Mecanismos fisiopatolgicos comuns da IRC

(Elsevier)

IRC uma deteriorao progressiva e irreversvel da funo renal que,

reduzindo a capacidade do sangue excretar os seus resduos, resulta na
implementao de terapia de substituio renal, como dilise ou
transplante, de modo a prevenir azotemia, danos em rgos sistmicos ou
morte.
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Causas:
Diabetes;
Hipertenso;
Infees como glomerulonefrite;
Diminuio da perfuso renal;
Obstruo do trato urinrio;
Alteraes genticas;
Doenas autoimunes.

Nefropatia hipertensiva
A hipertenso causa uma glomerulopatia nefroesclertica caraterizada por:
o Vasculopatia renal afetando as artrias e arterolas pr-glomerulares
como consequncia de aterosclerose, disfuno endotelial e fibrose;
o Doena microvascular dos capilares glomerulares;
o Glomeruloesclerose difusa ou focal e segmentria envolvendo dano
nos constituintes da barreira de filtrao como podcitos, clulas
mesangiais e membrana basal;
o Fibrose intersticial.
A TFG inicialmente mantem-se constante devido a:
o Aumento da presso capilar glomerular resultante de deficiente
autorregulao renal;
o Danos na barreira de filtrao resultando num aumento da
permeabilidade.
Depois o fluxo sanguneo diminui como consequncia de progressiva perda
de rea de superfcie, hipertrofia das clulas mesangiais e aumento da
fibrose glomerular e peritubular. Deste modo, as alterao da membrana
vo levar a albuminria.

Loop de danos hipertenso-rim

No estado 2, 40% dos pacientes tm hipertenso e no estado 4 e 5
(virtualmente) todos eles tm hipertenso. Por outro lado, os doentes
desenvolvem IRC:
o Por motivos mecnicos como consequncia da presso arterial
elevada, a qual causa danos nos glomrulos e vasos renais;
o Por motivos no-mecnicos como o aumento da ANGII ou
diminuio do NO.

A hipertenso pode surgir de pequenas leses renais como

arteriosclerose ou disfuno endotelial, resultantes de traos adquiridos
geneticamente ou de problemas ambientais.
A nefropatia pode ser vista como uma leso renal que progride com o
aumento da presso arterial.
Assim, podemos concluir que h um ciclo em que os danos renais, as
doenas vasculares renais e a hipertenso esto intimamente relacionados.
A hipertenso surge de:
o Vasculopatia: afeta as artrias renais;
o Microangiopatia renal: afeta as arterolas pr-glomerulares causando
disfuno vascular pr-glomerular e isquemia renal localizada.
As vasculopatias e microangiopatias so causadas por:
o Alteraes genticas;
o Problemas ambientais;
o Efeitos secundrios de outras doenas como aterosclerose e sndrome
metablica;
o Presso sangunea transitria e intermitente que leva ao dano dos
vasos intrarrenais resultantes de atividade simptica hiperativa
(stress, ...).

Nefropatia hipertensiva
A hipertenso leva ao desenvolvimento de nefropatia com biomarcadores de
disfuno renal e alteraes histolgicas que se iniciam com
glomerulosclerose progredindo para degenerao dos nefrnios e fibrose
tubulointersticial.

Autorregulao
hipertensiva

renal:

uma

chave

para

nefropatia

A progresso da hipertenso associada IRC depende de:

o Autorregulao do fluxo sanguneo e da hemodinmica renal;
o Fatores genticos/artificiais que modificam a funo renal ou a
homeostase do tecido renal, independentemente da sua ao na
presso sangunea ou na hemodinmica renal;
o Fatores de suscetibilidade gentica.
A autorregulao renal permite manter a presso e a corrente sangunea
constantes no glomrulo mesmo com alteraes da presso sistmica e da
presso de perfuso renal.
O mecanismo de autorregulao consiste na vasoconstrio e na
vasodilatao das artrias e arterolas aferentes. Uma das principais
funes deste mecanismo proteger os tecidos renais de danos mecnicos
causados por elevada presso sangunea.

Consequncias do desgaste glomerular

A ausncia de uma proteo completa est relacionada com:
o Os mecanismos de autorregulao demorarem tempo a responder;

Influncias neuroendcrinas distorcidas podem modular a amplitude

da resposta ao confundir arterolas aferentes para ajustar
adequadamente a resistncias atravs do tnus da parede, ou
atravs da induo de uma arteriopatia que resulta numa funo mal
adaptativa.

Consequentemente, as variaes da presso sistmica, a corrente

sangunea renal indeterminada e as flutuaes da presso capilar
glomerular, a longo prazo, esto associadas com o desenvolvimento de
hipertenso.
Quanto mais lentamente for o processo, melhor a capacidade
autorreguladora. Aps a sobrecarga mecnica, as clulas glomerulares
adotam um fentipo secretor e produzem citocinas e fatores de
crescimento que levam substituio de tecido lesado por tecido fibrtico.
O mecanismo de autorregulao, provavelmente, estimulado pelo
estiramento das clulas de modo a compensar o aumento da tenso.
Contudo, se este se prolongar pode torna-se patolgico e maligno.
Como consequncia do alongamento das clulas glomerulares:
o As clulas endoteliais proliferam, sintetizam matriz extracelular,
reorientam o seu citoesqueleto, remodelam a sua forma, mudam a
sua atividade secretora e os padres de sinalizao;
o As clulas mesangiais proliferam e aumentam a produo de
fatores como o fator de permeabilidade vascular, TGF beta,
fibronectina;
o Os podcitos reduzem a sua proliferao e tornam-se hipertrficos
ativando o sistema RAA e modificando o padro de sinalizao
com consequncias na filtrao glomerular indeterminadas.

Nefropatia diabtica
Leso glomerular mais comum e principal causa de doena renal
terminal.
A hiperglicemia um desencadeante primrio de nefropatia diabtica
sendo que na ausncia de hiperglicemia no se desenvolve nefropatia.
Contudo, a nefropatia diabtica tem componentes genticos em dois
nveis:
o Elevao da glicmia;
o Estabelecimento de um fundo gentico onde a nefropatia pode
ocorrer.
Entre 30-40% dos doentes com diabetes desenvolvem nefropatia
diabtica.
Histria clinica:
o Inicialmente: elevada TFG e microalbuminuria ocasional;
o Cerca de 5 anos depois: baixa TFG e proteinuria.
Inicialmente a hiperglicemia leva expresso da NO-sintase endotelial
em artrias e capilares glomerulares aferentes, que leva a vasodilatao e
aumento da TFG.

Posteriormente, a distenso glomerular provoca disfuno endotelial e

alteraes hemodinmicas, perda da carga eltrica membrana basal
glomerular e diminuio do nmero de podcitos.
Alm dos efeitos diretos da hiperglicemia nas clulas tubulares, os danos
glomerulares causam danos tubulares que resultam em morte de clulas
tubulares, transio de clulas epiteliais para mesenquimais, degenerao
dos tbulos e fibrose intersticial, atravs de diferentes mecanismos:
o Proteinria derivada de alteraes na membrana basal glomerular
ativa clulas tubulares a produzir mediadores (TGF beta e ANGII) e
citocinas pro-inflamatrias;
o Fatores de crescimento de clulas glomerulares estimulam a
absoro de protenas o que amplifica a proteinuria e ativa a
morte de clulas e a fibrose nas clulas tubulares;
o Microangiopatia resulta na diminuio da corrente sangunea posglomerular para os capilares peritubulares.
A esclerose localizada progride mais rapidamente no sentido da
degenerao de tbulo do que no colapso glomerular.
Inicialmente o que ocorre que o capilar glomerular adere capsula
de Bowman num ponto em que a membrana basal se encontra privada de
podcitos, criando assim lacunas que resultam numa filtrao para o espao
intersticial.
Vias patolgicas para a degenerao total do nefrnio:
o Colapso glomerular antes ou em simultneo com a
degenerao tubular. Ocorre propagao de aderncias
glomerulares e a formao de um espao paraglomerular cada
vez maior que contm um filtrado ectpico que eventualmente
atinge a estrutura tubular, correlacionando-se com a
degenerao dos tbulos.
o Atrofia tubular antes da degenerao glomerular. A leso que
leva ao aumento do espao paraglomerular inicia-se no polo
urinrio (tubular) antes de ocorrerem danos ao nvel do polo
vascular. Como o fluxo do tubulo diminuir, a presso no interior
da capsula de Bowman aumenta e dilata. Assim, ocorre colapso
total do tubulo e o orificio urinrio desaparece dando origem
separao fsica do gromerulo e do tubulo, formando um quisto
glomerual com perfuso remanescente substancial.