Folfirinox no tratamento de primeira linha de cncer de pncreas

metasttico: experincia do AC Camargo Cancer Center

Folfirinox in first-line treatment of metastatic pancreatic cancer: experience
of AC Camargo Cancer Center

Marcos Pedro Guedes Camandaroba1, Augusto Takao Akikubo Rodrigues

Pereira1
1

Departamento de Oncologia Clnica - A. C. Camargo Cancer Center - So Paulo

Brasil.

RESUMO

O Cncer de pncreas metasttico uma das neoplasias mais agressivas com

sobrevida em 6% em 5 anos. Quando o paciente encontra-se em uma fase avanada ou
recidivada da doena poucos tratamentos aumentam a sobrevida e qualidade de vida.
Entre os principais quimioterpicos mais ativos temos inicialmente a gemcitabina no
qual demonstrou em um pequeno Trial randomizado um aumento da sobrevida global
mediana compara com bolus de 5-fluorouracil 5.6 vs. 4.4 meses, e um benefcio clnico
de 23.8% vs. 4.8%. Com o advento de novos estudos Em 2011, foram publicados os
resultados do PRODIGE 4/ACCORD, os pacientes foram randomizados para
tratamento de primeira linha com gemcitabina ou um regime composto de 5fluorouracil, irinotecano, e oxaliplatina (Folfirinox). Este, foi associado com melhores
taxas de resposta 31,6% vs 9,46% e sobrevida livre de progresso 6,4 meses vs 3,3
meses e uma melhor sobrevida global 6,8 vs 11,1 meses, pela primeira vez
ultrapassando a sobrevida dos pacientes a mais de 10 meses. Deste modo, o objetivo do
estudo avaliar a taxa de resposta dos pacientes com cncer de pncreas metasttico no
AC Camargo Cancer Center que receberam Folfirinox na 1 linha de tratamento. Em
segundo plano avaliar toxicidade, sobrevida mediana e melhor esquema de tratamento
em 2 linha que progridem aps o uso do Folfirinox.

Palavras-chave: Adenocarcinoma, Pncreas, Folfirinox, Sobrevida.

INTRODUO

O Cncer de pncreas metasttico uma das neoplasias mais agressivas com

sobrevida em 5 anos de aproximadamente 6%, tanto para homens como mulheres e
mdia de sobrevida de 4 a 6 meses. (Moorcraft, Burris, Okusaka, Arslan). a quarta
causa de morte no mundo, mais prevalente em pases desenvolvidos com 80% de
recorrncia aps cirurgia curativa (Conroy, Blazzer, Arslan). A maioria dos pacientes
sofrem com quadro lgico intenso, nuseas, vmitos, anorexia, perda de peso e fadiga;
contribuindo para deteriorao rpida e perda de performance do paciente. (Burris,
Pelzer). Quando estes iniciam os sintomas na sua maioria 80% j possuem uma doena
metasttica. (Attard). Por isso, necessrio um suporte nutricional ideal para estabilizar
o peso corporal.(Volker) Em caso de obstruo intestinal, as medidas teraputicas tais
como a alimentao parenteral, by-pass cirrgico ou colocao de stent duodenal,
medidas estas que levam a uma melhor qualidade de vida(Volker).
A causa do cncer do pncreas ainda desconhecida, vrios fatores ambientais
tm sido implicados na gnese do cncer, no entanto o cigarro um nico fator causal
implicado (Buanes). O risco aumenta em torno de 2,5 a 3 vezes mais. Em estudos
recentes tem se observado uma maior associao com o tipo sanguneo A, B e AB como
tambm, em pacientes portadores de diabetes mellitus de longa data, pois a resistncia
insulnica leva a reduo da adiponectina que tem propriedades anti-inflamatrias,
podendo predispor ao cncer. (Buanes). A obesidade tem associao principalmente com
IMC acima de 30kg/m2 risco relativo 1,72. A relao inversa tambm foi observada
pacientes com atividade fsica moderada reduziu o risco para 0,45. Outros fatores que
podem estar associados so a infeco pelo vrus B e C e a pancreatite crnica
hereditria (mutao no gene PSSR1). (Buanes). A histria familiar um fator
importante no desenvolvimento do cncer de pncreas, entre 5% a 10% dos pacientes
possuem parentes do 1 grau com a mesma patologia. O risco tende a ser mais elevado
em famlias com diagnstico antes dos 50 anos. Estudos sugerem que 10% dos
pacientes possuem alguma sndrome gentica desconhecida que o predispem ao
cncer. A uma relao importante entre o nmero de casos em familiares de 1 grau.
Sendo 18 vezes maior para quem tem um ou dois casos na famlia e 57 vezes maior para
quem tem trs ou mais casos.

A gnese do cncer de pncreas tem se mostrado como o resultado de uma

acumulao sucessiva de mutaes genticas no epitlio ductal, evoluindo de leses prmalignas ao cncer invasivo. (Buanes). Uma dessas mutaes como a protena RAS
aberrante, gerado a partir de transcrio do gene KRAS mutante, resulta na ativao de
vias de sinalizao permanente proliferativas e sobrevivncia das clulas cancerosas.
(Buanes) Novos marcadores esto sendo identificados atravs da anlise da expresso
gnica como o com anti-Claudine 4 e molculas ligadas membrana. (Buanes). Com
base na acumulao de mutaes, estimado que as clulas malignas estejam presentes
de 6 a 12 anos antes do desenvolvimento da doena metasttica, sugerindo uma ampla
janela de tempo para a deteco precoce do tumor primrio.
Mais de 95% dos tumores de pncreas advm das clulas acinares ou ductais,
sendo o subtipo histolgico mais comum o adenocarcinoma constituindo 85% dos
casos. Os demais subtipos provem de clulas neuroendcrinas. 60 a 70% dos casos se
localizam na cabea do pncreas, enquanto 20 a 25% se localizam no corpo e cauda.
Desse modo, uma bipsia da massa ou leses metastticas fortemente recomendada
em todos os pacientes. (Volker).
Quando o paciente encontra-se em uma fase avanada ou recidivada da doena
poucos tratamentos aumentam a sobrevida e qualidade de vida. Em 1997 a gemcitabina
se tornou a primeira droga standard no tratamento do cncer de pncreas, no qual
demonstrou em um pequeno Trial randomizado com 126 pacientes, um aumento da
sobrevida global mediana compara com bolus de 5-fluorouracil (5.6 vs. 4.4 meses; P
=.0025), e um benefcio clnico de (23.8% vs. 4.8% P = .0022) (Moorcraft, Burris,
Arslan). A combinao da gemcitabina com vrios agentes incluindo a capecitabina,
irinotecano, oxaliplatina e cisplatina no aumentaram a sobrevida dos pacientes com
cncer de pncreas. (Conroy, Arslan). Outros menos frequentes regimes incluindo
gemcitabina mais docetaxel mais capecitabina ou a combinao de capecitabina e
oxaliplatina conferiram modestos aumentos na sobrevida global, entre 6 e 7 meses.
(Thota). A combinao de gemcitabine e oxalipaltina aumentou a taxa de resposta de
17% para 28% sem melhora na sobrevida livre de progresso ou global. (Heinmman). J
associao da gemcitabine com outra platina (cisplatina), no houve benefcio.
(Heinmman, Joanne). No Trial SAKK/CECOG, os pacientes foram aleatoriamente
randomizados para receber gemcitabina e capecitabina ou gemcitabina sozinha, no
atingindo a significncia estatstica com sobrevida global mediana de 8,4 meses para a
combinao e 7,3 meses para gemcitabina (P = 0,314). (SHI). Em uma avaliao mais

recente, de Vaccaro et al. analisou sete estudos randomizados, incluindo 2422 pacientes
em que um nico agente gemcitabina foi comparado com combinaes de cisplatina,
oxaliplatina ou capecitabina.(Volker) Esta anlise mostrou um HR de 0,94 (P = 0,61)
para gemcitabina mais cisplatina. (Volker). Para a combinao da gemcitabina acrescido
de oxaliplatina um HR de 0,86 (P = 0,04), e para gemcitabina mais capecitabina um HR
de 0,86 (P = 0,04). (Volker). O estudo com o regime OFF ( cido folnico 200mg/m2
mais 5-FU 2.000mg/m2 em 24hs e oxaliplatina 85mg/m2) mais gemcitabina a sobrevida
global foi significativamente maior 9,09 [IC 95%: 6,97-11,21] meses, em comparao
com apenas 7[IC 95%: 4,95-10,84] meses (HR 0,50 [95% CI: 0,27-0,95], p = 0,031 com
gemcitabina mais suporte bsico.(Peltzer, SHI) Dados conflitantes na literatura.
Prematurely (Peltzer).
Com a evoluo do tratamento oncolgicos novos quimioterpicos e anticorpos
foram introduzidos no tratamento do cncer de pncreas. Em 2011, Conroy et al
publicou os resultados de um fase III PRODIGE 4/ACCORD, no qual 342 pacientes
foram randomizados para tratamento de primeira linha com gemcitabina ou um regime
composto de 5-fluorouracil, irinotecano, e oxaliplatina (Folfirinox). (Conroy,
Moorcraft). Este, foi associado com melhores taxas de resposta 31,6% (95% CI, 24.7 to
39.1) vs 9,46% (95% CI, 5.4 to 14.7) (P<0.001) e sobrevida livre de progresso 6,4
meses (95% CI, 5.5 to 7.2) vs 3,3 meses (95% CI, 2.2 to 3.6) (P<0.001) e uma melhor
sobrevida global 6,8 (95% CI, 5.5 to 7.2) vs 11,1 meses (95% CI, 9.0 to 13.1) (P
<0,001).(Moorcraft, Conroy). O Folfirinox tambm foi associado com maior toxicidade,
incluindo neutropenia em 45% dos pacientes, neutropenia febril em 12%, no entanto,
apresentou uma melhora na qualidade de vida dos pacientes, principalmente nos que
receberam fator de crescimento de colnia de granulcitos (Moorcraft, Blazzer, Joanne,
Saif). Uma possvel explicao para isso que o fator de crescimento pode ter facilitado
o tratamento mais longo com Folfirinox e, portanto, maior a eficcia do tratamento
(Blazzer, Saif). Foi percebido que os pacientes com maior probabilidade de responder as
Folfirinox so os que tiveram uma reduo do CA19-9 de> 50% aps 3 a 4 ciclos
(Moorcraft). A segunda linha mais comum aps o esquema com Folfirinox foi a
gemcitabina (82,5%) ou combinaes baseadas em gemcitabina (12,5%), no houve
diferena na sobrevida global nos pacientes que receberam uma segunda linha, em torno
de 4 meses (Conroy, Okusaka, Volker). O baixo nvel de albumina basal (<3,5 g por
decilitro), metstase heptica e idade> 65 anos foram relatados como fatores
prognsticos adversos independentes para a sobrevida global. (Volker) O nico estudo

fase III randomizado testou o 5-FU continuo mais bolus de 5-FU mais oxaliplatina
( Folfox) vs cuidados de suporte aps o tratamento de primeira linha com gemcitabina.
(Arslan, Ghosn) Este estudo demonstrou um benefcio na sobrevida global de 4,82
meses em comparao a 2,30 meses, relao ao tratamento de suporte. (Arslan, Ghosn).
Apesar da maior quantidade de quimioterpicos o uso do Folfirinox pode apresentar um
menor custo no final do tratamento. O custo foi dos medicamentos de quimioterapia
(13.404 dlares), seguido de monitoramento e administrao (2735 dlares). (Attard).
Quando o G-CSF foi includa, o custo aumento em (2.913 dlares) a mais. (Attard).
Tratamento de segunda linha para aqueles pacientes no um grande custo, porque
gemcitabina no caro. Comparado com gemcitabina, de primeira linha o Folfirinox
prolonga significativamente a sobrevida mediana. (Attard) Dado o custo favorvel por
qualidade de vida ajustada por idade (QALY), a melhoria da eficcia clnica, e as
opes de tratamentos disponveis limitados, o Folfirinox representa um tratamento
atraente relao custo-benefcio para os pacientes com adenocarcinoma de pncreas
metasttico. Attard)
Com advento dos quimioterpicos de terceira gerao o Folfirinox e a
gemcitabina mais nab-paclitaxel tornaram-se duas opes padro para cncer de
pncreas metasttico em pacientes com bom estado geral. (Arlsan). A associao do
nab-paclitaxel melhora a concentrao intratumoral da gemcitabina. O estudo do Hoff
et.al, fase III randomizou paciente com adenocarcinoma de pncreas metasttico para
nab-paclitaxel mais gemcitabina vs gemcitabina monodroga. Num total de 861
pacientes a sobrevida mediana foi de 8,5 meses (95% intervalo de confiana [IC], 7,899,53), com nab-paclitaxel mais gemcitabina, em comparao com 6,7 meses (IC 95%,
6,01-7,23) com gemcitabina. (Hoff) Houve tambm uma maior sobrevida livre de
progresso no grupo de nab-paclitaxel mais gemcitabina do que no grupo de
gemcitabina, com uma mediana de 5,5 meses (CI de 95%, 4,5-5,9) versus 3,7 meses (CI
de 95%, 3,6 a 4,0). (Hoff) Uma maior percentagem de doentes no grupo de nabpaclitaxel mais gemcitabina do que no grupo de gemcitabina apresentaram uma reduo
de pelo menos 90% no nvel de CA19-9, que tem sido relatado para ser associado a uma
melhoria na sobrevivncia (Hoff). O nab-paclitaxel mostrou ligar-se protena SPARC
(protena secretada cida e rica em cistena), tambm conhecido como osteonectina, que
hiper expresso pelos fibroblastos no microambiente do cncer de pncreas. Assim,
nab-paclitaxel encontra-se em maior quantidade no estroma tumoral. (Arlsan). O Impact

trial tambm mostrou um benefcio significativo na sobrevida global a combinao de

nab-paclitaxel com gemcitabina (8,5 meses versus 6,7 meses; P <0,001. (Moorcraft). No
entanto, nenhum estudo controlado randomizado foi realizado para comparar Folfirinox
e nab-paclitaxel mais gemcitabina. (Okusaka).
O fator de crescimento epidrmico humano (HER1 / EGFR) hiper expresso em
muitos tumores pancreticos e est associado com um pobre prognstico. O bloqueio do
da sinalizao HER1 / EGFR pode diminuir o crescimento e metstase e melhorar os
efeitos anti-cacirnognico da gemcitabina. O estudo do Moore et.al randomizou 569
pacientes (285 erlotinib mais gemcitabina e 284 placebo mais gemcitabina). (Moore) A
sobrevida mediana foi discretamente melhor no do brao do erlotinib (6,24 vs 5,91
meses, P = 0,038). (Moore, Conroy) Um aumento significante da sobrevida 10,5 meses
foi visto em um subgrupo de pacientes que desenvolveram grau 2 ou erupes cutneas
graves. (Moore, Arlsan). Considerando capecitabina mais erlotinib mostrou uma
sobrevida global mediana promissor de 5,97 meses, para a combinao de docetaxel
mais gefitinib uma sobrevida mediana de 2,52 meses foi relatado em estudos fase II.
(Pelzer). O cetuximabe anticorpo monoclonal EGFR e o bevacizumabe anticorpo
monoclonal VGFR falhou em mostrar benefcios em estudos de fase III. (Arlsan,
Joanne) Outra EGFR nimotuzumabe anticorpo monoclonal em combinao com
gemcitabina mostrou melhor sobrevida global em comparao com gemcitabina com
placebo (8,7 versus 6,1 meses), com toxicidade aceitvel em um recente ensaio clnico
de fase II. (Arslan, Joanne). Muitos outros estudos tiveram resultados negativos:
selumetinibe (AZD6244), um inibidor seletivo da MEK em comparao com
capecitabina como um tratamento de segunda linha. O inibidor oral de m-TOR
(RAD001) possui uma atividade clnica mnima em cncer de pncreas metasttico
gemcitabina resistente. (Ghosn)
O aumento da compreenso das vias moleculares para a patognese e
crescimento do cancer pancretico mostrou que um nmero de outras vias de
sinalizao tambm esto implicados. (Joanne, SHI)

O desenvolvimento de drogas que tem como alvo dessas vias ainda preliminar
(Joanne). A imunoterapia pode ser uma opo de tratamento promissor para o cncer de
pncreas. Tratamentos imunolgicos no tm efeitos colaterais potenciais, como
quimioterpicos convencionais tm perfil de toxicidade original como fenmenos
autoimunes. Ainda no h dados fase de III mostrando benefcio. (Arslan). Terapia vrus
representa outra terapia molecular potente alvo para cncer de pncreas, devido sua
replicao selecionado nas clulas tumorais.(SHI)

OBJETIVOS

Avaliar a taxa de resposta dos pacientes com cncer de pncreas metasttico no

AC Camargo Cancer Center que receberam Folfirinox na primeira linha de tratamento.
Em segundo plano avaliar toxicidade, sobrevida mediana e melhor esquema de
tratamento em segunda linha que progridem aps o uso do Folfirinox.

MATERIAIS E MTODOS

Foi realizada uma anlise retrospectiva no AC Camargo Cancer Center de

pacientes com adenocarcinoma de pncreas metasttico diagnosticado no servio de
Oncologia Clnica de janeiro de 2009 a dezembro de 2014. Foram selecionados todos os
casos que utilizaram Folfirinox na primeira linha de tratamento, sendo que a data inicial
de 2009 foi escolhida por ter sido institudo no servio.
O estudo baseou-se na aplicao de um formulrio a todos os casos de
adenocarcinoma de pncreas metasttico, visando coletar os dados demogrficos: idade,
sexo, data do diagnstico, data do tempo do uso dos quimioterpicos, raa; informaes
clnicas: tabagismo, perda de peso > 10%, performance status, diagnsticos
anatomopatolgicos, estadiamento oncolgico, locais de metstases, esquemas
quimioterpicos de segunda, terceira e quarta linhas se existentes, ciclos de
quimioterapia, toxicidade aos quimioterpicos, resposta ao tratamento, causa do bito se
existente, marcador CA19-9 pr e ps tratamento. As informaes coletadas tiveram
carter sigiloso, os nomes dos pacientes no foram divulgados. Os critrios de excluso
foram pacientes sem dados completos, diagnostico anatomopatolgico duvidoso,
pacientes que receberam quimioterapia prvia ao Folfirinox em linha metasttica,
ausncia de marcador CA19-9 pr e ps-tratamento e menores de 18 anos.
Em uma segunda etapa, foi confeccionado o banco de dados no software SPSS
para obteno da taxa de resposta, sobrevida mediana, sobrevida livre de progresso.
Foi procedida a anlise descritiva de todas as variveis, com verificao de medidas de
tendncia central, analisando-se a que for mais adequada natureza da distribuio

observada. Foi realizado o estudo do qui-quadrado nas variveis correlacionadas, tendo

como comparao significativa o valor de p < 0,05.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

Moorcraft SY, Khan K, Peckitt C, Watkins D, Rao S, Cunningham D, et.al.

FOLFIRINOX for Locally Advanced or Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma:
The Royal Marsden Experience. Clin Colorectal Cancer. 2014 Dec;13(4):232-8
Burris HA, Moore MJ, Andersen J, Green MR, Rothenberg ML, Modiano MR,
Cripps MC, et.al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as
first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin
Oncol. 1997 Jun;15(6):2403-13.
Conroy T, Desseigne F, Ychou M, Bouch O, Guimbaud R, Bcouarn Y.
FOLFIRINOX versus Gemcitabine for Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med
2011; 364:1817-1825
Hoff

DDV, Ervin T, Arena FP, Chiorean EG, Infante J, Moore M., et.al.

Increased Survival in Pancreatic Cancer with nab-Paclitaxel plus Gemcitabine. N Engl J

Med 2013; 369:1691-1703
Blazer M, Wu C, Goldberg RM, Phillips G, Schmidt C, Muscarella P, et.al.
Neoadjuvant Modified (m) FOLFIRINOX for Locally Advanced Unresectable (LAPC)
and Borderline Resectable (BRPC) Adenocarcinoma of the Pancreas. Ann Surg Oncol.
2014 Oct 31.
Okusaka T, Ikeda M, Fukutomi A, Ioka T, Furuse J, Ohkawa S, et.al. Phase II
study

of

FOLFIRINOX

for

chemotherapy-nave

Japanese

patients

with

metastaticpancreatic cancer. Cancer Sci. 2014 Oct;105(10):1321-6.

Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, Figer A, Hecht JR, Gallinger S. et.al. Erlotinib
Plus Gemcitabine Compared With Gemcitabine Alone in Patients With Advanced
Pancreatic Cancer: A Phase III Trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical
Trials Group. J Clin Oncol. 2007 May 20;25(15):1960-6.

Buanes TA. Pancreatic cancer-improved care achievable. World J Gastroenterol.

2014 Aug 14;20(30):10405-18.
Arslan C, Yalcin S. Current and future systemic treatment options in metastatic
pancreatic cancer. J Gastrointest Oncol. 2014 Aug;5(4):280-95.
Pelzer U, Schwaner I, Stieler J. Best supportive care (BSC) versus oxaliplatin,
folinic acid and 5-fluorouracil (OFF) plus BSC in patients for second-line advanced
pancreatic cancer: a phase III-study from the German CONKO-study group. Eur J
Cancer 2011;47:1676-81.
Thota R, Pauff JM, Berlin JD. Treatment of metastatic pancreatic
adenocarcinoma: a review. Oncology (Williston Park). 2014 Jan;28(1):70-4.
Marks E, Saif MW, Jia Y. Updates on first-line therapy for metastatic pancreatic
adenocarcinoma. JOP. 2014 Mar 10;15(2):99-102
Ghosn M, Kourie HR, Karak EF, Hanna C, Antoun J, Nasr D. Optimum
chemotherapy in the management of metastatic pancreatic cancer. World J
Gastroenterol. 2014 Mar 7;20(9):2352-7.
Attard CL, Brown S, Alloul K, Moore MJ. Cost-effectiveness of folfirinox for
first-line treatment of metastatic pancreatic cancer. Curr Oncol. 2014 Feb;21(1):e41-51.
Joanne C, Yau T. Metastatic Pancreatic Cancer: Are We Making Progress
in Treatment? Gastroenterology Research and Practice, vol. 2012, Article ID
898931, 6 pages, 2012.

Gourgou-Bourgade S, Bascoul-Mollevi C, Desseigne F, Ychou M, Bouch O,

Guimbaud R, et.al. Impact of FOLFIRINOX Compared With Gemcitabine on Quality of
Life in Patients With Metastatic Pancreatic Cancer: Results From the PRODIGE
4/ACCORD 11 Randomized Trial. J Clin Oncol. 2013 Jan 1;31(1):23-9.

Heinemann V. Haas M, Boeck S. Systemic treatment of advanced pancreatic

cancer. Cancer Treat Rev. 2012 Nov;38(7):843-53.
Shi S, Yao W, Xu J, Long J, Liu C, Yu X. Mini-review Combinational therapy:
New hope for pancreatic cancer? Cancer Letters. Volume 317, Issue 2, Pages 115-236.
Pelzer U, Kubica K, Stieler J, Schwaner I, Heil G, Grner M, et.al. A
randomized trial in patients with gemcitabine refractory pancreatic cancer. Final results
of the CONKO 003 study. J Clin Oncol May 2008 vol. 26 no. 15_suppl 4508.