AGENDA

PresentacindelProfesor
Revisindetema:

FASESYCARACTERSTICASDEL
DESARROLLOPRECLNICO
YCLNICODEMEDICAMENTOS

Fasesycaractersticasdeldesarrollopreclnico
yclnicodemedicamentos.
InvestigacinclnicademedicamentosylasnormasdeBuena
PrcticaClnica(GCP/ICH).

Construccindeconclusiones

PROFESOR
JAIROANDRSMARTNEZ,MD,MSC,MBA
BOGOTD.C.,ENERO16DE2015

BIENVENIDOSALCURSODE
FARMACOLOGA20151
Profesor:
JairoAndrsMartnez,MD,MSc,MBA
Horariodeatencinaestudiantes:
Viernesenhorasdelatarde,previoacuerdodecitaporcorreoelectrnico.
Correoelectrnico
ja.martinez910@uniandes.edu.co

Fasesycaractersticasdeldesarrollopreclnico
yclnicodemedicamentos

Video - The journey of medical research

(Novartis)
https://www.youtube.com/watch?v=RGK3VKkyVxs

Investigacin y Desarrollo de
Medicamentos

Fuchs VR. NEJM 2010; 363(8): 704-706.

Gasto en salud en Estados Unidos

Fuchs VR. NEJM 2010; 363(8): 704-706.

La inversin en I&D de
medicamentos ha sido progresiva

Schmid EF, Smith DA. Drug Discovery Today 2005; 10(15): 1031-1039.

Video - Drug discovery and development process

(Novartis)

El plan de desarrollo se divide en:

https://www.youtube.com/watch?v=3Gl0gAcW8rw

Fases preclnicas (Farmacutica y analtica)

Fases clnicas (Desarrollo clnico)

El proceso de I&D de un medicamento

Pharmaceutical Research and Manufacturers of America

Identificacin de un blanco teraputico

Blanco teraputico =
macromolecula especfica, o
sistema biolgico con el cual el
frmaco va a interactuar.

Serendipia es un descubrimiento
cientfico afortunado e inesperado
que se ha realizado
accidentalmente.

Se puede denominar as tambin a

la casualidad, coincidencia o
accidente.

14 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Ejemplo

Relacin Actividad - Estructura (SARs)

Una vez que el blanco (diana) se ha descubierto, es
importante entender con precisin las caractersticas
estructurales que son responsables de su actividad
biolgica (es decir, identificar el Farmacoforo").

Video - Finding Targets Inside the Cell: Small

Molecule Drug Discovery (Genentech)
https://www.youtube.com/watch?v=xGRdOEWE9QE

Esto puede permitir la preparacin de posibles molculas

activas.

Permite el modelamiento molecular por eliminacin o

sumatoria de radicales funcionales o no, reduciendo por
ejemplo toxicidad y aumentando selectividad
a travs de modificaciones sintticas.

Ejemplo

Estructura y datos de unin a receptores 5-HT1A de los compuestos

investigados

Estructura BASE o grupo farmacofrico

Anillo fenilo
Atomos de nitrogeno bsicos
Dos radicales de interaccin

20 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Afinidad ligando-receptor

Clark K, et al. 2004

http://www.drugdiscoverynews.com/

Software de simulacin y modelamiento

molecular

Cyberchem, chem3D, revisado 22 Ene 2009. Disponible en www.cyberchem.com/chem3dultra9.htmEliminar marco

http://www.dddmag.com/

FARMACOLOGIA PRECLINICA/TOXICIDAD
Modelos potenciales de relacin entre
dosis/ concentracin, dosis/eficacia,
dosis/toxicidad y tritacin.

(genotoxicidad, toxicidad aguda y crnica,

carcinogenicidad, toxicidad reproductiva,
propiedades teratognicas).

Fases clnicas
Largo plazo

Evaluacin de la toxicidad:

Propiedades PK/PD.

El proceso de I&D de un medicamento

Estudios o ensayos clnicos

Clasificacin por fases
Fase I

Pharmaceutical Research and Manufacturers of America

Fase II

Fase III

Fase IV

Abiertos, no aleatorios no
controlados
Centro nico

Controlado, aleatorizado

Controlado, aleatorizado,
multicentrico, cegado

Observacional
Multicentricos

Primera experiencia en
humanos

Su principal objetivo ser

conocer la dosis que
consigue
el mejor perfil
riesgo/beneficio y la
eficacia piloto

Evalan la seguridad y
eficacia intentando
reproducir las condiciones
de uso habituales frente al
estndar en la indicacin
estudiada

Sujetos sanos

Pacientes con la
enfermedad
de inters, estables, con
pocos frmacos
Asociados, con criterios
de seleccin ms
estrictos

Pacientes con la
enfermedad
de inters, polimedicados,
con criterios de seleccin
ms laxos

Seguimiento despus de
la comercializacin
Seguridad en el largo
plazo
EA raros
Amplio espectro de la
enfermedad
Poblaciones especiales:
nios, ancianos, renales,
hepticos
Interacciones
medicamentosas

Decenas

Pocos 100

Cientos o miles

miles

Farmacocintica,
farmacodinamia (rgano
blanco), seguridad, va de
administracin

Eficacia clnica y
seguridad (rgano blanco,
otros rganos y sistemas)

Se obtiene informacin de
calidad de vida y
economa de la salud
Obtencin del registro

Farmacovigilancia

Duracin: meses

Duracin: 1-2 aos

Duracin: 1-2 aos

Molculas: 10

Molculas: 3

Molculas: 1-2

Estudios o ensayos clnicos

Clasificacin de los ensayos clnicos

Clasificacin por fases

Segn sus objetivos

Explicativos

Pascual J, et al. El ensayo clnico (I): conceptos generales. Nefrologa 2005; (25) 5:493-499.

PREGUNTA

Orientada al problema clnico

DEFINICIN DE OBJETIVO
Objetivo principal
POBLACIN A ESTUDIAR
TRATAMIENTOS
VARIABLES DE RESPUESTA
End point = desenlace clnico
Objetivo principal
Aspectos logsticos

PROTOCOLO
Reclutamiento de pacientes
Asignacin del tratamiento
Seguimiento
Recogida de datos
Revisin
Control de calidad
Anlisis estadstico
Interpretacin clnica de los resultados

Objetivo: Obtener conocimiento

sobre un determinado Frmaco

Objetivo: Decidir la aplicacin

clnica de un tratamiento

Fases I/II

Fases III/IV

Criterios de seleccin de la
poblacin ms estrictos

Criterios de seleccin de la
poblacin ms laxos

Muestras ms homogneas

Muestras ms heterogneas

Tamaos muestrales ms
pequeos

Tamaos muestrales mayores

Validez interna

Validez externa

Anlisis por protocolo

Anlisis por intencin de tratar

Parmetro de evaluacin con

significacin biolgica

Parmetros de evaluacin
fuertes (mortalidad,
supervivencia)

Schwart D, Lellouch J: Explanatory and pragmatic attitudes in therapeutic trials. J Chron Dis 20: 637-648, 1967.

Fases del desarrollo de un ensayo o estudio clnico

Orientada al frmaco

Pragmticos

Tamao muestral

Video - Participating in Clinical Trials

https://www.youtube.com/watch?v=cjeOBLKHj8M

Portafolio de I&D de una farmacutica

Fase I/II: Estudio de seguridad y rango de dosis

Fuente: www.shire.com

34

Fase II/III: Estudio de seguridad y eficacia

Estudio de extensin fase IV: eficacia

35

36

Resultado del programa de I&D:

La aprobacin regulatoria de comercializacin por la autoridad
correspondiente en un pas

Producto final: el medicamento comercializado

Prescripcin y
administracin de
acuerdo a la
Informacin de
Prescricin del
medicamento

Video - The benefits of using Clinical Trial

Simulation (Roche)
https://www.youtube.com/watch?v=dW4fek6plP4

Questicaeninvestigacinclnica?

Los Estudios Clnicos se realizan siguiendo

las normas de Buena Prctica Clnica
(BPC) de la Conferencia Internacional de
Armonizacin (ICH)
Lainvestigacinclnicademedicamentos
ylasnormasdeBuenaPrcticaClnica(GCP/ICH)

Definicin
Son estndares internacionales ticos y de
calidad para disear, conducir, registrar y
reportar estudios clnicos que involucran la
participacin de humanos.

HISTORIA

HISTORIA
Declaracin de Helsinki:

Cdigo de Nuremberg. 1947

Consecuencia de los horrores de la experimentacin
nazi durante la II guerra mundial.
Informe Belmont.1978
Principios ticos bsicos que deben orientar toda
investigacin biomdica.
Declaracin de Helsinki. 1964
Adoptada por la XVIII Asamblea Mdica Mundial.

Adoptada por la 18 Asamblea Mdica Mundial, Helsinki,

Finlandia, junio 1964 y enmendada por:

29 Asamblea Mdica Mundial, Tokio, Japn, octubre 1975

35 Asamblea Mdica Mundial, Venecia, Italia, octubre 1983
41 Asamblea Mdica Mundial, Hong Kong, septiembre 1989
48 Asamblea General Somerset West, Sudfrica, octubre
1996
52 Asamblea General, Edimburgo, Escocia, octubre 2000
Nota de Clarificacin, agregada por la Asamblea General de la AMM,
Washington 2002
Nota de Clarificacin, agregada por la Asamblea General de la AMM,
Tokio 2004

59 Asamblea General, Sel, Corea, octubre 2008

64 Asamblea General, Fortaleza, Brasil, octubre 2013
Prrafo 29, AMM, Washington 2002: Uso del placebo.
Prrafo 30, AMM, Tokio 2004: Acceso a tratamientos.

DECLARACIN DE HELSINKI
Proteger los derechos de los pacientes:
http://www.wma.net/s/policy/b3.htm
la misin del mdico es salvaguardar la salud del
paciente
la salud de mi paciente ser mi primera
consideracin

El propsito de la investigacin biomdica ser para mejorar el

diagnstico, teraputica o los procedimientos profilcticos y la
comprensin de la etiologa y patogenia de una enfermedad

Principios bsicos en la I.C.

Autonoma:
Considera a las personas como entes autnomos,
capaces de tomar sus propias decisiones. Especial
proteccin a las personas con autonoma disminuida.
Beneficiencia:
Trato a las personas respetando sus decisiones,
protegindolas de dao y asegurando su bienestar.
No maleficencia: Primum non nocere

Justicia:
Los beneficios obtenidos de la investigacin se
aplican a todos los grupos sociales.

Origen de las BPC

Diferencias entre: USA, Europa, Japn
Autoridades sanitarias, industria
farmacutica y observadores de
Escandinavia, Australia, Canad y la
OMS.
1996: Pautas Armonizadas Tripartitas
ICH/Good Clinical Practices (GCP)

Propsitos de las BPC

Lograr una mayor armonizacin en la interpretacin y
aplicacin de lineamientos tcnicos y
requerimientospara aprobar un producto.
Evitar la duplicacin de ensayos en investigacin y
desarrollo.
Economizar recursos materiales, humanos y
preclnicos.
Eliminar atrasos innecesarios en el desarrollo global y
disponibilidad de nuevos productos medicinales
manteniendo la calidad, eficacia y seguridad.

Participantes de las BPC

Promotor/Patrocinador
Investigador
Comit de tica / IRB
Sujeto/Paciente
Autoridades Regulatorias

Los estudios clnicos deben

ser conducidos de acuerdo
con los principios ticos de
la declaracin de Helsinki y
de la normas de Buenas
Prcticas Clnicas, junto con
las leyes y regulaciones
locales

Actores involucrados en I&D de

medicamentos

Kaitin KI. Deconstructing the Drug Development Process:

The New Face of Innovation. Clinical Pharmacology & Therapeutics 2010; 87 (3): 356-361.

Tiempos de duracin de la I&D de

medicamentos

Kaitin KI. Deconstructing the Drug Development Process:

The New Face of Innovation. Clinical Pharmacology & Therapeutics 2010; 87 (3): 356-361.

GRACIAS !
ja.martinez910@uniandes.edu.co

CONCLUSIONES
1.