Conceptualmente, la encefalopata heptica se produce a consecuencia del

dficit de depuracin de sustancias que ejercen un efecto nocivo sobre el

sistema nervioso central (8.9). Estas sustancias alcanzan la circulacin
sistmica debido a la derivacin de sangre porto-sistmica o la presencia de
una insuficiencia heptica grave. Se han descrito varias toxinas en la
patognesis de la encefalopata heptica, y cada una de ellas se ha
relacionado con un efecto sobre funciones neurolgicas concretas o con
efectos nocivos sobre clulas especficas, lo que explicara la multiplicidad
de manifestaciones neurolgicas que pueden observarse en los pacientes
con encefalopata heptica. (Fig 1)
Actualmente la encefalopata heptica se considera un trastorno
multifactorial y no existe una teora nica que explique los hallazgos. La
reversibilidad de la encefalopata heptica y la ausencia de alteraciones
morfolgicas neuronales sugieren que se trata de un trastorno metablico.
Se han descrito mltiples etiologas y mecanismos fisiopatolgicos
involucrados en el desarrollo de EH establecindose diversas hiptesis que
comparten el origen metablico de esta entidad y la ausencia de lesiones
neuronales.

Los mecanismos fisiopatolgicos precisos no han sido totalmente

esclarecidos, sin embargo es ampliamente aceptado en la literatura mdica
que la encefalopata heptica es producida por diferentes mecanismos que
producen alteraciones metablicas (10). Dentro de los cuales destacan:

Amonaco

Se considera que el principal mecanismo patognico de la encefalopata

heptica es el efecto txico de sustancias nitrogenadas procedentes del
tubo digestivo. De entre ellas, el amonaco es la principal toxina. El
amonaco se produce en su mayor parte en el tracto gastrointestinal,
tradicionalmente se conoce que el amonio es producido por degradacin
bacteriana de aminas, aminocidos, purinas y rea, y que es metabolizado
en el hgado, pero evidencia experimental apoya la nocin de que casi todos
los rganos estn involucrados en el metabolismo de amonio (11,12) y del
metabolismo intestinal de glutamina.
La concentracin de amonaco en sangre portal es muy elevada, y el 90% se
metaboliza en el hgado, donde se transforma principalmente en urea y en
glutamina. El rin se encarga de la excrecin de urea en la orina, por lo
que regula la eliminacin del producto final del metabolismo nitrogenado.
En caso de insuficiencia heptica el tejido muscular esqueltico tambin
participa en el metabolismo del amonio como uno de los principales rganos
que sintetizan glutamina a travs de la glutamina- sintetasa. (fig. 1).

El amonio puede ser captado o liberado del msculo. En la insuficiencia

heptica el hgado no es capaz de metabolizar el amonio y en la derivacin
portosistmica la sangre pasa directamente de la vena porta hacia la
circulacin sistmica sin pasar por el lecho heptico, esto ocasiona un
aumento en las concentraciones plasmticas de amonio.
El incremento del nivel de amonio en sangre ha sido observado durante el
ejercicio, probablemente relacionado a la activacin del ciclo nucletido
purina, y tambin en pacientes con enfermedad heptica crnica avanzada
con poca masa muscular asociado a una menor sntesis de glutamina. Los
riones contienen glutaminasa y glutamina sintetasa y son capaces de
degradar y sintetizar la glutamina. En estados fisiolgicos normales el rin
regula el ingreso del amonio a sangre y su excrecin urinaria mientras que
en acidosis crnica la amoniognesis aumenta y tambin la excrecin
urinaria del amonio.
Cuando se presenta un compromiso importante de la funcin heptica,
como en la cirrosis, la detoxificacin del amonio se compromete seriamente.
Esto se debe al dao de los hepatocitos y por lo tanto no podrn lograr la
conversin a urea. Adems, por el desarrollo de hipertensin portal y
aparicin de circulacin colateral portosistmica, se va a presentar

derivacin de sangre rica en amonio de origen intestinal desde el sistema

porta a la circulacin sistmica.
El exceso de amonio que llega al torrente sanguneo sistmico logra pasar al
cerebro a travs de la barrera hematoenceflica, lo cual se hace ms
evidente cuando se presenta un aumento del pH (p.ej. alcalosis
hipokalmica) ya que esto permite un incremento del amonio no ionizado el
cual es ms permeable. A nivel cerebral los astrocitos son el sitio de
detoxificacin del amonio a travs de la sntesis de glutamina lo cual
aumenta la relacin glutamina/ glutamato. El glutamato es el principal
neurotransmisor excitatorio del cerebro, y ante la presencia de exceso de
amonio, se convierte en glutamina que no tiene funcin excitatoria. As, se
produce un dficit de la funcin excitatoria del glutamato a nivel de la
funcin sinptica del sistema nervioso central.

El exceso de glutamina en los astrocitos ocasiona un desbalance osmtico

haciendo que se movilice agua hacia su interior, este proceso genera edema
e hipertensin endocraneal.
La hiperamonemia est implicada en la sobreexpresin de genes como la
acuaporina IV, en el aumento en la permeabilidad mitocondrial,
sobreexpresin de los receptores perifricos de benzodiacepinas y
disminucin en la expresin de la protena cida fibrilar glial, elementos
todos ellos implicados en el desarrollo de edema cerebral de bajo grado
(Cuadro 1).

Por ltimo, ciertos componentes de la respuesta inflamatoria sistmica

como factor de necrosis tumoral, IL-6, e IL 1- pueden potenciar el efecto
neurotxico del amonio, pudiendo tambin la hiperamonemia inducir la
sntesis de xido ntrico intraneuronal que, a su vez, puede bloquear la nica
va de detoxificacin del amonio a nivel astrocitario y perpetuar su efecto
txico.

Por otra parte, tambin se ha identificado que el amonio en el cerebro

produce inhibicin de receptores especializados de glutamato, denominados

NMDA
(N-metil,
D-aspartato),
disminuyendo
as
la
actividad
neuroexcitatoria. Tambin, el amonio lleva a la inhibicin de la
proteinquinasa C, lo cual producir un aumento de la actividad de la Na-K
ATPasa que llevar a una deplecin de ATP, fuente de energa del cerebro
La relacin entre amoniaco y edema cerebral se ha comprobado mediante
estudios con resonancia magntica espectroscpica. La modificacin de las
funciones de los astrocitos puede explicar un buen nmero de las
alteraciones que se han encontrado en la EH. La capacidad de aporte
energtico al cerebro desde su cercana a los vasos sanguneos y a las
neuronas, su papel en la regulacin del flujo sanguneo, de lquidos y de
iones, su influencia en la transmisin sinptica y en la regulacin de cido
gamma aminobutrico (GABA), glutamato y glicina sugiere que la alteracin
de esta clula puede tener influencia en la disfuncin energtica del sistema
nervioso central, el edema cerebral y el balance entre neurotransmisin
excitatoria e inhibidora. Los astrocitos tambin regulan las propiedades de
la llamada barrera hematoenceflica, que controla la entrada en el cerebro
de molculas dependiendo de su tamao y polaridad y cuyos principales
componentes son las clulas endoteliales de los capilares del cerebro, los
pericitos que los rodean y los propios astrocitos. La alteracin de esta
barrera ha sido igualmente implicada en el desarrollo de EH. Adems, la
flora bacteriana intestinal genera otras sustancias neurotxicas
(marcaptanos, como el metanediol y el dimetilsulfuro, fenoles, cidos grasos
de cadena corta) que potencian el efecto del amoniaco.
Anteriormente fue observado que el amoniaco era neurotxico. Se observa
marcado dao cerebral en casos de falla en la produccin de urea por vial
del ciclo de la urea o por falla en la eliminacin de urea a travs de los
riones. El resultado de cualquiera de estos acontecimientos es una
acumulacin de niveles circulantes del ion de amoniaco. Aparte de su efecto
sobre el PH sanguneo, el amoniaco atraviesa fcilmente la barrera
sangunea cerebral y en el cerebro es convertido a glutamato por va de la
glutamato deshidrogenasa, agotando al cerebro de la alfa-cetoglutarato.
Mientras que la alfa-cetoglutarato se agota, el oxalacetato cae
correspondientemente, y la actividad del ciclo de Krebs se detiene. En
ausencia de fosforilacin oxidativa aerbica y de actividad del ciclo de
Krebs, los irreparables daos celulares y la muerte de las clulas nerviosas
sobrevienen.
Otros mecanismos aun no aclarados sugieren una inhibicin de los
potenciales postsinpticos excitatorios e inhibitorios, no obstante el papel
que juega el amonio es considerado por muchos autores como el ms
importante en el desarrollo de encefalopata heptica, sin embargo el 10%
de estos pacientes tienen concentraciones de amonio dentro de los
parmetros normales, lo que sugiere que no es solo este el mecanismo el
responsable.

Efecto de las toxinas en el sistema nervioso

central Clula diana: el astrocito
El astrocito es la clula del sistema nervioso central ms afectada en la
encefalopata heptica11. Los astrocitos se encargan de regular y mantener

el microambiente extracelular y de la sinapsis en el sistema nervioso

central. Algunas de sus funciones son la captacin de iones y
neurotransmisores, por lo que determinan el grado de excitabilidad neuronal
y la correcta neurotransmisin. Se ha postulado que la disfuncin de los
astrocitos provocara secundariamente una disfuncin neuronal12. El
principal responsable de la lesin astrocitaria podra ser el amonaco, que en
el interior de los astrocitos se metaboliza a glutamina, siendo esta ltima
una reaccin que consume gran cantidad de energa. Se ha propuesto que
el amonaco cause una lesin astrocitaria como consecuencia del consumo
energtico o debido al efecto osmtico de la acumulacin de glutamina
intracelular. Este edema provocara cambios estructurales en los astrocitos,
que consiste en agrandamiento del ncleo, prdida de la cromatina central
y nuclolos prominentes, originando las clulas llamadas astrocitos tipo II de
Alzheimer, que se encuentran en pacientes con encefalopata heptica.

cido gamma-aminobutrico (GABA)

El GABA es una sustancia neuroinhibitoria producida en el tracto
gastrointestinal y metabolizado en el hgado por la GABA transaminasa. A
nivel del sistema nervioso central el 24 a 45 % de todas las terminaciones
nerviosas cerebrales son GABArgicas. Un incremento del tono GABArgico
es observado en pacientes con cirrosis, posiblemente por la disminucin del
metabolismo heptico del GABA. (13)
En condiciones normales no atraviesa barrera hematoenceflica, sin
embargo cuando se genera un aumento en las concentraciones plasmticas
por disminucin en el metabolismo heptico si lo hace, una vez en el
sistema nervioso central interacta con receptores postsinpticos, estos en
asociacin con receptores para benzodiacepinas y barbitricos regulan un
canal selectivo del ion cloro permitiendo que este ingrese a la neurona
postsinptica, induciendo hiperpolarizacin y disminuyendo su excitabilidad
lo que ocasiona inhibicin de la neurotransmisin y un deterioro en la vigilia.
(15,16) La administracin de benzodiazepinas y barbitricos a pacientes
con cirrosis incrementa el tono GABArgico y predispone a depresin del
estado de conciencia (17).
El receptor postsinptico del GABA est ntimamente enlazado con otras dos
protenas receptoras, una para benzodiacepinas y otra para picrotoxina
(barbitricos). Un mecanismo patognico fascinante de imprevisibles
implicaciones y consecuencias es la relacin del GABA con los agentes
farmacolgicos de la clase benzodiacepinas y con los complejos receptores
GABA-benzodiacepina. En los cirrticos hay un incremento de sensibilidad a
las benzodiacepinas y, adems, sustancias de tipo benzodiacepnico pueden
ser encontradas en las membranas postsinpticas de enfermos hepticos
muertos con encefalopata y que no han recibido estos agentes. Estas
sustancias de origen endgeno, a veces referidas como endocepinas,

podran activar los receptores centrales GABA-benzodiacepina a travs de

los flujos de cloruros e incrementar as la inhibicin nerviosa mediada por
GABA. De hecho, los antagonistas de este complejo receptor pueden
mejorar transitoriamente la encefalopata.
Se ha observado adems, que el incremento del amonio aumenta la sntesis
y liberacin en la membrana externa de la mitocondria astroglial de
neuroesteroides. Algunos neuroesteroides como tetrahidroprogesterona
(THP) y tetrahidrodeoxicorticosterona (THDOC), son potentes agonistas del
complejo receptor GABA, en donde hay sitios especficos para los
neuroesteroides, distintos a los de las benzodiazepinas y barbitricos.
Los niveles de estos neuroesteroides se han encontrado incrementados en
modelos de ratones con insuficiencia heptica y se ha observado que al
inyectrseles THP o THDOC a ratones normales se indujo cambios en los
astrocitos y sedacin. Cada una de estas alteraciones en el sistema de
neurotransmisin GABA, potencialmente incrementa la neurotransmisin
inhibitoria, contribuyendo a las manifestaciones de la EH en los pacientes
con cirrosis heptica

Las concentraciones elevadas de amonio activan los receptores GABA A

(cido gaba-aminobutrico) mediante un aumento en la afinidad del receptor
al GABA, un incremento de los sitios de unin selectivos al GABA y agonistas
de benzodiacepinas, disminucin de la captacin e incremento en la
liberacin del GABA por el astrocito y, por ltimo, sobre-regulacin de los
receptores perifricos de benzodiacepinas en el astrocito, lo cual lleva a un
aumento en la sntesis y liberacin de agonistas neuroesteroideos del
complejo receptor GABA A, por lo cual directa e indirectamente el amonio
tiene el potencial de incrementar la neurotransmisin inhibitoria a travs del
GABA, manifestando clnicamente deterioros cognitivos y motores en los
estadios iniciales de la EH. (Figura 2).
Los
receptores
perifricos
de
benzodiacepinas
son
protenas
heterooligomricas localizadas en la membrana mitocondrial de las
glndulas suprarrenales, rin y astrocito, y su sobre-regulacin lleva a la
liberacin de neuroesteroides, que a su vez se unen a sitios en el complejo
receptor GABA A distintos de los sitios de unin de benzodiacepinas y
barbitricos.

Se ha determinado claramente que el uso de sedantes narcticos y

benzodiacepinas en pacientes cirrticos pueden desencadenar o empeorar
la severidad de una encefalopata heptica. Tambin se ha visto cmo el
antagonista de las benzodiacepinas, flumazenil, logra mejorar el grado de
encefalopata en forma transitoria cuando se aplica en cirrticos con
alteraciones del estado de consciencia. No obstante, el estudio de las
benzodiacepinas endgenas se debe continuar para poder aclarar ms el
papel de esta hiptesis en el desarrollo de encefalopata heptica, y as
poder disponer de nuevas alternativas teraputicas en esta entidad.

 Glutamato
El glutamato, que es el principal neurotransmisor excitatorio, tambin
muestra alteraciones condicionadas por la hiperamonemia. En estados
agudos se presenta una disminucin del transportador GLT-1 de glutamato
astrocitario, as como una menor expresin del transportador GLAST, lo cual
da lugar a un incremento del glutamato extracelular y sobre-estimulacin de
la expresin neuronal de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). En la
exposicin crnica del amonio tambin se ha comprobado una reduccin de
la afinidad por la captacin del glutamato, pero confinada en gran medida al
cerebelo y sin ser resultado de una prdida de los sitios en el transportador
de glutamato, sino por disfuncin astroglial evidente en la EH crnica (Figura
3). La expresin de MAO-A (monoamino-oxidasa) se encuentra aumentada
en pacientes con EH. Esta enzima se localiza en la membrana externa
mitocondrial de las neuronas monoaminrgicas y es la encargada de
metabolizar la serotonina a 5-hidroxiindol actico.
Un aumento en su actividad deteriora la neurotransmisin serotoninrgica,
especulando que esta alteracin puede ser la responsable de la alteracin
del ritmo del sueo y de las modificaciones en la conducta. Es el ms
importante neurotransmisor excitatorio del cerebro de los mamferos. Como
otros neurotransmisores, el glutamato est presente en varios
compartimentos. Solo el glutamato del compartimento neuronal es
biolgicamente activo; el glutamato en el compartimento glial es un
importante metabolito y est involucrado en la fijacin de amonio en el
cerebro. Estudios en animales con EH muestran disminucin en el nmero y
afinidad de receptores de glutamato en el cerebro, llevando a alteraciones
en la neurotransmisin glutaminrgica. Estos hallazgos juntos con los
cambios en la neurotransmisin GABArgica producen alteraciones en la
neurotransmisin excitatoria e inhibitoria en la EH.

 Neuroinflamacin
La depresin inmunolgica lleva a una alta frecuencia de infecciones en este
tipo de enfermos, y se ha comprobado alto nivel de citoquinas
proinflamatorias en la circulacin como consecuencia de la lesin heptica o
de infecciones locales o sistmicas. En animales, esta situacin se asocia
con neuroinflamacin central. Actualmente se supone que el amoniaco
sensibiliza al cerebro ante estmulos inflamatorios sistmicos, lo que dara
lugar a un proceso inflamatorio local que se vera incrementado, porque el
amoniaco tambin inducira una disfuncin de los neutrfilos. Shawcros et al
han encontrado mejor correlacin entre el grado de encefalopata en
pacientes cirrticos y la presencia de infeccin y signos de inflamacin
sistmica que con la tasa de amoniemia.
La enfermedad heptica avanzada se descompensa en presencia de un
proceso infeccioso, en respuesta a esto los astrocito y clulas de la microglia

liberan citoquinas proinflamatorias que afectan la funcin neuronal. Se ha

evidenciado que durante un estado inflamatorio hay un aumento en las
concentraciones de factor de necrosis tumoral, esto estimula las clulas
gliales para que excreten IL-1 e IL-6 las cuales parecen alterar la
permeabilidad de la barrera hematoenceflica. Este mecanismo parece
exacerbar los efectos del amonio sobre el sistema nervioso central. La
existencia de respuesta inflamatoria sistmica provoca un empeoramiento
de la EH.
La RIS (Respuesta Inflamatoria Sistmica) se caracteriza por la presencia de
al menos dos de los siguientes parmetros: 26 fiebre (> 38 C) o hipotermia
(< 36 C), taquicardia (> 90 rcm), taquipnea (> 20 rpm), hipocapnia (< 32
mmHg) o leucocitosis (> 12,000). Las citocinas liberadas pueden alcanzar el
cerebro e interactuar con sus receptores en las clulas endoteliales o
generarse en el propio astrocito. La interleucina 1, secretada por los
astrocitos, provoca un aumento en la liberacin de xido ntrico, radicales
libres y de prostaglandinas, que son elementos que favorecen la
neurotoxicidad por amonio. Estas citocinas modulan tambin la
neurotransmisin glutaminrgica, inhibiendo la recaptura astroctica de
glutamato, impidiendo la detoxificacin de amonio. Por su parte, el FNT
(factor de necrosis tumoral) modifica el flujo sanguneo cerebral y, a su vez,
puede inducir edema astrocitario.

Manganeso
Algunos pacientes con encefalopata heptica presentan manifestaciones
extrapiramidales similares a las de la enfermedad de Parkinson9. Estudios
de resonancia magntica cerebral han demostrado incremento de la seal
en ganglios basales (en especial ncleo plido), que se atribuye a
acumulacin de manganeso en esta zona. Se interpreta que la insuficiencia
heptica provocara un incremento de manganeso cerebral que predomina
en el ncleo plido, donde causara un defecto de la funcin dopaminrgica
que dara lugar a bradicinesia y rigidez. Esta interpretacin se apoya en la
similitud clnica con los efectos de la intoxicacin industrial por manganeso
y en la asociacin entre la intensidad de la seal y la presencia de
manifestaciones extrapiramidales.
Incremento de los niveles del manganeso ha sido demostrado en hepatitis
aguda, hepatitis crnica y desordenes congnitos como el sndrome de
Alagille. Se ha reportado alto contenido de manganeso en el globus pallidus
de animales, as como en tejido del cerebro de pacientes que fallecieron por
EH. Adems se ha observado que mineros con exposicin crnica a
manganeso desarrollan encefalopata y caractersticas extra-piramidales

similares a la EH. Se postula que el manganeso deteriora el metabolismo

oxidativo neuronal8. El rol del manganeso en la patognesis de la EH y la
posibilidad de su quelacin como tratamiento, necesitan ser evaluados en
futuros estudios.
Su depsito en los ganglios basales es responsable de la aparicin de una
seal hiperintensa en la fase T1 de la IRM cerebral y se ha asociado al
desarrollo de signos extrapiramidales en pacientes con cirrosis heptica.
Se sabe que el manganeso afecta la neurotransmisin al generar
alteraciones en el transporte neuronal de glutamato y menor remocin por
los astrocitos, por lo que, dada su neurotoxicidad, parece ser tambin
responsable de una parte del espectro de manifestaciones clnicas en la EH.

Zinc
El zinc es un elemento esencial y funciona como antioxidante. Bajas
concentraciones de zinc han sido reportadas en pacientes con cirrosis y
particularmente en aquellos con EH. Pacientes con falla heptica aguda y
subaguda han mostrado tener bajos niveles sricos de zinc y en animales
experimentales los suplementos de zinc han llevado a reduccin del amonio
srico.
El dficit de zinc llevara a alteracin de neurotransmisores
parecidos a GABA y norepinefrina. El rol de zinc en la patognesis de la EH
an requiere mayores estudios.

Hiponatremia
Es una situacin frecuente en la cirrosis y puede dar lugar a la deplecin de
osmolitos intracelulares, lo que en el caso de los astrocitos supone la
eliminacin de la defensa contra el edema intracelular provocado por el
amoniaco. La hiponatremia se ha identificado como un factor predictivo de
desarrollo de EH en pacientes con cirrosis.
Por lo tanto, a pesar del papel central del amoniaco de origen digestivo y de
su accin sobre los astrocitos, en los pacientes con cirrosis se produce una
amplia serie de fenmenos capaces de reforzar este mecanismo bsico o las
consecuencias del mismo, aunque no en todos los casos se haya
demostrado su efecto concreto.

Falsos neurotransmisores
La alteracin de la concentracin de catecolaminas puede jugar un rol en la
patognesis de la EH y est asociado con alteraciones en el metabolismo de
los aminocidos. En cirrosis heptica se ha encontrado niveles bajos de
aminocidos (aa) de cadena ramificada (valina, leucina e isoleucina) y
elevacin del nivel de aa aromticos y triptfano en sangre y en cerebro.
Altas concentraciones de fenilalanina en el cerebro pueden inhibir la tirosina
3-hidroxilasa, la enzima llave para la sntesis de neurotransmisores
catecolaminrgicos. Otras aminas tales como tiramina, octopamina, y

feniletanolamina son sintetizadas por vas metablicas alternas de la

tirosina compitiendo con neurotransmisores catecolaminrgicos normales,
tales como la dopamina, por el mismo sitio del receptor. La deplecin
cerebral de dopamina y el desplazamiento de dopamina por
neurotransmisores falsos puede llevar a un deterioro en la neurotransmisin
dopaminrgica.
La octopamina es tambin producida fuera del cerebro por las bacterias
intestinales, y por deterioro de metabolismo heptico, su concentracin en
sangre puede incrementarse. Esta teora ha estimulado numerosos estudios
para definir el rol de los cambios en los patrones de aminocidos y el
deterioro de la neurotransmisin dopaminrgica, sin embargo los resultados
an son controversiales.
La
hiptesis
de
los
falsos
neurotransmisores
(octopamina,
feniletanolamina), mercaptanos, cidos grasos de cadena corta o el GABA
producido a nivel intestinal han ido sumando datos en contra a lo largo de
los ltimos aos, de forma que no se aceptan en el momento actual como
eventos patognicos en la EH. A este respecto, en los aos 70 se desarroll
la hiptesis de los falsos neurotransmisores, que propone que el desbalance
de los aminocidos plasmticos en el paciente cirrtico causa un aumento
de los neurotransmisores anormales cerebrales que conduce a la disfuncin
neurolgica.

Este desbalance incluye niveles plasmticos disminuidos de AARR y

elevados de AAA, postulndose que ese descenso de los niveles de AARR
facilita el transporte de AAA a travs de la barrera hematoenceflica.
Basado en esta hiptesis, se desarrollaron frmulas comerciales
enriquecidas con AARR. Sin embargo, no se ha publicado ninguna prueba
concluyente de la validez de esta hiptesis. Es probable que sea la accin
combinada de varios factores la responsable de los cambios fisiopatolgicos
de la EH y que, en conjunto, provocan un predominio de los sistemas
inhibitorios que origina la depresin generalizada del sistema nervioso
central.

Intervencin de falsos neurotransmisores:

Se ha descrito una alteracin en el metabolismo normal de aminocidos por
diferentes mecanismos: descarboxilacin mediada por bacterias colnicas,
desaminacin heptica reducida, y metabolismo extraheptico aumentado.
Esto conduce a un disbalance de aminocidos, produciendo un incremento
de los aminocidos aromticos (fenilalanina, tirosina, triptfano) y una
reduccin de aminocidos de cadena ramificada (leucina, isoleucina, valina).
El exceso de aminocidos aromticos desencadena la produccin de falsos
neurotransmisores, tales como feniletanolamina y octopamina, que
desplazan neurotransmisores verdaderos, necesarios para la transmisin
sinptica, como las catecolaminas (noradrenalina y dopamina). El resultado
final es una depresin del sistema nervioso central. Aunque esta hiptesis
es muy atractiva, no hay evidencia clara de que se relacione directamente
con el desarrollo de encefalopata heptica. Se han diseado frmulas de
nutricin enteral ricas en aminocidos de cadena ramificada y pobres en
aminocidos aromticos para ser empleadas en pacientes cirrticos con
encefalopata heptica. Los resultados sobre la resolucin de la
encefalopata no son concluyentes, pero se ha visto una mayor tolerancia a
este tipo de frmulas enterales que a otras frmulas con mezclas
convencionales de aminocidos.
En 1971 se describi la modificacin del patrn de aminocidos plasmticos,
con predominio de los aromticos sobre los ramificados, como consecuencia
de las alteraciones metablicas que tienen lugar en los pacientes cirrticos.

Esta alteracin determinara la llegada preferente de los primeros al

cerebro, en competencia con los ramificados, dando lugar a la formacin de
falsos neurotransmisores que sustituiran a dopamina y norepinefrina,
causando la alteracin neurolgica. Aunque esta hiptesis no ha sido
comprobada, ha dado lugar a una pauta de tratamiento con administracin
de mezclas de aminocidos con predominio de ramificados que sigue siendo
una de las medidas teraputicas en la EH.

 Otros factores
Otros muchos factores han sido implicados en la patogenia de la EH como la
metionina, el triptfano, la tirosina, las deficiencias de adenosina trifosfato y
de cidos nucleicos, el glucagn, alteraciones en las encefalinas y
endorfinas, los opiceos, etc.
La importancia de estas alteraciones no puede ser evaluada todava. Esta
suma de hiptesis patognicas ha hecho que se proponga una hiptesis
multifactorial puesto que estos mecanismos patognicos no son
excluyentes. As podra decirse que no hay una EH, sino una dependiente de
amonaco, otra dependiente de falsos neurotransmisores, otra dependiente
del GABA y otras combinaciones de ellas. Las respuestas teraputicas
pueden depender de corregir correctamente estos factores patognicos.