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Lineamientos para el manejo de anemia por deficiencia de hierro

Extracto
Antecedentes

La anemia por deficiencia de hierro (IDA) ocurre en el 2 a 5% de

hombres adultos y mujeres en edad postmenopausia de pases
desarrollados y es una razn comn para ir al gastroenterlogo. La
prdida de sangre gastrointestinal (GI) del cncer de colon o cncer
gstrico y la mal-absorcin de enfermedades del clicas son la causa
ms importante que deben ser resueltas.

Definiendo la anemia por deficiencia de hierro

Los rangos mnimos de los estudios de laboratorio debern ser

utilizados para definir la anemia (B).
Cualquier nivel de anemia deber ser investigado en funcin de la
deficiencia de hierro
A menor hemoglobina, ms seria ser la patologa subyacente y ms
urgente ser la investigacin requerida.
Los glbulos rojos proveen un indicador sensible a la deficiencia de
hierro en ausencia de enfermedad crnica o hemoglobinopata (A)
La electroforesis de hemoglobina es recomendada cuando la
microcitosis e hipocroma estn presentes en pacientes de ciertos
grupos tnicos para prevenir investigacin innecesaria.
La medicin srica de ferritina es el anlisis ms efectivo para la
deficiencia de hierro

Investigaciones

Las investigaciones de las altas y bajas de GL deben ser consideradas

en todos los pacientes mujeres postmenopusicas y hombres que
tienen IDA confirmados, a menos que exista una historia significante
manifestada por el paciente de prdida de sangre que no sea GI. (A)
Todos los pacientes deben ser diferenciados por enfermedad clica
(B)
Si la esofagogastroduodenosc opia (OGD) se realiza primero en la
investigacin inicial del GI, solo la presencia de cncer gstrico
avanzado o enfermedad clica harn detener la investigacin de GI
(B)
En pacientes de ms de 50 aos o con una anemia marcada o con un
historial familiar marcado de carcinoma colon-rectal, la investigacin
baja de GL debe considerarse incluso si se encuentra enfermedad
clica. (B)
La colonoscopia tiene ventajas sobre la colonografa CT para la
investigacin baja del tracto en casos de IDA, pero tambin es
aceptable (B). tambin es preferible un enema de bario que funciona
en caso de que no sea posible usar las anteriores

Ir ms all de la visualizacin directa del intestino delgado no es

necesario a menos que los sntomas sugieran enfermedad del
intestino delgado, o si la hemoglobina no puede ser restaurada o
mantenida con terapia de hierro. (B)
En pacientes con IDA recurrente y OGD normal y resultados de
colonoscopia, helicobacter pylori debe ser erradicado si se presenta.
(C)
La prueba de sangre fecal oculta no es beneficiosa en la investigacin
de IDA (B)
Todas las mujeres pre menopasicas con IDA deben ser evaluadas por
enfermedad clica, pero otras investigaciones altas y bajas de GI se
reservan para mujeres de 50 aos o ms, aquellas con sntomas que
sugieren enfermedad gastrointestinal y aquellas con un fuerte
historial familiar de cncer colon-rectal. (B)
Investigaciones GI altas y bajas en casos de IDA en pacientes postgastrectoma es recomendable para mayores de 50 aos. (B)
En pacientes con deficiencia de hierro sin anemia, la investigacin
endoscpica rara vez detectad malignidad. Dicha investigacin debe
ser considerada en pacientes de ms de 50 aos luego de discutido el
riesgo y beneficio potencial con ellos. (C)
Solo mujeres postmenopausia y hombres de ms de 50 aos se les
realizara investigacin GI de deficiencia de hierro sin anemia. (C)
La examinacin rectal rara vez es contributaria, y, en ausencia de
sntomas como el sangrado rectal y tenesmo, se podran posponer
hasta la colonoscopia.
La prueba de presencia de sangre en la orina es importante en la
examinacin de pacientes con IDA. (B)

Manejo

Todos los pacientes tendrn reposicin de hierro para ambos casos,

corregir la anemia y restaurar los valores del cuerpo. (B)
El hierro parenteral puede ser usado cuando las preparaciones orales
no son toleradas. (C)
Las transfusiones de sangre se reservan para pacientes con riesgo o
alto riesgo de inestabilidad cardiovascular debido a su grado de
anemia.

Alcance
Estos lineamientos estn principalmente destinados a gastroenterlogos
occidentales y cirujanos gastrointestinales, pero son aplicables para otros
doctores con pacientes de anemia por deficiencia de hierro (IDA). No estn
diseados para cubrir pacientes con manifestaciones de sangrado o
aquellos que presenten sntomas de GI. Los sntomas de GI o pacientes con
un riesgo particular de enfermedad GI deben ser investigados en sus
propios procedimientos.
Introduccin

La anemia por deficiencia de hierro (IDA) ocurre en el 2 a 5% de hombres

adultos y mujeres en edad postmenopausia de pases desarrollados y es una
razn comn para ir al gastroenterlogo (4 - 13% de visitas al
gastroenterlogo). Mientras que la prdida de sangre en periodo menstrual
es la causa ms comn de IDA en mujeres pre-menopasicas, la prdida de
sangre del tracto GI es la causa ms comn en hombres adultos y mujeres
postmenopusicas. El carcinoma asintomtico colnico y gstrico puede
presentarse con IDA, y buscar estas condiciones es una prioridad con los
pacientes con IDA. Mal-absorcin (enfermedad clica ms comn en el
Reino Unido), la baja ingesta dietara, donacin de sangre, gastrectoma y el
uso de antiinflamatorios no esteroidales

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(NSAID) son causantes comunes de IDA, y hay muchas otras causas posibles
(tabla 1). IDA es casi multifactorial. Su manejo es casi sub-optimo, con la
mayora de los pacientes sin investigar o no investigados del todo. Patologa
dual que es, la presencia de una causa significativa de sangrado en
tractos intestinales altos y bajos puede ocurrir en 1 a 10% de los pacientes
o ms y aumentan considerablemente con la edad del paciente.
Definiendo el IDA
Anemia
La organizacin mundial de la salud define la anemia como una
concentracin de hemoglobina (Hb) bajo 13g/dl en hombres sobre los 15
aos, bajo 12g/dl en mujeres no embarazadas de ms de 15 aos de edad,
y bajo 11g/dl en mujeres embarazadas. El criterio de diagnstico para la
anemia en IDA vara entre estudios publicados. El rango normal de
hemoglobina tambin vara por poblaciones en el Reino Unido. Por lo tanto
es razonable usar lmites ms bajos del rango normal para desarrollar los
anlisis de laboratorio para definir la anemia. (B) Hay pequeos consensos
que determinan niveles de anemia que deben ser investigados. El National
Institute for Health and Clinical Excellence refiere los lineamientos para el
diagnstico de bajo GI cncer sugieren que solo los pacientes con
concentraciones de Hb menores de 11 g/dl en hombres o menos de 10 g/dl
in mujeres fuera del periodo de menstruacin. Eso sugiere que esos valores
aislados se presentan en pacientes con cncer colon-rectal, especialmente
hombres. Por lo tanto es recomendable que a cualquier nivel de anemia se
debe investigar en funcin de la deficiencia de hierro.
Adems es
recomendable que hombres con concentracin de Hb menor de 12g/dl y
mujeres postmenopusicas con menos de 10 g/dl deben ser investigados
con mayor urgencia, si los niveles ms bajos de Hb sugieren enfermedades
ms serias.
Deficiencia de hierro

Los modernos contadores de clulas automticos proveen de medidas en

cambios de glbulos rojos que acompaan la deficiencia de hierro:
reduccin de Hb en cantidad de glbulos rojos (MCH) hipocroma- e
incremento del porcentaje de los glbulos rojos hipocrmicos y reduccin de
la cantidad del volumen de clulas (MVC) -microcitosis. El MCH es el ms
confiable porque es menos influenciable por el contador de clulas. Ambos
microcitosis e hipocroma son indicadores sensibles de deficiencia de hierro
en ausencia de enfermedad crnica o coexistencia de vitamina B12 o
deficiencia de folato. El incremento del espesor de los glbulos rojos casi
siempre indica coexistencia de vitamina B12 o deficiencia de folato. La
microcitosis e hipocroma estn presentes en muchas hemoglobinopatas
(como anemia de Cooley, cuando el MCV est fuera de proporcin con el
nivel de anemia en comparacin con la deficiencia de hierro), anemia
sideroblastica y en algunos casos de anemia por enfermedad crnica. La
electroforesis de Hb es recomendable cuando hay microcitosis presente en
pacientes de ciertos grupos tnicos para prevenir investigaciones
innecesarias. (C) Los marcadores sricos de deficiencia de hierro incluyen
baja ferritina, baja saturacin de transferrina, bajo hierro, elevada capacidad
de hierro-estreimiento, elevado zinc protoporfirina en globulos rojos y altos
receptores de serum transferrina (sTfR). La serum ferritina es la prueba ms
eficaz en la prueba de deficiencia de hierro en ausencia de inflamacin (A).
El aislamiento de la concentracin de ferritina diagnosticada vara entre 12
y 15 ug/l. Esto se mantiene para pacientes sin coexistencia de enfermedad
inflamatoria. Donde hay enfermedad inflamatoria, una concentracin de 50
ug/l o incluso ms pueden ser consistentes con la deficiencia de hierro. La
concentracin de sTfR es un buen indicador de la deficiencia de hierro en
sujetos saludables, pero sus utilidades en el contexto clnico an resta por
ser probada. Muchos estudios han demostrado que sTfR/log 10 en proporcin
a la serum ferritina proveen mayor discriminacin a las pruebas por s
mismas, particularmente en enfermedad crnica. Ms pruebas para
confirmar la deficiencia de hierro son necesarias. La estimacin de la
concentracin de hierro en la medula sea por el mtodo histoqumico
puede distinguir entre una deficiencia de hierro real y otros desordenes
crnicos en donde se relacionan el hierro de las clulas del sistema
monocito-macrfago
(previamente
conocidos
como
clulas
reticuloendoteliales), pero es subjetiva y casi nunca ejecutada. Un proceso
teraputico de hierro oral por tres semanas es menos invasivo y puede
ayudar al diagnstico, pero depende de la complejidad. Un proceso de hierro
parenteral puede ser ms confiable y un cambio significativo en MCH
ocurrira dentro de 7 das en caso de IDA
Deficiencia de hierro funcional
La deficiencia de hierro funcional ocurre cuando hay un inadecuado
suministro de hierro a la medula sea en presencia de almacenamiento de
hierro en clulas del sistema monocito-macrfago. Quizs la aplicacin
clnica ms importante de esto es en pacientes con falla renal quienes
requieren terapia de hierro parenteral a responder a la administracin de
eritoproteina para corregir la anemia. La deficiencia de hierro funcional

tambin ocurre en muchas enfermedades inflamatorias crnicas (eg, artritis

reumtica, e inflamacin intestinal crnica)- anemia de enfermedad crnica.
Ninguna de las pruebas disponibles puede dar fe de la utilidad para decidir
que pacientes se beneficiaran de la aplicacin del hierro parenteral.

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La baja del contenido de la Hb reticulocitica proporciona un indicador
temprano de deficiencia de hierro funcional, mientras un reducido
porcentaje de eritrocitos hipocrmicos son un buen indicador de la reaccin.
Investigaciones
Historia
Las dietas limitadas en hierro-deficiencia son comunes, y una historia de la
dieta se debe tomar en consideracin para identificar la baja ingesta de
hierro. El uso de aspirina y no aspirina NSAIDs se debe notar, y dichas
drogas se suspenden cuando la indicacin clnica es delicada o hay otras
opciones. Los historiales familiares de IDA (los cuales pueden indicar
desordenes hereditarios de absorcin de hierro), desordenes hematolgicos
(ej. Anemia de cooley) telangiectasia y desordenes hemorrgicos deben ser
solicitados. El historial de donacin de sangre o cualquier otra fuente de
prdida de sangre deben ser obtenidas. La presencia de uno o ms de estos
factores en el historial no deberan, sin embargo, detienen ms
investigaciones. Una significativo historia familiar de carcinoma colon-rectal
se debe considerar- es decir, un pariente en primer grado afectado menor
de 50 aos o dos parientes de primer grado afectados. Un historial previo de
IDA puede alterar el orden de las pruebas apropiadas, especialmente por
antigedad.
Examinacin
La examinacin usualmente contribuye poco pero puede revelar signos
importantes de la masa abdominal o la piel que identifican hemorragia GI
(ej. Sndrome de Peutz-Jeghers y telangiectasia hemorrgica hereditaria). La
examinacin rectal casi nunca contribuye en pacientes con IDA, y, en
ausencia de sntomas como sangrado rectal o tenesmo, puede ser
postergada hasta la colonoscopia a menos que sea evidente un retraso. Una
prueba de presencia de sangre en orina es recomendable para pacientes
con IDA (B), como el ~1% de los pacientes con IDA presentan malignidad en
el tracto renal. La anemia ocurre en aproximadamente un tercio de los
pacientes con carcinoma celular renal, y esto se debe al depsito de
hematuria y hemosiderina en el tumor. Adems la evaluacin del tracto
renal con ultrasonido es recomendable si se encuentra hematuria, seguida
por una urografa intravenosa y/o escaneo CT si es necesario.
Alta y baja evaluacin GI

Las altas y bajas investigaciones gastrointestinales (GI) deben ser

consideradas en todas las pacientes mujeres postmenopusicas y el todos
los pacientes hombres donde el IDA ha sido confirmado a menos que haya
un manifiesto significante de hemorragia no-GI. En ausencia de sntomas
sugestivos (los cuales no son confiables) el orden de la investigacin se
determina por la disponibilidad local, a pesar de que todos los pacientes
deben ser chequeados por enfermedad clica con serologa (B). Si la
esofagogastroduodenoscopia (OGD) se realiza primero en la investigacin
inicial del GI, solo la presencia de cncer gstrico avanzado o enfermedad
clica harn detener la investigacin de GI (B). En particular, la presencia
de esofagitis, erosiones y enfermedad de ulceras ppticas no se aceptan
como causas de IDA hasta q las bajas GI investigaciones hayan sido
ejecutadas. Las muestras de biopsia del intestino delgado se toman al OGD
si la serologa clica dio positivo o no se hizo. La colonoscopia tiene las
siguientes ventajas sobre la radiologa: lesiones de biopsia, tratamientos de
adenomas, e identificacin de patologas superficiales como angiodisplasia y
dao NSAID. Ejecutar la gastroscopia y colonoscopia en la misma sesin
agilita la investigacin y ahorra tiempo tanto para el hospital como para el
paciente, porque solo es necesaria una citacin por endoscopia. La imagen
radiogrfica es una alternativa suficiente en caso de que la colonoscopia sea
contraindicada. La sensibilidad colono-grafa CT por lesin mayor de 10 mm
de tamao sobre el 90%. El enema de bario es menos confiable pero es
todava til si la colonoscopia o la colono-grafa CT no estn disponibles.
Interpretacin e investigacin adicional de la enfermedad clica
La serologa clica ideal tegido transglutaminasa (tTG) anticuerpo o
anticuerpo endomisio si la prueba tTG no est disponible- ser asumida a la
presentacin, pero si esta no se ha ejecutado o si el resultado no est
disponible, se deben tomar especmenes de biopsia duodenal. Si la serologa
clica es negativa, no es necesario practicar biopsias OGD en el intestino
delgado a menos que existan otras caractersticas como diarrea que se
asemeja mas a enfermedad clica (B). la probalilidad previa a la prueba de
enfermedad clica en pacientes con IDA es ~5%. La probabilidad negativa
en proporcin del anticuerpo tTG usando recombinante tTG humano es 0.06.
de este modo, si la prueba de anticuerpo tTG es negativa, la probabilidad de
la post-prueba de enfermedad clica es de 0.03%, la cual es menor que en
la poblacin general. Esto significa que las muestras de biopsia duodenal
deben ser tomadas de pacientes desde ~330 anticuerpo tTG negativo para
detectar un paciente extra con enfermedad clica a un costo adicional
estimado de 35000. Si la serologa clica es positiva, la enfermedad clica
est y debe ser confirmada por una biopsia del intestino delgado. Aunque
probar concurrentemente la deficiencia de IgA, que se encuentra en 2% de
los pacientes con enfermedad clica, ha sido recomendado, nosotros no la
consideramos necesaria para pruebas de rutina, porque solo resulta en la
probabilidad post-prueba de enfermedad clica con un anticuerpo tTG
negativo cambiado ligeramente de 0.3% a 0.2%. lo cual no es clnicamente
significativo. Sin embargo est recomendada si se muestran bajas lecturas
de absorcin en el ensayo de anticuerpos IgA
tTG. Investigacin GI

adicional no es necesaria si la enfermedad clica es diagnosticada. Sin

embargo, el tiempo de vida del riesgo de GI maligno en pacientes con
enfermedad clica se incrementa ligeramente, particularmente dentro de un
ao de diagnstico, as que la investigacin con colonoscopia se debe
considerar si se presenta riesgo adicional por ejemplo si la edad es mayor
a 50 aos o si existe historial familiar significativo de carcinoma colonrectal. Si IDA se desarrolla en un paciente con tratamiento de enfermedad
clica, alta y baja investigacin GI es recomendable en aquellos pacientes
mayores de 50 aos en ausencia de otra causa obvia. En el caso raro de
histologa normal del intestino delgado con serologa positiva, nosotros
recomendamos que la investigacin debe proseguir como si la serologa
clica fuese negativa.
Evaluacin Adicional
La evaluacin adicional del intestino delgado probablemente no es
necesaria, a menos que exista una respuesta inadecuada a la terapia de
hierro, especialmente si hay transfusin dependiente (B). Los estudios
consiguientes han demostrado un acercamiento razonablemente seguro
proveyendo la dieta correcta, el uso de NSAIDs suspendido, y la
concentracin de hemoglobina monitoreada. Aquellos con una respuesta
inadecuada, la endoscopa o interoscopa de video cpsula puede ser til
para detectar la enfermedad Angiodisplacia de Crohn`s, y neoplasia del
intestino delgado. La endoscopa de video cpsula tiene un rendimiento de
diagnstico del 40% al 75% en esta aplicacin. Sin embargo, rara vez los
resultados intervienen en un beneficio subsecuente. Muchas lesiones
detectadas por ambas endoscopas estn dentro del alcance de un
gastroscopio y la repeticin OGD debe considerarse antes de estos
procedimientos. Las lesiones hemorrgicas identificadas por la endoscopa
de video cpsula podran flexibilizar el tratamiento por empuje o
enteroscopa de doble baln. Sin embargo los beneficios de estos
procedimientos en relacin a la endoscopa de cpsula en un contexto de
IDA no estn probados. El anlisis del intestino delgado (MRI Enteroclsis, CT
Enterografa, y estudios de Bario), deben ser considerados en pacientes con
sntomas que sugieran enfermedad de intestino delgado, transfusin
dependiente IDA y recurrencia a la anemia despus de la estabilizacin
normal de las concentraciones de hemoglobina (Hb). Sin embargo, muchas
lesiones intestinales menores que causan anemia asintomtica son
detectadas por pequeas modalidades en la endoscopa de video cpsula y
slo son eficientes al identificar lesiones de masa. CT tiene ventajas
adicionales al identificar patologas extra-intestinales como tumores renales
y lipomas. La colonizacin del Helicobacter pylori puede tomar partido en el
incremento de la prdida de hierro, potencializando la deficiencia de hierro e
IDA. La erradicacin del H., pylori aparece como un proceso contrario al de
la anemia segn reportes de estudios menores. El H. Pylori debe ser
solucionado a travs de una prueba no invasiva, si IDA persiste o recurre
despus de un OGD normal y una colonoscopa, y erradicado si se presenta
(C). La lcera del Helicobater Pylori (CLO) se prueba a travs de biopsia de
especmenes tomados de la gastroscopa inicial como acercamiento

alternativo. La gastritis autoinmune ha sido identificada como una causa

potencial de IDA en un cuarto de los casos, pero a pesar del inters, su
diagnstico es de poco valor prctico. Gardia lamblia ocasionalmente ha
sido encontrada en la investigacin de IDA. Est asociada con al diarrera,
cuando las muestras de biopsia del intestino delgado ser toman en
cualquier parte o pueden detectarlo. Donde existen sospechas de gardiasis,
el cultivo debe ser enviado a pruebas de ELISA, incluso si la histologa
duodenal de la biopsia es negativa. La imagentologa radiolgica del
contenedor mesentrico es de uso limitado, pero puede ser de valor en
transfusiones dependientes IDA para demostrar mal formaciones vasculares
u otras lesiones ocultas. La similitud entre el diagnostico lamparotmico con
una enteroscopa En mesa es rara vez requerida en casos en que se ha
definido diagnostico por otras investigaciones. No hay evidencia de la
recomendacin del examen de glbulos rojos marcados o del escaneo de
Meckels en pacientes con IDA. Otras investigaciones de rutina incluyendo
exmenes de hgado y funcin renal y estudios superficiales no diagnostican
valores a menos que la historia familiar sugiera enfermedad sistmica. El
examen de sangre fecal oculta no es beneficioso para la investigacin de
IDA (B) porque son intensivos y no especficos.
MANEJO
Apuntar el tratamiento
Despus de atender alguna causa subyacente, el tratamiento debera ser
restaurada la concentracin de Hb y los ndices de glbulos rojos a normal, y
reponer las reservas de hierro. Si esto no puede ser mejorado, se
considerara dar una evaluacin adicional.
Terapia de Hierro
El tratamiento de alguna causa subyacente debe prevenir la perdida
adicional de hierro, pero todos los pacientes deberan tener un suplemento
de hierro para corregir la anemia y reponer las reservas corporales (B). Este
avance es ms simple y barato que el tratamiento con sulfato ferroso 200
mg dos veces al da. Dosis ms bajas pueden ser tan efectivas y mejor
toleradas, adicionalmente se consideran a pacientes con no tolerancia
tradicional. Otros compuestos de hierro (Fumarato Ferroso, Gluconato
ferroso) o frmulas (suspensiones de hierro), pueden tambin ser toleradas
mejor que el Sulfato Ferroso. El hierro va oral se debe continuar durante 3
meses despus de que la deficiencia de hierro ha sido corregida, as los
valores se restauran. El cido ascrbico (250-500mg, dos veces al da con
preparacin de hierro) pueden mejorar la absorcin de hierro, pero no hay
datos de su efectividad en tratamientos de IDA. Para aquellos pacientes
intolerantes o que no responden al hierro oral, hay tres preparaciones
parenterales disponibles, dos de ellas pueden ser solo administradas
intravenosamente (Hierro sacarosa, venofer y carboxilomaltosa frrica,
ferinject), y la otra que puede ser administrada va intravenosa o
intramuscular (hierro III, hidrxido dextrano, cosmofer) a pesar de que esta
es dolorosa requiere varias inyecciones. Una comparacin de los

compuestos de hierro intravenosos se muestra en la tabla 2. La principal

ventaja de la carbximaltosa frrica, una reciente adquisicin para la terapia
intravenosa, es una infusin de duracin abreviada, sin la necesidad de una
prueba dose-quince min comparada con 6h con cosmofer (consiste en
15min de prueba 12, 45 minutos de observacin, y cuatro horas de infusin,
luego una hora de observacin) a pesar de que la droga es ms cara, el
tiempo de estada de caso da o cuidado primario se reduce. La hierro
sacarosa intravenosa es razonablemente bien tolerada (35% de los
pacientes tienen pocos efectos secundarios que incluyen dolor abdominal,
nauseas, dolores de cabeza y diarrera) con baja incidencia de adversidades
reactivas serias (0,03%-0,04%). La dosis del bolo intravenoso de hierro
sacarosa (200mg de hierro) sobre 10 mins est aceptado y ms conveniente
que dos horas de infusin. El hierro dextrano intravenoso puede restaurar
los niveles de hierro y Hb con una sola infusin, pero pueden ocurrir
reacciones serias (0,6%-0,7%) y puede haber fatalidades asociadas con esta
infusin (31 reportes entre 1976 y 1996). La incidencia de los efectos
secundarios de la carboximaltosa frrica son similares a otros compuestos
intravenosos (del 22 al 29%), pero no se ha reportado anafilaxis hasta la
fecha. Las precauciones y contraindicaciones encontradas en las
instrucciones del fabricante y en el British National Formulary deben ser
consideradas. La anafilaxis puede ocurrir y los dispositivos de resucitacin
deben estar disponibles por los agentes cuando se da tratamiento
intravenosamente. A pesar de que el alza inicial de la hemoglobina es ms
rpida con hierro parenteral, el alza de la hemoglobina a las 12 semanas es
igual a la observada durante la terapia de hierro oral. Las transfusiones de
sangre se reservan para pacientes con sntomas de anemia a pesar de que
la terapia de hierro incrementa el riesgo de inestabilidad cardiovascular
debido al grado de anemia (C), particularmente si se debe a investigaciones
endoscpicas antes de una respuesta al tratamiento esperado. Las
transfusiones deben apuntar a restaurar la hemoglobina a niveles estables
pero no necesariamente a los valores normales. El tratamiento de hierro
debe seguirse por transfusiones para restaurar los valores.
Seguimiento
Una vez normal, la concentracin de hemoglobina y glbulos rojos debera
ser monitoreada por intervalos. Nosotros sugerimos tres veces al mes
durante un ao, luego despus de un ao, y nuevamente si los sntomas de
anemia aparecen despus de eso. Tratamiento de hierro oral adicional debe
ser dado si la hemoglobina o los glbulos rojos indican bajas del nivel
normal (Las concentraciones de ferritina pueden ser reservadas para casos
donde hay duda). La investigacin adicional solo es necesaria si la
hemoglobina y los glbulos rojos indican que no pueden ser mantenidos de
este modo. Es tranquilizante que la deficiencia de hierro no es recurrente en
la mayora de los pacientes en cuyo caso no se encontr alzas en la
endoscopa GI en busca de enfermedad clica, e investigaciones de
intestino grueso.
Resumen del diagrama de flujo

Ir a la figura 1, diagrama de flujo abreviado de la investigacin. Existe un

diagrama de flujo del tratamiento en la figura 2, ambos deben ser utilizados
en conjuncin con el texto.
Consideraciones Especiales
Investigacin en mujeres pre- menopusicas
El IDA ocurre del 5 al 12% de mujeres pre menopusicas saludables y
usualmente se debe a la prdida de sangre menstrual, en el aumento de la
demanda del embarazo y la lactancia, o deficiencia dietaria. El desempeo
de la investigacin GI en estos pacientes ha sido investigada en algunos
estudios. Los tumores malignos han sido encontrados en 0 a 6,5% de
pacientes pero 2 estudios con la tasa de deteccin ms alta han sido
criticados como no representativos, por lo tanto parece que a pesar de que
los tumores malignos son asintomticos en mujeres pre menopusicas,
estos son extremadamente poco comunes. La enfermedad clica se
presenta en ms del 4% de los estudios en mujeres pre menopusicas.
Todas las mujeres pre menopusicas con IDA deben ser diagnosticadas por
enfermedad clica (B). La edad es un fuerte indicador de patologa en
pacientes con IDA y por consiguiente la investigacin GI como se dijo antes
es recomendada para mujeres pre menopusicas asintomticas de 50 aos
o ms (B). OGD debera ser considerada por algunas mujeres pre
menopusicas con IDA y superar los sntomas de GI de acuerdo a las pautas
del Departamento de Salud por la sospecha de cncer GI. La investigacin
de colon en mujeres pre menopusicas con edades menores a 50 aos
deberan ser reservadas para sntomas de colon, una fuerte historia de
familia (dos familiares de primer grado afectados o solo un familiar de
primer grado afectado antes de la edad de 50 aos) o si el IDA persiste
luego de la suplementar de hierro y la correccin de las potenciales causas
de prdida ( menorragia donacin de sangre y dieta pobre ) a pesar de que
es conveniente usar el trmino pre menopusica, es la menstruacin la que
influencia la investigacin. Aquellas mujeres pre menopusicas que tienen
IDA sin menstruacin (histerectoma) deben ser investigadas ampliamente.
Pacientes con comorbilidad significativa
La investigacin apropiada en pacientes con comorbilidad inicial o severa
necesitan ser considerados caso por caso. Los factores a tomar en cuenta
incluyen la severidad y recurrencia natural de la anemia, el riesgo de
preparacin intestinal antes de la investigacin GI baja, y la capacidad
potencial del paciente para soportar el tratamiento en el evento colonrectal que haya sido identificado. La prueba menos invasiva debe ser usada
donde se considere apropiado. No hay informacin en la literatura acerca de
la deteccin de una tasa de cncer en la lnea IDA, siendo investigados de
forma no preparada para la investigacin CT o la preparacin mnima CT
comparada con el estndar de la colografa CT o la colonoscopa. Los datos
provisionales del programa nacional de exanimacin intestinal indican una
tasa del 6,9% para el mnimo o no preparado CT (101 pacientes) comparado
con 11% de colonoscopia (ms de 33000 pacientes). A pesar de la CT no

preparada puede omitir cnceres ocasionales, continuamos recomendando

esto para todos los pacientes iniciales en cuyos intestinos haya posibilidad
de riesgo. Un paciente de mayor edad con prdida de peso puede favorecer
el examen inicial CT de abdomen, pelvis y torax y si se encuentra algo
maligno la endoscopa puede ser no necesaria.
Pacientes esperando ciruga
La pronta y efectiva estabilizacin de hierro es necesaria antes de una
ciruga urgente, el hierro intravenoso es una solucin costo-beneficiosa que
puede obviar la necesidad de una transfusin de sangre.
Hombres Jvenes
A pesar de la incidencia de la patologa GI en hombres jvenes es baja, no
hay datos sobre el desempeo de la investigacin en aquellos con IDA. En
ausencia de esos datos, nosotros recomendamos que los hombres jvenes
deben ser investigados del mismo modo que los hombres de mayor edad
(C). Donde haya una causa obvia de prdida de sangre (donacin de
sangre), es razonable evitar la investigacin a menos que la anemia ocurra
a pesar de la correccin de la causa de la prdida de sangre.
Mujeres embarazadas
Una leve IDA es comn en el embarazo y la reposicin de hierro debe
administrarse tan pronto como se diagnostique. Una historia clnica
cuidadosa y exmenes deben ser hechos, especficamente buscando
historiales familiares de neoplasia gastrointestinal o enfermedad clica. La
serologa clica debe ejecutarse. Si es positiva, la endoscopa y la biopsia
duodenal deben hacerse si no hay riesgo para el embarazo. Si es que hay
preocupacin acerca de patologas en el bajo GI, la investigacin adicional
debe ser considerada, aunque en algunos pacientes puede postergarse
hasta despus del alumbramiento. Ejecutar una sigmoidoscopa flexible sin
sedar en el embarazo es considerado seguro, sin embargo no hay
suficientes datos sobre la seguridad de ejecutar una colondoscopa en el
embarazo, y por su potencial capacidad de producir eventualidades serias,
debe ser reservada para indicaciones muy puntuales. Se cree que la
colografa MR es segura para la madre y el feto y es ms segura que la
imagen radiolgica. El National Radiological Protection Board considera que
es prudente evitar la MRI en el primer trimestre.
Post Gastrectoma
El IDA es muy comn en pacientes con gastrectoma total o parcial,
probablemente por la mala quelacin y absorcin de hierro como resultado
de la prdida de cido ascrbico y cido hidroclrico y prdida de los iones
libres en clulas exfoliadas. Sin embargo estos pacientes tambin tienen de
dos a tres puntos de incremento en el riesgo de cncer gstrico despus de
los 20 aos, y probablemente un incremento en el riesgo de cncer de
colon, la investigacin del IDA en pacientes post gastrectmicos, mayores
de 50 aos por lo tanto es recomendable (C). La ciruga baritrica puede

manejar la deficiencia de hierro pero la suplementacin de hierro

usualmente se recomienda despus de la ciruga para prevenir el problema.
Uso de Warfarina y Aspirina
No se encontr diferencias relevantes de cncer GI en pacientes que toman
aspirina o warfarina ya sea solas o combinadas, comparadas con pacientes
que no toman esos medicamentos. Por consiguiente el IDA no se debe
atribuir a estas drogas hasta que las investigaciones GI hayan sido
completadas.
Uso de bomba protnica inhibidora
No hay datos que indiquen que la bomba protnica inhibidora cause IDA en
humanos. Los pacientes que toman estas drogas no se deben considerar
que tengan signos de afecciones malignas.
Deficiencia de Hierro sin anemia
La deficiencia de hierro sin anemia (Confirmado por la baja ferritina,
hipoferritina anemia srica) es tres veces ms comn que las IDA pero no
existe consenso de que si los pacientes deben ser investigados, y que si se
necesita investigacin adicional. El estudio ms largo muestra una baja
prevalescencia de GI maligno en pacientes con deficiencia de hierro simple
(9,0% de las mujeres post menopusicas y hombres, y el 0% de las mujeres
pre menopusicas).
Los niveles ms altos han sido reportados solo en grupos ms selectos. En
ausencia de evidencia firme, recomendamos tentativamente la serologa
clica en todos estos pacientes pero otro tipo de investigacin se reserva
para aquellos con alto riesgo (mayores de 50 aos) despus de la discusin
de los riesgos y los potenciales beneficios de la alta y baja investigacin GI
(C). Todos los dems deben ser tratados empricamente con reposicin oral
de hierro por 3 meses e investigados si es que la deficiencia de hierro re
aparece dentro de los siguientes 12 meses (C).
Estndares de Calidad Sugeridos
Nosotros sugerimos que:
1. Todos los pacientes con IDA deben ser examinados por enfermedad
clica.
2. Todos los pacientes (excepto mujeres en etapa de menstruacin) con
IDA y sin otra causa obvia habrn de tener una endoscopa superior
del GI y tambin colonoscopa o imagen radiolgica (a menos que el
carcinoma o enfermedad clica sea encontrada).
3. Todos los pacientes reciben restauracin de hierro apropiada.
4. Todos aquellos que no respondan al tratamiento se deben considerar
para investigacin adicional.
5. En todos los pacientes que han sido investigados por IDA la evidencia
razonable de IDA debe ser documentada en los diarios por los valores
adecuados de hemoglobina, MCH y MCV o ferritina, o tiene que haber

una explicacin de por qu se sospecha que es causada la deficiencia

de hierro en pacientes que no muestran resultados tpicos de los
exmenes de sangre.

Nuevas Terapias para la Anemia

Extracto
El recombinante eritropoitein humano (Epoeting) ha estado disponible para
el tratamiento de la anemia renal por ms de 20 aos y dentro de la ltima
dcada dos anlogos generados a travs de ingeniera, el darbepoeting alfa
y pegilate epoeting beta fueron introducidos como agentes estimulantes de
la Eritropoiesis de larga accin. Recientemente, nuevas estrategias para
corregir la anemia han sido exploradas, algunas en el laboratorio y otras que
se traducen en ensayos clnicos. Peginesatide ha completado la fase tres de
las pruebas clnicas para el tratamiento de la anemia asociado con la
enfermedad heptica crnica; esta molcula es inmunolgicamente distinta
de las protenas eripoieticas, sin reaccin cruzada con anticuerpos antieritropoietin. HIF (factor inducible hipoxia) es un estabilizador que se
involucra con la inhibicin farmacolgica del prolil hidroxilacin del HIF Alfa
(El mayor factor de transcripcin que controla la expresin gentica
eritropoietin), de este modo se previene la degradacin del proteasoma. La
hepcidina es el regulador maestro del metabolismo de hierro, y este
pptido es supra regulado en condiciones inflamatorias incluyendo uremia;
este anatagonismo ha sido mostrado a causa de la amelioracin de la
anemia inflamatoria en animales de muestra. Para el momento, la terapia
de la gente estimulante eritropoiesis se mantienen como principal
tratamiento de la anemia en enfermedad crnica heptica, pero es posible
que una o ms estrategias se discutan en esta revisin y puedan tener un
rol futuro en el tratamiento de esta condicin.
Introduccin
El recombinante eritropoitein humano (Epoeting) fue introducido para
tratamiento de la anemia asociada con la enfermedad crnica heptica
(CKD) en 1989 en USA y en 1990 en Europa ha transformado la vida de
millones de pacientes, particularmente aquellos con terapia de dilisis
quienes dependan de la transfusin, sobrecargas de hierro y algunos
sntomas debilitantes asociados con los niveles de hemoglobina promedio
de -6-7g_dL. A muchos pacientes jvenes se les neg el potencial de
beneficios de trasplante de hgado por la sensibilidad a los antgenos HLA
resultantes de repetidas transfusiones de sangre. La terapia eritropoieting
prestada a muchos de esos pacientes libres de transfusiones, y estudios de
una pltora (muchas de ellas controladas) documentan los dramticos
beneficios en la calidad de vida (particularmente calidad de vida), buen
estado general y otros efectos fisiolgicos de los niveles de hemoglobina de
-6g/dL aproximadamente 11-12 g/dL. Los dramticos beneficios de esta
terapia eclipsaron completamente a los inconvenientes menores de la
necesidad de una administracin regular de 3 veces a la semana y la

necesidad de inyectar esta protena parenteralmente. La primera de estas

limitaciones fue solucionada con la introduccin de un anlogo de larga
accin del eritropoietin, el darbepoietin alfa en el 2001, y despus por la
llegada del Pegilated epoeting Beta en pases fuera de los estados unidos en
el 2007.
Algunos estudios han investigado los beneficios potenciales de normalizar
las concentraciones de hemoglobina a niveles vistos en poblacin
generalmente saludable pero aparentemente la correccin parcial de la
anemia (niveles de hemoglobina de 10 a 12 g/dL) fue una estrategia ms
segura reduciendo el riesgo del aumento de tromboembolismo arterial y
venoso y otros posibles efectos dainos. La mayora de los anlisis HOC
posteriores de una muestra al azar controlada han sugerido que el
incremento del riesgo puede no ser una simple causa de la estabilizacin de
los niveles de hemoglobina sino que tambin puede ser causada por el
exceso de dosis de agentes estimulantes eritropoiesicos (ESAs) en pacientes
resistentes a quienes se les administraron dosis a escala por estudio de
protocolo. Aunque estos anlisis post HOC son inherentes a confusiones, no
est claro si esta muestra de un grupo de pacientes o las dosis a escala de
ESA han contribuido a incrementar la incidencia y mortalidad. Es claro que
hay efectos pleiotrpicos del eritropoietin y es posible que algunos de estos
efectos dainos de este tratamiento pueden ser medicados como efectos
secundarios de las interacciones plaqueto-endoteliale.
Durante los ltimos aos nuevas estrategias para corregir la anemia han
sido investigadas algunas de estas (agentes eritropoieticos basados en
pctidos, el estabilizador IF(es el factor hipoxia inducible), y terapia gentica
eritropoietin), todava requiere interaccin del eritropoietin con su receptor,
mientras otras estrategias como la modulacin hepsidina, examinan
completamente una nueva estrategia. Algunas como inhibicin del GATA-2
(la protena de enlace GATA-2) y la modulacin de hepsidina se han probado
en laboratorios con animales pero todava no han sido trasladadas a
pruebas clnicas. Otras, como la terapia eritropoietica basada en pptido
peginesatide (completado en la fase 3 de las pruebas), la estabilizacin HIF
(fase 2), y terapia gentica eritropoietin (fase2), ya han sido probadas en
pacientes con anemia asociada al CKD.
Peginesatide
El concepto de que un pptido pueda activar el receptor eritropoietin y
estimular la eritropoiesis fue descrito por primera vez por WRIGHTON en
1996 en Ciencia. Este importante trabajo fue con el esfuerzo en
colaboracin con los cientficos de Johnson y Johnson y affymax, quienes
analizaron pptidos buscando posibles vnculos con la protena de enlace
eritropoietin (EBP) de algunas miles de molculas candidatas solo algunas
fueron seleccionadas para el estudio adicional, y una de estas, la EMP-1
(pptido eritropoietin mimtico 1), fue protagonista en ambos experimentos
de clulas y de animales. El EMP-1 tiene baja afinidad con el receptor
eritropoietin y baja actividad biolgica. Sin embargo, es capaz de estimular
la proliferacin celular de clulas eritroides en cultivos dependientes de

dosis y tambin aumentar los conteos reticulositicos en dos modelos

distintos de eritropoiesis animal, incluyendo el bioensayo del ex-hipxico
policitmico en ratones. Estos descubrimientos son todos rescatables dado
que la secuencia aminocido-10 del EMP-1 no se contena dentro de ningn
recombinante eritropoietin nativo. A pesar de esta completa falta de
homologa en la estructura primaria del EMP-1 parece compartir las mismas
caractersticas biolgicas y funciones de la protena nativa.
Un grupo de cientficos extiende este concepto al examinar los mtodos de
incremento de la potencia biolgica de un receptor eritropoietin basado en
pptidos agonistas. La peginesatide es un pptido dimrico unido con un
enlace espaciado a una cadena pegilacin
mejorando su estabilidad
metablica en vivo. Los datos de la investigacin celular y animal del
peginesatide (Hematide) como un agente eritropoietico fueron publicados
por un Fan y como con la EMP-1, la peginestatide era capaz de estimular el
crecimiento de colonias eritroides, asi como tambin el conteo reticulocito y
hematocrito, ambos en ratas y monos cynomolgus. Adicionalmente porque
no existe homologa estructural entre el peginesatide y eritropoietin, los
anticuerpos contra eritropoietin no reaccionan cruzados con la peginesatide,
y viceversa. Woodburn prob esto en modelos para ratones con anemia
severa inducida por anticuerpos anti eritropoietin y fue capaz de mostrar un
incremento en el conteo reticulocito y hematocrito con peginesatide que no
ha sido visto en otro vector. Al mismo tiempo que estos experimentos eran
llevados, muchos pacientes particularmente en europa, han desarrollado
anticuerpos mediados por la aplacia de glbulos rojos causada por una o
ms protenas eritropoieticas comercialmente disponibles, esta condicin
fue causada por el desarrollo de anticuerpos anti eritropoietin que
neutralizaron no solo los agentes eritropoieticos exgenos, pero tambin
todos los pacientes poseen eritropoietin endgeno, efectivamente
retrasando significativamente eritropoiesis en la mdula espinal. Debido a
que estos pacientes desarrollan dependencia a las transfusiones por anemia
caracterizadas por pocos conteos reticulocitos y la ausencia o casi ausencia
de eritropoiesis en la mdula espinal.
Dados los resultados de los estudios en ratas del anticuerpo mediado de la
placia de glbulos rojos, un estudio clnico colaborativo fue ejecutado en el
reino unido, Francia y Alemania para investigar si es posible rescatar a los
pacientes con esta condicin, muchos de ellos dependen de las
transfusiones, por la administracin de peginesatide. Los estudios
preliminares para 14 pacientes indican que 13 de ellos lograron
concentraciones de hemoglobina mayores a 11g/dL sin la necesidad de
transfusiones de sangre adicionales, un paciente desarrollo anticuerpos
antipeginesatide adicionales a sus anticuerpos anti eritropoietin y la terapia
de peginesatide se tuvo que detener. La terapia de peginesatide ha sido
desarrollada una vez cada mes pero puede ser administrada
intravenosamente o subcutneamente. La fase 2 de los estudios conducen
al uso del diseo de dosis a escala, en un rango de 0,025-0,075 mg/Kg. La
dosis inicial en el estudio de aplacia de glbulos rojos fue de 0,05 mg/Kg.

La fase 3 del programa de pruebas clnicas para este agente se ha

completado,
esto involucra 4 pruebas controladas al azar tanto con
epoeietin o darbepoeietin alfa como comparador en la terapia. Dos de estos
estudios se ejecutaron en pacientes no- dilisis (PEARL-1 y PEARL-2) y dos
de estas pruebas se realizaron el pacientes dilisis (EMERALD-1 Y EMERALD2). Todos estos estudios incluyen la eficacia del anlisis en trminos de
correccin de la anemia o en mantenimiento de los niveles de hemoglobina,
y en 4 pruebas estos objetivos se lograron. Al final tiene una composicin
cardiovascular segura para los 4 estudios tambin fue analizada, y de
nuevo, se encontraron criterios pre especficos de no inferioridad. Sin
embargo, el subanlisis de los estudios PEARL se vio un incremento en el
desarrollo del riesgo cardiovascular en pacientes que reciben peginesatide
contra el comparador ESA (con un dao promedio de 1.32) la explicacin
para esto es algo inesperado a los resultados. Al momento de la escritura de
este texto una aplicacin se ha hecho para la administracin de alimentos y
drogas de USA (FDA) por un producto con licencia de uso de peginesatide en
pacientes de dilisis.
Estabilizacin HIF
Apuntado al tercer mejorador (estabilizacin HIF) y el quinto promotor
(inhibicin GATA 2) del gen eritropoietin (EPO) ha sido tema de una
detallada investigacin durante la ltima dcada y ms. La expresin
eritropoietin tanto renal como heptica es suprimida por la degradacin
dependiente del oxigeno de la subunidad alfa del HIF (HIF -1 Alfa), mediado
por prolil hidroxilacin. Cuando se hidroxila, los pares HIF con la protena
supresora del tumor Von Hipel Lindau, y el resultado complejo est dirigido a
la degradacin protosomal. As, la inhibicin del resultado de prolil
hidroxilasa en la estabilizacin del HIF y consecuentemente la transcripcin
del Gen EPO. Estos agentes que intervienen en la degradacin del HIF se
denomina estabilizadores HIF y son anlogos del oxoglutarato-2.
Algunos compuestos estabilizadores HIF no han sido estudiados. Una de las
molculas candidatas de uso temprano fue la FG-2216, sintetizada por
frigogen. La administracin del FG 2216 estabiliza el HIF, adicionalmente
promueve la sobre regulacin del gen EPO e incrementa la sntesis
eritropoietin as, estas molculas con capaces de aumentar los niveles
endgenos eritropoietin sin la necesidad de administrar terapia ESA
exgena. Ahora es claro que la anemia asociada con CKD no se debe a la
simple deficiencia de produccin de eritropoietin pero se debe a la
regulacin defectiva del gen EPO, porque ha sido demostrado en pacientes
con hemodilisis se puede aumentar los niveles de serum eritropoietin
significativamente. A pesar de que se asume que al menos algo de
eritropoietin se produce por enfermedad renal, el hecho es que individuos
anfricos pueden generar eritropoietin en respuesta a la estabilizacin HIF
sugiere que hay otros (Extrarenal) sitios de produccin de eritropoietin
(hgado).
La estrategia de estimular la produccin endgena de eritropoietin es
interesante no solo por su falta de terapia ESA exgena. Por ejemplo, es

posible que el incremento de los niveles de eritropoietin sobre ciertos

umbrales diarios o trisemanales bsicos pueden demostrar ser ms seguros
que administrar altas concentraciones de protena eritropoietica de manera
farmacolgica. Esta hiptesis requiere investigacin cuidadosa en pruebas
clnicas.
Hay dos ventajas adicionales potenciales de la estabilizacin HIF. La
primera, estos agentes son oralmente activos y existe potencial para una
terapia no inyectable contra la anemia en el futuro. Segundo, estas
molculas son capaces de modular un nmero de otros genes involucrados
de eritropoiesis (el receptor eritropoietin , transferina, receptor transferina,
ferroportina, y transportador metal divalente 1) adicional al gen EPO.
Adems, hay evidencia de que la estabilizacin HIF puede subregular la
produccin de hepsidina (ver siguiente seccin). Estas ltimas
caractersticas pueden ser de particular valor en pacientes que son ms
resistentes a la terapia ESA convencional como resultado de una
inflamacin crnica. Tradicionalmente estos son pacientes a los que se les
ha administrado altas dosis de ESA.
Hay dos potenciales inconvenientes de la inhibicin prolil hidroxilasa. La
primera de estas se origina en pruebas del FG2216. En fase dos de la
prueba clnica, un paciente desarrollo una necrosis heptica fatal y esto
estaba relacionado temporalmente a la administracin de estabilizador HIF.
Como resultado de esta nica muerte as como a otros pacientes que
desarrollado enzimas hepticas anormales en las pruebas, el FDA se
suspendi en esta prueba clnica y no se ha ejecutado ms actividad
experimental en humanos con esta molcula.
La segunda generacin de la molcula estabilizadora HIF del fibrogen es la
FG-4592. Esta hora esta en fase 2 de pruebas clnicas, los resultados
preliminares fueron presentados en el American Society of Nephrology
Congress en Denver en Noviembre del 2010. En una poblacin CKD, el
FG4592 increment significativamente los hematocritos y tambin se
encontr decrecimiento de los niveles de serum hepcidina en estos
pacientes.
El segundo inconveniente de la prolil hidroxilacin es la sobre regulacin de
algunos cientos de genes y hipoxia sensibles incluyendo aquellos
involucrados en la regulacin de glucosa, angiognesis, etc. Uno de los ms
preocupantes ha sido la potencial habilidad de estos compuestos para sobre
regular el VEGF (factor de crecimiento vascular endotelial), el cual puede
tener potenciales efectos adversos en el crecimiento de tumores y
proliferacin de diabetes retinopatica. As, como la presencia natural de esta
nueva clase de presencias eritropoieticas requiere evaluacin cuidadosa.
Adicionalmente al fibrogen otras compaas estn desarrollando
estabilizadores HIF.
Modulacin Hepcidina
La hepcinda es un pptido pequeo como la defensina producida en gran
cantidad por el hgado, pero tambin por otras clulas, como los macrfagos

y adipositos. Adicionalmente a sus propiedades anti microbiales, es el

regulador maestro del metabolismo del hierro controlando el grupo de hierro
dietario absorbido en el duodeno y tambin por el hierro liberado por las
clulas en el sistema retculo endotelial( clulas de Kupffer macrfagos
explnicos, etc.) la hepcidina es regulada por una variedad de estmulos
como inflamaciones y sobrecargas de hierro y bajas regulaciones por
anemia, hipoxia y deficiencia de hierro. Ahora se reconoce que la uremia es
un estado inflamatorio crnico que tambin sobre regula la hepcidina, en
particular, los pacientes con dilisis que tienen niveles mucho ms altos de
serum hepcidina que los individuos saludables. Actualmente se cree que
toma parte en la patognesis de la anemia CKD limitando la disponibilidad
de hierro de la mdula espinal. A niveles moleculares, la hepcidina obliga a
la protena ferroportin a producir hierro, que controla el flujo del enterosito
duodenal, hepatocitos, y macrfagos. La regulacin de hepcidina es
compleja, pero uno de los mayores estmulos para su produccin es el inter
leukin 6 (IL-6), producido como parte de la respuesta inflamatoria. Otras
molculas, como la hemojuvelin y BMP-6 (protena seo morfogentica 6)
tambin intervienen.
As como con otras anemias inflamatorias, se han hecho hiptesis de que el
antagonising hepcidin pueden mejorar estados de anemia, y hay evidencia
de laboratorio que soportan esta afirmacin. Un grupo de cientficos
recientemente generaron un anticuerpo monoclonal contra el hepcidin y a
demostrado que esta aumenta las inflamaciones por anemia en ratones. Se
ha desarrollado un antgeno de hepcidin basado en RNA. Consiste en un
nucleoide-44
oligonucleoide
L-RNA
producido
llamado
tecnologa
SPIEGELMERS (las molculas de RNA en su componente ribosa o en la
imagen natural de los azucares del lado derecho). El siegelmers es unido a
40-kDa la cadena pegilacin (NOX-H94), en el cual se ha demostrado
mejoras de la inflamacin por anemia en monos cynomolgus.
Mejor que contrarrestar la molecula hepcidina per se, otra estrategia puede
ser inhibir la produccin de hepcidina. Esto puede ser logrado usando
oligonucletidos antisentido o silenciando el RNA mensajero transcrito del
gen hepcidina (HAMP).
Ninguna de las estrategias para suprimir la produccin de hepcidina o
antagonizarla, este pptido ha sido sometido a ensayos clnicos. Un
concepto terico puede hacer que la inhibicin de hepcidina puede
exacerbar el riesgo de infecciones, dadas sus propiedades endgenas anti
microbiales. Sin embargo hay argumentos encontrados a esta sugerencia, y
puede ser posible suprimir la hepcidina a niveles seguros sin eliminar la
actividad de la hepcidina completamente.
INHIBIDORES GATA-2
La habilidad de sobre regular el gen EPO por la inhibicin del GATA2 tambin
ha sido investigada. La familia de factores inhibidores GATA actan por
expresin del Gen EPO. As, existe la hiptesis de que la inhibicin del GATa
puede estimular la expresin del gen EPO y una produccin mejorada de la

eritropoiesis. Esto ha sido reportado con dos factores transcriptores del

GATA 2: K-7174 y K-11706.
En la primera seria de experimentos, Imagaua estudio los efectos del K-7174
en lneas celulares Hepanoma humanas (Clulas Hep3D al 1% de oxgeno) y
en modelos animales de anemia que mostraban que su inhibidor especfico
GATA potencializaba la produccin de protena eritropoietin y promova la
actividad EPO que previamente haba sido suprimida con IL-1beta, TNFalfa(necrosis de tumor factor alfa) o NG-monometil L-arginina(LNMMA). La
movilidad electrofortica ensea que el aumento del K7174 decrece con la
actividad GATA. Similarmente en el modelo animal, el K7174 fue capaz de
revertir el decrecimiento en los niveles de hemoglobina y conteos
reticulositos incluidos por una inyeccin intraperitoneal de IL-1beta o TNFalfa en un ratn.
El mismo grupo de cientficos japoneses investigaron si otra molcula con
propiedades inhibidoras del Gata (K-11706) pueden mejorar la produccin
de eritropoietin en los mismos modelos celulares y animales. As con la K7174 y la administracin oral del K110706 fue posible revertir las bajas de
hemoglobina y eritropoietin, conteos reticulositos, y nmero de unidades
coloniales en formacin de eritroides inducidos por IL-1beta o TNF-alfa. En
comparacin las dos molculas, K11706 fue encontrada en una induccin
Hipxica ms grande comparada con el K7174, posiblemente a travs de la
estimulacin del HIF-1, obligando a la actividad de la inhibicin del GATa. Los
resultados de estos estudios sugieren un rol potencial para la administracin
del inhibidor GATa en el tratamiento de la anemia. Sin embargo como con
los estabilizadores HIF, existe la preocupacin de que los inhibidores GATA
promuevan la activacin de otros genes en la adicin de eritropoietin.
Terapia del Gen eritropoietin
Hace algunos aos, un grupo de cientficos israels desarrollaron un sistema
de entrega funcional para el gen EPO usando clulas de la piel, los
experimentos tempranos fueron conducidos en
ratones SCID
y la
metodologa bsica involucrada en la extraccin de especmenes de
microbiopsia de clulas drmicas, cosechndolas y cultivndolas con el Gen
EPO (Usando un vector adenovirus con el conductor temprano inmediato
citomegalovirus PO), y luego reimplantndolo de nuevo en el ratn SCID el
ratn respondi con el incremento de niveles eritropoietin, y esto fue
asociado con el incremento de hematocritos, no hubo efecto asociado en el
vector.
Estos datos de base animal han sido traducidos a humanos usando
tecnologa biopump (Medgenics, un pequeo grupo de pacientes con CKD
en Israel formaron parte de la fase de prueba uno y dos del sistema de
entrega para el gen EPO. Todos los pacientes mostraron incremento en la
produccin de eritropoietin, mostrando alzas sustanciales de los niveles de
hemoglobina (desde el inicio hasta el final) en el rango de 10-12 g/dL sobre
6 a 12 meses sin recibir inyecciones adicionales de eritropoietin. Un
paciente mantuvo los niveles de hemoglobina en rangos normales ms de

18 meses sin inyecciones eritropoietin. La evaluacin adicional de esta

estrategia teraputica aun se analiza).
Conclusin
Esta revisin resume nuestro conocimiento sobre una variedad de nuevas
estrategias para estimular la eritropoiesis. Estos no son solo para inters
cientfico pero pueden influir en agentes teraputicos en el futuro. As como
con los tratamientos de anemia, habr especificaciones de seguridad y
eficacia. Las lecciones que hemos aprendido sobre la terapia recombinante
del eritropoietin humano ha sido todo lo que se ha probado con este agente
que podra incrementar los niveles de hemoglobina, nos tom ms o menos
20 aos descubrir las limitaciones de esta terapia y el dao potencial de
usarlas agresivamente. Ninguno de los nuevos agentes han mostrado datos
superiores a los existentes de los ESAs y ninguno ha sido probado en un
nmero suficiente de pacientes hiporespuesta para saber si los avances en
estos pacientes son diferentes de aquellos con ESAs convencional. Ellos
adicionalmente necesitarn ser sujetos al mismo grado de investigacin
cientfica de las ESAs y puede tomar varios aos antes de que se
determinen estrategias seguras y eficaces dadas por los cientficos.