ECLAMPSIA

La eclampsia es una forma grave de preeclampsia caracterizado por convulsiones o

coma; por lo que constituye una de las entidades patolgicas de los cuadros
hipertensivos del Embarazo de alto riesgo obsttrico. La preeclampsia es una
enfermedad multisistemica inducida por el embarazo, caracterizada por hipertensin
arterial, proteinuria y edema.
La eclampsia se observa en el 0,2 0,5 % de todos los nacimientos y puede complicar
hasta el 1,5 % de los embarazos generales. Se produce anteparto en 46,3% de los casos,
intraparto en un 16,4% y pos parto en un 37,3%.
La eclampsia constituye un severo trastorno multisistemico causado por intensa
vasoconstriccin e hipertensin, al que se le agrega coagulacin de pequeos vasos. Se
ha demostrado que estas pacientes presentan alteraciones severas del parnquima renal,
cerebral y heptico, siendo las ms importantes el edema y la hemorragia cerebral.

INMUNOLOGIA DE LA ECLAMPSIA
Normalmente una respuesta inflamatoria es generada por un estmulo antignico, pero
durante el embarazo esto no se da, ya que el feto genticamente diferente, no produce
estimulacin antignica. Durante el desarrollo de la placenta, las clulas NK y linfocitos
del SI innato, juegan un papel importante en la decidua, debido a que producen una
parte importante de la respuesta inflamatoria decidual. Las clulas NK deciduales son
un subtipo especializado de clulas NK presente antes de la concepcin, presentes en el
endometrio durante la fase ltea. Se cree que estas clulas favorecen la placentacin al
liberar citocinas que promueven la infiltracin de las arterias espirales por el trofoblasto
invasor.
El factor de riesgo de los trastornos mutisistemicos como la preclamsia es la
primiparidad o primigestas, debido a que el SI materno presenta memoria de su primer
embarazo por lo cual es menos probable que un segundo embarazo presente la
enfermedad; ya que el embarazo desarrolla una tolerancia inmunolgica.
PATOGENESIS DE LA ENFERMEDAD
Se da en varios estadios. En el primero, las clulas trofoblasticas no logran invadir la
decidua y las arterias espirales en forma adecuada para la transformacin que se
necesita para incrementar el flujo sanguneo fetoplacentaria. El segundo estadio es
debido a una baja perfusin sangunea a travs de las arterias transformadas
inadecuadamente. El tercer estadio, es un sndrome de inflamacin endotelial
leucocitario sistmico activado por factores liberados por la placenta isqumica.
Las modificaciones vasculares de las arterias se dan en el sitio principal de contacto
entre clulas maternas y fetales.

INVASION TROFOBLASTICA
Una adecuada invasin trofoblasticas se da, despus de la decidualizacion endometrial
apropiada en el tero. La decidualizacion ocurre despus de la ovulacin para recibir al
embrin. Se produce secrecin de progesterona por el cuerpo lteo, estimulando el
aumento de la vascularizacin y actividad secretora de glndulas endometriales. Los
leucocitos en la decidua consisten en clulas NK, monocitos y macrfagos, con funcin
desconocida; tambin presentan linfocitos T y algunas tipo B.
Las clulas citrotrofoblasticas invasoras se diferencian en trofoblasto extravelloso, que
tiene una capacidad migratoria de invadir profundamente la matriz decidual y las
arterias espirales, estas arterias son transformadas en canales de flujo de baja resistencia
para aumentar el flujo sanguneo al espacio extravelloso. Las integrinas y las proteasas
juntas, le dan al trofoblasto capacidad migratoria, generando una adaptacin fisioologica
significativa para el xito del embarazo.
Una alteracin en la invasin trofoblatica produce una pobre vasculariacion placentaria
y un anclaje deficiente del tejido de la matriz, aumentando el riesgo de preclamsia,
restriccin del crecimiento fetal y desprendimiento placentario.
SISTEMA DE HISTOCOMPATIBILIDAD MATERNO E INVASION DEL
TROFOBLSTO
Las clulas trofoblasticas (TEV) presentan tres molculas de la clase I de
histocompatibilidad: HLA G, HLA-E y HLA-C. La HLA E se unen a los receptores
inhibitorios CD94/ NKG2A que se encuentran en todas las clulas NK maternas,
funcionando como ligan inhibitorio. La funcin de HLA G es desconocida. La HLA
C se presenta en la superficie de las clulas trofoblsticas y es regulado por el IFN ,
desde el punto de vista del alorreconocimiento durante la reproduccin, el HLA-C del
trofoblasto es la molcula del MHC materno. Aunque existen receptores para el HLA-C
en las clulas T y en los macrfagos, la influencia dominante del HLA-C es sobre las
clulas NK. Esta profusin de clulas NK en el sitio de implantacin indica que la
interaccin de las clulas NK y el HLA-C del trofoblasto merecen atencin especial
cuando se considera la regulacin de la invasin del trofoblasto y la transformacin
arterial.
CELULAS NK E INMUNORREGULACION
Las clulas NK son linfocitos efectores que actan produciendo citokinas y quimocinas.
La regulacin de la funcin de las clulas NK se logra a travs de un repertorio de
receptores que producen tanto seales de activacin como de inhibicin. De los
receptores de las clulas NK identificados est la familia de receptores similares a la
inmunoglobulina killer (KIR) que son aquellos que se unen al HLA-C. Los genes HLA
y KIR estn en cromosomas diferentes y se segregan en forma independiente lo que se
traduce en que los KIR individuales pueden producirse sin tener un ligando para los
HLA. En forma alternativa, la activacin del KIR por molculas propias y no propia del
HLA puede estar presente en un individuo. Aunque todas las clulas NK adquieren un
receptor inhibitorio contra el HLA propio durante su desarrollo, las clulas NK no
destruyen clulas propias en condiciones normales. Sin embargo, las clulas NK pueden
carecer de receptores inhibitorios para el HLA propio y en ese caso la activacin de los

KIR para clulas heterlogas puede estimular las clulas NK. Como existe un potencial
de interaccin entre un receptor KIR en particular y las molculas HLA en un sujeto, se
podra esperar la presencia de efectos epistticos de los genes KIR y HLA.

ALORRECONOCIMIENTO NK Y EMBARAZO
El HLA-C juega un papel importante en el alorreconocimiento por las clulas NK. Las
clulas NK pueden reaccionar, si se confrontan a blancos alognicos que carecen de los
alelos inhibidores clase I. Aunque estos estudios necesitan confirmacin, han permitido
el desarrollo del concepto de falta de relacin perfecta del donante como se dan en los
transplantes. La analoga con el embarazo es igual y lleva a la pregunta si puede existir
falta de relacin perfecta entre las parejas. El embarazo es un aloinjerto natural y la
madre puede tener genes KIR para el HLA-C paterno que pertenezcan a diferentes
grupos que al propio. En forma alternativa, si las madres tienen dos alotipos HLA-C que
pertenecen tanto al grupo 1 como al grupo 2 y el padre es homocigoto para el grupo 1
2, el trofoblasto puede carecer de uno de los grupos de HLA-C que pertenecen a la
madre. Tambin es interesante hacer notar en esta observacin que la expresin
fenotpica del KIR es limitada en las clulas NK deciduales con una mayor proporcin
de clulas que presentan receptores KIR2D con especificidades para los alotipos HLAC que se encuentra en la sangre perifrica del mismo individuo. Las combinaciones
particulares de los KIR2D maternos y el HLA-C paterno pueden tener un marcado
efecto sobre la funcin de las clulas NK en cuanto a la produccin de citocinas o
quimiocinas y, por lo tanto, de la profundidad de la invasin del trofoblasto. Los
posibles eventos que pueden determinar cul alelo HLA-C y cuales genes KIR maternos
posee el feto, producen la preeclampsia como una consecuencia de combinaciones
desfavorables de KIR materno y HLA-C paterno. Esta hiptesis explicara la alta
incidencia de preclampsia posterior a la donacin de oocitos, donde el material
transferido puede tener un alotipo HLA-C diferente en grupo al de la madre. Tambin
podra explicar la falta de concordancia en los gemelos cuando se desarrolla la
enfermedad dependiendo del HLA-C de los padres. Existen diferencias importantes en
la frecuencia tanto de los haplotipos de KIR como en los alotipos de HLA-C en
diferentes grupos tnicos. Las diferencias raciales se han asociado con un incremento en
el riesgo de preeclampsia.
CELULAS T EN EL EMBARAZO NORMAL Y EN LA PREECLAMPSIA
Desde el punto de vista de que el feto como un aloinjerto, los inmunlogos de la
reproduccin han pensado como los inmunlogos de injertos, que estn interesados en
la supresin de la respuesta de las clulas T de los receptores para evitar el rechazo. La
idea que las clulas T maternas necesitan ser suprimidas durante el embarazo ha
dominado la investigacin en reproduccin. Los principales puntos de contacto entre el
SI materno y fetal son dos sitios anatmicos importantes: las respuestas del SI entre la
sangre materna y el sinciciotrofoblasto o la respuesta inmune local entre la decidua
materna y el TEV. El sinciciotrofoblasto est completamente desprovisto de la expresin
de antgenos mayores de histocompatibilidad, el principal sistema antignico
polimrfico utilizado por el SI para reconocer clulas alognicas. Es poco probable que
este tejido puede suministrar el estmulo antignico suficiente al SI materno sistmico.

Por lo que no se ha demostrado la respuesta directa de anticuerpos o clulas T en el

sinciciotrofoblasto. Cuando se considera la respuesta de las clulas T maternas
sistmicas durante el embarazo, hay dos potenciales fuentes de confusin. Primero, los
anticuerpos (y clulas T citotxicas) a los antgenos HLA paternos estn presentes en el
embarazo. Estos estn principalmente dirigidos a los antgenos HLA clsicos clase I,
HLA-A y HLA-B, y, debido a que estas molculas nunca se presentan en el trofoblasto,
estas clulas placentarias en la interfase materno/ fetal no pueden ser la fuente
inmunognica. Estos anticuerpos son probablemente el resultado de la sensibilizacin
por las clulas fetales que atraviesan la placenta, lo cual ocurre durante el parto. La
presencia o ausencia de estos anticuerpos anti-HLA paternos no tienen correlacin con
el xito del embarazo y no tienen ningn papel en la preeclampsia. La segunda fuente de
confusin es la naturaleza de las clulas T durante el embarazo. Las clulas CD4+ se
diferencian en dos sub-grupos de clulas efectoras (Th1 y Th2), las cuales producen
diferentes tipos de citokinas con diferentes funciones. La principal citokina producida
por la Th1 es el IFN mientras que las clulas Th2 producen interleukina (IL) -4 e IL-5
(71,72). Las clulas Th1 y Th2 se desarrollan del mismo precursor el Th0 CD4+ , y el
patrn de diferenciacin es determinado por los estmulos presentes localmente durante
la fase temprana del inicio de la respuesta inmune. Los estmulos incluyen la presencia
de IL-12 (producto de las clulas Th1) y la IL-4 (producto de las clulas Th2), pero la
presencia de otras citokinas y hormonas, particularmente estrgeno, progesterona y
esteroides, influyen sobre el patrn de diferenciacin de las clulas T. Los estudios en
roedores han demostrado un desplazamiento de la respuesta de las clulas T durante el
embarazo a la Th2. En humanos la evidencia es menos convincente, aunque existen
informes que cuando se requiere la eliminacin de un patgeno, se necesita una marcada
respuesta tipo Th1. Adems, la severidad de las enfermedades autoinmunes peden variar
en el embarazo tanto con mejora como desaparicin de los sntomas. Estas
observaciones clnicas indican que la naturaleza de la respuesta de las clulas T a todos
los antgenos puede desviarse hacia la diferenciacin Th2 probablemente debido a los
dramticos cambios hormonales durante el embarazo. Es importante recalcar que esta
desviacin Th2 no es esencial para el embarazo con deficiencia de todas las citokinas
Th2, ya que estos se reproducen normalmente. Un factor decisivo e importante para la
induccin de la va Th1 o Th2 es la presencia de ciertas citokinas durante los procesos
iniciales cuando los antgenos son reconocidos. La IL-4 dicta la respuesta inmune de las
clulas Th2 y se ha demostrado que los efectos de la IL-4 dominan sobre aquellos del
IFN . Es posible que la presencia de trofoblasto en la cavidad uterina con una pobre
respuesta antiinflamatoria local inicie una activacin anormal de las clulas inmunes
deciduales que dirigen la actividad inmune local hacia la inflamacin. Posteriormente,
la produccin de citokinas sistmicas y las respuestas inmunes son probablemente
predominantes en sus funciones inflamatorias, las cuales podran iniciar los hallazgos
patolgicos asociados a la preeclampsia. Algunos estudios experimentales en clulas T
circulantes durante el embarazo normal han sugerido que ocurre una desviacin hacia la
diferenciacin celular Th2, aunque no todos los aspectos de las respuestas Th1/Th2 son
afectados pues se encontr que la produccin de IL-12 por los monocitos no estaba
afectada. En la preeclampsia, se ha propuesto la alteracin del balance en la relacin
Th1/ Th2 con desviacin hacia la respuesta Th1 ms que la diferenciacin hacia Th2
normal del embarazo. Estos cambios inflamatorios sistmicos son parte de un estadio
sistmico terciario de la enfermedad y no estn relacionados con la placentacin. El otro

punto importante de contacto es entre la decidua materna y el TEV. Las clulas T estn
tambin presentes en la decidua en forma temprana, en cercana proximidad a las clulas
del trofoblasto, las cuales presentan las molculas de clase I del HLA, el HLA-C. Otros
genes polimrficos pueden estar presentes tambin en el trofoblasto y, en el contexto de
la placentacin, pueden ser considerados como antgenos menores de
histocompatibilidad. En la situacin de un trasplante, las clulas T de respuesta pueden
actuar directa o indirectamente con los antgenos polimrficos del donante. En la
presentacin directa, las clulas del donante presentan molculas HLA a travs de las
clulas presentadoras de antgenos. Las clulas T receptoras reconocen las molculas de
los complejos mayores de histocompatibilidad alognicos no procesadas en las clulas
presentadora de antgenos. Las clulas del TEV slo presentan una molcula del HLA
clase I polimrfica y nunca presentan molculas de HLA clase II. En la presentacin
indirecta las molculas de los complejos de histocompatibilidad alognicos son tomadas
y procesadas por las clulas presentadora de antgenos, por lo que se producen pptidos
que son presentados a las clulas T receptoras en el contexto de los complejos de
histocompatibilidad mayores. En la decidua, las clulas dendrticas maternas y los
macrfagos HLA-DR+ cumplen esta funcin. Para generar una respuesta inmune, ellas
maduran y migran a los ndulos linfticos regionales donde se producen las clulas B
productoras de anticuerpos, y posteriormente migran hacia el sitio del estmulo
antignico. La observacin de la presencia de clulas T en el sitio de implantacin y la
casi completa ausencia de clulas B sugerira que las clulas B y T de la decidua local
no son activadas por el TEV. Las razones para estos eventos son desconocidas, pero es
posible que varios mecanismos confluyentes eviten la activacin de las clulas T
deciduales. Las concentraciones locales de triptfano en la decidua pueden ser bajas
debido a su catabolismo por la indolamina 2,3-diohidrogenasa. El triptfano es un
aminocido esencial para la proliferacin de las clulas T. La preeclampsia tambin est
caracterizada por cambios en la distribucin de linfocitos en la sangre perifrica. Se ha
descrito aumento de las concentraciones de clulas de memoria/activadas y disminucin
de las clulas supresora. La interpretacin es que los antgenos activan las clulas T en
las preeclmpticas. En contraste, los linfocitos en el embarazo normal cambian hacia las
clulas T supresoras CD4+CD45RA+. Las concentraciones de clulas T CD8 que
expresan el marcador 6F1, que representa las funciones de destruccin, est
incrementado en las preeclmpticas comparado con las embarazadas normales,
indicando nuevamente la presencia de actividad inflamatoria. El mecanismo detrs de la
activacin de los leucocitos en la preeclampsia es desconocido, pero los cambios son
similares a los observados en humanos despus de una infeccin bacteriana o viral. El
paradigma original de las clulas autlogas/ heterlogas ha suministrado un campo de
trabajo para abordar el problema del aloinjerto fetal. Desde entonces, se han propuesto
otros modelos para explicar como el SI acta para mantener la integridad del husped.
La hiptesis de la prdida propia donde la activacin de los leucocitos es prevenida por
ligandos para receptores inhibitorios de clulas normales y la hiptesis de peligro donde
las clulas inmunes diferencian el dao tisular. Aunque algunos aspectos han podido ser
analizados con estos modelos en el contexto de la interaccin teroplacentaria, ninguno
de ellos es realmente apropiado debido a que la interfase entre las clulas trofoblsticas
y los leucocitos deciduales es nica. Cualquier mecanismo inmunolgico puede ser el
responsable de la transformacin inadecuada de los vasos mediada por el trofoblasto, y
esto puede explicar cmo los leucocitos deciduales reconocen y responden al trofoblasto

con memoria y especificidad a la pareja. Los mecanismos del efecto deben resultar en
que no se produzca rechazo ni parasitismo, y deben suministrar una coexistencia
balanceada de dos individuos diferentes. Existen dos tipos de leucocitos que son
reconocidos por ser capaces de producir alorreconocimiento: las clulas T y las NK. No
existe evidencia de que las clulas T deciduales puedan ser reconocidas por el TEV y
que sean activados por embarazos normales o anormales. Sin embargo, la poblacin
dominante de clulas NK deciduales presentan receptores KIR que pueden distinguir
entre los dos grupos de alotipos HLA-C y son potencialmente capaces de realizar el
alorreconocimiento durante el embarazo. Tanto el KIR como el HLA-C son
polimrficos y es posible que ciertas combinaciones resulten desfavorables para el xito
de la placentacin. De esta forma dos sistemas genticos polimrficos que son
segregados en forma independiente pueden afectar el xito del embarazo. La evidencia
parecera indicar que el sistema de clulas NK es ms importante que el sistema de
clulas T en la inmunologa reproductiva y en la patognesis de la preeclampsia.
CITOKINAS Y PREECLAMPSIA
Un grupo de citoquinas ha sido de particular inters en el resultado patolgico del
embarazo, incluyendo la preeclampsia.
FACTOR DE TRANSFORMACIN DE CRECIMIENTO
Es secretado por las clulas del estroma decidual, macrfagos y clulas T y est presente
localmente en la interfase materno-fetal. Esta citokina ejerce un papel regulatorio por un
potente efecto negativo sobre la invasin del trofoblasto mediante la induccin de
inhibidores tisulares de protesasas de la matriz y aumento de la adhesividad de las
protenas de la matriz.
FACTOR DE NECROSIS TUMORAL
Es una citokina proinflamatoria producida por las clulas NK, monocitos, macrfagos y
trofoblastos. Promueve la apoptosis y la fuga de sustancias de los vasos endometriales,
llevando a activacin endotelial sistmica y por lo tanto a los signos asociados a la
preeclampsia. En conjunto con un exceso de expresin y secrecin de FNT en la
placenta y en el plasma (como se observa en la preeclampsia) se ha reportado un
aumento de la expresin plasmtica y placentaria de la IL-1. La IL-1 y el FNT
promueven cambios estructurales y funcionales en las clulas endoteliales incluyendo
estrs oxidativo, activacin de la cascada de complemento, secrecin de
vasoconstrictores, microtrombosis e infartos y elevacin de las concentraciones de
tromboxano. Todos estos cambios son observados en la preeclampsia y los efectos del
aumento de la expresin del FNT se ha involucrado en los mecanismos
fisiopatolgicos que llevan a los signos clnicos. Adems, el FNT es el mayor
contribuyente a muchos de los cambios locales y sistmicos que caracterizan la
preeclampsia. Tambin ha demostrado aumentar las concentraciones de leptina, un
fenmeno asociado a la preeclampsia.
INTERFERN
Es liberado por las clulas T activada y acta sobre las clulas NK uterinas las cuales
poseen propiedades reguladoras de la invasin fisiolgica del trofoblasto en la decidua.
Sin embargo, las cantidades excesivas de IFN en conjuncin con el FNT y la IL-1

llevan a apoptosis del trofoblasto. Esto tambin puede observarse en caso de abortos
espontneos sin explicacin. En un ambiente inflamatorio, los macrfagos secretan altas
concentraciones de IL-12 que estimula la secrecin de IFN por las clulas NK, lo que
lleva a inhibicin de la angiognesis.
INTERLEUKINA 10
Es una citokina antiinflamatoria importante en el embarazo que inhibe el aumento de la
produccin de las metaloproteinasas 2 y 9 y promueve la culminacin de la reaccin de
rechazo inflamatorio de las clulas Th1 en contra de la unidad fetoplacentaria. En un
pequeo nmero de preeclmpticas, los altos niveles de IL-10, tanto en la placenta
como en la sangre perifrica, pueden llevar a una respuesta compensatoria de las altas
concentraciones de IFN , FNT, IL-2 e IL-12 (44,81,93,112,113). Por otra parte, se ha
observado deficiencia de IL-10 e incremento en la produccin de FNT en la placenta y
la decidua de las preeclmpticas al compararlas con embarazadas normales. Esto fue
interpretado como un balance inmune modificado consistente con las respuestas
inflamatorias en la preeclampsia. Esto sugiere que el acoplamiento de la deficiencia de
IL-10 y las seales inflamatorias en diferentes estadios del embarazo contribuyen a
condiciones clnicas muy diferentes, incluyendo la preeclampsia.
APOPTOSIS Y NUDOS SINCICIALES
La apoptosis juega un papel importante en la homeostasis celular y la remodelacin
tisular, particularmente en el desarrollo placentario. De forma importante, la
degeneracin placentaria observada en las preeclmpticas puede ser debida a apoptosis
no programada del trofoblasto. La remodelacin de las arterias espirales asociada al
embarazo es mediada por el citotrofoblasto invasor. Sin embargo, si este trofoblasto
tiene una alta tasa de apoptosis, esta transformacin defectuosa de las arterias espirales
puede resultar en isquemia local, trombosis e infartos. Las causas exactas del aumento
de la apoptosis en la preeclampsia an son desconocidas. De esta forma el aumento de
la apoptosis en el sinciciotrofoblasto puede incrementar la cantidad de restos de tejido,
conocidos como nudos sinciciales, que escapan hacia la circulacin materna y generan
una exagerada activacin endotelial sistmica. Se ha propuesto que los nudos sinciciales
que son liberados por la placenta cada vez en mayor nmero, pasan a la circulacin
materna y son la causa de la activacin endotelial sistmica observada en la
preeclampsia. Estos restos de trofoblasto pueden, in vitro, activar las fuentes maternas
de FNT e IL-12 de los monocitos, que dispara an ms la respuesta inmune sistmica
hacia una marcada inflamacin, en vez de la reactividad inmune innata normal que los
nudos sinciciales generalmente provocan durante el embarazo normal. La razn para
esta fuerte apoptosis es desconocida, pero se ha demostrado que las citokinas
inflamatorias son capaces de activar los genes Fas/FasL, mientras que las citokinas
antiinflamatorias protegen al trofoblasto en contra de la apoptosis inducida por los
genes.
RADICALES LIBRES
Otros mediadores de inflamacin que tambin son importantes en la patognesis de la
preeclampsia incluyen las especies reactivas de oxgeno, en particular los aniones
superxido. Estos agentes estn incrementados en la preeclampsia, mientras que el
equilibrio de antioxidantes est alterado. Los antioxidantes se producen en varias

clulas, tambin en las clulas del trofoblasto y los leucocitos, para protegerlos de los
radicales libres como parte de la homeostasis y el envejecimiento. Los radicales libres y
los perxidos lipdicos estn aumentados en la preeclampsia y son capaces de estimular
la activacin endotelial sistmica, incluyendo el consumo de plaquetas, alteracin de la
relacin tromboxano/ prostaciclina, aumento de la produccin de FNT y la activacin
de la cascada de la coagulacin. Durante el embarazo normal, se ha detectado un
aumento de los antioxidantes en la sangre mientras aumenta la edad de la gestacin. Sin
embargo, si la inflamacin es muy fuerte o si la produccin de antioxidantes es baja, la
condicin predominante inevitablemente favorece a las molculas oxidativas. ste es el
caso en la preeclampsia, donde los radicales libres estn presentes en concentraciones
significativamente ms altas que durante el embarazo normal. En el sndrome HELLP
(hemlisis, enzimas hepticas elevadas y trombocitopenia), la hemlisis del eritrocito
puede ocurrir debido al alto grado de oxidacin del glutation, lo cual causa dao celular.
Como consecuencia, se ha sugerido el tratamiento con inhibidores de la ciclooxigenasa
para bloquear el estrs oxidativo sobre el eritrocito, al igual que suplementos
nutricionales con antioxidantes (vitamina E y C) para reducir la incidencia de
preeclampsia en embarazos de alto riesgo.

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