Sunteți pe pagina 1din 47
IOSUD USAMVB Timişoara Scoala doctorală: Medicină Veterinară Mijloace nano-terapeutice în medicină - Introducere

IOSUD USAMVB Timişoara

Scoala doctorală: Medicină Veterinară

Mijloace nano-terapeutice în medicină - Introducere

Suport de curs electronic pentru studenţii la doctorat

Suport de curs electronic pentru studenţii la doctorat Disciplina: Farmacologie veterinară Îndrumător

Disciplina: Farmacologie veterinară Îndrumător ştiinţific: Prof. Romeo Teodor Cristina, PhD., DVM

2013

Scoala Doctorală Medicină Veterinară – FMV Timișoara

Prof. Dr. Romeo T. Cristina

Nov. 2013

Curs Mijloace nano-terapeutice în medicină - Introducere

Cuprins

1.

Mijloace nano-terapeutice în medicină

 

1.1.

Nanotehnologia în biologie

6

1.1.1.

Nanomedicina

7

1.2.

Nano-materialele utilizate în biomedicină

9

1.2.1.

Materialele magnetice

11

1.3.

Aplica ii principale ale nanotehnologiei în biomedicină

22

1.3.1.

Terapia în cancer

22

1.3.2.

Aplica ii

asupra ADN-ului

27

1.3.3.

Separarea magnetică

30

1.4.

Manipularea celulelor și biomoleculelor

33

1.4.1

Terapia prin înlocuire cromozomială

33

1.4.2.

Detectarea de proteine

33

1.5.

Nanofiltre cu barieră (eng. gated nanosieves)

34

1.5.1.

Imunoizolarea unor celule fa de organism

35

1.6.

Nano-farmaceutice bazate pe fulerene

36

1.7.

Ac iunea asupra trombilor vasculari

37

1.7.1.

Sonolysis – microbule cu gaz pentru aplica ii terapeutice.

37

1.8.

Ingineria esuturilor

38

1.8.1.

Aplica iile nanotehnologiei în ingineria esuturilor

38

1.8.2.

„Creșterea” de noi organe

39

1.9.

Determinările biologice

40

1.9.1.

Coduri optice multicolore pentru determinări biologice

40

1.9.2.

Nanotehnologia în măsurarea oxigenului dizolvat

41

1.9.3.

Nanoparticule ca biomarkeri

41

1.9.4.

Detectorii de virus

42

1.10.

Robo ii biologici

42

1.10.1.

Nanorobo ii medicali de mâine

43

1.11.

Viitorul nano-biotehnologiei

45

Bibliografie

 

47

Nota:

La redactarea acestui material și-a adus aportul și doctoranda Andreia Chirilă, anul I PhD. - SDMVT

2

Scoala Doctorală Medicină Veterinară – F

ă

ă

ă

ă

ă

ă

Prof. Dr. Romeo T. Cristina

MV Timișoara

ș

ș

Curs Mijloace nano-terap

Nov. 2013

eutice în medicină - Introducere

ă

ă

1. M

ijloace nano-terapeutice în medicină

ă

ă

Preambul

Nanobiotehnologia e ste un câmp nou de cercetrare, consti tuind interfa a dintre

stiin ele vie ii i nanotehn ologie. In acest domeniu unde dime nsiunile cu care se

lucrează sunt cuprinse într

ș a proceselor pe care

le implică pentru dezvolt

substan e care, în general determin mo dific ri favorabile în

organism dar pot de aseme

medicină. Medicamentele

activitate certă în

e: 1 nm ș și ș 100 nm (1).

ne exploatarea calită ă

ă

ă ă

Acest domeniu propu

ă

ă

ă

ă

ii biomoleculelor și

ș

area unor materiale sau dispozitive c

u

nea fi nocive datorită mai ales a:

ă

ă

ă

ă

► ► efectelor nedorite,

 

► ► reziduurilor,

 

► fenomenelor de re

zisten .

De exemplu, peste 7

0% dintre bacteriile care determină inf

ă

ă

sunt rezistente la cel pu in

un antibiotic!

ec ii intra-spitalicești ș ș

Cel mai cunoscut exe mplu este cel al tulpinilor meticilino-rezis tente (figura 1) (1).

al tulpinilor meticilino-rezis tente (figura 1) ( 1 ) . Figura 1. Tulpini Methicillin-R ezistente de

Figura 1. Tulpini Methicillin-R ezistente de Staphylococcus aureus (MRSA) evi den iate prin Scanning Electron Micrograph (SEM) S ursa: http://img.timeinc.net/time/daily/2007/0706/ a_lantibiotics_0618.jpg

Un alt mecanism de

supravie uire bacteriană ă

ă

este: Ply Sly

mechanism, în care

bacteriile pot evita ș ș și mai a poi elimina antibioticul, pompându-l extra celular (figura 2).

3

Scoala Doctorală Medicină Veterinară – FMV Timișoara

Prof. Dr. Romeo T. Cristina

Nov. 2013

Curs Mijloace nano-terapeutice în medicină - Introducere

Deci microorganismele care pot genera rezisten , posedă forme de „inteligen , așa că noile tipuri de substan e active trebuie să „identifice” acele căi care le fac „și mai inteligente”! Acesta a fost începutul acestei tiin e (1).

Acesta a fost începutul acestei tiin e ( 1 ) . Figura 2. mecanismul PlySly bacterian

Figura 2. mecanismul PlySly bacterian Sursa: http://s3.amazonaws.com/readers/healthmad/2007/07/22/43701_0.jpg

În acest context nanotehnologia terapeutică caută să ofere caracteristici specifice care pot reduce morbiditatea și mortalitatea la om și animale:

► o terapie invazivă minimală,

► func ii cu densitate înaltă,

► concentrarea în volume foarte mici.

un produs

destinat diagnosticului, tratamentului, prevenirii, sau diminuării unei boli sau a condi iilor ei de apari ie, sau care interferează o func ie sau structura organismului și care nu-și

atinge efectul său primar ca urmarea unei interac iuni chimice și care nu este metabolizat“… (FDA) (1). Aplica iile ini iale, de pionierat ale nanobiotehnologiei au dat posibilitatea reformulării unor condi ion ri, considerate pâna atunci a fi toxice în formule sigure și mult mai eficiente (1). Astfel nano-formulările din prima genera ie au inclus:

FDA- definește un sistem de eliberare al farmaconilor ca fiind:

►nanoparticulele de tip albumin-bound ►chela ii (gadoliniu)

► particulele oxido-feroase

4

Scoala Doctorală Medicină Veterinară – FMV Timișoara

Prof. Dr. Romeo T. Cristina

Nov. 2013

Curs Mijloace nano-terapeutice în medicină - Introducere

► nanoparticulele din argint

►restorativele (în stomatologie) și

► lipozomii (ca primi reprezentan i ai celei de a doua genera ii) Dintre numeroasele studii ”on the topic„ fluidele magnetice sunt considerate a fi

printre primele aplica ii verificate ale

nanoștiin elor.

Un bun exemplu este folosirea cu succes al fluidelor magnetice în SIDA (1). Totuși aceste prime încercări au au demonstrat în timp numeroase neajunsuri,

dintre care cele mai importante au fost:

► biodisponibilizarea nesatisfăcătoare,

► efectul limitat,

► poten iala citotoxicitate,

► tratamentele de lungă durată și frecvente.

Nanodispozitivele (sin. nanocarriers) au depășit aceste limitări. Acestea sunt capabile să:

► maximizeze activitatea terapeutică,

► minimizeze efectele toxice secundare,

intească celule specifice i nu esuturile,

► permită o mișcare ușoară de suprafa .

Numeroase grupări func ionale pot fi plasate pe nanodispozitive pentru:

► a crește / decreaște solubilitatea,

► penetra ia mai ușoară a membranelor celulare,

► creșterea imuno-compatibilită ii,

► favorizarea asimilării celulare,

► stabilirea cu certitudine a destinatiei finale a farmaconului.

Astfel, a doua genera ie de nano-dispozitive a devenit mult mai sofisticată datorită studiilor la nivel molecular acest fapt permi ând nano-dispozitivelor să:

1. intească,

2. identifice,

3. elibereze precis substan a activ ,

4. monitorizeze eficacitatea terapeutică în timp real (1).

5

Scoala Doctorală Medicină Veterinară – FMV Timișoara

Prof. Dr. Romeo T. Cristina

Nov. 2013

Curs Mijloace nano-terapeutice în medicină - Introducere

1.1. Nanotehnologia în biologie

Cele mai promi toare tehnologii ale secolului 21 sunt biotehnologia și

nanotehnologia. Aceasta din urmă este știin a structurilor nanometrice se ocup cu

crearea, investigarea și utilizarea sistemelor care sunt de 1000 de ori mai mici decât componentele utilizate în prezent în domeniul microelectronicii (3).

Convergen a acestor două tehnologii rezultă în dezvoltarea nanobiotehnologiei, această combina ie interdisciplinar poate crea multe echipamente inovatoare (3).

Nano-biotehnologia reprezintă unirea biotehnologiei și a nanotehnologiei. Această disciplină hibridă, înseamnă deasemenea, producerea de dispozitive de dimensiuni atomice prin imitarea sau încorporarea sistemelor biologice la nivel

molecular, sau construirea de instrumente minuscule pentru a studia sau modifica proprietă ile structurale atom cu atom.

Nanobiotehnologia poate avea o combina ie de microtehnologie clasic cu o abordare a biologiei moleculare. Biotehnologia utilizează cuno tin ele i tehnica din biologie pentru a manipula procese moleculare, genetice și celulare, ca să dezvolte produse și servicii; este utilizat

în diverse domenii, de la medicină la agricultură (2). Nanotehnologia este un nou domeniu al tiin ei care implic lucrul cu materiale (substan e) sau dispozitive la nivel nanometric. Un nanometru este o miliardime dintr -un

metru; este aproximativ 1/80.000 din diametrul firului de păr, sau de 10 ori diametrul

unui atom de hidrogen. Nanotehnologia manipulează proprietă ile chimice i fizice ale unei substan e la

nivel molecular. Ea schimbă modul de gândire, estompează grani ele dintre fizic , chimie și biologie, eliminarea acestei grani e ridic multe provoc ri i noi direc ii pentru

organizarea educa iei i cercet rii (3) . Richard Feynman, în discursul din 1959, intitulat ”There is plenty of room at the

bottom” scoate în eviden urm torul concept:

”Dacă min ile voastre înguste, pentru confort, divid acest univers în bucă i, fizic ,

biologie, geologie, astronomie, psihologie .a.m.d

(2,3) .

6

Aminti i-vă că natura nu știe asta!”

Scoala Doctorală Medicină Veterinară – F

ă

ă

ă

ă

ă

ă

Prof. Dr. Romeo T. Cristina

MV Timișoara

ș

ș

Curs Mijloace nano-terap

Nov. 2013

eutice în medicină - Introducere

ă

ă

1.1.1. Nanomedicina

lui

Feynman a unor nanorob o i i a unor mecanisme asem n toa re care ar putea fi

repara ii celulare la

olului XX și mai ales

nivel molecular (2, 3) . Odată

proiectate, construite, i i

Primele origini ale n

o iunii de nano-medicină ă

ă

provin din id

eea

vizionară

ă

ă

a

troduse în organism pentru a efectua

cu cristalizarea priorită ior medicinei sec

ă

ă

ș

ș

ă

ă

XXI, ș și namomedicina a lua

ș

t avânt (Tabelul 1)

Priorită ă ă

ile medicinei de azi (Sintez Cristina, 2009) (1)

ă ile medicinei de azi (Sintez Cristina, 2009) ( 1 ) Tabelul 1. În general miniaturiza
ă ile medicinei de azi (Sintez Cristina, 2009) ( 1 ) Tabelul 1. În general miniaturiza

Tabelul 1.

În general miniaturiza

rea instrumentelor medicale va asigura a

abordări mai precise,

ă

ă

mai controlabile, mai multil aterale, mai sigure, mai rapide pentru cre terea calit ii vie ii.

Aceste idei au fost s tudiate și de către Drexler in anii 1980

ile a fost fizicianu

ș

ș

ă

ă

l Richard P. Feynman (laureat al premiu

-1990, și în scrierile

1990-2000, dar primul om de tiin care a exprimat

ș

ș

tehnice ale lui Freitas în

posibilită ă ă

lui Nobel) (cit. De Freiatas

R. A., 2004)(2,3) .

directe a astfel de

convergen e; totu i provo c rile, cu care se confrunt cercet to rii i inginerii care

lucrează în domeniul nanot

Interesul crescut al n anotehnologiei în aplica ii medicale a du s la apari ia unei noi

discipline cunoscute ca na

Aplica iile biomedical e ale nanotehnologiei sunt rezultate

ehnologiei sunt, enorme ș și ș extraordinar d

ă

ă

nomedicină.

ă

ă

e complexe.

7

Scoala Doctorală Medicină Veterinară – FMV Timișoara

Nov. 2013

Prof. Dr. Romeo T. Cristina

Curs Mijloace nano-terapeutice în medicină - Introducere

Pe larg, nanomedicina cuprinde procesul de diagnosticare, tratare și prevenire a bolilor și traumatismelor, eliminarea durerii, păstrarea și întărirea sănătă ii utilizând

„unelte” moleculare i cuno tin e moleculare ale organismului. Deci nanomedicina este

de fapt aplicarea nanotehnologiei în medicină (2, 10) . Utilitatea nanotehnologiei în tiin ele biomedicale impune crearea de materiale i dispozitive proiectate să interac ioneze cu corpul la nivel subcelular, cu înalt grad de

specificitate.

oportunită i revolu ionare în lupta împotriva cancerului, tulbur rilor cardiace i

neurovegetative, infec iilor i altor boli. Se a teapt ca tehnologia s creeze inova ii i s aib rol vital în varii aplica ii

biomedicale, nu doar în transportul de substan e medicamentoase i în terapia genic , dar și în imagistica moleculară, biomarkeri și biosenzori (11) .

Nanotehnologia ar avea un rol mare în domeniul ceretărilor din terapia medicamentoasă cu specificitate de int i în metodele de diagnostic timpuriu a

patologiilor.

Simpozionul intitulat ”Nanoscience and Technology: Shaping Biomedical Research din 2000 s-a adresat nano tiin ei i nanotehnologiei din domeniile de

cercetare din biomedicină:

Utilizarea

nanotehnologiei

în tiin ele biomedicale prezint multe

Sinteza și utilizarea nanostructurilor

Aplicarea nanotehnologiei în terapie

Nanostructuri biomimetice și biologice

Interfe e biologice electronice

Dispozitive pentru detectarea precoce a bolilor

Instrumente pentru studierea unei singure molecule

Nanotehnologia i ingineria esuturilor (3)

Nanomedicina variază de la aplica ii medicale ale nanomaterialelor, la biosenzori nanoelectronici, i ca posibile aplica ii viitoare ale nanotehnologiei moleculare.

Probleme curente ale nanomedicinei implică în elegerea problemlelor legate de toxicitatea și impactul asupra mediului a materialelor nanometrice (12) .

8

Scoala Doctorală Medicină Veterinară – F

ă

ă

ă

ă

ă

ă

Prof. Dr. Romeo T. Cristina

MV Timișoara

ș

ș

Curs Mijloace nano-terap

Nov. 2013

eutice în medicină - Introducere

ă

ă

1.2. Na

no-materialele utilizate în biomedicină

ă

ă

Nanoparticulele sunt

Organismele vii sunt

comparabile, ca dimensiune, cu proteinel e.

alcătuite din celule care au in general dim

ă

ă

general, în jur de 5 nm (6) .

gradul de mărime comparativ al nano-mo

ă

ă

ensiunea de 10 µm,

componentele celulare sun nt, ca dimensiune, din domeniul sub-mi cronic, iar proteinele

sunt ș și mai mici, având, în

ș

În figura 3 este redat

leculelor.

mici, având, în ș În figura 3 este redat leculelor. Figura Sursa: 3. Gradul de mărime

Figura

Sursa:

3. Gradul de mărime comparativ al nano-molec

ulelor

ă www.fda.gov/consumer/ updates/nanotech07250 7.html

ă

i în eliberar

bstan e cunoscute au fost polimerii care

non-biologice, dar care au fost selectate și în medicină datorită num

dezirabile, de exemplu:

Dintre acestea, primele su

Se cunosc deja num

eroase materiale cu abilită

ă

rea medicamentelor.

ini ial aveau utilizări

eroaselor proprietă i

ă

ă

ă

ă

ă

ă

ă

ș

ș

ă ă

(
(

(1)

agnetic extern și-au ș ș

găsit ă ă multe aplica ii interes ante în arii variate ale bio tiin elor i biote hnologiei, incluzând

diferite discipline medicale

Materialele biocompa

tibile care prezintă răspuns la câmpul m

ă

ă

ă

ă

(10, 11) .

9

Scoala Doctorală Medicină Veterinară – F

ă

ă

ă

ă

ă

ă

MV Timișoara

ș

ș

Nov. 2013

Prof. Dr. Romeo T. Cristina

Curs Mijloace nano-terap

eutice în medicină - Introducere

ă

ă

ata area unui strat

biologic sau molecular car e ac ioneaz ca o interfa bioanorgani c ; exemple de strat

bio:

molecule care fac

nanoparticula biocompatibi lă).

Pentru a interac iona

anticorpi,

biopolimeri

cu o int biologic , este necesar

(colagenul, diferite monostraturi de

ă

ă

Tehnicile

de

detect

are

optică

ă

ă

sunt

foarte

răspândite

ă

ă

în

nul care își schimbă ă ă

ș

ș

ă

ă

biologie,

astfel

nanoparticulele ar trebui să ă

proprietă ă

ă

ă aibe în plus un strat fluorescent sau u

erial de succes folosit pentru nano-formu ă

ă

ile optice. Un mat

lări trebuie să fie:

ă

ă

► cu îmbătranire min

► inert chimic,

liber

de impurită ă ă i fi ltrabile,

ă

ă

imă,

ă

ă

ușor procesabil,

ș

ș

cu structură adecv

ă

ă

ată.

ă

ă

Factorii care pot influe n a biodegradarea polimerilor pot fi:

a. Specifici

ă ă Factorii care pot influe n a biodegradarea polimerilor pot fi: a. Specifici b. Tehnologici

b. Tehnologici

ă ă Factorii care pot influe n a biodegradarea polimerilor pot fi: a. Specifici b. Tehnologici

c. Medicali

ă ă Factorii care pot influe n a biodegradarea polimerilor pot fi: a. Specifici b. Tehnologici

10

(1)

Scoala Doctorală Medicină Veterinară – FMV Timișoara

Prof. Dr. Romeo T. Cristina

Nov. 2013

Curs Mijloace nano-terapeutice în medicină - Introducere

Compara ia nanoparticulelor cu proteinele, dă o idee a utilizării acestor „sonde” foarte mici care ne permit spionarea func ion rii celulare, f r a produce prea multe interferen e. În elegerea proceselor biologice la nivel nanometric, este o for motric

puternică în spatele dezvoltării nanotehnologiei (6) . Pentru aplica ii biologice, cele mai utilizate propriet i sunt efectele optice i

magnetice, pe lângă cele fizice. Nanoparticulele formează de obicei centrul (mijlocul)

nanobiomaterialelor. Pot fi utilizate ca suprafe e pentru asamblare molecular , i pot fi forma i din material anorganic sau polimeric.

Se mai găsesc sub forma unor nano-vezicule înconjurate de o membrană sau un strat. Forma este de obicei sferică, dar poate fi și cilindrică, plată (discoidală), sau alte forme. Dimensiunea și distribuirea dimensiunii poate fi importantă, de exemplu atunci

când este necesară traversarea unei membrane celulare. Un control strict al dimensiunilor medii ale particulelor i o distribu ie limitat a

dimensiunilor a permis crearea unor sonde fluorescente care emit lunmină, într-o gamă largă de lungimi de undă. Acest lucru permite crearea unor biomarkeri cu multe culori

bine definite (4) . Mijlocul însuși poate avea mai multe straturi i poate fi multifunc ional, de exemplu combinând straturi magnetice și luminiscente, se pot detecta și manipula particulele.

Particula centrală este adesea protejată de mai multe monostraturi de materiale

inerte, de exemplu siliciu, sau molecule organice care sunt adsorbite sau chemisorbite la suprafa a particulei. Peste se mai adaug un strat adi ional de molecule de legare

pentru a fi func ional. Aceste molecule de legare sunt liniare i au grup ri reactive la ambele capete, unul pentru a se atașa de particulă iar celălalt pentru atașarea

diverselor grupări biocompatibile (anticorpi, fluorofori în func ie de aplica ie) (6) .

1.2.1. Materialele magnetice

Familia largă a materialelor controlabile prin câmp magnetic, includ atât nano-, cât

și microparticule, structuri (nanotuburi, nanofire), pelicule sub iri. Pot servi ca exemple:

ferofluidele (fluidele magnetice),

fluidele magnetoreologice,

polimerii magnetici,

11

Scoala Doctorală Medicină Veterinară – FMV Timișoara

Prof. Dr. Romeo T. Cristina

Nov. 2013

Curs Mijloace nano-terapeutice în medicină - Introducere

materiale anorganice magnetice,

structurile biologice modificate magnetic,

particule magnetice cu biomolecule legate (5,7) .

În multe cazuri materialele composite sensibile magnetic, constau din particule

magnetice mici (cel mai adesea formate din magnetită, maghemită sau diver i feri i), de la scară nanometrică la cea micrometrică, dispersa i în polimeri, biopolimeri sau matrice

anorganică; ca metodă alternativă particulele magnetice pot fi adsorbite pe suprafa a externă a unei particule diamagnetice (nu con ine electroni desperechea i i deci nu

este atras de câmpul magnetic) (4, 5, 7) . În majoritatea cazurilor s-au dezvoltat nano-/ microparticule sintetice sensibile magnetic, dar s-au produs cu succes și particule magnetice biologice (magnetozomi produ i de o bacterie magnetotactic ) care au fost utiliza i cu succes în bi oaplica ii

(4,5,10) .

Sinteza nanoparticulelor magnetice

Multe procedeuri chimice s-au utilizat pentru a sintetiza nano-/microparticule

magnetice pentru bioaplica ii, de exemplu:

co-precipitarea clasică,

reac iile în medii constrânse (microemulsiike),

sintezele sol-gel,

reac iile sono-chimice,

microunde,

rec ii hidrotermale,

hidroliză și

termoliza precursorilor (4,5,8) .

Cea mai simplă i eficient cale chimic de a ob ine particule magnetice este

tehnica coprecipitării. Oxizii de fier, sub forma magnetitei (Fe 3 O 4 ) sau maghemitei ( - Fe 2 O 3 ), sunt prepara i prin îmb trânirea mixturilor stoichiometrice de s ruri feroase i ferice în mediu apos alcalin. (stoichiometria = ramură a chimiei care studiază raporturile

cantitative dintre elemente, în combina ii sau în reac ii) (4)

Fe 2+ + 2Fe 3+ + 8OH - → Fe 3 O 4 + 4H 2 O

12

Scoala Doctorală Medicină Veterinară – FMV Timișoara

Prof. Dr. Romeo T. Cristina

Nov. 2013

Curs Mijloace nano-terapeutice în medicină - Introducere

Magnetita (Fe 3 O 4 ) nu este foarte stabilă și este sensibilă la oxidare ceea ce duce la formarea maghemitei (-Fe 2 O 3 ). Principalul avantaj al procesului de coprecipitare este

că se pot sintetiza o cantitate mare de nanoparticule; totu i controlul distribu iei dimensiunilor particulelor este limitat (4, 5) .

Adăugarea de anioni organici chelatan i (carboxila i, ioni de -hidroxicarboxila i, acid citric, a.gluconic sau oleic) sau agen i de suprafa complexan i (dextran,

carboxidextran, amidon, polivinilalcool), în timpul formării magnetitei, poate ajuta controlul dimensiunii nanoparticulelor (4) .

Potrivit raportului molar dintre ionii organici i s rurile de fier, chela ia acestor ioni organici pe suprafa a ionilor de oxid de fier, poate previne nuclea ia i duce la formarea nanoparticulelor mai mari, sau inhibă creșterea nucleilor de cristal și duce la formarea

nanoparticulelor mici. Metoda de coprecipitare clasică generează o distribu ie larg a dimensiunilor.

Sinteza unor nanoparticule de oxid de fier cu dimensiuni uniforme se poate face în nanoreactori sintetici i biologici, ca structuri micelare în solven i non-polari, cuști de

proteine de apoferitină, dendrimere, ciclodextrine și lipozomi (4, 9, 10) . Sinteza hidrotermală a nanoparticulelor de magnetită este efectuată în medii

apoase în reactoare sau autoclave, unde presiunea poate fi mai mare de 2,000 psi (cca 13,8 Mpa), iar temperatura mai mare de 200°C. În acest proces, condi iile de reac ie, cum ar fi solventul, temperatura și timpul de

obicei au efect asupra produsului. Dimensiunea, particulelor din pudrele de magnetită, a

crescut odată cu prelungirea timpului de reac ie i o cantitate mai mare de apă a rezultat în urma reac iei de precipitare a particulelor mari de magnetită (4) .

Procesul sol-gel este o cale umedă adecvată pentru sinteza oxizilor metalici nanostructura i. Acest proces se bazeaz pe hidroxilarea i condensarea precursorilor moleculari în solu ii rezultând o solu ie de particule nanometrice mai departe condensarea i polimerizarea anorganic duce la o re ea tridimensional de oxizi

metalici de gel umed. Pentru că aceste reac ii se efectueaz la temperatura camerei, sunt necesare

viitoare tratamente termice pentru a dobândi forma finală cristalină.

13

Scoala Doctorală Medicină Veterinară – FMV Timișoara

Prof. Dr. Romeo T. Cristina

Nov. 2013

Curs Mijloace nano-terapeutice în medicină - Introducere

Principalii parametrii care afectează cinetica, reac ia de cre tere, hidroliza, reac iile

de condensare i prin urmare, structura i propriet ile gelului sunt: solventul,

temperatura, natura i concentra ia s rurilor precursoare folosite, pH-ul și agita ia (4,8) .

Procesul poliol este o abordare chimică versatilă pentru sinteza nanoparticulelor și

microparticulelor cu forme bine determinate și dimensiuni controlate.

Poliolii selecta i (polietilen glicol) folosi i ca solven i prezint constante diel ectrice

mari și pot dizolva compuși anorganici. Datorită punctului de fierbere relativ înalt, oferă

o gamă largă de temperaturi de operare pentru prepararea compușilor anorganici.

Poliolii pot servi ca agen i reduc tori i deasemenea ca stabilizatori pentru

controlul creșterii particulelor și preveneriea agregării interparticulare.

Nanoparticulele de magnetită neagregate (7 nm diametru) au fost sintetizate în

timpul reac iei trietilenglicolului cu Fe, la o temperatur ridicat (4, 8) .

Recent a fost dezvoltată o nouă metodă de sinteză a nanoparticulelor de

magnetită – sinteza prin injectare în flux (FIS = flux injection syntesis).

Tehnica constă în amestecarea continuă sau segmentară a reagen ilor în regim de

flux laminar într-un reactor capilar. Prezintă următoarele avantaje: reproductibilitate

mare si cauza curgerii în bloc i condi iilor laminare, omogenitate mare i oportunitate

pentru un control extern precis al procesului (4) .

Nanoparticulele de magnetită ob inute au dimensiuni cuprinse între 2-7 nm.

Pirolizele (pyrolisis) cu spray și laser sunt reprezentan i tipici ai tehnologiei cu

aerosoli, sunt procese chimice continue care permit rata mare de produc ie a

nanopaarticulelor.

Prin piroliza cu spary, o solu ie de s ruri ferice i un agent reduc tor în solvent

organic este spray-at într-o serie de reactori, unde solu ia de aerosoli condenseaz i

solventul se evaporă. eziduul uscat rezultat este format din particule ale căror

dimensiuni depinde de mărimea ini ial a pic turilor originale (4) .

Particulele de magnetită cu dimensiuni între 5-60nm cu diferite forme au fost

ob inute utilizând diferi i precursori de s ruri de fier în solu ii alcoolice.

S-au studiat o gamă largă de reac ii chimice accelerate prin iradieri cu microunde

a reactan ilor. Recent s-a dezvoltat o metodă cu microunde, simplă, rapidă și eficientă

14

Scoala Doctorală Medicină Veterinară – FMV Timișoara

Prof. Dr. Romeo T. Cristina

Nov. 2013

Curs Mijloace nano-terapeutice în medicină - Introducere

pentru prepararea nanoparticulelor de magnetită relativ uniforme (80±5nm) direct din săruri de Fe 2+ , formarea acestora necesită de la câteva secunde la câteva minute. Deasemenea utilizând această procedură se pot ob ine nanoparticule de magnetită „umplute” cu nanoparticule de argint. Pulberi de nanoparticule de magnetită se mai pot sintetiza pe cale mecano- chimică. Măcinarea cu ajutorul morii cu bile a cloridului feros și feric cu hidroxid de sodiu a dus la o mixtură de magnetită și clorură de sodiu. Pentru a evita aglomerarea excesul de NaCl este adăugat precursorului înainte de moară. Pentru ob inerea particulelor de diferite dimensiuni, pulberile m cinate au fost reîncălzite la temperaturi de la 100 la 800 timp de o oră (4, 5, 12) .

Stabilizarea particulelor magnetice

Pentru a ob ine materiale sensibile magnetic biocompatibile de obicei este necesar să se stabilizeze nanoparticulele de oxid de fier prin modificarea suprafe ei lor sau prin încorporarea în matrici biocompatibile corespunzătoare (4, 5) . Nanoparticulele magnetice modificate ar trebui sa fie stabile contra agregării în mediul biologic și în câmpul magentic. Mai mul i compu i cu grup ri func ionale de carboxil, fosfat i sulfat sunt cunoscute

că se leagă de particulele de magnetită și le stabilizează. Acidul citric poate fi utilizat cu succes pentru stabilizarea fluidele magnetice pe bază de apă prin coordonarea prin una sau două grupări reziduuri de carboxil; acesta lasă cel pu in o grupare de acid carboxilic să fie expus solventului, care ar trebui să fie responibil pentru a face suparafa a cu înc rcarea negativ i hidrofilic .alte ferifluide pot stabilizate prin interac iuni ionice, utilzând de exemplu acid percloric sau hidroxid de

tetrametilamoniu. În majoritatea cazurilor biopolimeri biocompatibili sunt utiliza i pentru stabilizarea i modificarea particulelor magnetice. Materialele polimerice naturale sau sintetice utilizate pentru stabilizarea particulelor ar trebui să aibe proprietă ile: să fie biocompatibile, biodegradabile, netoxice, netrombogenice, non-imunogenice și ieftine (4, 5) .

15

Scoala Doctorală Medicină Veterinară – FMV Timișoara

Prof. Dr. Romeo T. Cristina

Nov. 2013

Curs Mijloace nano-terapeutice în medicină - Introducere

Nanoparticulele ideale, compozite polimer biocompatibile sensibile mmagnetic trebuie să aibe următoarele proprietă i:

diametrul particulelor sub 100 nm,

stabilitate în sânge,

să nu activeze neutrofilele,

să nu agregheze trombocitele,

să evite sistemul reticuloendotelial,

comportament neinflamator,

timp de circula ie prelungit,

posibila imobilizare a compușilor biologici corespunzători (anticorpi) și

produc ie ieftin .

Dextranul este un polimer de polizaharid compus exclusiv din unită i de D- glucopironil cu diverse lungimi de lan i ramifica ii; a fost utilizat ca înveli de polimer mai ales pentru biocompatibilitatea excelentă (4,5) . Formarea magnetitei în prezen a dextranului 40.000 a fost raportată pentru prima dată în 1982. Această procedură s-a utilizat pentru prepararea agentului de contrast pentru MRI Ferumoxtran-10; acest material are un diametru hidrodinamic de dimensiuni mici,15-30 nm i prezint rezisten în sânge, ceea ce permite acestor particule foarte mici s acceseze macrofagele localizate adânc în esuturile patologice. Al i biopolimeri care servesc ca înveliș sunt forma i din dextran carboximetilat, carboxidextran, amidon, arabinogalactan sau glicozaminogalactan, iar ca polimeri sintetici biocompatibili avem polietilen glicolul (PEG) și polivinil alcoolul (PVA). Nanoparticulele magnetice adesea formează o parte magnetică dintr-un compozit de microparticule sensibile magnetic format din diferi i polimeri sintetici, biopolimeri, materiale anorganice, celule microbiale sau materiale vegetale. Microparticulele superparamagnetice monodisperse compuse dintr-o matrice de polistiren cu nanoparticule de maghemită (cca. 8 nm diametru), cunoscute ca Dynabeads (Invitrogen), au fost utilizate la un număr mare de bioaplica ii, mai ales în biologia moleculară, biologia celulară, microbiologie și izolarea proteinelor (4,5) .

16

Scoala Doctorală Medicină Veterinară – FMV Timișoara

Prof. Dr. Romeo T. Cristina

Progrese recente

Nov. 2013

Curs Mijloace nano-terapeutice în medicină - Introducere

Particulele sensibile magnetic au deja multe aplica ii stabilite sau poten iale în variate domenii din bio tiin e, biotehnologie i tehnologiile mediului înconjur tor (4,5) . Aplica iile referitoare la biomedicin sunt bazate în special pe utilizarea unor proprietă i selectate, cum ar fi separarea magnetică, intirea magnetic , producerea de

căldură, creșterea contrastului MRI.

Proprietă ile

magnetice

a

numeroase domenii:

asemenea

materiale

au

permis

utilizarea

lor

în

nano-/microparticulele pot fi separate din probele complexe utilizând un câmp magnetic extern (un separator magnetic, magnet permanent sau un

electromagnet). Această proprietate este importantă pentru că majoritatea materialelor biologice au proprietă i diamagnetice care permit separarea

selectivă eficientă a materialelor magnetice.

particulele magnetice pot fi conduse i men inute la un loc anume utilizând un

câmp magnetic extern.

supuse unui câmp magnetic alternativ cu frecven înalt , particulele magentice, sunt capabile să genereze căldură. Acest fenomen este utilizat în

special în timpul hipertermiei pe bază de fluide magentice în tratamentul cancerului (de exemplu).

nanoparticulele de oxid de fier magnetic generează un contrast T 2 negativ în timpul RMN-ului, au rol de agent de contrast

pot fi utilizate pentru modificarea diamagnetică a materialelor biologice (materiale derivate din celule sau plante), polimeri organici și materiale

organice, pentru etichetarea magnetică a compușilor biologici activi (anticorpi, enzime, aptameri) (4,5) . Diagnoza medicală și transportul adecvat i eficient al medica iei sunt domeniile

medicale unde particulele nanometrice și-au găsit aplica ia practic .

Sunt multe alte propuneri interesante pentru utilizarea instrumentelor nanomecanice în domeniul cercetărilor medicale și practică clinică (3) .

17

Scoala Doctorală Medicină Veterinară – FMV Timișoara

Prof. Dr. Romeo T. Cristina

Nov. 2013

Curs Mijloace nano-terapeutice în medicină - Introducere

Nanodispozitivele din tiin ele medicale ar putea înlocui celule, care func ioneaz

defectiv sau necorespunzător, de exemplu respirocitele propuse de Freitas (2) . Aceste eritrocite artificiale teoretic sunt capabile să furnizeze (asigure) oxigen mai eficient decât un eritrocit natural. Ar putea înlocui celulele ro ii defecte din circula ia sanguin . Aplica iile

respirocitelor ar putea include înlocuitori de transfuzii de sânge, tratamentul par ial al anemiei, probleme neonatale/prenatale și tulburări pulmonare (3) . Nanodispozitivele ar putea administra medicamente direct în corpul pacientului. Asemenea nanostructuri ar putea transporta medicamente în locuri bine determinate, realizând un tratament mai precis. Mecanisme similare cu „arme” specifice ar putea fi utilizate pentru îndepărtarea obstacolelor din sistemul circulator sau în identificarea și distrugerea celulelor tumorale. Nanorobo ii care func ioneaz în corp, ar putea monitoriza nivelul diferi ilor compu i i înregistra informa ia într-o memorie internă. Pot fi utiliza i rapid în examinarea unui anumit esut, prin controlarea caracteristicilor biochimice, biomecanice

și histometrice ale acestuia (2,3) .

Biotehnologia î i extinde sfera i eficacitatea privind op iunile tratamentelor disponibile din nanomateriale. Nanotehnologia moleculară va dezvolta eficacitatea, confortul și viteza viitoarelor tratamente medicale și în acelaș timp le va scădea

semnificativ riscul, costul și invazivitatea (3) . Biotehnologia permite fabricarea personalizată, biofarmaceutică și biotehnologică

a medicamentelor pentru a învinge problemele asociate cum ar fi solubilitatea slabă,

stabilitate chimică slabă după administre in vivo i in vitro (perioada de înjum t ire

scurtă), biodisponibilitate slabă i poten iale efecte secundare (3) . Nanoparticulele transportoare au fost dezvoltate ca o solu ie pentru a dep ii problemele de transport – nanocristale de substan e medicamentoase, nanoparticule solide de lipide (SLN), transportoare lipidice nanostructurate (NLC), nanoparticule din conjugate medicament-lipid (LDC) (3) . Transportorii (cărăușii), după cum a arătat Muller și col. (cit.de Herbert Ernest și Shetty Rahul), sunt adecva i pentru a rezolva problemele de livrare a medicamentelor cu solubilitate diferită (3) .

18

Scoala Doctorală Medicină Veterinară – FMV Timișoara

Prof. Dr. Romeo T. Cristina

Nov. 2013

Curs Mijloace nano-terapeutice în medicină - Introducere

Quantum Dot (punctul cuantic) cu nanoparticule de o culoare specifică, poate oferii

o verificare ieftină i u oar , a unei probe de sânge, pentru prezen a în acela timp a

diferte virusuri. În ceea ce privește cercetarea, capacitatea de a eticheta mai multe biomolecule, atât în exteriorul cât și în interiorul celulei, ar putea permite cercetătorilor

să vadă schimbări celulare complexe și evenimente asociate cu boala, furnizând indicii

valoroase pentru dezvoltarea viitoarelor produse farmaceutice și terapeutice (3) . Prima nanosită artificială cu por i voltaice a fost fabricat de Charles R. Martin și col. la Colorado State University în 1995 (2, 3) . Membrana lui Martin con ine o matrice din nanotubi cilindrici de aur cu diametrul de 1,6 nm. Când tubii sunt încărca i pozitiv, sunt excluși ionii pozitivi și pot trece cei negativi, iar când membrana primește voltaj negativ, pot trece doar cei pozitivi. Pentru a ob ine un nanodispozitiv similar, dar cu specificitate molecular

semnificativă, ar putea combina por ile voltaice cu dimensiunile și forma porilor pentru

a ob ine control asupra ionilor transporta i (2, 5) . Domeniul multidisciplinar al aplica iilor nanotehnologice pentru descoperirea de noi

molecule și manipularea celor disponibile în mod natural, ar putea fi orbitoare în poten ialul s u de a îmbun t ii îngrijirea s n t ii. Pe viitor, ne putem imagina o lume

în care nanodispozitivele medicale sunt implantate în mod curent sau chiar injecta în circula ia sanguin pentru a monitoriza s n tatea i a participa automat în repararea

sistemelor care au deviat de la func ionarea normal . Avansarea continuă în domeniul nanobiotehnologiei biomedicale este stabilirea și colaborarea grupurilor de cercetare din domeniile complementare. Asemenea colaborări trebuie men inute nu doar la nivelul domeniilor de specialitatea ci i la nivel interna ional. Ar trebui men ionat faptul c nanotehnologia insăși nu este o disciplină unică în curs de dezvoltare ci mai degrabă un punct de

întâlnire a tiin elor tradi ionale cum ar fi chimia, fizica, biologia pentru a aduce împreună cuno tin e colective i expertiza necesar dezvolt rii acestei noi tehnologii.

În tabelul 2 se regăsesc câteva domenii de aplicare ale nanotehnologiei (3) . Abilitatea de a structura materiale și dispozitive la nivel molecular aduce beneficii imediate i va revolu iona cercetarea i practica medical . S-au început experimente teoretice i practice asupra biocompatibilit ii nanomaterialelor i nanodispozitivelor (2) .

19

Scoala Doctorală Medicină Veterinară – FMV Timișoara

Prof. Dr. Romeo T. Cristina

Nov. 2013

Curs Mijloace nano-terapeutice în medicină - Introducere

Tabelul 3 oferă o privire de ansamblu asupra acestui domeniu cu expansiune rapidă (2) .

Tabelul 2

Aplicabilitatea nanotehnologiei (după: Ernest H, Shetty R., 2005) (3)

Nanomateriale brute

Simulare și diagnostic celular

Cercetare biologica

Învelișul nanoparticulelor

Chip-uri celulare

Nanobiologie

Materiale nanocristaline

Simulatoare celulare

Nano tii a în tiin ele vie ii

Materiale nanostructurate

Manipulare ADN, secven ializare, diagnostic

Transportul medicamentelor

Peptide ciclice

Testări genetice

Descoperirea de medicamente

Dendrimere

Micro-matrice ADN

Biofarmaceutice

Agen i detoxifian i

Secven iere ADN ultra-rapidă

Încapsularea de medicamente

Fulerene

Manipulare și control ADN

Medicamente ”inteligente”

Transportori de medicamente

Nanoparticule pt. Scanare MRI

Instrumente și diagnosticare

Medicină moleculară

Nano-coduri de bare

Sisteme de detectare bacteriană

Terapie genetică

Nano-emulsii

Bio-chip-uri

Farmacogenomice

Nano-fibre

Imagistică biomoleculară

Nano-particule

Biosenzori și biodetectare

Enzime artificiale și controlul lor

Nanoshell

Aplica ii de diagnostic i ap rare

Manipularea și controlul enzimelor

Nano-tubi de carbon

Robo i de endoscopie i microscopie

Nano-tubi noncarbon

Senzori baza i pe fulerene

Nanoterapeutice

”puncte cuantice” (quantum dots)

Imagistică

Nanoparticule antibacteriene și antivirale

Laborator pe un chip

Farmaceutice bazate pe fulerene

Locuri artificiale de fixare

Monitorizare

Terapie fotodinamică

Anticorpi artificiali

Nanosenzori

Radiofarmaceutice

Enzime artificiale

Receptori artificiali

Micro-matricea proteinelor

Biologie sintetică și nano- dispozitive primitive

Polimeri imprima i molecular

Scanare microscopică prin sondare

Tecto-dendrimere

Nanoplatforme dinamice ”nanozomi”

Controlul suprafe elor

Dispozitive intracelulare

Celule și lipozomi artificiali

 

Analize (teste) intracelulare

Micelii polimerice

Adezivi de suprafa artificiali

Biocomputere intracelulare

Senzori/reporteri intracelulari

Biotehnologie și biorobotică

Suprafe e biocompatibile

Implante în celule

Terapie virală biologică

Suprimarea biofilmului

BioMEMS (micro- electromechanical systems)

Hibrizi baza i pe viru i

Suprafe e prelucrate

Materiale și instrumente implantabile

Celule stem și clonarea

Suprafe e model

BioMEMS, chip-uri, și electrozi implanta i

Ingineria esuturilor

 

Protetică bazată pe MEMS /nanomateriale

Organe artificiale

Înveliș filmat

Ajutoare senzoriale (retină artificială)

Nanobiotehnologia

Micromatrice

Biorobotică i biobo i

Nanopori

Senzori baza i pe micro-structuri

Imunoizolare

Microfluide

Nanorobotică

Site și canale moleculare

Micro-ace

Nanorobo i i dispozitive ADN

Membrane nanofiltrante

MEMS medical

Nanorobo i baza i pe diamante

Nanopori

Instrumente chirurgicale MEMS

Dispozitive de reparare a celulei

Separare

20

Scoala Doctorală Medicină Veterinară – FMV Timișoara

Prof. Dr. Romeo T. Cristina

Nov. 2013

Curs Mijloace nano-terapeutice în medicină - Introducere

Tabelul 3

Lista aplicabilitatea nanotehnologiei în tiin ele biomedicale (dup Freitas Jr., 2004) (2)

Nano-aplica ii

Biodetectarea patogenilor

Detectarea proteinelor

Cercetarea structurii ADN-ului

Ingineria esuturilor

Distrugerea prin căldură a tumorilor (hipertermia)

Studii fagocinetice

Intensificarea contrastului MRI

Separarea și purificarea biomoleculelor și celulelor

Markeri biologici fluorescen i

Transportul de medicamentente și gene

Celule artificiale

Construc ia de proteine pentru transportul eficient de electroni, sau cu proprietă i mecanice

Biosenzori

Nanobiomotori

Biomineralizare

Nanorobotică

Nanocomputere

21

Scoala Doctorală Medicină Veterinară – FMV Timișoara

Prof. Dr. Romeo T. Cristina

Nov. 2013

Curs Mijloace nano-terapeutice în medicină - Introducere

1.3. Aplica ii principale ale nanotehnologiei în biomedicină

1.3.1. Terapia în cancer

Dimensiunile mici ale nanoparticulelor îi înzestrează cu proprietă i care pot fi foarte

folositoare în oncologie, mai ales în imagistică. Punctele quantice (nanoparticule cu proprietă i de confinare cuantic , ca de

exemplu emisia luminoasă ajustabilă după dimensiune), utilizate în legătură cu MRI-ul, pot produce imaginici exceptionale ale localizării tumorale. Aceste nanoparticule sunt mult mai luminoase decât coloran ii organici și necesită

doar o sursă luminoasă pentru excitare. Acest lucru înseamnă că particulele cuantice fluorescente pot produce o imagine de contrast mai bună.

O altă proprietate a acestora este suprafa a mare raportat la volum, care permite ata area multor grup ri func ionale la nanoparticule, care apoi caut i se conecteaz la

anumite celule tumorale. Dimensiunea mică a nanoparticulelor (10 la 100nm) le permite acumularea preferen ial la localizarea tumoral (pentru c tumorile nu au un sistem limfatic efectiv)

(12) .

Terapia anticancerosă fotodinamică se bazează pe distruc ia celulelor canceroase cu ajutorul oxigenului atomic generat de laser, care este citotoxic.

Celula cancerosă preia o cantitate mai mare, fa de celulele s n toase, din colorantul special care se folose te pentru ob inerea oxigenului atomic, deci doar

celulele canceroase vor fi distruse (figura 4). Din nefericire moleculele de colorant rămase migrează în piele și ochi și produc reac ii de sensibilizare la expunerea solar , timp de aproape 6 s pt mâni.

Pentru evitarea acestui efect secundar, varianta hidrofobică a acestui colorant este

închisă într-o nanoparticulă poroasă. Colorantul rămâne în nanoparticulă, nu se împrăștie în tot organismul, dar nici nu își pierde capacitatea de a produce oxigen atomic, care va fi eliberta prin pori de 1 nm

(6) .

22

Scoala Doctorală Medicină Veterinară – F

ă

ă

ă

ă

ă

ă

Prof. Dr. Romeo T. Cristina

MV Timișoara

ș

ș

Curs Mijloace nano-terap

Nov. 2013

eutice în medicină - Introducere

ă

ă

terap Nov. 2013 eutice în medicină - Introducere ă ă Figura 4. Utilizarea na noparticulelor în

Figura 4. Utilizarea na noparticulelor în terapia și ș ș diagnosticul imagistic

al cancerului (12)

Halas și West

ș

ș

de

la

Rice University din Houston, au dez voltat un sistem de

nanosfere din metal

transportare a substan elo r medicamentoase numit nanoshell

dielectric (siliciu acoperit cu

aur).

Aceste nanosfere î ncorporate în polimeri

hidrogel

medicamentoase anti-tum orale, sunt injectate în organism

celulele tumorale (figura 5) .

car e

ș

și

ș

se

con in

substan e

acumulează lângă

ă

ă

ă

ă

Când sunt încălzite ă ă c u un laser infraro u, nanosferele (pu in m ai mari decât virusul

topesc polimerul i

poliomielitei) absorb selec tiv o frecven specific de infraro ii,

eliberează substan a activ

ă ă

într-un loc specific (1,2) .

a activ ă ă într -un loc specific ( 1 , 2 ) . Figura 5.

Figura 5. Nanosfere de aur (Sursa: http ://english.cas.cn/Ne/CASE/201101/t20110121_6 4693.shtml

23

Scoala Doctorală Medicină Veterinară – F

ă

ă

ă

ă

ă

ă

MV Timișoara

ș

ș

Prof. Dr. Romeo T. Cristina

Dendrimerele sunt m

Curs Mijloace nano-terap

olecule sintetice de forma stelată cu

ă

ă

Nov. 2013

eutice în medicină - Introducere

ă

ă

diametrul de 5-20

nanometri, formate din stru cturi ramificate (figura 6).

Baker ș și ș

ă

ă

Un

Tomalia

(

nanodispozitive

tectodendirmere. Au în mijloc un den drimer de care se

cit.

de

Freitas

R.A.,

2004.,)

sintetize

ază

ă

ă

multicomponente numite

atașează

func ii necesare pentru a fo rma un nanodispozotiv terapeutic intelig ent.

fabrica (produce)

, care îndeplinesc

următoarele ă ă func ii: recuno a terea celulelor bolnave, diagnosticul b olilor, transportul de

substan e medicamentoas e, determinarea loca iei i determinarea r ezultatului terapiei.

ă, intensificatoare de

contrast

există posibilitatea de a pro

unui tip anume de

un

de cancer, evitând

celulele sănătoase.

nanodispozitiv „personaliz at” pentru a distruge doar un anumit tip

cancer

nanodispozitivul

alte tipuri de mod

număr

ă

ă

mare

dintr-o

ule dendrimerice, fiecare tip fiind proiect

de

combina ii

librărie”

ă

ă

de

pot

componente

se

realiza

a

dendrimerice

pentru

at pentru a îndeplinii

ș

ș

De exemplu, odată c

ă

ă

ș și eliberatoarele

ă

ă

ș

Acest schelet poate

prin

ă

ă

ă

ă

substituirea

e dendrimerele raportoare de apoptoză

ă

de chemoterapeutice sunt atașate la

ș

ș

dendrimerul central,

duce cantită ă ă i mari din acest tectodendri mer.

fi modificat pentru a fi utilizat împotriva

dendrimerelor

pentru

recunoaștere

ș

ș

tu

morală,

ă

ă

creând

pentru recunoaștere ș ș tu morală, ă ă creând Figura 6. Exemple de dendrimere de la

Figura 6. Exemple de dendrimere de la genera ia 0 la 4 (Sursa: http://ww w.chemheritage.org/discover/online-resources/ch emistry-in history/theme s/microelectronics-and-nanotechnology/tomalia. aspx)

La

nanodispozitive

ă

ă

de

sintetizate utilizând genera ia 5 d e dendrimere din

din etilendiamină, cu acid folic, fluore

poliamidoamidă cu centrul

ata at covalent la suprafa a, ace tia intesc celula tumoral , ajut

capacitatea

a livra i ntracelular substan a medicamentoas

îmbunătă

sceină ă ă și metotrexat

în imagistic i au

(livrarea intit a

ș

ș

ă

ă

it r spunsul citoto

ă

ă

ă

ă

xic al celulelor la metotrexat de 100 de o ri fa de cel liber).

24

Scoala Doctorală Medicină Veterinară – FMV Timișoara

Prof. Dr. Romeo T. Cristina

Nov. 2013

Curs Mijloace nano-terapeutice în medicină - Introducere

Câteva tipuri de celule canceroase au fost asociate cu cel pu in o protein unic pe care dendrimerele de localizare ar putea să le folosească pentru identificarea celulelor canceroase, și datorită progresiei genomice este foarte probabil să se identifice proteine unice pentru fiecare tip de tumoră. Același tip de recuno tere a proteineloar de suprafa ar putea fi utilizat împotriva celulelor infectate cu virusuri sau parazi i (1,2) . Hipertermia produsă de fluide magnetice, bazat pe faptul că particulele magnetice biocompatibile produc căldură prin diverse tipuri de pierdere energetică în timpul aplicării unui câmp magnetic AC. Este o metodă promișătoare în terapia cancerului, datorită faptului că esuturile se încălzesc la 42-46 , ceea ce reduce, în general, viabilitatea celulelor canceroase și le cre te sensibilitatea la chemoterapice i radia ii.

Spre deosebire de chemoterapie i radia ii, hipertermia are mai pu ine efecte secundare. Pentru tratamentul prin hipertermie au fost utilizate diferite tipuri de nanoparticule biocompatibile magnetice, cum ar fluidele magnetice stabilizate cu dextran, alte tipuri de fluide magnetice biocompatibile, nanoparticule modificate cu aminosilan, magnetolipozomi cationici sau magnetolipozomi cu afinitate (4) .

Agen i de contrast

Particulele superparamagnetice sunt utilizate ca agen i de contrast în rezonan a magnetică (MRI) (figura 7). Agen ii de contrast particula i includ particule:

foarte mici (UPSIO = ultrasmall super-paramagnetic iron oxides) cu diametrul între 10 și 40nm;

particule mici (SPSIO = small super-paramagnetic iron oxides) diametrul între 60-150 nm;

particule mari (sau orale) cu diametrul între 300nm-3,5µm.

Agen ii de contrast pe baz de oxizi de fier care se g sesc în comer sunt

stabiliza i de obicei cu dextran, carboximetil dextran, carboxidextran sau copolimer de steren divinil benzen (5) .

25

Scoala Doctorală Medicină Veterinară – F

ă

ă

ă

ă

ă

ă

Prof. Dr. Romeo T. Cristina

MV Timișoara

ș

ș

Curs Mijloace nano-terap

Nov. 2013

eutice în medicină - Introducere

ă

ă

terap Nov. 2013 eutice în medicină - Introducere ă ă ș Figura 7. Creierul la ș

ș

Figura 7. Creierul la ș

șoare

ece utilizând ca agen i de contrast , nanoparticule (stânga) și tehnici

ș

ș

conven ionale (dreapta) (Sursa: http://www.fut urity.org/health-medicine/nano-painting-lights-up- brain-tumors/)

magistică utilizează reporteri bioluminis cen i i fluorescen i

de identificare ilumanate sau lumin iscente) oferind o

ai observat înainte.

supra organismului viu, cum nu s-a m

Informa iile oferite de ace