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INMUNOLOGA HUMANA

Una visin global de la respuesta inmune


Inmunidad innata: conceptos introductorios.
La piel y los epitelios de los aparatos respiratorio, digestivo y genitourinario representan
elementos propios de la inmunidad innata. Contribuyen mediante la produccin de sustancias
con actividad microbiosttica y microbicida, y de mediadores capaces de inducir y orientar la
respuesta inflamatoria local. Esta, inducida a consecuencia del establecimiento de un foco
infeccioso 1, involucra diferentes componentes: sistema del complemento, de fase aguda,
IFNs, neutrfilos, macrfagos y NK, CD mieloides y plasmocitoides, mastocitos, etc. La
naturaleza del proceso condicionar la participacin de cada uno.
El sistema del complemento desempea un papel destacado en la inmunidad frente a
bacterias extracelulares, sobre todo en relacin con las que poseen una cpsula
polisacrida que impide su reconocimiento por las fagocticas. La activacin del
complemento conduce al depsito de componentes activados sobre la superficie del
microorganismo, lo que permite su reconocimiento por los fagocitos (opsonizacin). Genera
una respuesta inflamatoria mediante la produccin de quimioatractantes capaces de atraer al
foco diferentes tipos . Por el contrario, en la mayora de las infecciones ocasionadas por
bacterias intracelulares o virus, desempea una funcin secundaria. Los macrfagos suelen
tener un papel destacado en las infecciones por bacterias intracelulares. Los IFN de tipo
I, las NK y las CD plasmocitoides constituyen la ppal barrera de contencin durante la
infeccin viral aguda. Los mastocitos y los eosinfilos suelen mediar una accin
relevante frente a numerosas infecciones parasitarias, sobre todo en etapas tempranas.
Qu median la inmunidad innata? Fagocitos, NK, mastocitos, CD y endoteliales.
Tambin los queratinocitos de la piel y los enterocitos del tracto intestinal. Las de la
inmunidad innata reconocen un grupo reducido de estructuras presentes en los patgenos
denominadas patrones moleculares asociados con los patgenos (PMAP), a travs de una
amplia flia de R llamados receptores de reconocimiento de patrones (RRP). La activacin de
la inmunidad innata no slo contribuye a la erradicacin del foco infeccioso, sino que tambin
orienta el curso en el que se desarrollar luego la inmunidad adaptativa. Ella se inicia con la
captura de los Ags microbianos en tejidos perifricos, sobre todo en la piel y las mucosas, por
parte de las CD. Estas capturan el Ag en la periferia, lo procesan y, en respuesta a seales
indicativas de estrs tisular, migran hacia los OLS donde presentan el Ag a los LT CD4+ y T
CD8+. Segn las seales que haya recibido la CD podr activar a los LT en perfiles
funcionales diferentes.cada uno de los mecanismos de la inmunidad innata cuenta con uno o
ms mecanismos que regulan su actividad, por su enorme potencial nocivo. Al activarse, los
macrfagos producen citocinas inflamatorias, pero tambin antiinflamatorias que regulan su
activacin. Las NK reciben seales que tienden a inhibir su actividad. La activacin del
complemento es controlada por un grupo de inhibitorias presentes, bajo la forma de R de
superficie o de solubles.

Inmunidad adaptativa: conceptos introductorios.


A diferencia de los elementos de la inmunidad innata, que reconocen un < nmero de
motivos conservados (PMAP), los LT y B reconocen motivos particulares presentes en los
patgenos. Existen millones de motivos representados por secuencias aminoacdicas cortas
presentes en las microbianas. La inmunidad adaptativa emplea como sistema de
reconocimiento un repertorio amplio y variado de R antignicos distribuidos clonalmente en LT
y LB. Es decir,cada clon B o T reconocer un nico motivo o epitope antignico a travs de su
R antignico (BCR o TCR). Este amplsimo repertorio linfocitario se desarrolla durante la
ontogenia, que transcurre para los LT en el timo y para los LB en la MO y el bazo. Slo 1 de
cada 105-106 linfocitos circulantes es capaz de reconocer un epitope dado, lo que trae 2
problemas: 1) la probabilidad de que un linfocito encuentre a su Ag especfico buscndolo por
todo el organismo es realmente remota; 2) an cuando lo encontrase y se activara, un slo
linfocito no podra mediar una accin antimicrobiana. A fin de facilitar el encuentro, el linfocito

naive o virgen deber buscar el Ag slo en regiones especializadas de los OLS, donde se
drenan todos los Ag que han superado las barreras naturales. En forma cotidiana, los
linfocitos naive ingresan en los OLS; si no encuentran su Ag especfico, egresan de ellos, se
vuelcan al torrente circulatorio y vuelven a intentarlo una y otra vez. El LB o T que reconoci
a su Ag, se activa y sufre un proceso denominado expansin clonal, donde genera una
progenie compuesta de miles de con idntica especificidad antignica. Un microorganismo
suele expresar varios epitopes antignicos y un epitope particular puede ser reconocido por
ms de un clon linfocitario. Al expandirse, una fraccin mayoritaria de los integrantes del clon
expandido mediarn funciones efectoras que harn frente al patgeno. Una fraccin < se
diferenciar a de memoria, las cuales pueden permanecer por aos y permiten una
respuesta rpida y eficiente frente a una reexposicin al mismo patgeno. La memoria
inmunitaria permite que la inoculacin o ingesta de microorganismos inactivados o atenuados,
o de sus componentes, proporcione una inmunidad de larga duracin que, para determinados
agentes infecciosos, se extiende durante toda nuestra vida. La expansin clonal y la
memoria inmunitaria representan 2 propiedades esenciales de la inmunidad
adaptativa, no compartidas por la inmunidad innata. A su vez, los RRP estn codificados
en la lnea germinal, mientras que TCR y BCR no, sino que surgen de rearreglos en las
cadenas. Los LT y B presentan notables diferencias en el modo de reconocer el Ag. Los LB lo
reconocen en su conformacin nativa y no requieren la participacin de CPA. Los LT no
reconocen al Ag nativo. Slo son capaces de reconocer pptidos derivados del procesamiento
del Ag, presentados por molculas del CMH de clase I (para los LT CD8+) y de clase II (para
los LT CD4+), expresadas sobre la superficie de las CPA. La presentacin de pptidos
antignicos es, en realidad, la ppal funcin de las molculas del CMH I y II. Los LB son
especializadas en una nica funcin: la produccin de Acs, una vez que se han diferenciado
en plasmocitos. Los LT presentan diferentes perfiles fenotpicos y funcionales; en funcin de la
expresin de las molculas CD4 y CD8, se distinguen 2 subpoblaciones diferentes: T CD4+ y
T CD8+. Los LT CD4+ no constituyen una poblacin homognea; hay 3 grupos: Th1, Th2 y TR
(reguladores). Los Th1 y Th2 no provienen de linajes diferentes de T CD4+; se diferencian
segn el perfil de citocinas presentes en el OLS, donde las CD activan a los LT naive. La
presencia de IL-12 promueve la diferenciacin de los LT CD4+ en un perfil Th1, mientras
que la presencia de IL-4 conduce a la diferenciacin en un perfil Th2. Las Th2 colaboran con
los LB y permiten su correcta activacin, expansin y diferenciacin a plasmocitos productores
de Acs. Por lo tanto, cumplen un papel central en la respuesta inmune humoral frente a
bacterias extracelulares e infecciones virales. Tienen una funcin destacada en la
inmunidad antiparasitaria en los tejidos perifricos al inducir la activacin de eosinfilos,
basfilos y mastocitos. Las Th1 median la activacin de los macrfagos y contribuyen a la
activacin y expansin de LT CD8+ citotxicos. Participan as en la inmunidad frente a
patgenos intravesiculares, mediante su capacidad de inducir la activacin de los
macrfagos y frente a las infecciones virales, por su capacidad de promover el desarrollo de
respuestas T CD8+ citotxicas. Las TR cumplen una funcin central en el control de la
respuesta inmune adaptativa. Existen mecanismos adicionales que controlan la expansin
clonal T a travs de inhibitorias o proapoptticas.

Inmunidad innata: barreras naturales, mecanismos de reconocimiento y

sistema del complemento

La inmunidad innata comprende, en 1 lugar, barreras fsicas y anatmicas: la piel y los


epitelios. La accin protectora mediada por los epitelios no es de naturaleza pasiva. Si la
barrera impuesta por stos se supera, se establece en el organismo un foco infeccioso 1. A
fin de hacerle frente, la inmunidad innata pone en marcha mecanismos y humorales. La
inmunidad innata suele resolver el proceso infeccioso naciente, o al menos, controlarlo hasta
el desarrollo de la respuesta adaptativa.
La piel: epidermis dermis hipodermis (TCS). La epidermis presenta contiene
queratinocitos y de Langerhans. Los queratinocitos producen queratina, que otorga
resistencia e impermeabilidad a la piel. Son producidos de manera constante en la piel y

migran lentamente hacia la capa superficial de la epidermis, donde mueren conformando el


estrato crneo. La descamacin continua contribuye a inhibir la colonizacin por
microorganismos patgenos. La sequedad relativa de la superficie de la piel, su acidez (manto
cido, pH 5-6) y la flora cutnea normal contribuyen tambin a evitar la colonizacin. La
activacin de los queratinocitos puede ser inducida por citocinas inflamatorias y tambin
mediante el reconocimiento de PMAP por RRP. Al ser activados, los queratinocitos
producen IL-1, 6, 7, 8, 10, 12, 15, 18, 20, TNF-, as como numerosas quimiocinas.
Las de Langerhans son CD que cumplen un papel crtico en el inicio de la respuesta
adaptativa. Se originan de precursores de la MO y poseen alta capacidad endoctica, lo que les
permite tomar muestras de su entorno. Expresan numerosos RRP, R para diferentes citocinas,
como TNF- e IL-1. El reconocimiento de productos microbianos o de citocinas inflamatorias
induce cambios notables en la fisiologa de las CD. Se disocian de los queratinocitos, lo que
les permite migrar hacia los GL a travs de los linfticos aferentes donde presentarn los Ags
capturados y procesados a los LT, para iniciar la respuesta adaptativa. (ver cuadro pag13
libro)
Mucosas: lindan con ambientes densamente poblados con microorganismos. La
produccin de linfocitos y Acs en el intestino supera la produccin total del organismo,
observacin que destaca el papel crtico de la inmunidad adaptativa en la defensa de las
superficies expuestas de los tractos. La continuidad del epitelio constituye una barrera
formidable contra la penetracin de los microorganismos y macromolculas perjudiciales. El
epitelio asociado con las mucosas secreta moco, gel viscoelstico que contiene mucinas. Estas
son pptidos fibrosos largos cubiertos por oligosacridos. El moco expresa una permeabilidad
selectiva, excluyendo patgenos y toxinas microbianas. Los cilios del epitelio respiratorio
barren el moco pulmonar hacia la faringe y dirigen el material atrapado hacia el estmago,
donde patgenos y toxinas se inactivan con rapidez debido al contenido cido de las
secreciones. La acidez gstrica destruye los microorganismos atrapados en las secreciones de
la nariz, los ojos, la boca y los pulmones. No slo las secreciones presentan una alta tasa de
recambio, tambin el propio epitelio. Existen mecanismos adicionales que contribuyen a la
inmunidad en las mucosas. Por ejemplo, la superficie de los enterocitos est cubierta por el
glucocliz y acta impidiendo la interaccin de los microorganismos con las del epitelio. La
lactoferrina media una accin antimicrobiana: une hierro, privando a los microorganismos de
ste para su desarrollo. Interacta con la superficie de bacterias y parsitos, mediando un
efecto ltico. Estimula la actividad antimicrobiana de neutrfilos y macrfagos, y promueve la
activacin de NK. La lisozima ejerce su accin antibacteriana hidrolizando los
pptidoglucanos de la pared bacteriana, rompiendo uniones 1-4 glucosdicas entre el cido
N-acetilmurmico y N-acetil-glucosamina. Activa autolisinas bacterianas y bloquea la
adherencia bacteriana. Las defensinas son pptidos antimicrobianos con > contenido de
arginina y lisina, que les confiere una actividad antimicrobiana de amplio espectro, a travs
de la induccin de alteraciones en la permeabilidad de la membrana microbiana. Las
aglutininas son gluco cuyos motivos oligosacridos interactan con R microbianos,
inhibiendo la interaccin de los microorganismos con presentes en la superficie de las
epiteliales, con lo que dificultan la colonizacin de los tractos. Las histatinas son ricas en
histidina, presentes en la saliva, capaces de mediar una actividad antimicrobiana eficaz. Las
secreciones mucosas contienen tambin > [Acs], fundamentalmente, IgA secretoria (IgAs).
La > parte de la IgAs es producida en el tejido linfoide asociado a mucosas. Mediante un
transporte especializado, alcanza la superficie libre de las epiteliales: acta como Ac
neutralizante de diferentes toxinas bacterianas; interacta con los R de la superficie de los
microorganismos e inhibe la colonizacin de las mucosas
. Las citocinas producidas por las epiteliales intestinales incluyen: TGF-, IL6, 1, 7, 15, GM-CSF; las quimiocinas: IL-8, RANTES, ENA-78 y MCP-1, sirven para el
reclutamiento de poblaciones leucocitarias. La flora microbiana normal que habita en la
luz del tubo digestivo, compite por nutrientes y R presentes en el epitelio que permiten la
colonizacin de las superficies mucosas. Adems produce una amplia variedad de sustancias
con actividad antimicrobiana, como AG de cadena corta y bacteriocinas.

Mecanismos de reconocimiento propios de la inmunidad innata.

Los PMAP presentan estructuras qumicas muy diversas, pero comparten 3


caractersticas: 1) se encuentran presentes en los microorganismos pero no en sus
huspedes, 2) son esenciales para la supervivencia o patogenicidad de los microorganismos,
3) son compartidos por clases enteras de microorganismos.
*RRP: pueden expresarse en la superficie , en compartimientos intracelulares, o ser
secretados en los lquidos corporales.
R tipo Toll (TLR): constituyen una familia de 11 R de membrana caracterizados por la
presencia de un dominio citoplasmtico TIR, similar al que expresan los R de IL-1. El TLR4
tiene la capacidad de reconocer LPS, componentes de la membrana de bacterias
gramnegativas. Es capaz tambin de reconocer al cido lipoteicoico, presente en bacterias
grampositivas. El LPS es un potente activador de macrfagos y un agente causal de shock
sptico, resultado de la produccin sistmica de citocinas inflamatorias, sobre todo el TNF-.
En la sepsis, la secrecin de TNF- por macrfagos hepticos y esplnicos ocasiona VD y > la
permeabilidad vascular, con la consecuente disminucin del volumen plasmtico que culmina
en shock. El TLR2 es el que reconoce > diversidad de ligandos. El TLR3 reconoce ARNdc, s!
por diversos virus durante la infeccin . El TLR5 reconoce flagelina, una estructural del
flagelo bacteriano. El TLR9 reconoce ADN microbiano; en particular dinucletidos CpG no
metilados, motivos ausentes en los mamferos. Se adjudic al TRL7 la capacidad de
reconocer el ARNsc, por lo que podra ser el encargado de detectar infecciones virales. El
reconocimiento de los PMAP por los TLR expresados en de la inmunidad innata no induce la
fagocitosis, sino que conduce a la activacin de vas de sealizacin que dan lugar a la
produccin de mediadores inflamatorios: ERO, NO, pptidos antimicrobianos, quimiocinas,
citocinas y enzimas hidrolticas. La activacin de TLR en las CD induce: 1) su migracin desde
los tejidos a los GL, 2) un > en la expresin de las molculas coE CD80 y CD86 y en las CMH
I y II, favoreciendo la capacidad de la CD de actuar como CPA; 3) la estimulacin de
diferentes citocinas. En los macrfagos potencia su actividad fagoctica y microbicida, e induce
la produccin de quimiocinas y citocinas. En los neutrfilos, retarda la apoptosis y gatilla la
activacin de poderosos mecanismos microbicidas.
R lectina de tipo C (RLC): constituyen una extensa familia especializada en el
reconocimiento de H de C presentes en la superficie de los microorganismos. Todos presentan
al menos un dominio de reconocimiento de glcidos cuya actividad requiere Ca++. Reconocen
arreglos espaciales de residuos manosa, galactosa o fucosa. Los mejor caracterizados son: R
de manosa, DC-SIGN, DEC-205, DECTIN-1, DCAL-1, C-LEC, Langerin. Sus propiedades son:
1) a diferencia de los TLR, los RLC expresados en macrfagos y CD, al reconocer a sus
ligandos, median la internalizacin de los microorganismos que los expresan. Esta es seguida
por la degradacin, procesamiento y presentacin de los pptidos; 2) su activacin conduce a
la secrecin de numerosas quimiocinas y citocinas; 3) algunos son capaces de reconocer
motivos o ligandos expresados en las del husped, contradiciendo un requisito para ser
RRP; 4) ciertos microorganismos se valen de los RLC a efectos de propagarse en forma
acelerada en el husped. La endocitosis del HIV mediada a travs de DC-SIGN en CD conduce
a que la > fraccin del HIV endocitado no sea degradada; es retenida en un compartimiento
intracelular durante la migracin de las CD a los OLS. Al interactuar la CD con el LT CD4+,
durante la presentacin antignica, expone al HIV ntegro, facilitando la infeccin del LT
CD4+. Este mecanismo parece ser relevante en la transmisin heterosexual del HIV.
R Scavenger (SR): de lipo modificadas, involucrados en el desarrollo de la
aterognesis. Median el reconocimiento de microorganismos a travs de su interaccin con
diversos PMAP como L bacterianas, polirribonucletidos y ADN microbiano. Se expresan en
monocitos, macrfagos y CD. Los ms relevantes son los de la clase A: SR-AI, SR-AII y
MARCO.
RRP humorales o solubles: los ppales son: la de unin a manosa (MBL),
ficolinas H y L, C- reactiva (PCR) y surfactantes pulmonares (SP-A y SP-D). Las 3 1 son
RRP producidos por el hgado en etapas tempranas de la infeccin; SP por las alveolares
tipo II y secretadas sobre el epitelio respiratorio. MBL y SP pertenecen a la flia de las
colectinas, con dominios de reconocimiento tipo lectina-C. Las colectinas unen manosa, N-

acetil-glucosamina, glucosa, L-fucosa, N-acetil-manosamina, pero no galactosa ni cido


silico. Estos 2 son azcares terminales de la mayora de los H de C presentes en las de
mamferos, lo que permite el reconocimiento selectivo de H de C microbianos (C3b es de vida
media muy corta, solo se une a memb. de conc disminuidas de ac. Sialico, por ej la de las
bact). Tanto la MBL como las ficolinas, una vez que reconocen a sus ligandos, adquieren la
capacidad de activar el complemento por la VL. La PCR se s! en el hgado durante la
respuesta de fase aguda. Su ppal inductor es la IL-6. Une residuos fosfocolina, presentes en
polisacridos de patgenos. La ppal funcin es reconocer patgenos y propias daadas y
mediar su eliminacin al inducir la activacin del complemento y la fagocitosis.
*R para pptidos formilados (RPF): todas las bacterias producen durante su
metabolismo normal, pptidos N-formilados en metionina. Estos median una actividad
quimiotctica importante sobre los neutrfilos. Pertenece a la flia 7TMS acoplada a G
reguladoras.
*R para el fragmento Fc de las Ig (RFc): pertenecen a la superflia de las Ig. Existen
6 clases y unen IgA, G y E; pueden ser adems activadores (con motivos ITAM
intracitoplasmticos, intrnsecos al R o asociados a l, que reclutan kinasas que activan
fosforilacin); o inhibidores (con motivos ITIM intracitoplasmticos, que reclutan fosfatasas e
inhiben la activacin ). El evento crtico en la activacin de los RFc es su microagregacin,
fenmeno inducido por las Ig que ya hayan interactuado con el Ag y formado un complejo
inmune (Ag-Ac). Las Ig presentes bajo la forma de complejos inmunes son capaces de
entrecruzar y activar a los RFc. Su ppal funcin es desencadenar la fagocitosis de patgenos,
evento crtico para los encapsulados. Cuando el patgeno es demasiado >>, entonces se
descargan grnulos presentes en los eosinfilos, sobre la superficie del agente y se produce la
destruccin extracelular del parsito. Las infectadas por virus suelen expresar Ags virales,
reconocidos por IgG. Esta infectada puede ser blanco de la CCDA mediada por NK,
monocitos y macrfagos. Las tumorales al ser reconocidas por IgG, pueden ser tambin
destruidas por CCDA mediada por NK, neutrfilos, monocitos y macrfagos. Los RFc tambin
median la liberacin de quimiocinas, citocinas y mediadores lipdicos inflamatorios.
*R para componentes del complemento: los patgenos pueden ser reconocidos en
forma indirecta cuando estn opsonizados por C3b y/o sus productos de degradacin (C3bi, d
y dg). Hay 4 clases de R para estos: CR1 a 4. Excepto para el CR2, su funcin consiste en
mediar la fagocitosis y la destruccin intracelular de los patgenos. El CR2 forma parte del
complejo coR del LB; tambin se expresa en las CFD (OLS). Este R les permite a dichas
capturar y retener en su superficie el Ag opsonizado.
Durante la activacin del complemento se generan las anafilotoxinas C3a y C5a, que:
median la quimiotaxis de neutrfilos, monocitos y macrfagos- activan respuestas
inflamatorias mediadas por stos, como tambin por plaquetas, endoteliales, eosinfilos y
basfilos, mastocitos y musculares lisas- promueven la produccin de CD y su maduracin.

Mecanismos efectores propios de la inmunidad innata:


Sistema del Complemento.

Componente humoral de la inmunidad innata. Comprende un grupo de ms de 30 s!


en su > parte por los hepatocitos. Los monocitos, macrfagos tisulares, endoteliales y
epiteliales, representan fuentes alternativas. Caractersticas: a) la > parte de los
componentes se encuentran normalmente en forma inactiva; suelen ser activados por
protelisis, mediada por el componente que lo precede; b) su modo de activacin involucra un
mecanismo de amplificacin similar al de la coagulacin; c) debido a su fuerte potencial
inflamatorio, los eventos centrales en el proceso de activacin estn bajo el control estricto de
mecanismos reguladores mediados por factores solubles y/o asociados con membranas; d)
durante la activacin se forman complejos multimoleculares, a travs de la incorporacin
secuencial de .
Puede activarse mediante 3 vas: clsica alterna de las lectinas. La relevancia de la
VA est dada por su capacidad de ser activada por estructuras presentes en la superficie de
los microorganismos. Por lo tanto, permite al complemento operar en etapas tempranas del

proceso infeccioso. La VL es activada por los RRP solubles: ficolinas H y L, y MBL, s! en >
cantidades durante la fase aguda. La VC es activada por Acs IgM, IgG2 y 3, una vez que
interactuaron con el Ag (complejo inmune). Suele actuar en etapas ms tardas, luego de 4 a
7 das, aunque su induccin se de al comienzo del proceso infeccioso. La activacin por
cualquiera de las vas conduce a la generacin de C3a y C5a, factores que median una
notable actividad quimiotctica y anafilctica, y C3b, que funciona como una poderosa
opsonina. Conduce tambin a la generacin del complejo de ataque a la membrana o ltico
(CAM: C5-C9), capaz de destruir diferentes y microorganismos. Por ltimo, fragmentos
provenientes de la degradacin de C3b potencian la respuesta humoral mediada por LB.
Entonces, las 4 funcin bsicas del complemento son: 1) produccin de inflamacin, 2)
opsonizacin de microorganismos, 3) mediacin de un efecto citotxico directo sobre
diferentes tipos , 4) potenciacin de la respuesta B.
1)
El objetivo de las respuestas inflamatorias es reclutar poderosos mecanismos
inmunitarios y humorales en el sitio de lesin, que erradiquen el foco infeccioso. An en
ausencia de procesos inflamatorios, tanto los componentes del complemento como las IgG
acceden al compartimiento extravascular. Esto permite contar con una 1 lnea de defensa
constitutiva, distribuida en forma homognea a nivel tisular. La generacin de una reaccin
inflamatoria es la forma de concentrar en el foco infeccioso componentes humorales con
actividad antimicrobiana y reclutar inmunes representativas tanto de la inmunidad innata
como de la adaptativa. La actividad inflamatoria es mediada por C3a y C5a, y sus R (7TMS).
La actividad quimiotctica se ejerce sobre neutrfilos y monocitos, induciendo su
reclutamiento en el sitio de lesin. El proceso de activacin puede inducir: la generacin de
ERO, la liberacin de enzimas lisosmicas, el > de la capacidad fagoctica, la produccin de
citocinas y quimiocinas, la expresin incrementada de adhesinas y CMH I y II, y la produccin
de mediadores lipdicos como LT, PG y PAF. La actividad anafilctica es responsable de inducir
la activacin y desgranulacin local de mastocitos ubicados en la vecindad de vasos < y
vnulas poscapilares. Los compuestos liberados (LT, histamina, quimiocinas y citocinas)
median un > notable en el flujo sanguneo local, en la permeabilidad de la barrera endotelial y
en la expresin de adhesinas por endoteliales. Los cambios inducidos en la microvasculatura
facilitan la difusin de sricas (Ig, componentes del complemento, de fase aguda) al sitio
de lesin, as como la extravasacin de neutrfilos en fase temprana, y monocitos y linfocitos
en estadios ms tardos. La acumulacin de lquido intersticial favorece el movimiento de CD
hacia los GLs, contribuyendo a la pronta iniciacin de la respuesta adaptativa. Estos factores
actan tambin en forma directa sobre las musculares lisas, induciendo su contraccin y
sobre las endoteliales, mediando un > en su permeabilidad y en la expresin de molculas de
adhesin.
2)
C3b facilita la ingesta de microorganismos por fagocticas y promueve la
depuracin de los complejos inmunes circulantes. Su depsito sobre el patgeno
(interacciones covalentes) marca a la como extraa y brinda a los fagocitos un motivo
adicional de reconocimiento. Durante un proceso infeccioso, se liberan como Ags solubles,
toxinas bacterianas y gluco estructurales de microorganismos. Se unen a Acs IgG especficos
y forman complejos inmunes solubles, que deben ser depurados del torrente circulatorio para
evitar su deposicin en la membrana basal de los vasos <<. Esta depuracin se realiza en
pasos: a) activacin de la VC del complemento (generacin de C3b e interaccin con grupos
qumicos expuestos sobre el complejo inmune), b) unin del complejo Ag-Ac al CR1
expresado en los GR, c) transporte del complejo por los GR al bazo y el hgado, 4) eliminacin
del complejo unido al GR por las de Kupffer y macrfagos esplnicos, 5) endocitosis y
degradacin de los complejos por las mismas .
3)
El componente C5b, producido por la C5 convertasa, inicia el ensamblado del
CAM, que responde a la estructura C5bC6C7C8C9(n=1-19). Se inserta sobre la diana como una
integral de membrana y presenta un canal hidrfilo interno, que permite el pasaje libre de st
y agua, lo que conduce a la destruccin de la .
4)
CR2 (CD21), CD19 y CD81 se expresan en la membrana del LB conformando el
complejo coR del LB. CR2 reconoce fragmentos derivados de la protelisis del C3b, y CD19
es el encargado de la transduccin de seales conducentes a la activacin . Ags recubiertos
por esos productos inducen el entrecruzamiento del complejo trimolecular con el BCR. Este

entrecruzamiento disminuye la [Ag] requerida a efectos de inducir una respuesta 2 eficaz en


la produccin de Acs especficos. Adems inhibe la apoptosis en el LB.
VIA CLSICA: comienza con la activacin de C1: C1q se une al complejo inmune; se
activa C1r y C1s. Este escinde a C4 en C4a (se elimina) y C4b, que se une a la diana. Se
une C2 y es escindido a C2a (se elimina) y C2b, que se une al complejo formando la
convertasa de C3 de la VC: C4b2b. Esta fragmenta a C3 en C3a y C3b, el cual se une al
complejo formando la convertasa de C5 de la VC: C4b2b3b. sta toma a C5 y lo fragmenta
en C5a (con C3a median quimiotaxis y anafilaxia) y C5b, que comienza a formar el CAM.
VIA ALTERNA: si ya se activ la VC, el C3b generado se une al factor B, el cual es
clivado por el factor D en Ba (se elimina) y Bb, que se une formando la convertasa de C3 de
la VA: C3bBb. Esta generar ms C3b que contribuir a la opsonizacin y reconocimiento del
patgeno, al formar la convertasa de C5 de la VA: (C3b)nBb. Si la VC an no est activa,
C3 es clivado por proteasas o hidrlisis espontnea generando C3b. Existen reguladoras que
permiten que C3 acte sobre extraas y no propias: el factor H bloquea la formacin de la
convertasa de C3 de la VA; el factor I inactiva a C4b y C3b; C1inhibidor inhibe la actividad
proteoltica de C1s; C4BP bloquea la formacin de la convertasa de C3 de la VC; CR1 (CD35)
inhibe la formacin de ambas convertasas de C3.
VIA DE LAS LECTINAS: MBL al interactuar con los H de C activa un complejo formado
por 2 proteasas: MASP-1 y 2. Estas clivan a C4 y C2, formando la convertasa C3 (igual a la de
la via clsica), en un proceso q no involucra la participacin de C1. C3 es escindido dando
lugar a la convertasa de C5 de la VC (C4b2b3b). El CAM se forma por unin sucesiva de C6,
C7, C8 y C9 a C5b. Se genera un poro funcional que al permitir el libre flujo de agua y st,
conduce a un desequilibrio osmtico y a la lisis de la diana.
Deficiencias del complemento: pueden ser congnitas o adquiridas. Dentro de las
ltimas, las causas pueden ser: 1) consumo de los componentes por presencia de altos
niveles de activadores (complejos inmunes); 2) deficiencias en las reguladoras. Las ppales
manifestaciones observadas son: susceptibilidad aumentada a infecciones bacterianas,
trastornos reumticos y angioedema. Los pacientes deficientes en C3 presentan ms
infecciones bacterianas, lo que refleja la relevancia de la opsonizacin en la defensa contra
bacterias encapsuladas. Los pacientes con deficiencia en C1, C4 o C2 suelen manifestar un
aumento moderado de infecciones por bacterias capsulares. Las deficiencias en los
componentes terminales comunes impiden la formacin del CAM. Slo las bacterias
gramnegativas son susceptibles a la accin bactericida del CAM. Las manifestaciones
reumatolgicas se asocian con el depsito de complejos inmunes y la generacin de lesiones
inflamatorias en pacientes deficientes en C1, C4 y C2. La deficiencia de C1inhibidor es
responsable del angioedema hereditario: edema subcutneo no inflamatorio por aumento de
la permeabilidad endotelial, sobre la piel, el tubo digestivo y las vas respiratorias. La
ausencia de C1inhibidor permite la activacin espontnea y persistente de C1, conducente a
la escisin de C4 y C2. El C2a generado se escinde y genera cinina C2, capaz de producir una
reaccin edematosa y una s! exagerada de bradicinina, a partir de ciningeno, por accin de
la calicrena, regulada por el C1inhibidor.

Inmunidad innata: neutrfilos, macrfagos y NK

Casi todas las del organismo comparten la capacidad de producir IFN y , citocinas
de papel preponderante en el control de las infecciones virales: los hepatocitos, mediante la
produccin de de fase aguda; las alveolares mediante la produccin de SP-A y D; las
neuronas, mediante la produccin de diferentes citocinas.
EXTRAVASACIN LEUCOCITARIA: el > de la permeabilidad vascular, producto de la
contraccin que sufren las endoteliales de las vnulas poscapilares en respuesta a
mediadores como la histamina, produce un escape del lquido del vaso al tejido subyacente.

Esto provoca hemoconcentracin, lo que enlentece el flujo sanguneo local y en consecuencia,


los leucocitos se marginan y pueden contactar con el endotelio. Las molculas de adhesin
estn presentes en la superficie y median las interacciones cl-cl y -MEC. Estn
agrupadas en 5 flias: selectinas (L, P y E), integrinas, molculas pertenecientes a la superflia
de las Ig, sialomucinas y cadherinas. Las selectinas, reconocen H de C sobre gluco de la
superficie . La L-selectina es expresada por leucocitos, la P-selectina se acumula en grnulos
de plaquetas y en los cuerpos de Weibel-Palade de las endoteliales y se trasloca a la
superficie cuando stas se activan. La expresin de la E-selectina es inducida en
endoteliales por estmulos inflamatorios, pero se expresa en forma constitutiva en el endotelio
de los < vasos de la piel. Las selectinas contienen un dominio extracelular lectina-C, que
reconoce en el ligando un motivo sialil Lewis y residuos tirosina aminoteminales sulfatados.
Por ello los ligandos de las selectinas, las sialomucinas, son molculas sulfatadas que
presentan oligosacridos sialilados y fucosilados. El ligando mejor conocido de las selectinas
es la molcula PSGL-1. La L-selectina tambin reconoce adresinas vasculares, que se
expresan en las vnulas de endotelio alto (HEV) de los OLS. La importancia de una
glucosilacin adecuada de los ligandos de las selectinas se torna evidente en los pacientes con
deficiencia de adhesin leucocitaria tipo II (LAD II). No pueden incorporar fucosa en los
ligandos de las selectinas. Sus leucocitos son incapaces de establecer interacciones, por lo
que sufren infecciones bacterianas recurrentes. Las integrinas son heterodimricas
constituidas por una cadena y una unidas en forma no covalente. En los leucocitos en
reposo, expresan baja afinidad por sus ligandos; en los activados, sufren un cambio
conformacional que incrementa su afinidad. La superflia de las Ig, incluye numerosas
adhesinas: molculas de adhesin inter ICAM, VCAM-1, PECAM-1, que son los ligandos de
las integrinas. Las cadherinas son las responsables de mantener la integridad estructural de
los tejidos. Se expresan como dmeros y establecen interacciones homoflicas. Los leucocitos
(naturaleza mvil) carecen de cadherinas. Las de Langerhans s expresan cadherinas; stas
las mantienen unidas a los queratinocitos. Las molculas de adhesin junto a los
quimioatractantes gobiernan la extravasacin leucocitaria. Los quimioatractantes son
sustancias que dirigen la migracin a lo largo de un gradiente de concentracin que se
incrementa hacia el sitio de produccin (foco infeccioso). Incluyen molculas tan diversas
como C5a y C3a, LTB4, PAF, pptidos formilados y varias quimiocinas. Estas constituyen una
superflia de citocinas <<, que dirigen la migracin de distintas poblaciones leucocitarias a los
sitios donde desempean sus funciones. Participan adems en la organognesis, la
angiognesis y en la diseminacin de metstasis tumorales. Las quimiocinas se
diferencian de las citocinas en que ejercen sus efectos tras interactuar con R tipo
7TMS. Poseen residuos de cisterna que forman puentes diS; debido a su naturaleza catinica,
una vez producidas y tras su unin a los proteoglucanos, se inmovilizan sobre MEC o
superficies . Esto permite al leucocito sensar gradientes de quimiocinas sobre un sustrato
slido a lo largo del cual migrar, mecanismo conocido como haptotaxis. Algunas son s! en
condiciones inflamatorias (quimiocinas inflamatorias), las cuales regulan el trfico durante la
hematopoyesis y la inmunovigilancia de tejidos perifricos sanos y controlan la organizacin
de los OLS; otras en forma constitutiva (responsables del control del trfico linfocitario a los
rganos: quimiocinas homeostticas). Tambin existen quimiocinas duales.
Cascada de adhesin y extravasacin leucocitaria (neutrfilos).
El > en la permeabilidad vascular tras el reconocimiento del patgeno ocasiona la
marginacin leucocitaria y permite a los neutrfilos tomar contacto con el endotelio,
disminuyendo su velocidad de circulacin (contacto mediado x selectinas). Al comienzo de la
respuesta, la histamina liberada por los mastocitos provoca la fusin de los cuerpos de
Weibel-Palade con la membrana endotelial e induce la expresin de la P-selectina en la cara
luminal del endotelio. Los neutrfilos pueden unirse ya que expresan su ligando, el PSGL-1.
La adherencia es reversible y el leucocito se pega y despega a medida que es arrastrado por
la corriente sangunea (rolling). Conforme progresa la inflamacin, los mediadores
inflamatorios como el TNF- y la IL-1, estimulan la expresin endotelial de E-selectina, la cual
soporta el rolling subsecuente. Para que la se detenga y pueda extravasarse requiere que
las interacciones transitorias de < afinidad (adherencia dbil) sean reemplazadas por

interacciones de > afinidad (participarn las integrinas). Los estmulos para su activacin son
PAF e IL-8. Una vez activadas, se unen a sus contraR en el endotelio, las molculas ICAM-1,
ICAM2 y VCAM-1, lo que le permite al neutrfilo dejar de rodar y adherirse en forma
estable. La interaccin mediada por integrinas es fuerte pero reversible, indispensable para
que se produzca el pasaje del neutrfilo entre endoteliales y a travs de la membrana basal
(diapdesis). El neutrfilo se deforma, remodela su citoesqueleto y se extiende en un
seudpodo para poder penetrar con movimientos ameboideos. Tras atravesar la lmina basal,
el neutrfilo se abre paso en el espacio intersticial siguiendo gradientes de quimioatractantes.
Granulocitos Neutrfilos:
el ciclo de vida transcurre en 3 compartimientos: MO, sangre y tejidos perifricos.
Derivan de stem cells presentes en MO. Maduracin (5-7 das): mieloblasto promielocito
mielocito metamielocito neutrfilo maduro. Slo los primeros 3 poseen capacidad
proliferativa. En sangre se observan 2 pools: el circulante y el marginal (adheridos al
endotelio). Acceden a los tejidos donde sobreviven por 6-48 hs., para perecer luego por
apoptosis. Carecen de capacidad para recircular. Los mecanismos microbiostticos y/o
microbicidas mediados por los granulocitos son numerosos:
Reconocimiento, fagocitosis y destruccin de los microorganismos: al arribar a un foco
inflamatorio, reconocen al microorganismo invasor, se adhieren a l y lo internalizan. El
reconocimiento est mediado por RRP que reconocen PMAP. Los neutrfilos expresan TLR1, 2,
4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10, adems de RLC. Para el caso de microorganismos opsonizados,
intervienen CR1, 3 y 4 y/o RFc. Adems expresan R para numerosas citocinas y quimiocinas.
La unin al microorganismo suele promover en el neutrfilo la polimerizacin de actina en la
zona subyacente al sitio de contacto, lo que conduce a la extensin de seudpodos que
envuelven la partcula y originan el fagosoma. Al unirse a los lisosomas 1, se forma el
fagolisosoma. Dentro de ste, el patgeno es sometido a la accin de 2 sistemas citotxicos:
uno dependiente de la produccin de ERO, y otro independiente del O2 mediado por enzimas y
sustancias. Todos los ERO derivan del O2-- e incluyen: H2O2, ClO--, OH, 1O2, cloraminas. El
proceso conducente a la generacin de ERO se denomina estallido respiratorio. La
enzima responsable es la NADPH oxidasa (2O2 + NADPH 2O2-- + NADP+ + 2H+). Los
fagocitos contienen grnulos con agentes antimicrobianos, que son liberados al fagolisosoma
durante la fagocitosis, o a la MEC en caso de estmulos solubles o microorganismos no
fagocitables.
*Produccin de agentes oxidantes: el O2--, an cuando es capaz de reaccionar con una
amplia variedad de sustratos biolgicos, no cumple un papel relevante como mediador directo
del dao oxidativo sobre los microorganismos debido a su escaso potencial oxidante y a su
alta tasa de dismutacin a H2O2. Este es un oxidante muy estable que ejerce efectos txicos y
acta sobre diferentes componentes microbianos. No obstante, las fagocticas producen
ERO con gran potencial oxidante, entre ellos, los oxidantes halogenados generados merced a
la accin de la MPO, que cataliza la oxidacin de haluros (cloruro, bromuro y yoduro) por el
H2O2 y genera aniones hipohalitos. Debido a las > [Cl-]p, el ppal producto es el hipoclorito, el
que gracias a su alta capacidad reactiva, oxida una amplia variedad de molculas
biolgicamente relevantes, como aminas, aa, tioles, tioteres y hemo. El hipoclorito
reacciona tambin con aminas 1 o 2, y da lugar a cloraminas. Las mutaciones en cualquiera
de los genes que codifican a los componentes de la NADPH oxidasa dan origen a la
enfermedad granulomatosa crnica.
*Mecanismos microbicidas independientes del O2: los grnulos pueden clasificarse en:
peroxidasa (+) o peroxidasa (-). Los primeros son los grnulos azurfilos o 1, mientras que
los segundos incluyen los grnulos especficos o 2, y los de gelatinasa o 3. Los 1 contienen
defensinas, lisozima, > de la permeabilidad bacteriana, elastasa, catepsina G y esterasas.
Los 2 contienen apolactoferrina, de unin a B12, activador del plasmingeno, lisozima y
colagenasa. Los 3 contienen colagenasa, acetiltransferasa y lisozima.
Produccin de mediadores lipdicos inflamatorios: PG, LT, TX, PAF e hidroperxidos.
Favorecen el reclutamiento de componentes humorales y , y pueden activar diferentes
respuestas inflamatorias en las reclutadas.
Produccin de citocinas: IL-1, 8, 10, 12 y TNF-.

Macrfagos.
Reconocen a los microorganismos y sus productos por RRP, RFc, CR1, 3 y 4, y R para
varias citocinas y quimiocinas. Se originan de monocitos circulantes que al extravasarse se
diferencian a macrfagos. Establecen poblaciones estables en los diversos tejidos y asumen
fenotipos especializados. Actan como CPA profesionales. En respuesta al reconocimiento de
PMAP o citocinas, producidos por ellos mismos (autocrino) o por otros tipos , secretan un
amplio espectro de citocinas, las cuales se agrupan: a) las que median la induccin de una
respuesta inflamatoria aguda, local y sistmica (IL-1, 6 y TNF-); b) las que inducen el
reclutamiento de leucocitos en el tejido lesionado y favorecen as el desarrollo de la respuesta
inflamatoria (quimiocinas); c) las que inducen o favorecen la proliferacin y/o diferenciacin
de precursores leucocitarios en la MO (G, GM y M-CSF); d) las que orientan el curso futuro
de la respuesta inmune adaptativa (IL-12 y 18); e) las que modulan la actividad del
macrfago en el foco inflamatorio (IL-10 y TGF-). No siempre que un macrfago se activa,
pone en marcha la totalidad de los mecanismos descritos. Segn el microambiente en el cual
se ha diferenciado, y la naturaleza y tenor de las seales que percibe, podr activarse de
modos diferentes y manifestar un perfil funcional singular.
*Conceptos generales relativos a las citocinas: las citocinas median su actividad a travs
de la interaccin con R de alta afinidad, expresados por las diana, entendiendo como tales
a todas las sensibles a la accin modulatoria de las citocinas. Puede observarse tanto
supresin como exacerbacin en la expresin de uno o ms genes. Suelen actuar de modo
autocrino, unindose a R expresados en la que las secreta, o de modo paracrino, unindose
a R en del entorno inmediato. Las acciones de las citocinas suelen ser pleiotrpicas y
redundantes. El pleiotropismo se refiere a la capacidad de una citocina de mediar distintas
acciones biolgicas, actuando sobre diferentes diana. La redundancia, a la capacidad de
varias citocinas de mediar una misma accin biolgica. Suelen observarse efectos sinrgicos y
antagnicos.
*Reclutamiento de monocitos en ausencia y presencia de inflamacin: la existencia de
poblaciones estables de macrfagos y CD residentes parece deberse al reclutamiento de
monocitos desde sangre perifrica en ausencia de estmulos inflamatorios. Dentro del pool de
monocitos de sangre perifrica se pueden distinguir 2 poblaciones: inflamatorios (CD14+) y
CD16+. Se propuso que CCL3, y CX3CL1 mediaran el reclutamiento de monocitos residentes
en los tejidos, mientras que CCL2 reclutara monocitos en condiciones de inflamacin.
Reaccin de fase aguda: las acciones inflamatorias locales mediadas por IL-1, 6 y TNF-
se ejercen sobre las diferentes poblaciones en el entorno del foco infeccioso. Las acciones
inflamatorias sistmicas mediadas tambin por ellos se ejercen en 3 niveles diferentes:
heptico: inducen la produccin de de fase aguda; hipotalmico: inducen el > de la t
corporal; MO y pool marginal de neutrfilos: inducen neutrofilia.
Produccin de de fase aguda: puede tambin ser inducida por C5a y pptidos
N-formilados bacterianos. Las o reactantes de fase aguda median mecanismos
antimicrobianos poderosos y protegen al husped de las acciones perjudiciales asociadas con
las reacciones inflamatorias. Comprenden un grupo de estructural y funcionalmente
diferentes; algunas son los RRP solubles y los componentes B-C3-C5 del complemento.
Induccin de un aumento de la t corporal: la induccin de un estado febril es
caracterstica de las infecciones bacterianas. Se ejerce sobre el termostato HT y es mediado
por la PGE2. Esto explica la actividad antipirtica de los inhibidores de la va de la CO
(ibuprofeno y aspirina). El > de la t media un efecto microbiosttico frente a diversos
patgenos e inhibe la proliferacin microbiana.
Induccin de neutrofilia: una accin se ejerce sobre la MO, que tiende a incrementar la
velocidad de produccin de neutrfilos y acelera su diferenciacin; la 2, sobre el pool
perifrico que induce su disociacin del endotelio e incrementa la [neutrfilos] p.
*Una produccin incrementada de la PLA2 genera AA libre. Ello permite la generacin de
los eicosanoides (PG, TX y LT). La RFA se asocia tambin con un > de la produccin de
factores de la coagulacin. Proteasas generadas durante la coagulacin son capaces de
activar R endoteliales e inducir la expresin de molculas de adhesin y la produccin del PAF.
Esto favorece la extravasacin y activacin de poblaciones leucocitarias. La activacin de la
coagulacin contribuye a contener la diseminacin del foco 1. Entre las de fase aguda

encontramos: ceruloplasmina, capaz de inhibir la accin del O2--; e inhibidores de proteasas,


como 1-antitripsina y 2-macroglobulina.
*Propiedades de las citocinas proinflamatorias: el TNF- es producido por
macrfagos como gluco de membrana. La oligomerizacin de sus R (TNFRI y TNFRII) pone
en marcha la transduccin de seales hacia el interior . Incrementa la expresin de
adhesinas y CMH I, y la produccin de IL-8; activa la capacidad microbicida de neutrfilos y
macrfagos, aumenta la citotoxicidad de T CD8+, induce la s! de componentes de la MEC y la
proliferacin de fibroblastos. La IL-1 es producida en > cantidades por macrfagos y
queratinocitos. La produccin de IL-1RA en monocitos/macrfagos es estimulada por LPS y
GM-CSF e IL-4, y mediada por hepatocitos. La IL-6 es producida por macrfagos, CD,
endoteliales, fibroblastos, Th2, LB activos; modula tambin la respuesta inmune
adaptativa y la hematopoyesis. Promueve la expansin clonal de LB y su diferenciacin a
plasmocitos productores de Acs; la produccin de IL-4 por Th2, la actividad citotxica de
LT CD8+, y la proliferacin de stem cells.
Los G, GM y M-CSF promueven la proliferacin de precursores mieloides y su
diferenciacin en maduras. PDGF, FGF y VEGF tienen participacin destaCada en los
fenmenos de reparacin tisular y angiognesis. La IL-15 induce la produccin de NK, NKT y
LT+. Las IL-12 y 18, favorecen la diferenciacin de los LT CD4+ en un perfil Th1,
especializado en el desarrollo de respuesta inflamatoria. La IL-12 tambin induce la
produccin de IFN por NK. Citocinas antiinflamatorias: IL-10 y el TGF-. La IL-10 inhibe:
la produccin de citocinas proinflamatorias y quimiocinas por macrfagos; expresin de
enzimas inflamatorias, como iNOS y CO 2, expansin de Th1 y produccin de IL-2 e IFN por
los Th1, > de la expresin de CMH II y de molculas coE CD80 y CD86 en el macrfago,
disminuyendo su capacidad de actuar como CPA, maduracin de CD; e incrementa la
produccin de antiinflamatorias. El TGF- es capaz de inhibir en el macrfago la produccin
de citocinas proinflamatorias y quimiocinas, la maduracin de las CD; la diferenciacin de los
LT CD4+ hacia cualquiera de los 2 perfiles, por bloqueo de la expresin de FT; tambin
promueve la generacin de TR.
NK.
Forman parte de la inmunidad innata y participan en la conformacin de una 1 lnea de
defensa contra agentes infecciosos. Median poderosos mecanismos microbicidas efectores
durante etapas tempranas. Se destacan en la defensa frente a bacterias y parsitos
intracelulares, control de infecciones virales, eliminacin de tumorales, produccin de
citocinas y quimiocinas, determinacin del perfil de respuesta adaptativa que se monta contra
un patgeno. La actividad citotxica no requiere una exposicin previa al patgeno. Presentan
la capacidad de destruir recubiertas con Acs IgG especficos contra epitopes del patgeno.
Este mecanismo se denomina citotoxicidad dependiente de Acs (CCDA) y es inducido a
travs de la molcula CD16 expresada por las NK. Constituyen un 10-15% de los linfocitos
circulantes; existen 2 subpoblaciones: CD56dim CD16bright, y CD56bright CD16dim. Las CD56dim
median la actividad citotxica natural y la CCDA. Las CD56bright producen y secretan
diversas citocinas inmunorreguladoras. La capacidad de mediar una respuesta temprana
frente a la infeccin reside en la expresin constitutiva de R para numerosas monocinas
(citocinas liberadas por monocitos y macrfagos). En respuesta a IL-12, las CD56bright
producen > cantidades de IFN, TNF- y , IL-10 y 13, y GM-CSF, mientras que las
CD56dim muestran una capacidad productora de citocinas muchsimo <. Las NK pueden
activarse por varias citocinas: IFN-I, IL-2, 12, 15 y 18. Median su actividad citotxica por 2
mecanismos: exocitosis o secrecin vectorial del contenido de sus grnulos (mecanismo
secretorio) o activacin de R de muerte en la diana (no secretorio). El reconocimiento de la
diana por las NK induce en stas ltimas la movilizacin de sus grnulos hacia el sitio de
contacto. Este movimiento es guiado por los microtbulos que se polimerizan. Los grnulos
contienen: granzima B, una serinoproteasa capaz de activar caspasas, y perforina, una
desestabilizante de membranas, entre otras. La granzima B forma un complejo con la
perforina, el cual contiene serglicina como carrier. Al desgranularse la NK, el complejo se
libera a la zona de contacto cl-cl donde es endocitado por la diana, en > medida por el R de
manosa-3-P (MPR). El pH cido de estas vacuolas endocticas induce la activacin de las

perforinas que ejercen efectos desestabilizantes sobre la membrana. La granzima B accede al


citosol gracias a los poros formados, activando el sistema de caspasas, verdaderas ejecutoras
del programa de apoptosis de la diana. En el mecanismo de citotoxicidad no secretorio
participan miembros de la flia del TNF-, como el FasL y el TRAIL. La interaccin de FasL (NK
activadas) y Fas (CD95, expresada constitutivamente en linfocitos), induce la apoptosis de la
diana: 1) trimerizacin del Fas sobre la membrana de la diana; 2) reclutamiento de
adaptadoras al dominio de muerte de Fas, 3) activacin de caspasa 8 (va extrnseca), 4)
apoptosis de la diana. Las CD activan a las NK en reposo y promueven su proliferacin, la
produccin de citocinas (IFN) y su actividad citotxica; estimulacin mediada por IL-12 y 15.
Al activarse las NK adquieren la capacidad de modular la funcionalidad y supervivencia de las
CD inmaduras. Para ello, las reconocen y destruyen, y promueven la maduracin de CD
mediante la produccin de IFN- y TNF-.
R de las NK: pueden ser tanto inhibitorios como estimulatorios. Un patgeno podr
transformar una del husped en un blanco de las NK, estimulando la expresin en la diana
de ligandos para los R activadores de NK, o inhibiendo la expresin en la diana de ligandos
para los R inhibitorios de las NK. Los ligandos de R inhibitorios mejor conocidos son las CMH I.
Su reconocimiento evitar que las NK destruyan normales. infectadas o neoplsicas, que
suelen expresar niveles < de CMH I desencadenarn una sealizacin de < intensidad, lo que
permite que prevalezcan las seales de activacin desencadenadas por los R (hiptesis de
prdida de lo propio). Hay 2 flias de R involucrados en el reconocimiento de CMH I: el
complejo de R leucocitarios (LRC), y el complejo de R de NK (NKC).
R KIR: en un mismo individuo, diferentes NK pueden expresar distintas
combinaciones de KIR. Los genes KIR se expresan como R de simple cadena, presentan 2 o 3
dominios extracelulares tipo Ig, un segmento transmembrana y una cola citoplasmtica. Se
expresan tambin en LT, asignndoles un posible papel modulatorio de la funcionalidad T.
Diferentes individuos poseen un nmero variable de genes KIR, lo que constituye una forma
de polimorfismo gentico. La mayora de los ligandos se componen de productos codificados
por genes de clase I del CMH.
R LIR: expresados tambin en monocitos, LB, LT y CD. Reconocen CMH I y median una
accin inhibitoria a travs de motivos ITIM presentes en sus dominios citoplasmticos.
R NKp: R de citotoxicidad natural (NKR). Se expresan exclusivamente en NK y son
estimulantes de la citotoxicidad.
R de la flia de las lectinas-C: NKG2 y CD94. Se expresan en NK y en ciertas T.
La subunidad CD94 es invariable y carece de dominio citoplasmtico; la responsable de la
transduccin es la molcula NKG2. Los heterodmeros CD94/NKG2A, CD94/C y CD94/E
reconocen como ligando a la CMH I. NKG2D reconoce MICA y MICB (CMH) y ancladas a
restos de glucofosfatidilinositol (ULBP-1, 2, 3).
Seales inhibidoras y activadoras: todos los genes de los R de NK que median funciones
inhibitorias poseen un exn que codifica largas colas citoplasmticas. Las codificadas
contienen 2 dominios ITIM responsables de la funcin inhibitoria. Los R de NK que median
funciones de activacin, poseen colas citoplasmticas cortas, porque tienen un exn que
presenta un cambio nucleotdico, que resulta en un codn stop y la ausencia de motivos ITIM.
Las adaptadoras se caracterizan por poseer en su cola citoplasmtica uno o ms dominios
activadores ITAM.
NK en el embarazo: representan en los 1 estadios del embarazo, la ppal poblacin de
mononucleares de la decidua materna. El feto en desarrollo presenta todos los genes CMH
paternos, sin embargo la madre no suele generar una respuesta de rechazo contra l. El
contacto entre las inmunes maternas y el feto se produce por la sangre materna en
contacto con el sincitiotrofoblasto (desprovisto de Ags CMH), y por la decidua, en contacto
con el trofoblasto extravelloso. Cuando se produce el embarazo, la activacin de R inhibitorios
en las NK protege al trofoblasto de su potencialidad citotxica, porque se unen a sus ligandos
especficos (HLA C, G y E). Hacia la semana 20 se completa la invasin del trofoblasto, esto
coincide con la declinacin del nmero de NK en la decidua. Se propuso que la funcin de las
NK se relaciona con el reconocimiento de las del trofoblasto y la regulacin de su capacidad
invasiva. Las NK median abortos espontneos recurrentes. La lisis del trofoblasto inducida por

stas y la consiguiente falla del embarazo pareceran depender de la habilidad de los R NK de


reconocer a las CMH I paternas a travs de R de activacin.

Estructura y funcin del CMH

El sistema inmune desarroll mecanismos de deteccin de fragmentos derivados de los


microorganismos. Estos son pptidos provenientes de la degradacin de diferentes ,
generados en compartimientos intracelulares, capturados por molculas especializadas y
presentados al sistema inmune. La presentacin de pptidos microbianos dispara la activacin
de la respuesta adaptativa y el desarrollo de funciones efectoras que permitirn la eliminacin
de los microorganismos y la generacin de la memoria inmunitaria. Entre las de membrana
se destaca un conjunto de gluco codificado por un grupo (cluster) de genes denominado
Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH). Se prob que cepas de ratones se
caracterizaban por aceptar injertos de piel en forma indefinida si provena de animales de la
misma cepa (injertos o transplantes singnicos) pero no si provena de una cepa diferente
(alognicos). Este rechazo se deba a diferencias en una regin del genoma (CMH). Los LT
requieren para su activacin el reconocimiento simultneo de fragmentos del Ag (pptidos)
junto a molculas del CMH en la superficie . La especificidad de un determinado TCR no est
dada slo por el pptido presentado sino tambin por la molcula I o II que lo presenta. En el
ser humano, el CMH recibe el nombre de Sistema HLA, y se ubica en el brazo corto del
cromosoma 6, donde se ubican unos 200 genes. Existen 3 clases de genes del CMH (I, II y
III). Las CMH I y II poseen algunas diferencias < entre s pero conservan una estructura
comn de plegamiento tridimensional. Los 2 dominios ms alejados de la membrana se
pliegan de tal manera que crean un surco alargado dentro del cual se aloja un nico pptido.
Este complejo formado por el pptido y la molcula del CMH (CMHp) es lo que ser
reconocido por el TCR. En cuanto a las diferencias, mientras las de clase I unen pptidos
derivados de s! en el citosol (de la o de patgenos que se dividen en el citoplasma), las
de clase II unen pptidos derivados de endocitadas (de la o de patgenos
extracelulares o que se dividen en vesculas intracelulares). Los complejos CMHp
formados por molculas I sern reconocidos por TCR de LT citotxicos (CD8+),
mientras que los formados por molculas II, sern reconocidos por TCR de LT
helpers (CD4+). Para discriminar entre esos complejos, el TCR requiere la ayuda de coR.
Los LT citotxicos expresan el coR CD8 que reconoce el complejo CMHp cuando la molcula
del CMH es de clase I; en cambio los LT helpers expresan el coR CD4, que lo reconoce cuando
la molcula es II. Existe otro grupo de molculas diferentes a las molculas clsicas de I (Ia);
son las molculas no clsicas o Ib. Las Ia y algunas Ib poseen otra funcin biolgica
relacionada con la proteccin de las normales de la citotoxicidad mediada por las NK. El
poligenismo se refiere a que existen varios genes y molculas I y II dentro del CMH.cada
uno de estos genes es a su vez polimrfico, es decir que la secuencia de los genes (y de las
) difiere entre los individuos de la poblacin. Este polimorfismo es la causa de la
histocompatibilidad. Por otra parte, como individuos diploides que somos, tenemos un juego
de cromosomas maternos y un juego paterno. Paracada uno de los genes del CMH se
expresan tanto el gen materno como el paterno; esta expresin simultnea se denomina
codominancia. Disponer de varios genes, encada individuo de la poblacin, que codifican
molculas del CMH con capacidad de unir diferentes pptidos, constituye un mecanismo de
reaseguro de que al menos algn pptido derivado de un patgeno ser presentado
eficientemente por una molcula del CMH de ese individuo. Aunque existiera un patgeno
cuyos pptidos no se unan a las CMH, el polimorfismo asegura que en otros individuos eso no
ocurrir, porque el conjunto de molculas que stos expresan difiere de las del individuo
incapaz de presentar los pptidos del patgeno hipottico.
MOLCULAS DE CLASE I:
son gluco de membrana constituidas por 2 cadenas polipeptdicas que se asocian en
forma no covalente. La cadena se asocia con una 2-microglobulina, est glucosilada y
atraviesa la membrana como una integral; tiene 3 dominios proteicos globulares: 1, 2 y
3; uno transmembrana y un C-terminal citoplasmtico. La porcin ms variable del TCR hace
contacto con la porcin central del pptido que es la que ms sobresale de la molcula.
Existen 3 genes de clase I: HLA-A, HLA-B y HLA-C; se expresan simultneamente y en forma

codominante en la superficie de todas las nucleadas (excepto neuronas, GR y


sincitiotrofoblasto). Aunque las cadenas son diferentes, las 3 comparten la misma 2microglobulina. Su enorme polimorfismo poblacional determina que la mayora de los
individuos sean heterocigotos y exhiban en la superficie 6 productos de clase I diferentes: 2
HLA-A, 2 HLA-B y 2 HLA-C. La especificidad de la unin del pptido lineal (8-10 aa) a una
determinada CMH I est determinada por las cadenas laterales de los residuos de anclaje del
pptido, que interaccionan con los bolsillos B y F de la CMH I ubicados en la hendidura. Estos
bolsillos son 6 en total (A a F). Las consecuencias de este hecho son que diferentes CMH I
(producto de diferentes alelos) tendrn distintas secuencias de aa que tapicen los bolsillos de
unin al pptido. Un alelo HLA dado tendr la capacidad de unir mltiples pptidos, pero slo
uno por vez. La bios! de las CMH I ocurre en el REG. El plegamiento correcto requiere
tambin la unin de un pptido en el surco respectivo. El origen de los pptidos que se
incorporan puede ser: a) degradacin de endgenas; b) de extraas o ajenas a la ; c)
pptidos seal, propios de toda cuyo destino sea la secrecin o la membrana.

MOLCULAS DE CLASE II:


son gluco compuestas de 2 cadenas polipeptdicas y unidas en forma no
covalente.cada cadena posee 2 dominios globulares externos (1, 2, 1 y 2), uno
transmembrana y una cola citoplasmtica. Hay 3 grupos de genes que codifican sendas
molculas de clase II: HLA-DR, HLA-DQ y HLA-DP. Comocada CMH II es en realidad un
heterodmero ,cada grupo de genes contiene al menos 1 gen que codifica la cadena y 1
que codifica la . Las CMH II se expresan constitutivamente en: LB, monocitos, CD, de
Kupffer, de Langerhans, precursores eritroides, epitelio tmico, LT activados. Su expresin
puede ser inducida en LT, NK, endotelio vascular, queratinocitos, melanocitos, astrocitos y
fibroblastos por IFN. Como ocurre para las CMH I, las 3 CMH II cumplen la funcin de
presentacin de pptidos. La mayora de los individuos exhibe al menos 6 productos de clase
II distintos. Las cadenas maternas adems de asociarse con las maternas, se asocian con
las paternas y viceversa (fenmeno de transasociacin). Las regiones ms polimrficas son
los dominios ms distales a la membrana. La bios! y el ensamblado de las cadenas y
ocurre en el REG. El heterodmero se asocia con la cadena invariante codificada fuera del
sistema HLA (cromosoma 5). Las CMH II recin s! van a los endosomas, donde el pH cido y
ciertas proteasas degradan la cadena invariante. Simultneamente se produce la unin de los
pptidos y el CMHp migra a la superficie . El origen de los pptidos puede ser: a)
degradacin de normales de la membrana o secretorias, lo que permite que sean
endocitadas y sus pptidos liberados en compartimientos en los que se produce la carga de
las CMH II; b) derivados de extraas provenientes de microorganismos que se alojan en
compartimientos endosmicos o microorganismos directamente fagocitados por la ; c) un
pptido derivado de la cadena invariante denominado CLIP, constituye una fraccin < del pool
de pptidos presentados por las CMH II.
Los ligandos peptdicos alterados (LPA) consisten en pptidos sintticos casi idnticos a
los presentados naturalmente por las CMH I o II, pero que poseen reemplazados los residuos
que contactan con el TCR, mientras conservan los que les permiten unirse a CMH I o II.
Mientras que algunos LPA inducen secrecin de citocinas sin estimular la divisin , otros
inducen en el LT un estado de profunda anergia (falta de respuesta). Estas respuestas
disociadas del TCR segn los ligandos reconocidos se relacionan con la induccin de una
fosforilacin parcial de kinasas intracelulares que transducen seales hacia el ncleo. La
importancia de estos LPA es que pueden utilizarse en ciertas enfermedades autoinmunes, con
el objeto de modular la activacin de los LT autorreactivos.
*Cultivo mixto linfocitario (CML). Si se mezclan mononucleares de sangre
perifrica de 2 individuos histoincompatibles, a lo largo del cultivo, los LT responden con una
intensa proliferacin y liberacin de citocinas. Esta respuesta alcanza un mximo a los 5/7
das del cultivo y se debe ppalmente a los LT CD4 que reconocen CMH II extraas, presentes
sobre la superficie de que estimulan (LB, monocitos, CD). Asimismo, los LT CD8 tambin se
activan por reconocimiento de CMH I extraas (alognicas) sobre la superficie de todas las

estimuladoras. En esta modalidad, ambas poblaciones de linfocitos (de ambos individuos)


responden, por lo que se la denomina CML bidireccional. Se utiliz durante mucho tiempo
para analizar la identidad entre un donante y un receptor antes del transplante de rganos.
Organizacin gentica del sistema HLA: se define como haplotipo HLA al conjunto de
genes de origen materno o paterno presentes en la regin del cromosoma 6.
Loci de clase I: la cadena pesada () de HLA-A, B y C est codificada por genes del HLA;
en cambio la 2-mg est codificada por un gen del cromosoma 15. Los genes de clase I
constituyen una flia que posee una secuencia nucleotdica con alta homologa: HLA-E, H, G, F,
CD1, MICA y MICB. MICA tiene un patrn de expresin restringido a de linaje epitelial,
fibroblastos, queratinocitos y endoteliales. Se induce por estrs, infeccin con
microorganismos intracelulares (virus y bacterias) o por neotransformacin; podra ser una
molcula diana durante una reaccin de rechazo. Ambos son ligandos de un R activador de
citotoxicidad NK (NKG2D). FcRn: responsable de captar, en la luz intestinal del recin nacido,
las IgG que provienen de la leche materna y transportarla hacia el torrente sanguneo.
Loci de clase II: genes para HLA-DR, DQ y DP.
Loci de clase III: codifica para molculas que no cumplen con la funcin de presentacin
antignica. Se hallan los genes para: TNF- y , hsp70; C2, factor B y C4 (complemento), 21OHasa.
Regulacin de la expresin de los genes:
Clase I: se expresan constitutivamente en todos los tejidos. Niveles altos en linfoides;
puede incrementarse su expresin por IFN I o bloqueando la produccin de un represor.
Regulados por las regiones promotoras (enhancers A y B, e IRE).
Clase II: se expresan en un nmero restringido de tejidos y puede inducirse por diversas
citocinas, ppalmente IFN. Se encuentran regulados por: regiones promotoras, reguladoras
y factores que no unen ADN (CIITA).
Las funciones de las CMH I son: presentar pptidos de origen endgeno a LT
CD8+ y actuar como ligandos de R (-) de NK. La funcin de las CMH II es
presentar pptidos de origen exgeno o de de membrana a LT CD4+. El
reconocimiento de CMH I y II por el TCR y el coR respectivo (CD4 o CD8) estabiliza la
interaccin cl-cl. La microagregacin de stos inducida por la interaccin con el CMHp
dispara cascadas de transduccin de seales al interior del LT y conduce a la activacin
linfocitaria. El sistema de reconocimiento de pptidos presentados por CMH II que se
expresan slo en del sistema inmune garantiza que los LT CD4+ monten una respuesta
activando macrfagos e induciendo la produccin de Acs por parte de LB sin afectar otros
tejidos. En condiciones de expresin normal de CMH I, la actividad citotxica de las NK se
mantiene inhibida gracias a su R inhibidor de citotoxicidad. Sin duda, el polimorfismo del CMH
evolucion con el objeto de contrarrestar la evolucin de los microorganismos, mutando los
genes para generar una alta variabilidad en el sitio de unin al pptido, de manera de anular
la posibilidad de los microorganismos de generar variantes cuyos pptidos no sean
presentados por las molculas del CMH. La diversidad en las CMH I y II trae como
consecuencia que la respuesta inmune mediada por LT sea ms amplia. Ser entonces
ventajoso tener 2 alelos en lugar de 1 paracada locus del CMH (ventaja heterocigota).
HLA y enfermedad: determinados Ags o alelos del HLA podran conferir susceptibilidad a
enfermedades autoinmunes. El riesgo relativo (RR) indica cuntas veces ms riesgo de
padecer la enfermedad poseen los portadores del alelo respecto de los que no lo portan en un
determinado grupo tnico. La utilidad de la tipificacin de alelos del HLA es relativa porque
muchas de las enfermedades asociadas con el HLA son multifactoriales. El efecto de los alelos
HLA es de baja penetrancia. Para la mayora de las asociaciones, los mecanismos postulados
son: a) la enfermedad se debe a genes ligados dentro del complejo HLA (cercanos a un alelo
del HLA que confiere susceptibilidad); b) los alelos del HLA desempean un papel importante
en la seleccin tmica, en que slo determinados alelos permitirn una delecin eficiente de
clones autorreactivos; c) determinados alelos del CMH (que confieren susceptibilidad)
codifican molculas del CMH capaces de presentar pptidos propios que presentan reaccin
cruzada con Ags microbianos (teora del mimetismo molecular). Ciertos epitopes virales
tendran mimetismo molecular con Ags propios, lo que podra estimular clones propios
autorreactivos y destruir los tejidos del husped luego de una infeccin con el microorganismo
en cuestin.

Reconocimiento antignico por LT y LB - BCR y TCR.


BCR
Estructura: constituido por una Ig de superficie asociada a un heterodmero Ig-Ig. Los
Acs (Ig) estn constituidos por 4 cadenas peptdicas: 2 pesadas (H) idnticas entre s, y 2
livianas (L), tambin idnticas entre s. Se unen por puentes diS intercatenarios. Existen 2
tipos de cadenas L: kappa () y lambda (), que difieren en la secuencia aminoacdica
carboxiterminal.cada cadena L est formada por 2 dominios: el fragmento N-terminal
constituye el dominio variable (VL), y el C-terminal, el dominio constante (CL), formndose 2
loops o bucles. En las cadenas H se establecen puentes diS intracatenarios, que conducen a la
formacin de dominios globulares: variable (VH) y constante (CH). Los dominios N-terminales
(VL y VH) responsables del reconocimiento antignico, presentan gran variabilidad si se
comparan diferentes Igs. La papana corta a la IgG en 3 fragmentos, 2 de los cuales
denominados Fab, son idnticos entre s. En ellos reside la capacidad de reconocimiento
antignico. El 3 fragmento, Fc, es capaz de unirse a leucocitos. La pepsina escinde el
fragmento Fc en piezas < y deja el resto de la molcula intacta, denominada F(ab) 2,
constituida por 2 Fab unidos por puentes diS intercatenarios. Presenta, por lo tanto, 2 sitios
de reconocimiento antignico. En el dominio VH, se hallan 3 regiones hipervariables o
determinantes de complementariedad (CDR). En la conformacin de los Acs, las CDR de las
cadenas H y L se disponen muy prximas entre s, definiendo as el sitio de reconocimiento
antignico o paratope del Ac. Los H de C que presentan las Ig se localizan
fundamentalmente en las cadenas H. El contenido en H de C vara: 2-4% para IgG, 7-14%
para IgA y D, 12% para IgM y E. Los azcares simples ms frecuentes son: N-acetil-Dglucosamina/galactosamina, cido N-acetil neuramnico, L-fucosa, D-galactosa/manosa. Son
necesarios a efectos de una ptima interaccin de los Acs con los RFc. IgG, E y D se
encuentran como monmeros, IgM como pentmero e IgA como monmero o dmero. Las
formas polimricas requieren una cadena J, s! por el plasmocito. La polimerizacin de las
Ig es importante en el reconocimiento de epitopes antignicos expresados en forma
repetitiva en la superficie de los microorganismos. La estructura polimrica le confiere a
la IgM una capacidad destacada para activar la VC del complemento. Los complejos inmunes
adquieren la capacidad de activar mecanismos microbicidas/microbiostticos mediante la
activacin del complemento y de respuestas a travs de RFc. La Ig que forma parte del BCR
no lleva a cabo esas funciones, ya que se encuentra anclada en la membrana, por lo que slo
ser capaz de reconocer el Ag especfico.
Transduccin de la seal: mientras la Ig de superficie es responsable del
reconocimiento antignico, el heterodmero Ig-Ig lo es de 2 funciones: el
transporte de la Ig a la membrana, y la transduccin de la seal dada por el
reconocimiento antignico al interior del LB. Estas seales pueden modularse por
molculas asociadas por el BCR. La coagregacin del BCR con las molculas coR
CD19/CD21/CD81, facilita la activacin del LB. Su coagregacin con el RFcIIB o el CD22
inhibe las seales (ITIM). El entrecruzamiento del BCR lleva a la activacin de los FT NFB,
NFAT y AP1, capaces de regular la transcripcin de diversos genes. El complejo
CD19/CD21/CD81 permite la activacin del LB por << [Ag], cuando ste se encuentra
opsonizado por complemento. Cuando la opsonizacin es por IgG, el reconocimiento del Ag
favorece la coagregacin del BCR con el RFcIIB.

TCR
Estructura: compuesto de 2 cadenas que forman un heterodmero anclado a la
membrana. Existen 2 formas posibles: una integrada por las cadenas y (ms abundante

en sangre perifrica), y otra integrada por las cadenas y (piel y mucosas). Todas estas
cadenas pertenecen a la superflia de las Ig. En el extremo N-terminal se hallan los dominios
variables V y V. La yuxtaposicin espacial de stos determina el sitio de reconocimiento
antignico del TCR. Los dominios ms prximos a la membrana se conservan (dominios
constantes, C y C). Un < segmento, similar a la regin bisagra de los Acs, representa el
fragmento transmembrana del heterodmero. En ste, las cadenas y estn unidas
covalentemente por un par de cistenas. En los dominios V y V se distinguen 3 regiones de
alta variabilidad o determinantes de complementariedad: CDR1, 2 y 3.
Transduccin de la seal: se lleva a cabo por una molcula asociada con la unidad de
reconocimiento antignico, en este caso, el complejo CD3, quien tiene adems una 2
funcin, la de mediar el ensamblado, transporte y estabilizacin del TCR en la membrana del
LT. La asociacin TCR-CD3 con las molculas coR favorece la activacin . Los coR son CD4 y
CD8, que reconocen porciones conservadas de CMH II y I respectivamente. Una vez que los
LT reconocen al Ag mediante su TCR, los que puedan activarse y proliferar se diferenciarn a
LT efectores, los cuales a diferencia de los LB, NO secretan el R antignico. El complejo CD3
est formado por las cadenas , , , que se asocian con la . La unin de las molculas del
CD3 ocurre en el REG. Las 2 1 estn glucosiladas; las otras no. El entrecruzamiento del TCR
tambin finaliza en la transcripcin de genes.
Reconocimiento del Ag por LB y LT: los H de C, lpidos, y cidos nucleicos pueden
actuar como Ags. Sin embargo, no todos los Ags poseen capacidad similar para inducir la
activacin linfocitaria. Los epitopes pueden involucrar una secuencia lineal continua de aa
(epitopes lineales o continuos) o involucrar aa presentes en localizaciones distantes en la
secuencia 1, pero cercanos en la conformacin tridimensional (discontinuos o
conformacionales). La inmunogenicidad de un Ag define una medida de su capacidad para
inducir la activacin de LT y/o B. Los haptenos representan sustancias de < PM, que
pueden ser reconocidas por el BCR (por lo tanto son Ags), pero que son incapaces de
inducir una respuesta inmunitaria (no son inmungenos). Pueden adquirir
inmunogenicidad al asociarse covalentemente, con una molcula transportadora o carrier de
> PM. Los pptidos antignicos presentados por las CMH constituyen epitopes lineales, que
pueden no estar expuestos en la nativa y exponerse como consecuencia del procesamiento.
Las , sobre todo las de PM > 4 kDa, constituyen los Ags de > inmunogenicidad. La presencia
de aa aromticos contribuye a la misma. Los polisacridos de > PM suelen actuar tambin
como inmungenos. Los lpidos y cidos nucleicos son poco inmunognicos, pero al asociarse
con o H de C incrementan su inmunogenicidad.
Generacin de diversidad: la generacin de los R antignicos se produce antes del
ingreso del Ag, durante la maduracin en la MO y el timo.
De las Igs (BCR): el nmero total de especificidades de Acs presentes en un
individuo se conoce como repertorio de Acs o Igs. La generacin de diversidad se
produce por rearreglos o reordenamientos del ADN que codifican los dominios V de
las Ig, durante la maduracin de los LB. Esta se incrementa an ms por el proceso de
hipermutacin somtica que sufren luego los LB maduros activados. Las cadenas H y L de las
Ig estn codificadas por distintos genes. Las cuyos genes de Ig NO sufren este rearreglo
(todas, salvo los LB) poseen los genes de Ig en una configuracin germinal mientras que los
LB maduros poseen los genes de las Ig rearreglados. Este proceso se conoce como
recombinacin somtica.
Rearreglos de la porcin variable de VL y VH: el dominio V de la cadena L est codificado
por 2 genes diferentes, VL y JL. El dominio V de la cadena H est codificado por 3 genes: VH,
DH y JH. El proceso de recombinacin somtica slo ocurre en fragmentos gnicos que se
encuentran en el mismo cromosoma y est guiado por secuencias conservadas de ADN no
codificante: secuencias seales de recombinacin (SSR). La unin entre los fragmentos
recombinados es imprecisa. El complejo enzimtico que acta para producir la
recombinacin V(D)J se llama recombinasa V(D)J. Los productos de los genes RAG-1 y RAG-2
forman parte de esa recombinasa y slo se expresan en linfocitos en desarrollo. Estas
enzimas poseen actividad endonucleasa y son las responsables del corte de la cadena de

ADN. Por el contrario, el resto de las enzimas que forman la recombinasa, como la ligasa IV o
la ADN-PK, presentan una expresin ubicua y estn involucradas en la reparacin,
modificacin y plegado del ADN. Las enzimas de reparacin del ADN incrementan an ms la
diversidad, ya que son capaces de agregar o eliminar nucletidos al azar. Los nucletidos
adicionados se llaman P y N. Como el nmero de nucletidos adicionados y eliminados es al
azar, se generan frecuentemente no funcionales. En resumen, la generacin de diversidad
en el repertorio de Igs se produce por: a) la existencia de distintos segmentos VH, DH, JH, VL
y JL. Mientras que un LB durante su ontogenia utiliza un determinado conjunto de segmentos
gnicos para generar sus dominios V, otro utilizar un conjunto diferente y dar lugar a
diferentes dominios VH y VL; b) la asociacin de las cadenas H y L -el paratope del Ac
involucra a VL y VH,cada uno de las cuales se rearregla en forma independiente-; c) la unin
imprecisa de los segmentos gnicos, que produce diversidad por la adicin y sustraccin de
nucletidos; d) la hipermutacin somtica, que incrementa el repertorio de Ig luego del
reconocimiento antignico.
*Adicin de nucletidos P y N: las enzimas RAG reconocen las SSR, escinden una de las
cadenas de ADN y dejan extremos 3-OH libres, que reaccionan con los enlaces fosfodister
de la otra cadena, sellan la doble cadena y generan horquillas de ADN. Estas son escindidas
nuevamente por las RAG y producen < secuencias palindrmicas (nucletidos P). Cuando la
enzima TdT est presente, se adicionan nucletidos sin templado (nucletidos N) en los
extremos de las cadenas. Luego las cadenas se asocian, los nucletidos que no logran
aparearse se eliminan por exonucleasas y se repara la doble cadena.
Del TCR: el proceso de recombinacin somtica, que se produce durante el desarrollo
de los LT en el timo, es similar al que se ha visto para LB en la MO, e involucra SSR y las
mismas enzimas responsables del corte, reparacin y modificacin del ADN. El TCR tambin
posee nucletidos P y N adicionados, lo que incrementa la diversidad del R. ste NO sufre
hipermutacin somtica.

Procesamiento y presentacin antignica a los LT


El procesamiento antignico se refiere a un proceso que: a) se requiere para la
activacin T, pero no para la B; b) involucra la accin de proteasas que escinden a la
antignica en pptidos <; c) requiere que los pptidos generados se asocien con CMH I o II;
d) requiere que los complejos CMHp se expresen en la superficie ; y e) ocurre en las CPA.
CPA CPA profesionales: la mayora de las del organismo cuentan con una
maquinaria proteoltica adecuada para procesar , y adems expresan CMH I. Por lo tanto
podrn actuar como CPA y presentar pptidos antignicos. Por el contrario, pocos tipos
expresan CMH II. Las CD, LB y macrfagos pueden presentar pptidos antignicos a travs
de ellas. La capacidad de presentar pptidos a travs de estas CMH II las define como CPA
profesionales. La alta expresin de CMH II y de molculas coE confiere a las CD una
capacidad nica entre las CPA profesionales: la de activar LT CD4+ vrgenes o naive.
CD:
cumplen una funcin crtica en la induccin y regulacin de la respuesta adaptativa. Son
producidas en la MO a partir de progenitores mieloides y linfoides, en respuesta a FC y de
diferenciacin como el GM-CSF y el ligando de Flt3. Presentan 2 estadios: inmaduro y
maduro. Las CD inmaduras tienen 2 funciones: a) capturar Ags en los tejidos perifricos y
procesarlos; b) sensar las propiedades del fenmeno inflamatorio en el tejido perifrico
(inmunovigilancia). Esta ilustra una caracterstica esencial de las CD que es su plasticidad:
las mismas CD, enfrentadas a diferentes procesos, podrn madurar hacia perfiles diferentes,
que difieren en el patrn de citocinas y quimiocinas que producirn y en cmo orientarn el
curso de la respuesta inmune adaptativa hacia un perfil Th1, Th2 o, eventualmente,
tolerognico. Las CD inmaduras se ubican en los tejidos perifricos, sobre todo la piel y las
mucosas. La funcin esencial de las CD maduras es activar a los LT naive. Las CD
inmaduras endocitan el Ag en la periferia y lo procesan. Al madurar, en respuesta a
la percepcin de seales de infeccin en la periferia, presentarn los pptidos

resultantes del procesamiento antignico sobre CMH I y II, y activarn a los LT


naive. En respuesta al desarrollo de procesos inflamatorios locales y al > de la expresin de
molculas de adhesin y a la produccin de quimiocinas, los precursores de las CD y las
propias CD circulantes son reclutadas rpidamente en el foco inflamatorio. Las CD inmaduras
son capaces de capturar y procesar Ags con eficacia, pero son malas activadoras de LT naive.
La baja expresin de CMH II se debe a que estn secuestradas en los endosomas. Un tipo de
CD inmadura es la de Langerhans. Las CD inmaduras expresan una extraordinaria actividad
endoctica:
Endocitosis de Ags a travs de R: las CD inmaduras expresan una amplia variedad de R
que participan en la internalizacin de Ags: RFc, SR, CR3 y 4, RLC. La internalizacin
mediante RLC conduce a la presentacin de Ags no slo a travs de CMH II sino tambin de
clase I (presentacin cruzada). Tambin expresan el R para 2-microglobulina (CD91), capaz
de reconocer e internalizar pptidos marcados con hsp70 y/o hsp96, provenientes de
necrticas o apoptticas.
Macropinocitosis: no involucra R y permite la internalizacin de Ags extracelulares y del
MEC, a travs de la proyeccin de seudpodos y la formacin de > vesculas endocticas.
Mientras que en macrfagos y epiteliales la actividad macropinoctica debe ser inducida, en
las CD se expresa en forma constitutiva.
El proceso de maduracin de CD se caracteriza porque: a) incrementan la expresin del
R CCR7 y se dirigen a los OLS; b) disminuye su capacidad endoctica; c) incrementan la
expresin de CD40, 80 y 86; d) incrementan la expresin de CMH II-pptido. La migracin
basal (en ausencia de estmulos inflamatorios) estara involucrada en la induccin de
tolerancia perifrica a Ags propios. La migracin inducida por estmulos inflamatorios permite
el reclutamiento de un gran nmero de CD maduras en los GL. Los ligandos de CCR7, CCL19
y 21, se expresan en las endoteliales linfticas y en las HEV de las zonas T de los OLS,
donde irn las CD que han iniciado la maduracin. La transicin de CD inmadura a CD madura
puede inducirse por el reconocimiento de PMAP por TLR. Tambin en respuesta a citocinas y
otros mediadores inflamatorios, como TNF-, IL-1 y 1, IFN I, NO y PGE2, o por seales
mediadas por contacto con otras de la inmunidad innata, como NK, NKT y LT. Las propias
T CD4+ y CD8+ pueden inducir la maduracin de las CD mediante: a) interaccin de CD40
(CD), con CD40L (LT CD4+ activados); b) interacciones entre Fas (CD) y FasL (T CD4+
activado); c) accin mediada por el TNF- y el IFN- (LT CD8+ activados). La extraordinaria
capacidad de las CD maduras de actuar como CPA estara dada por: la > carga antignica que
incorporaron como CD inmaduras, sus propiedades migratorias, la > expresin de complejos
CMH II-pptido, la estabilidad de stos en la superficie , la > expresin de molculas coE, las
citocinas que producen.
CD plasmocitoides:
cuando hablamos de CD nos referimos a las CD mieloides identificadas por poseer
CD11c+ y CD123+bajo. La CD plasmocitoides, que difieren notablemente de las mieloides,
tambin presentan un estadio inmaduro y uno maduro; expresan CD11c- y CD123+alto. Las
CDP inmaduras se ubican en la circulacin y en los OLS, y no se detectan en tejidos
perifricos; presentan muy escasa actividad endoctica. La expresin selectiva de TLR9 y TLR7
les permite reconocer con eficacia el ADN y el ARNsc virales respectivamente, conduciendo a
la produccin de IFN I. Estos se encuentran como R intracelular, dado que los virus se
comportan como parsitos intracelular estrictos. Luego de una estimulacin viral, las CDP
expresan una extraordinaria capacidad para secretar cantidades masivas de IFN I, por lo que
representan la fuente ppal de IFN , y (tipo I) durante la infeccin viral aguda. Al
activarse, producen cantidades moderadas de TNF- e IL-6, pero no producen IL-1, 3, 10,
12, 15, 18, IFN ni GM-CSF, citocinas que s son producidas por las CDM. FlT3 ligando
constituye el ppal FC y diferenciacin de las CDP. Despus de abandonar la MO, pasan a la
circulacin para migrar a travs de las HEV a las reas T de los OLS, al tejido linfoide asociado
con las mucosas y a la ZM del bazo. Este circuito difiere del de las CDM, que ingresan en los
OLS por los vasos linfticos aferentes. Las propiedades migratorias de las CDP dependen de la
expresin de L-selectina y del CCR7. Interactan as con los ligandos de L-selectina,
expresados sobre las HEV y con las quimiocinas CCL19 y 21, de las HEV y las estromales de
las reas T. Luego de activarse y producir cantidades masivas de IFN I, tanto en la circulacin

como en el OLS, maduran y se reduce su capacidad de secretar IFN. Activan a las NK,
inducen la maduracin de CDM y estimulan la funcionalidad de las B. Podran madurar por 2
vas: a) mediada por IFN I y TNF-, producidos por ellas mismas, han mostrado favorecer la
produccin de IFN e IL-10 en LT CD4+ y promover su diferenciacin en Th1; b) dependiente
de la presencia de IL-3, producida por eosinfilos, basfilos y mastocitos, en respuesta a
estmulos como los aportados por una infeccin parasitaria. Favorece la produccin de IL-4, 5,
y 10 en LT CD4+ y promueve su diferenciacin a Th2.

Vas de presentacin antignica: son 2, exgena (endoctica) y endgena


(biosinttica). La endgena ocurre en el citosol y es mediada por una enzima multicataltica,
el proteosoma, responsable de la degradacin de presentes en el citosol. Genera pptidos
para ser presentados por CMH I a LT CD8+ citotxicos. La exgena ocurre en los endosomas
y es mediada por proteasas que degradan a las de este compartimiento. Genera pptidos
para ser presentados por CMH II a LT CD4+.
Va endgena o biosinttica:
todas las se s! en el citosol. Las destinadas a la membrana se translocan al REG. Aqu,
deben plegarse antes de ser llevadas a la superficie. Los pptidos presentados por CMH I
provienen de la degradacin de presentes en el citosol. Deben incluirse tanto las
provenientes de patgenos que se replican en el citosol, como las propias de ste. Las
tumorales expresan genes mutados u oncogenes cuyos productos proteicos tambin sern
procesados por esta va, y por lo tanto podrn ser presentados por CMH I. La degradacin de
en el citosol la lleva a cabo el proteosoma o proteasa multicataltica. Antes de su
catabolismo, deben ser modificadas mediante la unin de una o ms copias del polipptido
ubicuitina. Estas modificadas son reconocidas por el proteosoma, lo que facilita su
degradacin. Los pptidos generados en el citosol se translocan al REG. Participan los
transportadores dependientes de ATP, denominados TAP. Se trata de un heterodmero
TAP1/TAP2 presente en la membrana del REG. La ausencia de las TAP se acompaa por la
falta de expresin de CMH I. Las CMH I que fueron s! y translocadas se encuentran en la luz
del REG en un estado parcialmente plegado. Se requiere la unin a un pptido a fin de
estabilizarlas y permitir su transporte a la membrana. Los pptidos translocados dentro del
REG se unirn a las CMH I adheridas al TAP. Cuando la cadena de la CMH I se s!, se une
temporalmente a una chaperona denominada calnexina, que la mantiene parcialmente
plegada. Al unirse con la 2-mg, se forma el heterodmero :2 que se disocia de la calnexina
y se asocia con un complejo de (calreticulina, tapasina, etc.). Se libera y, convenientemente
plegada, deja el REG para ser transportada hacia la membrana. Una vez ensamblada la CMH I
junto al pptido, el trmero migra a travs del Golgi a la superficie. La migracin es inhibida
por la brefeldina A, que no bloquea la va exgena y resulta til en estudios dirigidos a
identificar qu va utiliza un Ag particular. Los pptidos transportados por TAP, que no se
unen a CMH I, vuelven al citosol por transporte dependiente de ATP, pero independiente de
TAP. Las CMH II estn en el REG asociadas con la cadena invariante, que bloquea el sitio de
unin al pptido. La presentacin antignica a travs de la va biosinttica requiere la
expresin coordinada de un grupo de genes que codifican la cadena pesada de las CMH I, las
LMP-2 y 7 involucradas en la degradacin proteasmica, y los genes TAP-1 y 2. Ambos son
inducibles por IFN. Ciertos virus han desarrollado mecanismos que les permite inhibir la va
endgena (CMV, HIV, herpes virus, adenovirus).
Va exgena o endoctica:
macromolculas como nutrientes, FC o Ags extraos son endocitadas a travs de
mecanismos dependientes e independientes de R. Las vesculas endocticas iniciales se
fusionan, acidifican su contenido y modifican su composicin enzimtica. Dentro de los
endosomas y lisosomas, las extraas deben degradarse a pptidos < para poder unirse a
las CMH II; esto gracias a proteasas que se activan a medida que el pH <, e incluyen a las
catepsinas B, D y L. Es utilizada para presentar Ags provenientes de microorganismos
extracelulares y para algunos virus envueltos, que ingresan en el citoplasma luego de
transitar por el endosoma. Muchas de membrana, propias o codificadas por patgenos
intracelulares, tambin usarn esta va. Un complejo sistema de endosomas media el

transporte de las CMH II y permite la unin de los pptidos antignicos a ellas. Los
endosomas estn formados por vacuolas y tbulos, y sirven como estaciones intermedias
para recuperar y reciclar a los R de membrana, a travs de los endosomas tempranos.
Poseen un pH moderadamente cido, que favorece la separacin de los R de sus ligandos. Ya
disociados, son colectados en > vacuolas. Los R son segregados hacia tbulos laterales que
permiten su reciclado hacia la membrana. Las vacuolas se disocian de los tbulos y se
desplazan al centro de la . La activacin estimula la formacin de los complejos CMH IIpptido. Estos cambios generan los cuerpos multivesiculares y multilaminares, que
constituyen los endosomas tardos, responsables de acumular la carga endosomal para el
transporte al lisosoma. Los lisosomas representan el destino final para el material
internalizado por endocitosis.
*Bios! de CMH II: se produce en el citosol y luego se las transloca al REG. En la luz, se
encuentran los polipptidos que la s! y fueron translocados all, tambin los pptidos
antignicos generados en el citosol y transportados por TAP. La cadena invariante se une al
heterodmero de clase II y forma trmeros impidiendo la unin de los pptidos. Durante el
ensamblado de este trmero en el REG, sus componentes estn asociados con la calnexina.
Una vez formado, el nonmero se separa de la calnexina y es transportado del REG al
compartimiento endoctico. Una 2 funcin de la cadena invariante es la de dirigir el
transporte adecuado de las CMH II hasta el compartimiento endosmico. El complejo
permanece 2-4 hs all. Las proteasas de los endosomas desmantelan los nonmeros en 3
dmeros y generan el pptido derivado de la cadena invariante (degradada por
catepsinas): CLIP. Este permanece unido a las CMH II hasta la interaccin con otra CMH II
codificada por HLA-DM (pH endosmico <) que conduce a la disociacin de CLIP. Luego de su
unin al pptido, la CMH II puede ser transportada hasta la membrana. Se han definido 2
compartimientos: CIIV, formado por las vesculas encargadas del transporte de las CMH II
desde el compartimiento endoctico tardo hasta la membrana; y MIIC, asociado con las
etapas tardas de la va endoctica y con los endosomas tardos, donde se producira el
desplazamiento de CLIP y su reemplazo por el pptido.
Interaccin de ambas vas: el fenmeno de presentacin cruzada puede involucrar
2 mecanismos: a) la internalizada accede al citosol, donde es procesada por el proteosoma
y translocada al REG por un mecanismo dependiente de TAP; b) las antignicas
internalizadas por la va endoctica son degradadas por proteasas lisosmicas y los pptidos
resultantes se unen a CMH I que reciclan desde la membrana por la va endoctica.
Tercera va: es mediada por molculas CD1. Su funcin es presentar glucolpidos
derivados de micobacterias y pptidos hidrfobos, actividad que no media ninguna otra CMH.
Estos compuestos son reconocidos por LT (TCR y ) y NKT. CD1b presenta Ags lipdicos
de micobacterias, como cido miclico, lipoarabidomananos y glucosa monomicolato. CD1c es
capaz de presentar lipoarabidomananos; CD1d es reconocido por linfocitos intraepiteliales del
intestino. Una vez ensambladas en el REG, CD1b y CD1d son transportadas hacia la
membrana. Ya all, CD1b es internalizada a travs de vesculas de clatrina. CD1 posee en su
cola citoplasmtica la secuencia tirosina-X-X-residuo hidrfobo, que le permite interactuar con
adaptadoras y llegar a travs del endosoma temprano a los lisosomas donde se carga el Ag
lipdico. Luego, CD1b es transportado a la membrana donde podr presentarlo. CD1c posee
tambin una cola citoplasmtica similar a CD1b, sin embargo, una vez internalizada queda
retenida en los endosomas tempranos y slo una < fraccin alcanza los lisosomas. CD1d tiene
un comportamiento similar a CD1c. CD1a carece de la tirosina en su cola, por lo que su trfico
se restringe a los endosomas que reciclan desde la membrana.

Ontogenia - Generacin del repertorio B y T


Los LB y T se originan en la MO a partir de un precursor comn, denominado stem cell o
madre pluripotente hematopoytica (CMPH); stas tienen la capacidad de autorrenovarse y
de generar distintos tipos . Aparecen en el saco vitelino alrededor de la 3 semana. A
medida que el feto se desarrolla, migran al hgado. Recin al 4 mes de vida fetal la MO
representa el sitio donde mayoritariamente ocurre la hematopoyesis. En los adultos, la
mayora de las CMPH se encuentran en la MO. Sin embargo, tienen la capacidad de migrar
hacia la circulacin en < cantidades. A partir de ellas se generan los progenitores mieloide
comn (dar lugar a las de estirpe mieloide), y linfoide (dar lugar a los LB y T). La

sealizacin a travs de un R presente en la membrana de los fosfolpidos, denominado


Notch1, inducira la diferenciacin hacia el linaje T, mientras que su ausencia o inhibicin
favorecera la diferenciacin B. Notch2 sera indispensable para la generacin de los BZM.
Durante la maduracin de los LB y T en MO y timo, se produce el rearreglo de los genes que
codifican los R antignicos. Si no se completa de manera exitosa, el linfocito muere por
apoptosis. Los linfocitos que logren generar un R antignico y expresarlo en la membrana
pueden avanzar a la siguiente etapa. El R se evala en funcin de su capacidad de reconocer
Ags propios presentes en el OLP (induccin de tolerancia central). La especificidad y la avidez
del R por esos Ags determinan el camino que seguir el linfocito: sobrevivir y continuar
madurando, o morir por apoptosis.

Ontogenia B:
el desarrollo de las B depende de la presencia de estromales en la MO, ya que no
slo actan como sostn, sino que s! FC que estimulan su diferenciacin y proliferacin,
como IL-7, SCF y SDF-1. Los distintos estadios del desarrollo se distinguen por la expresin
de las cadenas pesadas (H) y livianas (L) de las Ig, y por la expresin de determinadas en
su superficie. En el 1 estadio conocido como pro-B, los linfocitos poseen una capacidad
limitada de autorrenovarse. Se produce el rearreglo del gen que codifica la cadena H de las
Ig: 1) se asocian los fragmentos DH-JH (pro-B temprano) en ambos cromosomas; 2) se
produce la unin de un fragmento VH al DH-JH previamente rearreglado. Esta unin se
intenta en un cromosoma y si no es exitosa, se intenta en el 2 (exclusin allica). La
ausencia de rearreglos exitosos de la cadena H conduce a la apoptosis del LB. En el estadio
pre-B se genera el pre-BCR. Requiere el ensamblado de la cadena H reordenada con una L
sustituta. Una vez en la membrana, ambas cadenas se asocian con el heterodmero IgIg
para formar el pre-BCR. Este transduce seales de supervivencia. Los linfocitos pre-B inician
una etapa de proliferacin hasta que comienza el reordenamiento de los genes que codifican
la cadena L. Vuelven a expresarse los genes RAG-1 y RAG-2. Los rearreglos de la porcin
variable de la cadena L tambin estn gobernados por la exclusin allica e involucran la
asociacin de fragmentos VL y JL. La recombinasa 1 intentar un rearreglo productivo de la
cadena L en un cromosoma y en caso de no lograrlo, intentar en el alelo del otro. Si no son
exitosos, comenzarn los rearreglos de la cadena L. Luego, la cadena L s! se combina con la
cadena H. Se produce as la IgM que, expresada en la membrana junto con el heterodmero
IgIg, constituye el BCR caracterstico del estadio B inmaduro. Una vez que alcanza este
estadio, las se evalan en funcin de su capacidad de reconocer Ags propios presentes en el
ambiente de la MO:
Induccin de tolerancia central B: los LB inmaduros que NO reciben seales a travs de
su BCR salen de la MO para continuar su maduracin. Se induce la disminucin en la
expresin de las RAG y el cese de los reordenamientos. Los LB inmaduros que perciben una
seal intensa a travs del BCR producen un entrelazamiento extensivo de ste y mueren por
apoptosis en la MO. Los que en la MO entrecrucen levemente su BCR, por ejemplo, luego de
reconocer molculas solubles, se inactivan y entran en un estado irreversible de no respuesta
(anergia). Estos linfocitos autorreactivos, si bien emigran de la MO, no son capaces de
activarse y mueren pronto. Slo un < % logra salir hacia el bazo y se denominan LB
transicionales (BTr 1 y 2). Conviven con otras poblaciones de LB ya maduros: B2, B1 y
BZM. Los BTr1 provienen de los LB inmaduros y se los puede encontrar en la vaina linfoide
periarteriolar (PALP); sufren un proceso de seleccin negativa si reciben seales de molculas
propias. Los que sobreviven en el bazo dan lugar a los BTr2, que se ubican en los folculos
esplnicos. Una vez que alcanzan su maduracin, coexpresan BCR de clase IgM e IgD. El
factor activador de LB (BAFF) pertenece a la flia del TNF y es producido en forma constitutiva
por monocitos, macrfagos, CD y LT activados. Se une a los LB y es clave en la induccin
de tolerancia y mantenimiento de la homeostasis; parece indispensable para la transicin
BTr1 BTr2 LB maduro.

Ontogenia T:
el timo est desarrollado por completo al nacer, y la produccin de LT alcanza su pico
mximo antes de la pubertad. Luego comienza a involucionar y la produccin de LT
disminuye. Se postula que una vez generado el repertorio T, puede mantenerse por

proliferacin de LT maduros en la periferia. En los individuos jvenes el timo contiene un gran


nmero de precursores en una red de estromales que genera el microambiente adecuado
para la maduracin T; numerosos macrfagos y CD importantes en la seleccin negativa. Los
distintos estadios se distinguen por la expresin de las cadenas del TCR y de en su
superficie. Los precursores T poseen una capacidad reducida de autorrenovarse. Ingresan
desde la sangre a travs del endotelio de vnulas poscapilares. La interaccin con las de la
estroma induce su proliferacin. Estos timocitos comienzan a expresar marcadores T, como
CD2, pero se denominan doble negativos (DN) por no expresar CD4 ni CD8. Constituyen el
5% del total de LT del timo. Existen tambin en el timo poblaciones de LT maduros que
tampoco expresan estos coR: LT que expresan TCR y NKT. DN transita por 4 etapas,
caracterizadas por la ausencia o presencia de CD44 y CD25. CD44 participara en el homing
de los precursores T al timo, y CD25 forma parte del R para IL-2. Si bien los DN darn >
lugar a LT, tambin pueden generar LT. La decisin sobre el linaje se toma en DN3. Los
rearreglos de las cadenas , y comienzan en forma simultnea. Un reordenamiento
exitoso de y detiene el reordenamiento de y permite la expresin de un TCR. Sin
embargo, la mayora de los timocitos rearreglan con xito la y maduran hacia el linaje T:
se reordenan los fragmentos DB y JB en ambos cromosomas; se asocia un fragmento V al
D-J. Existe exclusin allica. El reordenamiento exitoso se visualiza con la expresin en la
membrana de la cadena , junto con una cadena sustituta y el complejo CD3, constituyendo
el llamado preTCR. Cesa el reordenamiento de la cadena y disminuye la expresin de CD25.
La expresin en la membrana del preTCR induce la expresin de CD4 y CD8, por lo que
entran en el estadio doble positivo (DP); constituyen el 80% del total de LT del timo. Durante
la divisin , los genes RAG1 y RAG2 estn reprimidos, por lo tanto, la cadena no se
rearregla. Al finalizar, los RAG se transcriben nuevamente y encada una de las hijas, que
poseen ya las rearregladas, comienza un rearreglo independiente de las . Una vez que se
logra un rearreglo productivo de esa cadena, se expresa en la membrana junto con la y el
CD3, y constituyen el TCR. Los linfocitos continan siendo inmaduros y expresan niveles bajos
del TCR.
Induccin de tolerancia central T: los mecanismos de control operan analizando la
especificidad del R antignico generado. Desempean un papel crtico las interacciones
establecidas entre los TCR de los timocitos y los complejos pptido propio-CMH propia
expresados por epiteliales, macrfagos y CD del timo. Las epiteliales tmicas (CET) actan
como sostn y pueden producir FC y mediadores quimiotcticos, como IL-7, SCF, SDR-1 y
TECK (retiene a los timocitos). A consecuencia de la migracin intratmica que realizan los
timocitos durante su maduracin, los procesos de seleccin positiva y negativa se llevan a
cabo por interaccin de los timocitos con diferentes tipos . Mientras DN y DP se ubican en el
rea cortical, las SP (CD4 o CD8) lo hacen en la regin medular. Distintas quimiocinas, as
como de la MEC, guan la trayectoria de los timocitos a medida que maduran. Las CET
corticales seran las responsables de la seleccin positiva, mientras que las CD,
macrfagos y CET medulares seran responsables de la seleccin negativa.
Seleccin positiva: El 1 control que sufre el TCR generado se relaciona con su
capacidad de interactuar con las CMH propias. La mayora de los LT inmaduros poseen TCR
incapaces de reconocer pptidos en el marco de las CMH propias, o capaces de reconocerlos
pero con << afinidad, por lo que no seran tiles para montar una respuesta inmune. Ellas no
continan su desarrollo y mueren en el timo (death by neglect). Cerca del 96% de los
timocitos mueren de esta forma.cada uno de los timocitos capaces de interactuar con las
CMHp del individuo recibir seales a travs de su TCR que, segn la afinidad, podr llevarlos
a sobrevivir y diferenciarse o morir por apoptosis. Cuando la seal se interpreta como
apropiada, el timocito sobrevive. Los GC endgenos, producidos por la estroma tmica,
intervendran tanto en la induccin de apoptosis como en la seleccin positiva. La sensibilidad
de los timocitos a estos GC es mxima en DP. Ejercen una presin proapopttica sobre los
timocitos; los cuales deben recibir una seal que no sea excesivamente alta pero que se halle
sobre el umbral por ellos determinado. La seleccin positiva determina la funcionalidad del
LT: CD4+ o CD8+. Si la seal se genera por interaccin con CMH I, se favorece la
supervivencia de los que expresen CD8+. Si es por interaccin con CMH II, sobrevivirn los
CD4+. No todas las seleccionadas positivamente alcanzan la madurez.

Seleccin negativa: cuando los timocitos reconocen a travs de sus TCR CMHp propios
con > afinidad, mueren por apoptosis. Previene que emigren del timo potencialmente
peligrosas ya que podran activarse en la periferia y generar respuestas autoinmunes. Sin
embargo, es posible que LT autorreactivos sobrevivan a la seleccin negativa y logren
culminar su maduracin por no encontrar a la propia que son capaces de reconocer en el
ambiente tmico. Estos deben ser controlados en la periferia.
Una vez que los timocitos maduran y superan los controles del timo, emigran como LT
maduros. En los OLS, los que reconozcan pptidos antignicos presentados por CD podrn
activarse, proliferar y diferenciarse a LT efectores o de memoria. Las del microambiente
tmico son capaces de presentar numerosas propias. Las CD y los macrfagos internalizan
autoAgs exgenos en forma muy eficiente y son excelentes CPA de la sangre. Por ellos se las
propone como responsables de la induccin de tolerancia hacia autoAgs hematopoyticos. Las
CET medulares son capaces de presentar una inmensa variedad de autoAgs presentes en
otros tejidos, como insulina, Tg o la MBP. Se las propuso como responsables de la induccin
de tolerancia hacia Ags presentes en tejidos perifricos.

Inmunidad mediada por LT


Los LT naive se extravasan en los OLS (GL, bazo y tejido linftico asociado a mucosas) a
fin de encontrar el Ag. Esto depende de la interaccin de la L-selectina, expresada por todos
los linfocitos naive, con las sialomucinas GlyCam-1 y CD34 de las HEV de los GLs, y MadCAM1, de las HEV de las placas de Peyer y los tejidos linfoides mucosos. Una vez que han
ingresado en el rea T interactan con las CD a fin de sensar en su superficie, la presencia de
pptidos antignicos presentados por CMH. Si reconocen stos de modo adecuado, se activan,
expanden y diferencian a LT efectores (T CD8+ citotxicos, Th1 y Th2). Los pptidos
antignicos que se multiplican en el citosol son acarreados a la superficie de la CPA por CMH I
y presentados a LT CD8+, los que se activan a T CD8+ citotxicas. Los que se multiplican
en el compartimiento vesicular o provienen de microorganismos endocitados son acarreados a
la superficie de las CPA por CMH II y presentados a LT CD4+. La activacin de los LT CD4+
puede conducir a 2 perfiles: Th1 y Th2. Los Th1 median el enfrentamiento con patgenos
intravesiculares o endocitados al compartimiento vacuolar e inducen la activacin del
macrfago. Los Th2 conducen el enfrentamiento con patgenos extracelulares.
Colaboran con los LB y les permiten montar una respuesta humoral efectiva. Si los LT
vrgenes no encuentran el Ag, retornan a la circulacin a travs de los linfticos eferentes y el
conducto torcico. Son de vida media larga y pueden vivir aos sin reconocer su Ag. Por el
contrario, los LT efectores son de vida media corta y, erradicado el proceso infeccioso,
mueren por apoptosis.

Generacin de T efectoras:
la respuesta adaptativa NO se inicia en el foco de infeccin sino en los OLS. Se
concentra all el Ag llevado por una CD que lo captur en la periferia, o trado directamente
por la linfa. Las CD poseen > capacidad para interactuar con LT vrgenes, merced a
interacciones entre las molculas de adhesin, de naturaleza inespecfica. Participan LFA-1,
ICAM-3 y CD2, en el linfocito, e ICAM-1 y 2, LFA-3 y DC-SIGN expresadas en la CD. El objeto
de las interacciones es lograr la asociacin transitoria de la CPA y el LT, a fin de que ste
sense a travs de su TCR y sobre la CPA, pptidos antignicos presentados por CMH I o II.
Sin embargo, en la mayora de las ocasiones el reconocimiento no existe y el LT se libera de
la CD a fin de contactar con otras CD. Analizando la zona de contacto entre el LT y la CPA
(CD), las molculas interactuantes se distribuyen en anillos concntricos. Los TCR y los
pptidos antignicos asociados con las CMH ocupan el rea central, mientras que las
molculas de adhesin ocupan el rea perifrica; se definen as los clusters supramoleculares
de activacin centrales (c-SMAC) y perifricos (p-SMAC). Estos se forman despus de que se
ha iniciado la sealizacin a travs del complejo TCR-CD3. Esta organizacin supramolecular
constituye la sinapsis inmunitaria. Su formacin potenciara las seales de activacin
inducidas a travs del TCR, al concentrar las intracelular que participan en la sealizacin.
Tambin podra imponer un lmite al tiempo durante el cual las vas se mantienen activas, ya
que la agregacin extensiva de los TCR, propia del c-SMAC, favorecera la disminucin (down

regulation) de los TCR. La activacin del LT y su expansin clonal requieren la percepcin de 2


seales diferentes: seal 1, dada por el reconocimiento del pptido antignico presentado
por las CMH a travs del TCR. Involucra el reconocimiento de sitios no polimrficos de las
CMH II y I por parte de los coR CD4 y CD8; seal 2, dadas por molculas coE expresadas en
la CD, que interactan con sus ligandos, expresados en el LT. En ausencia de seal 2, la T
no slo no se activar, sino que entrar en un estado de anergia, que podr conducir a su
apoptosis. An cuando la evada, no podr activarse en respuesta a contactos futuros
convenientes. Durante el reconocimiento antignico CD4 o CD8 se unen a sitios invariantes
(no polimrficos) de las CMH II y I. Estas interacciones son necesarias para que los LT CD4+
o CD8+ se activen de manera adecuada. Las ppales molculas coE expresadas por las CPA
son: B7.1 (CD80) y B7.2 (CD86); ambas son reconocidas por el LT a travs de la molcula
CD28, expresada en forma constitutiva por ste. Su entrecruzamiento, inducido por CD80/86,
provee una potente seal coE a los LT activados a travs de su TCR. Ello le permite al LT
producir IL-2, responsable de la expansin clonal. El R de IL-2 se compone de 3 cadenas
, y . La T activada (seal 1+2) tambin s! la cadena del R de IL-2 (CD25), lo que
permite generar en su superficie el R de alta afinidad, que media una respuesta proliferativa
frente a < [IL-2]. De este modo, el clon activado se expande y genera una progenie de 100010000 en un perodo de 5 das.cada miembro del clon expresar un TCR idntico al
expresado por la madre. La activacin de CD28 tambin estimula la s! de la
antiapopttica Bcl-XL en el LT, promoviendo la supervivencia de las que integran el clon
expandido. CTLA-4 presenta una homologa del 30% con CD28. Su expresin es inducida
luego de activado el LT. Interacta con CD80/86 pero no produce la activacin del LT, sino la
induccin de una poderosa seal inhibitoria. Desplaza a CD28 ya que presenta una afinidad
20 veces mayor por CD80/86. Al activarse, los LT expresan CD40 y las CPA, CD40L. La
interaccin entre ambos media la transduccin de seales estimulatorias en el LT e induce en
la CPA un > de CD80/86. Los LT activados, pero no los naive, expresan FasL, y su
interaccin con Fas conduce a la activacin de las caspasas 8 y 3, lo que dispara la apoptosis.
La expansin linfocitaria requiere la presencia del Ag. Por lo tanto, la eliminacin del Ag
asociado con la resolucin de la infeccin, redundar en el cese de la expansin clonal.
Generacin de T CD4+ efectoras: Th1 y Th2. Al activarse, los LT se diferencian a
efectoras capaces de mediar acciones microbiostticas/microbicidas. La decisin del tipo al
cual se van a diferenciar ocurre durante la expansin clonal. Th1 y Th2 se definen como tales
en funcin del patrn de citocinas que producen. Las Th1 producen IL-2 e IFN; tambin
TNF- y . Las Th2 producen IL-4, 5, 6, 9, 10 y 13. Ambas poblaciones pueden
producir IL-3 y GM-CSF. La generacin de respuestas Th1 y Th2 suele ser mutuamente
excluyente, consecuencia de la accin inhibitoria que ejercen el IFN sobre respuestas Th2, y
las IL-4 y 10 sobre respuestas Th1. Las Th1 median el desarrollo de una respuesta
inflamatoria en los tejidos perifricos, cuya efectora ppal es el macrfago activado (inducida
por IFN). En los tejidos infectados, el macrfago percibir adems otros estmulos a travs
de RRP. La activacin del macrfago es esencial en la respuesta contra patgenos presentes
en su compartimiento vacuolar. Favorecen tambin el desarrollo de respuestas T CD8+
citotxicas y la activacin de NK a travs de IL-2 e IFN. La funcin central de las Th2 es
colaborar con los LB en los OLS a fin de permitirles montar una produccin efectiva de Acs de
isotipos IgG, A y E. Por lo tanto, cumplen un papel ppal en la inmunidad frente a bacterias y
parsitos extracelulares. Si bien los Acs restringen su campo de accin al espacio extracelular,
en ste pueden neutralizar a los virus producidos por las infectadas y controlar la expansin
del proceso infeccioso. En los tejidos perifricos tienen capacidad de secretar citocinas
activadoras de eosinfilos y mastocitos. Los LT, al activarse, pierden la expresin de Lselectina, por lo que una vez que emigren no reingresarn en los OLS. Th1 y 2 se reclutan en
forma selectiva, de acuerdo con la naturaleza del proceso infeccioso en curso. Th1 (pero no
Th2) expresan CCR5 y CXCR3, que unen quimiocinas inflamatorias, producidas por
endoteliales, epiteliales y leucocitos. Se caracterizan por expresar > [] de ligandos de E y Pselectinas. Los LT al activarse pierden la expresin del CCR7, R que reconoce quimiocinas
producidas en el rea T de los OLS. Los LT colaboradores expresan CXCR5, que reconoce
CXCL13, producida en los folculos linfoides, traccionndolos. Las Th2 incrementan la
expresin de CCR3, R para eotaxina (CCL11). La produccin de eotaxina en los tejidos es

estimulada por citocinas del perfil Th2. Se expresa en eosinfilos y mastocitos; participa en el
reclutamiento de eosinfilos en las mucosas de las vas areas y el tubo digestivo,
asociado con respuestas antiparasitarias y alergia. Los LT efectores, tanto Th1 como Th2,
debern reconocer en la periferia nuevamente el mismo CMHp que reconocieron
originalmente en el OLS. Pero al activarse en la periferia ya no requieren la percepcin de
seales coE. Ello explica que los LT CD4+ puedan activarse por macrfagos y LB, y
eventualmente por parenquimatosas que expresen CMH II. Las IL-12, 18, 23 y 27 son las
encargadas de orientar la diferenciacin hacia Th1. La IL-12 es producida por macrfagos
y CD activadas, y ejerce sus efectos a travs del R de alta afinidad expresado en LT
activados. Las Th2 pierden la expresin de su R. Tambin estimula la proliferacin de LT
CD4+; acta adems como FC para las NK. El R de IL-12 sealiza a travs de la va JAK/STAT
e involucra a STAT1, 3 y 4. La IL-18 incrementa en los T CD4+ la s! de IFN. La IL-23 es
secretada por CD activadas y estimula la produccin de IFN y la expansin clonal. La IL-27
comparte las actividades mediadas por IL-12. El IFN es tambin producido por NK, LT
CD8+ y LT, y es el ppal activador de los macrfagos. La IL-4 producida por las NKT
es quien induce la diferenciacin a Th2. Las NKT son LT ya que expresan un TCR, pero
expresan tambin marcadores propios de las NK, como CD161. Su TCR NO interacta con
pptidos presentados sino que reconoce glucolpidos presentados por CD1d. Se encuentran en
sangre perifrica, en OLS y en otros rganos como el hgado. Segn el modo en el cual se
activen pueden producir citocinas asociadas a Th1 (IFN y TNF) o a Th2 (IL-4 y 13).
Activacin de LT CD8+ citotxicos: requiere de 2 seales: reconocimiento antignico
por el TCR y percepcin de seales coE. El tenor de coestimulacin requerido es > que el de
un LT CD4+ virgen. A travs de su interaccin con T CD4+ especficas para el Ag, la CD
incrementa la expresin de molculas coE. En consecuencia, la T CD4+ expresa ms CD40L,
que interacta con CD40 en la CD y se incrementa la expresin de CD80/86. An cuando la
coestimulacin resulte suficiente, se requiere la colaboracin de las T CD4+ para generar y
mantener las CD8+ de memoria. Las T CD8+ desempean un papel central en la inmunidad
antiviral y participan en la respuesta inmune contra ciertas bacterias y parsitos
intracelulares. La inmunidad conferida por las T CD8+ se ejerce: destruyendo infectadas
(citotoxicidad) y produciendo un amplio grupo de citocinas y quimiocinas.
Citotoxicidad: la activacin, expansin clonal y diferenciacin a T ci.totxicos se
completa 5 das luego de encontrar el Ag. Durante este perodo, las T CD8+ s! granzimas y
perforinas. Los LT CD8+ efectores abandonan el OLS y se dirigen a los tejidos inflamados, en
busca de infectadas por el patgeno que dio lugar a su activacin. Los LT citotxicos
contactan con las del tejido, infectadas o no, a travs de interacciones no especficas.
Participan LFA-1, ICAM-1 y 2. Esta interaccin es transitoria, a menos que el LT reconozca el
pptido antignico presentado por CMH I. En ese caso, se produce un cambio en la afinidad
de LFA-1 por su ligando, que tiene como consecuencia la estabilizacin de la unin entre el LT
citotxico y la diana. Pueden destruir a las diana: mediante la liberacin de granzimas y
perforinas, o a travs del sistema FasL/Fas. Una vez que descarg el contenido de sus
grnulos sobre la membrana de la diana, se separa de sta y puede volver a reconocer y
matar otras infectadas. Las pueden morir de 2 maneras: el dao inducido por agentes
qumicos o fsicos, como el calor excesivo, la falta de O2 o el dao de la membrana mediado
por el CAM (complemento), provoca la desintegracin o necrosis , que conduce a la
liberacin del contenido intracelular a la MEC. Esto suele originar consecuencias perjudiciales
para el tejido normal y promover reacciones inflamatorias. La otra forma es la apoptosis
donde, en condiciones fisiolgicas, ciertas del organismo estn programadas para morir. La
va extrnseca es disparada por R, como el Fas que expresan dominio de muerte. La va
intrnseca es inducida por agentes capaces de alterar la permeabilidad de las membranas
mitocondriales, lo que conduce a la liberacin al citosol de agentes proapoptticos, como el
citocromo C. Independientemente de la va, las que transitan este proceso expresarn en la
cara externa de su membrana fosfatidilserina, que es reconocida por macrfagos, CD y
otras . Ello conduce a la fagocitosis de las apoptticas. Los mecanismos citotxicos
conducen a la apoptosis de la diana y no a su necrosis. Los LT CD8+ efectores no
requieren seal 2 (como s los naive) para activarse. Les permite destruir
parenquimatosas infectadas, que no expresan molculas coE. Los LT CD8+ producen IFN

y TNF-. El IFN acta directamente inhibiendo la replicacin viral e incrementando la


expresin de CMH I, facilitando el reconocimiento del pptido. Cumple un papel crucial en la
activacin de macrfagos y en la promocin de diferenciacin a Th1.

Inmunidad mediada por LB


Existen 3 poblaciones de LB: B2 (LB), B1 y B de la zona marginal del bazo (BZM). La
poblacin B2 es la ms abundante en la circulacin sangunea y en los OLS. Los plasmocitos
derivados de los LB2 son los encargados de producir Acs contra Ags proteicos. Requieren no
slo reconocer el Ag a travs de la Ig de superficie, sino tambin recibir seales coE por LTh2
que reconocen en los B2 al pptido antignico unido a CMH II. Las otras 2 poblaciones de LB
pueden diferenciarse y producir Acs sin necesidad de recibir seales de los LTh2. Ambos (B1
y BZM) cumplen un papel relevante en la defensa contra bacterias encapsuladas.
Linfocitos B1:
son las 1 B que se generan durante el desarrollo embrionario y el hgado fetal es su
ppal productor. Prevalecen en las cavidades peritoneal y pleural; son capaces de
autorrenovarse localmente, es decir, expandirse sin necesidad de contactar con Ags forneos.
CXCL3 cumple un papel fundamental en su migracin y homing; se expresa en las de las
cavidades pleural y peritoneal, en particular en macrfagos y del omento. Pueden
abandonar las cavidades corporales utilizando la red de linfticos del omento y el diafragma, y
regresar nuevamente desde la sangre atravesando los capilares sanguneos presentes en los
agregados linfoides del omento, sitios de trfico leucocitario activo. Poseen un patrn de
migracin propio y expresan en la superficie altos niveles de IgM (Acs naturales) y bajos de
IgD. La ppal funcin de los B1 es la produccin de Acs dirigidos contra Ags
bacterianos no proteicos, como polisacridos, fosfatidilcolina y LPS. A estos Ags se los
denomina Ags T independientes de tipo 2 (TI-2) y se caracterizan por presentar epitopes
repetidos con capacidad de inducir un entrecruzamiento marcado del BCR. Esto conduce a su
activacin, sin colaboracin de Th2. Esta activacin no es suficiente para que los B1 se
diferencien a productoras de Acs. Es necesario que reciban seales (an no identificadas)
por parte de los LT. Las CD tambin son capaces de promover la activacin de los B1. Qu
determina que los B1 adquieran un repertorio que les permita interactuar preferentemente
con Ag TI-2? En el hgado fetal, los precursores B utilizan durante el reordenamiento V(D)J los
genes VH ms prximos a la regin J. Adems, no se producen inserciones de nucletidos sin
templado, ya que la TdT no se expresa en el feto. Participan tambin en la depuracin de
apoptticas y en la vigilancia inmunitaria contra los tumores. Los B1 producen Acs naturales
al ser activados por estmulos poco conocidos y se diferencian a plasmocitos en respuesta al
reconocimiento de Ags polisacridos, lipdicos y proteicos. Tambin secretan IgA, G2 y < G1.
Gran parte de la IgAs presente en las mucosas resulta de la activacin de B1 por bacterias
comensales. Los plasmocitos responsables de su secrecin provienen de los B1 de la cavidad
peritoneal. Estos migran al GL mesentrico donde proliferan y se diferencian a plasmocitos,
para dirigirse a los tejidos linfticos asociados con mucosas. Los B2 producen IgG (no IgA)
srica contra bacterias comensales en respuesta al ingreso de stas en la circulacin.

Linfocitos BZM:
estn especialmente adaptados para producir > cantidades de IgM especfica en los 1
3-4 das luego de la estimulacin antignica. La arquitectura de la ZM reduce el flujo
sanguneo y permite un contacto ntimo entre los Ags y las efectoras. La situacin central
del bazo en el sistema circulatorio posibilita que los BZM sean de los 1 en entrar en contacto
con los Ags que circulan por la sangre. Una vez activados, se convierten rpidamente en
plasmoblastos y se dirigen a la periferia de la lmina periarterial linftica donde proliferan
activamente formando focos de plasmticas, encargadas de secretar los 1 IgM. El
complemento y sus R representan un papel crucial en la activacin de los BZM. En ausencia
de C3, los BZM no pueden unirse al Ag de manera eficiente, lo que produce una fuerte
reduccin de los niveles de Acs especficos contra polisacridos. Los nios < 2 aos tienen
escasa respuesta a las infecciones por bacterias encapsuladas; la incapacidad para producir

Acs antipolisacridos bacterianos parece radicar en la inmadurez de los BZM, que expresan
muy bajos niveles de CR2 (C21).
Los B1 y BZM son cruciales entonces, como 1 lnea de defensa antibacteriana. Los
B1 son ideales para responder a patgenos que ingresan a travs del intestino o las vas
respiratorias; los BZM responden eficientemente contra patgenos que se hallan en la sangre.
Representan un puente entre la inmunidad innata y la adaptativa.
Activacin de LB:
el 1 paso consiste en el reconocimiento del Ag por parte de la Ig de superficie del BCR.
Tiene 2 consecuencias: a) transduce seales de activacin al interior del LB; b) media la
endocitosis del Ag y su procesamiento por la va exgena. Se expresan sobre la superficie del
LB con CMH II, pptidos derivados del Ag que sern reconocidos por Th2 especficos. Es
necesaria una 2 seal proveniente del Th2 especfico: Colaboracin T-B: los LB y Th2
deben reconocer epitopes antignicos en el mismo Ag (reconocimiento ligado). No significa
que reconozcan el mismo epitope; pero es crucial que el pptido provenga del mismo Ag para
que la 2 seal se genere sobre el LB que ha endocitado el Ag y no sobre otro. El
reconocimiento por parte del TCR del pptido, induce en el Th2 la expresin de CD40L. Esta
reconoce en la membrana del LB a CD40. La unin permite la entrada del LB que ha
reconocido al Ag en el ciclo . Es necesario tambin que los Th2 secreten IL-4, la cual
interacta con R del LB.
Formacin del centro germinal: los LB naive que ingresan en el GL atravesando las HEV
son atrados hacia los folculos 1 por CXCL3, secretada por las CFD. Cuando un LB naive
entra en contacto con el Ag a travs de su BCR, aumenta la expresin de CCR7, especfico
para CCL19 y 21, predominantes en la zona paracortical T del GL e inicia la migracin hacia
esa regin. En ausencia de IL-12, los LT que se activaron en respuesta al Ag presentado por
las CPA se diferencian a Th2 y migran hacia el borde del folculo. All interactan con los LB
especficos, se produce la colaboracin T-B y ambas poblaciones proliferan durante varios
das. Algunos de los LB abandonan este 1 foco de proliferacin y se dirigen a la mdula del
GL diferencindose en plasmocitos, que producen los 1 Acs IgM. Otros migran hacia el
interior del folculo 1 atrados por CXCL3. Una vez en el folculo, los LB siguen proliferando y
dan lugar al centro germinal (CG). A estos LB proliferantes se los llama centroblastos.
Desplazan a los LB en reposo que conforman el folculo, los cuales se disponen formando la
zona del manto alrededor del ncleo de proliferantes. Los CG se desarrollan 1 semana
despus de la estimulacin antignica. Estn compuestos por centroblastos (zona oscura), LT
CD4+ y CFD. Los LT CD4+ foliculares no se polarizan en Th1/2 y pueden secretar IL-4 o IFN.
En el CG, los genes que codifican las cadenas H y L de la Ig sufren modificaciones
(hipermutacin somtica y cambio de isotipo) que darn como resultado la produccin de Acs
de > afinidad por el Ag y de isotipo diferente a IgM.
Hipermutacin somtica (HS): es un mecanismo por el cual la porcin variable de las
cadenas H y L de las Igs sufren mutaciones puntuales con una alta tasa. Luego decada
mitosis, las hijas expresan porciones V(D)J diferentes del LB que les dio origen. Constituye
la base molecular de un proceso muy ventajoso: la generacin de Acs de mayor afinidad a
medida que progresa la respuesta humoral (maduracin de afinidad). Involucra la ruptura
de las hebras de ADN y la incorporacin de errores durante la reparacin. Ocurre luego del
contacto con el Ag, a diferencia de la recombinacin somtica que tiene lugar durante la
maduracin de LB en MO. Los centrocitos expresan en su membrana Ig mutadas. Como se
producen al azar, muchas son perjudiciales. Otras < la capacidad de reconocimiento del
epitope antignico. En el CG se encuentran muchos macrfagos encargados de fagocitar a los
centrocitos apoptticos. Algunas mutaciones van a > la afinidad de la Ig por el Ag y sern los
LB que han sufrido stas, los que sean seleccionados en el CG. Los centrocitos estn
programados para morir por apoptosis en un tiempo corto, a menos que reciban seales de
supervivencia enviadas por Th2 especficos. Los centrocitos pueden unirse directamente con
un Ag que se encuentre en forma soluble. Si el Ag forma un complejo inmune, se une a la
superficie de la CFD a travs de R para complemento o RFc. El centrocito podr reconocer al
Ag sobre la superficie de la CFD, y deber arrancrselo a fin de endocitarlo y presentarlo a

los Th2. Las seales de supervivencia involucran el aumento de la expresin de molculas


antiapoptticas de la flia Bcl-2, en particular de Bcl-xL, y de la Fas complejada con cFLIPL
(impide activar a la caspasa 8). Si el centrocito no logra interactuar con el T CD4+, cFLIPL se
degrada y se activa la caspasa.
Cambio (switch) de isotipo de Ig: se produce en el CG y depende de la interaccin
CD40-CD40L, y las citocinas liberadas por Th2. A medida que se resuelve la infeccin, el CG
se hace cada vez menor hasta volverse indistinguible. Ocurre luego del contacto antignico.
Los 1 Acs producidos en una respuesta humoral son siempre IgM, pero a medida que
progresa la respuesta comienzan a observarse Acs de igual especificidad pero de distintos
isotipos. Es consecuencia de la asociacin de la porcin VDJ de la cadena H con una porcin
constante diferente de la cadena . Las regiones de switch son imprescindibles para que se
produzca la recombinacin del ADN. Con respecto a la enzima citidina desaminasa inducida
por activacin (AID), su deficiencia no slo bloquea por completo el cambio de isotipo de Ig,
sino tambin la HS. Es capaz de modificar el ARN al convertir la citidina en uracilo por
desaminacin (edicin del ARN). La desaminacin del ARNm por la AID dara como resultado
una que rompe el ADN reclutando luego el sistema de reparacin que incorpora errores.
Diferenciacin de centrocitos a LB de memoria o plasmocitos : los centrocitos que han
sobrevivido al proceso de seleccin dan lugar a 2 tipos de : plasmoblastos, que
abandonan el CG para completar su diferenciacin a plasmticas productoras de Igs de >
afinidad, y LB de memoria. En la decisin inciden varios factores: a) la afinidad del BCR por
el Ag; los centrocitos que expresen R de > afinidad tendern a diferenciarse a plasmoblastos;
b) durante la colaboracin T-B, las seales transducidas en el LB a travs de CD40 favorecen
la diferenciacin a un fenotipo de memoria. Las transducidas a travs de Ox40L (ligando de
Ox40 en LT) favorece la diferenciacin a un fenotipo plasmoctico; c) mientras que la IL-10
favorece la diferenciacin a plasmtica, la IL-4 favorece la diferenciacin a de memoria.
La expresin del FT Blimp-1 es suficiente para inducir la diferenciacin en plasmocito secretor
de Ig. En la membrana del plasmocito desaparecen las molculas responsables de la
activacin antignica, como BCR, CD19, 21 y 22, CMH II. A su vez, experimentan un >
notable en la relacin citoplasma/ncleo, dado que deben s! > cantidades de Ig, presentando
un REG prominente y vacuolas secretorias. La reexposicin al Ag induce una rpida y masiva
expansin clonal de los LB de memoria, generndose entre 8 y 10 veces > nmero de
plasmocitos que en la respuesta 1. Los LB de memoria expresan BCR de > afinidad por el Ag
como consecuencia de su paso por el CG y niveles incrementados de CMH II. Si los niveles de
Acs en circulacin son suficientemente altos, el reingreso del Ag no genera una respuesta 2,
ya que los Acs son capaces de neutralizarlo favoreciendo su inmediata depuracin por el
sistema mononuclear fagoctico. Si no son suficientes, los LB de memoria que expresen BCR
de > afinidad son los 1 en ser activados.
En el hombre, alrededor del 40% de los LB circulantes suelen ser de memoria, ya que
expresan CD27 y poseen Ig de superficie con su porcin variable hipermutada. Sin embargo,
casi la mitad de stos expresan IgM y D, es decir, no sufrieron cambio de isotipo. A su vez,
stos comparten el fenotipo y la expresin gnica de los BZM. Por ende, se puede pensar que
el proceso de HS que sufren los BZM es anterior al encuentro con el Ag (se da durante la
ontogenia) y tiene como objetivo generar > diversidad de Ig. Esta hiptesis se basa en la
presencia de BZM en pacientes con sndrome de hiperIgM, los cuales no pueden formar
CG, y en la HS de los BZM de nios < 2 aos, los cuales no podran montar una respuesta
contra Ags TI-2.
Acs: isotipos: la IgM representa un papel central en los mecanismos de defensa en el
compartimiento vascular, gracias a su estructura polimrica, que le otorga > capacidad para
actuar como Ac neutralizante y para activar la VC del complemento. La IgG acta tanto en el
compartimiento vascular como en el extravascular; tiene capacidad de funcionar como Ac
neutralizante y activador de respuestas inflamatorias poderosas, y de activacin de
respuestas a travs de los RFc expresados en los leucocitos. Representa una 1 lnea de
defensa en el recin nacido, ya que es la nica Ig capaz de atravesar la placenta. Todas
las subclases de IgG excepto la IgG4, pueden activar la VC del complemento. La IgA, bajo la

forma secretoria (IgAs) cumple un papel fundamental en los mecanismos de defensa


antimicrobianos operativos en las mucosas, donde acta como Ac neutralizante. La IgE
participa en el desarrollo de fenmenos de alergia y anafilaxia, y cumple una funcin
importante en el control de la funcionalidad de la barrera endotelial, merced a su capacidad
de inducir la activacin de los mastocitos mediante el RFcI. Los sitios ppales donde se activa
la respuesta humoral en el intestino son las placas de Peyer y los GL mesentricos. Tanto las
PP como los folculos linfoides aislados estn compuestos de un epitelio que contiene M,
encargadas de ingresar los Ags desde la luz intestinal y provocar la activacin de los LB. Si se
trata de Ags T dependientes, los LB recibirn colaboracin de Th2 especficos, dando lugar a
CG, en los que los LB sufren HS y cambio de isotipo a IgA. Los LB IgA+ migran a los GL
mesentricos y a la lmina propia, donde diferenciados en plasmocitos, secretan > cantidades
de IgA especficos. Las CD activadas por LPS, IFN o IFN, > la expresin de BAFF. Al unirse
ste al R del LB, se transmiten seales de activacin las que producen la induccin de la AID.
En presencia de TGF-, esta interaccin LB-CD, independiente de CD40-CD40L, favorece el
cambio de isotipo a IgA. A fin de llegar a su lugar de accin, la IgA debe atravesar el epitelio.
El dmero se une a un R expresado en la superficie basolateral del epitelio, denominada poliIg. El complejo es internalizado y transportado hacia la superficie apical en una vescula de
transporte (transcitosis). A nivel apical, el poli-Ig se escinde por proteasas y libera la regin
extracelular, que permanece asociada con la IgA. Este componente adicional, denominado
componente secretorio, parecera proteger al Ac de las proteasas. La IgA NO activa la VC
del complemento; es capaz de activar respuestas inflamatorias en leucocitos PMN,
monocitos y macrfagos, a travs de los RFc, siempre que haya interactuado con el Ag. La
IgD se expresa junto con la IgM, sobre los LB maduros donde acta como R antignico. Se
desconoce su funcin.

Interaccin Ag-Ac:
involucra enlaces no covalentes y constituye una reaccin reversible. Intervienen fuerzas
electroestticas, hidrfobas, ptes de H y de Van der Waals. Los complejos inmunes, sobre
todo los formados por IgG, son reconocidos por macrfagos presentes en el hgado, bazo y
pulmones a travs de los RFc. La disposicin de los fragmentos Fc, particularmente su
cercana espacial, les permite activar el C1q y microagregar los RFc.
Acs monoclonales: la respuesta fisiolgica al ingreso de un Ag es siempre policlonal, ya
que, an cuando se trate de un nico epitope, es muy probable que haya ms de un clon de
LB con capacidad para reconocerlo. El fundamento de la tcnica de produccin de Acs
monoclonales consiste en fusionar de mieloma de ratn con LB de un ratn inmunizado con
el Ag de inters. Los hbridos resultantes proliferan indefinidamente y secretan Acs especficos
hacia el Ag empleado en la inmunizacin. La ingeniera gentica de Acs permite transplantar
las regiones CDR del Ac monoclonal murino a una Ig humana. De este modo, los Acs
producidos preservarn su especificidad original disminuyendo su inmunogenicidad.

Trfico linfocitario
Los linfocitos nativos, una vez maduros, pasan a la circulacin sangunea, para
extravasarse en los OLS. Si no encuentran a su Ag especfico en estos rganos, retornan a la
circulacin sangunea a travs de los vasos linfticos eferentes y el conducto torcico. En
menos de hora, volvern a extravasarse en un nuevo OLS.
Los plasmoblastos pueden diferenciarse localmente en clulas plasmticas ssiles, que
permanecen en el OLS o pueden abandonarlo a travs del linftico eferente y por el conducto
torcico ingresar en el torrente sanguneo para poblar sitios distantes, como la MO, la piel y
las mucosas. Los LB de memoria tambin sufrirn recirculacin entre la sangre, el OLS y la
linfa.
La linfa. Los capilares de la mayora de los tejidos son permeables, por lo que en un
adulto saludable, aproximadamente 20 litros de lquido pobre en permea diariamente al
espacio extravascular. Alrededor del 90% de ste es reabsorbido localmente, mientras que los
2 litros restantes retornan a la circulacin a travs de una red intrincada de vasos linfticos.

Estos contienen vlvulas que slo permiten el flujo unidireccional de la linfa a trvs de los GL
hacia el corazn. Los pequeos vasos linfticos colectan la linfa intersticial, encauzndola
sucesivamente hacia vasos de mayor tamao, para derramar su contenido a travs del
conducto torcico en la vena subclavia izquierda. La linfa proveniente de sectores ubicados
por encima del diafragma retorna a la circulacin a travs del conducto broncomediastinal o el
tronco linftico derecho.
El reconocimiento por parte de las CD de citocinas inflamatorias como el TNF- y la IL-1,
producidas por los macrfagos activados, mastocitos y queratinocitos en respuesta a la
infeccin, estimula su migracin a los GL locales. En ausencia de inflamacin, los precursores
de las clulas de Langerhans (CD) son reclutados gracias a la produccin de la quimiocina
CCL20 por los queratinocitos. En condiciones inflamatorias, IL-1 y TNF- incrementan
marcadamente la produccin de CCL20, estimulando el rpido reclutamiento de un mayor
nmero de CD. Un mayor reclutamiento de precursores permitira entonces, compensar la
prdida de CD ocasionada por su emigracin a los ganglios drenantes.
A diferencia de las CD, el ingreso de los linfocitos en los OLS ocurre a travs de vnulas
poscapilares denominadas vnulas de endotelio alto o HEV. Estas expresan molculas de
adhesin y quimiocinas que no son expresadas en otros endotelios, en particular,
sialomucinas sulfatadas y sialiladas. Las molculas expresadas por el linfocito se llaman
receptores de homing, dado que son las que dirigen al linfocito al sitio donde debe
extravasarse. A excepcin del bazo, todos los OLS contienen HEV, por lo general ubicadas en
las reas paracorticales o reas T de los OLS. El bazo no requiere mecanismos de adhesin,
pero s requiere la participacin de quimiocinas para que los linfocitos se localicen
adecuadamente.
Cascada de extravasacin linfocitaria: el proceso de migracin sitio especfico, tambin
denominado homing, est determinado por el patrn de expresin de molculas de adhesin
y de R de quimiocinas en el linfocito y la expresin de sus contraR y quimiocinas en el tejido.
Los pasos incluyen: rolling adherencia estable transmigracin. El rolling involucra la
interaccin de la L-selectina, expresada por todos los linfocitos vrgenes (R de homing), con
las adresinas vasculares (sialomucinas) endoteliales. El siguiente paso, la adherencia estable,
requiere que el linfocito reciba antes una seal que le permita activar a sus integrinas. Esta
seal es mediada por las quimiocinas CCL19 y CCL21. La CCL21 (SLC) es producida por las
clulas endoteliales de las HEV y suele ser exocitada e inmovilizada en su cara luminal por
unin a los GAGs. La CCL19 es producida por CD y estromales del rea T y transportada por
transcitosis a la cara luminal de las HEV donde tambin se inmoviliza. El R para stas, el
CCR7, es expresado constitutivamente por los linfocitos vrgenes. La integrina que media la
adherencia estable del linfocito es LFA-1, que reconoce a sus ligandos ICAM-1 y 2 expresados
en el endotelio vascular. En los tejidos linfoides asociados con el intestino, el reclutamiento
linfocitario depende de la expresin de la integrina 47 sobre el linfocito y MadCAM-1 sobre el
endotelio, las cuales median el rolling y la adherencia estable. La migracin transendotelial y
el pasaje por la membrana basal de la HEV constituyen el ltimo paso. El evento crtico es la
modulacin de la adhesividad del linfocito. Dentro del OLS, los LT se distribuyen en el rea
paracortical colocalizndose con las clulas interdigitadas dendrticas. El linfocito se une
transitoriamente a las CPA, lo cual detiene su migracin. Esta unin involucra integrinas. Si
no encuentra a su Ag, se separa de la CPA. En las pocas ocasiones en que lo encuentra, el
reconocimiento antignico induce un cambio conformacional en la integrina LFA-1 que
aumenta la afinidad por sus ligandos y la unin entre ambas clulas se estabiliza. Esta
interaccin se mantiene al menos durante 15 hs. Los LT activados en el rea paracortical se
diferencian a clulas efectoras. Las Th1 migran a los tejidos perifricos. Las Th2 podrn
migrar tanto a los tejidos perifricos, para contribuir a eliminar patgenos mediante la
produccin de citocinas, como colaborar con las clulas B en el mismo GL. Los linfocitos con
tropismo por la piel expresan el ligando de la E-selectina endotelial llamado CLA, y el CCR4,
que reconoce CCL17 sobre el endotelio vascular de la piel, mientras que los que tienen
tropismo por la mucosa intestinal, expresan la integrina 47 que reconocer MadCAM-1 sobre
sus clulas endoteliales. Slo los LT que coexpresen 47 y CCR9 se extravasarn en el
intestino delgado, pues sern los que tengan la capacidad de responder a CCL25, expresada
por clulas epiteliales del ID. El sitio donde ocurre la activacin linfocitaria determina el

patrn de expresin de R de homing, y como consecuencia, instruye a las clulas efectoras


sobre dnde encontrar a su Ag especfico en los tejidos perifricos.
Con respecto a los LT de memoria, los TMC conservan la expresin de L-selectina y CCR7,
y presentan un perfil fenotpico ms similar a los nativos. Recirculan, va sangre OLS
linfa conducto torcico sangre, y son centinelas de tejidos linfoides. Los TME no expresan
L-selectina ni CCR7 y como consecuencia, no pueden ingresar en los OLS. Recirculan, va
sangre tejidos extralinfoides perifricos vasos linfticos aferentes OLS linftico
eferente conducto torcico sangre.
El reclutamiento de linfocitos B2 involucra los mismos R de homing que los LT. No
obstante, adems de CCL19 y 21, las quimiocinas CXCL13 y CXCL12, ligandos de CXCR5 y
CXCR4, respectivamente, participan en la activacin de las integrinas que median la
adherencia estable. Los LB vrgenes expresan altos niveles de CXCR5 y bajos de CCR7. Si los
LB extravasados no contactan con su Ag en ese OLS, lo abandonan por el linftico eferente.
Los que s contactan con l, incrementan la expresin de CCR7. La expresin de ste dirige a
los LB primados por el Ag hacia el rea T, donde las quimiocinas CCL21 y 19 estn siendo
producidas, y se encuentran con los LTh2. En el borde del folculo tiene lugar la colaboracin
T-B, lo que conduce a las clulas B a dividirse y genera un foco 1 de proliferacin. Los LB de
memoria que han sufrido switch isotpico a IgG o A, reexpresan CCR7, CCR6, CXCR5 y
CXCR4 y utilizan estos R para recircular. Los plasmoblastos, en cambio, son incapaces
de responder a las quimiocinas propias de los OLS, ausencia que facilitara su salida de
stos. Abandonan el CG y va linftico eferente y conducto torcico, pasan a la circulacin
para poblar sitios distantes, donde se diferencian a plasmocitos productores de Acs. Una
fraccin importante de los plasmoblastos migra a la MO, atrada por CXCL12. All se
diferencian a plasmocitos.
La inmunizacin oral conduce a la produccin de IgA especfica, tanto en la mucosa
intestinal como en las glndulas salivales, mamarias y del tracto respiratorio, mientras que la
inmunizacin intranasal conduce a una produccin de IgA restringida a las mucosas del tracto
areo y digestivo superior, y tracto urogenital. Es probable entonces que la expresin de
CCR10 y de 41 por los plasmoblastos IgA inducidos en los tejidos linfoideos del tracto areo
y digestivo, por inmunizacin intranasal, medie el trfico a tejidos que expresen VCAM-1 y
CCL28, como los tractos respiratorio y urogenital, pero no el tracto intestinal. La expresin
conjunta de CCR9, CCR10, 47 y 41 por plasmoblastos IgA derivados de la inmunizacin
oral podra mediar la migracin a sitios donde se exprese CCL28 o CCL25 (ligando del CCR9)
junto con MadCAM-1 o VCAM-1. Tal es el caso de todos los tejidos mucosos.

Regulacin de la respuesta inmune: tolerancia y homeostasis

A un ratn perteneciente a una cepa A se le implantaron antes de su nacimiento,


alognicas provenientes de un ratn B. Cuando el ratn A alcanz el estado adulto, acept
(no rechaz) el injerto de piel proveniente de la cepa B. La supresin de la reaccin de
rechazo fue especfica: aceptaba el injerto proveniente de B pero no el de C. La adquisicin de
tolerancia requiri que las B se implanten en A antes de que el sistema inmune de A
madure (antes del nacimiento), y la interaccin de las inmunes inmaduras de A con B. La
administracin de no tolerizadas fue capaz de romper el estado de tolerancia. La tolerancia
inmunitaria se define como la falta de respuesta inmune a un Ag, provocada por la
exposicin anterior a se.

Tolerancia central B y T:
en el estadio B inmaduro se induce la tolerancia central frente a Ags propios. Los LB
inmaduros que no reciben seal a travs de su BCR (no reconocen Ags propios), emigran con
xito de la MO para culminar su maduracin en el bazo. Los que s reconocen Ags propios son
silenciados. Los que perciban una seal antignica de > intensidad morirn por apoptosis; los
que perciban una seal moderada entrarn en un estado de anergia. Estos ltimos, si bien
emigran de la MO no sern capaces de activarse y morirn pronto. No todos los Ags propios
pueden alcanzar la MO a fin de protagonizar la induccin de tolerancia central B. Por lo tanto,
un grupo importante de LB que emigran de la MO expresan BCR capaces de reconocer
molculas propias. Estas son controladas mediante mecanismos de tolerancia perifrica, a

fin de evitar respuestas autoinmunes. La exposicin de LB inmaduros a Ags propios se


traduce tambin en el silenciamiento de los linfocitos que los han reconocido. En el timo, los
LT que reconozcan Ags propios con mucha afinidad generarn a travs de su TCR seales de
> intensidad que conducirn a su muerte (seleccin -). Un grupo importante de clones
potencialmente autorreactivos podr escapar a la induccin de tolerancia central.

Tolerancia perifrica en los LT:


normalmente, estos clones se encuentran silenciados, pero la inmunizacin en
presencia de un adyuvante desencadena su activacin, expansin y la respuesta autoinmune.
Existira un mecanismo perifrico de delecin clonal, por fuera de los OLP que permitira el
silenciamiento definitivo de clones autorreactivos. Existen sitios inmunolgicamente
privilegiados en la capacidad de aceptar alotrasplantes sin generar rechazo. Ejs. son la
cmara anterior del ojo, el cerebro y los testculos. Los Ags localizados en estos sitios s
acceden a los OLS y son presentados a los LT. Sin embargo, la presentacin antignica no
induce respuestas T efectoras, sino la tolerancia. Se observ que la presentacin de stos se
asocia con la produccin de TGF-, un inmunosupresor.
Con respecto a las TR, su deplecin conduce a enfermedades autoinmunes;
anormalidades genticas resultantes en un defecto de las TR constituyen la causa 1 de
enfermedades autoinmunes. Estas desempean un papel central en la regulacin de la
respuesta inmune antimicrobiana y antitumoral, al inhibir la activacin y expansin de
Th1, Th2 y T CD8+. Las TR naturales expresan CD4+ CD25+ y FOXP3; las inducibles
incluyen las tipo I y las Th3.
TR naturales: en la sangre perifrica representan un 10% de los LT CD4+. Desempean
un papel central en el mantenimiento de la tolerancia a lo propio. Las T CD4+ adquieren la
CD25 en el timo, durante el estadio SP. La expansin de LT se atribuye a una funcin no
redundante de la IL-2, que es la de inducir una seal esencial para la generacin de TR.
Expresan constitutivamente CD62L, CD103, CD152, el R inducible por GC y el CCR4. El FOXP3
es un gen que codifica a la escurfina, un represor de la transcripcin y regulador de la
activacin de los LT. Son producidas en el timo y emigran como una poblacin T madura.
Expresan R de quimiocinas y molculas de adhesin que les permiten acceder a OLS y
tambin a tejidos inflamados. En diferentes tipos de neoplasias, se demostr un > nmero de
LT CD4+CD25+. Inhiben la activacin, expansin y produccin de citocinas por Th1, 2 y T
CD8+. A fin de ejercer su actividad supresora, deben ser estimuladas a travs de su TCR pero
requieren << [Ag]. Utilizan 3 mecanismos: a) liberacin de citocinas supresoras, IL-10 y TGF; b) induccin de una seal inhibitoria directa sobre T CD4+ y CD8+; c) inhibicin de la
actividad CPA por parte de las CD.
TR inducibles de tipo 1: tambin inhiben la activacin, expansin y produccin de
citocinas por Th1, 2 y T CD8+. A diferencia de las TR CD4+CD25+, no provienen de un linaje
desarrollado en el timo, sino que adquieren su perfil supresor luego de activarse por el Ag en
los OLS. Producen IL-10 y TGF-, no as IL-12. Su induccin es dirigida por CD
semimaduras presentes en los OLS.
TR inducibles tipo Th3: la administracin de un Ag por va oral o la estimulacin in vitro
de T CD4+CD25+ en presencia de TGF-, induce la generacin de T CD4+ productoras de
TGF- ( Th3). Controlan la respuesta T dirigida contra componentes de la flora
comensal. El TGF- ejerce su actividad supresora inhibiendo la diferenciacin de LT CD4+ y
CD8+ naive en efectoras y suprimiendo la actividad de stas, cuando ya se han
diferenciado; bloqueando la expresin de los FT Gata-3 y T-bet, e inhibiendo la funcionalidad
de las CD.
CD tolerognicas: al arribar a los OLS, la presentacin de los Ags podr conducir al
desarrollo de una respuesta inmune vigorosa o a la tolerizacin del clon que ha reconocido al
Ag. Esto depender de la historia de la CD en el tejido, sobre todo de las seales percibidas o
no, a travs de R responsables de desencadenar la maduracin de las CD. Al llegar a los OLS,
las CD maduras activan a las T CD4+ y guan su diferenciacin. Por el contrario, en ausencia
de seales inflamatorias, una poblacin de CD iniciar su migracin a los OLS donde
residirn como CD semimaduras o en estado estacionario. Expresan niveles reducidos de

CD40, 80/86, baja produccin de IL-12 y alta de IL-10; provienen de los tejidos y se dirigen
por va linftica hacia el rea paracortical de los OLS, sin alcanzar su madurez. Al contrario,
las CD que migran desde los tejidos inflamados reconocen a travs de su TLR componentes
microbianos; en consecuencia maduran y producen citocinas, entre ellas la IL-6, capaz de
bloquear la accin inhibitoria mediada por las TR. La presentacin antignica por parte
de estas CD conducira al silenciamiento, transitorio o permanente, del clon activado. La
presentacin de Ags propios por CD inmaduras parece ser fundamental en el mantenimiento
de la tolerancia a autoAgs. Una vez en el GL, las CD semimaduras, porespuestadoras de
autoAgs captados en periferia, podrn provocar la delecin o la anergia de los LT especficos.
Tambin son capaces de inducir la diferenciacin en TR I o Th3. Otra forma de induccin de
tolerancia se relaciona con la capacidad de las CD de secretar indolamina 2,3-dioxigenasa
(IDO), responsable de la degradacin del triptfano. Las CD maduras que expresan IDO
poseen una notoria capacidad para suprimir respuestas T in vivo e in vitro. La induccin de
IDO puede ser motorizada por el entrecruzamiento de CD80/86. La capacidad
inmunoestimuladora de la CD es tambin inhibida por IL-10. Otros factores que afectan son
los GC y el TGF-.

Tolerancia perifrica en los LB:


los BCR de los BTr1 sufren un proceso de seleccin (-) si reciben seales por reconocer
molculas propias en el bazo. As los LB autorreactivos que sobrevivieron a la induccin de
tolerancia central en la MO no continuarn su desarrollo. Los sobrevivientes darn lugar a los
BTr2, que se ubican en los folculos esplnicos. Para que esta poblacin alcance el estadio B
maduro es necesaria la percepcin de seales de supervivencia a travs del BCR. BAFF
representa un factor indispensable para la normal transicin de los BTr1 a BTr2 y su posterior
transicin a B maduros. Su produccin en niveles elevados parecera ser central en el
desarrollo de diferentes manifestaciones de autoinmunidad, al favorecer la supervivencia,
activacin y expansin de clones autorreactivos presentes en periferia. Los LB capaces de
reconocer autoAgs que hayan escapado a los mecanismos de delecin propios de la tolerancia
central, podran madurar sin convertirse en peligrosos, ya que no contaran con LT
autorreactivos que puedan colaborar con ellos para su expansin y diferenciacin.

Homeostasis de la respuesta inmune antimicrobiana:


hay que tener en cuenta la magnitud de la expansin clonal que se produce en una
respuesta inmune convencional. Frente a ciertas infecciones virales, cerca del 50% del total
de LT CD8+ en periferia son reactivos frente a alguno de los epitopes virales. No todos los
individuos respondern del mismo modo frente a un Ag particular; la capacidad de respuesta
depender de su haplotipo y del repertorio B y T que exprese. Los individuos que expresan
baja capacidad de responder a un Ag particular, son denominados bajos respondedores slo
en relacin al Ag analizado. La eliminacin del Ag priva a las T efectoras de seales coE y
citocinas, y conduce a una rpida prdida en la expresin de antiapoptticas.
Tolerancia oral: constituye un modelo de tolerancia inducida por la entrada de un Ag por
va oral, lo que genera en los LT un estado de falta de respuesta o tolerancia sistmica Agespecfica. Diversos factores, como el tipo de alimentacin y las caractersticas de la flora
comensal, afectan la induccin de tolerancia oral. Sin embargo, el factor crtico parece estar
dado por la dosis y el protocolo de administracin del Ag. Mecanismos involucrados en la
tolerancia sistmica:
*Delecin clonal: por Ags administrados en >> dosis
*Anergia clonal: cuando el LT recibe slo la seal 1
*Induccin de TR: las CD de las PP y de la lmina propia, al capturar el Ag y no percibir
seales inflamatorias, migraran a los OLS como CD semimaduras, induciendo la
diferenciacin en un perfil TR.

Memoria inmunitaria

Se define como la capacidad de recordar una infeccin pasada, por Acs circulantes que
persisten en el tiempo, y por LB y T de memoria. Los LB de memoria, como consecuencia de

haber sufrido el cambio de isotipo, pueden expresar IgG, E o A (los LB vrgenes, slo IgD o
M). Los LT vrgenes expresan una isoforma de CD45, la CD45RA; mientras que la mayora de
los LT luego de su activacin (T efectores o de memoria), expresan la isoforma CD45RO. La
memoria de la inmunidad humoral se asienta en plasmticas de larga vida media,
productoras de Acs; y LB de memoria, que constituyen el reservorio para la generacin rpida
de plasmticas.

Memoria de LB:
el nmero de B de memoria es estable y se mantiene gracias a una respuesta
proliferativa homeosttica (menos de una divisin al mes) que no requiere la reexposicin al
Ag. A diferencia de las B de memoria, las plasmticas han sufrido una diferenciacin
terminal y no pueden ser estimuladas por Ags, ya sea para dividirse o para incrementar la
produccin de Acs. Hay 2 poblaciones de plasmticas: una de vida media corta, que
produce Acs inmediatamente despus de la exposicin antignica, y otra de vida media larga
(3-4 meses). Despus de una infeccin, la produccin de Acs por las CP en los OLS alcanza su
pico hacia el final de la 2 semana, para declinar luego en las 2-4 semanas siguientes. // En
el hombre, los niveles de Acs se mantienen en forma estable en ausencia de inmunizaciones
adicionales o de reexposicin al virus. Hay 2 posibilidades que lo explican: una, que las
plasmticas tuvieran una vida media extremadamente larga, y otra, que se produzca la
diferenciacin continua de LB de memoria a plasmticas de vida media larga. La activacin
bystandard de B de memoria se producira a consecuencia de una infeccin no relacionada.
Citocinas generadas durante el desarrollo de la respuesta inmune contra Ags no relacionados
con aquellos que indujeron la produccin de stas B de memoria, podran estimular su
diferenciacin a plasmticas de vida media larga. Con respecto al tamao del pool de LB de
memoria y al tiempo que se mantienen, hay 2 patrones de respuestas: 1) la vacuna induce
una produccin de Acs prolongada y estable en el tiempo (viruela, polio, fiebre amarilla), b) la
vacuna induce niveles de Acs que declinan despus de algunos aos (hepatitis B y ntrax).
Los LB de memoria especficos para un Ag pueden ser identificados en sangre humana por la
tcnica ELISPOT.

Memoria de LT:
el nmero de T CD4+ y CD8+ de memoria se mantiene en funcin de una proliferacin
homeosttica que tiende a reemplazar las que mueren. Comprenden 2 poblaciones: LT de
memoria efectores (TME) y centrales (TMC). Los TME expresan un patrn de molculas de
adhesin y R de quimiocinas que les permiten ingresar en los tejidos perifricos. Al ser
activados, secretan rpidamente las citocinas efectoras (IL-2, 4 y/o IFN). Los TMC expresan >
niveles de CD62L y CCR7, que les permite ingresar en el rea T de los OLS. Poseen >
capacidad de proliferacin frente a la reestimulacin antignica en relacin con los TME. An en
ausencia de colaboracin T CD4+, los T CD8+ naive pueden activarse, expandirse y generar
una respuesta 1, pero la generacin de memoria T CD8 se ve comprometida. La
preservacin en el tiempo de la memoria T CD8+ es dependiente de IL-7 y 15, y de la
expresin de sus R.
Mientras la memoria de T declina en forma paulatina (vida media: 8-15 aos), la
respuesta de Acs se mantiene constante por 75 aos o ms.

Inmunodeficiencias
IDP:
reconocidas como un grupo heterogneo y poco frecuente de enfermedades genticas.
Dado que son poco frecuentes, en todos los casos deben tenerse en cuenta otras causas
predisponentes de infecciones recidivantes; entre stas: enfermedades metablicas,
malformaciones estructurales, y tratamiento con inmunosupresores. Las infecciones pueden
ser tanto la causa como la consecuencia de una ID, y constituyen una manifestacin clnica

fundamental. Estn representadas por alteraciones cuantitativas y/o cualitativas que


comprometen en forma individual o combinada a los componentes del sistema inmune:
sistemas B o humoral, T o celular, fagoctico y complemento. Como son enfermedades
congnitas o hereditarias, sus manifestaciones clnicas se presentan temprano en la infancia.
La > incidencia en varones se explica porque un grupo de stas tiene una transmisin ligada
al cromosoma X. La repeticin de infecciones en un mismo sitio es sugestiva de alteraciones
locorregionales ms que de ID. El tipo de grmenes prevalecientes encada paciente guarda
relacin con el tipo de ID que ste padece. Las ID humorales desarrollan prevalentemente
infecciones bacterianas y por ciertos virus, y no fngicas o parasitarias. El aparato respiratorio
y sus anexos son los ms comprometidos. Los pacientes son propensos a padecer sinusitis,
otitis supuradas, bronquitis y neumonas. Las infecciones recidivantes del parnquima
pulmonar suelen conducir al desarrollo de bronquiectasia. Otras localizaciones son el aparato
digestivo, la piel y el SNC. La diarrea crnica y la malabsorcin pueden producir retraso
pondoestatural. La diseminacin de las infecciones (sepsis) es frecuente. La deficiencia en
TR parece asociarse con el desarrollo de enfermedades autoinmunes o neoplsicas observado
en pacientes con IDP.
Laboratorio: los estudios se agrupan en 2 niveles de complejidad: el 1 nivel incluye
estudios cuantitativos y funcionales de screening o tamizaje. Corresponden a anlisis sencillos
con los cuales es posible definir el tipo y grado de ID, as como orientar la conducta
teraputica: determinacin de niveles sricos de Igs, recuento de LB por CF, bsqueda de Acs
preexistentes en respuesta a vacunas o infecciones previas, hemograma con recuento y
frmula, determinacin de la expresin de marcadores T por CF, pruebas de hipersensibilidad
retardada a Ags, estudio de mecanismos microbicidas O2-dependientes (NBT, DHR,
quimioluminiscencia), anlisis de expresin de molculas de adhesin, expresin de molculas
de linaje NK, determinacin cuantitativa de C3, C4 y C1 estearasa; actividad ltica del
complemento. Los estudios del 2 nivel son ms complejos: determinacin de Acs
antineumoccico en respuesta a la inmunizacin activa, cuantificacin por CF de expresin de
CD27 e IgD en LB; determinacin de subclases de Igs; bsqueda de mutaciones en genes
responsables de inducir una IDP de Acs; respuesta proliferativa a mitgenos y a Ags;
determinacin de citocinas, estudios de actividad enzimtica; anlisis de mutaciones
genticas, determinacin cuantitativa y funcional de los restantes componentes e inhibidores
del complemento; estudios de leucotaxis, determinacin de actividad bactericida, evaluacin
de la va de sealizacin del IFN, actividad citoltica sobre K562, etc.

Clasificacin de las IDP:


Deficiencia de la respuesta adaptativa: involucra defectos moleculares que
determinan frenos en la diferenciacin de los LT, B o ambos. La clasificacin tiene en cuenta
la fase efectora de la respuesta inmune que se halla afectada:
a) ID con deficiencias de Acs: agammaglobulinemia ligada al sexo sndrome de hiper
IgM deleciones que afectan genes que codifican las cadenas H de las Igs mutaciones en la
cadena deficiencia selectiva de subclases de IgG, con/sin deficiencia de IgA deficiencia
de Acs con niveles normales de Igs ID comn variable deficiencia de IgA
hipogammaglobulinemia transitoria de la infanciaagammaglobulinemia autosmica recesiva.
Agammaglobulinemia ligada al sexo (ALX, enfermedad de Bruton): se debe a
mutaciones en el gen BTK ubicado en el brazo largo del cromosoma X, que se expresa en
todas las mieloides y del linaje B, con excepcin de las plasmticas, los LT y las NKT. Esta
enzima posee homologa con la flia Src de TK. Participan en la transduccin intracelular de
seales fosforilando residuos tirosina en citoplasmticas y de membrana. La Btk
interviene en distintos pasos madurativos del LB, en especial en la expansin de los
precursores pre-B. Tambin participan en la supervivencia y activacin de los LB maduros. Es
comn encontrar en MO ms de un 80% de L pro-B, junto con << pre-B, cuando
normalmente, no deberan superar el 20%. Pueden presentar hasta un 2% de LB en sangre
perifrica, con fenotipo funcionalmente inmaduro (CD38+ e IgM+), lo que implica que, an
pudiendo sobrepasar el estadio pre-B, no pueden alcanzar un estadio B maduro funcional. El
freno observado en la MO se asocia con la deplecin de los folculos linfoides y CG, lo cual

determina la ausencia de GL palpables o amgdalas palatinas visibles. Se presenta slo en los


varones, y sus manifestaciones clnicas comienzan a desarrollarse entre los 9-12 meses de
vida. Las infecciones que sufren suelen ser bacterianas: sinusitis, otitis, bronquitis, neumonas
y, en ocasiones, formas ms graves, como meningitis y sepsis. El pronstico es bueno si se
hace un diagnstico precoz y se instituye tratamiento preventivo de las infecciones
recurrentes con gammaglobulina IV.
b) ID combinadas:
Severa T (-) B (+): ligada al X (cadena c) o autosmica recesiva (JAK3)
Severa T (-) B (-): deficiencia de RAG1/RAG2, deficiencia de Artemis, ADA, disgenesia
reticular
Severa T (+) B (-) : sme de Ommen, deficiencia de cadena del R de IL-2
Deficiencia de PNP, CMH II, CD3, ZAP-70, TAP1/TAP2
Constituyen un conjunto de smes de transmisin gentica autsomica recesiva o ligada
al sexo, que se presentan en los 1 meses de vida y que, de no ser enrgicamente tratados,
llevan a una muerte temprana. Las formas clsicas o tpicas se presentan con una importante
linfopenia T, agammaglobulinemia y ausencia de funcin inmune celular y humoral. Las
mutaciones en la cadena comn (c) constituyen el 50% de los casos de IDCS. sta forma
parte de los R para: IL-2, 4, 7, 9, 15 y 21. La deficiencia de respuesta a IL-7 en pacientes con
mutaciones en c desempeara un papel crtico en la proliferacin temprana y la
supervivencia de LT inmaduros en el timo. Los nios con mutaciones en c tienen un timo
escaso o nulamente desarrollado, sin diferenciacin corticomedular y con escasez de
precursores linfoides y de corpsculos de Hassal. Los LB, a pesar de no estar disminuidos, son
funcionalmente anormales al ser incapaces de concretar el cambio isotpico de las Igs. Jak3 es
la TK asociada con la c y de ella depende la transduccin de seales de los R que comparten
esta cadena. Por lo tanto, pacientes con mutaciones del gen Jak3 comparten el mismo
fenotipo que los deficientes en c. La IDCS ligada al X, T (-) NK (-) B (+) constituye
prcticamente el otro 50%. Suelen presentarse con: infecciones graves por grmenes
saprfitos (Candida) diseminacin hematgena de agentes vaccinales (BCG)
ocasionalmente desarrollan injerto contra el husped maternofetal. En ste ultimo, las
inmunocompetentes maternas transferidas al nio en el parto reconocen a ste como extrao
y reaccionan contra sus Ags HLA. 3 condiciones tienen que darse para su desarrollo: donante
inmunocompetente (madre) receptor inmunodeficiente (nio con IDCS) diferencias entre
sus HLA. El diagnstico de IDCS ligada al sexo se basa en: ausencia de LT [T (-) NK (-)],
presencia de LB [B (+)], respuesta proliferativa deficiente en el cultivo de linfocitos frente a
mitgenos o Ags. El trasplante de precursores hematopoyticos y la terapia gnica son las
opciones teraputicas para estos pacientes. Las formas atpicas o no clsicas de IDCS pueden
presentarse con recuentos de linfocitos normales y grados variables de
hipogammaglobulinemia, deficiencia de expresin de CMH I o II. Como los LB y los monocitos
expresan estas molculas en forma constitutiva, la falta de expresin, an luego de
estimulacin in vitro con IFN permite el diagnstico de esta IDP. El nmero de LT totales es
normal, con < LT CD4. La falta de CMH II en el timo lleva a un defecto en la seleccin (+). El
defecto molecular se localiza en molculas que, al unirse al promotor del gen, regulan su
transcripcin. Los linfocitos de estos individuos conservan la capacidad de mediar una
respuesta proliferativa frente a los mitgenos.
c) Smes bien definidos: de Wiskott-Aldrich, de DiGeorge, ataxia telangiectasia, ID con
sndrome linfoproliferativo (p. ej. deficiencias en la va Fas)
Sndrome de Wiskott-Aldrich: trastorno recesivo ligado al X, caracterizado por
trombocitopenia, eccema, funcin inadecuada de T y B, y aumento de la sensibilidad a las
infecciones virales, bacterianas y fngicas y al cncer.
Ataxia telangiectasia: enfermedad gentica infrecuente que afecta al metabolismo de
las inmunoglobulinas y que se transmite con carcter autosmico recesivo. Suele comenzar
en la infancia y progresa lentamente, producindose una degeneracin cerebelosa progresiva,
con infecciones sinopulmonares recurrentes. Las telangiectasias son ms llamativas en la piel
y en las conjuntivas.

Sndrome de DiGeorge: tambin conocido como CATCH 22, es causado por una
delecin en el brazo largo del cromosoma 22, que afecta varios genes simultneamente
(sndrome de genes contiguos). Genera: defecto en la embriognesis de los arcos farngeos
3 y 4 (hipoplasia o aplasia tmica y paratiroidea) compromiso del 6 arco (cardiopatas
congnitas conotroncales) afectacin de los arcos 1 y 2 (anomalas faciales: micrognatia,
hipertelorismo ocular e implantacin baja de los pabellones auriculares). El compromiso
inmunitario no siempre est presente. A los pacientes que lo presentan se los llama
DiGeorge completos: linfopenia de T CD4+, respuesta proliferativa deficiente frente a
mitgenos y aumento de LB en sangre perifrica.
Deficiencias de la respuesta innata
a) Deficiencias del complemento
1) de C1, C4 y C2 (VC). Suelen asociarse con enfermedades autoinmunes (lupus
eritematoso sistmico, glomerulonefritis o vasculitis cutneas), y con menor frecuencia, con >
susceptibilidad a padecer infecciones por cocos grampositivos (estrepto y estafilo).
2) de C3. Infecciones por cocos grampositivos y, con < frecuencia, enfermedades
autoinmunes
3) de los componentes de la VFC (C5 a 9) y de las pp que regulan el complemento:
factor I, H y properdina. Predisposicin para infecciones por Neisseria meningiditis.
4) de C1inhibidor. Su deficiencia genera angioedema hereditario: enfermedad
autosmica dominante caracterizada por la activacin espontnea del complemento. Origina
un edema que no se acompaa por enrojecimiento, calor o prurito. Los sitios comprometidos
con > frecuencia son las extremidades, la cara, el intestino y la epiglotis. El hallazgo de
niveles normales de CH50 y AP50 permite descartar todas las deficiencias 1 del
complemento. Estas enfermedades salvo el angioedema, y la deficiencia de properdina
(recesiva ligada al X)- se transmiten en forma autsomica recesiva y puede detectarse al
portador heterocigoto porque su suero contiene el 50% de los niveles normales del
componente deficiente (haploinsuficiencia).
b) Deficiencias de los fagocitos: neutropenia congnita severa, neutropenia cclica,
deficiencia de molculas de adhesin tipo I o II (LAD), sndrome de Chediak-Higashi,
deficiencia de grnulos especficos, sndrome de Schwachman-Diamond, enfermedad
granulomatosa crnica (ligada al X o autosmica recesiva), deficiencia de G6PDH, deficiencia
de MPO, deficiencias de la va del IFN/IL-12
Pueden clasificarse en cuantitativas o funcionales. Entre las 1, estn las neutropenias,
1 o 2. Las 1 son excepcionales y suelen obedecer a deficiencias de produccin en la MO.
Las 2 son mucho ms frecuentes y su origen puede reconocerse en la presencia de
infecciones (freno en MO). Las enfermedades linfoproliferativas, con/sin invasin de la MO, el
tratamiento con citostticos o la presencia de Acs antineutrfilos son otras causas de
neutropenia 2. Las deficiencias funcionales incluyen diversos sndromes: a) falta de
respuesta a estmulos leucocitarios cuya consecuencia es una alteracin en la movilidad o
adherencia de las fagocticas; b) incapacidad de ingerir microorganismos o de lisarlos por
alteraciones en las vas dependientes o independientes del O2.
LAD: trastorno congnito autosmico causado por una molcula de integrina (CD18)
defectuosa que es importante para la adhesin celular. Este defecto origina que los neutrfilos
sean inmviles e incapaces de realizar la fagocitosis. Los pacientes con LAD tienen infecciones
bacterianas recurrentes y dificultad en la cicatrizacin de heridas, lo que puede conducir a
necrosis y gangrena.
Enfermedad granulomatosa crnica: una deficiencia en el sistema NADPH oxidasa
origina la incapacidad de generar IRO. Este complejo enzimtico est constituido por
componentes de membrana (gp91phox + p22phox= citocromo b558), y citoslicos (p47phox,
p67phox, p40 y Rac). La activacin qumica o la fagocitosis promueven la translocacin de los
componentes citoslicos a la membrana de los fagocitos donde se ensambla el sistema
NADPH oxidasa. Las mutaciones en el gp91phox generan una enfermedad ligada al sexo que
corresponde a los 2/3 de los casos de EGC. El 1/3 restante corresponde a la suma de las
mutaciones de las otras 3 subunidades, que dan lugar a formas recesivas. La manifestacin

clnica es la infeccin recidivante de la piel y del TCS y pulmonar causada por grmenes
catalasa+. Es frecuente la formacin de granulomas en las vsceras. Las manifestaciones
clnicas suelen ser de comienzo temprano. Antibiticos, antifngicos e IFN subcutneo
conforman la trada sobre la que descansa la profilaxis de estos pacientes. El diagnstico se
centra en determinar si las fagocticas son capaces de mediar el estallido respiratorio; a
travs de la reduccin del colorante nitroblue tetrazolium (NBT) y la oxidacin de la
dihidrorodamina (DHR) por CF.
ID asociadas o 2 a otros smes congnitos o hereditarios
a) Asociadas con inestabilidad cromosmica o defectos en la reparacin del ADN,
defectos cromosmicos, esquelticos, dermatolgicos o metablicos
b) Otros defectos: sme de hiper IgE, candidiasis mucocutnea crnica con
poliendrocrinopata y displasia ectodrmica autoinmune (APECED), y sndrome de
desregulacin inmune con poliendocrinopata y enteropata ligado al X (IPEX).
Tratamiento de las IDP:
-Tratamiento sustitutivo con gammaglobulina: para deficiencias de la inmunidad
humoral. Se da GGIV o IM. Se intenta reponer la funcin de los Acs y no la cantidad de Igs
deficitarias.
-Transplante de precursores hematopoyticos: para las IDCS
-Tratamiento con citocinas y otros inmunomoduladores: para ID que comprometen a los
fagocitos
IDS o adquiridas: son mucho ms frecuentes y pueden agruparse en: a) asociadas o
consecuencia de enfermedades capaces de alterar el sistema inmune de manera
cuali/cuantitativa; b) provocadas por el uso de citostticos e inmunosupresores. En relacin
con las 1, una de las causas ms frecuentes de IDS en la infancia en nuestro medio es la
desnutricin caloricoproteica, que determina alteraciones en la respuesta inmune . Las
infecciones recidivantes son la mayor causa de morbimortalidad en estos pacientes. Los
tumores malignos en etapa avanzada y las enfermedades linfoproliferativas suelen asociarse
con ID. Las leucemias linfticas crnicas suelen presentar hipogammaglobulinemia, que se
acompaa por una deficiencia de la respuesta humoral e infecciones recidivantes causadas
por grmenes encapsulados. Los pacientes con linfoma de Hodgkin presentan alteraciones en
la respuesta . Las enfermedades asociadas con prdida de pp conducen a IDS humorales
(sndrome nefrtico o enteropatas perdedoras de ). Distintas infecciones, en especial
virales, como sarampin, CMV, hepatitis virales, mononucleosis infecciosa o rubola,
producen alteraciones de la respuesta inmune que posibilitan el desarrollo de infecciones por
otros microorganismos. Ejs: IDS a esplenectoma. En relacin a las 2, se usan citostticos e
inmunosupresores para el tratamiento de tumores malignos, enfermedades autoinmunes o
como forma de prevenir el rechazo de un rgano transplantado. Los frmacos utilizados son
citotxicos para los linfocitos y fagocitos maduros, y para sus precursores. La quimioterapia
se acompaa siempre por un perodo de ID con mayor riesgo de morbimortalidad por
infecciones. La ciclosporina A produce inmunosupresin inhibiendo la transcripcin del gen
que codifica la IL-2, afectando ppalmente a los LT.
HIV: cualquier que exprese CD4 es pasible de ser infectada por este virus. Esto
incluye, adems de los T CD4+, a algunos macrfagos y gliales. La cada del nmero de LT
CD4+ es un marcador, junto con el desarrollo de sntomas propios de la progresin de la
enfermedad. Las TR CD4+ CD25+, al modular la respuesta de los T CD4+ a los Ags del HIV,
limitaran la activacin de estas y en consecuencia, la replicacin del virus en ellas.

Hipersensibilidad

Las reacciones de hipersensibilidad son trastornos causados por una disfuncin en la


regulacin del sistema inmune. Incluyen: a) enfermedades autoinmunes, en las cuales la
respuesta est dirigida contra Ags propios, y b) respuestas carentes de una regulacin
adecuada contra Ags forneos, las cuales se tratarn en este captulo.

HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
son reacciones mediadas por IgE, denominadas reacciones alrgicas. Se caracterizan
por montar una respuesta inmune contra un Ag inocuo que produce dao tisular. Un individuo
que ha producido Acs IgE frente a un Ag inocuo, o alergeno, al encontrarse nuevamente
con l, induce la activacin del mastocito residente en el tejido expuesto, lo que desencadena
una cascada de eventos caracterstica de los procesos alrgicos. Se manifiesta con
inflamacin tisular y disfuncin orgnica. Los individuos atpicos presentan una
predisposicin para producir IgE en respuesta a diferentes Ags ambientales. Desarrollan una o
ms enfermedades de esa naturaleza: rinitis alrgica, asma alrgica, eccema atpico, entre
otras. Los Ags ambientales que selectivamente evocan una respuesta inmune de tipo Th2
con produccin de IgE suelen definirse como alergenos: son de < PM, poseen actividad
enzimtica (casi siempre son proteasas), presentan alta solubilidad y estabilidad, son capaces
de desencadenar reacciones de hipersensibilidad I, an en < [ ]. Como suelen ser
ambientales, los rganos afectados con > frecuencia son la piel y los tractos respiratorio y
gastrointestinal. Los alergenos ms comunes provienen de caros, pelo de gato, rboles,
gramneas, polen, ltex y man. Todos los individuos estn expuestos en forma permanente a
stos y normalmente responden generando una respuesta inmunitaria caracterizada por la
produccin de < tenores de IgG1 y 4, asociada con el desarrollo de una respuesta Th1. En
cambio, las personas atpicas generan una respuesta caracterizada por produccin de IgE
alergenoespecfica. En la fase temprana o reaccin alrgica aguda, el ppal efector es el
mastocito; se observan en la piel mculas/ppulas eritematosas y prurito; en las vas areas
superiores, congestin nasal y rinorrea acuosa, y en las inferiores, broncoespasmo. La fase
tarda presenta su mxima expresin 6-9 horas despus de la exposicin al alergeno, para
luego resolverse lentamente, aunque puede perpetuarse provocando inflamaciones crnicas.
Las ppales efectoras son eosinfilos y Th2. Las manifestaciones son: edema indurado y
eritema en piel, congestin con bloqueo nasal y BC en vas areas superiores e inferiores.
Ante el 1 contacto con el alergeno, el individuo atpico desarrolla una secuencia de eventos
que genera un estado de sensibilizacin. El alergeno es capturado, procesado y
transportado por las CD al GL donde es presentado a los LT CD4+, lo que induce una
respuesta Th2 que conduce a la produccin de IgE especfica. La IgE difunde y se une a
travs de sus R a basfilos y mastocitos tisulares. Ante una nueva exposicin al alergeno,
ste se une a la IgE presente sobre basfilos y mastocitos. Se induce el entrecruzamiento del
R (es importante que el alergeno sea polivalente) y sto desencadena una cascada de seales
intracelulares que culmina con la liberacin de mediadores preformados almacenados en los
grnulos, y neosintetizados. Al activarse, el mastocito libera citocinas, quimiocinas e
histamina; mediadores lipdicos (LTs y PGs), y PAF, que alteran la homeostasis del rgano
diana. Son responsables de inducir: contraccin del msculo liso bronquial e intestinal, VD,
aumento de la permeabilidad vascular e hipersecrecin de moco. Los mastocitos tambin
expresan triptasa, una proteasa neutra que activa R ubicados en la superficie de las
endoteliales y epiteliales, e induce una amplificacin de la reaccin inflamatoria. Una de las
caractersticas de la fase tarda y de la inflamacin crnica es la acumulacin de eosinfilos en
el rgano diana. Segn el tejido se manifestarn diferencias en el reclutamiento de
poblaciones leucocitarias. Citocinas producidas por las Th2 (IL-4, 5, 9 y 13), junto con otros
mediadores, seran los responsables de perpetuar la respuesta inflamatoria.
Mastocitos: se diferencian de (las cel progenitoras) CMHP CD34+ bajo la influencia de
IL-3 y SCF en MO. El SCF es producido por estromales. Sus precursores migran a los
tejidos donde son retenidos para culminar su diferenciacin a expensas de FC locales. Suelen
ubicarse en la mucosa y submucosa de los tractos gastrointestinal y respiratorio, en la piel y
los OL. Pueden estar asociados a mucosas (triptasa+) o al TC (triptasa+ quimasa+). [Los
basfilos se diferencian a partir de precursores bajo la influencia de IL-3, 5 y GM-CSF. TGF, en presencia de IL-3, favorece la diferenciacin a basfilos]. Expresan el RFcI en forma
constitutiva, y pueden ser activados por la unin del Ag a la IgE asociada con ste R. Hay 2
tipos de R para el Fc de la IgE: RFcI (> afinidad) y II (< afinidad). El RFcI es el responsable
de mediar los efectos biolgicos de la IgE en reacciones de hipersensibilidad I. La forma
clsica es un tetrmero 2: es responsable de unir a la IgE; , de incrementar la

estabilidad de la unin e inducir una amplificacin en la cascada de sealizacin; y , de


activar las cascadas. La interaccin de IgE con RFcI, en ausencia del Ag, y por lo tanto en
ausencia de agregacin de los RFcI, promueve la supervivencia de los mastocitos, e
incrementa la expansin de los RFcI. Los mastocitos pueden ser activados directamente por
numerosas sustancias biolgicas: neuropptidos, quimiocinas, C5a. Macrfagos, LT,
eosinfilos y mastocitos liberan neurotrofinas, como la neurotrofina-3 o el NGF, que estimulan
la liberacin de neuropptidos por las terminaciones nerviosas sensitivas y las inflamatorias.
Estos neuropptidos, como sustancia P, neurocinina A, SST y VIP, median acciones
caractersticas de las reacciones alrgicas: VD, > permeabilidad vascular, hiperreactividad
bronquial e hipersecrecin de moco. Producen adems la activacin de los mastocitos de la
mucosa bronquial, con la consecuente liberacin de histamina. El entrecruzamiento del R
tambin activa a la AC, induciendo aumento del AMPc, que activa a a la PKA. Esta inhibe la
desgranulacin del mastocito constituyendo un feedback (-) de relevancia farmacolgica. As,
epinefrina o agonistas 2-adrenrgicos inducen la activacin de la AC, en tanto que la
teofilina inhibe a las fosfodiesterasas. Los R inhibitorios se expresan en mastocitos, basfilos y
eosinfilos. Entre ellos se destaca el RFcIIB.
Mediadores liberados:
Histamina: la ppal fuente son mastocitos y basfilos. Induce la contraccin del ML
bronquial e intestinal, pero relaja el ML vascular. Dilata los vasos sanguneos de < calibre, lo
que se manifiesta por hiperemia, disminucin de la RPT e hipotensin arterial. Induce un > de
la permeabilidad capilar, con la consecuente formacin de edemas. Estimula terminaciones
nerviosas de diverso tipo, lo que desencadena prurito y dolor. Es un estmulo eficaz para la
secrecin de cido en el estmago mediante la activacin de los R H2. Si se inyecta en la
dermis desencadena una respuesta triple, que consiste en: a) una zona de rubor alrededor
del sitio de inyeccin, de escasos mm de dimetro, que surge en segundos, consecuencia de
la VD directa inducida; b) hiperemia intensa o eritema, de 1 cm de dimetro, que surge ms
lentamente y es 2 a la estimulacin de los reflejos axnicos; c) una roncha o ppula, que
ocupa el mismo rea que el eritema, y se observa luego de 2, consecuencia de la formacin
del edema. Puede ejercer diversas funciones inmunorreguladoras, segn el subtipo de R y el
tejido involucrados; puede suprimir ciertas respuestas inmunes, a travs del RH2, o activar
otras, por medio del H1. La accin de la histamina afectara el balance Th1/Th2: los Th1
expresan predominantemente el H1 en tanto que los Th2 muestran H2. La estimulacin del
H1 favorece la diferenciacin de T CD4+ en Th1, en tanto que la estimulacin del H2
promueve su diferenciacin a un perfil tolerognico (TR). Induce la produccin de IL-8 por
endoteliales y contribuye a la progresin local de la respuesta alrgica a travs de la
induccin de IL-1, IL-1, IL-6 y RANTES. En monocitos estimulados por productos
bacterianos, inhibe la produccin de IL-1 y 12, y TNF-, pero incrementa la secrecin de IL-10
y 1, a travs de la estimulacin del H2. Induce la maduracin de las CD, que median
preferencialmente la induccin de respuestas Th2. RH1 y 3 median la polimerizacin de actina
y estimulan la migracin de CD inmaduras. En las CD, por medio de RH2, estimula la
secrecin de IL-10 e inhibe la de IL-12.
Mediadores lipdicos: derivados del metabolismo del AA, que se generan a travs
de la va de la CO y la LO. La PGD2 induce VD y BC, y promueve la quimiotaxis de los
neutrfilos. El LTB4 y sus productos de degradacin LTD4 y E4- se unen a R sobre las del
ML y producen BC persistente. Estimulan la secrecin de moco y aumentan la permeabilidad
vascular. El PAF tiene importante efecto BC, incrementa la permeabilidad vascular y ejerce un
efecto quimiotctico sobre neutrfilos, eosinfilos y monocitos.
Proteasas neutras y proteoglucanos: las proteasas neutras de serina son las ms
abundantes en los grnulos del mastocito, entre las que se destaca la triptasa. La presencia
de triptasa en los lquidos biolgicos se interpreta como un marcador de activacin del
mastocito. Funciones: escisin de fibringeno y activacin de colagenasa; induccin autocrina
de la liberacin de histamina, activacin de eosinfilos e induccin de la produccin de IL-8 y
6, estimulacin de la proliferacin de fibroblastos. Los grnulos de los mastocitos tambin
poseen carboxipeptidasa A, catepsina G e hidrolasas cidas. Estas cumplen un papel relevante
en la remodelacin tisular. Los basfilos contienen la MBP, encontrada tambin en eosinfilos.

Mastocitos y basfilos producen proteoglucanos, como CS, mientras que la heparina es


producida slo por mastocitos.
Citocinas: IL-1, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 13, 15, 16, TNF-, TGF-, quimiocinas, GM-CSF,
VEGF, PDGF.
Eosinfilos: se diferencian en la MO a partir de CMHP y comparten luego un precursor
comn con el basfilo. Las citocinas que desempean un papel importante en su desarrollo
son IL-3, 5 y GM-CSF. La IL-5 es la responsable de su liberacin de la MO a la periferia.
Suelen ubicarse en piel y mucosas, y cumplen un papel relevante en el desarrollo de procesos
alrgicos, ya que producen dao al epitelio respiratorio y al ML bronquial y potencian la
reaccin inflamatoria local. El rolling es mediado por la interaccin de P-selectina con su
ligando PSGL-1. La exposicin a diversos quimioatractantes incrementa la afinidad de la
integrina VLA-4 por VCAM-1, expresada en el endotelio, lo que permite la adherencia estable
y luego la extravasacin. Los quimioatractantes para eosinfilos son: LTB4, PAF, MCP-3, 4,
MIP-1 e IL-16; ninguno es selectivo. Las quimiocinas eotaxina-1, 2 y 3 son relativamente
especficas e interactan con CCR3. Una vez que el eosinfilo accede al tejido inflamado,
puede permanecer all por perodos prolongados, donde pone en juego un conjunto de
mecanismos promotores de la inflamacin. Sus grnulos contienen MBP, catinica del
eosinfilo, neurotoxina y peroxidasa. Al liberarse, la catinica acta sobre del entorno e
induce la formacin de poros que alteran la permeabilidad de la membrana y conducen a su
muerte. La MBP incrementa la reactividad del ML tras inducir la disfuncin del R muscarnico
M2 y desencadena la desgranulacin de mastocitos y basfilos. Los eosinfilos contribuyen
tambin a la lesin tisular mediante la produccin de ERO generados por el estallido
respiratorio. Producen LTs, lipoxinas, PAF, citocinas y quimiocinas.
Papel de las TR: los procesos alrgicos se asociaran con un defecto en la actividad
supresora ejercida por TR sobre el desarrollo de respuestas Th2 (+ x IL4 d las NK).
Normalmente estas desempearan un papel importante en los mecanismos tolerognicos
frente a los alergenos. La tolerancia perifrica frente a alergenos ambientales sera mediada
por delecin o anergia clonal de las T alergenoespecficas, y/o la actividad supresora mediada
por las TR.
Factores genticos: los trastornos alrgicos parecen estar influidos por polimorfismos en
varios locus genticos. La predisposicin a producir IgE especficos para alergenos se asocia
con alelos particulares del CMH. Las tcnicas utilizadas incluyen: a) aproximacin a genes
candidatos, mediante la bsqueda de polimorfismos en genes conocidos y b) clonacin
posicional, que relaciona la herencia de una regin cromosmica con la de una enfermedad.
Enfermedades alrgicas:
Anafilaxia: reaccin alrgica severa ocasionada por la liberacin sistmica de
histamina y otros mediadores farmacolgicos(= incidencia entre atpicos y no atpicos).
Ciertos alergenos, en especial los provenientes de frmacos, ltex, venenos de insectos y
alimentos (man, nueces, legumbres, chocolate, huevo, pescados, lcteos) pueden inducir una
respuesta de hipersensibilidad de tipo I y ocasionar shock anafilctico. Los alergenos que
ingresan en la sangre inducen la activacin de mastocitos asociados con el TC en todo el
organismo, lo que provoca la liberacin sistmica de mediadores y anafilaxia. Si se administra
por va subcutnea, activa los mastocitos del TC local y ocasiona una reaccin localizada; si
ingresa por va inhalatoria o por la mucosa gastrointestinal, induce la activacin de mastocitos
asociados con la mucosa, lo que provoca la contraccin del ML bronquial y el aumento de la
secrecin de moco o la contraccin del ML intestinal y vmitos, respectivamente. Las
manifestaciones son: hipotensin o shock 2 a VD sistmica; distrs respiratorio,
broncoespasmo severo y edema larngeo; contraccin muscular uterina y gastrointestinal;
urticaria y angioedema. Se determina la presencia de triptasa srica para diagnosticar
reacciones anafilcticas recientes o 2 a la activacin sistmica de los mastocitos.
Inmediatamente despus de una reaccin anafilctica sistmica, el paciente no responde a las
pruebas de alergia cutnea debido a la deplecin masiva de los grnulos de los mastocitos
(taquifilaxia), durante 72-96 hs. Este sndrome puede ser fatal, pero si se administra

precozmente epinefrina, sta revierte las acciones mediadas por la histamina en minutos.
Deben indicarse antihistamnicos y GC IV, y una enrgica reposicin de lquidos. Superado el
cuadro agudo, puede iniciarse la terapia de desensibilizacin.
Alergia a la penicilina: es una pequea molcula que posee un anillo betalactmico
altamente reactivo, que reacciona con grupos amino de las del husped y se comporta
como un hapteno. Estas propias modificadas por la penicilina (Ags) pueden provocar una
respuesta Th2 en individuos susceptibles. Cuando la penicilina reingresa a la sangre, en un
alrgico sensibilizado, los conjugados propia-penicilina inducen el entrecruzamiento de IgE
desgranulacin de los mastocitos asociados con el TC shock anafilctico.
Alergias alimentarias: la ingestin de alergenos en individuos atpicos sensibilizados
puede conducir al shock anafilctico, caracterizado por hipotensin arterial, con colapso
circulatorio.
Eccema o dermatitis atpica: inflamacin crnica y recidivante de la piel relacionada
en el 60% de los casos con manifestaciones respiratorias. Suele asociarse con IgE srica
aumentada, pruebas cutneas (+) para diversos alergenos y eosinofilia. En las lesiones
agudas, se observa en la epidermis de Langerhans que exhiben IgE, y LT dispersos; en la
dermis hay infiltrado perivascular de LT CD4+ y mastocitos. En las lesiones crnicas, las de
Langerhans presentan > densidad de IgE y en el infiltrado drmico predominan macrfagos y
eosinfilos. El rash persistente es 2 a una respuesta inflamatoria crnica similar a la
observada en la pared bronquial de los pacientes asmticos.
Rinitis alrgica: se caracteriza por prurito y congestin nasal, rinorrea y paroxismos
de estornudos. Suele asociarse con irritacin ocular, eccema atpico y sntomas en las vas
respiratorias bajas, como sibilancias o tos crnica. La mucosa nasal est inflamada y
edematosa. Se desencadena tras la exposicin a alergenos ambientales. La fisiopatologa
implica la activacin de mastocitos asociados con la mucosa nasal, que al contactar con
aeroalergenos, difunden a travs de ella. Los mediadores inflamatorios inducen la formacin
de edema local y congestin, la irritacin de la mucosa y la secrecin nasal rica en
eosinfilos. El tratamiento consiste en evitar el contacto con el alergeno, en la administracin
de medicacin antialrgica y en la inmunoterapia. Los medicamentos son antihistamnicos y
anticolinrgicos para disminuir sntomas, y corticoides tpicos para suprimir la inflamacin.
Asma: trastorno inflamatorio crnico de la va area. Sus caractersticas ppales son
limitacin y obstruccin al flujo areo en grado variable, edema persistente, hiperreactividad
bronquial, inflamacin de la va area con infiltracin crnica por eosinfilos y linfocitos,
produccin excesiva de moco e IgE srica elevada; denudacin del epitelio bronquial,
depsitos de fibras colgenas por debajo de la membrana basal, y desgranulacin de
mastocitos. Clnicamente, se caracteriza por sensacin de falta de aire, episodios recurrentes
de sibilancias y tos, y dificultad respiratoria, con exacerbaciones durante la noche y las 1
horas del da. Hay precipitantes inespecficos como: infecciones de las vas areas superiores,
rinitis, sinusitis, humo de tabaco, estrs, cambios climticos, ejercicio, que pueden
desencadenar una crisis asmtica. Los alergenos inhalados son capturados por las CD
inmaduras de la mucosa bronquial, son procesados y presentados a LT CD4+. Ante un 2
contacto, se precipita la obstruccin aguda de la va area, tras desencadenarse la liberacin
de histamina y LTs, constrictores del ML bronquial. Esta fase temprana de la reaccin se
resuelve en 1 hora y se caracteriza por BC y edema de la mucosa bronquial. 6 a 9 hs despus
se inicia la fase tarda, caracterizada por obstruccin al flujo areo, a consecuencia de la
liberacin de citocinas y quimiocinas por mastocitos, macrfagos, CD y epiteliales, que
promueven la amplificacin y cronicidad de la reaccin inflamatoria e inducen el reclutamiento
de linfocitos y eosinfilos en la mucosa bronquial. IL-13 sera necesaria y suficiente para la
expresin de un fenotipo asmtico.

Pruebas de alergia cutneas:

consisten en inocular, por esta va, extractos de alergenos conocidos. En el sitio de la


inoculacin se produce una ppula pruriginosa localizada, con mxima expresin a los 15-20
de la inyeccin. 1 se realiza una prueba epicutnea (prick test), y luego pruebas
intradrmicas slo con los alergenos que NO indujeron reaccin tras su inoculacin
epicutnea.
Teraputica antialrgica: A) prevenir el contacto con el alergeno evita las
manifestaciones clnicas pero no reduce la sensibilidad subyacente a l. B) la terapia
farmacolgica contrarresta los efectos de los mediadores inflamatorios. Se indican:
inhibidores de la liberacin de mediadores por los mastocitos: cromoglicato de sodio
inhibidores de la accin de los mediadores liberados: antihistamnicos, antagonistas de R de
LT e inhibidores de la 5-LO reversin de las respuestas inflamatorias en los tejidos
afectados: GC, anticolinrgicos y simpaticomimticos: epinefrina. C) inmunoterapia (terapia
de desensibilizacin): el tratamiento de la atopa mediante la inyeccin subcutnea repetida
de extractos del alergeno en bajas dosis es eficaz para reducir o eliminar los sntomas y
signos. Se indica a pacientes con rinitis o conjuntivitis alrgicas severas, con escasa respuesta
a la farmacoterapia.

HIPERSENSIBILIDAD TIPO II
las respuestas citotxicas son mediadas, por Acs IgG o M, que reconocen Ags presentes
en la superficie o en la MEC. El mecanismo efector es mediado por el complemento y
que expresan RFc: neutrfilos, macrfagos, mastocitos y NK. Ejemplos son las
diversas citopenias inducidas por Acs: eritroblastosis fetal por incompatibilidad Rh, la anemia
hemoltica por incompatibilidad AB0 y la asociada con administracin de frmacos como
quinidina (antiarrtmico), penicilina (antibitico) o metildopa (antihipertensivo). Pueden
tambin asociarse con el desarrollo de glomerulonefritis, vasculitis y lesiones articulares.
Incompatibilidad AB0: el sistema AB0 involucra 3 alelos diferentes, A, B y 0. Los
individuos que expresan en la superficie de los GR el alelo A presentan Acs anti-B; los que
tienen B, Acs anti-A, y los que expresan A y B, no presentan Acs contra A o B. Los que
expresan 0, Acs anti-A y anti-B. Estos Acs naturales son IgM, y se generaran contra Ags
presentes en la cpsula de bacterias gramnegativas de la flora intestinal y reaccionaran en
forma cruzada con los Ags del grupo AB0. Durante una transfusin sangunea de GR no
compatibles, stos se recubren con IgM y ocasionan una rpida lisis intravascular mediada
por el complemento. El otro grupo antignico es el Ag D del grupo Rh. Los individuos que no
expresan ste se denominan Rh-. Estos no expresan Acs anti-Rh. Si un individuo cuyos GR no
expresan el Ag D es transfundido con sangre de Rh+, el receptor generar Acs IgG anti-D que
pueden causar la destruccin de los GR Rh+ en transfusiones posteriores.
Eritroblastosis fetal: enfermedad hemoltica por incompatibilidad Rh fetomaterna. Se
caracteriza por anemia hemoltica variable, segn el nivel de destruccin globular y de la
eritropoyesis compensatoria. Se observa eritropoyesis exagerada, por la rpida proliferacin
de precursores eritroides en hgado, bazo y MO, en respuesta a la anemia, con liberacin de
formas inmaduras a la sangre. La hiperbilirrubinemia 2 al proceso hemoltico puede
ocasionar dao neurolgico en el recin nacido (kernicterus). No es infrecuente que durante el
trabajo de parto, cierto volumen de sangre escape de la circulacin fetal hacia la materna. Si
el feto es Rh+ y la madre es Rh-, sta se sensibilizar y desarrollar Acs contra el Ag D. En
un embarazo posterior, si el feto fuera Rh+, los Acs IgG maternos (anti-D) podrn atravesar
la placenta y opsonizar los GR fetales. Estos seran eliminados de la circulacin por el sistema
mononuclear fagoctico. Esta IgG unida a la superficie del GR no puede activar la VC del
complemento, ya que la densidad de los Ags D sobre los GR es baja e incapaz de activar el
C1q. Los Acs anti-D no aglutinan in vitro con GR Rh+ por la baja densidad de Ags D. La
aglutinacin puede inducirse mediante el aadido del suero de Coombs (anti-IgG humano). La
prueba de Coombs directa detecta los IgG unidos a la superficie , en este caso, GR fetales.
Si a stos se los incuba con el suero de Coombs, se producir su aglutinacin slo si poseen
Acs maternos en su superficie. La prueba de Coombs indirecta permite detectar Acs anti-Rh
en suero materno, a fin de determinar si se ha sensibilizado frente al Ag D. Se realiza
incubando GR que expresan Ag D (Rh+) con el suero materno sospechoso. La enfermedad

hemoltica puede prevenirse mediante la inmunizacin pasiva de la madre con un concentrado


de IgGs purificadas que reaccionan con el Ag D (Ig anti-D: 1 vial de 300 g IM). Deben
recibirla en la semana 28 y dentro de las 72 hs del parto. La Ig administrada induce la
eliminacin de los GR Rh+ fetales presentes en la circulacin materna.

HIPERSENSIBILIDAD TIPO III


se caracteriza por el depsito de complejos inmunes en el tejido afectado. Estos slo
causan enfermedad cuando su produccin es excesiva o su depuracin est disminuida. Los
complejos con > potencial patognico son los formados por IgG. Los sitios donde se producen
los depsitos son los < vasos y los capilares glomerulares y sinoviales. Una reaccin de
hipersensibilidad III localizada puede desencadenarse en los individuos sensibilizados por un
1 exposicin al Ag. Cuando ste accede al organismo, interacta con la IgG formando
complejos inmunes. Estos se depositan e interactan con los RFc presentes en mastocitos y
otras poblaciones leucocitarias, lo que desencadena una reaccin inflamatoria local
caracterizada por un infiltrado con predominio de PMN (reaccin de Arthus). Los complejos
pueden tambin activar el complemento, estimulando la produccin de C5a, quien contribuye
a amplificar la reaccin inflamatoria. Las reacciones de hipersensibilidad III sistmicas
(enfermedad del suero) se originan tras inyectar >> [Ag]. Se utilizaba el suero de caballo
proveniente de animales previamente inmunizados con veneno de serpiente, como fuente de
Acs neutralizantes en la inmunizacin pasiva de pacientes que sufrieron mordeduras de
serpientes. Se observa tambin tras la administracin de globulina antilinfocitaria
(inmunosupresora en transplantados), estreptocinasa (agente tromboltico en IAM); sin
embargo la causa ms frecuente es la administracin IV de penicilina. La enfermedad del
suero se manifiesta entre 7 y 10 das despus de la administracin del Ag, tiempo requerido
para la induccin de una respuesta humoral. Se presenta con temblores, fiebre, rash cutneo,
urticaria, artritis y tal vez, glomerulonefritis. La formacin de los complejos conduce a la
depuracin antignica, por lo cual tiene un curso autolimitado.

HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV:


a diferencia de las I, II y III, sta est mediada por LT. Subyacen a todas las entidades
en las cuales el dao tisular es mediado por una respuesta Th1. Pueden clasificarse en 2
grupos segn el mecanismo involucrado: aquellas en las que el dao es inducido por una
respuesta inflamatoria mediada por Th1 y macrfagos activos; y aquellas mediadas por LT
CD8+ citotxicos. Pueden desencadenarse por extraas o haptenos, como molculas
pequeas o metales, que se conjugan con propias.
Prueba de la tuberculina (de Mantoux): para determinar si un individuo ha estado
en contacto con M. tuberculosis. El PPD se compone de una mezcla compleja de pptidos y
carbohidratos derivados de M. tuberculosis. Cuando se lo inyecta por va subcutnea, se
produce una reaccin inflamatoria local mediada por Th1 en individuos expuestos antes al
patgeno, por vacunacin con BCG o por infeccin. Las CPA endocitan y procesan los Ags,
para luego presentarlos con CMH II. Los Th1 efectores, que infiltran el sitio de inoculacin, se
activan y producen IFN, responsable de activar al macrfago. Las citocinas y quimiocinas
liberadas aumentan la permeabilidad vascular y promueven la formacin de edema y el
reclutamiento de diferentes poblaciones, con el desarrollo consecuente de una reaccin
inflamatoria.
Hipersensibilidad o dermatitis por contacto: los Ags ingresan en la piel por 1 vez.
Son captados por las de Langerhans en la epidermis y presentados a LT naive en el GL, lo
que lleva a la generacin de LT CD4+ y CD8+ efectores. Ante un 2 contacto, los LT efectores
son reclutados en la piel en el sitio de contacto y expresan CLA (Ag asociado con linfocitos
cutneos), que interacta con la E-selectina del endotelio, subyacente al tejido inflamado, lo
que permite su extravasacin. Estas reacciones se desarrollan al entrar la piel en contacto con
sustancias tales como componentes de tinturas, cosmticos, alhajas, calzados, venenos y
vegetales. A menudo se trata de haptenos, que pueden penetrar fcilmente la piel. Suelen
observarse flictenas (ampollas), necrosis tisular local y destruccin de la MEC. El eritema
asociado con el rash es 2 a una VD importante.