Ensayo: Generacin de metabolitos activos y su papel en el origen de las reacciones

inmunolgicas a frmacos.
Los xenobiticos son compuestos extraos para el organismo y e incapaces de proporcionar
energa, de naturaleza lipfila y acumulables en el organismo, pudiendo desencadenar fenmienos
de toxicidad.
El hgado es el responsable de eliminarlos en mayor medida, en reacciones de biotransformacin,
modificndolos qumicamente para facilitar su excrecin por otros sistemas, en forma de
metabolitos solubles en agua, proceso que se conoce como detoxificacin.
Podemos estudiar el proceso de biotransformacin dividindolo en dos etapas; una fase I que
incluye reacciones como oxidacin, reduccin, hidrlisis, alquilaciones y deshalogenaciones, con el
fin de hacer ms polar y reactivo al xenobitico. Este evento es llevado a cabo por enzimas
microsomales (los microsomas son clulas parenquimatosas hepricas, que catalizan
transformaciones metablicas en su mayor parte, por enzimas del retculo endoplasmtico).
Un grupo de estas enzimas y que cobran vital importancia son las monooxigenasas dependientes
del citocromo P450. Son un conjunto de hemoprotenas que los genes que las codifican
(denominados CYP de forma abreviada) son los ms estudiados y conocidos dentro de las
enzimas de metabolizacin de frmacos. Los citocromos son enzimas que estn implicados en un
importante nmero de reacciones qumicas. Poseen permisividad a diversos sustratos, asegurando
que cualquier xenobitico sea metabolizado.
Las flavin-monooxigenasas se encargan de la oxigenacin de compuestos nitrogenados,
organofosforados y organosulfurados.
Existen otras reacciones de oxidacin catalizadas por aminooxidadas (MAO, monoaminooxidasa y
DAO, diaminooxidasa) encargadas de la desaminacin de sustratos endgenos (las aminas
bitenas se encuentran en este grupo tales como dopamina, serotonina, norepinefrina y
epinefrina). Tambin vale la pena nombrar la alcohol y aldehdo deshidrogenasa.
Las reacciones de fase II facilitan la conjugacin de los xenobiticos, o de los metabolitos
generados en las reacciones de fase I, con molculas endgenas tales como el cido glucornico,
glutation, sulfato o aminocidos.
El hgado, en concreto, es un rgano especialmente capacitado para el metabolismo de
xenobiticos y, en paralelo, est bien dotado de recursos para minimizar el efecto que las
reacciones de biotransformacin puedan tener.
En el curso de la biotransformacin de los frmacos, tanto en reacciones de fase I como de fase II,
pueden generarse nuevos grupos funcionales que confieran al metabolito generado la suficiente
capacidad para reaccionar con macromolculas celulares formando aductos estables. Las
protenas, en primera instancia, y en menor medida los cidos nucleicos, son las dianas celulares
ms habituales de la unin covalente de los frmacos.
La importancia de la formacin de los aductos frmaco protena viene ms bien dada por el hecho
de que la haptenizacin de una protena es el primer paso necesario para la estimulacin del
sistema inmune y la puesta en marcha de una reaccin de hipersensibilidad dirigida contra el
frmaco.
Para la gran mayora de los frmacos existe un nivel pequeo, pero medible, de formacin de
aductos, y el reto consiste en ndeterminar si existe una tolerancia frente a estos aductos y si es
posible anticipar el riesgo de su aparicin.