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ACTUALIZACIN

PUNTOS CLAVE

Melanoma
J.L. Lpez Gonzlez, R. Molina Villaverde,
J.I. Martn Valads y M. lvarez de Mon Soto
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncologa.
Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Unidad Asociada I+D al Consejo
Superior de Investigaciones Cientficas (Centro Nacional de Biotecnologa).
Departamento de Medicina, Universidad de Alcal. Madrid.

Concepto

Epidemiologa. El melanoma maligno (MM)

representa el 2% de los tumores malignos con
tasas de incidencia en aumento, ms frecuente en
mujeres y a edades ms tempranas que los
hombres.
Etiopatogenia. La radiacin solar es el factor de
riesgo ms importante. Otros factores son el tipo
de piel y diversas lesiones pigmentadas de tipo
nevus melanocticos y displsicos.
Patologa. Existen cuatro variantes principales de
mayor a menor frecuencia: MM de extensin
superficial, MM nodular, lntigo malignomelanoma y melanoma lentiginoso acral.

El melanoma maligno (MM) es un tumor derivado de la

transformacin anaplsica de las clulas melnicas o melanocitos. Estas clulas derivan de la cresta neural y se localizan
principalmente en la epidermis y en la vea. Podemos encontrarlos en otros lugares del cuerpo humano como las mucosas del tracto respiratorio o digestivo, que daran lugar a
MM menos frecuentes.

Diagnstico. Existen factores pronsticos clnicos,

relacionados con el paciente, el tumor primario y
la existencia o no de metstasis, y factores
pronsticos biolgicos de tipo histolgico,
especialmente la profundidad de la invasin o
ndice de Breslow y la afectacin ganglionar
valorada mediante la tcnica del ganglio
centinela.

Epidemiologa

Tratamiento. El tratamiento quirrgico con margen

de seguridad, la biopsia del ganglio centinela y los
tratamientos adyuvantes con interfern alfa-2b,
diversos tipos de inmunoterapia son la base en los
estadios iniciales. En la enfermedad metastsica,
el MM es resistente a la mayora de las terapias
sistmicas.

El MM representa un 2% de todos los tumores malignos,

aunque en los ltimos 20 aos su incidencia ha aumentado
de forma mucho ms acusada que la de otro tipo de tumores.
En Espaa no hay datos generales sobre su incidencia y
slo existen estudios parciales, teniendo en cuenta la base de
los registros provinciales. As la incidencia anual estimada es
de 1,7-2,9 casos por 100. 000 habitantes en los hombres y de
2,0-3,2 en mujeres1.
Respecto a la tasa de mortalidad, hay un aumento a un
ritmo ms lento que el de incidencia. Esto podra deberse a
los programas de deteccin precoz y al aumento del diagnstico de las lesiones en sus primeros estadios.
Aunque puede aparecer a cualquier edad, la mayor frecuencia est entre la quinta y la sexta dcadas de la vida en
mujeres y entre la sexta y la sptima en los hombres2. Hay variaciones en las caractersticas del MM segn la edad, ya que
en los ancianos predominan las formas nodulares y los de
tipo lentiginoso acral mientras que en los ms jvenes destacan los de extensin superficial.
En cuanto al sexo, hay un predominio en general de la
mujer, aunque la relacin con respecto al sexo masculino vara en Europa desde el 1,9 en el sur de Italia hasta el 0,4 en
el norte de Escocia1. Se ha visto adems que en el sexo femenino hay un pronstico ms favorable, quizs por la mayor frecuencia de MM en extremidades, que suelen tener una
mejor evolucin.
1764

Medicine 2005; 9(27): 1764-1771

El MM predomina en la raza blanca, siendo su incidencia tres veces superior a la de las dems razas1.

Etiopatogenia
La etiopatogenia del MM es muy compleja y parecen intervenir tanto factores ambientales como genticos y constitucionales.

Factores ambientales
La radiacin solar es el factor de riesgo ms importante en
este tipo de tumor y uno de los que ms ha motivado el in36

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MELANOMA

cremento de esta enfermedad en los ltimos aos. La radiacin ultravioleta produce roturas cromosmicas y alteraciones del ADN.
Hay muchos estudios que demuestran esta relacin, sobre todo cuando la exposicin mayor al sol se ha producido
en la infancia y la adolescencia. El riesgo de desarrollar un
MM es el doble para las personas que se han quemado una
vez, o ms, durante la infancia3,4.

jer pero en sta tienen un mejor pronstico. Adems, tradicionalmente se consideraba que era de mal pronstico la presencia de un MM durante el embarazo, aunque slo se ha podido demostrar esta teora en la enfermedad metastsica12.
Dieta
Su papel est muy cuestionado. No se ha encontrado relacin con el peso corporal pero hay estudios que relacionan
un mayor riesgo en personas que consumen una dieta rica en
cidos grasos poliinsaturados13.

Lesiones pigmentadas
El MM aparece en el 50%-70% de los casos sobre piel
sana, pero en el resto lo hace sobre lesiones pigmentadas,
que se consideran precursoras de este tumor. Las ms importantes son las siguientes:
Nevus melanocticos congnitos
Tienen un riesgo variable dependiendo del tipo (los gigantes
o de ms de 20 cm pueden llegar al 12% de transformaciones malignas, mientras que los pequeos est por debajo del
2%)5.
Nevus melanocticos adquiridos
El riesgo de aparicin de un MM es menor de un 1% y aumenta de forma paralela al tamao de las lesiones6.
Nevus displsicos
Pueden ser familiares o espordicos. El riesgo de transformacin es de un 10% a un 20% en el caso de los espordicos, pero puede llegar al 100% en los pacientes con sndrome del nevus displsico familiar7.

Tipo de piel
Se distinguen seis tipos de fenotipos cutneos que representan distintas probabilidades de padecer un MM. Los tipos
ms bajos son los que mayor riesgo tienen8 (tabla 1).

Factores genticos
TABLA 1

Tipos de piel
Tipo I: piel muy sensible al sol,
que siempre se quema y nunca
se broncea
Tipo II: piel sensible al sol, que
se quema fcilmente y se
broncea mnimamente
Tipo III: piel normal, que a
veces se quema y que se
broncea de forma gradual
Tipo IV: piel normal que se
quema mnimamente y siempre
se broncea
Tipo V: piel insensible al sol,
que raramente se quema y se
broncea intensamente
Tipo VI: piel insensible al sol y
que nunca se quema.
Pigmentacin extrema

37

El 90% de los casos de MM ocurren de forma espordica y en el

10% restante se produce en personas con un nmero elevado de
nevus atpicos y algunos con antecedentes familiares. Se han localizado genes relacionados en los
cromosoma 1, 6 y 99-11.

Situacin geogrfica
En relacin con la exposicin al sol, se ha objetivado una mayor incidencia de MM cuanto menos latitud haya (menor
distancia al Ecuador).

Formas clinicopatolgicas
La clasificacin clnica del MM est basada en cuatro variantes con caractersticas clnicopatolgicas distintas: melanoma
de extensin superficial, melanoma nodular, lntigo maligno
melanoma y melanoma lentiginoso acral (tabla 2). Se diferencian fundamentalmente en la forma y lugar de presentacin y en su desarrollo con el predominio de un crecimiento
radial o de uno vertical o invasor.

Melanoma de extensin superficial

Es la forma clnica ms frecuente y comprende un 70% de
todos los MM. La edad ms frecuente de presentacin es entre los 30 y los 50 aos y aparece de forma preferente en el
tronco en los varones y en las extremidades inferiores en las
mujeres. Se suele desarrollar sobre lesiones preexistentes y,
desde el punto de vista clnico, se caracteriza por presentarse como una discreta elevacin de la piel asimtrica y con
bordes irregulares14. La variante verrucosa (0,4% del total de
MM) se presenta con una superficie oscura y muy queratsica15.

Melanoma nodular
Representa entre el 15% y el 30% de todos los MM. Se caracteriza por su superficie con ndulos desde el comienzo de
la enfermedad. Suele localizarse con mayor frecuencia en la
espalda o en las extremidades y a una edad variable, aunque
de predominio entre los 40 y los 60 aos16. Es la forma clniTABLA 2

Tipos de melanoma

Otros factores

Porcentaje MM (%)
MM extensin superficial

Factores hormonales
Su relacin no est del todo aclarada, aunque se basa en que los
MM son ms frecuentes en la mu-

Localizacin

70

Tronco, EEII

MM nodular

15-40

Cualquiera

Lntigo maligno melanoma

04-10

Cara y cuello

MM lentiginoso acral

02-9*

Regiones acras

Sexo
=
=
Mujer
=

*Porcentaje en la raza caucsica; MM: melanoma maligno; EEII: extremidades inferiores.

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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (IV)

ca de mayor agresividad y tendencia a dar metstasis a distancia. Lo ms frecuente es su aparicin de novo sobre piel
sana.

Lntigo maligno melanoma

Representa el 4%-10% de los MM. Es considerado como un
tumor maligno de la tercera edad y afecta con mayor frecuencia a las mujeres. Aparece como una mcula hiperpigmentada con coloracin variable con predominio de los colores negro, gris y marrn. Sus localizaciones ms frecuentes son
la cara (sobre todo en regiones temporales y mejillas) y cuello.
Suele tener una larga evolucin antes de pasar a una fase nodular o de crecimiento vertical. Es el tipo de MM que ms se
relaciona directamente con la exposicin a la luz solar14.

Melanoma lentiginoso acral

Es la forma menos frecuente en la raza blanca (2%-9% de
todos los MM). Su incidencia aumenta en la 5.a-6.a dcada de
la vida y se manifiesta por igual en ambos sexos. Su localizacin ms frecuente son las partes acras (sobre todo en la
planta de los pies)17. Suele aparecer como una mcula hiperpigmentada con bordes irregulares.

Otras formas de melanoma maligno

MM de mucosas
Son MM poco frecuentes en la raza blanca (en los asiticos
puede llegar a un 30% del total de MM). Predomina en las
mujeres y en las siguientes localizaciones: vulva, regin anorrectal, cavidad oral, tracto digestivo alto y genitales masculinos. Son MM de muy mal pronstico18.
MM en regresin
En el 4%-15% de los MM se puede constatar una regresin
total o parcial. Esto ocurre con mayor frecuencia en hombres
y en lesiones de espesor menor a 1,5 mm localizadas en el
tronco. Esto no implica un mejor pronstico de las lesiones19.
MM ocultos
Se manifiestan generalmente por la presencia de una adenopata o localizaciones metastticas con anatoma patolgica
compatible con MM. Se estima que alrededor de un 5% de
los MM presentan enfermedad generalizada con el tumor
primario oculto. Las adenopatas ms frecuentes son axilares,
cervicales e inguinales. En un 30% de los casos el comienzo
de la enfermedad es con metstasis (piel y tejido subcutneo,
pulmn y sistema nervioso central)20,21.

Diagnstico del melanoma cutneo

Se basa en la observacin clnica, la dermatoscopia y finalmente la confirmacin hitopatolgica mediante la biopsia de
la lesin sospechosa.
1766

Medicine 2005; 9(27): 1764-1771

Observacin clnica
El primer signo de sospecha puede ser el cambio de tamao
o color de un nevus preexistente, siendo importante la exploracin cuidadosa en pacientes con alto riesgo (nevus displsicos previos, exposicin solar reiterada, etc.). Una lesin
que por cualquier motivo es distinta a las dems en un paciente portador de mltiples nevus debe considerarse sopechosa (signo del patito feo). Para poder identificar una lesin pigmentada como sospechosa de ser un melanoma y
diferenciarla de otras lesiones benignas, se deben valorar una
serie de caractersticas de la misma que se agrupan bajo el
acrnimo ABCDE22. Este sistema presenta una elevada sensibilidad y especificidad, aunque por supuesto no es exacta.
Asimetra
Hay que considerar la simetra de los nevus, frente a la asimetra en el melanoma.
Bordes
Los bordes son regulares en los nevus, frente a irregulares en
el melanoma.
Color
En cuanto al color se observa monocroma de los nevus,
frente a heterocroma en los melanomas (sobre todo negro,
pasando por toda la gama de marrones, grises y rojizos).
Dimetro
Los melanomas suelen tener un dimetro > 6 mm.
Elevacin
La elevacin de la lesin pigmentada es sospechosa de melanoma.

Dermatoscopia o microscopa
de epiluminiscencia
La dermatoscopia o microscopa de epiluminiscencia, tambin conocida como microscopa de luz incidente, microscopa de superficie, dermoscopia o microscopa directa de piel,
es una tcnica de exploracin complementaria no invasiva,
que consiste en el examen microscpico in vivo de las lesiones pigmentadas que permite el diagnstico diferencial con
otras lesiones como queratosis seborreica, carcinoma basocelular, etc. La dermatoscopia mejora la sensibilidad del diagnstico clnico en un 10%-27%23, para lo cual es imprescindible dominar la tcnica, y no debe constituir el nico dato
para indicar la extirpacin de una lesin sospechosa. La tcnica consiste en la amplificacin de la imagen (mediante microscopio binocular quirrgico, dermatoscopio manual o cmaras de contacto) tras la aplicacin de aceite de cedro, lo
que permite visualizar estructuras que de otra manera no seran visibles (unin dermoepidrmica, dermis papilar, epidermis) y valorar una serie de signos o parmetros dermatoscpicos (retculo pigmentado, globos pardos, puntos
negros, orificios comedo-like, pigmentacin difusa, velo
38

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MELANOMA
TABLA 3

Regla de los siete puntos

de Argenziano de
malignidad dermatoscpica
Criterios mayores
Patrn reticulado atpico
Presencia de azul gris en vidrio
esmerilado
Presencia de patrn vascular
en punteado o vasos irregulares
o telangiectasias lineales
atpicas
Criterios menores
Pigmentacin difusa irregular:
cmulos de pigmento difuso
con bordes o distribucin
irregulares y delimitacin
abrupta
Proyecciones radiales y
pseudpodos de distribucin
irregular en la periferia de la
lesin

gris azulado, telangiectasias proyecciones radiales) que tienen correlacin histolgica y cuya presencia orientan hacia la benignidad
o malignidad de la lesin. Argenziano propuso un esquema basado
en el estudio de siete criterios dermatoscpicos (tabla 3); cada criterio mayor se punta con dos puntos y cada criterio menor con un
punto; una puntuacin mayor o
igual a siete es diagnstico de melanoma.

BANS [back, arms, neck, scalp]) tienen un peor pronstico

frente a otras localizaciones como piernas, manos, antebrazo, cara y porcin inferior del tronco26.

Biopsia cutnea

Factores pronsticos biolgicos

En presencia de una lesin de alto

grado de sospecha se realizar una
Presencia de patrones de
biopsia-extirpacin con un marregresin (zonas blancas y/o
azules)
gen de piel sana de 0,5-1 cm y
hasta la hipodermis en profundidad. No es aconsejable la realizacin de otras tcnicas que puedan alterar la interpretacin de
la misma como biopsia de parte de la lesin (biopsia incisional) o tcnicas de rebanado. Adems de confirmar el diagnstico nos va a permitir conocer factores pronsticos como
el espesor de Breslow, del que hablaremos ms adelante y
que nos guiar sobre el tratamiento a seguir posteriormente.
Puntos y globos de distribucin
irregular

Factores pronsticos
La determinacin de factores pronsticos resulta bsico para
establecer el tratamiento adecuado y conocer la evolucin
del paciente una vez que la enfermedad est diseminada.
Desgraciadamente, su estudio no es fcil, ya que la mayora
se deduce de estudios retrospectivos o con series de pacientes heterogneos y, por otra parte, los estudios que analizan
parmetros biolgicos suelen ser de difcil aplicacin en la
prctica diaria y de difcil interpretacin.

Factores pronsticos clnicos

Factores relacionados con el paciente
El sexo es de dudoso valor pronstico per se, pero parece que
el pronstico es mejor en mujeres, al parecer porque sus melanomas aparecen en zonas de menor riesgo24.
La edad no es un factor pronstico independiente, pero s
se considera el performance status, a igual perfomance status los
pacientes jvenes tienen peor pronstico.
Cuanto mayor sea la afectacin del perfomance status del
individuo peor ser el pronstico25.
Factores relacionados con el tumor primario
Los tumores localizados en la parte superior de la espalda,
zona posterior de los brazos, zona posterior y lateral del cuello y zona superior y posterior del cuero cabelludo (reas
39

Factores relacionados con la metstasis

Los pacientes con metstasis en piel, ganglios y tejido subcutneo (M1a) tienen mejor pronstico que aquellos que
presentan metstasis en pulmn, hueso, hgado o sistema
nervioso central (M1b-c). Asimismo, los pacientes con metstasis localizadas en un solo rgano tienen mejor pronstico que aquellos que tienen ms de un rgano afectado. Las
metstasis silentes condicionan un mejor pronstico que
aquellas que producen manifestaciones clnicas24.

Factores histolgicos
La profundidad del melanoma constituye el factor pronstico
ms importante y consiste en la medicin del grosor del tumor desde el punto ms alto de la capa granulosa de la epidermis hasta el punto ms profundo de invasin tumoral (tabla 4). El ndice de Breslow, que mide la profundidad en
milmetros, es preferible a los niveles de Clark que clasifican
la invasin tumoral segn el nivel de la piel afectado: Nivel
I, tumor epidrmico; Nivel II, invade dermis papilar; Nivel
II, ocupa toda la dermis papilar; Nivel IV, infiltra dermis reticular y Nivel V, invade tejido hipodrmico.
La presencia de ulceracin representa el segundo factor
pronstico ms importante y su presencia condiciona peor
pronstico.
La presencia de afectacin ganglionar representa un peor
pronstico, cuanto mayor sea el nmero de ganglios afectados peor ser aqul. Tambin se debe considerar si esta afectacin es macroscpica o microscpica, pues el pronstico es
distinto. La afectacin ganglionar, valorada mediante la tcnica
de ganglio centinela, representa el predictor de recurrencia y supervivencia ms potente.
El tipo histolgico tambin tiene valor pronstico, as los
melanomas nodulares y los melanomas lentiginosos acros subungueales tienen peor pronstico.
Otros factores histolgicos como la presencia de satelitosis microscpica, la ausencia de respuesta inflamatoria peritumoral, la presencia de invasin vascular o el ndice mittico alto estn relacionados con peor pronstico.
Factores bioqumicos
La elevacin de la LDH plasmtica, el descenso de la albmina plasmtica, la trombocitosis,
la elevacin de la 2-microglobulina plasmtica y el aumento de la
TABLA 4
Relacin entre el ndice de
protena S-100 en plasma conlleBreslow y la supervivencia
van un peor pronstico.

Estadificacin
El sistema ms aceptado para la
estadificacin del melanoma es el

ndice de
Breslow

Supervivencia
a 5 aos (%)

< 0,75 mm

95-100

0,76-1,5 mm

65-75

1,6-3 mm

50-65

> 3 mm

20-30

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1767

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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (IV)

TABLA 5

Clasificacin TNM del melanoma (AJCC, 2002)

Tumor primario
Tx

El tumor primario no se puede evaluar

T0

No hay evidencia de tumor primario

Tis

Melanoma in situ (nivel I de Clark)

T1a

Breslow 1mm, sin ulceracin

T1b

Breslow 1mm, o nivel de Clark IV o V, o con ulceracin

T2a

Breslow 1,01-2 mm, sin ulceracin

T2b

Breslow 1,01-2 mm, con ulceracin

T3a

Breslow 2,01-4 mm, sin ulceracin

T3c

Breslow 2,01-4 mm, con ulceracin

T4a

Breslow > 4 mm, sin ulceracin

T4b

Breslow > 4 mm, con ulceracin

Ganglios linfticos
Nx

No se pueden valorar los ganglios regionales

N0

No hay evidencia de ganglios regionales afectados

N1a

Metstasis en 1 ganglio regional, slo metstasis microscpicas

N1b

Metstasis en 1 ganglio regional, metstasis macroscpicas

N2a

Metstasis en 2 o 3 ganglios, slo metstasis microscpicas

N2b

Metstasis en 2 o 3 ganglios, metstasis macroscpicas

N2c

Metstasis satlites o en trnsito sin metstasis ganglionar regional

N3

Metstasis en 4 ganglios o metstasis satlites o en trnsito con

metstasis en ganglios linfticos regionales

Metstasis a distancia
Mx

No se pueden valorar las metstasis a distancia

M0

No hay evidencia de metstasis a distancia

M1a

Metstasis en piel o tejido subcutneo o en ganglios linfticos regionales

ms all de su lmite

M1b

Metstasis en pulmn

M1c

Metstasis en otras localizaciones o cualquier localizacin con LDH srica

elevada

Tratamiento quirrgico del melanoma

Estadios
O

pTis

N0

M0

IA

pT1a

N0

M0

IB

pT1b

N0

M0

pT2a

N0

M0

pT2b

N0

M0

pT3a

N0

M0

IIA
IIB

pT3b

N0

M0

pT4a

N0

M0

IIC

pT4b

N0

M0

IIIA

pT1a-4a

N1a, N2a

M0

IIIB

pT1a-4a

N1b, N2b, N2c

M0

pT1b-4b

N1a, N2a, N2c

M0

pT1b-4b

N1b, N2b

M0

Cualquier pT

N3

MO

Cualquier pT

Cualquier N

M1a-c

IIIC
IV

propuesto por la American Joint Commite on Cancer (AJCC)27,

en la ltima revisin de 2002 se valora el grado de profundidad del tumor primario, la presencia o ausencia de ulceracin, la presencia de afectacin ganglionar y su nmero y la
presencia y localizacin de metstasis a distancia (tabla 5).
Respecto a clasificaciones anteriores se han cambiado los
puntos de corte del grado de profundidad del tumor primario, se han quitado los niveles de Clark como criterio de estadificacin (excepto en el caso de tumores de 1 mm de
grosor) y se han aadido nuevos criterios, como la presen1768

cia/ausencia de ulceracin microscpica, el nmero de metstasis ganglionares, los niveles plasmticos de LDH y la situacin del ganglio/s centinela/s. Se ha deshechado el uso
del tamao de las metstasis ganglionares y se han diferenciado las metstasis pulmonares de otras localizaciones viscerales.
El estudio del tumor primario se realiza tras biopsia excisional y la afectacin ganglionar tras una linfadenectoma
regional que incluya 6 o ms ganglios linfticos, o tras biopsia de ganglio/s centinela/s, en cuyo caso se designa con (sn),
por ejemplo pT1 (sn).
El concepto de ganglio centinela se basa en que la metastatizacin del melanoma por va linftica sigue una manera ordenada, de tal forma que el primer ganglio o ganglios en
recibir las primeras clulas tumorales se denomina ganglio
centinela. Su localizacin se basa en la administracin de colorantes o istopos radiactivos alrededor de la lesin cutnea
y posterior localizacin del ganglio mediante linfogammagrafa, marcndose con tinta indeleble su proyeccin en la
piel. En las siguientes 24 horas de la inyeccin, a travs de
una pequea inyeccin y el uso de una sonda porttil, se detecta el ganglio y se extirpa, llevndose a cabo su estudio histopatolgico. Si se detectan clulas tumorales, se realizar
linfadenctoma del paquete ganglionar correspondiente. El
estudio histopatolgico del ganglio se realizar, adems de
con hematoxilina-eosina con tcnicas inmunohistoqumicas
(por ejemplo, S-100, HMB-45 y MART-1), ya que el estudio exclusivo con hematoxilina-eosina no detecta un 12% de
ganglios positivos28.

Medicine 2005; 9(27): 1764-1771

La escisin local constituye el tratamiento primario del

melanoma con unos mrgenes de 1-2 cm. Para melanomas
in situ un margen de 0,5-1 cm es suficiente, para melanomas con un Breslow 1 mm se acepta un margen de 1 cm.
En el caso de melanomas con un Breslow de 1,01-2 mm
la mayora de los centros recomiendan unos mrgenes de
2 cm, si es anatmicamente posible. Ante tumores con un
Breslow de 2, 01-4 mm o 4 mm se recomienda un margen 2 cm. En algunas localizaciones especiales como los
dedos o la ua se requerir una atencin quirrgica especial 29.

Tratamiento quirgico de los ganglios linfticos

regionales
Se deben resecar quirrgicamente aquellos ganglios linfticos regionales clnicamente positivos; sin embargo, el problema est en qu hacer en los casos de melanomas de riesgo sin evidencia clnica de afectacin ganglionar. Desde
que numerosos estudios retrospectivos han mostrado la correlacin entre la positividad del ganglio centinela y una
menor supervivencia, la biopsia del ganglio centinela se ha
convertido en la ms poderosa herramienta para la estadificacin, valoracin del pronstico y consecuente seleccin
de candidatos a un tratamiento adyuvante con interfern
40

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MELANOMA

alfa-2b; sin embargo, los detractores de esta tcnica argumentan que su uso no ha supuesto un aumento de la supervivencia y que el uso de interferon alfa-2b en enfermedad
microscpica ganglionar no ha sido probado. Generalmente, se recomienda el uso de la tcnica del ganglio centinela
(anteriormente descrita) para la deteccin de metstasis
ganglionares no evidentes clnicamente en aquellos tumores con un Breslow > 1 mm o en aquellos con un Breslow
1mm con factores pronstico negativos asociados, como ulceracin o nivel de Clark IV-V (pT1b). Se necesitan ms
estudios para determinar el valor de la linfadenectoma
complementaria en aquellos pacientes con ganglio centinela positivo, para determinar el efecto de la biopsia escisional previa en la exactitud de la biopsia del ganglio centinela y el papel de dicha tcnica en aquellos pacientes no
candidatos a la realizacin de biopsia complementaria o
tratamiento adyuvante.

Tratamiento adyuvante
Interfern alfa-2b
Existen ms de 100 ensayos aleatorizados que han estudiado
la eficacia de distintos tratamientos adyuvantes en el melanoma. De todas esas terapias hasta el momento tan solo el
interfern alfa-2b ha demostrado un beneficio real en aumentar la supervivencia libre de recada y, en algunos ensayos30-32, tambin la supervivencia global. Pero no todos los
pacientes se benefician de dicho tratamiento, por ello, gran
parte de los esfuerzos actuales van dirigidos a encontrar factores predictivos de respuesta que permitan detectar los subgrupos de pacientes que obtienen mejores resultados del
interfern. En este sentido, se han llevado a cabo varios estudios aleatorios de tratamiento adyuvante utilizando distintas dosis y pautas de administracin de interfern.
Globalmente, el estudio ms importante que ha permitido la generalizacin de la adyuvancia con interfern es el de
Kirkwood et al33. Estos autores demostraron un aumento estadsticamente significativo tanto en supervivencia global
como en supervivencia libre de enfermedad con una toxicidad manejable. En dicho estudio trataron a un subgrupo de
pacientes denominados de alto riesgo y que incluyen los melanomas con profundidad superior a 4 mm, y la afectacin,
inicial o tras recada, de los ganglios regionales. Se emple
un esquema con dosis altas de interfern alfa 2b, con una
pauta de 20 MU/m2/da por va intravenosa 5 das durante
1 mes, seguidos de 10 MU/m2/da por va subcutnea 3
das a la semana durante 48 semanas. La toxicidad principal
consisti fundamentalmente en sndrome constitucional,
con algunos casos de mielosupresin, hepatotoxicidad y neurotoxicidad. Hoy por hoy este esquema es el estndar de tratamiento en casi todo el mundo.
Tambin se han empleado otros esquemas con dosis ms
bajas de interfern alfa, pero hasta el momento no existen
pruebas consistentes que demuestren que las dosis intermedias o bajas de interfern mejoran la supervivencia sin recada o la supervivencia global34.
41

Inmunoterapia
Recientemente se ha producido un aumento de los ensayos
clnicos con distintos tipos de inmunoterapia en melanoma.
Este tipo de tratamiento tiene varias vertientes. Por un lado,
est la inmunoterapia pasiva, como los anticuerpos monoclonales, los linfocitos activados con citocinas (LAK) y la
transferencia de linfocitos infiltrantes del tumor activados in
vitro (TIL). Por otro lado, est la inmunoterapia activa que
incluye la induccin de la respuesta inmune de manera inespecfica (como el propio interfern, la interleucina 2 o la
BCG), o especfica con vacunas tumorales.
Vacunas
En este ltimo aspecto las vacunas se estn destacando como
una alternativa interesante para inducir una respuesta antitumoral efectiva. Sin embargo, la heterogeneidad de las clulas
tumorales, la baja inmunidad de los antgenos tumorales y la
inmunosupresin causada por factores secretados por el tumor hacen que esta terapia se enfrente a mltiples dificultades. Existen varios tipos de vacunas en estudio para la terapia del melanoma:
Vacunas celulares. Son muy complejas y caras. Pueden
producir reacciones autoinmunes. Tienen la ventaja de incluir casi todos los antgenos del tumor, por lo que en teora
provocan una respuesta frente a ellos. En ocasiones se emplean clulas dendrticas como vehculo para esos antgenos
tumorales, lo cual produce un importante aumento de la respuesta inmune.
Vacunas con antgenos tumorales. Se han desarrollado
dos tipos distintos. En una de ellas se emplea un nico antgeno, lo que tiene la ventaja de hacerla ms reproducible a
nivel general. Sin embargo, an se desconoce cul es el principal antgeno tumoral, por lo que su eficacia sera limitada.
Por otro lado, existen vacunas con ms de un antgeno, lo
que a priori le confiere mayor inmunogenicidad.
Vacunas de anticuerpos antiidiotipo. De ellos los ms importantes son los anticuerpos antiganglisidos que se han
evaluado en varios ensayos clnicos con resultados dispares.
Vacunas con protenas de estrs trmico. Estas protenas
inducen la activacin de la respuesta inmune de una manera
muy potente, a travs de las clulas dendrticas y son actualmente un camino prometedor en los ensayos con vacunas en
cncer.

Tratamiento de la enfermedad
a distancia
Las metstasis resecables en el pulmn, hgado, hueso y, ocasionalmente en el cerebro, pueden ser paliadas eficazmente
mediante ciruga, con supervivencias en ocasiones prolongadas. Tras dicha reseccin debe valorarse la posibilidad de tratamiento adyuvante. Fuera de estos casos, el melanoma avanMedicine 2005; 9(27): 1764-1771

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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (IV)

zado es resistente a la mayora de las terapias sistmicas estndar; por tanto, todos los pacientes recin diagnosticados
debern ser considerados para su inclusin en ensayos clnicos.

Quimioterapia
Dentro de los quimioterpicos activos en melanoma, la tasa
de respuesta objetiva a la dacarbazina (DTIC) y las nitrosoreas, carmustina (BCNU) y lomustina (CCNU), es de
aproximadamente un 10% a 20%. Las respuestas por lo general son cortas, oscilando entre tres y seis meses, aunque
pueden ocurrir remisiones a largo plazo en un nmero limitado de pacientes que obtienen una respuesta completa inicial. Otros frmacos con actividad modesta como frmacos
nicos son los alcaloides de la vinca, compuestos de platino
y los taxanos.
Ningn rgimen de combinacin ha probado hasta ahora ser superior al DTIC solo, aunque se est pendiente de los
resultados de algunos ensayos clnicos en curso. Hasta el momento, estudios en fase II sobre combinaciones de tres frmacos mostraron tasas de respuesta ms altas, entre 22% y
45% que las que se vieron con frmacos solos. Sin embargo,
los ensayos aleatorizados en los que se compararon dos o tres
de estos regmenes de combinacin con DTIC en monoterapia, no han mostrado de manera consistente ninguna
ventaja en la combinacin. Sin embargo, es cierto que las
muestras en estos estudios fueron de tamao limitado y no
tuvieron la suficiente fuerza estadstica para detectar diferencias pequeas pero clnicamente relevantes en cuanto a respuesta o supervivencia.

Tamoxifeno
En cuanto a la adicin de tamoxifeno al rgimen de combinacin de tres frmacos, cisplatino, BCNU y DTIC (el rgimen Dartmouth) ha demostrado respuestas importantes en
los estudios fase II, con una tasa de respuestas completas del
20% en varios ensayos. Sin embargo, en una fase III en la
que se analizan los tres frmacos con y sin tamoxifeno no se
encontr ningn beneficio con la adicin de tamoxifeno, y
las tasas de respuesta en los dos grupos del estudio estuvieron de nuevo en un margen de entre 20% y 30%.

Terapia biolgica
Respecto a las terapias biolgicas, las que parecen ser ms activas en el melanoma diseminado son el interfern alfa y la
interleucina-2 (IL-2). Las tasas de respuesta para interfern
oscilan entre 8% y 22%, y su administracin a largo plazo,
diaria o tres veces a la semana parece superior a la administracin una vez a la semana. La respuesta a los regmenes de
IL-2 es similar, en un margen de 10% a 20%. Intentos de
mejorar estos datos con la adicin de linfocitos activados por
linfocinas (linfocitos autlogos activados por IL-2 ex vivo) y
de linfocitos de infiltracin tumoral (linfocitos extrados de
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muestras tumorales y cultivados en la presencia de IL-2), no

han mejorado los resultados lo suficiente como para justificar el coste y la complejidad de esta terapia.
Acerca de su uso simultneo, estudios en fase II en los
que se analizan combinaciones de interfern e IL-2 han
mostrado tasas de respuesta altas, pero un estudio fase III de
interfern e IL-2 comparado con IL-2 slo en 85 pacientes
no mostr ningn beneficio para la combinacin. Tambin
se ha empleado en este contexto GM-CSF con resultados interesantes.

Bioquimioterapia
En cuanto a la bioquimioterapia, un metaanlisis de 20 ensayos aleatorizados que cont con la participacin de 3.273 pacientes, y que compar el DTIC como frmaco nico, con la
quimioterapia ms inmunoterapia, encontr que la combinacin de DTIC e interfern alfa producen una tasa de respuesta tumoral un 53% mayor (95% intervalo de confianza),
que la que se vio con el DTIC solo. Sin embargo, no se encontraron diferencias estadsticamente significativas en la
tasa de respuesta objetiva o supervivencia global entre los
grupos de tratamiento, y los efectos txicos aumentaron en
el grupo que recibi bioquimioterapia35-38.

Radioterapia
En referencia a la radioterapia, hay que recordar que a pesar
de la relativa radiorresistencia de este tumor, puede ser til
para proporcionar alivio sintomtico en el caso de metstasis
cerebrales, seas y ocasionalmente viscerales.
Para finalizar, queremos insistir en que dados los pobres
resultados obtenidos en el melanoma diseminado debe recalcarse la necesidad de incorporar pacientes a ensayos clnicos
aleatorizados, de manera que se puedan encontrar mejores
estrategias teraputicas.

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