UNIVERSIDAD MARA AUXILIADORA

ESCUELA ACADMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUMICA

La Universidad de los Emprendedores!

FARMACOLOGA Y TERAPUTICA DE LAS

ENFERMEDADES METABLICAS

DIABETES MELLITUS

Q.F. Deybbis Rosario Ayala Baez

FARMACOLOGA DE LAS ENFERMEDADES

METABLICAS
METABOLISMO

Se define como metabolismo al conjunto de reacciones

qumicas que se producen en la clula u organismo.

Metabolismo intermediario se aplica a las

actividades combinadas de todas las rutas
metablicas que interconvierten precursores,
metabolitos y productos finales (bajo PM).

Vas metablicas
ANABLICAS

CATABLICAS
El destino de los componentes de la dieta despus de la digestin
y la absorcin, constituye el metabolismo intermediario.
Principios de Bioqumica Lehninger. Nelson D. Cox M. Ediciones Omega S.A. Espaa 2009, p485-489

ANFIBLICAS

ALTERACIONES DEL METABOLISMO INTERMEDIARIO

Trastornos del metabolismo de los aminocidos

Alteraciones del transporte de aminocidos
Trastornos del metabolismo de los pptidos
Alteraciones de la -oxidacin de los cidos grasos y de la cetognesis
Trastornos del transporte y metabolismo de los carbohidratos
Alteraciones mitocondriales
Alteraciones congnitas del metabolismo de las vitaminas
Alteraciones del metabolismo de los minerales

Se define as a los procesos bioqumicos de

formacin, ruptura y conversin de los
carbohidratos en los organismos vivos. Los
carbohidratos son las principales molculas
destinadas al aporte de energa, gracias a su fcil
metabolismo. El ms comn es la glucosa.

GLUCLISIS

GLUCONEOGNESIS

Glucosa

GLUCOGENOGNESIS

Ocurre en el citosol

GLUCOGENLISIS

Se obtiene ATP, NADH y

VA DE LAS PENTOSAS

piruvato

piruvato

RUTAS METABLICAS:
GLUCLISIS

GLUCOSA

GLUCOSA-6-P
*
GLUCOSA 6-FOSFATASA

LACTATO

RUTAS METABLICAS:
GLUCLISIS

LDH

PIRUVATO
PIRUVATO*
CARBOXILASA

MD

OXALACETATO
OXALACETATO
*

FRUCTOSA-6-P
FOSFOGLUCOSA
ISOMERASA

*
FRUCTOSA 1,6-BIFOSFATASA

FRUCTOSA 1,6 BIFOSFATO

GLICERALDEHIDO
3-FOSFATO

ALDOLASA
TRIOSA
FOSFATO
DIHIDROXIACETONA
ISOMERASA

FOSFATO

MALATO

GLICERALDEHIDO
3-FOSFATO DESHIDROGENASA

MD

1,3 BIFOSFOGLICERATO

FOSFOENOLPIRUVATO
CARBOXICINASA

FOSFOENOLPIRUVATO

FOSFOGLICERATO
CINASA

2-FOSFOGLICERATO
ENOLASA

3-FOSFOGLICERATO

FOSFOGLICERATO
MUTASA

INSULINA
GLUCOSA

INDUCIDA

HEXOCINASA
-

GLUCOCINASA
Km ALTA

GLUCOSA-6-P

FOSFATASAS
FRUCTOSA 6-P
FOSFOFRUCTOCINASA-1
+ AMP, +F-2,6-P, - ATP, CITRATO

PKA

FRUCTOSA 1-6-P

FOSFOENOLPIRUVATO

PIRUVATO

PIRUVATO CINASA
-FOSFORILACION DEPENDIENTE
DE AMPc
-ALANINA
+FRUCTOSA 1,6 BIFOSFATO

AMPc

GLUCAGON

INSULINA

 Malato-aspartato --- NADH+H+ --- 3ATP

Glicerol fosfato --- FADH2 --- 2 ATP

CITOSOL

GLUCOSA

ALANINA
AMINOTRANSFERASA

ALANINA
PIRUVATO CARBOXILASA

OXALACETATO

MITOCONDRIA

HEXOCINASA
PFK-1
PIRUVATO CINASA
LACTATO DESHIDROGENASA

LACTATO

PIRUVATO

PIRUVATO DESHIDROGENASA

ACETIL CoA

Complejos enzimticos transportadores de electrones:

- El complejo NADH deshidrogenasa
- El complejo citocromo b-c1
- El complejo citocromo oxidasa

ALTERACIN DEL METABOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOS

I. Enfermedad de von Gierke
Enzima deficiente: glucosa-6-fosfatasa
Afectacin: hgado y rin. Clnica: hepatomegalia, alteraciones del crecimiento, hipoglucemia
II. Enfermedad de Pompe
Enzima deficiente: alfa-(1 - > 4)-glucn-6-glucosiltrasferasa
Afectacin: hgado, corazn y msculo. Clnica: insuficiencia cardiorespiratoria, puede ser mortal antes de
los 2 aos de edad.
III. Enfermedad de Cori
Enzima deficiente: amilo-(1 - >)-glucosidasa
Afectacin: hgado y msculo. Clnica: hepatomegalia, alteraciones del crecimiento, hipoglucemia, aunque
con menor intensidad que en el tipo I
IV. Enfermedad de Andersen
Enzima deficiente: amilo-(1 - >4, 1 - >6)-glucosiltransferasa
Afectacin: hgado. Clnica: cirrosis heptica, puede ser mortal antes de los 2 aos de edad.
V Enfermedad de McArdle
Enzima deficiente: fosforilasa
Afectacin: msculo. Clnica: cansancio y debilidad muscular
VI. Enfermedad de Hers
Enzima deficiente: fosforilasa
Afectacin: hgado. Clnica: hepatomegalia, alteraciones del crecimiento, hipoglucemia, aunque con menor
intensidad que en el tipo I
VII. Enfermedad por deficiencia de fosfofructocinasa
Enzima deficiente: fosfofructocinasa.
Afectacin: msculo. Clnica: cansancio y debilidad muscular
VIII. Enfermedad de Tarui
Enzima deficiente: fosforilasacinasa
Afectacin: hgado. Clnica: hepatomegalia, alteraciones del crecimiento, hipoglucemia, pero con menor
intensidad que en el tipo I.
IX. Enfermedad por deficiencia heptica de glucgeno sintasa
Escasas concentraciones de la enzima realizan alguna biosntesis de glucgeno

La diabetes mellitus (DM) es un conjunto de

trastornos metablicos, que cursa con hiperglicemia
de manera persistente o crnica.
Actualmente existen dos clasificaciones principales.
La primera, correspondiente a la OMS, en la que solo
reconoce tres tipos de diabetes (tipo 1, tipo 2 y
gestacional); y la segunda, propuesta por la
Asociacin Americana de Diabetes (ADA) en 1997, la
cual clasifica 4 grupos: tipo 1, tipo 2, gestacional,
otros tipos.

DIABETETES MELLITUS

Glucosa:
200 ml

Tolerancia a
la Glucosa:
200 mg/dl

Glucosa (ayunas):
126 mg/dl

El descubrimiento de la insulina
en 1921 y su posterior
introduccin en el tratamiento de
la diabetes tipo 1 marc un hito en
la terapia de reemplazo hormonal.

GLUT 1 GLUT 2
hepatocitos

GLUT 3
neurona cerebral

GLUT 4
Msculo
cardiaco,
esqueltico,
adiposo

Anlogos de Insulina
Estrategias de diseos
Cambios de AA en las cadenas de insulina
Lis Pro
Insulina Asprtica
Glulisina

Modificacin de punto isoelctrico (precipitacin

pH 7.4)
Insulina Glargine (A21Gly, B30aB30bdiArg)

Estabilizacin de la formacin de hexmeros

Co(III)-hexmero

Acilacin con residuo hidrofbico de cido graso

Insulina Detemir (B29Lys(myristoyl), des(B30)

Anlogos rpidos origen rDNA:

Lispro (Humalog) y Asprtica
(NovoRapid)
Comienzo ms rpido, pico
ms temprano y menor
duracin que IR
Actividad ms previsible
Mejora la hiperglucemia
posprandial

Reduce el riesgo de hipoglucemias nocturas y severas diurnas

Mejora el control de la DM sin incremento de las hipoglucemias
Disminuye la A1c en forma sostenida
Mayor flexibilidad y comodidad

Anlogo Glulisina [LysB3, GluB29]

Apidra
LisGlu mejorara el efecto
protector sobre clula b por
activacin de IRS-2 con
actividad anti apopttica (sin
estmulo significativa sobre
IRS-1)

Anlogo Insulina (LysB3, GluB29)

(Aprida)
Cadena
Cadena a
a
S

21

Cadena
Cadena
1

La apoptosis se inhibi un
55-60% por activacin de
caspasa 3

S
S

B3
B3
Glu
Glu

B29
B29
Lys
Lys

aGlulisina ([LysB3, Glu29]) insulina) se forma cuando

se substituyen en B3 por Lys y Lys 29 de cadena B
por Glu

IRS: Receptor de la insulina

La actividad antiapopttica de Glulisina servira para contrarrestar la

destruccin autoinmune y por lipotoxicidad de clula b

Esquema de disociacin de los

preparados solubles de Insulina
Insulina Regular

10-3

f f f f ff
f ff
ff
f f f ff f f

10-3

10-5

10-8

Inicia en 30 min
Pico de accin
24 hr

preparado
Membrana capilar

Anlogo rpido

10-3 M
ff f f
f f
f
f
f
ff
f
f f ff f f

preparado

10-3 M

[ ]
transitorio

10-3 M

Inicia en 10 min
Pico de accin
1 hr

Insulina Glargine: Mecanismo de

Accin
Solucin clara
pH4

Inyeccin de una solucin

cida (pH 4.0)

pH
7.4

Precipitacin en tejido
adiposo subcutneo (pH 7.4)

Precipitacin
Disolucin

Hexameros

Dimeros

10-3 M

Membrana Capilar
Insulina en la sangre

10-5M

Monomeros
10-8 M

Disolucin lenta del

hexameros
(agregados estabilizados)

Accin prolongada ms
estable y predecible

Mecanismo de retardo de la
insulina Detemir
Inyeccin
Distribucin
ASH
ASH
Absorcin

ASH
ASH
ASH

ASH
Interaccin
con receptor

Capilar

ASH
RI
ASH: albmina srica humana

Son conocidos como hipoglucemiantes orales. Existen cinco familias para el tratamiento de la
diabetes de tipo 2. Estos frmacos producen disminucin de los niveles de glicemia a travs de
mecanismos pancreticos y/0 extrahepticos.

CLASIFICACIN
Segn el Mx de accin:
- secretagogo o insulinotrpicos (SU, meglitinidas)
- insulinosensibilizante (biguanida, glitazona)
-inhibidores de la absorcin (inhib. alfaglucosidasa)
Segn su efecto principal:
- hipoglicemiante (SU, meglitinida)
- antihiperglicemiante (biguanida, glitazona, acarbosa)

BIGUANIDAS

POTENCIAN SU ACCION

DISMINUYEN SU ACCION

-Alcohol
-Antiinflamatorios
-Salicilatos y derivados
-Fibratos
-Inhibidores de MAO
-Cumarnicos

-Corticoides
- Furosemida y tiazidas
- Fenilhidantona
- Acido nicotnico
- Inmunosupresores
- Estrgenos

 Embarazo

Alergia o Hipersensibilidad al frmaco

Insuficiencia Heptica
Insuficiencia Renal
Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslins Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea &
Febiger, 1994, p.508-529. Zimmerman BR. Endocrinol Met Clin North Am 26(3):511-522,1997, Feinglos MN, Bethel
MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998, Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001

MEGLITINIDAS
Definicin

Nuevos insulinotrpicos, no SU

Clasificacin

Repaglinida: Derivado del cido Benzoico

Nateglinida: Derivado de la D-Fenilalanina
Similar a las SU a traves de los canales de K+
Absorcin Rpida: 15 min post administracin

Mecanismo de
Accin

Pico de Accin: 0.5-2.0 h

Duracin de la Accin: Corta: 3 a 4 h

Restaura primera fase de secrecin de
Insulina

Va de Eliminacin

80 % renal

EFECTOS SECUNDARIOS DE LAS SU Y

LAS GLINIDAS

Hipoglucemia
Aumento de peso
Reacciones Alrgicas
Raras
Manifestaciones Gastrointestinales

Muy raras

Trastornos hematolgicos
Efecto de tipo antabuse e hiponatremia
(clorpropamida)

SITAGLIPTINA
EXENATIDE

FRCV: factor de riesgo cardiovascular

POTENCIAL DE REDUCCIN DE HbA1c DE LAS

SULFONILUREAS Y OTROS ANTIDIABTICOS ORALES

ACCIN SOBRE
RESISTENCIA
INSULNICA

ACCIN SOBRE
LA SECRECIN
DE INSULINA

REDUCCIN DEL
NIVEL DE HbA1c

SULFONILUREAS
Tradicionales
Glimepirida

0/+
++

++++
+++

1% a 2%
1% a 2%

GLINIDAS

++

0,9% a 1,7%

METFORMINAS

+++

1% a 2%

GLITAZONAS

++++

0,5% a 1,3%

INHIBIDORES DE
a-GLUCOSIDASA

0,5% a 1%

CLASE
TERAPUTICA

La ciencia disponible en una nueva era