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20/02/2012

LES CIBLES MOLCULAIRES DES


MDICAMENTS

Docteur A. BENABDELOUAHID
Dpartement de Pharmacie dAlger
Laboratoire de Pharmacologie

I. INTRODUCTION
II. LES MCANISMES DACTION DES MDICAMENTS

II.1 Action par fixation spcifique


II.2 Action par fixation non spcifique
II.3 Action sur des organismes trangers
III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS
III.1 Les protines cibles jouant le rle de rcepteurs des mdiateurs:

III.1.1 Les rcepteurs de Type 1: le rcepteur du GABA-A


III.1.1 Les rcepteurs de Type 1: le rcepteur Nicotinique de
lactylcholine

III.1.2 Les rcepteurs de Type 2: rcepteurs coupls la


protine G
III.1.3 Les rcepteurs de Type 3 : les rcepteurs assurant une activit
enzymatique ( les rcepteurs enzymes)

III.1.4 Les rcepteurs de Type 4: Les rcepteurs


intracellulaires, Les rcepteurs lis lADN
III.2 Les protines cibles assurant le passage transmembranaire des
ions et des mtabolites
III.3 Les protines cibles jouant le rle denzymes solubles

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I. INTRODUCTION

on appel effet pharmacodynamique une


modification mesurable et reproductible,
fonctionnelle ou organique, provoque par la
fixation du mdicament sur sa cible
molculaire .

II. LES MCANISMES DACTION DES MDICAMENTS

II.1 Action par fixation spcifique


Mdicaments agissant par fixation spcifique
dont le principe est bas sur la notion de
rcepteur ou cible molculaire de localisation
cellulaire.
Ici, le terme rcepteur est pris dans un sens large,
celui dune molcule qui fixe un mdicament.
La plus part des cibles molculaires des mdicaments
sont des protines.

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II. LES MCANISMES DACTION DES MDICAMENTS.


Ces cibles molculaires peuvent tre:
Rcepteur membranaire ou cytoplasmique des
MEDIATEURS de lorganisme.
Protine de transport membranaire des ions et petites
molcules (transport actif ou passif).
Enzyme impliqu dans le mtabolisme des mdiateurs
endognes ou dans les grandes voies mtaboliques.
ADN et protines associes, protine de structure cellulaire.

II. LES MCANISMES DACTION DES MDICAMENTS

II.2 Action par fixation non spcifique


Mdicaments action non spcifique base sur
les proprits physico-chimiques
Les anti-acides (sels daluminium et de magnsium).
Modificateurs du pH sanguin.
Les laxatifs lubrifiants (huile de paraffine).
II.3 Action sur des organismes trangers

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III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS


Les rcepteurs cellulaires

Les protines jouant le rle de rcepteurs des


mdiateurs endognes :
Les rcepteurs membranaires
Les rcepteurs intracellulaires

Les protines assurant le passage transmembranaire


des ions:
Les canaux ioniques
Les transporteurs (T passif) et les pompes ioniques (T actif)

III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS

Terminologie:
Le rcepteur (membranaire ou intracellulaire): Fixe le
ligand qui peut tre
Un mdiateur endogne (hormone, neurotransmetteur).
Substance trangre (mdicament par exp).

Leffecteur : molcule cellulaire (enzyme ou canal) qui


excute lordre induit par la liaison ligand/Rc et
produit le second messager = TRANSDUCTION.
Premier messager : Ligand.
Second messager : assure leffet intracellulaire.

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III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS


III.1 Les protines cibles jouant le rle de rcepteurs des
mdiateurs:
Tableau 1 : les quatre types des rcepteurs des mdiateur endognes

III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS


III.1 Les protines cibles jouant le rle de rcepteurs des mdiateurs:
III.1.1 Les rcepteurs de Type 1: le rcepteur du GABA-A
Cl-

Cl-

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III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS


III.1 Les protines cibles jouant le rle de rcepteurs des mdiateurs:
III.1.1 Les rcepteurs de Type 1: le rcepteur Nicotinique de
lactylcholine:

III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS


III.1 Les protines cibles jouant le rle de rcepteurs des mdiateurs:
III.1.2 Les rcepteurs de Type 2: rcepteurs coupls la protine G
III.1.2.1 Structure:

Complexe fonctionnel de trois lments distinct


Le rcepteur transmembranaire
La protine G
Leffecteur

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Structure du complexe rcepteur-protine G-effecteur

III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS


III.1 Les protines cibles jouant le rle de rcepteurs des mdiateurs:
III.1.2 Les rcepteurs de Type 2: rcepteurs coupls la protine G
III.1.2.2 Fonctionnement:

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III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS


III.1 Les protines cibles jouant le rle de rcepteurs des mdiateurs:
III.1.2 Les rcepteurs de Type 2: rcepteurs coupls la protine G
III.1.2.3 Effecteurs et rcepteurs:
Protines
G

Sous-units

Gs

-Adnylcyclase
-Canaux calciques

-stimulation
-ouverture

i1

Gi

Effecteurs

Effets

Rcepteurs membranaires
Les rcepteurs histaminiques, adrnergiques,
srotoninergiques, du glucagon et autres.

-Adnylcyclase

-Inhibition

i2, i3

-Phospholipase A2
-Phospholipase C
-Canaux potassiques

-stimulation
-stimulation
-ouverture

Gt

t1, t2

-Phosphodiesterase
GMPc dependante

-stimulation

Cellules de la rtine (phototransduction)

Gq

-Phospholipase C

-stimulation

Les rcepteurs muscariniques de lactylcholine,


srotoninergiques 5-HT1C et autres.

Go

-Non lucids

-non lucids

Neurotransmission crbrale.

Les rcepteurs 2- adrnergiques, muscariniques


de lactylcholine, opiodes, srotoninergiques et
autres.

III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS


III.1 Les protines cibles jouant le rle de rcepteurs des mdiateurs:
III.1.2 Les rcepteurs de Type 2: rcepteurs coupls la protine G
III.1.2.4 proprits rgulatrices des rcepteurs coupls la protine G

Activation de la glycognolyse et de la lipolyse.


Diminution de la glycognogense.
Scrtion de lamylase, de lacide chlorhydrique, des
hormones strodiennes et thyrodiennes.
Contraction des fibres cardiaques et des fibres
musculaires lisses.

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III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS


III.1 Les protines cibles jouant le rle de rcepteurs des mdiateurs:
III.1.3 Les rcepteurs de Type 3 : les rcepteurs assurant une activit
enzymatique ( les rcepteurs enzymes).

Les rcepteurs activit guanylate-cyclase


Les rcepteurs activit tyrosine-kinase

III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS


III.1 Les protines cibles jouant le rle de rcepteurs des mdiateurs:
III.1.3 Les rcepteurs de Type 3 : les rcepteurs assurant une activit
enzymatique ( les rcepteurs enzymes).

III.1.3.1 Structure gnrale des rcepteurs enzymes

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III.1.3.2 Les rcepteurs activit guanylyl-cyclase

ANP (atrium natriuretic peptid)


BNP (B-type natriuretic peptid)
CNP (C-type natriuretic peptid)

RC membranaires

R guanylyl cyclase

ANP
CNP
BNP

2GTP

2GMP c

Bicouche lipidique

Augmentation de la
Natriurse et de la
Diurse
Relaxation des FML des
vaisseaux sanguins
Diminution de la pression
artrielle

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III.1.3.2 Les rcepteurs activit Tyrosine-kinase

Font partie de cette catgorie les rcepteurs de :


Insuline
Facteur de croissance pidermique
Facteurs de croissance des plaquettes
Facteurs de croissance des fibroblastes
Facteurs de croissance des tumeurs
Facteurs impliqus dans lhmatopose

III.1.3.2 Les rcepteurs activit Tyrosine-Kinase :


structure

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III.1.3.2 Les rcepteurs activit Tyrosine-Kinase :


fonctionnement

III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS


III.1 Les protines cibles jouant le rle de rcepteurs des
mdiateurs:
III.1.4 Les rcepteurs de Type 4: Les rcepteurs intracellulaires,
Les rcepteurs lis lADN

Lacide rtinoque
Les hormones strodiennes (cortisol, aldostrone,
testostrone, progestrone et stradiol)
Les hormones thyrodiennes (tri-iodothyronine T3- et la ttra-iodothyronine -T4-)
La vitamine D

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III.1.4.1 Les rcepteurs de Type 4, Les rcepteurs lis lADN:


Structure

III.1.4.1 Les rcepteurs de Type 4, Les rcepteurs lis lADN:


fonctionnement

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III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS


III.2 Les protines cibles assurant le passage transmembranaire
des ions et des mtabolites:
III.2.1 Classification
Protine cible assurant le
passage transmembranaire des
ions
Systmes dpendants
de lhydrolyse de lATP
(actifs)

Systmes
passifs

Les
transporteur
s passifs

Les canaux
ioniques

Canaux
ioniques
voltagedpendants

Rcepteurs
canaux (Ach,
GABA-A)

Canaux
effecteur de la
Protine G (K,
Ca)

symporteurs

Les
transporteurs
actifs : Les
pompes
ioniques

antiporteurs

III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS


III.2 Les protines cibles assurant le passage transmembranaire des
ions et des mtabolites:
III.2.1 Classification
CANAUX UONIQUES

TRANSPORTEURS IONIQUES

Canaux sodiques
Systme dpendant
de lhydrolyse de
lATP
Canaux potassiques
Systme dpendant
dun mouvement
dions (passif).
Canaux calciques

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III.2.2 Les canaux ioniques voltage-dpendants

Milieu extarcellulaire

Milieu intarcellulaire

III.2.2.1 Les canaux sodiques

CANAUX SODIQUES VOLTAGE DEPENDANTS


Localisations

Rle physiologique

Mdicaments agissants sur ces rcepteurs


Molcule

Mcanisme daction
et usage

Neurones

Dpolarisation,
conduction du
potentiel daction.

Procane

Inhibition,
anesthsique local.

Muscle stri
cardiaque

Conduction du
potentiel daction.

Quinidine
phnytine

Inhibition,
antiarythmiques.

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III.2.2.2 Les canaux potassiques

CANAUX POTASSIQUES VOLTAGE DEPENDANTS


Rle physiologique

Mdicaments agissants sur ces rcepteurs


Molcule

Mcanisme daction
et usage

Repolarisation, cellule musculaire cardiaque,


neurones, diffrents types cellulaires par
ouverture et efflux de k.
Repolarisation, cellule musculaire cardiaque. Amiodarone

Inhibition,
antiarythmiques.

Cellules beta de longerhans (Rc sensibles la Glibenclamide


concentration de lATP.
Tolbutamide

Inhibition, scrtion
de linsuline, diabte
type 2.

III.2.2.3 Les canaux calciques


Localisations:
Neurones.
Muscle stri (squelettique et cardiaque).
Muscle lisse.
Rle physiologique: plusieurs types L, T, N, P
Scrtion des neurotransmetteurs lors de la dpolarisation
neuronale.
Phnomnes scrtoires et contractiles.
Mdicaments agissant sur les canaux calciques:
Vrapamil
Diltiazem
Nifdipine

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III.2.3 Transporteurs ioniques


III.2.3.1 Systme dpendant de lhydrolyse de lATP : Les pompes
ioniques

Proprits :
Transport dions contre le gradient de concentration.
Permettent de maintenir un gradient ionique
(potentiel membranaire).
Interviennent dans des phnomnes scrtoires.

Les transporteurs actifs (pompes ioniques) sont:


La Na+/k+- ATPase
La k +/H+- ATPase de la cellule paritale
La Ca++ ATPase

La pompe ionique : la Na+/k+- ATPase

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La pompe ionique : la H+/k+- ATPase, scretion


des protons H+par la cellule paritale gastrique

III.2.3 Transporteurs ioniques


III.2.3.2 Systme dpendant dun movement dions : Les transporteurs
passifs

Transport dions dans un seul sens sens : symporteurs


Le co-transport Na+/k+/2 cl- de la cellule de lanse de Henl, inhib par le
furosmide.
Le co-transport Na+/cl- , inhib les diurtiques thiazidiques.

Transport dions en contre sens : antiporteurs


Le co-transport Na+/H+ ( cellule tubulaire rnale), inhib par lamiloride.

Le co-transport Na+/Ca++ ( neurones et myocarde).

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Les transporteurs ioniques passifs: exemple de la


cellule tubulaire rnale.

FUROSEMIDE

LUMIERE TUBULAIRE

MILIEU INTERIEUR

Les transporteurs ioniques passifs : exemple de la


cellule tubulaire rnale.

LUMIERE TUBULAIRE

MILIEU INTERIEUR

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III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS


III.3 Les protines cibles jouant le rle denzymes solubles

Enzymes
inhibes
Mono--amine
Mono
oxydase
Dihydrofolate
rductase
Actylcholine
estrase
Cyclo-Cyclo
oxygnase

Mdicaments
inhibiteurs
Iproniazide

Utilisation
thrapeutiques
Antidpresseur

Mthotrexate

Anticancreux

Nostigmine

Antimyasthnique

Indomtacine

Anti--inflammatoire
Anti

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