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Lat. Am. J. Pharm. 22 (4): 355-64 (2003)

Recibido el 6 de junio de 2003
Aceptado el 20 de junio de 2003

Frmacos de Accin Prolongada: Mecanismos de Liberacin.

Usos de Distintos Modelos
Hctor A. ANDREETTA *
Unidad de Produccin de Medicamentos, Facultad de Ciencias Exactas,
Universidad Nacional de La Plata, Calle 47 y 115,
CP B1900AJL, Pcia. de Buenos Aires, Argentina.

RESUMEN. El objetivo de este artculo es resumir y agrupar los diferentes estudios realizados hasta el
presente por distintos autores, con el fin de interpretar y comprender los mecanismos de liberacin controlada de los frmacos. Estos frmacos se caracterizan por poseer un ncleo (que puede ser de naturaleza
inerte como los utilizados en ciertos tipos de micropartculas), que contiene la droga y el cual esta formado
por una capa externa de un polmero que tiene propiedades de gelificar frente al agua o solventes biolgicos a temperaturas de 37 C. Esta matriz puede contener una capa ms externa soluble o insoluble, pudiendo esta ltima modificar las propiedades del polmero gelificante. A los procesos de liberacin de estos
sistemas de matrices hinchables, se los conoce tambin como mecanismos de liberacin anmalos, ya
que la liberacin del principio activo no slo depende de la velocidad de disolucin del mismo, sino tambin de los fenmenos de relajacin que afectan a las cadenas del material polimrico.
SUMMARY. Drugs of Prolonged Action: Mechanisms of Liberation. Uses of different models. The objetive of
this paper is to summarize and group the different studies carried out until the present by different authors, with
the purpose of to interpret and understand the mechanisms of controlled liberation of drugs. These drugs are
characterized by possessing a nucleus (it can be of inert nature, as those used in certain multi-particulate types),
that contains the active principle and which is formed by an external polymeric layer that has the property of
gelling in the presence of water or biological solvents at 37 C. This matrix so formed can contain a soluble or
insoluble more external layer that can modify the properties of the gelling polymer. The liberation processes of
these expanded matrices are also known as anomalous liberation mechanisms, since the liberation of the active principle not only depends on its disolution speed, but also of the relaxation phenomena that affect the
chains of the polymeric materials.

INTRODUCCIN
El estudio terico y tecnolgico de frmacos
de liberacin controlada muestra desde comienzos de la dcada del 80 hasta el presente un inters constante, como lo demuestra el gran nmero de trabajos publicados en diferentes revistas. El estudio terico esta relacionado a la comprensin de los fenmenos de liberacin, como
por ejemplo el transporte de masa a travs de la
matriz polimrica. Se han presentado, y se continan desarrollando en la actualidad, modelos
que interpreten el fenmeno antes mencionado.
Los modelos o mtodos analticos que describen los mecanismos cinticos de liberacin

pueden agruparse en dos grandes grupos: aquellos que tienen una solucin analtica explcita o
implcita y los que tienen solucin numrica.
Los mtodos analticos de solucin explcita nos
permiten obtener directamente las variables dependientes o independientes. Para el caso de las
soluciones implcitas, esta dependencia no es
tan obvia, ya que se deber tener una idea ms
formada de las variables fisicoqumicas que intervienen en el proceso y en particular de aquellas que tienen que ver con las variables dependientes.
Las soluciones numricas corresponden generalmente a ecuaciones ms complejas, que

PALABRAS CLAVE: Accin prolongada, Liberacin controladas, Mecanismos.

KEY WORDS: Controlled release, Mechanisms, Prolonged action.
* Correspondencia. E-mail: alfredoupm@biol.unlp.edu.ar

ISSN 0326-2383

355

Andreetta, H.A.

tienen en cuenta por lo general ms variables fisicoqumicas del proceso de liberacin pero son
ms difciles de interpretar analticamente. El
procedimiento general de clculo consiste en
obtener experimentalmente algunos valores e
introducirlos en la ecuacin matemtica, calculando el resto de los parmetros por distintos
mtodos numricos. Posteriormente se realiza
un ajuste de los parmetros calculados, tal que
se acerquen a los valores determinados experimentalmente.
De acuerdo a lo mencionado, los mtodos
que tienen solucin analtica explcita son los
preferidos, pero lamentablemente son tambin
los ms simples. En la mayora de los casos estos modelos consideran los mecanismos cinticos de difusin ms sencillos, y se resuelven a
travs de ecuaciones empricas o semiempricas.
En la actualidad existen dos lneas de trabajo
para resolver estas ecuaciones 1:
1) Aquellos en la que se realiza la experiencia y posteriormente se proponen una serie de
modelos matemticos para interpretar ese mecanismo de liberacin. El modelo que se ajusta
ms a los resultados experimentales es el que se
utiliza para describir el proceso de liberacin.
2) Aquellos donde la experimentacin es
acompaada por un mecanismo propuesto.
Cuando la parte experimental es terminada, los
parmetros calculados a travs de este modelo
son sometidos a mtodos estadsticos, con el
propsito de verificar si los valores experimentales hallados se corresponden a los calculados.
El caso mencionado en segundo lugar es como antiguamente se proponan las formulaciones: el formulador preparaba una serie de matrices de accin prolongada, se meda la liberacin in vitro (curva de disolucin), la misma se
comparaba con las curvas tericas de las distintas ecuaciones de liberacin, se obtenan los parmetros y por mtodos estadsticos se calculaba
cules de esas ecuaciones se ajustaban mejor al
universo de puntos experimentales.
El caso mencionado en primer trmino es
una nueva modalidad de trabajo propuesta en
los ltimos aos, que aparece descripta por
ejemplo en el trabajo de Vargas et al. 1. Se propone para ello realizar siete pasos a saber: a)
preparacin de por lo menos tres formulaciones
distintas respecto a la droga utilizada pero bajo
una misma matriz, b) establecer para esos perfiles de liberacin, la ecuacin o modelo cintico
que mejor se ajusta, c) expresar la ecuacin de
liberacin elegida como una relacin lineal del
tipo y = a + b.x, para cada formulacin, d) de-

356

terminar la mejor correlacin entre la pendiente

y la ordenada al origen (a,b) versus el contenido de la droga y calcular una nueva curva de
regresin, e) grficar la pendiente y ordenada al
origen anterior utilizando una ecuacin general
del tipo y = A + B.x, para todas las formulaciones, f) confirmar la ecuacin general, comparando los resultados experimentales con los calculados y g) validar la ecuacin general, preparando una nueva formulacin. La ventaja ms importante que ofrece esta forma de trabajo es la
rapidez con que el formulador encuentra el
comportamiento de liberacin para ese sistema
sin entrar en mayores detalles en cuanto a los
mecanismos que dan origen a ese comportamiento. En cambio en el segundo caso tenemos
una explicacin ms exacta de los fenmenos
que ocurren en la liberacin.
El estudio tecnolgico est directamente relacionado con el desarrollo de un gran nmero
de matrices polmricas de uso comercial, pudindose utilizar desde las semisintticas (acetatos de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa) hasta los preparados por sntesis (por ejemplo las
matrices acrlicas). Las mismas son clasificadas
de acuerdo a sus pesos moleculares, grado de
sustitucin y viscosidades, teniendo el formulador un amplio espectro de materiales para poder trabajar con distintas matrices que presentan
distintos comportamientos de liberacin de
acuerdo a la clasificacin anterior.
Las matrices de hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMC) son las ms utilizadas por los formuladores, no slo por la gran variedad de ellas encontradas en el mercado, sino que adems son
las ms utilizadas desde el punto de vista terico experimental, ya que sus propiedades de
hinchamiento y solubilidad permiten interpretar
con mayor certeza los fenmenos de interaccin
droga-polmero en estos sistemas de liberacin
anmalos. En adelante los mecanismos de liberacin que se darn estarn dirigidas principalmente al comportamiento de este tipo de polmero.
MECANISMOS PROPUESTOS PARA
LA LIBERACIN CONTROLADA EN SISTEMAS
FORMADOS POR MATRICES POLIMRICAS
Consideraciones Generales
La publicacin de Siepmann & Peppas 2
(Modeling of drug relaese from deliverysystems
based on hydroxypropyl methylcellulose) es la
que se tomar como base para explicar la liberacin controlada de una droga a travs de una
matriz polimrica. Este articulo revisa los distin-

acta farmacutica bonaerense - vol. 22 n 4 - ao 2003

tos modelos matemticos para explicar la liberacin controlada. Trata desde los formulismos
ms simples hasta los ms sofisticados, en donde se tienen en cuenta el tamao y geometra
de la matriz polimrica.
En lneas generales, estos modelos permiten
dos cosas: a) imaginar y comprender los mecanismos de transporte que ocurren en estos procesos y b) predecir los efectos, a travs de diferentes mecanismos matemticos y poder resolver as los distintos parmetros que se introducen en las frmulas. Un estudio minucioso de
las variables que se ponen en juego en estos
mecanismos nos dar un modelo ms exacto
para describirlo. Pero tambin tendremos que
tener en cuenta qu es lo que queremos determinar sobre estos sistemas.
Si el modelo forma parte de un trabajo por
ejemplo de un formulador, o si estos resultados
son parte de un estudio ms general, entonces
un modelo aproximado puede ser suficiente. Si
en cambio queremos conocer exactamente cules son los mecanismos de liberacin, entonces
tenemos que profundizar ms en los modelos.
En general, para poder predecir el comportamiento de un polmero en la liberacin controlada de una droga, tendremos que conocer: a)
el mecanismo exacto de transporte de masa que
involucra la liberacin de la droga y b) ser capaz de predecir cuantitativamente la cintica de
liberacin controlada. La ventaja de utilizar un
modelo matemtico es la de poder predecir el
comportamiento de una determinada droga, conociendo la solubilidad de la misma y el tipo y
geometra (tamao y forma) de la matriz del polmero. Esta prediccin terica basada en el conocimiento previo de los parmetros fisicoqumicos minimiza el nmero de experimentos necesarios y contribuye al desarrollo de nuevos
productos farmacuticos.
Los mecanismos cinticos ms importantes
que regulan la velocidad de liberacin controlada de una droga son la difusin, el hinchamiento y la erosin.
Los mecanismos de difusin pueden ser descriptos utilizando la segunda ley de Ficks. Y si
bien existen distintas formas de aplicar esta
ecuacin, las consideraciones geomtricas de la
matriz son importantes. Si se considera que el
transporte es unidimensional, la expresin matemtica es sencilla, pero slo la podremos aplicar
a sistemas de liberacin tipo lminas o planos
chatos como el de las pastillas. Para el caso
donde la matriz del polmero se expande, tendremos que tener en cuenta modelos matemti-

cos ms complejos aplicados en tres dimensiones.

El otro tema a considerar es la difusividad
del sistema, es decir si la constante de difusin
depende o no de la concentracin del polmero.
En aquellos casos que la matriz tiene poca interaccin con el fluido ingresante, se expande
muy poco, la difusin de la droga depender
del fluido entrante al sistema. Para esos casos
una buena aproximacin es considerar que el
fenmeno principal que afecta a la velocidad de
liberacin es el gradiente de concentracin y
considerar a la constante de difusin independiente de la concentracin del polmero (primera ley de Fick). Para polmeros con poca interaccin con el medio de disolucin como es el
caso de las metilcelulosas, este mecanismo es
una buena aproximacin.
Para el caso donde la matriz tenga una fuerte
interaccin con el fluido que ingresa, la expansin del mismo depender de sus propiedades
fisicoqumicas, como el peso molecular, el grado de sustitucin y la viscosidad. Por lo tanto la
difusividad de la droga ser funcin del fluido
ingresante y de las caractersticas de hinchamiento del polmero. Por lo tanto la aplicacin
de la segunda ley de Fick es ms realista.
Para el caso de HPMC es ms complicado
an, teniendo incluso que tener en cuenta la solubilidad de la droga en el medio de disolucin(ver ms adelante). Respecto a la expansin
del HPMC en un comprimido de forma cilndrica, la expansin presenta caractersticas bien definidas 3,4: a) el hinchamiento es anisotrpico,
respecto al espesor del gel, expandindose preferentemente en direccin axial (eje z en coordenadas esfricas) y b) la expansin es isotrpica respecto a la composicin del polmero (es
igual en todas las direcciones).
Los mecanismos de liberacin pueden ser
tambin afectados por recubrimientos impermeables al medio 5. El mismo puede modificar las
velocidades de relajacin de las cadenas polmricas afectando las dimensiones de la expansin, mientras que las velocidades de difusin
de la droga permanecen inalteradas. El desarrollo de recubrimientos capaces de afectar a estas
matrices de la forma descripta anteriormente ha
dado lugar por ejemplo a las formulaciones conocidas como: Tiempo de Explosin Controlada, TES 6-9, donde la liberacin de la droga comienza despus de un cierto tiempo (lag).
Esos tiempos de no liberacin pueden ser programados, segn el tipo de recubrimiento utilizado 10-12.

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Andreetta, H.A.

Antes de pasar al desarrollo de las ecuaciones que tienen en cuenta los procesos de liberacin controlada debemos hacer una breve mencin de lo que se considera droga muy o poco
soluble y los procesos de liberacin en matrices
expansibles, tomando como ejemplo la HPMC.
Para describir cuales son los proceso fisicoqumicos que se manifiestan cuando una droga es
soluble o no en el medio de agua-fisiolgica,
tendremos que distinguir tres casos 13:
* Drogas muy solubles (> 5 mg/ml): la disolucin de la droga depender del tiempo de infiltracin del medio en la matriz. Es decir el
tiempo que tarda el solvente (agua o agua fisiolgica) en penetrar e hinchar la matriz polimrica.
* Drogas pobremente solubles (< 0,5 mg/ml):
en este caso la liberacin depender de la erosin del ncleo, ya que el agua que penetra e
hincha el polmero no alcanza para solubilizar
el principio activo. El mismo se solubilizar
principalmente en el medio, luego de la ruptura
del ncleo o matriz. Para estos casos la velocidad de disolucin depende mayoritariamente de
las caractersticas de solubilidad de la droga (estado cristalino, ionizidad, tamao de partcula).
Para estos casos la expresin de Hixson & Crowell 14 para sistemas convencionales es la ms
adecuada para calcular la velocidad de liberacin de estas drogas.
* Drogas parcialmente solubles (entre 0,5 y 5
mg/ml): en este caso existe un comportamiento
intermedio entre las anteriores. Es decir que la
velocidad de liberacin depender de la velocidad de infiltracin e hinchamiento de la matriz
y por el otro de la velocidad de erosin del ncleo matricial.
Los mecanismos que involucran la liberacin
controlada de una droga son fuertemente dependientes del diseo (composicin y geometra) del sistema liberador. Los fenmenos fisicoqumicos que ocurren se describen a continuacin:
* Al comienzo del proceso, pequeos gradientes de concentracin agua polmero son formados, dando como resultado una interface
constituida por agua y agua embebida en la matriz. Para describir adecuadamente este proceso,
es importante considerar: a) la exacta geometra
del mecanismo de liberacin, b) en el caso de
cilindros, ambas direcciones axial y radial del
transporte de masa deben ser consideradas y c)
la dependencia significativa que tiene el coeficiente de difusin del agua con el hinchamiento

358

de la matriz, sabiendo que sta acta como un

plasticida, reduciendo el Tg del polmero o temperatura de transicin vidrio-caucho.
* Al embeberse el agua en las paredes del
polmero, se producen cambios en la concentracin del polmero y de la droga, debido a un incremento en las dimensiones del sistema.
* Cuando la droga entra en contacto con el
agua, la misma comienza a disolverse, debido al
gradiente de concentracin, y difunde fuera de
la matriz expandida.
* Con el incremento del contenido de agua
en el sistema, el coeficiente de difusin de la
droga aumenta considerablemente.
* En el caso de drogas pobremente solubles
en agua, droga disuelta y no disuelta coexisten
dentro de la matriz. La droga no disuelta no se
resuelve solo por difusin, sino tambin son importantes los fenmenos de erosin (ver ms
arriba).
* En el caso de alta carga inicial de droga en
la matriz, la matriz cambia significativamente
cuando la droga se libera. La misma se hace
ms porosa y menos restrictiva a la difusin, a
medida que decrece el contenido de la misma.
* La velocidad de disolucin de la matriz depender del grado de sustitucin y el peso molecular del polmero. Esto afectar a la matriz,
disolvindose ms o menos rpidamente. En
ciertos casos este fenmeno es despreciable,
por ejemplo cuando la totalidad de la droga ha
sido liberada antes que la disolucin del polmero se haga importante.
Que la matriz se disuelva en forma rpida o
lenta tiene importancia para aquellas drogas que
son parcialmente o pobremente solubles. Como
resultado de las condiciones mencionadas anteriormente, los procesos difusionales requieren
de trminos fuertemente dependientes del tiempo. Por otro lado de las condiciones descriptas
se desprende que no existe una liberacin universal de la droga, sino que la misma depender
fuertemente de la composicin de la matriz polimrica.
Respecto de los modelos matemticos, se debern elegir a aquellos que mejor representen
los mecanismos de liberacin que estamos estudiando.
MODELOS MATEMTICOS EMPRICOS
Y SEMIEMPRICOS
Ecuacin de Higuchi
Higuchi 15 public en 1961 probablemente la
ms famosa y frecuente ecuacin matemtica

acta farmacutica bonaerense - vol. 22 n 4 - ao 2003

utilizada para describir la velocidad de liberacin controlada de una droga en un sistema matricial. Si bien luego fue modificada y extendida
para diferentes geometras y caractersticas de
las matrices, como por ejemplo las porosas 16-18,
la ecuacin bsica del modelo propuesto es la
siguiente:
Mt = A [D.(2Co - Cs). Cs. t ] 1/2 para Co > Cs

(1)

La ecuacin (1), la podemos expresar como

la fraccin de masa liberada:
Mt/M = k . t 1/2

(2)

siendo k = [D.(2Co - Cs).Cs ]1/2 , la constante de

velocidad, donde Mt es la cantidad absoluta de
droga liberada al tiempo t , A el rea superficial
del sistema de liberacin controlada, expuesto
al medio de liberacin, D es el coeficiente de
difusin de la droga en el medio matriz polimrica, Co es la concentracin inicial de la droga
en el sistema matricial, Cs es la solubilidad de la
droga en el medio polimrico, M la cantidad
total de droga liberada a tiempo infinito, la cual
deber corresponder a la cantidad total incorporada dentro del sistema a t = 0 y k es una constante que tiene en cuenta las variables de diseo del sistema.
Las condiciones que se deben tener en cuenta para que se cumpla este modelo son las siguientes: a) la concentracin inicial de droga en
el sistema es mucho mayor que la solubilidad
de la droga en el mismo (condicin de estado
pseudo estacionario-condicin sink); b) el anliMt / M = 1

n=0

sis matemtico se basa en una difusin unidimensional (de esta manera despreciamos efectos de contorno); c) el tamao de partcula de la
droga suspendida en el sistema es tal, que el
dimetro de la misma no es significativo frente
al espesor del sistema; d) es despreciable el hinchamiento y disolucin del polmero; e) la difusividad de la droga es constante; f) en todo el
proceso de liberacin se mantiene la condicin
sink. Como vemos, la ecuacin de Higuchi tiene
fuertes limitaciones en la interpretacin de los
procesos de liberacin controlada. Sin embargo
su gran simplicidad la hacen muy utilizada.
Se podra decir que este modelo se puede
aplicar con mayor exactitud a aquellas matrices
unidimensionales tales como pelculas de polmeros poco solubles que no sufran hinchamiento, como por ejemplo el acetato de celulosa, y
donde la droga es muy soluble 13. Para otros sistemas, tal es el caso del HPMC, tambin se suele usar esta ecuacin. Pero cuando queremos tener una idea ms exacta de los procesos de liberacin, tendremos que tener en cuenta otros
factores fisicoqumicos que se ponen en juego.
La proporcionalidad entre la fraccin de masa y la raz cuadrada del tiempo, tambin puede
ser derivada de la segunda ley de Fick bajo ciertas condiciones, por ejemplo considerar la matriz polimrica como un modelo unidimensional
(una sola direccin), con condiciones iniciales
Co < Cs (solucin monoltica) y el coeficiente de
difusin de la droga constante (D) 2. La masa de
droga liberada respecto al tiempo, en una pelcula polimrica de espesor, , y difusividad
constante, es:

(8/2n+1) 2 2) exp[-(D .(2n+1)2 2 / s 2) . t ]

donde Mt y M son las cantidades absolutas

acumulativas de droga liberada al tiempo t y a
tiempo infinito, respectivamente.
Casos lmite
Cuando la penetracin del agua es tal que
(Mt/M ) 0,5, es decir para perodos cortos de
tiempo.
Mt / M = 4(D.t / . 2 )1/2 = k. t 1/2

(3)

te, en ambos casos el mecanismo de difusin es

el que controla la liberacin y por lo tanto tienen la misma dependencia de la fraccin de
masa con el tiempo.
Para un perodo mayor de tiempo, es decir
para la relacin (Mt / M ) 0,5, la fraccin de
masa con el tiempo se hace diferente:
Mt / M = 1 - (8/2). exp[-(D. 2 / 2 ).t ]

(5)

(4)

donde, k es una constante. En este caso la fraccin de masa liberada tambin depende de la
raz de t , pero para condiciones distintas de la
ecuacin de Higuchi, es decir se trata de una
solucin monoltica Co<Cs y no una dispersin
monoltica Co>Cs, como la primera. No obstan-

Reordenando y aplicando logaritmo a la

ecuacin anterior nos queda:
Ln (1- Mt / M )= ln (8/ 2 )-( 2 / 2 ).D. t (6)
En este caso el comportamiento de la droga
difiere de la propuesta por Higuchi.

359

Andreetta, H.A.

Ley de Potencia
En este modelo 19 la dependencia de la velocidad de liberacin con el tiempo es igual a:
Mt / M = k . t n

(7)

donde k es una constante que incorpora caractersticas estructurales y geomtricas del mecanismo y n, es el exponente de liberacin, indicando de acuerdo al valor numrico que tome,
cul es el mecanismo de liberacin que ocurre.
Esta ecuacin puede verse como el resultado de
la combinacin de dos procesos aparentemente
independientes, uno el debido al transporte de
la droga que obedece a las leyes de Ficks o
ficksiano y el otro al hinchamiento del gel (expansin dinmica), que involucra a la transicin
de un estado semirgido (glass) a otro ms flexible (rubber), llamado transporte-caso II. Es
decir en esta ecuacin se tiene en cuenta no slo la difusin de la droga, sino tambin la relajacin del gel como determinantes de la liberacin de la misma.
Cuando n=1, la ecuacin corresponde a una

cintica de liberacin de orden cero. En este caso se dice que hay un hinchamiento controlado en la liberacin de la droga. El mecanismo
que prevalece en este tipo de formulacin es el
que corresponde al caso II de transporte en polmeros. Este mecanismo interpreta que la relajacin de la matriz ocurre cuando el agua se embebe en el polmero, siendo esta la controladora
de la velocidad de liberacin. El agua en este
caso acta como plasticida, decreciendo la temperatura de transicin vtrea Tg. Cuando Tg es
igual a la temperatura del sistema de liberacin,
las cadenas de polmero sufren la transformacin de un estado cristalino a uno del tipo ms
flexible, con incremento del volumen del gel
(volumen de expansin) y aumento de la movilidad. El valor n = 0,5 indica que el mecanismo
principal de la liberacin es la difusin. Cuando
n est entre 0,5 y 1, existirn los dos mecanismos y se dice que el fenmeno de transporte es
anmalo. Los valores de 0,5 y 1, son para geometras del tipo film o pastillas. Para geometra
esfricas y cilndricas, fueron calculados diferentes valores de n 20,21.

Exponencial n
Film (Pastillas)

Cilindro

Esfera

Mecanismo de Liberacin

0,5

0,45

0,43

Difusin Fiksiana

0,5<n>1,0

0,45<n>0,89

0,43<n>0,85

Difusin anmala

1,0

0,89

0,85

Transporte Caso II

Si bien para el caso del HPMC el manejo de

esta ecuacin como la de Higuchi deben ser tomadas con cuidado, la ecuacin de la ley de potencia es ms amplia que la de Higuchi.
Modelo Aditivo de Liberacin
Otro modelo matemtico es considerar los
dos fenmenos responsables de la liberacin,
difusin y relajacin en forma aditiva 22:
Mt / M = k 1 t m + k 2 t 2m
(8)
donde k 1, k 2 y m son constantes. La ecuacin
(8) se puede expresar en dos formas diferentes
pero equivalentes una a otra:
Mt / M = k 1 t

Mt / M = k 2 t

2m

[1 + (k 1/k 2).t
[1 + (k 1/k 2.t

(9)

)]

(10)

si m es igual a n y ambas son iguales a 0,5. En

la ecuacin (9) el segundo trmino de la suma
se tendra que anular para estar en condiciones

360

similares a la ley de potencias. Luego k 2 sera

igual a cero (contribucin transporte caso II =0).
Para la ecuacin (10), k 1 sera igual cero y slo
tendramos contribucin de la relajacin del polmero (difusin ficksiana = 0). Si llamamos F =
k 1 t m a la difusin ficksiana y R = k 2 t 2m al fenmeno de relajacin. Reemplazando F y R en la
ecuacin (8) nos queda:
Mt / M = F + R

(11)

Reordenando trminos:
R/F = (k 2 / k 1) t m

(12)

La contribucin de los fenmenos mencionados a los sistemas de liberacin controlada, depender de la relacin (k 2 / k 1), valores que
pueden ser determinados experimentalmente
mediante la representacin ln R/F vs. ln t.

acta farmacutica bonaerense - vol. 22 n 4 - ao 2003

Modelo de los momentos independientes

Este modelo 13 permite conocer de manera
independiente los siguientes parmetros: a)
tiempo medio de disolucin (MDT), b) tiempo
medio de infiltracin (MIT), c) tiempo medio de
erosin (MET), d) tiempo medio de inchamiento
(MSWT) y e) tiempo medio de difusin (MDFT).
La ventaja de este mtodo es que los tiempos
mencionados anteriormente pueden ser medidos experimentalmente y comparados con las
ecuaciones descriptas ms arriba. De esta manera podemos utilizar aquella que mejor represente nuestro sistema de liberacin.
Los distintos momentos son calculados a partir de la ecuacin para el tiempo medio de disolucin 23,24:
MDT = t (dm/dt)dt / (dm/dt) dt

(13)

donde m es la masa disuelta al tiempo t.

Los MIT y MET, para los tiempos comprendidos entre cero e infinito sern:
MIT = t(dMi/dt)dt / (dMi/dt) dt

(14)

MET = t(dEr/dt)dt / (dEr/dt) dt

(15)

donde Mi y Er, son el grado de infiltracin y

erosin al tiempo t, respectivamente. Ambos
son calculados experimentalmente en forma
porcentual 13. Los parmetros restantes se calculan a partir de estos momentos:
MSWT = MET - MIT

(16)

MDFT = MDT - MIT

(17)

MODELOS MATEMTICOS TERICOS

Fu et al. 25 desarrollaron en 1976 una solucin analtica a la segunda ley de Fick para un
cilindro, considerando la transferencia de masa
en tres direcciones. Esta ecuacin, aplicable a
sistemas en donde no se considera la expansin
de volumen por hinchamiento y donde el coeficiente de difusin se mantiene constante, fue el
comienzo de una serie de modelos ms nuevos
en los cuales se tienen en cuenta los fenmenos
anteriores. Distintos modelos matemticos fueron agregndose luego a la lista, siendo los ms
nuevos aquellos que tienen en cuenta el hinchamiento del gel o un cambio espacial de la estructura de la matriz por parte del agua ingresante, modificando la concentracin de la droga
respecto del agua embebida en el polmero y
cambiando la difusin de la droga.
El primer modelo que consider el hinchamiento de tipo anisotrpico del polmero fue el
de Ju et al 26. Tal vez la contribucin ms importante de esta aproximacin matemtica al fenmeno real es el empleo de una propiedad fsica
de los polmeros como la concentracin de desentanglement (no anudamiento), por la cual
las cadenas tratan de desenredarse en el gel. La
otra aproximacin es considerar la disolucin de
la matriz polimrica como una disolucin de un
objeto inmerso en un fluido.
La expresin que se tiene para este modelo,
considerando un hinchamiento mayor en direccin radial que axial para un comprimido de
forma cilndrica, aplicando la segunda ley de
Fick, es:

i/t = i/r . dr/dt + 1/r . /r . (r.Di.t.i/r) i . dV/Vdt

1

donde i y t es la concentracin de la especie

i a cualquier tiempo y al tiempo t, respectivamente, Di es la difusividad de la especie i, i es
la fraccin de peso de la especie i, r la direccin radial, t el tiempo y V el volumen de la matrz. De acuerdo a esta ecuacin, la velocidad de
disolucin de la droga depender del movimiento de la especie i en el contorno o los lmites de la matriz.
Los trminos de la derecha nos indican que
1 es un trmino de conveccin que est relacionado a los movimientos de contorno. Nos permite calcular por interpolacin la nueva concentracin al tiempo t , considerando una distancia
r, con una velocidad dr/dt.
El trmino 2 establece la dependencia de la

(18)

difusin de la especie i con la concentracin local del componente i a ese tiempo t. Este segundo trmino implica que la disolucin de la droga es mucho ms rpida que la difusin, por lo
que esta etapa (etapa lenta) es la determinante
de la velocidad de disolucin. Esta aproximacin es vlida para drogas solubles en agua. Para drogas poco solubles, un trmino que tenga
en cuenta la disolucin es necesario incorporar
a esta ecuacin.
A su vez, 3 considera los cambios de concentracin resultante con los cambios de volumen de la matriz y es el trmino de ms peso,
en la ecuacin. El empleo de esta ecuacin diferencial y la medicin de la concentracin de la
droga con la difusin en agua en un polmero

361

Andreetta, H.A.

de HPMC, nos da una idea de la concentracin

de no anudamiento (p,disol) respecto al peso
molecular del polmero (ecuaciones no escritas).
La conclusin para una serie de HPMC es
que la concentracin de no anudamiento tiene
ms influencia a pesos moleculares bajos que
altos, alcanzando un valor lmite a pesos moleculares altos 2.
Como se mencion anteriormente, este modelo es parcial, ya que considera el inchamiento
en una sola direccin. Se han desarrollado nuevos modelos que tienen como matriz al HPMC,
y que consideran en direccin axial y radial la
difusividad y las condiciones de contorno del
inchamiento de la matriz. Estos modelos no tienen una solucin analtica explcita y son resueltos por mtodos numricos y de ajuste de
parmetros.
Tambin es importante mencionar en este
contexto que existen otros modelos matemticos que interpretan los fenmenos de difusin
aplicados a matrices polimricas. Pudiendo algunos de ellos diferir considerablemente al modelo de difusin ficksiana. Tal es el caso del
modelo terico de Maxwel-Stefam, descripto en
el trabajo de Hartman et al. 12. La teora considera que la difusin de un componente en una direccin determinada est controlada por un balance de fuerzas o velocidades. A cada velocidad de difusin de un componente i se le opone una velocidad de friccin que se ejerce sobre
ese componente. Si la fuerza de transporte de
masa en una direccin determinada (z) se debe
a la existencia de un gradiente de potencial del
componente i ( i ), equivalente a (d i /dz), la
fuerza de friccin del otro componente j balancea ese gradiente. Donde para este caso en particular, el componente i es el agua que penetra
en la matriz del polmero y j es el polmero.
La fuerza o velocidad neta del flujo de gradiente de masa en la direccin z estar dada, a
diferencia de las leyes de Ficks, por un balance
entre las fuerzas direccionales del componente i
y la friccin del componente j, siendo el coeficiente de difusin de ambos efectos (Dij) inverso a las fuerzas de friccin.
(d i /dz) = R.T (vj - vi) x j / Dij

(19)

donde R es la constante de los gases, T la temperatura absoluta, vj y vi: la velocidad del componente j e i, respectivamente, y xj la fraccin
molar del componente j.
El potencial qumico del componente i, est
dado por la expresin general:

362

i = i 0 + RT. Ln ( i x i )

(20)

Donde i y x i , son el coeficiente de actividad y la fraccin molar del componente i.

La ecuacin (19) contiene velocidades relativas de las especies i y j. Para poder calcularlas
es necesario tener en cuenta una relacin que la
vincule y nos permita el calculo absoluta de
ellas, a esa relacin se la conoce comnmente
con el nombre de bootstrap.
Para este caso, la relacin bootstrap, es asumir que el volumen de flujo total es igual a cero. Es decir considerar que el agua que difunde
en el medio (matriz polimrica), esta en igual
volumen al del polmero que se mueve en direccin opuesta.
Xw.Vw.vw + Xp.Vp.v p = 0

(21)

donde Xp y Xw son las fracciones molares del

polmero y agua, respectivamente, Vp y Vw los
volmenes parciales molares del polmero y del
agua, respectivamente, en tanto que v p y v w son
las velocidades de difusin del polmero y del
agua. Con las ecuaciones (20) y (21) y la de
transporte de Maxwell-Stefan (19), podemos calcular el coeficiente de difusin Dij. Queda implcito en este desarrollo que la droga es soluble
o muy soluble en el medio del difusante (agua).
Los mtodos de calculo para resolver las
ecuaciones diferenciales son numricos con
posteriores ajustes, a travs de ecuaciones polinomiales.
La descripcin de los mtodos de clculo
van ms all del alcance de este trabajo, pero es
importante mencionar que dichos mtodos debern ser acompaados por valores experimentales tales como la fraccin molar del agua en el
medio, la fraccin de agua contenida en la pelcula de polmero y la actividad del agua fuera
de la pelcula. Las mediciones y clculos de estos parmetros se pueden encontrar en el trabajo de Hartman Kok et al. 12.

CONCLUSIONES
La velocidad de disolucin de una droga en
un sistema matricial de liberacin controlada depende de dos aspectos fundamentales: la difusividad de la droga en el medio y la dependencia
de esta con la concentracin del polmero. La
interpretacin de dichos fenmenos fisicoqumicos implica el utilizar modelos matemticos que
tengan en cuenta ambos efectos.
Los modelos ms simples no tienen en cuen-

acta farmacutica bonaerense - vol. 22 n 4 - ao 2003

ta la totalidad de los procesos y no pueden predecir con exactitud los fenmenos de liberacin,
pero son muy tiles por ejemplo cuando son
empleados en nuevas drogas de liberacin controlada, o bien cuando son parte de estudios
biofarmacuticos ms amplios. En estos casos
modelos empricos o semiempiricos son suficientes.
Por el contrario, si buscamos informacin
ms detallada en cuanto a las propiedades de la

velocidad de liberacin, deberan ser elegidos

mecanismos ms complejos y por lo tanto tendremos que usar mtodos matemticos ms
exactos.

Agradecimientos. El autor desea expresar su ms

sincero agradecimiento al Dr. Pablo Lufrano, por la
discusin de los temas tratados y el apoyo brindado
para poder publicar este trabajo.

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