El Dolor

El dolor, se origina con la presencia de un estmulo nocivo y provoca una reaccin

inmediata de alarma en la persona, y debe preservarse porque es fundamental
para el mantenimiento de la vida. En respuesta a un estmulo nocivo sea qumico,
trmico, de presin o de cualquier otra caracterstica que pueda provocar dolor, se
activan unas terminaciones nerviosas libres llamadas nociceptores, estos van a
actuar como receptores de esa informacin nociceptiva, y la van a transmitir al
sistema nervioso central a travs de fibras nerviosas de tipo A delta y C en la
membrana celular de estas neuronas existen unos receptores que pueden ser
canales inicos esto es que modifican el trnsito de iones dentro y fuera de la
neurona

o receptores metabotrpicos es decir que provocan cambios en la

sntesis de protenas citoplasmticas que codifican informacin relacionada con

cambios de presin, de temperatura, o de pH, una vez estimulados los
nociceptores estos provocaran cambios en la carga elctrica de la membrana
neuronal lo que resultara en la propagacin del estmulo nervioso hasta el asta
dorsal de la medula all se libera glutamato un aminocido excitador que se unir a
un receptor localizado en una neurona postsinaptica que transmitir la informacin
hacia los centros superiores del sistema nervioso central llegando al tlamo y a la
corteza cerebral, desde estos mismos ncleos superiores se ponen en marcha
vas descendentes que llegaran de nuevo al asta dorsal de la medula y liberaran
sustancias endgenas inhibidoras que actuaran modulando la transmisin del
estmulo, es decir la cantidad de

informacin que ser

transmitida desde la

medula espinal hacia los centros superiores. Cuando la seal nociva es lo

suficientemente intensa y duradera se desencadena sin embargo una serie de
mecanismos encaminados en principio a preservar y a defender al organismo de
esa agresin externa es la llamada respuesta inflamatoria, cuando el organismo
recibe seales de la existencia de una agresin externa bien sea una infeccin, un
traumatismo o una lesin se produce la activacin de distintas clulas
relacionadas con el proceso inflamatorio

como son neutrfilos, mastocitos,

basfilos que migraran hasta la zona de lesin

provocando la liberacin de

sustancias proinflamatorias como las citoquinas, la radiquininas, o la histamina,

estas citoquinas interactan con la enzima fosfolipasa activndola he iniciando a si
la secuencia de liberacin del cido araquidnico, la respuesta ms importante
relacionada con la inflamacin se produce con la activacin de la llamada cascada
del cido araquidnico, el cido araquidnico es un elemento constitutivo de la
membrana celular de todas las clulas del cuerpo humano, cuando se produce
una activacin del sistema inmune este cido araquidnico se desprende de la
membrana celular al estar libre en el citoplasma es atacado por una serie de
enzimas denominadas Ciclooxigenasas, el cido araquidnico al unirse a estas
Ciclooxigenazas sufrir modificaciones de su estructura qumica lo que dar lugar
a una amplia familia de sustancias denominadas genricamente icosanoides y
clsicamente divididas en tres familias los tromboxanos, los leucotrienos, y las
prostaglandinas, las prostaglandinas liberadas en respuesta a esta activacin del
cido araquidnico provocan una respuesta, inflamatoria generalizada, que afecta
a distintos sistemas del organismo desde el sistema cardiovascular, la musculatura
lisa, el sistema inmune, el sistema autnomo y en ultimo termino provocaran la
clsica respuesta de hipertermia extravasacin edema y dolor que ya conocan los
romanos calor, rubor, tumor y dolor, en ciertas ocasiones la inflamacin se
transforma en un proceso patolgico en este caso el dolor crnico ha perdido su
defensa para convertirse en una entidad que no aporta nada al proceso curativo
generalmente al contrario suele ser un freno y que empeora la calidad de vida y
aumenta el sufrimiento del paciente.

Desde

1992

se

conoce

la

existencia

de

almenos

dos

isoformas de

la ciclooxigenasa: la COX-1 y la COX-2, ambas participan en la regulacin de la

homeostasis con papeles bastantes repartidos, la COX-1 es responsable de la
sntesis

de

prostaglandinas

determinantes

en

la

funcin

cardiovascular,

fundamentalmente antiplaquetaria y antitrombotica y en el tejido intestinal, la COX2, aun que participa tambin en funciones relacionadas con la homeostasis en el
rin , el sistema nerviosos central, el endotelio vascular, el estmago, la prstata
y los ovarios juega un papel crtico en la respuesta al dolor, ya que se ha visto que
se sobrexpresa, aumentando su expresin hasta 20 veces, cuando se produce un
fenmeno doloroso. La estructura qumica de ambas Ciclooxigenasas es
extremadamente similar de hecho el centro cataltico donde se produce la
transformacin del cido araquidnico en prostaglandinas solo se diferencia en
dos aminocidos localizados en la posicin 523, a si donde la COX-1 figura una
isoleucina, en la COX-2 figura una valina, esta diferencia que en muchas
molculas, podra pasar incluso desapercibida tiene una repercusin determinante
en la estructura de estas dos isoenzimas, la estructura tridimensional se modifica

dramticamente crendose en la COX-2 un canal hidrofobico ms ancho y dando

lugar a la aparicin de un bolsillo inexistente en la COX-1, desde hace ms de cien
aos se sabe que es posible bloquear farmacolgicamente la ciclooxigenasa
impidiendo la formacin de los eicosanoides y por tanto impidiendo el desarrollo
del proceso inflamatorio, es el mecanismo de accin de los antiinflamatorios no
esteroideos clsicamente llamados AINE, estos frmacos introducen en el canal
hidrofobico de la COX, impidiendo el acceso del cido araquidnico y con ello la
formacin de las prostaglandinas.
Desde el descubrimiento de la isoenzima dos de la ciclooxigenasa se busc
sintetizar frmacos que fueran capaces de bloquear exclusivamente la isoenzima
dos responsable fundamental del proceso inflamatorio

sin impedir el correcto

funcionamiento de la COX-1, a si se crearon los antiinflamatorios no esteroideos

selectivos o COXIB, que actan igual que los AINEs tradicionales pero por su
estructura qumica solo son capaces de bloquear la COX-2, interactuando con el
bolsillo hidrofobico inexistente en la COX-1, hasta el momento se han sintetizado
numerosos frmacos selectivos de la COX-2, pudindose agrupar en dos grandes
familias en funcin que contengan en su estructura qumica un grupo sulfona o un
grupo sulfonamida, por el momento son estos ltimos los derivados sulfonamida y
en concreto celecoxib el que ha demostrado un mejor perfil farmacolgico y el
nico autorizado y comercializado tanto en Europa como en Estados Unidos.