CANCER Y RESPUESTA INMUNE

El cncer se ha convertido en la segunda causa principal de muerte despus de las enfermedades

infecciosas. Desde una perspectiva inmunolgica, las clulas cancerosas pueden considerarse
como clulas propias alteradas que han escapado a los mecanismos normales de regulacin de
crecimiento.
VIGILANCIA INMUNOLOGICA.- Una de las funciones es la vigilancia inmunolgica para
evitar las clulas malignas.
En cada individuo tiene lugar ms de 106 divisiones celulares en el transcurso de 24 horas, en un
humano adulto, se produce cada minuto ms de 150 millones eritrocitos y ms 100 millones
leucocitos. En este nmero tan alto de mitosis pueden ocurrir mutaciones, por lo tanto debe
existir una manera de evadir la proliferacin de estas clulas mutantes. El sistema inmune es
responsable de este mecanismo de la vigilancia y destruccin de las clulas anormales. Por lo
tanto un defecto inmunolgico puede permitir que alguna de estas clulas escape a su control y
de origen a la formacin de un tumor.
Los pacientes a los cuales se hacen un trasplante renal y que simultneamente son sometidos a
procedimiento de inmunosupresin tienen 200 oportunidades ms de desarrollar un tumor
maligno de la poblacin normal.
El empleo de sustancias citotoxicas para el tratamiento del cncer suele generar algn grado de
inmunosupresin, que a la vez es responsable de la aparicin de un segundo tipo de tumor
maligno, en las personas que reciben la quimioterapia por periodos muy prolongados como la
radioterapia pueden deprimir el sistema inmunitario y dar lugar a la aparicin de procesos
tumorales.
Las clulas tumorales desarrollan mecanismos de evasin a la respuesta inmune que les
permiten multiplicarse. Los principales de mecanismos de evasin son:
a).- disminucin de la inmunogenecidad de los antgenos tumorales,
b).- Lograr que el crecimiento tumoral supere la velocidad de la respuesta inmune,
c).- Enmascaramiento de los antgenos del MHC de la clase 1
d).- Secrecin de factores inhibitorios de la actividad inmune normal.
CANCER: ORIGEN Y TERMINOLOGIA en la mayor parte de los rganos y tejidos de un
animal maduro suele conservarse un equilibrio entre la renovacin y la muerte de las clulas.
Los diversos tipos de celas maduras del cuerpo tienen una vida de duracin determinada;
conforme mueren estas clulas se generan nuevas gracias a la proliferacin y diferenciacin de
diversos tipos de clulas progenitores. Sin embargo en acciones aparecen clulas que ya no
estn sujetas a los mecanismos normales de control de crecimiento. Estas clulas dan lugar a
clonas que pueden alcanzar un tamao considerable con produccin de un tumor o neoplasia.
El tumor que no es capaz crecer por tiempo indefinido y que no invade los tejidos circundantes
sanos se denomina benigno. El que prosigue su crecimiento y se vuelve invasor de forma
progresiva se llama maligno; el termino cncer se refiere de manera especfica a un tumor
maligno. Adems del crecimiento incontrolado, los tumores malignos emiten metstasis; en el
proceso de formacin de estas, se desprenden del tumor pequeos cmulos de clulas

cancerosas que invaden los vasos sanguneos o linfticos y se transportan hacia otros tejidos en
los que no dejan de proliferar. De esta manera un tumor primario de determinada localizacin
puede originar uno o varios tumores secundarios en otros sitios.
Los tumores malignos o cncer se clasifican segn el origen embrionario del tejido del que se
deriva la masa en su mayor parte son carcinomas, que se originan en tejidos endodrmicos o
ectodrmicos, como la piel o el revestimiento epitelial de los rganos y las glndulas internas.
La mayor parte de los canceres de colon, mama, prstata y pulmn son carcinomas.
Las leucemias y los linfomas son tumores malignos de las clulas hematopoyticas de la medula
sea y constituyen una menor parte de la incidencia del cncer. Las leucemias proliferan como
clulas independientes, en tanto los linfomas tienden a crecer como masas tumorales.
Los sarcomas que son mal formaciones menos frecuentes, se deriva de tejidos conjuntivos
mesodrmicos, como hueso, grasa y cartlago.
TRANSFORMACION MALIGNA DE CELULAS.
Se ha pedido estudiar el proceso de la transformacin maligna como modelo de induccin del
cncer. Se ha demostrado que inducen transformacin celular diversos agentes qumicos
(reactivos alquilantes del DNA) y fsicos (Luz ultravioleta y radiaciones ionizantes) que
producen mutaciones. La induccin de la transformacin maligna con carcingenos qumicos o
fsicos abarca dos fases diferentes: inicio y promocin. El inicio abarca cambios del genoma
pero no produce, por s mismo transformacin maligna. Despus del inicio diversos promotores
estimulan la divisin celular y producen esta transformacin.
Hasta el momento se ha establecido que el desarrollo de un 20% de los tumores malignos est
asociado a procesos infecciosos. Algunos virus al invadir a los leucocitos pueden inducir una
transformacin maligna. Entre los canceres del ser humano con vnculos con infeccin vrica se
incluyen.
Leucemia o linfoma de clulas T del adulto que ocurren en un pequeo porcentaje de
personas infectadas por virus 1 de la leucemia ( o linfotropico) de las clulas T del ser
humano ( HTLV-1).
Sarcoma de Kaposi, que est vinculado con el virus 8 del herpes del ser humano (HHV8) y suele presentarse en quienes estn infectados por VIH1
Carcinoma del cuello uterino, que se relaciona con infeccin por uno de varios serotipos
de virus del papiloma humana (HPV).
Carcinoma heptico despus de infeccin por virus de la hepatitis B (HBV).
Infeccin por el virus de Epstein-Barr (EBV), que se vincula con linfoma de burkitt en
poblaciones africanas y con carcinoma nasofarngeo principalmente en poblaciones
asitica.
LOS GENES RELACIONADOS CON EL CNCER
El cncer es bsicamente un trastorno del genoma. Se han identificado 340 genes relacionados
en una u otra forma con el desarrollo de determinado tipo de cncer. De estos, 100 son
oncogenes que favorecen el desarrollo de clulas malignas y 30 son genes supresores que evitan
o frenan las proliferaciones celulares anormales. Los cambios genticos por mutaciones,
amplificaciones, delecciones o traslocaciones son responsables del desarrollo de tumores.
Varias transformaciones celulares malignas se acompaan de fragmentacin y reorganizacin de
cromosomas que llevan a que parte de uno de estos ocupe un puesto diferente en otro.

En el tejido normal la homeostasis se conserva por un proceso muy regulado de la proliferacin

celular equilibrada por la muerte celular. Si sobreviene un desequilibrio, ya sea en la etapa de
proliferacin celular o en la de muerte de las clulas, se desarrolla un estado canceroso. Se ha
demostrado que los oncogenes y los genes supresores tumorales desempean un papel relevante
en este proceso al regular la proliferacin o la muerte celulares. Los genes vinculados con el
cncer se pueden clasificar en tres categoras que reflejan estas actividades diferentes:
Induccin de la proliferacin celular
Los protooncogenes de una categora y sus contrapartes oncognicas codifican protenas que
inducen la proliferacin celular. Algunas de estas protenas funcionan como factores de
crecimiento o receptores de estos factores. Entre ellos se encuentran sis, que codifica una forma
de factor de crecimiento derivado de plaquetas, y fms, erbB y neu, que codifican receptores de
los factores de crecimiento. La expresin inapropiada de un factor de crecimiento o su receptor
puede ocasionar proliferacin descontrolada. Otros oncogenes de esta categora codifican
productos que funcionan en las vas de transduccin de seales o como factores de
transcripcin. Los oncogenes src y abl codifican tirosincinasas, y el oncogn ras codifica una
protena fijadora de GTP. Los productos de estos genes actan como transductores de seales.
Los oncogenes myc, jun y fos codifican factores de transcripcin. La hiperactividad de
cualquiera de estos oncogenes puede causar proliferacin descontrolada.
Inhibicin de la proliferacin celular
Los genes relacionados con el cncer de una segunda categora, denominados genes supresores
tumorales, o antioncogenes, codifican protenas que inhiben la proliferacin celular excesiva.
La inactivacin de stos tiene como resultado proliferacin descontrolada. El prototipo de los
oncogenes de esta categora es Rb, el gen del retinoblastoma. El retinoblastoma hereditario es
un cncer raro de la infancia en el que se desarrollan tumores a partir de clulas nerviosas
precursoras localizadas en la retina inmadura. El nio afectado ha heredado un alelo Rb; la
desactivacin somtica del alelo Rb restante provoca crecimiento del tumor. Es probable que la
anormalidad gentica individual ms frecuente en el cncer humano sea la mutacin de p53, que
codifica una fosfoprotena nuclear.
Regulacin de la muerte celular programada
Los genes relacionados con el cncer de una tercera categora regulan la muerte celular
programada. Estos genes codifican protenas que bloquean la apoptosis o la inducen. En esta
categora de oncogenes se incluye bcl-2, gen contra la apoptosis. Este oncogn se descubri por
su relacin con el linfoma folicular de clulas B. Se ha demostrado desde su descubrimiento que
el bcl-2 tiene un papel relevante en la regulacin de la supervivencia celular durante la
hematopoyesis y la supervivencia de clulas B y T seleccionadas durante la maduracin. Es
interesante que el virus de Epstein-Barr contenga un gen con homologa de secuencia con el
bcl-2 que puede actuar de manera semejante para suprimir la apoptosis.
Clasificacin funcional de los genes relacionados con cncer
Tipo/nombre
Naturaleza del producto gnico
CATEGORA I: GENES QUE INDUCEN PROLIFERACIN CELULAR
Factores de crecimiento
sis
Forma del factor de crecimiento derivado de plaquetas
(PDGF)
Recept.
de
factores
de
crecimiento
Receptor para el factor 1 estimulante de colonias (CSF-1)
fms
Receptor para el factor de crecimiento epidrmico (EGF)
erbB
Receptor para la hormona tiroidea
erbA
Transductores de seales
Src, abl
Tirosincinasa

Ha-ras, N-ras, K-ras

Protena fijadora de GTP con actividad de GTP-asa
Factores de transcripcin
Jun, fos
Componente del factor AP1 de transcripcin
myc
Protena de unin a DNA
CATEGORA II: GENES SUPRESORES TUMORALES, INHIBIDORES DE LA
PROLIFERACIN CELULAR
Rb
Supresor del retinoblastoma
p53
Fosfoprotena nuclear que inhibe la formacin de cncer
pulmonar de clulas pequeas y cncer de colon
DCC
Supresor del carcinoma de colon
CATEGORA III: GENES QUE REGULAN LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA
bcl-2
Supresor de la apoptosis
LOS PROTOONCOGENES PUEDEN CONVERTIRSE EN ONCOGENES
Las mutaciones o los reordenamientos genticos de los protooncogenes por carcingenos o
virus podran alterar la funcin normal regulada de estos genes y convertirlos en potentes
oncogenes productores de cncer
La activacin de oncogenes. Los oncgenos, normalmente presentes en el genoma humano,
estn activos durante la vida embrionaria y el crecimiento y se inactivan cuando el organismo ha
logrado su desarrollo completo. Sin embargo, esta inactividad puede ser reversible y la
reactivacin de un determinado oncogn estimula el crecimiento y la reproduccin celulares lo
que puede llevar al desarrollo de un tumor. La inactivacin de los genes supresores de
tumores es otro de los mecanismos por los cuales las clulas tumorales logran escapar a los
controles de la reproduccin celular. El ms importante de estos es el p53.
Activacin del gen de la telomerasa. Esta alteracin se da en el 90% de las clulas malignas,
en las cuales la activacin de la enzima telomerasa permite que se dividan progresiva e
ininterrumpidamente por la generacin continua de nuevos telomeros. En cada una de las
mitosis normales se pierde un telomero, y al agotarse estos sobreviene la apoptosis con
suspensin de la replicacin celular (ver 16-11).
La activacin de genes angiogenicos responsables de la generacin de los diferentes factores
necesarios para la formacin de neovasos facilita el aumento de la nutricin sangunea del
tumor. El esclarecimiento de estos mecanismos ha abierto las puertas para el desarrollo de
novedosos biofarmacos que frenan la angiognesis impidiendo la adecuada nutricin del tumor.
INFLAMACION Y CANCER
Algunos procesos inflamatorios crnicos pueden inducir el desarrollo de ciertos tumores: el de
colon puede considerarse como una complicacin de la colitis ulcerativa y de la enfermedad de
Crohn. El cncer de la vejiga urinaria es ms frecuente en la infeccin por Schistosoma. El de
esfago puede ser consecuencia de esofagitis por reflujo prolongado. El de pncreas puede
aparecer durante una pancreatitis crnica. El gstrico, como consecuencia de infeccin
prolongada por algunas cepas de Helicobacter pylori. El heptico, como consecuencia de un
proceso inflamatorio crnico generado por los virus de las hepatitis B y C.
MECANISMOS DE METSTASIS
El desarrollo de metstasis es un factor importante como causa de muerte por tumores malignos.
Los principales factores que conducen son:
Produccin anormal de una protena codificada por el gen TWIST-I, que suprime la
expresin de la caderina E y facilita el desprendimiento y la migracin de clulas
tumorales.
Prdida o mutacin del gen p53.
Produccin de HIF (hipoxia-inducible factor) por tumores compactos. Este factor
genera lisil-oxidasa que facilita el desprendimiento de clulas tumorales y la formacin
de neovasos.

La activacin de metaloproteinasas que facilitan las metstasis a hueso y pulmn.

Produccin de TGF-.

INTERACCION ENTRE TUMORES Y SISTEMA INMUNE

Cualquiera que sea el mecanismo responsable de la aparicin de un tumor, existe una serie de
interrelaciones entre su iniciacin y desarrollo y los mecanismos inmunes. Veamos las
principales.
Ag tumorales
Las clulas malignas expresan en su membrana una serie de molculas antignicas que, al ser
vistas como extraas por el sistema inmune, dan origen a reacciones inmunes contra ellas. Los
principales Ag asociados con la membrana de las clulas tumorales se describen a continuacin.
1. Antgenos embrionarios o fetales. Son los que normalmente se encuentran en los tejidos
embrionarios, pero que desaparecen durante la maduracin del feto. La transformacin maligna
hace que este tipo de Ag vuelva a hacerse presente en la membrana celular. Uno de los mas
estudiados es el Ag carcinoembrionario, que se encuentra en la superficie de clulas del cncer
de colon y de otras tumoraciones del tracto digestivo. Este Ag no solo est presente en la
membrana sino que se desprende y entra en circulacin y puede ser dosificado en el plasma de
los pacientes. El detectarlo es til en el diagnstico, y el cuantificarlo permite evaluar la
evolucin de la enfermedad. As, por ejemplo, si se hace reseccin de un tumor de colon en un
paciente que tena ttulo alto de Ag carcinoembrionario, el ttulo disminuye notablemente o
desaparece con dicha reseccin.
2. Otros Ags tumorales. Cada vez se identifican ms Ags tumorales. El HOM-RCC-3, 1,3
(anhidrasa carbonica 12) en canceres del rin; HOM-HD-21 o galectn 9 en la enfermedad de
Hodgkin; NY-ES-1 en varios tumores; MGA-3 en melanomas. PSA para la deteccin de cncer
de prstata.
3. Molculas HLA. Algunos tumores toman del hospedero e incorporan a la membrana de sus
clulas algunos de los antgenos de histocompatibilidad con lo cual evitan la accin de las NK.
4. Antgenos virales. En la membrana de las clulas tumorales originadas por infecciones
virales es colonizada por Ag propios del virus responsable. El sistema inmune celular los
reconoce y ataca a las clulas que los expresan.
MECANISMOS INMUNES CONTRA LAS CELULAS TUMORALES
El organismo responde a la presencia de clulas tumorales con mecanismos de inmunidad, tanto
innata como adquirida, de tipo humoral y celular.
1. Clulas asesinas naturales (NK). Estas atacan en forma natural, sin previa
estimulacin antignica, y en ausencia de anticuerpos, a las clulas que se separan de la
estructura normal de los tejidos.
2. Linfocitos . Estos reconocen lipoprotenas que se expresan en clulas malignas, las
atacan y destruyen gracias al incremento en la produccin de IFN-, citoquina que
induce en las DC la produccin de lL-12 que fortalece la respuesta antitumoral de
inmunidad celular.
3. Citotoxicidad por M. Estas clulas pueden atacar y destruir a las clulas malignas
por contacto directo o por medio de receptores para los Ac que se hayan generado
contra los Ag tumorales.Los M estimulados por antgenos tumorales producen el
factor de necrosis tumoral que tiene la caracterstica de inducir lisis de las clulas
malignas y de alterar el metabolismo de los lpidos, dando hipertrigliceridemia,
anorexia y caquexia.
4. Inmunidad humoral. La inmunidad adquirida produce anticuerpos contra los Ag
propios de los tumores malignos. En algunos casos activan el complemento y por este
medio daan la clula maligna; en otros, obran como opsoninas que facilitan la unin de

los M para que ejerzan su accin antitumoral. En los melanomas, la produccin de Ac

es benfica porque impide la aparicin de metstasis.
5. Citotoxicidad por LT CD8+. La interaccin de estos linfocitos con los Ags de
membrana de la clula tumoral permite su accin directa sobre dicha clula a la que
destruyen por lisis.
MECAMISMOS TUMORALES DE EVASION
Algunos tumores logran evadir los mecanismos de defensa del hospedero. Los principales
mecanismos de escape de los tumores a la respuesta inmune se describen a continuacin.
1. Disminucin de la expresin de antgenos tumorales. De esta manera evitan ser
reconocidos por los LTctx.
2. Prdida de Ags de superficie. Si los Ags tumorales se desprenden de la clula y entran
en la circulacin, los Ac contra ellos se les unirn lejos de la superficie de la clula con
lo cual se evitan la accin del complemento y la toxicidad celular mediada por Ac.
3. Anticuerpos de bloqueo. Si los Ac que se producen contra los Ags tumorales son de la
subclase lgG4, son inefectivos por no activar el complemento. Por otro parte, algunos
Acs al cubrir los Ags tumorales, impiden que a ellos se unan los LsT-CTX.
4. Otros sistemas de bloqueo a los LTctx. El desprendimiento de los Ags y la formacin
de complejos inmunes son mecanismos por los cuales se bloquea la actividad de los
LTctx y se previene su adherencia a la clula maligna. En estos casos, la aparicin de
los Ac, en lugar de ser perjudicial para la clula, es un factor facilitador, que permite un
crecimiento mayor y ms rpido porque previene la actividad de los LTctx.
5. Escape al ataque de las NK. La expresin especfica de HLA-G por algunas clulas
tumorales impide su reconocimiento por las NK. Varios tumores como, melanoma
cncer colorrectal y carcinoma de prstata no expresan Ag HLA lo cual los protege de
los LTctx, pero los hace vulnerables a las NKs.
6. Produccin de IL-10. Hay tumores que producen cantidades importantes de IL-10, que
es inhibidora de las citoquinas inflamatorias. Algunos producen factores que evitan la
maduracin y migracin de las clulas dendrticas, impidiendo en esta forma el
desarrollo de una respuesta inmune celular.
7. Produccin del factor de crecimiento endotelial, VEGF. Este interfiere con la
maduracin de las DCs con lo que dificulta o impide que estas clulas puedan presentar
Ag tumorales a los LsT.
8. Produccin de molculas inmudepresoras. Algunos tumores producen alfafetoproteina o prostaglandina E-2, sustancias que frenan la respuesta inmune normal.
9. Produccin de quimioquina CCL21, que atrae LsTreg y clulas mieloides
inmunosupresoras, que inducen tolerancia hacia los Ags tumorales.
10. Induccin de la generacin de TGF-beta. Esta citoquina frena parcialmente las
inmunidades innata y adquirida porque disminuye la produccin de IFN-.
Inmunodiagnostico
Cuando se detecta un cncer clnicamente ya ha logrado un crecimiento de un cm de dimetro y
contiene

10

celulas. Algunos de los Ag tumorales ya mencionados, pueden desprenderse de

la membrana celular y entar en circulacin; por lo tanto, es posible dosificarlos en el suero de

los pacientestes. Los mas conocidos son: Ag carcino embrionario, alfa-fetoproteina y Ag de
neuroblastoma.

Marcadores tumorales
Las caractersticas de un marcador ideal son:
1. que se presente solo en tejido tumoral y se libere solo a partir de l, y no en tejidos
normales, o a causa de otras enfermedades;
2. que tenga especificidad para un rgano determinado;
3. que pueda detectarse cuando la carga celular tumoral es baja;
4. que su concentracin en sange u otros fludos corporales tenga una relacin directa con
la carga celular tumoral.
Del estudio y aplicacin de los marcadores tumorales han surgido tres conclusiones importantes:
1. no hay ningn marcador nico que sea til para todos los tipos de cncer o para todos
los pacientes con un tipo dado de cncer.
2. los marcadores son detectados con ms frecuencia en las etapas avanzadas de la
enfermedad que en el inicio de estas, cuando podran ser ms tiles.
3. los marcadores son muy importantes en el seguimiento de las respuestas a la terapia y
en la deteccin temprana de recurrencia.
Los marcadores pueden identificarse de tres maneras principales: por tcnicas en la misma
clula que los produce (con pruebas citoqumicas o de citometra de flujo), directamente en el
tejido (por tcnicas histoqumicas y pruebas en el citosol), o en fludos biolgicos, tales como
sangre, suero, plasma y lquido cefaloraqudeo.
CA-125
Los carcinomas ovricos no mucinosos (serosos, endometrioides, de clula clara y de
histologas no diferenciadas) y las lneas celulares de carcinoma ovrico epitelial, expresan
determinantes antignicos (CA-125) que reaccionan fuertemente con el anticuerpo monoclonal
OC-125. Los determinantes antignicos CA-125 no son producidos por las lneas celulares
normales y no se han podido identificar en tejidos ovricos normales.
CA 15.3
El CA 15.3 es un marcador de cncer de mama, el cual posee un valor de <30 U/ml (IMXAbbot) o <53 U/ml (Inmulate) en 98,5% de las mujeres normales. Para la deteccin del CA 15.3
se han aislado dos anticuerpos monoclonales, denominados 115D8 y DF3. El primero es un
anticuerpo dirigido contra las membranas de los glbulos grasos lcteos humanos y el segundo
va dirigido contra una fraccin de carcinoma metastsico de mama humano.
AFP
En cuanto a sus indicaciones en oncologa, la AFP tiene una sensibilidad de 30-80% en
hapatocarcinomas, dependiendo de su estado. Se puede utilizar como prueba de tamizaje en
pacientes con cirrosis, efectuando la prueba cada 6 meses, nos ayuda a sospechar la posibilidad

de un carcinoma si esta aumenta a valores mayores de 200 ng/ml. En el cncer testicular no

seminomatoso la AFP posee una sensibilidad de 60-80%, y se utiliza en asociacin a la
subunidad beta de la gonadotropina corinica. Sin embargo, la AFP no aumenta en seminomas.

Elisa
Inmunocromatografia