1.

MARCO TERICO
El colesterol y su metabolismo
Siendo el hgado el rgano clave para la regulacin de los niveles de colesterol en sangre,
es necesario analizar el comportamiento de los compartimentos de colesterol (esterificado y
libre), dado que son piezas importantes en este puzle. El equilibrio entre los
compartimentos hepticos de colesterol se mantiene gracias a dos enzimas: la ACAT y la
CEH (colesterol ster hidrolasa). La ACAT es la responsable de esterificar el colesterol
libre presente en la clula con un cido graso de cadena larga, mientras que la CEH es la
responsable de liberar el colesterol esterificado cuando la clula as lo requiere. La
regulacin de la actividad de estas dos enzimas se produce de manera coordinada.

La ACAT ha demostrado tener una funcin importante en la absorcin del colesterol en el

intestino, en la secrecin heptica de las VLDL, en la sntesis de hormonas esteroideas, en
la produccin de steres de colesterol en macrfagos del ateroma y en la secrecin de
colesterol biliar. Existen dos subtipos de ACAT, la ACAT1 y la ACAT2. La primera est
implicada en la prevencin del exceso de colesterol en las membranas celulares, mientras
que la segunda tiene un papel importante en la sntesis y secrecin heptica de lipoprotenas
y en la absorcin del colesterol en el intestino. Adems, existen diferencias en cuanto a su
localizacin. La ACAT1 se encuentra en la mayora de los tejidos, mientras que la ACAT2
es prcticamente especfica de los hepatocitos y los enterocitos (lugares de sntesis de las
lipoprotenas).

El principal responsable de la regulacin de la ACAT es el colesterol presente en el retculo

endoplsmico, que se encuentra en equilibrio con el colesterol de la membrana plasmtica y
otras membranas intracelulares (lisosomas, endosomas, aparato de Golgi), as como con el
colesterol esterificado, que se almacena en el citosol. La activacin de la ACAT se produce
cuando el colesterol alcanza una concentracin superior al lmite para modular otras
protenas reguladoras del metabolismo del colesterol como son la HMG-CoAR y los

SREBP. As, cuando el balance neto de colesterol dentro del retculo endoplsmico se ve
aumentado, se produce la inhibicin de la HMG-CoAR para intentar mantener el equilibrio
de este esterol dentro del orgnulo. En esta situacin el colesterol se traslada rpidamente a
la membrana plasmtica. Pero, si la acumulacin sigue aumentando dentro del retculo
endoplsmico, se llega a la concentracin de colesterol capaz de activar la ACAT (umbral
crtico), por lo que el exceso se esterifica con cidos grasos de cadena larga, almacenndose
en forma de gotas lipdicas en el citoplasma.

El principal mecanismo de regulacin de la ACAT es post-transcripcional, ya que la ACAT

es una enzima alostrica, es decir, contiene un sitio de unin denominado alostrico al que
se le une, de forma reversible y no covalente, un modulador (en este caso, el colesterol) que
regula su actividad al provocar un cambio conformacional en la estructura de la enzima.
Adems, la ACAT parece estar bajo un ritmo circadiano contrario al de la HMG-CoAR,
enzima limitante de la sntesis de colesterol, por lo que su mximo de actividad se produce
durante el da en ratas, tal como describen Szanto et al.

La enzima responsable de la liberacin de los steres de colesterol es la CEH. Existen dos

tipos de CEH intracelulares, una neutra y otra cida. La CEH neutra puede encontrarse en
los microsomas o en el citosol, ejerciendo diferentes funciones. La CEH microsomal parece
estar relacionada con el reparto de colesterol hacia el canalculo biliar o hacia el torrente
sanguneo, y con el mantenimiento del equilibrio entre colesterol libre y esterificado en el
retculo endoplsmico donde reside. Aunque la CEH microsomal tambin es capaz de
hidrolizar los steres de colesterol almacenados en el citosol, parece que la CEH citoslica
es la principal responsable de esta actividad. La CEH cida se encuentra en los lisosomas,
por lo que hidroliza los steres de colesterol provenientes de las lipoprotenas captadas por
la clula.

La regulacin de la CEH parece darse tanto a nivel transcripcional como a nivel posttranscripcional, siendo ms parecida a la regulacin de la HMG-CoAR que a la del resto de
enzimas que se han descrito. En cuanto a la regulacin transcripcional de la CEH, el
SREBP2 parece jugar un papel importante. Este factor de transcripcin se activa cuando el
nivel de colesterol disminuye, momento en el que la clula necesita liberar colesterol para
mantener el nivel de colesterol libre constante. Adems de este factor de transcripcin,
tanto el PPAR como el PPAR disminuyen la transcripcin de la CEH. Tambin a nivel
transcripcional parecen actuar la tiroxina y los glucocorticoides. Adems, tal y como ocurre
con la Cyp7A1, enzima limitante de la sntesis de AB, la fosforilacin mediada por la PKC
(protein kinase C, protena cinasaC) parece provocar la inactivacin de algn factor
requerido para la transcripcin de esta enzima.

Como ocurre con la HMG-CoAR, la CEH tambin est regulada por un proceso de
fosforilacin-desfosforilacin post transcripcional. Esta fosforilacin activa la enzima y
est en parte promovida por el AMPc, mecanismo utilizado por molculas como la fructosa,
la adenosina y el glucagn.

La actividad de la CEH parece estar regulada por un ritmo circadiano, como ocurre con
otras enzimas relacionadas con el metabolismo del colesterol(75,76).

La enzima limitante en la biosntesis del colesterol es la HMG-CoAR. Esta y otras enzimas

implicadas directamente en esta va estn reguladas a la baja por el colesterol y otros
esteroles.

La regulacin de la HMG-CoAR, enzima anclada en la membrana del retculo

endoplsmico, es muy compleja y ocurre a varios niveles. En primer lugar, existe una
regulacin transcripcional. La HMG-CoAR tiene un elemento de respuesta a los esteroles

(SRE, steroid response element) en su promotor, por lo que est regulado positivamente a
este nivel por los SREBP (especialmente por el SREBP2) que, a su vez, estn modulados
por el nivel de colesterol intracelular. Tambin la estabilidad de los transcritos de ARNm
vara en distintas situaciones, como en la exposicin a estatinas, que la aumenta, y en la
presencia del 25-hidroxicolesterol, que la disminuye.

A este nivel, tambin est descrito en la literatura que las ratas alimentadas con un exceso
de colesterol derivan el ARNm de la HMG-CoAR a monosomas inactivos en lugar de a
polisomas activos, ejerciendo as su accin supresora a nivel de la traduccin gnica.

La regulacin transcripcional de la HMG-CoAR parece ser la mayoritaria en animales

sensibles al colesterol de la dieta (hmsters y ratones), as como en humanos. Por el
contrario, en ratas la regulacin ms importante es la post-transcripcional. Esta regulacin
de la HMG-CoAR puede ocurrir al degradarse respondiendo a determinados estmulos,
siendo esta degradacin el resultado de una poliubiquitinacin y posterior degradacin en el
proteosoma. Existen trabajos controvertidos en cuanto al efecto de los esteroles contenidos
en la dieta y la tasa de degradacin que sufre la HMG-CoAR.

Por un lado, Gil et al. postulan que el colesterol estimula la degradacin de esta enzima,
mientras que Ness y Chambers afirman que los esteroles no afectan a su degradacin. A
pesar de la controversia, las revisiones sobre este tema apuntan a la degradacin enzimtica
como uno de los mecanismos ms importantes de la regulacin de la HMG-CoAR, junto
con la transcripcin. Por otro lado, la HMG-CoAR tiene una forma activa desfosforilada,
por lo que se inactiva por la fosforilacin causada por una familia de protenas quinasas
dependientes de AMPc. La regulacin por fosforilacin/desfosforilacin parece ejercer un
papel protector cuando el estado energtico est comprometido, inhibindose las rutas
biosintticas, como la colesterognesis y la sntesis de cidos grasos.

La actividad de la HMG-CoAR presenta un ritmo circadiano, de modo que en ratas el pico

de actividad se produce durante la noche, cuando los roedores se encuentran comiendo(5861). Se ha postulado que la insulina, segregada tras la ingesta de comida, podra ser en parte
responsable de este ciclo, ejerciendo esta accin a nivel transcripcional. El glucagn tendra
el efecto contrario, como es de esperar. (Virginia Navarro Santamara, Amaia Zabala
Letona, Saioa Gmez Zorita, Mara del Puy Portillo Baquedano. Metabolismo del
colesterol: bases actualizadas. Revista Espaola de Obesidad Vol 7 Nm 6 Noviembre diciembre 2009. 360 -384)

Clasificacin de la hipercolesterolemia.
Se conoce como hipercolesterolemia primaria a la que no cuenta con una causa
evidente, o se relaciona con factores genticos o alteraciones a nivel del transporte del
colesterol, donde tambin influyen los factores ambientales (dieta, vida sedentaria, etc.)1.

La hipercolesterolemia secundaria supone un 20% o menos de las hiperlipemias.

En este caso, el incremento de los niveles de colesterol est asociado a ciertas
enfermedades hepticas (hepatitis, colestasis, y cirrosis), endocrinas (diabetes mellitus,
hipotiroidismo y anorexia nerviosa), y renales (sndrome nefrtico insuficiencia renal
crnica). Aqu tambin se incluyen las sustancias hiperlipemiantes como los progestgenos,
glucocorticoides, drogas que producen como efecto adverso hipertensin y frmacos
betabloqueantes1.

El colesterol elevado no conduce a los sntomas especficos inmediatamente.

Algunos tipos de hipercolesterolemia llevan a los resultados fsicos especficos: xantoma,
xantelasma palpebral y otras manifestaciones. La hipercolesterolemia de muchos aos
puede causar aterosclerosis acelerada; esto puede expresarse en un nmero de
enfermedades cardiovasculares: enfermedad coronaria (angina de pecho), accidente
isqumico transitorio y enfermedad vascular perifrica2.

Hipercolesterolemia en la aterosclerosis.
Las caractersticas de la lesin aterosclertica son daos en la ntima, llamados
ateroma o fibrograsas, que sobresalen de la pared vascular y la obstruyen. Tambin
debilitan a la media subyacente.
Las fases de la aterosclerosis segn la clasificacin morfolgica de la American
Heart Association (AHA) son:
1- Lesin tipo I (inicial): Macrfagos aislados y clulas espumosas.
2- Lesin tipo II (estra grasa): Principalmente, acumulacin intracelular de lpidos.
3- Lesin tipo III (intermedia): Cambios del tipo II y pequeos depsitos de lpidos
extracelulares.
4- Lesin tipo IV (ateroma): Cambios del tipo II y ncleo de lpidos extracelulares.
5- Lesin tipo V (fibroateroma): Ncleo de lpidos y capa fibrosa, o mltiples ncleos
de lpidos y capas fibrosas, o principalmente depsitos de calcio, o principalmente
fibrosis.
6- Lesin tipo VI (complicada): Defecto en la superficie, hematoma- hemorragia,
trombo4.

Los niveles elevados de colesterol srico pueden ser suficientes para estimular el
desarrollo de lesiones, incluso cuando no se presentan otros factores de riesgo 3. La ingesta
diettica elevada de colesterol y grasas saturadas, como las presentes en la yema de huevo,
las grasas animales y la manteca, eleva el nivel plasmtico de colesterol2.

El huevo
El estancamiento o descenso del consumo de huevos en la pasada dcada ha sido
motivado por la percepcin del consumidor sobre la influencia de la alimentacin en la
salud. De hecho, las enfermedades cardiovasculares suponen el 50% de las causas de
mortalidad en los pases desarrollados y entre los factores de riesgo se encuentran la grasa
saturada y el colesterol diettico. Las autoridades sanitarias recomiendan reducir el

consumo de grasas de origen animal y el colesterol, por lo que el huevo, debido su

concentracin en estos nutrientes, se incluye dentro de los alimentos "a controlar". En la
actualidad y a pesar del importante papel jugado por el huevo en la alimentacin humana
gracias a sus excelentes propiedades nutritivas, existe una tendencia generalizada a reducir
su consumo en un intento de resolver de forma simplista un problema de salud complejo
relacionado con todo un estilo de vida. La casi totalidad de los lpidos del huevo se
encuentra en la yema en forma de lipoprotenas (asociados con vitelina y vitelenina). La
yema contiene un 63% de lpidos sobre sustancia seca, de los cuales casi un 30% son
fosfolpidos. Estos lpidos de la yema son fuentes fcilmente dispersables en agua y con
gran capacidad para emulsionar otras sustancias.

Durante los ltimos 20 aos se han publicado numerosos trabajos acerca del papel
de la grasa de la dieta como factor de riesgo en las enfermedades coronarias. La opinin
general de los organismos que marcan las recomendaciones dietticas es que la incidencia
de tales desrdenes se reducira y la salud de los consumidores mejorara disminuyendo el
consumo total de grasa. Ms especficamente, los efectos beneficiosos se derivaran de una
reduccin en el consumo de colesterol acompaada por un cambio en la ingestin de
grasas, evitando las saturadas en favor de las insaturadas.

Debido a que el colesterol se encuentra exclusivamente en los productos de origen

animal y a la creencia popular de que la grasa de origen animal es saturada mientras que la
de origen vegetal es insaturada, la discusin se ha centrado en torno a la grasa de origen
animal.

El huevo, como producto de origen animal, rico en colesterol, es uno de los

alimentos ms cuestionados. Aunque numerosos trabajos indican que la ingestin de
colesterol tiene un efecto insignificante sobre su concentracin en plasma de personas
sanas, el consumidor sigue demandando productos con bajo contenido en colesterol.

El colesterol es un componente lipdico que se encuentra en cada una de las clulas

de los animales y en sus productos (leche, carne, huevos). Entre sus funciones destaca el
papel estructural como componente de las membranas celulares. Es necesario para la
produccin de sales biliares que intervienen en los procesos digestivos y es precursor de
varias hormonas. Es molcula clave en la produccin de vitamina D3, y en la absorcin de
calcio y fsforo. En otras palabras, el colesterol es esencial para la vida de los animales y
sin l, todos los animales, incluyendo el hombre, moriran.7

El puerro
El puerro, tambin denominado como ajo porro, es una planta herbcea,
pertenecientes a la familia de las Liliceas, al igual que la cebolla y el ajo. Es una verdura
con hojas verdes que termina en un bulbo blanco. Es una verdura empleada frecuentemente
en sopas y cocidos y cruda en ensaladas

Los estudios cientficos establecieron los efectos benficos de la disminucin de

niveles lpidicos por medios dietticos, drogas sintticas o extractos vegetales. Se cree que
el consumo habitual del puerro puede disminuir los niveles de colesterol esterificado en
circulacin, de LDL, y tambin de elevar los niveles de HDL sricos. Existe tambin
evidencia de que suplementos dietticos naturales que contienen extractos de puerro poseen
actividad hipolipemiante. (RIZEA, MIHELE, MANEA, IONESCU, RDAN. THE
DETERMINATION OF HYPOLIPEMIANT ACTIVITY OF A NEW VEGETAL NATURAL
FOOD SUPPLEMENT TO ANIMALS WITH INDUCED HYPERLIPEMIA. FARMACIA,
2013, Vol. 61, 2 )

Es hipocalrico, presenta un escaso contenido glucdico, y no contiene colesterol (al

igual que todos los alimentos de origen vegetal). Tanto popularmente como en

publicaciones no cientficas se dice que es recomendable en casos de retencin de lquidos,

enfermedades reumticas, gota, clculos renales, arenilla y enfermedades del rin y de la
vejiga.

Atorvastatina
La atorvastatina es un miembro del grupo de drogas conocido como estatinas,
utilzados para disminuir la concentracin srica de colesterol. Las estatinas, inhibidores de
la HMG-CoA reductasa, inhiben la biosntesis heptica de colesterol, lo que lleva a una
elevacin de los niveles de LDL-R en hepatocitos y facilita la depuracin de LDL-C
mediada por receptores. A las dosis habituales (20-60 mg/da), las estatinas disminuyen el
CT en 20-30% y el LDL-C en un 25-40%; dosis superiores pueden lograr reducciones
mayores pero se aumentan los efectos secundarios indeseables. Tambin disminuyen los
TAG en 10-20%, posiblemente por una menor secrecin heptica de VLDL. Los niveles de
HDL-C se elevan en 5-10%, aproximadamente. (Piedras-Huerta, Asenjo-Barrn, MirandaZamora, Jurez-Oropeza, Daz-Zagoya. Las vastatinas, inhibidoras de la biosntesis del
colesterol: eficacia y toxicidad. Rev Fac Med UNAM Vol.44 No.1 Enero-Febrero, 2001)

En lo relativo a su farmacocintica en humanos, es rpidamente absorbido despus

de la administracin oral, se alcanzan las concentraciones picos de 1 a 2 h tras la
administracin. La absorcin se incrementa en proporcin con la dosis de atorvastatina. La
biodisponibilidad absoluta es aproximadamente 12 % y la capacidad inhibitoria de la
HMG-CoA reductasa es ms o menos 30 %. Sufre metabolismo de primer paso. Su
volumen de distribucin es aproximadamente de 381 L y se une 98 % a las protenas
plasmticas. Es metabolizada por el citocromo P450 3A4 a derivados orto y
parahidroxilados y otros productos de la betaoxidacin. Aproximadamente 70 % de la
actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa es atribuida a los metabolitos activos. El
frmaco y sus productos son sustratos de la glicoprotena P. Se elimina por va biliar luego
del metabolismo heptico y extraheptico. Su vida media es 14 h, pero la inhibicin de la

actividad inhibitoria enzimtica persiste de 20 a 30 h. (Revista Cubana de Farmacia.

2012;46(2):281-283)