Tecnologia Farmaceutica II

TECNOLOGIA FARMACUTICA
Volumen II;
Formas
Farmacuticas
Jos Luis Vila Jato (Editor)
I_____ __
PRJYECIC) EDri'ORIAl,
SNTESIS rÂRMAClA
Dii'cctor:
Cesar Nonibela Oino
b-'i
en
'lB ii' -
Tecnologa farmacutica
Volumen II:
ZZZPHGLOLEURVFRP
Editor:
Jos Luis Viia Jato

Catedrtico de Tecnologa Farmacutico
Facultad de Farmacia. Universidad de Santiago de Compostela
Supervisin editorial:
Jos Luis Lastres G arca

Catedrtico de Tecnologia Farmacutica
Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de M adrid
P r im e r a r e im p r e s i n : m a y o 2 0 0 !
Jo s Luis V ila J a lo (E d ito r)

E D I T O R I A L S N T E S IS , S. A .
V a lie h e rm o so , 34. 28015 M ad rid
T e l fo n o (91) 593 20 98
hp://w w w .sintesis.com
D e p s ito Legal: M. 17.437 -2001
IS B N : 84-7738^538-6
IS B N (o b ra co m p leta): 84-7738-539-4
Im p re so en E sp a a . P rin te d in Spain
R e s e rv a d o s lo d o s los d erec h o s. E st p ro h ib id o , b ajo las san cio n es

p e n a le s y el re s a rc im ie n to civil p rev isto en las leyes, re p ro d u c ir,
'e g istra r o tra n sm itir esta p ublicacin, n teg ra o p a rc ia lm e n te p o r
c u a lq u ie r sistem a de recu p e raci n y p o r c u a lq u ie r m e d io , sea
m e c n ic o , ele c tr n ic o , m a g n tico , ele c tro p tic o , p o r fo to c o p ia o
p o r c u a lq u ie r o tro , sin la a u to rizac i n p rev ia p o r escrito d e
E d ito ria l S ntesis, S. A .
Alonso Gonzlez, Ana Celia

Profesora Titular del Departamento de
Farmacia y Tecnologa Farmacutica en
la Facultad de Farmacia de lo Universidad
de Salamanca.
troche (jarreta, Juan M anuel

F^rofesor Asociado del Departamento de
la Facultad de Farmacia de la Universidad
de Navarra,
Ballesteros Papanlvnakis, Paloma

b Facultad de Farmacia de lo Universidad
Complutense de M adrid.
Lacasa Arregui, Carlos

Profesor Clnico Asociado del Departa
mento de Farmacia y Tecnologa Farma
cutica en la Facultad de Farmacia de la
Universidad de Navarra.
Frutos Cabanillas, Paloma

Complutense de M adrid.
Lastres G arda, Jos Luis

Catedrtico del Departamento de Farmacia
y Tecnologa Farmacutica en la Facultad
de Farmacia de la Universidad Complu
tense de Madrid.
G a rd a Scinchez, M Jos
C a te d r tic a del D e p arta m en to de
de Salamanca.
Lpez Castellano, A lid a

Becada del Departamento de Farmacia y
Tecnologa Farmacutica en la Facultad de
Farmacia de la Universidad de Valencia.
G irldez Deir, Joaqun

P rofesor
C ln ic o
A s o c ia d o
del
Departamento de Farmacia y Tecnologa
Farmacutica en la Facultad de Farmacia
de la Universidad de Navarra.
Raboseo Alvarez, Antonio M ara

C a te d r tic o del D e p a rta m e n to de
de Sevilla.
Herrez Domnguez, M arna

de Valencia.
Remun Lpez, M Carmen

de Santiago de Compostela.
E C N O L O G A hARMACfUTICA
Renedo Ornaechevarra, M " Jess

Profesora Asociado del Departamento
de Farmacia y Tecnologa Farmacuti
ca en la Facultad de Farrnocia de la
Universidad de N avarra.
Torres Lpez, Dolores

Profesora Tttulcir del Departamento de
de Eiantiago de Compostela.
Sanios Huelga, Dolores

b Facultad de Farmacia de la Universidad
de Salamanca.
Vila Jato, Jos} Luis

C a te d r tic o del D e p a rta m en to de
Seijo Rey, Begoa

j-arm acia y Tecnologa Farmacutica en
la Facultad de Formada de la Universidad
Ygartua Ayerra, Pilar

Profesora Asociada del Departamento de
de Navarra.
INTRODUCCIN.,,
Parte I
FORMAS FARM ACUTICAS
1, FORM AS LQ U ID A S O RA LES.....................................................
A na Celia Alonso Gonzlez
25
1.1. Soliicioaes orales destinadas a ser ingeridas .................................... .........

1.1.1. Soluciones............ ............................................................................
1.1.2. Jarabes ................................................ ........................................ .
1.1.3. Elixires ..............................................................................................
1.2. Formas lquidas orales de aplicacin t p ic a .......................... ..................
1.2.1. C olutorios.........................................................................................
1.2.2. Soluciones para gargarism os.........................................................
1.2.3. Soluciones para enjuagues ........................................... ................
1.3. Suspensiones orales .................... .................................................................
1.3.1. Componentes de las suspensiones orales ...................................
1.3.2. Presentacin de las suspensiones o r a le s ....................................
1.4. Emulsiones orales ........................................................................................
1.4.1. C om p o n en tes........................................ .................. .................... .
1.4.2. E la b o raci n............ .......................................................................
1.5. Envasado y conservacin ..................................................... ......................
26
26
27
44
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48
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50
50
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53
53
2. F O R M A S S L ID A S O R A L E S .......................................................................
M." Jos Garca Snchez y Dolores Santos Buelga
55
2.1. Cpsulas .................................... ......................................................................

2.1.1. A ntecedentes histricos.................................................................
2.1.2. Ventajas e inconvenientes de las c p su la s....... ................ .........
2.1.3. M aterias primas utilizadas en la elaboracin de cpsulas ......
55
56
56
58
T e c n o l o g a
f a r m a c u t ic a
2.1.4. C'psulas gelatinosas blandas ...................... .................. ..........

2.1.5. Cpsulas gelatinosas rgidas ................................... ................. .
2.1.6. Controles ................ ........................................................................
2.2. Comprimidos .................. .........................................................................
2.2.1. Evolucin histrica .................................... ....................................
2.2.2. Tipos de comprimidos y aplicaciones ..................................
2.2.3. Ventajas e inconvenientes .................... ........................... ............
2.2.4. Cxmiponeotes de la formulacin ............................................. .
2.2.6. Comprimidos obtenidos por compresin directa .....................
2.2.7. Ck>mprimidos obtenidos por compresin de un g ra n u la d o ....
2.2.8. C om presin.....................................................................................
2.2.9. A condicionam iento.......................................................................
2.2.10. Controles ........................................................................................
2.2.11. Comprimidos especiales ...............................................................
2.2.12. Comprimidos recubiertos............................. ..................... .
2.3. Otras formas slidas de administracin ...... .............................................
62
68
84
87
88
89
90
91
105
107
126
1.35
135
142
146
155
3. IN Y E C T A B L E S ................................ ...................................................................
M. hache, C. Lacasa y ./. Girldez
1.57
3.1. Introduccin ...............................................................................................

3.1.1. Definiciones y clasificacin .......................... ........................... .
3.1.2. Ventajas e inconvenientes de los inyectables .............................
3.2. Vas de administracin .................................................................................
3.2.1. Va intravenosa.............................................. ................................
3.2.2. Va intramu.scu)ar......................................... .................... ............
3.2.3. Va .subcutnea ...............................................................................
3.3. Requisitos de los inyectables .............. .......................................................
3.3.1. L im pidez....... ..................................................................................
3.3.2. Neutralidad ....................................................................................
3.3.3. Iso to n a........... ..............................................................................
3.3.4. Esterilizacin ....... .............................. .......................... ................
3.3.5. P irgenos.........................................................................................
3.4. Inyectables de pequeo v olum en ...............................................................
3.4.1. Preparaciones inyectables tipo so lu ci n....................................
3.4.2. Preparaciones inyectables tipo suspensin ......... .....................
3.4.3. Preparaciones inyectables tipo em ulsin...................................
3.4.4. Polvos de uso parenteral ......................................................... .
3.4.5. Im p lan tes........................................................................................
3.5. Formulacin de inyectables de pequeo v o lu m en ..................................
3.5.1. Vehculos o disolventes.................................................................
3.5.2. Sustancias auxiliares o excipientes ..............................................
3.6. Fabricacin de inyectables de pequeo volu m en....................................
3.6.1. Tratamiento de envases y accesorios .......... ...................... ........
3.6.2. Elaboracin de la-mezcla m edicam entosa.................................
3.6.3. D osificacin.....................................................................................
3.6.4. Esterilizacin .......... ......................................................................
3.6.5. Acondicionamiento final ..............................................................
157
157
160
160
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163
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164
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203
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209
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217
218
I n d ic e
de inyectables de peqoefio volumen ....... ...................................

Preparaciones inyectables .................................................... .......
.Polvos de uso pareiiteral .... ........................... ............ .
parenterales de gran volumen ...... ....................... ........................
vSoliiciones de gran volumen para uso intravenoso, o fluidos
intraveno,so.s .......... .................................................. .............. .
3.8.2. Otras soluciones parenterales de gran volumen ........................
3.9. IMutricin parenteral ................. .......... ........................ .
3.9.1. Soluciones y aditivos para la elaboracin de la nutricin parenteral ..... ............................................................................ .
3.9.2. Fabricacin de preparaciones para nutricin p a re n te ra l.........
3.9.3. C o n tro l.............. .............................. ................................................
3.9.4. Conservacin de las mezclas de nutricin parenteral t o t a l ....
218
219
219
219
3.7. Control
3.7.1.
3.7.2.
3.8. Formas
3.8.1.
4. F O R M A S D E A D M IN IS T R A C I N R E C T A L Y V A G IN A L ........... .
Marina Herrez, y Adela Martn Villodre
220
230
233
2,34
240
246
248
2.51
4.1. Supositorios ...................................................................................... .............

4.1.1. Tipos de supositorios ............................ ........................................
4.1.2. Excipientes de los supositorios ....... ............... .................. ..........
4.1.3. Preparacin de su positorios........ ................. ...............
4.1.4. Ensayos de los supositorios.... ................................ ........... .........
4.1.5. Acondicionamiento y conservacin ...........................................
4.2. Otras formas de administracin rectal..................................... .................. .
4.2.1. C psulas..........................................................................................
4.2.2. Enemas .............................................................. ...............................
4.2.3. Pomadas ............... ............... ............................. .............................
4.2.4. Espumas ............ .............. ................. ..............................................
4.2.5. Envasado ....... .......................... .......................................................
4.3. Formas de administracin vaginal ...... ......................................................
4.3.1. vulos....... ....................................................................... ...............
4.3.2. Comprimidos vaginales .......... .................................. ............... .
4.3.3. Cpsulas vaginales.... .................................................. ..^...............
4.4. Otras formas de administracin v ag in al....................................................
251
251
252
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265
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269
269
5. A E R O S O L E S F A R M A C U T IC O S ............................................................ .
Begoa Seijo Rey
273
5.1. Introduccin.......... ....................................... ..................................................

5.1.1. Aspectos biofarmacuticos ..........................................................
5.1.2. Ventajas ...........................................................................................
5.1.3. A plicaciones....................................................................................
5.2. Sistemas presurizados ...................................................................................
5.2.1. Clasificacin de envases a e ro s o l..... ...................... ................. .
5.2.2. Elementos de un envase aerosol ............................... .................
5.2.3. Llenado de aerosoles .... .............................................. .................
5.2.4. Control de aerosoles presurizados ..............................................
273
273
278
278
279
280
282
290
293
1o
TrfCNOLOC5IA FARMACUTICA
5.3. Sistemas dosificaclores no presurizados ........................................ ................29b

5.3.1. Nebulizadores .................................................. ................................ 296
5.3.2. Inhalaxlores de polvo seco .................................. ............................ 297
5.4. Eficacia teraputica de los diferentes sistemas para inhalacin ............ 301
6.
F()RM,A.S D E A D M IN IS T R A C I N S O B R E l.A PD31.

Y LA S MUCOSA.S ................... .............. .................. .............................. ........ ..... 306
Marina Herrez y Alicia Lpez Castellano
6.1. Pomadas: definicin y caractersticas generales .......... ...................... ....... 306
6.1.1. Excipientes y bases para pomadas ............................... ................307
6.1.2. Mtodos generales de preparacin de p o m ad as......................... 323
6.1.3. Estabilidad y ensayos de las pomadas ..... ................................... 327
6.1.4. Acondicionamiento y conservacin ........ .................... ................ 329
6.2. Otras formas de administracin .......... .........................................................331
6.2.1. Formas dermatolgicas lquidas ...... ........................................ .....331
6.2.2. Formas dermatolgicas s lid as......................................................333
6.2.3. Formas bucales y farngeas ............................................................333
6.3. Preparados para uso oftlm ico......... ............................................................333
6.3.1. Gotas oftlmicas o colirios; caractersticas..................................334
6.3.2. Pomadas oftlm icas................... ......................... .......................... ..343
6.3.3. Lociones oftlmicas o baos o cu lares...... ................................. ..344
6.3.4. Lquidos para lentes de contacto .............................................. ....344
6.4. Gotas nasales y ticas ............................................................................ ........345
7. C O R R E C T IV O S Y C O L O R A N T E S ..... .................. ......... ....................... .

Juan M. Irache, Pilar Ygartua y M. Jess Renedo
347
7.1. Correctivos ................ .............................. .................. .................. .................

7.1.1. Sabor y o lo r ...... .......................... ......................... ............. ............
7.1.2. Principios generales de la correccin del sabor y del o lo r ......
7.1.3. E d u lc o ra n tes................. ............................. ..................................
7.1.4. Arom atizantes .......................................................................... .
7.2. C o lo ra n tes.................................................................................... ..............
7.2.1. Clasificacin.......... ......................................................... ............
7.2.2. Regulaciones y especificaciones ........................................... .
7.2.3. Descripcin de algunos co lo ran tes........................... ..................
347
348
350
352
357
365
366
367
372
8. N U EV A S F O R M A S D E A D M IN IS T R A C I N
D E M E D IC A M E N T O S .................. ..................... .................................. ........ .
A ntonio M .Rabasco
383
8.1. Sistemas de liberacin controlada..............................................................

8.1.1. Mecanismos implicados en la liberacin co n tro lad a.... ...........
8.1.2. Sistemas orales de liberacin controlada .............................. .
8.1.3. Sistemas administrados por va percutnea ..............................
383
383
395
416
I n d ic e
11
8.1.4. Sistemas de liberacin controlada para va parenteral ....... .

8.1.5. Sistemas de liberacin controlada para la a oftlmica ..........
8.2, Vectorizacin ............................................ ...................... .................
8.2.1. Concepto .................................. ......................... ............-..............
8.2.2. Sistemas transportadores de medicamentos .............................
422
430
433
433
434
PAR'f'K n
C O N TRO L J3E CALIDAD
9. A C O N D IC T O N A M IE N T O D E LO S M E D IC A M E N T O S .................... .
Jos Luis Vila Jato, M.. Carmen Remun Lpez,
Begoa Seijo Rey y Dolores Torres Lpez
449
9.1. Introduccin.............................................................. ............,.................. .

9.2. El acondicionamiento de los medicamentos ....................... .....................
9.2.L Acondicionamiento primario y secund ario ...............................
9.3. Funciones ............................... ............................................. ...........................
9.3.L El acondicionamiento como proteccin .................... ............. .
9.3.2. El acondicionamiento como informacin ................... ..............
9.4. Seleccin ............. ............. ...............................................................................
9.5. El acondicionamiento primario ............................ ..................... ................
9.5.1. C aractersticas............................................... ................................
9.5.2. Envases ............... ...................................................... ......................
9.5.3. C ierre s...................................................................................... .
9.6. El acondicionamiento se cu n d a rio ......... .....................................................
9.6.1. Estuche .......... .................................................................................
9.6.2, P ro sp e cto ........................................................................................
9.7. Acondicionamientos especiales................................................................ .
9.7.1. R adiofrm acos...................................................... ..........................
9.7.2. Especialidades publicitarias........ ................ ................................
9.7.3. Productos para el cuidado y mantenimiento de lentes de contacto
9.7.4. Medicamentos veterinarios ............ ..............................................
9.8. Materiales de acondicionamiento ..................................................... ........
9.9.1. V id rio ........................ ....................................................... ...............
9.8.2. Plsticos ................................................. ........................ ................
9.8.3. Elastmeros ............................................................. ......................
9.8.4. Metales ..... ......................................................................................
9.8.5. C om plejos..... ............. ..................... ....................... .......................
9.8.6. Papel y cartn ......................................................... .......................
9.9. Operaciones de envasado y acondicionamiento ....... ..............................
9.9.1. M aquinaria y locales ............................ .........................................
9.9.2. Envasado y c e rra d o ............................ ................... ........... ............
9.9.3. E tiquetado y estuchado ....................................... ................... .
9.9.4. Maquinaria au x ilia r........................................................................
9.10. Gestin de la calidad del m aterial de acondicionamiento .....................
9.10.1. Control de com ponentes, envases y cierres ............... ...............
449
4.50
4.50
451
451
455
457
457
457
459
464
467
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490
490
491
492
492
499
500
501
502
12
T e c n o l o g a
f a r m a c u t ic a
9.11. Validacin de maquinaria y ec|uipos de acomiicioiianiiento................ 508

9.11.]. Validacin de la maquinaria utilizada en el acondicionamiento
primario ...... ................................................................................... .509
9.11.2. Validacin de maquinaria utilizada en acondicionarnienlo se
cundario ................................ ....................................... .................. 511
iO. A S E G U R A M IE N T O D E L A C A L ID A D ............. .....................................

Jos Luis Lastres Garca, Paloma Frutos Cahanillas
}>^..Paloma Ballesteros Papantonakis
513
10.1. La calidad en la industria farm acutica................ .......................... ......... SVi

10.1.1. Concepto de calidad ................................................ ................. .
513
10.1.2. Calidad y c o s te .......... .................................................................... 514
10.1.3. Calidad ptim a .............................................................................. 515
10.1.4. Atributos bsicos para definir la calidad ................................... 516
10.1.5. Garanta de c a lid a d ................................................................. .
517
10.2. Control de ca lid a d ................................................ ........................................ 517
10.3. Normas de correcta fabricacin de medicamentos ................................. 518
10.3.1. Gestin de la ca lid a d .................................................................... 519
10.3.2. Personal ............ ................................. ............................................ 521
10.3.3. Locales y e q u ip o ................. .......................................................... 522
10.3.4. Documentacin .......... .................................................................. 525
10.3.5. Produccin .................................................................................... 527
10.3.6. Control de calidad ................................ ............................... ........ 531
10.3.7. Fabricacin y anlisis por terceros ............................ ................ 533
10.3.8. Reclamaciones y retirada de productos...... ............................... 534
10.3.9. A iitoinspeccin.............................................................................. 534
10.4. Control de la calidad de procesos ...... .................................................. .
535
10.5. Cartas de control .......................................................................... .
538
10.5.1. Diseo y construccin de un grfico de c o n tro l........................ 539
10.5.2. Grficos de control por variables ...................................... ....... 541
10.5.3. Grficos de control por atributos ..... ......................................... 546
10.6. El proceso y las especificaciones ............................................................... 553
10.6.1. Capacidad de un p ro ceso............................................................. 554
10.7. M uestreo estadstico ..................................................................................... 556
10.7.1. Norma M,L^STDC10.5CD ...... ........... ........................................... 563
10.8. Validacin de procesos: concepto .............................................................. 566
10.8.1. Validacin p rospectiva................................................................. 567
10.8.2. Validacin retro sp e ctiv a..................... ..... .................... .............. 567
10.8.3. Revalidacin .... .................................. ....... ......................... ......... 568
10.8.4. Documentacin .........................................................................
568
10.9. Validacin de procesos de produccin ......................... .......................... 568
10.9.1. Formas farmacuticas no estriles ............................................. 570
10.9.2. Formas farmacuticas estriles........................... ....................... 585
La preparacin y foriiiElacin de los medicamentos se consider durante muchos

aos com o u n arte, y su estudio com o disciplina estaba constituido p o r un a gran
can tidad de conocim ientos em pricos y descriptivos que se han tran sfo rn iad o , en
la actualidad, en un conjunto de nociones de alto rigor cientfico y acelerado d esa
rrollo. L a indicacin, an m antenida p o r tradicin en prescripciones m agistrales,
de H gase segn a rte debe ser sustituida p or H gase segn ciencia , p o rq u e el
h o rizo n te in te le ctu a l y de preocupacin cientfica se ha am pliado co n sid erab le
m en te p ara el logro de unos objetivos que p u ed en resum irse en la o b ten ci n de
unos p rep a ra d o s farm acuticos eficaces, seguros y coste-efectivos.
E n este p la n tea m ie n to se en c u en tran incluidos aspectos relacio n ad o s con el
estudio de las form ulaciones convencionales de adm inistracin de m edicam entos
al organism o, el diseo de nuevos sistem as de adm inistracin de m edicam entos, el
d esarrollo de nuevas m etodologas p ara el control de los p rep arad o s farm acu ti
cos y el conocim iento de las variables que dependen del sujeto y del m edio am bien
te en que ste se desenvuelve. Todos ellos constituyen factores qu e p ueden m o d i
ficar la respuesta teraputica esperada.
E ste conjunto de elem entos ha venido siendo estudiado en una disciplina d en o
m in ada F arm acia G alnica, cuyo fin p rim ordial es la transform acin d e drogas y
principios activos en m edicam entos fcilm ente adm inistrables al organism o y que
p roporcionen una adecuada respuesta teraputica. Su fin y razn d e ser es el m ed i
cam ento, en S aspecto tcnico y, aunque este objetivo ha perm anecido invariable
a lo largo del tiem po, sin em bargo resu ltan evidentes las p ro fu n d a s d iferen cias
que se han ido produciendo, particularm ente en lo que se refiere a los productos que
manipula, a la m etodologa utilizada y a los trm inos concretos y especficos qtie per
sigue.
'14
In t r o d u c c i n
.De acuerdo con el Profesor Cadrniga, la problem tica del m edicam ento, des
de su gnesis hasta la consex'ucicSrj de una respuesta farmacolgica, se puede re p re
sentar segn el siguiente escpienia en el Cfue se sealan las fases m s significativas:
G n e s is d e un .......> D e s a r r o l l o .......> E ia b o r a c i n ....... A dm iriistracicSn ....... R e s p u e s ta
rneclicam enlo
(Prcxiucto o au ral
o sntesis qum ica)
A la vista de este esquem a, es fcil com prender que existen tres reas de p ro
yeccin inmediata que configuran la preparacin y manipulacin de los medicamentos;
rea Qumica, re a Tecnolgica y rea Biolgica. Tradicionalmente, y tam bin en
el actual plan de estudios, las asignaturas conducentes a la obtencin del ttulo de
Licenciado en Farm acia se han encuadrado en alguna de las m encionadas reas, A
lo largo de los diferentes planes de estudio de la Licenciatura de Farm acia se ha que
rido destacar cada rea p ero , si aceptam os que el farm acutico debe ser un p ro fe
sional del m edicam ento, evidentem ente adquieren cada vez mayor im portancia las
m aterias que se configuran en las reas tecnolgica y biolgica.
L a F arm acia G alnica, en el esquem a expuesto anteriorm ente, se enm arcara
en las fases de desarrollo, elaboracin y adm inistracin de los m edicam entos con
vistas a la obtencin de una respuesta teraputica. Confluyen en ella aspectos encua
drados d en tro del rea qum ica com o del rea biolgica, ya que sera to talm en te
ilgico realizar el desarrollo y elaboracin de un medicamento sin conocer las carac
tersticas fsicas y qum icas de los principios activos que intervienen, as com o no
ten er en cu en ta las circunstancias con las que se va a en co n trar el m edicam ento
cuando se adm inistra a un organism o para obtener una respuesta teraputica.
E n el actual plan de estudios de la Licenciatura en Farmacia, la Farm acia G al
nica se ha desglosado en una serie de disciplinas, tanto troncales com o de libre con
figuracin, q u e se p u e d e n en g lo b ar todas ellas en la T ecnologa F arm acu tica,
en c u ad rad a en el re a T ecnolgica, y Biofarm acia y F arm acocintica, p e rte n e
cientes al re a Biolgica. E s indudable que la Tecnologa Farm acutica y la B io
farm acia y F arm acocintica tienen una entidad suficiente para justificar su estudio
individualizado; sin em bargo, la necesidad de recurrir a su conjunto p ara resolver
los problem as que les son propios determ ina que se m antenga el trm ino de inves
tigacin galnica com o aquella que se realiza p ara la resolucin de un pro b lem a
teraputico haciendo uso de los conocimientos que proporciona la Tecnologa F ar
m acutica, la Biofarm acia y la Farm acocintica.
Tecnologa Farmacutica; conceptos bsicos

D eb e en tenderse po r tecnologa, de acuerdo con la definicin dada p o r el D ic
cionario de la R eal A cadem ia de la Lengua, el conjunto de los conocim ientos p ro
15
pos de un oficio m ecnico o arte industrial. Si se le aplica eJ txhm m o farm acuti

ca nos estam os refiriendo al conjunto de los conocim ientos aplicables al arte de
e la b o ra r m edicam entos. En definitiva, la Tecnologa Farmacutica se ocupa de
to d o s los aspectos relacionados con el diseo, la elaboracin y evaluacin de las
.formas de dosificacin de los m edicam entos. El trm ino tecnologa n o supone un
desm erecim iento frente al de ciencia, ya que ambos trm inos acercan, cada vez ms
sus posiciones y, en un m undo industrial, se asocian cada vez con m ayor firm eza.
D e form a alternativa una de ellas se adelanta respecto a la otra, pero los progre
sos que se producen en. los dos m bitos se condicionan mutuamente y su interde
pendencia crece sin cesar. As, del mismo modo que los procedim ientos in d u stria
les se benefician de los avances de la ciencia, en ocasiones innovaciones im portantes
en el campo de la tecnologa, originadas muchas veces por im perativos econmicos,
se sitiian a la vanguardia de la ciencia y actan corno estm ulo de sta.
L legados a este punto, es conveniente establecer el significado d e algunos de
los trm inos que ya aparecen en la definicin de Tecnologa F arm acutica o qu e
van a surgir a lo largo de los diferentes captulos de este libro.
MeAicamento. Todo producto que, convenientem ente adm inistrado al o rga
nism o, es capaz de prevenir, curar, paliar o diagnosticar un estad o p a to l
gico. E n esta definicin se encuentran implcitos dos elem entos caracters
ticos de todo m edicam ento.
Principio activo o frm aco. Es la sustancia responsable de la aparicin de
un efecto farm acolgico que p erm ite cum plir, despus de ad m in istrar un
m edicam ento en una situacin patolgica, con la finalidad deseada.
Forma de dosificacin. E st im plcitam ente incluido en la expresin conve
nientem ente adm inistrado, ya que liabitualm ente es necesario dotar al p rin
cipio activo de unas caractersticas que lo hagan adecuado p ara su adm inis
tracin al organism o. El concepto fo rm a de dosificacin h a evolu cio n ad o
am pliamente hasta el concepto actual; durante muchos aos se consider sim
plem ente com o la form a que haba que dar a un frm aco o principio activo
para su adm inistracin a un organism o, pero actualm ente las exigencias son
m ayores, ya que la form a de dosificacin debe co n ten er el o los principios
activos en las cantidades adecuadas, m antenerlos inalterados durante su con
servacin en las condiciones especificadas y garantizar que va a producir u na
respuesta teraputica satisfactoria. Por ello la form a de dosificacin se consi
dera como el producto resultante del proceso tecnolgico que confiere al m edi
cam ento caractersticas adecuadas para su adm inistracin, correcta dosifica
cin y eficacia teraputica. A u n q u e la d enom in aci n /o rm a de dosificacin
recoge m ejor la definicin expuesta, sin em bargo es tam bin m uy frecuente
el em pleo d& fo rm a farm acutica, por lo que se p u ed en co n sid erar am b as
denom inaciones como sinnimas. Los objetivos que se persiguen con la trans
formacin de un principio activo en una form a de dosificacin son muy nu m e
rosos; cabe sealar, como ms habituales, los siguientes:
16
Posibilitar la admiiiistracic)ii de principios activos utilizados en dosis muy

reducidas.
P roteger el principio activo de los agentes atmosfricos.
Proteger el principio activo de los efectos destructivos del m edio gstrico.
M ejorar las caractersticas organolpticas del principio activo.
Proporcionar form as lquidas a p artir de principios activos slidos.
Posibilitar la adm inistracin de principios activos a travs de una d e te r
minada va.
C ontrolar la absorcin de un prin,crpio activo.
D irigir selectivam ente el principio activo a determ inados rganos o teji
dos.
Las posibilidades de adm inistrar un m edicam ento a un organism o son
actualm ente muy num erosas, dado el elevado nm ero de vas de adm inis
tracin, algunas de las cuales se recogen en el siguiente cuadro:
LUGAR DE AD M IN ISTR AC IO N
TIPO DE ADM INISTRACION
Corazn
Intracardiaca
Arterias
Introarerial
Venas
Intravenosa
Boca
Oral
Tracto gasrointestinai
Perora
Recto
Rectal
Uretra
Intrauretral
Vagina
Vaginal
Piel
Cutnea
Transdrmica
Tejido subcutneo
Subcutneo
Msculo
intramuscular
C avidad nasal
Intranasol
Conjuntiva
Conjuntival
Pulmn
Pulmonar
Si se com bina el lugar de adm inistracin con el estado tsic o de la fo r

ma de dosificacin, se puede establecer la siguiente clasificacin de las fo r
mas de dosificacin:
LUGAR DE AD M INISTRACION
O ral
ESTADO FSICO
17
PO^MA DE DOSIFIC ACI N
Slido
Cpsulas, comprimido5i,
[jq u id o
Soluciones orales, jarabes,
grageas, granuSodos
elixires, suspensiones y
emulsiones orales
Recta!
Parenera!
Slido
Supositorios
Lquido
Enemas
Siido
C om prim idos de implant-acin
Lquido
vSofuciones inyectables,
suspensiones y emulsiones
inyectables
Piel y mucosas
Semislido
Pomadas
lq u id o
C olirios, gofos nasales y
Gas
Aerosoles
gotas ticas
La administracin de un principio activo a travs de una va alternativa, con

trolar su absorcin y fundamentalmente dirigirlo selectivamente, no es posible
con las clsicas formas de dosificacin que se acaban de exponer. Sin embargo el
desarrollo del concepto sistema teraputico y su aplicacin a la prctica clnica ha
supuesto un im portante avance en el campo de las tecnologa farmacutica de
tal forma que hoy da se habla de formas de dosificacin convencionales y de nue
vas formas de dosificacin.
- Sistemas teraputicos. Son formas de dosificacin que liberan uno o ms p rin
cipios activos de form a continua, bajo u n a p au ta p reestablecida y d u ran te
un perodo de tiem po deterininado. L a idea y p o sterio r desarrollo se d eb e
a Zaffaroni, el cual pens hacer m edicam entos de m an era qu e su principio
activo no se liberara de form a masiva en el organism o, tal com o suceda con
las clsicas formas de dosificacin, sino hacerlo a m enor velocidad pero cons
tan te o, m ejor aun, constantem ente adaptada a las necesidades del m o m en
to. E l trm ino de sistema teraputico no ha tenido m ucho xito; es ms fre
cu e n te h a b la r de sistem as de liberacin contro la d a o b ien d e sistem a s
vectori'zados en el caso en que el m edicam ento sea dirigido hacia un d e te r
m inado rgano o tejido.
E l proceso de transform acin de un principio activo en m ed icam en to
implica la incorporacin de una serie de sustancias auxiliares, denom inadas
excipientes, y de una serie de procesos, m s o m enos com plejos, que a su
vez p u eden estar constituidos p o r tma serie de operaciones tipo, conocidas
com o operaciones unitarias u operaciones bsicas.
18
....Excipientes. Son sustancias o mezclas de sustancias carentes, por s mismas, de

actidad farmacolgica que se usan conjuntamente con el principio activo para
facilitar la preparacin y em pleo del inedicainento. 15n algunos casos la finali
dad de un excipiente es posibilitar la obtencin de una determ inada form a de
dosificacin, como )or ejemplo cuando a un principio activo se le adiciona un
excipiente que proporcione una mezcla apta para obtener un comprimido. ]:in
otros casos el excipiente tiene que ver ms con el m anteriim ieoto de la m 'io
gridad del principio activo, no slo durante las operaciones de obtencin de
una forma de dosificacin, sino tambin durante el perodo de almacenamiento
del m edicam ento hasta su adrrmstracin a un organismo.
El conocimiento del im portante papel que los excipientes pueden desem
pear en la liberacin de un principio activo y, por lo tarrto, en la actividad
teraputica de un m edicam ento constituye uno de los avances m s signifi
cativos en el cam po de la tecnologa farmacutica. L a introduccin de n u e
vos excipientes que facilitan los procesos de transform acin de un frm aco
en m edicam ento, as como el em pleo de excipientes de tipo polim rico que,
bien a travs de procesos fisicoqumicos o bioqumicos, son capaces d e con
trolar la liberacin de un principio activo, perm iten vislum brar el creciente
inters de la tecnologa farm acutica por estas sustancias, que no deb en ser
consideradas, como as ha sucedido durante muchos aos, com o m eras sus
tancias inertes, pues desem pean un papel prim ordial en el diseo de las
m odernas form as de dosificacin. Ello ha llevado a establecer que los exci
pientes deben cum plir una serie de exigencias, tanto fsicas com o qumicas,
cuya aplicacin sistem tica ha hecho posible una estandaiizacin cada vez
ms estricta de los mismos.
O peraciones bsicas. L a inclusin de un principio activo en u n a form a de
dosificacin puede ser un largo proceso que requiere un cierto n m ero de
m anipulaciones, cada una de las cuales se conoce con el n o m bre de opera
cin bsica. A s por ejem plo, si querem os o b ten er u n com prim ido se p o
dran necesitar las operaciones de pulverizacin del principio activo hasta
que tenga el tam ao de partcula adecuado, seguidam ente se incorporara
el o los excipientes que se mezclaran con el principio activo y, finalm ente,
se realizara la com presin de la mezcla obtenida. La pulverizacin, mezcla
y com presin constituiran, en este ejemplo, las operacio n es bsicas utili
zadas para la obtencin del comprimido.
A lgunos autores prefieren denom inar las operaciones bsicas com o operaciones farmacuticas porque son operaciones ejecutadas con el fin de o b te
ner una forma de dosificacin. No obstante se debe tener en cuenta que muchas
de las operaciones farm acuticas son comunes a otras m uchas actividades
industriales, po r lo que no es aconsejable adjetivar la denom inacin de ope
racin bsica, y s en cam bio se deben considerar como operaciones bsicas
en tecnologa farm acutica algunas operaciones com o la esterilizacin o la
purificacin del agua para uso farmacutico.
19
Sistemas farmacuticos. Con frecuencia, en el largo proceso de transforma

cin de un principio activo en un m edicam ento, se obtienen productos inter
medios que pueden dar lugar a diferentes formas de dosificacin. Estos pro
ductos interm edios se conocen con el norniare de sistemxis farrnacAuticos y
la necesidad de producir m edicam entos a escala industrial h a determ inado
un m ayor conocirniento de los aspectos fsicos y fisicoqiimicos de los m is
mos. Com o sistem as farm acuticos podem os considerar los slidos piiJve^'
riiieritos, las suspensiones, em ulsiones, etc.
Desarroil de le le c n o lo g ia Farm acutica

La Tecnologa Farmacutica ha experim entado un rpido desarrollo en las dos
ltim as dcadas, el cual se justifica p o r razones de muy diversa naturaleza. U n a de
las razones es de tipo econmico, ya que en los ltimos aos han crecido de form a
ex traordinaria los costes asociados a la introduccin en el m ercado farm acutico
de un nuevo principio activo, tal como se recoge en el presente cuadro:
Gastos de investigacin y productividad en lo industria farmacutico norteamericana
Gasto-s de investigacin (millones de dlares)
1960
1965
1975
1 990
<100
365
1.06?
8 .2 2 9
ProducHvdad (n^ medicamentos que recibieron su aprobacin)

Eficiencia
Tiem po necesario para obtener una aprobacin
50
...
2
25
15
2:3
15
71
358
104 5
> 12
E l creciente coste de la investigacin farm acutica, el largo tiem po necesario

p a ra la com ercializacin de un nuevo m edicam ento y el reducido tiem po de que
se dispone p ara la explotacin de la p aten te de un m edicam ento d eterm in aro n la
necesidad de incorporar principios activos, ya conocidos, a nuevas formas de dosi
ficacin con el fin de obtener un m ejor perfil teraputico.
L a necesidad de p ro d u c ir m e d ica m e n to s de form a m asiva h a d e te rm in a d o
im p o rtantes progresos en el campo de la tecnologa farm acutica, entre los cjue se
p u ed e n citar los siguientes:
L a introduccin de un gran n m ero de nuevos excipientes, cuyas ad e cu a
das caractersticas hacen posible la elaboracin, por procem ientos relativ a
m ente sencillos, de formas de dosificacin de alta calidad com o sucede con
los denom inados excipientes de com presin directa que facilitan, en algu
nas ocasiones, la obtencin de com prim idos que req u eran largos procesos
de elaboracin.
2 ,0
El desarrollo de num erosas tcnicas tiles para la caracterizacin tan to de

los principios activos corno de los excipientes implicados en la elat)oraciii
de form as de dosificacicSa, cirya aplicacin siste,mtica Ira p e rm itid o una
estandarizacin de los mismos. E n el campo de los slidos pulverulentos, la
aplicacin de tcnicas corno la microscopia electrnica o el procesado digi-^'
tal de imgenes ha perm itido llegar ri la caracterizacin a niveles iniospe^d ia d o s no hace m uchos aos.
....El m ejor conocim iento de los principios fisico(|iiroicos que rigen los fen
m enos que tienen lugar en los sistem as dispersos. En este sentido los av an
ces en el campo de la tecnologa de las suspensiones y em ulsiones re p r e
se n ta un bu en ex p o n e n te de la rep e rcu si n p rctica de un p ro fu n d o
conocim iento de las bases tericas sobre las que se asienta la elaboracin
de estos sistemas.
La profundizacin en el estudio de los fundam entos cientficos de las ope
raciones bsicas que constituyen el entram ado de los procesos industriales
y la introduccin de ciertas v ariantes en algunas operaciones clsicas, ha
hecho posible la resolucin de im portan tes problem as. E n este cam po, un
buen ejem plo lo constituye la filtracin cuya im portancia en farm acia se ha
visto reforzada con la aparicin de tcnicas de filtracin que p erm iten re a
lizar la esterilizacin de p reparados farm acuticos term olbes.
.. L a generalizacin del uso de las tcnicas de autom atizacin que, adem s de
una gran reduccin en trabajo, tiem po y espacio, perm iten un a autorregulacicHi de los procesos por m edio de circuitos/eed-bac/c. E n este sentido son
los procesos de granulacin y compresin los que estn recibiendo una mayor
atencin, as como el em pleo de m quinas com prim ir in stru m en taiizad as
que in terpretan las seales de fuerza de com presin en trm inos de la can
tidad de m aterial que se est com prim iendo y que, de m anera autom tica,
perm iten un rejusten de las condiciones del proceso.
~ L a necesidad de disear form as de dosificacin adecuadas p ara ad m in is
tracin de medicamentos cuyos principios activos difieren en m uchas d e sus
caractersticas de los que hoy en da son habituales. La mayor parte de estos
nuevos principios activos son pptidos y protenas, y su utilizaciir en te ra
p utica depende de la capacidad de su produccin a escala industrial y del
desarrollo de formas de dosificacin adecuadas que p erm itan resolver los
serios problem as de estabilidad que presentan, E n este sentido la tecn o lo
ga del A D N recom binante y la preparacin de anticuerpos m onoclonales
p erm itirn , la prim era, pro d u cir m olculas com plejas en can tid ad es sufi
cientem ente grandes y coste-efectivas p ara su utilizacin en teraputica. El
p rim e r producto de biotecnologa com ercializado fue la insuHna h um ana,
seguida de la horm ona de crecim iento y del factor activador del plasm ingeno tisular; asimismo se encuentran varias molculas ms en diversas fases
de investigacin clnica.
21
L a preparacin de anticuerpos m oroclonales, q u c'p e rm itan dirigir de form a

selectiva im principio activo o un sistem a farm acutico hacia su lugar de accin,
constituye un interesantsim o campo de investigacin p ara m uchos m edicam entos
5' particularm ente los antineoplsicos, cuyos serios efectos adversos p ueden que^dar m uy dism inuidos al ir dirigidos especficam ente a las clulas tum orales.
O tro aspecto relacionado con estos nuevos principios activos es el desarrollo
de procedim ientos de m ejora de la difusin y tran sp o rte a travs d e m em branas
biolgicas, ya que ello perm itiria su utilizacin a travs de vas alternativas a la va
parenteral y un m ayor grado de cum plim iento por parte del paciente. E n este sen
tido, podem os citar la adm inistracin de m olculas polipeptdicas p o r va nasal y
los num erosos trabajos que se estn realizando con la finalidad d e adm inistrar la
insulina por una va alternativa a la subcutnea.
La produccin industrial de m edicam entos y los retos que p lan tean los nuevos
principios activos de la era biotecnolgica, constituyen un m o to r im p o rtan te de la
investigacin en tecnologa farm acutica, aunque tam biir se d eb en considerar las
crecientes exigencias en cuanto a la calidad que han de satisfacer los medicamen
tos. L as condiciones de conservacin de los m e d ica m e n to s fu e ro n ex p resad as,
du ran te m uchos aos, p o r las vagas norm as oficiales de consrvese en lugar fres
co y seco, pero con la introduccin de los productos biolgicos com ienzan a vis
lum brarse, aunque todava no asentadas con una base terica y proyeccin p rc ti
ca, los conceptos de estabilidMd y caducidad que fu ero n desaiTollados a p a rtir de
los aos cincuenta. Se establece en esta dcada que principios activos, hasta en to n
ces considerados com o estables, podan sufrir una prd id a de su actividad, p o r lo
que los p rep a ra d o s farm acuticos deban considerarse com o sistem as fisicoqumicos de vida lim itada, lo que se traduce en la necesidad de establecer una p rd i
da de actividad aceptable y fijar el tiem po transcurrido desde su p rep araci n has
ta alcanzar el lm ite establecido.
U n cam bio im portante en cuanto a las exigencias cjue deben cum plir los p re
parados farm acuticos com ienza a producirse en la dcada de los aos sesenta en
la que se com ienza a vislum brar la posibilidad de que aparezcan problem as de in e
ficacia teraputica en formulaciones que cumplan con los criterios d e calidad vigen
tes hasta entonces. Los resultados de los estudios llevados a cabo en esta lnea reve
laron la insuficiencia de unas especificaciones, basadas exclusivam ente en criterios
analticos y farm acotcnicos, por lo que se requiere una aproxim acin biolgica al
diseo y elaboracin de las form as de dosificacin. F ru to de esta aproxim acin es
el nacim iento de la Biofarm acia y el fuerte im pulso que experim enta la Farm acocintiea que, a su vez, m arcan p rofundam ente el desarrollo p o sterio r de la T ecno
loga Farm acutica.
Si, dentro de la complejidad de una evolucin tan im portante, hubiese que sea
lar una idea com o responsable en m ayor m edida de la mism a, se sealara el con
cepto de biodisponibilidad, el cual se puede definir com o la cantidad de principio
activo contenido en una form a de dosificacin que alcanza inalterado la circulacin
sistmica y la velocidad con que se realiza este proceso. Sea cual sea la p ersp ecti
22
va desde, la que se contem ple la forma de dosificacin, la biodisponibilidad se ha

convertido en un. criterio d eterm ioante para la evaluacin de su calidad.
D ados los num erosos factores, tanto tecnolgicos como bi-ofarmacuticos, que
confluyen en la obtencin de una form a de dosificacin, incluso en las m s senciHas, resulta de im portancia capital en su diseo el em pleo de tcnicas de o p tim i
zacin estadstica adecuadas para que, con un reducido nm ero de experiencias,
se p u edan desvelar aquellos factores que resiilteri ms crticos en su d esarro llo e
identificar la formulacin m s adecuada.
Finalm ente, de acuerdo con la idea de que la calidad de un producto debe en ten
derse com o algo que se genera a lo largo del proceso de elaboracin, ha surgido la
necesidad de delimitar los riesgos asociados a un determ inado proceso j' de re d u c ir
los en la m ayor m edida posible. Ello ha generado el concepto de validacin de p ro
cesos definido por la F D A como un program a docum entado que proporciona un ele
vado grado de seguridad de que un proceso especfico conduce a la obtencin de un
producto con las especificaciones y los atributos de calidad previstos. A u n q u e inicialmente los protocolos de validacin se aplicaron a los procesos de esterilizacin, se
han generalizado y se han convertido en habituales para la elaboracin de cualquier
form a de dosificacin, m aterias priirias, m todos analticos, etc.
L a Tecnologa Farm acutica, en el m om ento actual, se encuentra en una posi
cin excelente tras la resolucin de los num erosos problemas que la han llevado
desde una ciencia artesanal hasta una ciencia con uira fuerte base cientfica. Su futu
ro se p resen ta altam ente atractivo e ilusionante p o r los retos con los que se debe
enfrentar, particularm ente con la introduccin de los nuevos m edicam entos o b te
nidos p o r biotecnologa, cuya posibilidad de utilizacin terap u tica est fu e rte
m ente condicionada a la obtencin de adecuadas form as de dosificacin.
Jos L u is Vila Jato
L os lquidos de adm inistracin oral son normalmente, disoluciones, suspensio

nes o em ulsiones q u e co ntienen uno o m s frm acos en un vehculo ap ro p iad o y
que estn destinadas a ser ingeridas sin diluir o previa dilucin. T am bin p u ed en
p rep ararse de form a extem pornea antes de su ingestin a p artir de polvos o g ra
nulados y de un vehculo apropiado.
L os vehculos m s utilizados son el etanol (C^HjOF), la glicerin a (C H jO H C H O H -C H p H ) , ei propilenglicol (C H jC H O H -C H Ô H ) y el agua purificada.
A ten d ien d o al sistem a fisicoqumico que constituye la form ulacin y a su d e s
tino en el organismo, las preparaciones lquidas orales pueden clasificarse del siguien
te m odo;
a) Soluciones orales:
D estinadas a ser ingeridas:
Soluciones.
Jarabes.
Elixires.
D estinadas a su aplicacin tpica a nivel de la cavidad bucal:
C olutorios.
Soluciones p ara gargarismos.
Soluciones p ara enjuagues.
b) Suspensiones orales.
c) E m ulsiones orales.
No se incluyen en la clasificacin los preparados obtenidos p o r disolucin extrac
tiva (tisanas, tinturas, alcoholaturos, etc.) o p o r destilacin (hidrolatos y alcoholatos), p o r su m enor difusin en el cam po farm acutico.
26
PARTE I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
L as form as lquidas orales .suelen p resentar algunas ventajas, c o i b o un a m ayor

biodisponibilidad que las form as slidas, un m enor efecto irritante sobre la m uco
sa gstrica y una mayor facilidad de ingestin por parte de pacientes peditricos y
geritricos que las formas slidas. Entre los inconvenientes, cabe destacar el mayor
riesgo de contam inacin y la posible inestabilidad de los frmacos en disolucin.
1/1. Soiuciones orales Jestiiicidas ci ser ingeridos

I . I . I . Soluciones
Son form as farm acuticas que contienen uno o ms frm acos disueltos en un
lquido y que, po r sus com ponentes o m odo de preparacin, no estn incluidas en
otra categora. Se adm inistran p o r va oral y se dosifican por volumen.
P u ed en presentarse com o soluciones lm pidas y transparentes de sabor y olor
agradable, o com o un pro d u cto slido (polvo o granulado) para disolver ex tem
porn eam en te en el vehculo que le acom paa (agua purificada u otro).
A ) Componentes de las soluciones orales

Los com ponentes bsicos de las soluciorses orales son el frmaco o frmacos y el
vehculo, que habitualm ente es agua purificada. Adems, pueden contener sustancias
auxiliares como lam pones, hum ectantes, solubilizantes, conservantes, estabilizantes,
arom atizantes, edulcorantes y colorantes, que cumplen ios siguientes objetivos:
C onseguir la com patibilidad con el m edio fisiolgico.

Facilitar la solubilizaein del frm aco.
M antener la estabilidad fsica y quinica de ios com ponentes.
P revenir el crecim iento de microorganism os.
C orregir el olor, sabor y color, para facilitar la ingestin de la solucin.
B) Preparacin de las soluciones orales

E l proceso de preparacin supone solubilizar los com ponentes de la fo rm u la
cin en el vehculo seleccionado. ..os p roblem as que p u ed en p la n tea rse son los
m ism os que se dan en la elaboracin de disoluciones y derivan de las ca racters
ticas fisicoqumicas y galnicas de los com ponentes y de la aceptabilidad de la fo r
m ulacin por p arte del paciente.
A sim ism o, factores corno la tem peratura, el tam ao de partcula, la utilizaci.n
de una m ezcla de disolventes, la adicin de sustancias auxiliares, etc., influyen de
igual m odo que en cualquier disolucin.
C a p t u l o 1: Fo r m a s
l q u id a s o r a l e s
27
La elaboracin de polvos o granulados para la preparacin extem pornea de sohrd o n es orales implica m ezclar correctam ente las sustancias auxiliares con el frmaco
y seleccionar el adecuado disolvente (o mezcla de disolventes), de m odo que la incor
poracin del slido en el vehculo proporcione rpida y fcilmente una disolucin.
l.J .2 . Jarabes
Son preparaciones acuosas, lmpidas y de elevada viscosidad, que contienen un

azcar, gen eralm en te sacarosa, en concentracin sim ilar a la de saturacin. Si el
agente edulcorante es la sacarosa, la densidad del jarabe es 1,313 a 15-20 C; el pun
to de ebullicin, 105 C, y el contenido en sacarosa, 64-65% (p/p), q ue co rresp o n
de aproxim adam ente a 2/3 de sacarosa y 1/3 de agua.
E n el caso de utilizar glucosa, hay que tener en cuenta que sta es m enos solu
ble que la sacarosa y la saturacin corresponde a una concentracin aproxim ada
del 50% (p/p), es decir 1/2 de glucosa y 1/2 de agua.
P or tratarse de preparaciones acuosas, los jarabes son apropiados p ara la adm i
nistracin de frm acos hidrosolubles. Asimismo, po r no co n ten er alcohol (o con
tenerlo en b aja cantidad) y po r su sabor agradable, son form as lquidas orales de
am plia difusin en pediatra.
A ) Funciones del azcar

E l azcar ejerce una accin conservante, ed u lco ran te y viscosizante. L a alta
concentracin de azcar le confiere al ja ra b e una elevada p resi n osm tica que
im pide el desarrollo fngico y bacteriano. Las soluciones azucaradas sustraen de
los m icroorganism os, por smosis, el agua que stos necesitan p ara su desarrollo.
L a densidad del ja ra b e sim ple de sacarosa es 1,313. Ya que la solucin sa tu ra
da de sacarosa corresponde a un contenido de esta sustancia del 65% (p/p), en 100
m L de ja ra b e (que pesan 131,3 g) habr 85 g de sacarosa (131,3 x 0,65) y 46,3 g o
m L de agua purificada (131,3 - 85).
Los 85 g de sacarosa ocupan un volum en de 53,7 m L (100 46,3) (1 g de saca
rosa ocupa 0,63 mL). D e este m odo, 46,3 g de agua purificada son utilizados p ara
disolver 85 g de sacarosa. L a solubilidad de la sacarosa en agua es 1 g en 0,5 mL.
As, para disolver 85 g de sacarosa se requieren 42,5 niL de agua purificada. La dife
rencia 46,3 - 42,5 = 3,8 m L de agua purificada corresponde al agua en exceso que
se em plea en la preparacin de 100 m L de jarabe sim ple de sacarosa. E sta p eq u e
a cantidad de agua, denom inada agua lib re, es insuficiente p ara que se p ro d u z
ca el crecim iento de m icroorganism os y, sin em bargo, proporciona estabilidad fsi
ca al jarabe bajo condiciones de pequeas variaciones de tem p eratu ra.
P or lo tanto, 85 g de sacarosa preservan 46,3 m L de agua (1 g de sacarosa p re
serva 0,544 m L de agua).
28
Pa r t e I: Fo r m a s
D esde el jjonto de; vista de; la conservabilidad, las preparaciones altaxieaie con
centradas son las ms favorables.
Si el jarabe tuviera una concentracin de azcar igual a la de saturacin, no nece
sitara con^3ervantes, p o rcpe estara bieo protegido frente al crecim iento de ncrO'organismos. Sin embargo, un pequeo descenso de tem peratura durante el alm ace
nam iento podra producir en estos jarabes la separacin de cierta cantida.d de azcar.
E sta cantidad sera igual a la que existe en exceso con respecto a su solubilidad a la
tem peratura de alm acenam iento. Por este motivo, la mayora de los jarabes se for^'
m uan con una conceotradn de azcar cercana, pero inferior a la de saturaciii, y
se aaden agentes conservantes que previenen la proliferacin de m icroorganism os
y aseguran su estabilidad durante el perodo de alm acenam iento y utilizacin.
E s necesario considerar que, a m edida que au m enta el co n ten id o en azcar,
puede verse dificultada la disolucin de ciertos frm acos en el jarabe.
E stas preparaciones p u ed en llevar diferentes polioles, com o glieerina, sorbtol, etc., que retrasan la cristalizacin del azcar e increm entan la solubilidad de
ios diferentes com ponentes del jarabe.
P or o tra p arte, el azcar dism inuye la constante dielctrica del agua, lo cual
p u ed e facilitar la disolucin de algunas sustancias poco p olares, com o el cido
p-am inobenzoico, la quinina, el fenobarbital, etc., que por req u erir p ara su diso
lucin una constante dielctrica m enor que la del agua, son ms solubles en ja ra
be sim ple (constante dielctrica = 60) que en agua (constante dielctrica = 80).
Los ja ra b es son form as fuertem ente edulcoradas que facilitan la ad m in istra
cin oral de frmacos que tienen caracteres organolpticos desagradables. P or este
m otivo, son fcilm ente aceptados por nios y ancianos y habitualm ente prescritos
en pediatra y geriatra.
E l jarab e de regaliz se recom ienda para enm ascarar el sabor salado de los b ro
m uros, los yoduros y ios cloruros. E sta recomendacin se basa en su carcter coloi
dal y doble dulzura, la inm ediata que proporciona el azcar y la p ersisten te de la
glicirricina. T am bin sirve p ara disim ular el sabor am argo de los p rep a ra d o s que
contienen vitam inas de! com plejo B.
La gran cantidad de azcar presente en los jarab es p ro p o rcio n a una elevada
viscosidad que hace que se m antenga el sabor dulce en la boca d u ran te un tiem po
prolongado.
B) Tipos de jarabes
Existen dos tipos de jarabes: los arom ticos y los inedicam entosos.
L Jarabes arom ticos
Los jarabes aromticos, llam ados tam bin no m edicam entosos, son aquellos
que no co ntienen sustancias farm acolgicam ente activas. Son, en realid ad , solu
C a p t u l o 1: F o r m a s
29
ciones sa tu rad as de un azcar que p u ed en co n ten e r sustancias aro m ticas o de

sabor agradable y agentes correctores del color. Se utilizan para las siguientes fina
lidades:
....Com o vehculos en preparaciones extem porneas, ya sean soluciones o suspejisiones.
....Corno p unto de partida p ara la preparacin de ja rab es m edicam entosos.
....Corno integraotes de otras form as farm acuticas: p ara corregir el sa b o r de
form as lquidas orales, como espesantes de disoluciones orales o com o agen
tes aglutinantes en la preparacin de granulados.
D en tro de este grupo de jarabes se encuentran los simples y los de zum os. Los
prim eros son disoluciones acuosa de un. azcar a saturacin. Los jarab es de zu:mos
se p re p a ra n disolviendo el azcar en el zum o respectivo. Se lleva r p id a m e n te a
ebullicin y.se filtra la solucin. La cantidad de sacarosa que hay que aadir d ep e n
de de la densidad de cada zum o, que en s ya contiene diversos azcares y o tras
sustancias.
L os ja ra b e s de zum os m s frecuentes son el de cerezas, el de n ara n ja y el de
cacao (cuadro 1 .1 ).
C U A D R O 1.1
Ja ra b e s orom fico s
JARABE DE CEREZAS
Zumo de cerezas
475 mi
Sacarosa
800 g
Etanol [957o
20 mi
1 .000 tYil
Agua purificada, c.s.p.

JARABE DE NARANJA
Tintura de naranja dulce
50 mi
Acido ctrico
5g
Talco
15g
Sacarosa
820 g
Aguo purificada, c.s.p.

JARABE DE CACAO
1 .000 mL
Cacao (mximo 1 2% grasa)
180g
Sacarosa
600 g
Glucosa lquida
Giicerina
Cloruro sdico
Vainillina
Benzoato sdico
180g
50 mL
2g
0,2 g
' 9
1.000 rriL
30
Pa r t e 1: F o r m a s
E l ja ra b e de cerezas tien e como bast jarabe de sacarosa al que se aade alre

d ed o r del 47% de zumo de cerezas. Por su sabor cido y frutal resu lta atractivo
para miiclios pacientes. El pH cido limita su uso a la vehiculizacin de frm acos
estables en este m edio. Al estar exento de taninos es com patible con sales de h ie
rro. E nm ascara sabores am argos 5/ salados.
I.y jarab e de naranja utiliza tintura de cscara de naranja dulce y cido ctrico
com o fuente de sabor y acidez. Es de palatibilidad parecida al zum o de naranja )'
constituye un vehculo adecuado para frmacos estables en m edio cido.
El ja ra b e de cacao es iina suspensin de polvo de cacao en un vehculo acu o
so edulcorado y densificado con sacarosa, glucosa lquida y glicerina, saborizado
con vainillina y cloruro sdico. Se em plea para facilitar la adm inistracin de p re
paraciones am argas en nios.
2. Jara b es m edicam entosos

Son ja ra b e s arom ticos que contienen uno o ms frm acos y se em p lean en
teraputica p o r la accin caracterstica de los frmacos de la frm ula. E,n los cua
dros 1.2 a 1.5 se recoge la com posicin de algunos jarabes m edicam entosos.
CUADRO 1.2
Ja ra b e em tico de ip e ca cua n a (peclilrico]
Extracto lquido de ipecacuana
70 mi
cido ciorhdrico
2,5 mi
Glicerina
100 mi
Jarabe simple, c.s.p.
1.000 mi
C U A D R O 1.3
J a ra b e anfih istam nico
Malete de cioreniramino
400 mg
Glicerina
25 mi
Jarabe simple
83 mi
Solucin de sorbitoi [70% p /p j
282 mi
Benzoato sdico
1
Alcohol
Color y aromo
1g
60 m i
c.s.
j
1.000 m i
(Ca p t u l o 1: I-'o r m a s
CUADRO 1.4
Jarabe de fosfato de codena
!
Fofifnto de codena
3 g
Solucin de torSrazina compuesta
10 mL
Solucin de acido benzoico
20 rriL
Sol, clorofrmico al 5% en oicohot de! 90%
20 mL
Agua purificada
20 rnL
,)arobe de iimn
2 00 mL
Jarabe .simple, c.s.p.
1.000 mL
CUADRO 1.5
Jarabe de sulfato ferroso
Sulfato ferroso
cido ctrico
Solucin de sorbitol
Glicerina
Benzoato sdico
Aroma
13,5 g
12g
350 mL
5 0 mL
c.s.
1.000 mL
C) Componentes de los jarabes

Los com ponentes bsicos de un ja ra b e son azcares, agua purificada, co n ser
vantes antim icrobianos, codisoiventes, saborizantes y o tras sustancias auxiliares
com o espesantes, estabilizantes y colorantes.
' Azcares. El azcar m s frecuentem ente utilizado es la sacarosa, cuya co n
centracin de saturacin es del 64-65% (p/p). La glucosa, m enos soluble que
la sacarosa, alcanza la saturacin en agua a concentraciones del 50% (p/p).
E sta solucin presenta actividad reductora y evita la oxidacin de frm acos
fcilmente alterables por este proceso, como el ioduro ferroso.
E n algunas ocasiones el azcar es sustituido, total o p arcialm en te, p o r
sustancias que no son azcares: sorbitol, glicerina y propilenglicol.
A gua. Es necesario utilizar agua purificada o destilada, desprovista de sales
(fundam entalm ente iones de calcio) que puedan ocasionar precipitaciones
de los frmacos incorporados. A sim ism o, se recom ienda qu e est exenta de
anhdrido carbnico porque facilita el proceso de hidrlisis de la sacarosa.
Conservantes. La cantidad adecuada para proteger un jarab e dep en d e de la
proporcin de agua disponible p a ra el crecim iento de m icroorganism os, de
32
Par te I: Fo r w \ s
la naturaleza y actividad antim icrobiana inherente a los c;oinpoDe:ntes del

jaralse y de la actividad misma del conservante.
Algunos de los conservantes ms habituales son el cido benzoico (O,!0 ,2 % ) y el benzoato de sodio (0,14),2%),
Debido a que la capacidad conservante de la forma no disociada es siipc""
rior a la forma disociada (ion benzoico), la eficacia del cido benzoico y deri
vados est iertem erite condicionada por el pH del jarab e, que d eterm in a
la disociacin del conservante.
Las com binaciones de p-hidroxibenzoato de m etilo, p ropilo y butilo se
incorporan, totalizando alrededor de un 0,1%, A m edida que se in crem en
ta el radical del ste r (m etilo, propilo, butilo), au m en ta la eficacia d e los
steres del cido p-hidroxibenzoico, pero al mismo tiem po dism inuye co n
siderablem ente la solubilidad de los mismos en agua. E ste hecho no plairtea problem as po rq u e la solubilidad es siempre superior a la concentracin
mni.ma necesaria p ara preservar el jarabe.
E;1 etanol, que en ocasiones se incorpora como codisolvente, no suele
estar presente en el jarab e final en la cantidad mnima n ecesaria p ara que
acte como conservante (18%).
Codisolventes. C on objeto de facilitar la disolucin de co m p o n en tes alcoliolsolubles (ciertos colorantes y saborizantes), es frecuente a ad ir alcohol.
Se puede recurrir tam bin a la glicerina, que increm enta la solubilidad de
taninos y extractos vegetales en jarabes, o bien a diversos polioles.
Saborizantes. Por su alto contenido en azcar, los jarabes son form as de dosi
ficacin de sabor agradable. Sin em bargo, existen ciertas su stan cias (f r
macos u otros com ponentes del jarabe) que por su intenso sab o r d esag ra
dab le req u ie re n ad em s la inco rp o raci n de c o rre c to re s d el sabor. L os
conservantes m etilp arab n , propilparabn y b u tilp arab n tien en sab o res
poco aromticos y producen sensacin de entum ecim iento de la lengua, por
lo que se form ulan a las concentraciones efectivas mnimas.
Pueden ejercer el papel de saborizantes los jarabes de zumos, saborizan
tes sintticos (sustancias arom ticas obtenidas p o r sntesis qum ica) o p r o
ductos naturales com o la esencia de naranja, la vainillina, etc. Eln el cuadro
1 2 .6 se recoge el sabor que poseen determ inados com puestos qum icos p ro
cedentes de productos naturales.
Debido a que los jarabes son preparaciones acuosas, el saborizante debe
poseer suficiente solubilidad en agua. Si es escasam ente soluble, se aade
una pequea cantidad de alcohol al jarabe con objeto de aseg u rar la p e r
fecta disolucin del saborizante.
E n la sensacin gustativa propiam ente dicha, se distinguen cuatro sabo
res fundam entales, prim arios o bsicos: dulce, salado, cido y am argo.
Para paliar el sabor cido puede ser suficiente la adicin de cloruro sdi
co o jarabes frutales de sabor cido como los de n aranja o lim n. E l sabor
am argo tarda en aparecer y luego es muy persistente. Es difcil contrarres-
a p t u l o
1 ; Fo r m a s
33
tarlo con iiH sabor dulce porque este desaparece, m ientras el sabor am argo
persiste. E s corrveniente arm onizar el sabor am argo con la adicin de ja ra
be de cacao o de caf, ya que estas dos sustancias recuerdan el sabor amar'"'
go. El ja ra b e de cacao tiene com o ventaja su. baja viscosidad, lo que favoj"ece su rp id a elim inacin de las pap ilas gustativas. P o r ltim o, el sa b o r
salado suele disimularse con .sabores frutale.s.
Colorantes. P ara m ejorar la a:ariencia del jarab e se seleccionan colorantes
que concuerden con el saborizarite em pleado; am arillo y iraraBja para ctri
cos, rosa iote,nso para grosella, m arr n p ara chocolate, v erd e p a ra m en ta,
etc. Al igual que los saborizantes, deben ser solubles en agua o han de solubilizarse coo ayuda de una p eq u e a cantidad de alcohol.
A lgunos de los ms utilizados son el FD & C Red N 3, el FD ci C Y e b m
N 6 , el FD & C Blue N 2, el D & C Green N 5, y el D & C Orange N 5,
entre otros.
CUADRO 1.6
Sabor de algunos compuestos qumicos utilizados en la elaboracin de jarabes
SABOR
COMPUESTO
q u m ic o
Almendras amargas
Benzaldehdo
Ans
Aneoi
Cacao
Cinamao de arniio
Canela
Aldehido cinmico
Cereza
Aceoocefalo de etilo
Ciovo
Eugenoi
Coac
C apriiafo de omiio
Frambuesa
Aldehido C-20
Fresa
Eilmefilfenilglicidao
Limn
Cifra!
Nuez
BuHrofenona
Pera o pltano
Acetato de amifo
Pina
Butirato o caprilato de amilo
Uva
Antraniao de metilo
Vainilla
Vainillino
Vino
Malonotos de metilo, etilo y butilo
D) Obtencin de los jarabes

D e entre las diferentes tcnicas de preparacin de jarabes m edicam entosos, se
seleccionan las m s adecuadas en funcin de las propiedades fisicoqumicas de los
diversos com ponentes del jarabe:
34
Pa r t e I; F o r m a s [f a r m a c u t ic a s
- Jarabes obtenidos p o r disolucin directa del azcar en. el lquido m edicam en

toso. Se aade el azcar a ima disolucin acuosa, previam ente preparada, que
contiene el frmaco y las sustancias auxiliares. Este m todo es aplicabk? siem
pre que el frmaco se encuentre clsiielto en, un lquido acuoso,
.....arabes obtenidos p o r disolucin de sus com ponentes en jarabe sim ple. La
disolucin de los componorites slidos en el jarabe simple es un proceso len
to debido a la elevada viscosidad del mismo y a la lim itada cantidad de agua
disponible presente. P or ello, se aconseja disolver los com ponentes del ja ra
be en una pequea cantidad de agua (la m nim a) e in co rp o rar la solucin
resultante al jarabe simple. Si se requiere mucha cantidad de agua para disol
ver el frm aco, ser necesario concentrar la solucin final p o r evaporacin
para restablecer la concentracin inicial de azcar,
Jarabes obtenidos p o r adicin del jarabe simple a un lquido medicinal. E ste
m todo se em plea cuando el ja ra b e contiene extractos fluidos, tin tu ra s u
otros lquidos niedieiriales. N orm alm en te se m ezclan 5 p a rte s de lquido
extractivo y 95 partes de jarabe simple. Los jarabes prep arad o s con esta tc
nica suelen form ar precipitados porque a m enudo los lquidos m edicinales
contienen alcoholes, y las sustancias resinosas y oleosas, disueltas p o r el
alcohol, precipitan al m ezclarse con el jarabe, p roduciendo p rep arad o s de
mal aspecto.
Si los compuestos alcoholsolubles no son necesarios en el jarabe, se pue
den elim inar m ezclando el extracto fluido o tintura con agua. Se deja re p o
sar la m ezcla hasta que se produzca la com pleta separacin de los com po
nentes insolubles en agua y se filtran desde la mezcia. E l filtrado o b tenido
representa el lquido m edicinal, al cual se aade el azicar p ara la p re p a ra
cin del jarabe.
EJ Preparacin del jarabe simple de sacarosa

Eil jarabe simple es una disolucin acuosa de un azcar cuya concentracin se
aproxim a a la de saturacin. Puesto que, con frecuencia, el azcar es sacarosa, este
apartado tratar fi,indam entalm ente de la preparacin del ja ra b e sim ple de saca
rosa.
L a disolucin del azcar en el agua puede h acerse en fro o en caliente. L os
m todos de disolucin en caliente propician la form acin de azcar invertido en
cantidades no despreciables y la aparicin de una coloracin am arillenta, debido
a la caram elizacin del azcar. N o obstante, la aplicacin de calor facilita la elim i
nacin de anhdrido carbnico disuelto en el agua, dism inuyendo as el riesgo de
hidrlisis de la sacarosa.
E n general se recurre a tcnicas en fro cuando se necesita un jarab e incoloro.
El proceso requiere ms tiem po que si se p rep ara en caliente p o rq u e el calor faci
lita la disolucin del azcar, pero el jarab e resultante tiene m ayor estabilidad.
C a p t u i ,o
1; Fo r m a s
iq u i d a s o r a u e s
35
:1. M todos en fro

E xisten tres procedim ientos para disolver el azcar: m ediante agitacin, p o r
percolacin j' en sacarolizador,
....Disolucin del azcar m ediante agitacin. Para disolver la sacarosa se co lo
ca el agua de la frm ula en un recipiente y, m ediante agitacin, se va in co r
porando el azcar lentam ente, con el fin de evitar un alim ento excesivo de
la viscosidad. E ste aspecto es muy importante, ya que la viscosidad del jara
be es muy elevada y, de no in co rp o rar el azcar en fracciones, se dificulta
notablem ente la disolucin de las ultimas fracciones.
O tro m todo consiste en v e rte r una peque a porcin de agua sobre la
sacarosa, agitar hasta que quede hom ogneam ente hum ectada y seguir aiadiendo agua hasta com pletar su proporcin, con agitacin coDStante.
- ..Por percolacin. Se realiza en un dispositivo llamado percolador, de dim en
siones adecuadas al nivel de produccin que se desee. E n el cuello del p e r
colador se introduce una torunda de algodn que acta como m edio filtrante
(figura 1 , 1 ).
E n el perco lad o r se coloca el azcar de m odo que fo rm e un lecho de
sacarosa cristalina, 131 agua se adiciona po r la parte superior a la velocidad
necesaria p ara o btener un flujo adecuado de percolado. El agua, al p asar a
travs de la sacarosa, la va disolviendo, y el ja ra b e simple form ado se re c o
ge por la p arte inferior. Si es necesario, el percolado se vuelve a p asar p o r
el percolador hasta que todo el azcar se haya disuelto.
U n a im portante ventaja de este m todo es que la form acin del ja ra b e
sim ple es relativ am en te rpida y se o b tie n e un ja ra b e sim ple de u n a c o n
centracin de sacarosa aproxim ada del 64,4% (p/p), totalm ente claro e inco
loro, que no es preciso som eter a una clarificacin posterior.
Para preparar, p o r ejem plo, 1.000 m L de jarab e simple, se llena el p e r
colador con 850 g de sacarosa, se p e rc u d a con 450 g de agua purificada y se
lava el percolador y la torunda con 20 g de agua purificada. Se ob tien en as
1.320 g (aproxim adam ente 1.000 m L) de jarab e simple (850 + 450 + 20).
La correcta realizacin de esta tcnica implica tener en cuenta los siguien
tes aspectos:
Se debe utilizar azcar g ranular gruesa, no finam ente pulverizada, p ara

evitar que se obture el p erco lad o r cuando se hum edezca.
E l algodn en el cuello del p e rc o la d o r no d eb e estar ni flojo, p u e s la
filtracin no sera adecuada y se o b te n d ra un ja ra b e tu rb io , ni ex cesi
vam ente apretado, porque se d eten d ra el proceso. E n este ltim o caso,
la velocidad de filtracin sera ta n lenta que encim a del algodn se fo r
m ara una disolucin de viscosidad sum am ente elevada, im posible de
filtrar.
36
Pa r t e I: F o r m a s
A g u a p u rific a d a (450 g)
"O g de ag u a p u rificad a
. ' L e ch o d e sacaro sa cristalin a (850 g)
..........T o ru n ia d e aigodn
1.000 rnl d e p e rc o la d o ( ja ra b e sim ple)
Figura 1 .1 .
P re pa ra ci n del ja ra b e sim ple p o r p e rco lacin .
E n sacarolizador. La disolucin del azcar en fro es iin procedim iento len

to que requiere un contacto prolongado del azcar coa el agua. E n la indus
tria se utilizan aparatos llam ados sacarozadore (figura 1 .2 ), diseados a
tal fin y de capacidad variable segn las necesidades. El sacarolizador per
mite la elaboracin de jarabe sim ple en fro, sin agitacin y de form a con
tinua.
Agua purificada
"'T
Recipiente cilindrico exterior
A zucaren
exceso
Ram a.,
lateral
Dcnsrnelro
11"r r
li
Jarabe simple
^ Placas perforadas
(pasta de pape!)
rfc
Espita de salida
Fig u r a 1 .2 . S a ca ro tiza d o r.
El recipiente m etlico ex terio r dispone de u na ram a la teral de vidrio

con un densm etro que va indicando la densidad del ja ra b e elab o rad o , lo
que perm ite corregir las proporciones de agua y azcar.
C a p t u l o 1 : F o r m a s
37
El clisposit0 consta de un recipiente cilindrico m etlico provisto en su

f3arte central de dos placas perforadas, e n tre las cuales se in tro d u ce pasta
de papel com o m edio filtrante. En. ia parte superior de este cilindro se eocaja otro de m enores dim ensiones, cuyo fondo est perforado. E n este cilirr"^
dro de fondo discontinuo se coloca azcar eii exceso (1.850 g p o r cada kg
de agoa) 5' eo la p arte superior agua purificada. El agua va cayendo y disolvienxio el azcar. La soIucd saturada de sacarosa atraviesa la placa perfo^rada, se filtra a travs de la pasta de papel y pasa al recipiente inferior, d o n
de queda alm acenada.
E l ja ra b e es retira d o a travs de una esp ita de salida situ ad aa 1111 lado
del depsito.
L a produccin pued e hacerse de form a continua rep o n ien d o el azcar
y el agua coistantem ente, de m odo que se m antenga siem pre un exceso de
azcar y renovando con frecuencia la p asta de papel p ara q u e la clarifica
cin sea adecuada.
2. M todos en caliente
L a aplicacin de calor facilita la disolucin del azcar y p erm ite ob ten er ja ra
bes de form a m s rpida que en fro. En la industria se em plean recipientes de ace
ro inoxidable con agitadores, calentados po r v apor de agua a ligera sobrepresin
o inyectando directam ente v apor de agua en el recipiente que contiene el agua y
la sacarosa, hasta que por disolucin se produce el jarab e de densidad deseada.
P ara com pensar las prdidas de agua p or evaporacin, inevitables en este m to
do, se p arte de 1.650 g de azcar p or cada kg de agua, que es una p roporcin a d e
cuada segn indica la experiencia. .Finalizada la disolucin, los desajustes en la co n
centracin se corrigen aadiendo suficiente agua pirrificada p ara o b te n er el peso
o volum en que se desea.
L a p reparacin de jarabes m edicam entosos en caliente slo se realiza en casos
m u y determ inados. A s, p o r ejem plo, cuando en el ja ra b e existen sustancias de
naturaleza proteica que interesa eliminar, se disuelve el azcar a tem p eratu ra infe
rior a la de ebullicin (80 C) y se eleva rpidam ente la tem p eratu ra m anteniendo
un o s m inutos la ebullicin. D e este m odo se coagulan las sustancias p roteicas y
seguidam ente se separan p o r colado.
C uando el ja ra b e m edicam entoso que se va a p rep a ra r a p artir del jarabe sim
ple elab o rad o en caliente contiene com ponentes estables al calor, stos se in co r
p o ran al ja ra b e sim ple caliente. P osteriorm ente se deja enfriar h asta la te m p e ra
tu ra am biente y se ajusta el volum en con agua.
. Si los com ponentes del jarab e m edicam entoso son term olbiles o voltiles, se
adicionan despus de h ab e r disuelto el azcar y, p ara evitar degradaciones o p r
didas, se enfra la disolucin rpidam ente a te m p eratu ra am biente.
38
F ren te a la ventaja de la rapidez de disolucin del azcar hay que citar las dos
grandes desventajas de los m todos en caliente: la cararnelizaciii del azcar y la
inversin de la sacarosa. E l jjripier fenm eno es la ajiaricin de im co lo r am ari
llento o pardusco debido a la accin del calor sobre la sacarosa. El proceso es taii^"
to ms acusado cuaoto m ayor sea la tem peratu ra y el tiem po d e calefaccin.
La inversin de la sacarosa (C.12H 22O,.,), po r su parte, consiste en la hidrlisis
de la m ism a, lo que da lugar a dos rnonosacridos, dextrosa (glucosa) y fructosa
(levilosa).
M ientras que en una solucin de sacarosa la luz polarizada ro ta a la derecha,

a m edida que avanza su hidrlisis dism inuye la rotacin ptica y se negativiza al
com pletarse la reaccin. D e este m odo, una solucin de sacarosa que ha sufrido
hidrlisis ro ta la luz p o larizad a a la izquierda y p o r ello el proceso se d en o m in a
inversin y a la com binacin de los dos m onosacridos que se form an azcar
invertido .
A l preparar jarabes en caliente se produce, en mayor o m enor m edida, la inver
sin de u n a p arte de la sacarosa. E l proceso se intensifica en presencia de cidos
porque el ion hidrgeno acta com o catalizador de esta reaccin hidroltica.
Com o la levulosa que se form a duran te la inversin es ms dulce que la saca
rosa, el ja ra b e resu ltan te es m s dulce que el original. El sabor dulce relativo de
levulosa, sacarosa y dextrosa es 173:100:74, E l azicar invertido es p o r lo tan to 1,23
veces ms dulce que la sacarosa.
E l azcar invertido fe rm e n ta con m ayor facihdad que la sacarosa y tie n d e a
oscurecerse debido al efecto del calor sobre la levulosa del azcar invertido. Sin
em bargo, sus dos azcares reductores son tiles para retardar la oxidacin d e otras
sustancias.
F) Preparacin de otros jarabes

1. Ja rab e de glucosa
Se obtiene a partir de una suspensin acuosa de celulosa, p o r hidrlisis con ci
do clorhdrico o sulfrico. E l exceso de cido se elimina con carbonato clcico, la
solucin se filtra, se decolora y se concentra hasta que tenga la concentracin de
glucosa deseada.
E l jarabe debe ser transparente, incoloro o ligeram ente am arillento y d e sabor
dulce. Suele contener o tros p roductos que proceden de la fragm entacin h id ro l
tica de la celulosa, como son las dextrinas.
CAPTUI.O 1: Fo r m a s
39
2. J arabe de sorbitol
El sorbitol es un sustituto de la sacarosa que tiene aplicacicSn, en jarabes para dia
bticos. Su p oder edulcorante es de 0,6 con resf)ecto a la sacarosa. Contiene un 70%
de p roducto seco y miscible con agua, glicerol, poliglicoles y con soluciones aleohcSiicas inferiores al 40% .
}E1 sorbitol se rnetaboliza a glucosa, pero no se absorbe en el tracto g astro in
testinal tan rpidam ente com o los azcares. Por ello no produce hipergiucem ia y
se considera com o jarabe no nutritivo. E jerce cierto efecto laxante p o r aumentar
el volum en del bolo alimenticio.
E s m enos dulce que la sacarosa y su viscosidad se reduce a la m itad. U n a m ez
cla de 70% de jarab e sim ple y 30% de jarab e de sorbitol reta rd a la cristalizacin
de la sacarosa que suele producirse durante el alm acenam iento.
Su sabor es agradable y disimula el gusto acre de ciertos frm acos, y, afiadido
a la sacarina sdica, enm ascara el sabor m etlico de la misma.
No es un buen medio de cultivo para los microorganismos, aunque deben incor
p o rarse conservantes cuando la concentracin final de sorbitol es inferior al 60% .
3. .Jarabe de azcar invertido

E s lina mezcla equimoleciilar de glucosa (dextrosa) y levulosa (fructosa) que se pre
para hidrolizando una solucin saturada de sacarosa (66,7% p/p) con cido clorhdrico
y neutralizando el exceso de cido con carbonato clcico o sdico. El pH de la solucin
obtenida debe estar comprendido entre 5 y 6 .
El ja ra b e de azcar invertido es un lquido viscoso, ms dulce y m s fcilm en
te ferm entable que el jarab e de sacarosa, y de densidad 1,34 a 20 C.
D eb e conservarse a tem p eratu ra am biente p o rq u e a tem peraturas prxim as o
su p eriores a 40 C tien e lugar una caram eiizacin len ta y un oscurecim iento del
jarabe.
Se pued e em plear m ezclado con jarab e de sacarosa p ara im pedir la cristaliza
cin d e sta.
G) Clarificacin de los jarabes

L os jarab es deben ser transparentes y no p resen tar partculas en suspensin, a
excepcin de los denom inados jarabes suspensin .
P a ra conseguir estas caractersticas se recu rre a la filtracin sim ple a trav s
de filtro s de p ap el p a ra ja ra b e s (filtros con p o ro s gran d es) o a la filtraci n p o r
presin con filtros prensa. L a filtracin es m s rpida y efectiva en caliente. C u a n
do el azcar es de b u en a calidad, no suele ser necesario recu rrir a o tro p ro c e d i
m iento.
40
PARTE
l:
F o r m a s f a r m a c u t ic a s
Si la filtracin no fuera suficiente para conseguir las caractersticas ideales de

lili jarabe, se recurre a interponer en la solucin que se va a filtrar agentes adsor
bentes, com o pasta de papel, albm inas que coagulan con el calor, talco, carboiM'^
to m agnsico, etc., y a filtrar posteriorm ente mediarjte filtro de papel para jarabes.
La filtracin de jarabes se ha deoornioado siempre clarificacin porqu.e, adem s
de em plear un medio filtrante (papel de filtro, algodn, etc.), siieie suponer la adi
cin de iin agente adsorbente. El ms utilizado es la pasta de papel al 0,1 %o, c}iie se
in corpora al jarab e caliente para que Ja m ateria en suspensin se fije a ella y d es
pus se sep ara del jarabe po r filtracin. Las albm inas que coagulan al calor son
m enos recom endables como agentes adsorbentes porque req u ieren llevar el ja ra
be a ebullicin, con el consiguiente rieisgo de que se produzca el fenmeno de inver
sin de la sacarosa.
II) Alteraciones de los jarabes

E xisten algunos factores extrnsecos e intrnsecos q ue p u ed e n d esen cad en ar
alterac io n e s q u e afectan al azticar o a la p rep araci n en general: cristalizacin
de! azcar, inversin de la sacarosa, contam inacin, cam bios de color, tu rb id ez,
e tc te ra
C uando se prepara el jarabe en caliente es relativam ente fcil llegar a la so b re
saturacin del azcar. Al enfriarse, precipita el exceso en forma de cristales de saca
rosa. D e m anera similar, si la tem peratura de alm acenam iento es inferior a la te m
p eratura am biente habitual, se rebaja la solubilidad del azticar y precipitan cristales
de sacarosa. L a cristalizacin del azcar puede evitarse sustituyendo, to tal o p a r
cialm ente, la sacarosa por jarabe de azcar invertido, jarab e de glucosa o solucin
de sorbitol.
Si la concentracin de azcar es muy inferior a la de saturacin, el ja ra b e se
convierte en un excelente medio de proliferacin m icrobiana y ferm enta (ferm en
tacin alcohlica, lctica, butrica, actica, etc.). Al destapar el frasco de un jarab e
ferm entado puede producirse espum a debido a una disminucin de la presin, con
la consiguiente liberacin del gas disuelto procedente de la ferm entacin.
Si se p re p a ra el jarabe en caliente y se envasa rpidam ente, el vapor de agua
se condensa en el tapn fro. E ste vapor cae sobre la superficie del jarabe y, d eb i
do a la elevada viscosidad, no se distribuye hom ogneam ente, sino que form a una
solucin diluida en la parte superior que constituye un buen m edio de cultivo para
los m icroorganism os.
Los envases deben llenarse com pletam ente para evitar la evaporacin parcial,
se cierran rpidam ente y se agitan despus de que se enfren p ara evitar la fo rm a
cin de la capa superior diluida.
U n fenm eno parecido ocurre cuando se utilizan recipientes m ojados, con res
tos de agua de lavado, por lo que es aconsejable que los recipientes y los tapones
estn secos y estriles.
C a p t u l o 1: F o r m a s
lc3 u id a s o r a l e s
41
D eb en conservarse en lugares frescos, pero no m uy fros, p ara q u e no se p r o

duzca la cristalizacin del azcar. Hay que evitar el calor, que favorece la inversin
de la sacarosa y la ferm entacin, as com o la luz, que no slo cataliza la inversin
sdo c|iie com prom ete la estabilidad de m uchos frmacos.
N orrnalrnenle, la sacarosa contiene una pequea cantidad de azcar invertido,
Cfiie, aum enta en ciertas circunstancias: en caliente, en presencia de iones de hidrS"geno, de iiivertasa (enzim a de hongos), de luz, etc.
E n la superficie del ja ra b e y junto a las paredes del frasco se acum ulan p e q u e
as burbujas de CO^ procedente de la descomposicin del azcar invertido en COj_
y etanol. Cuando la temperatura es alta, se favorece este proceso y la produccin
de gas puede ser ta n ta que salten ios tapones.
I) Jarabes especiales
Son aquellos que no responden a la clsica definicin de jarab es. P ueden ser
de dos tipos; sin aztcar y ja ra b es suspensin
1.
Jarabes sin azcar
E n su com posicin se sustituye el azcar por polioles o edulcorantes sintticos.

C uando el frm aco es inestable en presencia de sacarosa, como p o r ejem plo la
vitam ina
se hace necesario elim inar la sacarosa de la frm ula e incorporar en
su lugar polioles. G eneralm ente se utiliza una solucin acuosa de sorbitol al 70% .
E n jarabes polivitam nicos se ha com probado la excelente estabilidad de las v ita
m inas en vehculos que contienen sorbitol o mezclas de esta sustancia y propileoglicol.
O tras veces la sustitucin del azcar se debe a que los ja,rabes van destinados
a diabticos o a personas con dietas hipocalricas, c p e no pueden ingerir su stan
cias glueognicas (se convierten en glucosa en el organism o).
E stos ja ra b es se elab o ran a p a rtir de una solucin acuosa del frm aco o f r
m acos, sustituyendo total o parcialm ente la sacarosa por sustancias no glucognicas. Se em plean las siguientes:
A zcares corno la fructosa.
Polialcolioles com o el sorbitol, la glicerina y el propilenglicol.
Soluciones de edulcorantes de sntesis (sacarina sdica, ciclam ato sdico,
etc.), viscosizadas con derivados de la celulosa (m etilcelulosa, carboximetileelulosa, hidroxietilcelulosa, etc.), alginatos, glicerina, etc. E l ciclam ato
es 30 veces m s dulce que la sacarosa y 10 m enos.que la sacarina, p ero tie
ne la ventaja de no dejar un sabor final am argo, com o ocu rre con la sacari
na. Dosis muy elevadas de ciclamatos originan heces blandas debido a hidra-
42
i ARTE I: F o r m a s
v\ r m a c u t ic a s
tacin. L a sacarina, en soluciones cidas, se degrada y da lugar a productos

am argos.
C onservantes, colora,ntes, arom as y otras sustancias auxiliares.
2. Jarabes suspensin
Las suspensiones siruposas o jarab es suspensin no son lquidos lm pidos, ya
que contienen el frm aco disperso eii un vehculo acuoso, viscoso y duice. P u ed en
presentarse com o suspensiones listas para su administracin o com o suspen
siones de preparacin extem p o rn ea.
C uando el frm aco presenta sabor desagradable se utiliza un derivado del m is
m o que sea poco soluble y se form ula com o jarabe suspensin. El cloranfenicol se
suele incorporar en jarabes en form a de steres poco solubles (palm itato) qu e p ro
porcionan un sabor am argo m enos intenso que el antibitico.
O tro de los m otivos p a ra p re p a ra r ja rab es suspensin es m inim izar la in e sta
bilidad del frm aco en m edio acuoso o azucarado. Se sugiere en estos casos e la
b o ra r un polvo o granulado que contenga el frm aco, que debe ser dispersado en
un vehculo acuoso de form a extem pornea.
M ed ian te un adecuado recu b rim ien to de las p artculas slidas de d eriv ad o s
poco solubles del frm aco, es posible elab o rar form as retard ad as de ad m in istra
cin oral y m odificar as a duracin de la accin farmacolgica.
J) Ensayos de jarabes
A i m argen del ensayo general de identificacin y valoracin del frm aco o fr
m acos que contienen, se realizan ios ensayos de densidad, punto de ebullicin, vis
cosidad, sacarosa y azcar invertido. Los tres prim eros ensayos son u n a m ed id a
indirecta de la concentracin de sacarosa. Tam bin se realizan pruebas p ara inves
tigar la presencia de adulterantes.
. D ensidad
La densidad de los jarabes es elevada. D ebe ser de 1,32 a 15-20 C y 1,26 a 105 C.
E stos valores rigurosos p ara el ja ra b e simple varan ligeram ente en otros jarabes.
E n el caso de jarabe simple de sacarosa una concentracin entre 61 y 66% da
una densidad de 1,30 y 1,33; para 65,01% la densidad debe ser 1,32, y p ara 63,36%,
1,31. E s decir que a una variacin de 0,01 en el valor de densidad, le co rresponde
u n a variacin de 1,63% en el contenido en sacarosa.
C a p t u x ) 1: F o r m a s
43
2. P unto de ebullicin
A unque el ascenso ebulloscpico de una solucin con respecto al solvente p u ro
est en relacin con su concentracin, en el caso de los jarabes no se suele recurrir
a este m todo para determ inar la. corjcentracin de azcar. El m otivo es qoe eJ ja ra
be hierve a IOS C, de m odo cjue la variacin, de te m p eratu ra resu ltara pequea.
(5 C), para una gran variacin de concentracin de soluto (64% ).
3. Viscosidad
Representa, una constante fisicoqumica ms sensible que la densidad p ara eva
luar la concentracin de sacarosa, pero es necesario operar a una tem peratura .rigu
rosam ente fija. L a viscosidad en jarabes es prxim a a 190 cP a 20 C, valor co rres
p o n d ie n te al ja.rabe simple.
4. Sacarosa y azcar invertido

Se determ ina prim ero el porcentaje de azcar invertido p o r el m todo Fehlirig
o sus variantes. D espus se hidroliza la sacarosa po r calentam iento de o tra m ues
tra de jarab e en clorhdrico a bao M ara durante 1 hora. L a diferencia de azca
res reductores de los dos ensayos, expresada en sacarosa, indica la cantidad de saca
rosa.
N orm alm ente, el azcar contiene u n a p eq u e a cantidad de azcar invertido,
p ero d u ra n te la elab o raci n del ja ra b e, aun en fro, p u e d e au m en tar. E l azcar
invertido existente en un ja ra b e puede evaluarse por p olarim etra a 20 C, previa
dilucin 1/10 del ja ra b e con agua destilada. U n a dilucin 1/10 del Jarabe sim ple
presenta a 20 C una desviacin de la rotacin ptica de entre +8,26 y +8,50. D es
pus de la inversin, la misma solucin presenta una desviacin com prendida entre
-2,26 y -2,34.
5. A dulterantes
A veces el ja ra b e pued e llevar adu lteran tes cuya p resencia tam bin d eb e ser
investigada,
Glucosa comercial. L a glucosa com ercial contiene dextrinas e iones de cal
cio debido a que se prep ara po r hidrlisis cida de la celulosa, neu tralizan
do el exceso de cido con carbonato clcico. L a dextrina se investiga preci
pitan d o con alcohol, lavando el precipitado y tratn d o lo coo gotas de agua
de yodo. Se produce una coloracin roja.
44
Pa r t e I: F o r a m s
A lgunas indicaciones rpidas de que existe glucosa son la disiTiiriucin

de; la viscosidad, que es muy notoria, la reaccicSn de Fehling, qu e debe ser
negativa para im jarab e de sacarosa, y un ensayo polarinitrico. E stos dos
ltimos m todos no son definitivos, porque dan resultado positivo por poco
que se haya invertido la sacarosa.
.... Sacarina. Se determina previo paso a cido, por lo que se aconseja hacer antes
la deterrriiracin del cido para excluir su presencia. Se acidula eon cido
fosfrico, se extrae con ter, se evapora a sequedad, y el residuo se disuelve
en alcohol y se tra ta con sosa en exceso. Se form a salicilato sdico, que al
acidular libera cido saliclico que se ciiantifica como se indica m s abajo.
A lm idn. Se suele aadir para increm entar la viscosidad cuando se em ple
an edulcorantes sintticos. Se detecta con yodo.
Acido .saliclico. Se incorpora como conservante. Se extrae con ter de petr
leo, se aaden unas gotas de solucin de cloruro fn ico y aparece una colo
racin violeta.
1.1.3. Elixires
Los elixires son soluciones hidroalcohlicas, lm pidas y edulcoradas, que h ab i

tu a lm e n te contienen colorantes que m ejoran su aspecto y arom as que au m entan
su palatibilidad.
Se utilizan para la adm inistracin de frmacos que son insolubles en agua sola,
pero solubles en mezclas de agua y alcohol.
A causa de su carcter hidroalcohlico, son ms capaces que los jarabes (disolu
ciones acuosas) de m antener en disolucin sustancias bidrosotabies y alcohoisolubles.
Los elixires aromticos se utilizan como vehculos, mientras que los m edicam en
tosos se em plean por el efecto teraputico que ejercen los frmacos que contienen.
AJ Componentes de los elixires

-Los com ponentes bsicos de los elixires son el frm aco, agua, alcohol (g en e
ralm ente etanol), agentes edulcorantes, agentes arom atizantes y ocasionalm ente
conservantes.
La caracterstica que diferencia a los elixires de los jarabes es su vehculo Iiidroalcohlico. La proporcin de alcohol vara am pliam ente dependiendo de las carac
tersticas de solubilidad y estabilidad del frm aco en agua y en alcohol. P recisa
m ente p o r su contenido alcohlico no son recom endables en pacientes peditricos
ni en adultos en los que est contraindicado el alcohol.
C ada elixir necesita una mezcla determ inada de agua y alcohol p ara que todos
los com ponentes se m antengan disueltos. L a proporcin de alcohol d eb e ser lige
ram e n te superior a la necesaria para m antener el frm aco disuelto. A s, los elixi
C a p t u l o 1; F o r m a s
iq u id a s o r a l e s
45
res que contienen sustancias poco .solubles en agua requierei) u na pro p o rci n de
alcohol m ayor que los que poseen sustancias muy liidrosoliibles.
El contenido en alcohol de los elixires geneTalmente no excede del 20% y, excepcionalrnente, puede llegar al 50%. l:n este ltim o caso suelen diluirse an tes d e su
adm inistracin y/ envasarse y dosificarse en forma de gotas orales.
L.as fo rm u lacio n es q u e co n tie n e n en alcohol d ifc ilm e n te se c o n ta m in a n ,
p o r lo C|ue no necesitan la adicin de agentes aritirnicrobianos p ara so corisei;vaciii.
A dem s de alcohol y agua, los elixires p u ed en llevar otros disolventes, com o
el propilenglicol, el polietileiiglicol 400, la gliceriiia y el sorbitol, e incluso ten so activos, q u e se incorporan p ara aum entar la solubilidad de ios co m p o n en tes d e la
form ulacin e increm entar su estabilidad. L a glicerina tien e p ro p ie d a d e s d iso l
ventes sim ilares a las del alcohol, pero debido a su viscosidad los slidos se disuel
ven lentam ente. .El propilenglicol es tam bin miscible con agua y alcohol, p ero fre
cuentem ente se sustituye p or glicerina.
Los elixires son m enos dulces y viscosos que los jarab es p o rq u e co ntienen una
m enor proporcin de azcar y, en consecuencia, son m enos efectivos a la h o ra de
enm ascarar el sabor desagradable que tienen algunos frm acos.
El agente edulcorante suele ser un azcar cojiio la sacarosa (en cantidad in fe
rior a la que presenta en jarabes, pero superior al 20% ) o la glucosa. T am bin es
posible utilizar sorbitol, manilo!, glicerina, jarabe simple, jarabes arom ticos o edul
corantes sintticos (sacarina y aspartam e). El aspartaiiie es un ed u lco ran te artifi
cial poco soluble en agua y unas 2 0 0 veces ms dulce que la sacarosa.
En los elixires de elevado contenido alcohlico es aconsejable utilizar, en lugar
de sacarosa, un edulcorante artificial como la sacarina debido a qu e aqulla es poco
soluble en alcohol y las cantidades necesarias para edulcorar seran difciles de soiubilizar en un sistema de elevada concentracin alcohlica.
Los elixires son buenos correctores del sabor, a excepcin, en tre otros, del gus
to am argo de los brom uros alcalinos. E stos com puestos son insolubles en alcohol
y muy solubles en el lquido salival (fundam entalm ente agua), p o r lo que se m a n
tienen el tiem po suficiente sobre las papilas gustativas com o p a ra qu e p e rd u re el
sabor am argo de los mismos.
Los agentes arom atizantes m s representativos de los elixires son el de sabor
frutal (esencia de naranja y lim n), el de sabor clido (canela y clavo) y el de sabor
sedante (agua de azahar).
L a incorporacin de colorantes, acordes con el sab o r y la aplicacin te ra p u ti
ca, m ejoran el aspecto de la formulacin y hacen ms agradable la tom a de la m edi
cacin.
O tras sustancias auxiliares que p u ed en adicionarse son agentes conservantes
antim icrobianos, antioxidantes y otros com ponentes responsables de la estabilidad
y eficacia del elixir.
E n el cuadro 1.7 se recoge la form ula del elixir d e fenobarbital. que co n tien e
un 0,4% del barbitrico.
46
I^ R te 1: Fo r m a s
CUADRO 1.7
Elixir d& enoharbital
henoharhial
0,4 s
Esencia de naranja
Propilenglicol
0 ,025 mi
0 0 iriL
2 0 mi.
Alcohol
Solucin de sorbifo!
6 0 mi
Agento colorante
c.s.
100 mi
El elxir es aromatizado con esencia de naranja, coloreado con un agente colo

rante y edulcorado con jarabe. E l alcohol tiene com o objetivo disolver el feiiobarbital. Sin em bargo, la cantidad utilizada represen ta la mnima necesaiia p ara m an
ten er disuelto el barbitrico, por lo que se incorpora propilenglicol p ara aum entar
la solubilidad del feaobarbital y evitar fenm enos de precipitacin.
L a USP prepara un elixir vehculo o arom tico denom inado elixir isoalcolilico o isoelixir. Se obtiene mezclando un elixir de bajo contenido alcohlico (del 8 10% de alcohol) y otro de alto contenido alcohlico (entre 73-78% de alcohol), cuyas
composiciones se recogen en los cuadros 1,8 y 1.9.
CUADRO 1.8
f/ix/'r de bajo contenido alcohlico
F^spiriiu de noranja compuesto
lO m t
Alcohol (95%)
lO OniL
Glicerina
2 0 0 mL
Sacarosa
320 g
Agua purificada, c.s.p,
1.000 mi
C U A D R O 1.9
E lixir de a lto co n te n id o alee)f)liC0
tspiriu ds noranjo coinpussto

Sacarina
Glicerina
Alcohol (95%), c.s.p.
4 mi
3 g
2 00 mL
1.000 m i
M ezclando volm enes apropiados de .los dos elixires (cuadro 1.10) es posible
conseguir vehculos de un contenido en alcohol apropiado p ara disolver frm acos
de polaridad variable.
C a p t u l o 1 : F o r a n a s
47
CUADRO L IO
Porcentaje do alcohol en mezclas del elixir de alto y bajo contenido alcohlico
i IIX 1)1 (AlO
( IIXIR DE ALTO
PORCENTAiE
C ( ) l'l| lh l| lK ) A | l OI !O I| ( .
I ;ix !|l l'IIDO ALCHUCX)
DE A l. O H O L
a 10
10-20
2CK10
3040
40-50
50-60
6070
> 70
B) Preparacin de los elixires

Los elixires se p rep a ra n p o r siniple disolucin de los com ponentes slidos y/o
m ezclando los com ponentes lquidos. E s necesario d ecid ir Ja fo rm a del frm aco
que se va a utilizar: la sal, m s soioble en agua, o el cido o base libre, ms soluble
en alcohol. E^n general se procede a disolver los com ponentes Mdrosolubles en agua
purificada, facilitando la disolucin con agitacin. D espus, se in co rp o ra la saca
rosa u otro agente edulcorante. C om o la sacarosa au m en ta la viscosidad y reduce
las propiedades solubilizantes del agua, se disuelve despus de p rep a ra d a la diso
lucin de las sustancias hidrosolubles en el agua. Los com ponentes alcoholsolubles
se disuelven en el alcohol y entonces las dos soluciones se m ezclan, con agitacin,
aadiendo la solucin acuosa sobre la alcohlica. C onviene realizar la m ezcla en
este orden, y no en el contrario, para m antener en torio m om ento el m s alto gra
do alcohlico posible y que no se vea afectada la solubilidad de las sustancias alco
holsolubles.
Si se desea incorporar un extracto o tintura, habr que utilizar u n a cantidad de
alcohol tal, que el contenido alcohlico del elixir coincida con el qu e ten a inicialm ente el extracto fluido o tin tu ra, p ara evitar u n a reduccin del co n ten id o alco
hlico y que se produzcan precipitaciones.
Si la mezcla final no es clara, se filtra para conseguir la lim pidez que se le exi
ge a los elixires y se pasa agua a travs del filtro hasta com pletar el volum en esp e
cificado. Si la filtracin no fuera suficiente, se som ete la mezcla a la accin clarifi
cante del talco purificado (1-3 g de talco p o r cada 100 m L de lquido) o de una tierra
silcea, filtrando posteriorm ente.
L a presencia de solventes com o la glicerina, el sorbitol, el propilenglicol y el
polietilenglicol 400, aum enta la solubilidad de los com ponentes del elixir y su esta
bilidad, pero tam bin increm enta la viscosidad y condiciona la velocidad de filtra
cin del mismo.
48
Par te 1: Fo r m a s
5n. la elaboracin de elixires es preciso considerar que la solubilidad del az

car en mezclas hidroalcohlicas disminuye a m edida que incrementa el contenido
alcohlico. As, en 100 inL de solucin hidroalcohlica de, coiicentracio 10, 2,0, 40
y 90% de alcohol, se disuelven unos 85, 80, 63 y 1,4 g de azcar, respectivam ente.
C) Ensayos de elixires
El ensayo especfico es la determinacin del contenido alcohlico. El grado alco^
hlico de un elixir es el porcentaje de alcohol en volumen a 20 C, es decir, el nm e
ro de m L de etaool absoluto, m edido a 20 C, existente en 100 m L de elixir. E ste
nm ero da el ttulo alcohorntrico en volum en expresado en p o rcen taje (% v/v).
E ste contenido puede expresarse en gramos de etanol en 100 gramos. El nm ero
correspondiente indica el ttulo alcohorntrico en masa (% p/p). L a relacin entre
la masa volrnica a 20 C, la densidad relativa restablecida en el vaco y el ttulo
alcohorntrico de una mezcla de agua y alcohol viene dada por las tablas de la O rga
nizacin de M etrologa Legal.
La realizacin del ensayo se lleva a cabo por picnom etra o por aerom etra, tal
como se describe en la Farm acopea Europea, previa destilacin del alcohol a valorar
1.2. Formas lq u id a s rales de aplicacin tpico

En este apartado se incluyen las formas lquidas, generalm ente soluciones, que
no se ingieren sino que estn concebidas para ser aplicadas en la cavidad bucal.
1 .2 .L
Colutorios
Son soluciones acuosas de cierta viscosidad que co n tien en sustancias d esti

n adas a tr a ta r alguna afeccin a nivel de la cavidad bucal. Slo en situ acio n es
excepcionales se form ulan com o suspensiones o com o p rep aracio n es ex tem p o
rneas.
Suelen llevar codisolventes com o la glicerina, el sorbitol, el alcohol y tensoactivos que facilitan la solubilizacin de los com ponentes de la form ulacin.
La viscosidad se consigue con geliiicantes n atu rales o de sntesis, que hacen
que la form ulacin qu ed e adherid a el m ayor tiem po posible a la zona d e ap lica
cin.
Los edulcorantes deben ser no carigenos, dada la proxim idad de la d en tad u
ra, y el p H final ha de estar prxim o a la neutralidad debido a que la acidez d ete
riora el esm alte dental y la alcalinidad dafia los tejidos gingivales.
E n los cuadros 1.11 y 1.12 se recoge la com posicin del colutorio de nistatina
y de clorhidrato de lidocana.
C a p t u l o 1 ; Fo r m a s
49
CUADRO 1.11
Colutorio de nisfafna (preparacin extemporneaj
Niskitina
Fropiionglicol, c.s.p.
5 0 0 .0 0 0 Ul
20 mL
CUADRO i ; n
Colutorio de clorhidrato de lidocana
Clorhidrato de Sidoca'ma
19
Corboximetilceiubsa sdica
2g
lOOg
Se envasan en frascos pequeos (10-15 inL) cuyo tapn lleva in co rp o rad o un

pincel, esptula o paleta flexible que facilita su aplicacin en encas, m ucosa bucal
o garganta, y que debe ser lavado despus de su utilizacin y antes de ser in tro d u
cido nuevam ente en el frasco.
Se utilizan p ara reducir la concentracin bacteriana (antibiticos, antispticos,
quim ioterpicos), para aliviar el dolor o la inflam acin (anestsicos, analgsicos,
antiinflam atorios), etc.
] .2.2. Soluciones para gargarismos
Son soluciones acuosas no viscosas que contienen sustancias destinadas a baar

la cavidad bucal y la zona o ro fa rn g ea en el tratam ie n to de laringitis, faringitis,
am igdalitis, etc.
Se aplican, sin diluir o previa dilucin, con la cabeza inclinada hacia atr s con
objeto de facilitar el contacto con las amgdalas, la regin de la epiglotis y la m uco
sa farngea, haciendo pasar aire a travs de la solucin, que se retien e en tre la len
gua y el paladar.
Se form ulan igual que los colutorios, pero sin agente viscosizante, Los vehcu
los deben ser neutros o alcalinos p ara no daar las piezas dentales. P u ed en llevar
agentes colorantes, arom atizantes y edulcorantes.
E l gargarism o de fenol contiene 50 m L de glicerina fenolada (disolver 160 g de
fenol en 840 g de glicerina con ayuda de calor suave si es necesario), 10 m L d e solu
cin d e am aran to (1% p/v en agua cloroform ada) y agua en can tid ad suficiente
p ara 1 litro. E ste gargarismo debe diluirse con un volumen igual de agua tibia antes
de usarse.
A veces se form ulan com o form as slidas, polvos o com prim idos, qu e tien en
que disolverse en agua antes de su utilizacin.
50
Rarte
I: Formas fa rm a c u tic a s
1.2.3. Soluciones para enjuagues
Los enjuagues o buches son soluciones acuosas no viscosas que contienen sus
tancias destin ad as a refrescar, d esodorizar o realizar la antisepsia de la cavidad
bucal. En ocasiones se diluyen los colutorios p ara utilizarlos como enjuagues. Su
elaboracin se lleva a cabo de igual modo cpje los gargarisrD.os.
1.3. Suspensiones o ra les

Son preparados que contienen partculas de frm aco finam ente divididas y dis
tribuidas de m anera uniform e en un vehculo en el cual el frm aco es insoluble o
presenta un grado de solubilidad mnimo. La m ayora de las suspensiones son pre
paraciones acuosas con cierta viscosidad y agentes arom atizantes y edulcorantes.
Las suspensiones orales perm iten la adm inistracin de frm acos q ue son ines
tables en disolucin pero qum icam ente estables cuando se form ulan en suspen
sin. T am bin se em plean para frmacos poco solubles en agua que no puedan for
m ularse, p o r cuestiones de inestabilidad qumica, en los disolventes habitualm ente
utilizados en las form as lquidas orales.
E l sistem a fisicoqumico suspensin es una form a de dosificacin palatable. Eil
sabor desagradable de ciertos frm acos es superado o minimizado al form ularlos
como partculas no disueitas en suspensin.
A lgunos frm acos m uy am argos (eloranfenicol y eritrom icina) se form ulan en
form a de sales insolubles e inspidas (pahnitato de eloranfenicol, estolato de eri
tromicina, palm itato de eritrom icina) en suspensiones que son m ejor aceptadas por
el paciente que el frm aco en su form a libre.
O tra ventaja es la posibilidad de conseguir, m ediante una adecuada seleccin del
derivado del frmaco y de las sustancias auxiliares, una disolucin lenta e incluso con
trolada, que proporcione niveles sanguneos del frmaco mantenidos en el tiempo.
L os productos slidos que se encuentran en suspensin deben te n er un tam a
o de partcula reducido y uniform e con objeto de aum entar ia estabilidad de la
suspensin y retrasar el proceso de sedim entacin. El tam ao de partcu la suele
oscilar entre 10-15 mieras, siendo liabitualm ente la concentracin de slidos entre
125 y 1.000 mg en .5-10 m L de suspensin.
1.3.1. Componentes de las suspensiones orales
E n las suspensiones extem porneas, el pro d u cto slido suele ser u na m ezcla
del frm aco y sustancias auxiliares que m ejoran la estabilidad de ios productos sli
dos o bien de la suspensin final. Como agentes suspensores son habituales goma
guar, xantan o derivados de celulosa; como estabilizantes, el cido ctrico y el citrato sdico; com o edulcorantes, el azcar y la sacarina sdica, y com o conservantes,
C a p t u l o 1; F o r m a s
c s u id a s o r a i .e s
51
el rnetilparabii, el propilparabii y el benzoato sdico. En las suspensiones externporiieas puede presciiidirse del agente floculaote po r no llegar a form arse sedi
m entos com pactos de difcil redispersin. O tras sustancias qu e p u ed en in c o rp o
rarse p ara m ejorar el sabor y el aspecto son los agentes arom atizantes 5/ colorantes
h ab itualm ente em pleados en las form as orales.
El vehculo suele ser agua purificada, jarabes ii otro lquido apropiado.
L a reconstitucin se realiza m ezclando el producto slido y el veliculo, y agi
tando hasta conseguir una suspensin hom ognea.
Los com ponentes de las suspensiones orales listas p ara su adm inistracin son
el frmaco, el vehculo y las sustancias auxiliares. E n estas ltimas caben destacar
los agentes viscosizantes, los tensoactivos, los coloides hidrfilos, los disolventes,
los electrlitos, los agentes floculantes, los conservantes, los aro m atizan tes y los
colorantes.
L a elaboracin de las suspensiones orales se lleva a cabo com o la de las sus
pensiones en general.
D esde e punto de vista fisicoqumico, las suspensiones son sistem as inestables.
P or ello, el principal problem a que pued e plantear su elaboracin es el conseguir
estabilidad galnica. Asimismo, es necesario asegurar su estabilidad qumica, microbiolgica y su aceptacin por el paciente. Todo ello se consigue m ediante la adecuada
seleccin e incorporacin de las sustancias auxiliares que ya se lian citado.
J.3.2. Presentacin de las suspensiones orales
Las suspensiones orales se p resentan listas p ara su uso o p ara p rep a ra r d e fo r

m a ex tem p o rn e a en el m o m en to de su adm inistracin. L a p rep a ra ci n de su s
p en sio n es ex tem p o rn e as re sp o n d e a p ro b lem as de in e stab ilid ad del frm aco ,
com odidad de los sobres m onodosis para el paciente o a cu estian es de tip o ec o
nm ico en m edios hospitalarios.
Iôs com ponentes slidos de la suspensin ex tem p o rn ea se p rese n tan com o
un polvo o granulado en un frasco aforado, para aadir agua p otable hasta el v o lu
m en indicado. E n ocasiones se sum inistra tam bin el lquido d onde hay qu e sus
p en d er el polvo o granulado.
1.4. Emulsiones orales

Son sistemas dispersos constituidos p o r dos lquidos no miscibles, uno de ellos
uniform em ente disperso (fase interna o discontinua) en el otro (fase externa o con
tinua), gracias a la accin de un agente em ulsificante. Son sistem as term odinm icam ente inestables cuyas fases tien d en a separarse con el tiem po.
Iâs em ulsiones perm iten la adm inistracin de frm acos lquidos oleosos y de
frm acos lipoflicos disueltos en aceites. L as ms apropiadas son las de fase ex te r
52
PARTE 1: Fo r m a s
na acuosa, porque enm ascaran de form a efectiva el sabor poco agradable de algii"
nos frmacos, como las vitam inas liposoliibles, el aceite de hgado de bacalao, etc.
D eb id o a las caractersticas de la fase externa (niiscible con el agua), p resen tan
m ayor palatibilidad y aceptacin por parte del paciente.
La suspensin de frm acos insolubles en un vehculo emulsionado perm ite corr^
seguir formas de accin sostenida (preparados siispensiirêinulsin) y program ar
la liberacin y absorcin de los nrisinos.
1.4.1. Componentes
Los eompoDeotes bsicos de una em ulsin son la fase acuosa, la fase oleosa y
los em ulgentes form adores de la em ulsin. La fase acuosa debe ocupar un volu
m en im portante de la preparacin total para que la em ulsin sea fluida y la visco
sidad no interfiera en el vertido del producto. E st constituida p o r agua p urifica
da, disolventes hidromiseibles y las sustancias auxiliares (viscosizantes, correctores
del sabor, conservantes, etc.) que sean hidrosolubles.
A dem as de la solubilidad en agua de diehas sustancias, hay que considerar su
solubilidad en la fase oleosa, p o rq u e al form ar la em ulsin p u ed e p ro d u cirse el
rep a rto de las mismas en tre am bas fases.
L a fase acuosa se filtra p ara incorporarla a la emulsin com o solucin lm pida.
L a fase oleosa puede contener aceites y grasas comestibles que actan com o veh
culos de frm acos liposolubles o frmacos lquidos oleosos que constituyen p o r s
m ism os la fase oleosa. P a ra que la viscosidad de la preparacin no sea dem asiado
elevada, la fase oleosa no debera sobrepasar el 50% de la em ulsin final.
La eleccin del em ulgente se realiza en funcin de la naturaleza de la fase exter
n a de la em ulsin, la n atu ra lez a y cantidad de fase interna, la p o tencia ernulsificante y la com patibilidad del mismo con los com ponentes de la emulsin.
D e entre todos los agentes m odificadores de la viscosidad se prefieren los que
prom ueven la form acin de uidos plsticos o pseudoplsticos con tixotropa.
L a estabilidad qum ica de las em ulsiones se ve com prom etida por la oxidacin
de los com p o n en tes de la fase oleosa. E ste proceso est favorecido p o r la gran
superficie de la fase interna, p o r el m edio acuoso que rodea a la fase oleosa, por el
oxgeno que inevitablem ente se incorpora a la emulsin durante el proceso de fabri
cacin, po r la presencia de m etales pesados, por la luz, el calor, etc.
Los antioxidantes habitualm ente utilizados (cuadro L13) se refuerzan m edian
te la incorporacin de sustancias que tienen accin acidificante y secu estran te de
m etales (com o el cido ctrico, el tartrico o el fosfrico).
Los m icroorganism os tienden a proliferar en la fase acuosa de las em ulsiones,
especialm ente si son aceite/agua. Por ello, los conservadores antimicrobianos hidro
solubles son los ms eficaces.
A unque la fase acuosa es la ms suceptible de contam inacin, los m icroorga
nism os tam bin pueden proliferar en la fase oleosa. D e ah que se recom iende uti-
a p t u i .o
1; F o r m a s
53
zar pares de conservadores que aseguren concentraciones eficaces en am bas fases:

steres del cido p-hidroxibenzoico, p o r su solubilidad en aceite y agua.
CUADRi'! I I
rifio i(/(iiil
Esteres dei cido glico
Butilhidroxitolueno
Bufilhiciroxianisol
Afatocoferol
LecHina
cido ascrbico, palmitafo de ascorbiio
Hdroquinono
1.4.2. Elaboracin
L a elaboracin de emulsiones orales se realiza de igual m odo que la de las em ul

siones p ara otras vas de adm inistracin. P or ser fluidas, suelen p resen tar fen m e
nos de inestabilidad con ms frecuencia que las em ulsiones ms viscosas d e s tin a
das a otras vas. P or ello, es necesario asegurar un alto grado de dispersin m ediante
u n a agitacin intensa, y una hom ogenizacin que proporcione u n tam ao de gotcula de fase in te rn a uniform e.
1 ,S. E nvasado y conservocin

Los lquidos orales se suelen envasar en recipientes m ultidosis o unidosis, de
v idrio o de plstico. Las form as ms com o das p ara los envases son la cilindrica y
las de seccin rectangular.
Los recipientes que contienen soluciones deben llenarse co m pletam ente, con
o b jeto de m inim izar la cm ara de aire y, de este m odo, reducir las posibles a lte ra
ciones del frm aco.
Las suspensiones y em ulsiones son envasadas en recipientes de boca ancha; se
deja aproxim adam ente un 20-30% de espacio vaco p ara posibilitar la agitacin y
el vertido.
Los lquidos orales se dosifican en volm enes como 5 m L o m ltiplos de 5 mL,
o bien en form a de gotas.
Los recipientes multidosis se presentan acom paados liabitualm ente de un dis
positivo que perm ite m edir el volum en prescrito; cucharillas, vasos graduados, p ip e
tas o jeringuillas dosificadoras, cuentagotas, etc.
54
Pa r te l: Fo r m a s
Los envases iinidosis facilitan la estabilidad y la dosificacin, y dism inuyen la

!iianipulaci(5ii, pero tienen com o inconveniente su mayor coste econm ico.
Las preparaciones extem porneas se acondicionan en recipientes m iiltidosis o
en sobres iinidosis de papel im |)erm eabiIizado o de aluminio y frascos de vidrio o
de plstico.
lib lio g re fio

A gua purificada. En Farmacopea Europea. 2 edicin, 1991.
A nsel, H. C.; Popovich, N. G. y Alien, L. V.: Pharmaceutical dosageforrns and drug
delivery systems. L ea & Febiger. Philadelpliia, 199.5.
A roztegui, M.: D isolventes de uso farrriacutico . En Faul, C.: Farmacia galni
ca. Luzii. M adrid, 1993.
Billany, M. R.: Solutions . E b AultoD,, M. E.: Pharmaceutics. The science o fd o sa geforrn design. ELBS. 1990.
Fioylan, J. C.: L iquids. E n Laclim an, L.; Lieberm an, H. A. y Kanig, J. L.; The theory and practice o f industrial pharmacy. L ea & Febiger. Philadelphia, 1986.
C erezo G aln, A .; R odrguez G aln, I. C. y M arn Bosca, M. T.: F o rm as orales
lquidas. E n C erezo G aln, A .; G arca Snchez, M. J.; H errez D om nguez,
M .; Ibfiez B erm iidez, S. y Vila Jato , J. L.; M onografas galnicas. P royectos
farm acuticos GLA.XO. 1993.
Collet, D. M.: Solutions. E n Collet, D. M. y A ulton, M.. E.: Pharmaceutical prac
tice. Churcliill Livingstone. Edinburgh., 1990.
F arm acopea E uropea: M inisterio de Sanidad y Consumo. M adrid, 1992.
F auli y Trillo, C.: Fo.rm as farm ac u tica s lquidas de ad m in istraci n o r a l. E n
Fauli y Trillo, C.: Tratado de Farmacia Galnica. Farm acia 2000. M adrid, 1993.
G roves, M. C.: W ater. E n Parenteral Technology Manual. Interpharm Press. Illi
nois, U SA , 1988.
L e H ir, A.: A g u a, E n Farmacia Galnica. Massoii, S.A. Barcelona,=i99.5.
Voigt, R.: A g u a . E n Tratado de Tecnologa Farmacutica. A cribia. Z arag o za,
1982.
!-
firriik rf &
La va oral es, sin duda, la ms utilizada para la administracin de medicamentos,

d eb ido no solam ente a que se trata de la va m s fisiolgica, sino a que p re s e n ta
in d u dables ventajas po r su sencillez, seguridad y com odidad. Las form ulaciones
slidas p ara admiiiistraciD oral ms habituales son los com prim idos y las cp su
las. E n tre las ventajas que presentan estas form as farm acuticas p u ed en destacarse su gran estabilidad fsica, ciumica y biolgica, la exactitud en la dosificacin, un
sencillo y prctico m odo de aplicacin, las buenas posibilidades de controlar la libe
racin del frm aco y el bajo coste. A dem s, la gran versatilidad en la form ulacin
d e las form as slidas p erm ite form ular de un m odo ptim o p rcticam en te cu a l
qu ier principio activo
2 .1 , Cpsulas
L as cpsulas son form as farm acuticas slidas destinadas g en eralm en te a la
adm inistracin oral. E stn constituidas p o r un receptculo o cubierta de gelatina
h id ratad a de form a y capacidad variables, que contiene en su in te rio r u n a d e te r
m inada cantidad de frm aco y excipientes. Las cpsulas pueden ser rgidas o b la n
das; las prim eras constan de dos elem entos independientes, habitualm ente d e fo r
m a cilindrica y, en general, contienen slidos pulverulentos; si bien, en ocasiones,
y cada vez con m s frecuencia, p u ed e n incluir pellets, granulados, m icrocpsulas,
peq u eos com prim idos, pastas sem islidas, etc,
L as cpsulas blandas estn form ad as po r u n a sola pieza, de form a esfrica u
ovoide, en cuyo interior se encuentran los principios activos, habitualm ente en for
m a de dispersin lquida de n aturaleza oleosa, aunque tam bin p u ed en co n ten e r
p ro d uctos slidos. Las caractersticas elsticas de la cubierta d e estas cpsulas se
56
Fa r t e 1: F o r m a s
v^ r m a c u t ic a s
consigiieti m ediante la incorporacin de gliceriiia u otros m ateriales plastiicaiites

a la gelatina. A diferencia de las cpsulas rgidas, la fabricacin de la cu b ierta, el
llenado y el cierre se realizan generalm ente en una nica operacin.
2 . 1.1. Atiitecedenlm histricos

E l origen de las cpsulas gelatinosas se sita en la prim era mitad del siglo XiX, su
introduccin se atribuye al farm acutico francs M otiles, quien, en u n in te n to de
enm ascarar el mal sabor de algunos frm.acos utilizados en aquella poca, p rep ar
ampollas de gelatina rellenas con el frmaco y selladas con una gota de una solucin
de gelatina. E n el ao 1834, M othes registra en Pars, ju n to con el farm acutico
D ublanc, la prim era patente de cpsulas, cuyo uso se extiende rpidam ente a otros
pases, como Alem ania y Estados Unidos. A partir de entonces, y dado que la paten
te restringa la produccin de cpsulas al propio M othes, se realizaron num erosos
intentos en la bsqueda de m ateiiales y m todos de produccin alternativos.
L a inclusin de glicerina en la form ulacin con objeto de m ejorar la suavidad
y elasticidad de las cpsulas, hacindolas ms fcilmente deglutibles, se d eb e a otro
farm acutico francs: Taetz (187.3). Esta modificacin llev a la produccin d e cp
sulas elsticas, lo que supuso un avance en la adm inistracin de algunos frm acos,
com o las vitam inas liposolubles. Pero no es hasta 1932 cu ailo S cherer perfeccio
n el proceso de fabricacin de estas cpsulas, incorporando el prim er sistem a con
tinuo de encapsulacin.
L as cpsulas rgidas, tal como se conocen actualm ente, fueron introducidas por
el francs Lehuby, quien, en 1846, las patent como sistemas de recubrir frmacos. Al
perfeccionam iento en su elaboracin contribuy el farm acutico norteam ericano
H ubel, al introducir el uso de punzones metlicos, muy utilizados en otras reas indus
triales. D e estos trabajos surgieron dos nuevas form as farm acuticas, las pfldoras
cubiertas de gelatina y las cpsulas duras de dos piezas. E l prim er proceso d e fabri
cacin a escala industrial de las cpsulas rgidas data de 1874; desde entonces hasta
despus de la Segunda G uerra M undial, este proceso estuvo confinado prcticam en
te a los Estados Unidos. Las compaas americanas Ely Lilly (Indianapolis) y Parke
Davis (D etroit), que comenzaron la fabricacin de cpsulas en 1896 y 1901, respecti
vam ente, siguen siendo en la actualidad los principales fabricantes y proveedores de
este tipo de presentaciones a nivel mundial. E n 1942, la Farm acopea de los Estados
U nidos (USP X II) recoge p o r prim era vez las cpsulas como form a farmacutica.
2 . 1.2. Ventajas e inconvenientes de las cpsulas
L as cpsulas constituyen, hoy en da, despus de ios com primidos, la fo rm a de

dosificacin slida ms utilizada, lo cual est justificado p o r las innegables v e n ta
jas que presentan. E ntre ellas se pueden citar las siguientes:
a p t u l o
2 : Fo r m a s
s u d a s o r ales
57
.... Protegen e! frm aco de ageiiKis externos, ta'es com o el polvo, el aire, la luz,
e:c., aojiqiie esta proteccin no existe con resi)ecto a la hum edad. Preisentao, adems, una elevada resistencia fsica, que puede iocremeiitarse mediarr^'
te el envasado en blister.
.. - E nniascaraii, de form a eficaz, caractersticas organolpticas desagradables,
ya que las cubiertas son inspidas e incluso pueden estar arom atizadas.
....Son fcilmente ideiitiicables, tanto por parte del fabricante com o del pacierr
te, m ediante una adecuada seleccin de colores o serigraiado. E llo consti-^'
tiiye tam bin una propiedad til en situaciones de intoxicacin, al facilitar
la ideiitificaciD del posible a g e n te responsable.
Las cpsulas rgidas presentan una composicin y elaboracin sencillas. C o n
tienen un Emero reducido de excipientes, lo que facilita el control de posi
bles incom patibilidades, y entre las operaciones qu e conlleva su e la b o ra
cin, adem s de la pulverizacin y mezclado, propias de los polvos, se incluye
nicam ente el llenado.
Con las cpsulas blandas se consigue una gran exactitud en la dosis (se esti
m a que la variabilidad porcentual en la dosificacin es ap ro x im ad am en te
d e l l% ) .
Proporcionan estabilidad al frmaco, debido al bajo m m ero de com ponentes

y a la ausencia del agua en las etapas de su elaboracin, perm itiendo, a d e
m s, la inco rp o raci n de sustancias incom patib les, p rev ia g ran u laci n o
m icroencapsuiacin.
R esultan form as muy verstiles, ya que p u ed e n p rep ararse ex tem p o rn ea
m ente, perm itiendo al farm acutico realizar com posiciones e individuali
zacin de dosis de acuerdo con las necesidades y req u erim ien to s clnicos,
razn por la cual, tam bin resulta la form a de eleccin p ara la adm inistra
cin de frm acos en la realizacin de ensayos clnicos previos al registro de
tm a especialidad.
P erm iten, m s fcilm ente que otras form as, la elaboracin de sistem as de
liberacin co n tro lad a, pudiendo conseguirse la cesin del frm aco en en
periodo de tiem po predeterm inado.
P resentan buenas caractersticas de biodisponibilidad, ya qu e la cubierta se
disuelve o digiere rp id am en te en el estm ago ( 1 0 - 2 0 m in), lib eran d o el
m aterial de relleno, h ab itualm ente constituido p o r un polvo fino de gran
superficie especfica o una dispersin lquida, am bas de fcil solubilizacin.
E n general, la biodisponibililidad del frm aco a p a rtir de las cpsulas es
superior a la de los com primidos.
N o obstante, esta form a farm acutica, tam bin presenta algunas desventajas o
inconvenientes, entre los que se pueden citar los siguientes:
U n m ayor coste de p ro d u c c i n a n ivel in d u s tria l c o n re s p e c to a o tra s fo r
mas, po r ejem plo los c o m p rim id o s, com o co n secueD cia de la necesidad de
58
recurrir, en el caso de Jas cpsulas rgidas, a otros fabricantes y de os m eno

res rendim ientos que se consiguen en su produccin.
....rjiiciiltacles a la hora de conseguir una uniform idad de peso en las cpsu
las rgidas, especialm ente cuando el m aterial de llenado es pulvenilerito. No
obstante, con la actual m aquinaria de llenado se ha reducido significativa'm ente este problem a, consiguindose variaciones de peso inferiores al 2 % .
....N ecesidad de garaotizar unas condiciones determ inadas de te m p eratu ra y
hum edad en la conservacin de las cpsulas, debido a su sensibilidad a estos
factores.
Limi,taciooes en sus aplicacione,s: no pueden fraccionarse, ni ser utilizadas
por determ inados pacientes con problem as de deglucin (nios, aocianos...).
A dem s, se adhieren con facilidad a las paredes del esfago, lo q u e pu ed e
acarrear lesiones en este rgano en caso de principios activos agresivos.
.- L irrtaciones en el contenido; los frm acos slidos, los eflo rescen tes, los
higroscpicos delicuescentes o aquellos que form en eutcticos, as com o las
sustancias que reaccionen con la gelatina, la disuelvan, la perm eab ilicen o
sean capaces de difundir a travs de ella, no son adecuadas p ara su encapa
suladn, excepto si son p reviam ente diluidas o m icroencapsuladas.
2 .1 .3 . Materias primas utilizadas en la elaboracin de cpsulas
Los m ateriales utilizados en la fabricacin de cpsulas gelatinosas rgidas y els

ticas son sim ilares e incluyen la prep araci n de una solucin de gelatina en agua
desm ineralizada, a la que se aade glicerol u otro plastificante, si la cpsula es del
segundo tipo. A dem s, pueden aadirse colorantes, conservantes u otros coadyu
vantes, dependiendo de la aplicacin de la cpsula.
A ) Gelatina
La gelatina, producto de origen natural, constituye el com ponente fu n d am en
tal de las cpsulas y, hasta el m om ento, el nico coir propiedades adecu ad as p ara
su obtencin, a pesar de los esfuerzos realizados en la b squeda de o tras su stan
cias de naturaleza sinttica que pudieran sustituirla. As, entre los m ateriales alter
nativos a la gelatina que han sido ensayados se pueden citar la m etilcelulosa (nece
sita tem peraturas de 65 C p ara pasar a gel y plantea problem as de solubilidad in
vivo), la zena, el acetato de am ilosa, los derivados polivinflicos, etc. No o bstante,
estos m ateriales no han conseguido desplazar a la gelatina, cuyo uso sigue estan
do justificado por algunas de sus propiedades bsicas:
E s una sustancia no txica m uy utilizada en la industria alim entaria. Su ino
cuidad hace que su uso est aceptado en todos los pases del m undo.
a p t u l o
2 ; Fo r m a s
s u d a s o r ales
59
....- Es fcilm ente soluijle eii los fluidos biolgicos a la. te m p eratu ra corporal.
.... Constituye un buen m aterial filrngeno, con capacidad p ara fo rm ar pelcu
las desde 0 ,1 min de espesor.
....D isuelta eo agua, o en la mezcla agua-glicerol, experim enta un cam bio de
fase reversible de sol a. gel, a tem peraturas ligeram ente superiores a la tein"
peratuxa am bieate, lo cjiie facilita la form acin de las pelculas. P o r el co n
trario, otros agentes filmgenos de uso farm acutico requieren, p ara que se
efecte ei cambio de estado, la presencia de solventes orgnicos o elevadas
tem peraturas.
L a gelatina no se encuentra como tal en la n aturaleza sino qu e se o btiene p o r
hidrlisis del colgeno, una sustancia album inoidea que constituye la principal proteina de sostn del tejido conectivo de la piel, los tendones, huesos y cartlagos de
los anim ales. Segn que la hidrlisis sea cida o bsica, se o b tien en dos tipos de
g elatina (Pharmagel A y B), que se d iferencian en sus pu n to s isoelctricos. L a
gelatina utilizada en la elaboracin de las cpsulas debe ser de p rim e ra calidad y
ajustarse a las norm ativas recogidas en las correspondientes farm acopeas en lo que
se refiere al contenido m icrobiano, poder gelificante o consistencia, viscosidad, pH ,
cenizas, ausencia de arsnico y contenido en m etales pesados (<15 ppm ). L a vis
cosidad y la consistencia constituyen dos propiedades esenciales en la elaboracin
de las cpsulas. L a consistencia {bloom strength) es una m edida d e la rigidez de la
gelatina y debe ser alta p ara las cpsulas rgidas, m ientras que p a ra las b landas o
elsticas interesa que presente valores m s bajos. La viscosidad d e la solucin de
gelatina se utiliza para controlar el espesor de las pelculas de la cubierta.
L a gelatina se obtiene fcilmente m ediante el hervido en agua de la piel y h u e
sos de los animales. Sin em bargo, este procedim iento origina un p roducto im puro,
con deficientes propiedades organolpticas para el fin a qu e se destina; p o r ello, y
con objeto de conseguir una gelatina de caractersticas adecuadas, los fabricantes
recu rren a procesos de purificacin que, en la m ayor p a rte de los casos, co n stitu
yen secretos com erciales.
B) Plastificantes
M ientras que las pa.redes de las cpsulas gelatinosas rgidas son firmes, las de
las blandas son m s elsticas y flexibles. Ello se debe a qu e estas tltimas contienen
u na elevada proporcin de agente plastificante; de hecho, se definen las cpsulas
rgidas com o aquellas que contienen m enos de un 5% de plastificante, m ien tras
que las blandas contienen proporciones considerablem ente superiores (p o r lo g en e
ral 20-40%). L a proporcin de plastificante vara de acuerdo con las diferentes apli
caciones de las mismas. A s, expresando la concentraci n en fraccin de piastificante po r unidad de peso de gelatina, am bos en seco, pro p o rcio n es en tre 0,3 y 0,5
se utilizan p ara rellenos de lquidos oleosos e n tre 0,4 y 0,6; p ara rellenos oleosos
60
adicionados de hum,ectantes, y en tre 0,6 y 1,0, p ara rellenos m iscibles en agua y

cpsulas m asticables. E n general, a m ayor contenido d e plastificante m ayor es ia
flexibilidad de la cubierta.
E l glicerol fue el p rim e r plastificante utilizado en la fabricacin de cpsulas
blandas (Taetz, 1875) y es todava uno de los ms utilizados en la actualidad,
que tam bin pueden usarse otros plastiicantes como los polialcoholes, los gomas
n atu rales y los azcares (sorbitol, propilenglicol, gom a acacia...), p ero generale'^m ente se adicionan en combinacin, con el anterior. A lgunas sustancias, corno la
glicina, el m aiiitol, la acetam ida, la form am ida y la lactam ida, aad id as en p ro
porciones del 2 al 6% , aum entan el efecto del plastificante principal.
C) Colorantes
C on frecuencia, los co lo ran tes se adicionan a la gelatina con o b jeto no slo
de d o ta rla de color, sino tam bin, en la m ayora de los casos, p ara conseguir un
efecto opacificante de la cubierta. P u e d e n utilizarse co lo ra n tes solubles o p ig
m entos insoliibles; estos ltim os son los ms frecu en tem en te incorporados. Los
co lo ra n tes solubles suelen ser de origen sinttico, ya que los d e origen n atu ral
tien en escaso p oder tintorial, costes elevados y presencia d e im purezas; adem s,
la m a y o ra de ellos son fotosensibles y algunos son in e sta b les en p rese n cia de
gelatina. Los ms p opulares son los colorantes azoicos, un ejem plo tpico de los
cuales es la tartracina; sin em bargo, rec ien te m e n te h an sido d u ram e n te critica
dos, en m uchos casos sin p ru eb a s cientficas q ue confirm en su p o ten cial toxici
dad, lo que ha dado lugar a que se haya restringido el nm ero de pases que acep
ta su uso. A ctualm ente, los colorantes solubles ms utilizados son la eritrosina,
el ndigo carm n y el am arillo quinolina. Los p ro b lem as p lan tead o s p o r los colo
ran te s solubles han dado lugar a un in crem en to en el uso de p ig m en to s insoiubles, siendo uno de los m s em pleados el dixido de titan io , d e co lo r blanco y
con capacidad opacificante. C om o pigm entos co lo read o s se usan los xidos de
hierro , que pueden prop o rcio n ar color negro, rojo o am arillo. Se a ad en en fo r
m a de suspensiones acuosas, y el color conseguido dep en d e del m to d o de ap li
cacin. E n los ltim os aos, se ha extendido la tendencia a la aplicacin de colo
ra n te s solubles sobre estos pigm entos. P a ra la fabricacin de cpsulas blandas
bicolor se utilizan lacas de alum inio que evitan la transferencia de color entre las
dos capas. Los colorantes usados en p roductos farm acuticos tien en que cum plir
u n o s e stn d a re s de pureza, con objeto de p ro te g e r al con su m id o r y su uso est
reg u lad o p o r la norm ativa legal vigente en cada pas, que, d esafo rtu n ad am en te,
vara de unos a otros, lo que da lugar a que un m ism o color se consiga con difere n tre s tipos de colorantes en los distintos pases. Ein general, los colorantes u ti
lizados en la elaboracin de cpsulas son los m ism os que estn p erm itid o s p ara
fines alim entarios.
a p t u l o
2 : Fo r m a s
s l id a s o r a l e s
61
D) Conservantes
Los c;oiiservar,ites se aaden a la gelatina, habitiialm ente d u ran te la solubilizacin de la m ism a, com o m edio de p rev e n ir el crecim ien to b a c te ria n o y fiingico
diJ.rante el proceso de fabricacin. H ay que considerar que, para ev itar la gelificaci(')n d urante el procesado, la solucin de gelatina se m an tien e caliente, constitU'yendo im m edio ideal para el crecim iento b ac te ria n o y eSste, ad em s de ser una
fuente de coiitamiriaciii, pu ed e alterar la viscosidad de la gelatina. Si d u ran te la
etap a de form acin de los involucros el nivel bacteriano se m an tien e bajo, se evi
ta el crecim iento de cualquier organism o duran te el alm acen am ien to de las c p
sulas, ya que el contenido en hum edad de las cpsulas termBadas, tan to duras como
blandas, suele ser escaso.
Los conservantes m s utilizados son los de accin b acteriosttica. E n tre ellos
destaca el dixido de azufre, que suele ser aadido en form a de soluciones de sulfito o m etabisuiflto sdico, en cantidades tales que la concentracin en la cpsula
final, expresada com o dixido de azufre, sea inferior a LOGO pprn. Sin em bargo,
dado que es un p otente agente reductor, puede reaccionar con ios colorantes azoi
cos, originando una p rd id a de color. O tros conservantes m uy u tilizados son los
steres del cido parahidroxibenzoico (parabenos), em pleados en concentraciones
superiores al 0,2% en peso de la cpsula term inada; dado qu e cada s te r es efecti
vo frente a diferentes espectros de m icroorganism os, es habitual utilizar com bina
ciones de ellos, siendo la com binacin ms em pleada la form ada p o r m etil y propilparabeno en la proporcin 4:1.
N um erosos cidos orgnicos, tales como el benzoico, el p ro p i n ico y el srbico, as coirio sus sales sdicas, se utilizan, en concentraciones prxim as al 1% en
peso, po r su efectividad frente a hongos y levaduras, los cuales afectan sobre todo
a las cpsulas blandas, cuando el envasado de stas cpsulas b landas no garantiza
una to tal proteccin d u ran te el alm acenam iento. L a actividad de estos com pues
tos es pH -dependiente, el efecto ptim o se obtiene a valores de p H com prendicios
en tre 4,5 y .5,5.
E) Humectantes
L a adicin de h u m e cta n te s a la gelatina tie n e dos objetiv o s fu n d am en tales:
favorecer la aplicacin de la m asa de la cubierta sobre los m oldes utilizados p a ra
su form acin y facilitar la hum ectacin y disgregacin de la cpsula una vez ad m i
n istrada en el estm ago. E l agente tensoactivo ms utilizado con este fin es el laitrilsulfato sdico, especficam ente m encionado en la USP, el cual p erm ite red u cir
eficazmente la tensin superficial de la solucin de gelatina, favoreciendo la hum ec
tacin de los moldes y, en consecuencia, la unifo.rmidad de la pelcula form ada sobre
ellos.
62
PARTE
I: FORMAS FARMACUTICAS
F) Materiales gastrorresistentes
Se pueden conferir propiedades de gastrorresistencia a las cpsulas m ediante
su tratam iento con una solucin acuosa de form aldehdo, tras coya aplicacin las
cpsolas deben ser lavadas con un solvente orgnico y posterionnente secadas, para
elim inar posibles restos del disolvente, ya que se ha cuestionado la seguridad de la
presencia de traxas de formaldehdo en estas cpsulas. U na desventaja de este m to
do es que el proceso de im perm eabilizaciii de la cubierta puede continuar d u ran
te el alm acenam iento, originando una excesiva dureza de la cpsula que p lan tee
problem as de biodisponibilidad. U n m edio de m inim izar este problem a es la adi
cin de siliconas lquidas, como puede ser el dim etiipolisiloxano, que b lo q u ean los
grupos funcionales de la m olcula de gelatina, dism inuyendo las posibilidades de
reaccionar del form aldehdo durante el alm acenam iento.
Posteriormente, se han desarrollado derivados de la celulosa (acetoftalato de celu
losa) y copolmeros acriicos (m etacrilato/cido acriico) con propiedades gastrorresistentes, que mezclados con la gelatina perm iten obtener una cubierta entrica.
La com paa farm acutica Lilly paten t , en 1976, una cpsula entrica de dos
capas, diseada para separar ia gelatina de los polmeros entricos. La preparacin
se lleva a cabo por form acin de una cubierta de gelatina, ms fina que las h abitua
les, que se sum erge en una solucin del polm ero entrico en un solvente orgnico,
quedando form ada la cubierta gastrorresistente tras la evaporacin del solvente.
Las cpsulas tambin se pueden recubrir con materiales entricos m ediante los
m todos clsicos de recubrim iento, siendo la tcnica ms em pleada 1a suspensin
en lecho fluido. Los polm eros aplicados m ed ian te esta tcnica (ac eto ftalato de
polivinilo, polm eros del cido m etacrlieo, etc.) se disuelven en solventes orgni
cos voltiles, norm alm ente con adicin de un plastificante (propilenglicol, dietilfta lato , dibutilftalato, etc.) p a ra m e jo rar la flexibilidad y resistencia del re c u b ri
m iento y dism inuir la perm eabilidad al vapor.
2. ] .4. Cpsulas yolaimosas blandas
Las cpsulas de gelatina blandas, tam bin denom inadas elsticas , estn cons
tituidas por una cubierta continua de gelatina que rodea a un m aterial de relleno,
gen eralm en te de n aturaleza lquida. E ste tipo de cpsulas se form an, rellen an y
cierran en una nica o peracin y p u ed e n p rese n tar d iferen tes form as (oblonga,
elptica, e sf ric a ,...) y tam aos (figura 2.1).
Las cpsulas blandas resultan tiles, com o form a de dosificacin en d eterm i
nadas situaciones:
C uando se desea incorporar frm acos susceptibles de hidrlisis u oxidacin
en sistem as cerrados, con objeto de po rporcionar proteccin fren te al aire
u otros agentes externos, durante el periodo de alm acenam iento.
s u d a s o r ales
63
..- Cuando es necesario form ular altas dosis de un frm aco con baja cpacidad
de com presin, lo que dificulta su incorporacin en com prim idos.
('"liando se preseata.ii problem as de flujo o m ezclado del frm aco en estado
pulverulento, lo que origina una dosificacin inexacta del mismo si se BCorpora en form a de polvo a las form ulaciones.
....Cuando el frm aco es dbilm ente soluble en agua o jugo gstrico y, p o r ta n
to, en form a scSIida p resenta una baja biodisponibilidad.
R ed o n d e ad a
Oval
O blonga
T u b u lar
0,05-6 mi
0,5--6,5ml
0,125-25 mi
0,15-30 oil
Figura 2.1. Formas de presentacin de las cpsulas de gelatina elsticas.
A u nque estas dificultades pueden ser resueltas utilizando otras estrategias far~
m acotcnicas (granulacin, preparacin en condiciones controladas de hum edad
y oxgeno, etc.), la incorporacin del frm aco a cpsulas blandas soluciona satis
factoriam ente todos los problem as m encionados, ya que su elaboracin no req u ie
re procesos de com presin, la disolucin o dispersin del frm aco en m.edios oleo
sos le proporciona u n a proteccin efectiva frente a la oxidacin o la hidrlisis, se
optim iza la uniform idad de contenido al dosificarse el frm aco, en form a lquida,
m ed ian te bom bas volum tricas y, finalm ente, en esta fo rm a se au m en ta el re a
superficial, m ejorando la biodisponibilidad.
Sin em bargo, no p u ed e n iiic o ip o ia is e a cpsulas b lan d as sustancias lquidas
que puedan migrar a travs de la rnbiei ca, tales como agua en una proporcin supe
rior al 5% , sustancias hidrosoiubles de bajo peso m olecular y com puestos orgni
cos voltiles.
P o r o tra parte, a diferencia de las cpsulas duras, su p rep araci n es com pleja
y slo puede llevarse a cabo a gran escala y con equipos altam ente especializados.
A ) Com posicin y form ulacin

P ara la elaboracin de las cpsulas blandas, se proced e, en p rim er lugar, a la
obtencin de la masa de la cubierta a p a rtir de los m ateriales previam ente com en
tados. P ara ello, la gelatina, en form a de lm inas, debe m acerarse en agua desm i
neralizada durante unas 12 horas. A continuacin, se sum erge en u n a disolucin
64
acuosa de! agente piastificante, habitualm ente glicero!, y se calienta al b a o M ara

hasta la total di.soliiciii de la gelatina, lin este punto, se aaden el rcisto de, coad
yuvantes y se concentra la- disolucin hasta conseguir la viscosidad deseada. U n a
vez filtrada a travs de un tam iz de pequea abertura de malla, la gelatina queda
lista para su utilizacin o bien puede dejarse enfriar para su uso posterioi"; en este
ltim o caso, se acoDseja la adicin de conservantes i)ara evitar una posible co n ta
minacin.
ISri cuanto al m aterial de relleno, es posible incorporar a este tipo de cpsulas
suspeD.siones, pastas, soluciones de naturaleza oleosa, aceites autoeriiulsioiiables,
lquidos bidrom iseibles, granulados, pei'/et.y y polvos secos. No obstante, ya que la
m ayora de los frm acos lquidos no acuosos y slidos pulverulentos p u ed en ser
incoiporados en este tipo de cpsulas en form a de solucin o suspensin oleosa, la
situacin m s comn es rellenarlas con lquidos.
Sin em bargo, frm aco s o excipientes con elevadas p ro p o rcio n es d e agua, u
otros solventes de la gelatina, no pueden ser incorporados a esta forma de dosifi
cacin. Tam poco es recom endable la incorporacin de em ulsiones, ni siquiera del
tipo W /O , ya que p u ed e n rom p erse liberando el agua de la fase in te rn a, la cual
disolver la gelatina. D eb e n evitarse tam bin valores extrem os de pH ; p H in fe
riores a 2,5 liidrolizan la gelatina, favoreciendo la ruptura de la cubierta; m ientras
que pH superiores a 7,5 producen un efecto tanino sobre la gelatina, afectando a
la solubilidad de la cubierta. E ste mismo efecto puede ser p roducido p o r la p re
sencia de aldehidos, p o r lo cual no es recom endable su incorporacin en el m a te
ria! de relleno.
Con respecto a los vehculos lquidos, pueden utilizarse aceites, voltiles o no,
y lquidos liidrorniseibles. E n tre los prim eros se incluyen aceites vegetales, h id ro
carburos clorados, arom ticos y alifticos y steres y teres lquidos. Los solventes
hidroflicos que pueden utilizarse son, entre otros, los polietilenglicoles, principal
m ente los de bajo peso m olecular que son lquidos a tem peratura am biente, alco
holes (t o ) oplico), poligliceroles, steres de giicerilo... A sim ism o, p u ed en u tili
zarse el i 0 ( ilenglicol y la glicerina a concentraciones inferiores a 5-10% para evitar
el reb l_______ iento de la cubierta.
Los frm acos insolubles pueden ser dispersados, con adicin de agentes sus
pensores y hum ectantes, en los vehculos anteriorm ente m encionados o en com
binaciones de los mismos. Los agentes suspensores se usan p ara p revenir la d ep o
sicin y m antener la hom ogenidad de la dispersin, siendo los ms em pleados las
ceras de abeja, la parafina, la etilcelulosa y los aceites vegetales hidrogenados, p ara
solventes oleosos, m ien tras que cuando se utilizan solventes no oleosos se suele
re c u rrir a los polietilenglicoles slidos (P E G 4000 y P E G 6000). L os agentes
hum ectantes, por ejem plo el polisorbato 80 (Tween 80), se a ad en p a ra facilitar
la hum ectacin de los com ponentes.
El tam ao de partcula del frmaco dispersado debe ser inferior a 180 pm para
que no se obstruya la salida de las bom bas volumtricas utilizadas en la operacin
de llenado.
C a p t u l o 2 ; F o r m a s
65
B) Procedim ientos de obtencin

La pre}3aracin de las cpsulas de gelatina blanda puede ser llevada a cabo p o r
diferentes procedimientos, entre los que destacan el mtodo de las placas, atribui
do a C oton y U pjohn, y el de las m atrices giratorias, introducido p o r S cherer en,
1933.
E l prim ero de ellos consiste en la deposicin de una lm ina caliente del m a te

rial de la cubierta sobre una placa m oldeada a la cual se adapta p o r presicSu (m to
do C o lton) o p o r succin m e d ian te vaco aplicado sobre el fo n d o p o ro so de los
m oldes (m todo U pjohn). Tras la dosificacin del m aterial de relleno, p o r vertid o
desde uoa tobera de llenado, se coloca u n a segunda lm ina de gelatina t p e cubre
to d a la superficie; el conjunto es som etido a presin, producindose el term oseiiado de las cpsulas (figura 2.2). Las cpsulas, extradas ea caliente, se lavan con un
solvente a m eiror tem peratura, adquiriendo su form a definitiva.
Figura 2.2. Esquema del jjrocedimiento de Upjohn para la preparacin de cpsulas de gelatina
blanda.
A u n q u e para la preparacin de cpsulas blandas p or este m todo se lian d esa

rro llado m quinas altam ente autom atizadas con las que se consiguen ren d im ien
tos de hasta 60.000 cpsulas p o r hora, probablem ente el m todo industrial m s u ti
lizado es el de las m atrices ro tato rias, conocido com o m todo d e Scherer, con el
que se consiguen en la actualidad rendim ientos de hasta 100.000 cpsulas por hora,
con u n a exactitud de dosificacin en to rn o al 1%.
E l procedim iento seguido en este m todo, un esquem a del cual se recoge en la
figura 2.3, consiste en hacer fluir la gelatina lquida (60 C) sobre dos cilindros lubri
ficados con aceites minerales y m antenidos a 16-20 C, de modo que se form en sobre
ellos, p o r solidificacin progresiva, lmiiras continuas de gelatina. P osteriorniente,
66
PARTE I: F o r m a s
las lminas form adas pasan entre unas matrices rotatorias troqueladas, situadas ta n
gencialm ente, al tiempo que el m aterial de relleno, a 20 C, es inyectado a travs de
bom bas volumtricas entre las cIqs lminas. La fuerza que imprime el lquido inyec
tado expande la lmina de gelatina, originando pequeas bolsas cuyo tamao y for
ma depender de las m atrices utilizadas. Los extrem os de estas bolsas soo sellados
y cortados po r accin de la presin y el calor al que estn sometidas, siendo recogi
das en recipientes que coiitierieii solventes refrigerados, p ara evitar la adhesin de
unas cpsulas a otras. E ste m todo, al igual que el anterior, perm ite la produccin
de cpsulas bicolores de diferentes tam aos y formas.
U na adaptacin m o derna de este m todo, puesta a punto por los L aboratorios
Lederle, perm ite la formulacin de polvos secos en estas cpsulas e, incluso, m edian
te el uso de un adaptador, se pueden incorporar com prim idos en una pelcula de
gelatina.
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Figura 2,3. Esquema del procedimiento de Scherer para la fabricacin de cpsulas blandas.
O tro m todo que pu ed e em plearse en la fabricacin de estas cpsulas, aunque

m ucho m enos utilizado, es el m todo de goteo, que origina cpsulas esfricas, ta m
bin denom inadas perlas . Ed m todo consiste en hacer gotear desde u n a to b era
el m aterial de relleno sobre una solucin caliente de gelatina que fluye a travs de
un tubo que ro d ea la boca de la tobera (figura 2.4). E n la salida de la tobera, por
efecto de la tensin superficial, se form a una gota del lquido de relleno rod ead a
de la gelatina. Las gotas caen en un recipiente que contiene un lquido fro, g en e
ralm ente p ara n a lquida a 4 C, donde solidifican y se redondean. A diferencia de
los m todos anteriores, las cpsulas as obtenidas no presen tan soldadura y, ad e
ms, el procedim iento nicam ente perm ite la form acin de cpsulas m onocolores
y esfricas.
M a t e r i a l d e r e l e iv
Fig u r a 2.4.
a p t u l o
2 : Fo r m a s
67
S o l iic i n d e g c ia ti n a
Esquema d e i m to d o de goteo para la fo rm a ci n de cp.sulas elsticas.
C) Condiciones de almacenamiento
T radicionalm ente, las cpsulas se envasaban en recipientes de vidrio o co n te
nedores de plstico que, en ocasiones, poseen u n a sustancia desecante p ara p rev e
nir la adsorcin excesiva de hum edad. Sin em bargo, en la actualidad, las cpsulas
suelen envasarse en blisters de plstico o alum inio, que aseguran u n a m ayor p ro
teccin de las form as unitarias. Las cpsulas que contienen aceites corno lquido de
relleno son bastante estables en climas tem plados, incluso aunque los envases que
las contienen no garanticen la proteccin frente a la hum edad. Si los productos que
contienen son lquidos higroscpicos, deb en protegerse frente a la hum edad, incor
p o rn dose en envases tales com o frascos de vidrio con tapones de rosca o blisters
que aseguren una total herm eticidad. A dem s de la hum edad, la tem p eratu ra p u e
de desem peiiar un papel im p o rtan te en la estabilidad de las cpsulas blandas, de
m anera que su alm acenam iento en reas de climas clidos puede causar la d efo r
macin, ruptura o fusin de las mismas, especialm ente si la tem p eratu ra supera los
40 C du ran te largos perodos de tiem po, aun cuando su envasado garantiza p r o
teccin frente a la entrada de hum edad.
A dem s, las cpsulas blandas tiene m ayor tendencia que las rgidas a reb la n
decerse y adherirse unas a otras, por lo que, de form a general, p ara conseguir una
b u en a estab ilid ad de estas foi'm as, d e b e n m a n ten erse en lugares fresco s ( te m
p era tu ra inferior a 30 C) y secos.
r
68
Parte I: Fo r m a s
farmacuticas
2 . 1.5. Cpsulas gelatinosas rgidas
Las cpsulas gelatinosas rgidas estn constituidas por dos secciones cilindricas
redondeadas en un extrem o. U na de ellas, de mayor longitud (cuerpo), est d esti
nada a alojar el m ateria! de; relleno, m ientras que la ms corta y de m ayor d im e
tro (tapa) acta com o cierre de la cpsula, ajustando sobre el cuerpo p ara form ar
una unidad cerrada. E n la actualidad, la preparacin de los receptculos est to ta l
m ente indostrializada; se com ercializan en ocho tam aos diferentes, n u m erad o s
desde 000 (el m ayor), a 5 (el ms pequeo). P ara uso farm acutico, n o son h ab i
tuales tam aos de cpsulas m ayores del O, debido a la gran dificultad qu e supone
su deglucin; asimism o, no es frecuente el uso de cpsulas del n m ero 5, ya que,
debido a su pequeo volum en, presentan serias dificultades en los procesos a u to
mticos de llenado. La figura 2.5 recoge los tamaos y volmenes de llenado corres
p ond ien tes a los ocho tam aos de cpsulas rgidas comercializadas.
V oio m en (m i)
0,13
0.20
0.27
GZIZD
(ID
Z)
( [ID
O I)
Fig u r a 2.5, Tamaos y volmenes de llenado de bs cpsulas gelatinosas rgidas que esfn comer
cializadas.
A ) Fabricacin y control de las cubiertas

El proceso de fabricacin de estas cpsulas es, esencialm ente, el p ro p u esto p o r
L ehuby en su p aten te original de 1846, aunque lia sido perfeccionado y au to m ati
zado progresivam ente. nicam ente un pequeo nm ero de com paas especiali
zadas fabrican este tipo de cubiertas de gelatina rgida y las sum inistran a las d ife
rentes industrias farm acuticas, que las rellenan con sus propios productos. Com o
se com en t a n terio rm en te, las principales com paas p ro d u cto ras en el m undo'
siguen siendo esencialm ente E li Lilly y P a rte Davis,
69
E n la actiialifJad, la fabricacin de estas cpsulas se lleva a cabo m ediante m qui

nas de alta velocidad, y el proceso com prende las operaciones siguientes;
....P reparaci n de la solucin co n centrada de gelatina (30-40% en p eso ) en
agua desmineralizada (60S70 (3), eri recipientes presurizados de acero ino-'
xidable. Cuando la gelatina se ha disiicito com pletamente, (2-3 h), se so m e
te a vaco con objeto de elim inar el aire atrap ad o en el seno de la solucin;
a continuacin se aaden los colorantes y el resto de coadyuvantes en fo r
m a disueita o dispersa. La viscosidad se ajusta a un valor p red eterm in ad o ,
p u esto que de ella depende el espesor final de las p are d es de la cu b ierta.
Esta mezcla se transfiere a recipientes especiales en los que se realiza la for
macin de la cpsula propiam ente dicha,
Form acin de la cpsula por inmersin en la solucin de gelatina m antenida
a tem peratura constante (entre 45 C y 55 C), de moldes de acero in o x id a
ble, ligeramente lubrificados, en fom ia de punzones alineados sobre una barra
que perm ita su desplazamiento. Los m oldes utilizados p ara la form acin de
la tapa y el cuerpo tienen la misma form a; nicam ente se diferencian en sus
m agnitudes (longitud y dim etro). Los punzones tienen un a form a lig e ra
m ente cnica y se estrechan de form a progresiva hacia los extrem os (0,1-0,3
mm/cm de longitud). Este estrecham iento asegura una fcil extraccin de los
involucros solidificados, evitando la form acin del vaco C|ue tendra lugar si
los punzones fuesen perfectam ente cilindricos. Los m oldes, a te m p e ra tu ra
am biente, son introducidos en la solucin de gelatina caliente y se fo rm a en
su superficie una pelcula po r gelificacin; p ara asegurar la uniform idad de
esta pelcula, los moldes se extraen lentam en te y ro tan d u ran te la tra n sfe
rencia al nivel superior de la m quina. La operacin debe llevarse a cabo en
am bientes de tem peratura y hum edad estrecham ente controladas.
Secado de la pelcula en estufas de desecacin cjue lanzan directam ente sobre
ellos aire a tem peratura algo superior a la am biental (22-28 C) y h u m ed ad
controlada. La velocidad de secado debe ser lenta p ara evitar la form acin
de grietas en la pelcula de gelatina. E l proceso de desecacin se considera
finalizado cuando el contenido en agua es, aproxim adam ente, del 15-18% ,
ligeram ente ms elevado que el requerido en la cpsula term inada (13-16% ),
con objeto de facilitar el desm oldeado.
E xtraccin y ensam blado de los cuerpos y tap as secas. L a longitud d e los
involucros form ados sobre los m oldes es m ayor de la requerida, p o r lo que
d eb en se cortados a la longitud especificada. L os b o rd es irreg u lares y de
espesor variable se eliminan y los recortes se reciclan, p u esto que la g elati
na es un m aterial de elevado coste. Las partes de la cpsula se transfieren a
un equipo de ensam blam iento, donde se ajustan las dos m itades.
La figura 2.6 m uestra una secueircia de los pasos seguidos en la fabricacin de
las cpsulas gelatinosas rgidas.
70
Rarte I: F o r m a s
fiM /W lQBQA
- .-...
,QA,Q.AQ,
.................. ................ 0
Extraccin
C ortado
Ensam blado
Inmersin
Figu ra 2 .6 . Secuencia de ope ra cio n es seguidas en la fa b rica ci n de cpsulas gelatinosas rg id a s.
El rendim iento que puede conseguirse en la produccin de cpsulas con un a

m quina industrializada oscila entre 750.000 y un milln de cpsulas diarias, dep en
diendo del tam ao de las mismas.
O tras operaciones com plem entarias incluyen la limpieza, abrillantado y, en oca
siones, la im presin de las cpsulas con el nom bre del producto, logotipo, nom bre
de la com paa o cualquier otro sm bolo que perm ita la identificacin del co n te
nido de la misma.
Las cpsulas estn habitualm ente diseadas de form a que el ce rra d o se p r o
duce por sim ple ajuste de la ta p a sobre el cuerpo, existiendo un cierto riesgo de
apertura; por ello, se han ideado algunos sistemas de cierre que aseguren que no
haya una prdida de contenido durante su acondicionam iento y distribucin. A lg u
nos de estos sistem as consisten en el sellado, m ediante una gota de gelatina, en la
zona de contacto entre el cuerpo y la tapa o la colocacin de un precinto (banding).
Estos procedim ientos, utilizados por la com paa Parke-D avis, son costosos, dif
ciles y lentos. P ara elim inar estos problem as, se han desarrollado los denom inados
sistemas de autobloqueo, entre los cuales los m s representativos son los sistemas
Lok-Cap* y Posilok, producidos por Eli Lilly, los sistemas Snap-Fit y Coni-Snap,
de la com paa Parke-D avis* y los sistemas Star-Lock* y lox-It, d ebidos a Scherer. Todos ellos p resentan modificaciones en las partes de contacto e n tre el cu er
po y la tapa, generalm ente consistentes en la form acin de h endiduras y p ro tu b e
rancias que encajan en las anteriores. La figura 2.7 representa de form a esquem tica
uno de estos sistemas de cerrado de cpsulas,
Todas las etapas del proceso de elaboracin deben ajustarse a las Prcticas de
buena m anufactura (G M P ). Se llevan a cabo una serie de co n tro les, realizad o s
m ecnica o electrnicam ente de form a continua, sobre las m aterias prim as, el per-
71
sonal, ios procesos y equipos, as com o las cpsulas term inadas p ara rechazar fiqueHas que sean, defectuosas, y se utilizan criterios estadsticos para establecer los nive^^
les de calidad.
C e rra d a
V
A b ie rta
Fig u r a 2.7. Esquema del sistema Coni-Snap de cerrado de cpsulas.
Los ensayos que se realizan sobre las cubiertas de las cpsulas son;
C ontenido en humedad. Se determ ina por desecacin a 105 C y d eb e estar
com prendido entre el 13 y el 16% .
Dim ensiones. D e acuerdo con su form a y tam ao, las cpsulas d eb en p re
se n tar longitudes y dim etros determ inados. A unque los diferentes fab ri
cantes no producen, necesariam ente, cpsulas de idntica form a y tam ao,
stos estn lo suficientem ente estandarizados com o p a ra ajustarse a cual
quier m quina de llenado.
Solubilidad. G eneralm ente, los ensayos de solubilidad descritos en las far
m acopeas estn enfocadas a las cpsulas llenas. Sin em bargo, los ensayos a
nivel industrial se refieren especficam ente a las paredes de la cpsula. Los
estndares am ericanos requieren que la cpsula se m antenga un m nim o de
15 m inutos sin disolverse en agua a 25 C; sin em bargo, d eben disolverse en
este tiem po cuando se p o nen en contacto con una solucin de cido clorh
drico al 0,5% en peso, a 36-38 C.
Resistencia a la fractura. Se ensaya m ediante la aplicacin de p resi n en el
centro contra una superficie lisa y dura; en esta situacin la cpsula no debe
rom perse.
Olor. Las cpsulas no deben p rese n tar olor extrao tras su alm acenam ien
to en un frasco cerrado herm ticam ente duran te 24 h a 30-40 C.
Defectos en la cubierta. E s preciso controlar que, durante la fabricacin, d o
se produzcan cpsulas defectuosas en lo que se refiere a la form a, la su p er
ficie, el espesor de la pared, el color, la im presin, etc.
72
Pa r t e !; Fo r m a s
f a r a m c u t ic a s
Resulta indispensable un adecuado aconclicionamiento de estas c,j;)siilas, que garan

tice un contenido ptimo de humedad durante los periodos de almacenamiento, ya que
en ambientes cn baja humedad relativa, se hacen quebradizas, mientras, que en ambien
tes hmedos, se reblandecen. Por ello, las cpsulas se almacenan en envases formados
po r hojas de aluminio terrnosoldadas e introducidas en cajas de cartn. E ste tipo de
embalaje asegura un almacenamiento casi indefinido, ya que las protege de Jos cambios
bruscos de temperatura y hum edad que podran afectar su calidad.
B) Material de relleno
Las cpsulas rgidas se rellenan generalm ente con materiales pulverulentos que
contienen uno o varios principios activos. Sin em bargo, tam bin pu ed e utilizarse
como m aterial de relleno otras preparaciones o combinaciones de las mismas, usan
do para ello dispositivos especiales de llenado. La nica exigencia es qu e el m a te
rial no sea capaz de reaccionar con la gelatina (por ejem plo aldehidos) o in terfe
rir con la integridad de la cu b ierta. La figura 2.8 recoge los d iferen tes tip o s de
m aterial que puede incorporarse en estas cpsulas: granulados, peZ/e, com prim i
dos, niicrocpsulas, cpsulas, pastas y sus combinaciones.
Mezcla de peeis
Polvo, grmiado
I Q Q I Comprimidos
Pellets, tipo 2
W
i
f
H
1
'7 \
III
(fx;5 ] Cpsuia
Pasta
Figura 2.8. Tipos de materiales que pueden incorporarse a las cpsulas rgidas.
1. Polvos
Los polvos son ei m aterial de relleno ms habitual de las cpsulas duras y estn
constituidos por una mezcla de principios activos y sustancias auxiliares. A im que
la form ulacin del m aterial de relleno de las cpsulas suele ser muy sim ple, in co r
poran d o casi exclusivamente ,el o los principios activos, en ocasiones es necesaria
la adicin de otros excipientes, com o diluyentes, deslizantes, lubrificantes, ad so r
bentes y hum ectantes.
73
U na propiedad intrnseca de cualquier m aterial puleriilento es sii resistencia

al movim iento de las partculas cuando estn som etidas a fuerzas externas. I..os pol
vos utilizados para el relleno de las cpsulas d eb en p oseer b u eo as propiedades de
finjo que garanticen un llenado uniform e y exacto de la m ism a. Su capacidad de
flujo es el factor que cootribuyc de form a ms im p o rta n te a un relleno adecuado
de la cpsula; dicha-capacidad de flujo est condicionada por:
.Ivas propiedades de la superficie del m aterial, especialm ente su capacidad
p ara adsorber hum edad.
... - L a distribucin del tam ao de partcula y su form a.
L a presencia o no de cargas electrostticas.
Si e! frm aco se dosifica en bajas can tid ad es, la adicin de un d ih iy en te con
buena capacidad de flujo, corno el alm idn de m az o la lactosa desecada p o r ato
mizacin, es suficiente para asegurar un flujo adecuado. P or el contrario, si la dosis
de frm aco es elevada, y por tanto no precisa diluyentes, el flujo puede m ejorarse
m ediante la adicin de pequeas cantidades de agentes deslizantes (por ejem plo
dixido de silicio coloidal), que reducen la friccin interpartieiilar, y de lu b rican
tes (por ejem plo estearato m agnsico), que dism inuyen la adherencia del polvo a
las partes m etlicas de la m aquinaria. A dem s, los estearatos, ju n to con el talco y
el P E G 4000, constituyen buenos agentes antiestticos que ev itan la aparicin de
cargas electro stticas en la superficie de las partcu las de p o lvo, lo que tam b in
contribuye al buen deslizam iento de la m asa pulverulenta.
Si los frm acos incorporados son de naturaleza higroscpica, se aconseja la u ti
lizacin de agentes adsorbentes, tales corno el xido de m agnesio, el carbonato de
m agnesio, el sihcio coloidal, la bentonita o el caoln.
La natu raleza de los com ponentes de ia form ulacin, principio activo y exci
pientes, p u ed en c o n tro lar la velocidad de liberaci n del p ro d u cto encapsulado.
P ara conseguir una rpida disolucin del frm aco, el con ten id o debe hum ectarse
y dispersarse fcilm ente en los fluidos biolgicos. As, el tam a o de p artcu la del
principio activo puede desem pear, en algunos casos, u n p a p e l im p o rtan te en la
velocidad de acceso a la circulacin sistm ica, habindose dem ostrado que ta m a
os de p artcu la p equeos p roporcionan concentraciones d e frm aco m s elev a
das que cuando se ad m inistran p artcu la s m s g randes, com o co n secuencia del
increm ento en el rea superficial. No obstante, este fenm eno no puede generali
zarse, ya que, a veces, tam aos pequeos p u ed e n dar lugar a la agregacin de las
partculas y provocar retrasos en la disolucin.
A u nque ios excipientes se consideran habitu alm en te com ponentes in ertes de
la form ulacin, tam bin pueden influir de form a significativa en el proceso d e libe
racin. El principal excipiente es el diluyente, qu e debe seleccionarse de acuerdo
con las propiedades de solubilidad del principio activo. As, frm acos poco hidrosolubles deb en m ezclarse con diluyentes hidrosolubles, com o, p o r ejem plo, la lac
tosa, con objeto de hacer la masa m s hidroflica. Por el contrario, los frm acos so
74
Pa r t e I; Fo r m a s
lubles deben ser m ezclados con excipientes insoliibles, como el alm idn, para evi
ta r que com pitan en tre s po r los fluidos biolgicos para su disolucin.
Los lubricantes com o el estearato de magnesio, utilizado p ara m ejorar el com portarniento de flujo, suelen, ser de naturaleza hidrofbica, con lo cual, aun cuairdo generalm ente son aadidos en pequeoas proporciones (< 1 % ), tienden a re tra
sar la liberacin del principio activo, lo erial pu ed e reso lv erse incluyendo en la
frm ula agentes surfactantes o hum ectantes como, p o r ejem plo, el lauril sulfato
sdico.
2. Granulados, pellets y microcpsulas

Los granulados, los pellets y las microcpsulas son agregados de partculas ms
pequeas que tienden a p rese n tar una form a ms o m enos esfrica. Los grnulos
se elaboran po r txnicas de granulacin y su form a tieode a ser ms irregular que
la que presentan los pellets y las m icrocpsulas, obtenidas estas ltim as p o r tcni
cas de recubrim iento o m icroencapsiilaciii. Eir general, esta agregacin no alea
toria de las partculas tiende a m ejorar la sohrbilidad de las partculas finas, estan
do dicha m ejora relacio n ad a con la p orosidad de la estru ctu ra pro d u cid a. Suele
recurrirse a ellos com o m ateriales de relleno de las cpsulas cuando se desea co n
seguir perfiles de liberacin modificados. Sus buenas cualidades de flujo, la reg u
laridad de tam ao y la distribucin hom ognea de sus com ponentes garantizan, en
general, un llenado uniform e.
3. Com prim idos

El m aterial de relleno de la cpsula puede estar constituido p o r pequeos com
primidos, cuyo objeto es, generalm ente, conseguir una liberacin retardada o sepa
ra r com ponentes incom patibles. P ara facilitar la operacin de llenado los com pri
m idos deben presentar una superfeeie lisa, preferentem ente con un recubrim iento
pelicular, lo cual reduce la cantidad de polvo d u ran te la o peracin de llenado, y
una form a y tam ao tal que p erm ita su ajuste adecuado d en tro del cuerpo d e la
cpsula.
4, M aterial semislido
El reciente desarrollo de cpsulas gelatinosas rgidas con m aterial de relleno
sem islido surge com o consecuencia de la m ayor facilidad p ara dosificar volum
tricam ente lquidos que slidos pulverulentos. E l problem a de la posible ap e rtu ra
de las cpsulas y la consecuente prdida del contenido se resolvi con el uso de las
cpsulas autoselladas y la introduccin de algunas tcnicas de formulacin. As, las
CAPTUI.O 2 : F o r m a s
75
mezclas de los com ponentes del relleno slo precisan, estar en estado lquido diirai)te el proceso de llenado y se transform an al estado slido una vez que estn den
tro de la cpsula. Esta conversin se consigue recurriendo a mezlas de materiales
que presenten propiedades tixotrpicas, bajos puntos de fusin o ambas, de m ane
ra que durante el proceso de llenado se m antienen en estado lquido m ediante agi
tacin o calor, revirtiendo al estado slido cuando se retira la agitacin y baja la
te m p e ra tu ra . E ste tipo de relleno piiede utilizarse para frm acos ta n to lquidos
com o slidos, y los excipientes em pleados en su formrilaciri son bien conocidos,
debido a su utilizacin en otras formas farm acuticas, particularm ente los suposi
torios, p o r lo cual se dispone de suficiente inform acin acerca de sus propiedades
y toxicidad, lo cual facilita el registro de estas form ulaciones de m s reciente iatroduccin en la industria.
Las tolvas de alim entacin deben estar term ostatizadas e incorporar sistem as
de agitacin que perm itan m antener la m ezcla en estado lquido. El contenido se
in co rp o ra d en tro de las cpsulas a travs de una b o m b a volum trica (figura 2.9).
E stos dispositivos perm iten regular la viscosidad d en tro de un m argen d eterm in a
do y consiguen variaciones en la uniform idad de contenido inferiores a! 1%.
Figura 2.9. Sistema de llenado de las cpsulas rgidas con materiales lquidos. 1) Vlvula de cen
trado, vlvulo de solida y agujo de llenado. 2) Pistn de dosificacin, 3) Tolva. 4) Agitador
Los principios activos pueden ser solubles en la base utilizada p ara p rep a ra r la
m atriz sem islida, en cuyo caso, obviam ente, no se plantean problem as de h o m o
geneidad de distribucin. Si el frm aco no es soluble, se recurre a la form acin de
76
una suspensin, y deben tom arse las m edidas necesarias (rediicxiii del tam ao de
partcula, adicin de agentes visc,osizantes, etc.) para gararitizaru n a distribucin
oniform e del frmaco en la mezcla.
El llenado de cpsulas con m ateriales seniislidos constituye un m edio seguro
de m anejar frmacos m u y poten.te,s, lo que reduce significativamente las contam i
naciones cruzadas, asociadas al llenado de los polvos, y consigue una uniform idad
de peso y contenido superio r al conseguido con aqullos. E stas ventajas son de
especial im portancia en sustancias tales com o horm onas y agentes citotxicos.
P o r o tra parte, la utilizacin de m atrices semislidas reduce el contacto con el
oxgeno y la humedad de sustancias fcilmente oxidables o higroscpicas. U n ejem^
po de esta situacin es el Vancocin Matrigel, que incorpora el clorhidrato de vancornicina, muy higroscpico y fcilm ente hidrolizable, a una m atriz sem islida de
polietilenglicol 6000, increm entando as, de form a muy significativa, el p erodo e
caducidad respecto al que presentaban otras formas comercializadas.
O tra ventaja im portante de este tipo de formulaciones la constituye la posibi
lidad de modificar, con un bajo coste, la velocidad de liberacin por control de la
difusin utilizando excipientes con diferentes puntos de fusin y valores de H L B ,
de m anera que cuanto ms liidrofbica sea la base, ms lenta, ser la velocidad de
liberacin, p o r serlo la de difusin. Se ha llegado a establecer una relacin lineal
e n tre la velocidad de liberacin del cido saliclico y el HLB del vehculo al cual
se incorpora, dem ostrndose que la hidrofilia del contenido de la cpsula consti
tuye un factor im portante en la liberacin del frmaco. Existe una amplia gam a de
excipientes con diferentes valores de H LB y puntos de fusin, como p o r ejem plo
los Gelucire, muy tiles para conseguir modificar los perfiles de liberacin.
C) L lenado de las cpsulas rgidas
La elaboracin de las cpsulas requiere la separacin previa del cuerpo y la tapa,
la incorporacin de la cantidad adecuada del m aterial y el nuevo ensam blaje de la
tapa sobre el cuerpo. Estas operaciones sor. comunes, independientem ente de que el
llenado se realice manualmente, para la dispensacin, extempornea, o a escala indus
trial, utilizando m quinas autom ticas de alta velocidad. La diferencia fundam ental
entre los diferentes m todos disponibles para llevar a cabo esta operacin es la fo r
m a de m edir la dosis de material que se introduce en el cuerpo de la cpsula.
1. Seleccin del tam ao de la cpsula
P ara determ inar el tam ao de cpsula que se debe utilizar en cada caso, tiene
que conocerse el volum en ocupado por la mezcla que se va a encapsular (Vm ), su
densidad ap aren te (da) y el peso de la m ism a (p) que se p reten d e incorporar a la
cpsula:
Vm = P/da
[2.1]
C a p t u l o 2 ; F o r w a s
77
P uede ocurrir que el volurnee ocupado po r la cantidad de la m ezcla que se va

a encapsiilar no corresponda exactarneD.te con los volm enes de tas cpsulas (Ve)
disponibles en el m ercado (figura 2.5), aspecto que slo tieoe im p o rtan cia en ei
caso de que el llenado de la cpsula se realice volumtricamente por enrasado. E n
esta situacin debe calcularse el volum en rem anente d e la capsula (Vr == Fe - Vrn)
y com pletarlo coa una detem iiiiada cantidad de diluyente (Pd), habitiialniente lac
tosa, la cual se establece a p artir de su correspondiente densidad (dd):
[2,5
Pd = d d - V r
B asados en estos clculos, se han propuesto algunos nom ogram as que ayudan
a a seleccin del tam ao de la cpsula y, en caso de ser necesario, a la d eterm in a
cin de! volum en de excipiente que se precisa p ara llen ar aqulla. L a figura 2.10
rep resenta uno de estos nom ogram as, utilizado para seleccionar el tam ao de las
cpsulas p reparadas a p eq u e a escala, po r ejem plo en la oficina de farmacia,
1#
20
VOLIJMENES EN M L
Figura 2.10. Nomograma utilizado en la seleccin del tamao de cpsula.
2. L lenado de las cpsulas

La simplicidad en la form ulacin de estas formas farm acuticas perm ite su p ro
duccin a p eq u e a escala, de tal form a que la operacin de llenado puede llevar
78
se a cabo de form a m anual, restringida a p equeos lotes, o bien de fo rm a a u to

m atizada a escala industrial.
....Llenado manual. C'iiarido el llen.ado de cpsulas se realiza en pequeos lotes,
com o es habitual en las oficinas de farm acia, en las farmacias de liospial o
en la industria para prescripciones especiales o ensayos clnicos, se recurre
a m todos iiianiiales utilizando equipos sencillos de los que existen crner-'
cializados num erosos modelos. G eneralm ente, estn constituidos por im par
de placas de plstico con perforaciones de diferentes dim etros, adecuadas
a los tam aos de las cpsulas disponibles y con capacidad p ara alojar de 30
a 1 0 0 unidades (figura 2 . 1 1 ).
.....
Fig u r a 2.1 1. Esquema de una encap-suladora manual.
Las cpsulas vacas se introducen en los orificios de form a m anual o con

ayuda de un dispositivo de carga sencillo. P ara proceder a la separacin de
la tapa y el cuerpo, este ltim o es fijado m ediante un sistema de tornillos que
facilita la elim inacin de la tapa m ed ian te retirad a de la placa superior. A
f rn tin u aei n , se sitan los bordes del cuerpo al nivel de la superficie de la
placa inferior y se procede al llenado, pai'a lo cual se vierte sobre sta el p ol
vo y se extiende, habitualm ente, con ayuda de una esptula y de punzones
m etlicos que p erm iten co m p actar el polvo d en tro de los cuerpos. F in a l
m ente, se sita la placa que contiene las tapas sobre la placa donde se encuen
tra n los cuerpos llenos y se procede al ensam blaje de las cpsulas m ediante
p resi n m anual. L a secuencia de pasos seguidos en el llen ad o m an u al de
estas cpsulas se recoge en la figura 2.12.
La uniformidad del llenado, en estos equipos, depende fundam entalm ente
de las propiedades de flujo del m aterial de relleno, siendo, en general, dif
cil conseguir la incorporacin de elevadas cantidades del mismo. E xisten dis
positivos m s sofisticados que aum entan el poder de em pacam iento d entro
del cuerpo, usando agitacin m ecnica o vibracin.
s l id a s o r a l f s
79
Figura 2,12. Pasos seguidos en el llenado manual de cpsulas rgidas.
L lenado a escala industrial. Existe una gran variedad de equipos, parcial o

totalm ente autom atizados, que perm iten el llenado a grao escala d e cpsu
las de gelatina rgida, con rendim ientos que oscilan entre las 5.000 y 150.000
cpsulas por hora. L a diferencia fundam ental en tre ellos radica en los sis
tem as de dosificacin del m aterial, liabitualm ente polvo, que em plean.
El proceso de llenado conlleva la realizacin de cuatro operaciones: alim entacin y rectificacin de las cpsulas en el equipo, separacin del cu er
po y la tapa, llenado y ensam blaje de las dos partes. La figura 2.13 recoge
un esquem a de la secuencia de operaciones seguidas en el p ro ceso de lle
nado de las cpsulas.
D@
Figura 2.13. Llenado de bs cpsulas a escala industrial; 1) alimentacin y rectificacin; 2) apertu

ra de la cpsula; 3j colocacin del cuerpo; 4-6) llenado del cuerpo de la cpsula; 7) rechazo de los
cuerpos defectuosos; 8-10) ensamblado y cierre de la cpsula; 1 1) eyeccin de la cpsula lleno
y cerrada; 12) limpieza, mediante vaco, de la matriz donde se aloja la cpsula.
80
Los m todos de lieriaclo de las cpsulas a escala industrial varan sigiiiicatiam erite de unos equipos a otros. A coiitiniiacicSn se describen los sis
tem as de leado ms habituales.
Sistem a de disco. Es el sistema tradicional de llenado de cpsulas duras.

stas son colocadas en un disco perforado que gira bajo una tolva car
gada con el material de relleno, el cual cae por efecto de la gravedad, que
p roduce un llenado volumtrico hasta e! borde del cuerpo de la cpsula
(figura 2.14). Es esencial, cuando se recorre a este sistema de llenado que
el flujo y la densidad de la formulaciri sean los adecuados p ara garanti
zar el llenado uniform e.
Figura 2.14, Esquema del sistema de disco.
Sistem a de tornillo. Los cuerpos de las cpsulas, colocados en u n placa

giratoria perforada, pasan bajo una tolva fija que contiene e! m aterial de
relleno, y que est provista de un agitador y un tornillo calibrado que al
girar transfiere un volum en predeterm inado de m aterial a! in terio r del
cuerpo (figura 2.15). La cantidad de material transferida al cuerpo dep en
de de la velocidad de giro y diseo del tom illo y del tiem po d u ran te el
cual se m antiene el cuerpo bajo la tolva. Se obteniene la m ayor unifor
m idad de contenido cuando el cuerpo se llena lo mximo posible.
C a p t u l o 2 : Fo r m a s
81
Figura 2.15. Esquema del sistema de tomillo.
E ste sistema se utiliza fundam entalm ente en equipos sem iauom tieos y consigue rendim ientos que oscilan entre las 15.0*^0 y las 25.000 cp
sulas p o r hora.
Sistema alim entador compresor. Con este m todo, utilizado en equipos
totalm ente autom atizados, se consiguen rendim ientos d e hasta 150.000
cpsulas p o r hora. Consiste en un tubo'dosificador, provisto de un m u e
lle y un pistn (figura 2.16). E l tubo se introduce p o r su extrem o ab ie r
to en el lecho de m aterial y form a un tapn de polvo com prim ido o com
pactado por accin del pistn. Posteriorm ente, el tap n es tran sferid o al
interior del cuerpo de la cpsula.
Figura 2.16. Esquema de un sistema alimentador compresor.
82
Pa r t e !: Fo r m a s
Sistem a de pistones. Tam bin ijtiliza(3o en equipos autom atizados, con

sigue elevados rendimientos que oscilan en tre 6.000 y 180.000 cpsulas
por hora. En este sistema, los cuerpos colocados en un disco giratorio
pasan bajo una tolva y son llenados p o r flujo libre del rnateiial. A contoiiaciii, el polvo se em puja reiterad am en te en el in terio r del cuerpo de
la cpsula po r la accijii de pequeos pistones m etlicos que lo com pac
ta n (figura 2.17). El cuerpo pasa rep etid am en te bajo la tolva y los pisto
nes hasta conseguir un llenado total de la cpsula.
Figura 2.17. Esquema del sistema de llenado por pistones.
Otros sistemas. O tros sistemas de llenado de cpsulas m enos habituales

que los anteriores s o d los que em plean vaco p ara la s k c c d del polvo
dosificado y aquellos que recurren a la form acin de una precniara que
es llenada volum tricam ente por gravedad y que perm ite un llenado p ar
cial del cuerpo (figura 2.18). Estos sistemas son especialm ente tiles cuan
do interesa llenar las cpsulas con diferentes tipos d e m ateriales, h ab i
tualm ente m icrocpsulas o granulados o pellets.
G r a n u la c io tip o A
G r a n u l a d o tip o B
Figura 2.18. Esquema de un sistema de llenado por formacin de uno precmora. 1j Fase de corGo de
granulado A. 2) Separacin. 3) Fase de carga de granulado B. 4) Descarga, 5) Cmara de limpieza.
a p t u l o
2 : Fo r m a s
83
A simismo, (ixisten sistemas que perm iten el llenado de las cpsulas con
com prim idos de igual o distinta composieicSn (figura 2.19) que, una vez
elaborados, se incorporan en el cuerpo de la cpsula.
FicjurA 2,19. Esquema de llenado de cpsulas con comprimidos.
D ) Operaciones complementarias
U na vez finalizada la operacin de llenado, las cpsulas son som etidas a otras
operaciones com plem entarias, necesarias u optativas, que incluyen el sellado, la
lim pieza y pulido y el acondicionam iento y envasado.
P ara evitar que las cpsulas llenas se abran pueden utilizarse los sistem as espe
ciales de cierre ya com entados o el sellado m ediante soldadura trm ica en un p u n
to o en todo el p erm etro de contacto entre la tapa y el cuerpo. D eb id o al riesgo
de p erfo ra ci n de la c u b ierta cuando se em p lea esta t cn ic a, se re c u rre p r e
ferentem ente al sellado por precintado o banding: se coloca u n a cinta de gelatina
en torno al lugar de unin de las dos partes de la cpsula.
Las cpsulas, preparadas a p equea o gran escala, p ueden ten er p eq u e as can
tidades de polvo adherido en su superficie, que pu ed e te n e r un sab o r d esag rad a
ble y d a r una apariencia inadecuada a la cpsula. P ara evitar am bos p ro b lem as se
recurre a la lim pieza y abrillantado de las cpsulas antes de su envasado. A lgunos
equipos de llenado estn provistos de sistemas de succin en la zona de salida que
aspiran el polvo adherido. En otros casos, se utilizan pailas lu strad o ras o rodillos
fo rrados de lana o fieltro, y a veces se aaden p equ e as can tid ad es d e aceite de
silicona o ceras que contribuyen a proporcionar un brillo adicional a la superficie
de la cpsula.
Las cpsulas pueden envasarse en frascos de vidrio o plstico, p referen te m e n
te estos ltim os, ya que no p la n tea n problem as de ro tu ra, y es h ab itu al la in co r
poracin de un desecante que evite los problem as derivados d e la absorcin exce
siva de hum edad por parte de las cpsulas. E n la actualidad, se prefiere la utilizacin
de envases tipo blister constituidos p o r dos lm inas de n atu raleza plstica y m et
lica, term osoldadas, en tre las cuales se sita la cpsula, que p u ed e ser fcilm ente
extrada por presin sobre la lmina plstica, lo que hace que ceda a la lm ina met-
84
Par te I: F o r m a s
Mea no exteiisible. E ste sistema presenta la ventaja de pro p o rcio n ar im envasado

unitario que facilita el m anejo e identificacin del producto.
2 .1 .6 . Controles
Las cpsulas gelatinosas deben, cum plir coo los requerim ientos exigidos p o r las
farm acopeas, las cuales incluyen m onografas para los pro d u cto s foriniilados en
cpsulas que establecen, lm ites m ninios de aceptabilidad en los ensayos qu e hay
que realizar para garantizar la calidad de las mismas. Las cpsulas d eb en contener
una cantidad determ inada y uniform e de principios activos, estables y biodisponibles en esta forma. E ntre los ensayos a que deben som eterse las cpsulas llenas se
com entan, por su im portancia y por el hecho de ser eomimes a todos los tipos de
cpsulas, los de uniform idad de peso y contenido, disgregacin y disolucin.
A ) Ensayo de uniform idad de peso

E ste ensayo constituye u n a form a simple de estim ar el contenido de principio
activo en la cpsula, p ara lo cual debe asumirse que el frmaco se en cuentra h o m o
gneam ente dispersado en el m aterial em pleado p ara el llenado d e la m ism a. El
ensayo consiste en la pesada individual de un determ inado nm ero de cpsulas lle
nas y vacas que, por diferencia, perm ite calcular el peso del m aterial de relleno.
Sobre los resultados obtenidos se aplican criterios que establecen lm ites, nicos o
dobles, que no pueden ser sobrepasados por los pesos individuales de las cpsulas
para que stas sean consideradas aceptables. E n el prim er caso, el peso de todas las
cpsulas som etidas a ensayo debe estar d entro de un m argen establecido, y en el
segundo caso, una cierta proporcin de pesos puede estar fuera de un p rim er m ar
gen interno, pero en conjunto tienen que hallarse dentro de un segundo lm ite ms
amplio. Estos lmites varan en funcin del peso contenido en la cpsula. A s, por
ejem plo, el ensayo sobre uniform idad de peso que presenta la F arm acopea E u ro
pea utiliza 20 cpsulas; para productos que tienen un peso inferior a 300 mg, p o r lo
m enos 18 de los pesos individuales deben estar dentro de! 10% del peso terico
y los restantes deben incluirse en el 20%. Si el producto tiene un peso igual o supe
rior a 300 mg, los lmites anteriores se fijan en 7,5% y + L5%, respectivam ente.
L a determ inacin de peso del contenido interior de la cpsula, previa a p e rtu
ra, no suele plan tear p roblem as cuando las cpsulas son rgidas y el m ateria l de
relleno est en form a de polvo, grnulos o microcpsulas; sin em bargo, d eb e p res
tarse especial cuidado cuando se trata de m ateriales lquidos o semislidos, en cuyo
caso, las farmacopeas recom iendan el lavado de las cubiertas con un solvente capaz
de elim inar hasta las ltimas trazas del producto. A dem s, p ara ab rir las cpsulas
blandas y extraer su contenido deben cortarse y hay que p o n er especial atencin
en m antener todas las partes de la cubierta vaca p ara su nueva pesada.
a p t u l o
2 : Fo r m a s
85
B) Ensayo de uniform idad de conleriido

E s un requerim iento de la farm acopea que el contenido en principio activo en
cada unidad posol(5gica coiocida con el especificaxlo. La m ayora de las farrnacO'^
peas DO establecen lmites diferentes a los del peso, aunque los incliiyeo de form a
separfida a stos, tanto en los ensayos generales de las cpsulas com o en las m o n o
grafas individuales de los principios activos, ex|:)resndolos hab itu alro en te en. la
form a 90% a 110% de la cantidad prescrita o establecida. Sin em bargo, la U SP
X X I introdujo un nuevo tipo de ensayo (U niform ity o f dos age units) que com bi
n a la iiniformi,dad de peso y contenido, incluyendo el uso de criterios estadsticos
de uniform idad con objeto de establecer un m ejor ndice de la calidad de un lote
en relacin con el estndar. E ste ensayo es aplicable tanto a cpsulas duras com o
blandas.
(2) Ensayo de disgregacin

A plicable slo a cpsulas orales, el ensayo de disgregacin tiene com o ob jeti
vo d a r una orientacin sobre el tiem po q u e necesita la cu b ierta g elatin o sa p ara
lib e rar su contenido d en tro del estm ago. Las condiciones que se utilizan en el
ensayo in ten tan sim ular las que se dan in vivo. H abitualm ente, se refieren a c p
sulas llenas, aunque algunas farm acopeas tam bin incluyen ensayos de disgrega
cin p ara cpsulas vacas, previam ente descritos en el ap artad o de fabricacin de
las cubiertas.
E;1 ensayo se lleva a cabo en un m edio lquido, habitualm ente agua a 37 C, en
el qu e se incorpora un tubo, que contiene la m uestra, y que se m ueve sim ulando
los m ovim ientos del estmago. La m ayora de las farm acopeas utilizan, p ara r e a
lizar el ensayo, un dispositivo de tubos situados verticalm ente. stos estn hechos
de vidrio y su base esta constituida p o r un tam iz de una a b e rtu ra d e m alla d e te r
m inada. E l m ovim iento ascendente-descendente de los tubos tiene un a frecuencia
aproxim ada de 30 ciclos po r m inuto a travs de una distancia especificada. El volu
m en de la disolucin no est siem pre establecido. La F arm acopea E u ro p ea req u ie
re un a profundidad tal que la m alla est al m enos 25 m m p o r debajo de la superfi
cie del lquido en su p unto ms alto y 25 m m sobre el fondo del recip ien te en su
p unto ms bajo. Se considera alcanzado el p u n to final del ensayo cuando todo el
contenido ha pasado a travs de la malla.
E ste ensayo, diseado originalm ente p ara com primidos, plantea algunos incon
venientes en su aplicacin a las cpsulas, debido a la diferente n aturaleza de stas.
As, cuando la cpsula se disgrega, inicialm ente se rom pe, se vaca d e contenido y
origina habitualm ente una m asa gelatinosa que se adhiere a la m alla del fondo del
tubo y dificulta la determ inacin del p unto final del ensayo. P or este m otivo, debe
ponerse especial atencin en evitar cambios de tem peratu ra durante el ensayo, que
si bien no afectan prcticam ente nada a los com prim idos, s p ueden hacerlo a las
86
Par te 1; F o r m a s
a r m a c u t c a s
cpsulas, ya que la gelatina no es soluble en agua a tem peraturas inferiores a 30 C,

con lo ciiai si sta cae po r debajo de este valor su solubilidad disniiniij/e significa
tivamente. N o obstante, esta situacin es reconocida por las farm acopeas, de fo r
ma que la europea, po r ejem plo, establece el p unto final cuando no p erm an ece
ningn residuo sobre la m alla o si liay algn residuo est form ado por fragm entos
de la cubierta o es una masa blanda sin un ncleo p alp ab le.
El cuadro 2.1 recoge las caractersticas de los ensayos de disgregacin p ara cp
sulas llenas propuestos po r algunas farm acopeas.
A lgunas farm acopeas incluyen ensayos de disgregacin para cpsulas entri
cas, a pesar de cjue son pocas las cpsulas de este tipo disponibles en el m ercado.
Los ensayos oficiales tratan de im itar las condiciones in vivo del paso a travs del
estm ago an tes de se r disgregadas en el intestino. A s, la F arm aco p ea E u ro p e a
establece que las cpsulas entricas deben m antenerse ntegras du ran te dos horas
en una solucin de H Cl 0,1 M, p ero han de disgregarse en un perodo de un a hora
en una solucin de tarnpn fosfato a pH 6,8; estos medios tratan de sim ular las con
diciones de acidez del estm ago y el duodeno, respectivam ente.
CUADRO 2.1
Ensayos de disgregacin de cpsulas que utilizan el mtodo del tubo oscilante
propuestos por algunas farmacopeas
.........
FARMACOPEA
Europea
TAM A O
TEMPERATURA
SOI-UCIN
LMITE DE TIEMPO |min)
DE MUESTRA
(C)
EMPLEADA
PARA EL PUNTO FINAL
X 1
36 a 38
Aguo
35 a 39
Agua
15
6x1
35 a 39
Solucin acida
20
35 a 39
internacional
Japonesa
30
(C!Na)
Polaca
Pepsina
15
Rusa
35 0 39
Aguo
15
USP
35 a 39
Aguo
:A
Espec ific a d o en !as m o n o g ra fia s in d v id a le s .
D) Fjisayo de disolucin
E l ensayo de disgregacin constituy el prim er in ten to de h acer un a p re d ic
cin in vitro de la biodisponibilidad de los principios activos incorporados en las
cpsulas y, en la actualidad, se acom paa del ensayo de disolucin, que establece
la velocidad a la cual se disuelve el principio activo. La p rim era farm aco p ea que
introdujo este ensayo fue la USP, la cual en su X X I edicin p resen ta dos m todos,
el del cestillo rotato rio y el de las paletas, introducidos en su origen p ara realizar
C a p i u l o 2 : Fo r m a s
87
los ensajos de disolucin de com prim idos, y que se describen d etallad am en te en

la p arte del captulo cx)rrepoodiente a esta form a de dosifica.ciii. Igual cp e ocii'"
rre con los ensayos de disgregacin, el em pleo de dispositivos diseados para com
primidos plantea algunos problem as. As, en el m todo del cesto rotatorio, la gela
tina pu ed e adherirse al tam iz del fondo del tubo y ocluir aigonos de sus orificios;
en el 7i,todo de las paletas, las cpsulas tienden a flotar en la superficie del m edio
de disolucin, hacindose necesaria su incorporacin en un cestillo de m alla rnet'^
lica cerrad o que le confiera peso suficiente p ara m an ten erse en el fondo. H abitiialm ente, se extrae una m uestra del m edio de disolucin al final del tiem po espe
cificado p o r la farm acopea y se analiza el contenido de frm aco. La can tid ad de
principio activo cedido a partir de la cpsula no debe ser inferior a la p roporcin
especificada.
E n el caso de las cpsulas blandas, cuyo m aterial de relleno es de n atu ra lez a
oleosa, ninguno de estos dos dispositivos es adecuado, ya que el aceite i o t a sobre
la superficie de! m edio y los perfiles de disolucin obtenidos no son rep rese n tati
vos de la situacin real. P ara superar este invonceniente algunas farm acopeas inclu
yen tam bin dispositivos de flujo continuo p ara llevar a cabo este tipo de ensayo
(?= Ed. PhFX ).
A lgunas farm acopeas, como la europea y la U.SP, incluyen ensayos de disolu
cin de cpsulas de liberacin m odificada , en los cuales el tiem po de disolucin
debe adaptarse a las caractersticas de la form ulacin ensayada. As, p o r ejem plo
la U SP X X I p rese n ta dos tipos de cpsulas de fenitona sdica, una d e r p id a
liberacin y o tra de liberacin pi'olongada , las cuales p ueden diferenciarse por
el ensayo de disolucin. As, las p rim eras deben hab er liberado el 85% del p rin ci
pio activo en 30 minutos, mientras que las de liberacin prolongada no han de haber
cedido ms del 40 % a los 30 m inutos y tien en que m an ten erse lib eran d o el f r
m aco a los 60 y 120 minutos.
2 ,2 . C om p rim id os
L o s com prim idos son form as farm ac u tica s slidas de dosificacin u n ita ria
obtenidas po r com presin m ecnica de granulados o mezclas pulverulentas d e uno
o varios principios activos con adicin, en la m ayora de las ocasiones, de diversos
excipientes. Los com prim idos constituyen actualm ente la form a farm acutica ms
utilizada (se calcula que represen tan en tre el 40% y el 70% de todas las form as de
dosificacin). L a mayora de los com prim idos estn destinados a la adm inistracin
de frm acos po r va oral, aunque tam b in p ueden ser adm inistrados p o r o tras vas
alternativas com o la vaginal o la subcutnea. Asimismo, pueden em plearse p ara la
preparacin extem pornea de soluciones. Los comprimidos orales suelen ser deglu
tidos con el fin de ejercer, previa absorcin en el tracto gastrointestinal, efectos sistm icos. N o obstante, algunos deb en disolverse previam ente e n agua (p o r ejem
plo, los com prim idos efervescentes) o perm anecer en la cavidad bucal p ara ejercer
88
Pa r t e I; F o r m a s
una accin local, como es el caso de cieros antispticos., aritifngicos, corticoides,

etc., o perm itir la absorcin del frm aco en la misma (como es el caso de los com
prim idos sublinguales).
Los comprimidos pueden variar en lo relativo a su form a, tam ao y peso, A las
form as cilindricas tradicionales se han incorporado com prim idos con seccin cua-'
(irada, ovoide, rmbica, etc. El tam ao suele oscilar entre .5 y 17 m oi y el peso entre
0,1 y 1,0 g, dependiendo de la dosis de principio acti.vo, de sus caractersticas y del
uso a que est destinado el com prim ido. Los comprimidos pueden llevar grabados
en su superficie su designacin, la dosis, una m arca apropiada para su identifica
cin y un surco o cruz p ara que puedan dividirse fcilnieote. La figura 2.20 recoge
las form as m s habituales de presentacin de esta form a farm acutica.
C J
De caras planas
Suavem ente biconvexa
F uertem ente biconvexa
L enticular
Figura 2.20. Formas ms habituales de presenocion de comprimidos.
2 .2 . 1. Evolucin histrica
Se atribuye al ciuniico ingls W illiao B rockedon la p rep araci n , en 1843, de

los prim eros com prim idos de bicarbonato potsico como consecuencia del im p u l
so que experim ent la m ecnica de la com presin con la introduccin del p re n sa
do de grafito en la fabricacin de m inas de lpices. E l procedim iento de co m p re
sin de polvos en la tecnologa farm acutica fue introducido, el m ismo ao, como
p aten te de Bi'ockedon p ara la producin de pldoras, pastillas y m inas de lpices
po r presin en matrices. Las prim eras patentes para mquinas de com prim ir datan
de ios aos 1874-1876 y fueron introducidas por los tcnicos norteam ericanos McFrran, R em ington y D unron. E l trm ino com prim ido (compressed tablet) se debe
a los herm anos Wyeth, quienes lo registraron en 1877 para p ro teg er y restringir su
uso. Las farm acopeas no incluyen esta form a farm acutica hasta 1916, cuando la
U SP IX reconoce oficialm ente el prim er com primido. D esde entonces diferentes
farm acopeas com ienzan a introducir progresivam ente diversas m onografas sobre
com prim idos, lo que pone de m anifiesto el inters creciente de esta form a de dosi
ficacin. A s, la F arm acopea B ritnica incluye, en su edicin de 1932, u n a nica
m onografa de com prim idos (trinitrato de glicerilo), m ientras qu e en la edicin de
1988 figuran 276 monografas de esta form a farmacutica. E n 1930, la V III edicin
de la Farm acopea E spaola incluye por prim era vez un captulo monogrfico sobre
89
com prim idos, presen tan d o im lista de diez piiiici'pios activos incorporados a esta
form a de dosificacitSn.
2.2.2. Tipos de comprimicJos y aplicaciones

L.OS com prim idos pueden clasificarse en foociri de su presentacin y de la for^"
m a de adm inistracin recom endada (cuadro 2.2).
CUADRO 2.2
Clasificacin de comprimidos
COMPRIMIDOS ORALES PARA INGESTIN
Convencionales
Masticobles
Multicapa
Recubiertos
COMPRiMDOS QUE SE MANTIENEN EN LA CAVIDAD ORAL
Bucales
Sublinguales
^CWRIMIDOs"a DMINISTIWE)^^^
Vc3ginal6S
De implantacin subcutneo
COMPRIMIDOS DESTINADOS A DISPERSARSE ANTES DE LA ADMINISTRACIN
Efervescentes
Solubles
Dispersables
.Los com prim idos convencionales estn destinados a ser ingeridos y lib erar el
principio activo en el trac to gastrointestinal p ara ejercer un a accin local, com o
ocurre con los anticidos, los antihelm nticos o los antispticos intestinales, o una
accin sistm ica, previa absorcin del frm aco. La introduccin de nuevos m a te
riales, especialm ente polm eros, perm ite controlar el proceso de liberacin, lo que
hace posible espaciar la adm inistracin y m ejo rar el rendim iento teraputico del
m edicam ento.
Los com prim idos m asticables estn destinados a ser fragm entados en la boca
y p o ste rio rm en te deglutidos. Se caracterizan p o r no co n ten er disgregantes en su
form ulacin y estar adecuadam ente arom atizados, y estn pensados p ara p acien
tes que presentan dificultades de deglucin. Los comprimidos multicapa y los com
prim idos con ncleo perm iten aislar com ponentes incom patibles o conseguir u na
90
Par te I: Fo r m a s
liberacin progresiva de, im principio activo. D en tro de los com prim idos d estin a
dos a la ingestin deben incluirse los com prim idos reciibiertos, diseados con dife;rentes objetivos: enm ascarar sabores desagradables, estabilizar el principio activo,
facilitar la deglucin, regular la liberacin, etc.
A u n q u e m enos frecuentes, algunos com prim idos estn destin ad o s a m aoterierse en la cavidad oi'al en vez de ser deglutidos. As, los com primidos bucales son
desledos lentam ente en la boca para conseguir una accin local o ser absorbidos
a travs de la mucosa. Los com prim idos sublinguales, restringidos prcticam ente
a la administracin de nitroglicerina y algunos antihipertensivos, permiten una rpi
da aparicin de efectos.
Ciertos com primidos son adm inistrados po r otras vas, como los vaginales, que
contienen sobre todo antifngicos, tricom onicidas y antispticos, y los com prim i
dos de im plantacin sub cu tn ea, lim itados a la adm inistracin de h o rm o n as en
veteiinaria.
F inalm ente, y aunque su uso es muy restringido, deben m encionarse los com
prim idos form ulados p ara ser disueltos o dispersados en agua antes de su ad m i
nistracin. E n tre ellos cabe citar los com prim idos efervescentes, p o p u larizad o s
h ace aos para la adm inistracin de analgsicos, anticidos y vitam inas. L a baja
aceptacin de estos com prim idos po r p arte del paciente, unido a las dificultades
de su fabricacin y conservacin, los han convertido en form ulaciones q u e estn
en franca regresin.
M encin especial, p o r su creciente inters en teraputica, m erecen los com
prim idos de liberacin controlada, altam ente sofisticados, de biodisponibilidad p ro
gram ada, que liberan gradualm ente los frm acos que contienen.
2 .2 .3 .
Ventajas e inconvenientes
L a gran difusin alcanzada p o r esta fo rm a farm acutica h a sido co n secu en

cia de las num erosas ventajas que pi'esenta, en tre las que p u ed en d estacarse las
siguientes:
Dosificacin. Constituye la form a farm acutica para adm inistracin oral con
m ayor precisin en la dosificacin.
Caractersticas organolpticas. Se pueden enm ascarar con faci.lidad caracte
rsticas organolpticas desagradables, bien utilizando tcnicas de recu b ri
m iento o incorporando correctivos a la formulacin.
Adm inistracin. P or su form a, estructura com pacta y reducido tam ao son
de fcil administracin. E n algunos casos, es posible su desleimiento en agua
u otros lquidos, lo que facilita su aceptacin e ingestin.
Estabilidad. Son las form as orales con m ejores propiedades de estabilidad
m ecnica, qum ica y m ierobiolgica. P or ello, los frm acos incorporados a
esta form a farm acutica p resentan un prolongado perodo de validez. A d e
91
ms, si se tom an las debidas precauciones en la formulacin, no se plantean

incom patibilidades entre sus componentes.
...- Identificacin. I.,a gran variedad de form as, as com o el em pleo de m arcas,
letras, colores, etc., perm iten su fcil identificacin, l o que pu ed e resultar
m uy til en situaciones de intoxicacin..
....L iberacin controlada. Es posible m odular, m ediante un diseo adecuado,
la velocidad y el lugar de liberacin del frm aco, en funcin de los objeti-'^
vos teraputicos.
Coste. Los m odernos m todos de fabricacin, capaces de una produccin a
gran escala, con elevados rendim ientos, hacen de los com primidos la form a
de dosifieacio oral de m s bajo coste.
Sin em bargo, algunas lim itaciones alejan a los com prim idos de la form a posolgica ideal. Estas son debidas, en ocasiones, a las caractersticas del frmaco, como
cuando se exige una dosificacin elevada o se trata de sustancias difcilmente humeetables o inestables a la com presin. O tros inconvenientes estn relacionados ms
d irectam ente con la form a farm acutica:
Ingestin. A lgunos pacientes, en especial los lactantes, ancianos, adultos en
grave estado o pacientes con sonda nasogstrica, no pueden ingerir el com
prim ido. Su trituracin es desaconsejable en m uchos casos, p o r m odificar
caractersticas diseadas para garantizar su estabilidad y eficacia teraputica.
Fabricacin. A pesar de los avances tecnolgicos, la fabricacin de com pri
m idos es com pleja y exige num erosos controles a fin de garantizar una pti
m a dosificacin y absorcin de los frm acos.
Biodisponibilidad. Se pueden plan tear problem as de biodisponibilidad, ya
que los com prim idos deben disgregarse y dispersarse en los fluidos biolgi
cos antes de la disolucin de los principios activos. 13e hecho, al ser u na for
m a com pacta, si la disgregacin no se realiza de form a rpida, puede retrasar
la absorcin e incluso ser perjudicial p ara la-fliucosa del tubo digestivo.
2 .2 .4 . Componentes de la formulacin
Los principios activos constituyen, desde el p unto de vista teraputico, los com
ponentes esenciales de un com primido. U n anlisis detallado de las caractersticas
fisicoqumicas del frm aco resulta fundam ental p ara el posterior desarrollo de la
form ulacin. L a caracterizacin de sus p ropiedades, en los estudios de preform ulacin y farm acolgicos, perm itir determ inar la dosis que hay que incorporar en
el com prim ido, el tam ao final, la forma y el peso, las posibles incom patibilidades
con otros com ponentes de la formulacin, la estabilidad, el punto de fusin, el tam a
o d e partcula, la solubilidad, etc. O tro aspecto fundam ental, estrecham ente rela
cionado con el frm aco que se formula, es el lugar .y la extensin qu e se desea para
92
Pa r t e 1; Fo r m a s
su absorcin en el, tracto gastrointestinal. As, si el frm aco se absorbe ad ecu ad a

m ente en el estm ago o el intestino, el com prim ido puede disearse para ser tra
gado y disgregado a nivel del estm ago. Si el proceso de absorcin est condicio
nado por la disolucin, entonces deben buscarse estrategias para mejorar o prom over
la soiiibilidad, tales como reducir el tamafio de partcula, la formacin de sales, etc.
P o r o tra j3arte, si el principio activo no es estab le en los fluidos <lel tra c to g as
trointestinal, debe recurrirse a alguna form a de proteccin del mismo, corno p u e
de ser el recubrim iento entrico, o form ular el comprimido p ara la absorcin bucal
o subngual; este ltimo tipo de solucin tam bin sera adecuado para adm inistrar
sustancias que experim entan un m arcado efecto de prim er paso, como por ejem
plo el trinitrato de glieerilo.
L a obtencin de comprimidos, con los equipos actualmente disponibles, requie
re que el m aterial que se va a com primir posea ciertas caractersticas fsicas y m ec
nicas: capacidad de fluir librem ente, cohesividad y lubricacin. La m ayora de los
principios activos no poseen, po r s mismos, todas estas propiedades, y es necesa
ria la adicin de una serie de adyuvantes, m ateriales inertes, conocidos com o exci
pientes, que se pueden clasificar de acuerdo con la funcin que cum plen en el com
prim ido. A s, un prim er grupo lo constituyen los m ateriales que tienen p o r objeto
conferir a la form ulacin caractersticas adecuadas p ara su m anipulacin y com
presin satisfactorias, tales com o el flujo y la cohesividad. E n este grupo se inclu
yen los diluyentes, aglutinantes, adsorbentes, deslizantes y lubricantes. U n segun
do grupo de sustancias, que tie n e com o fin co n ferir caractersticas fsicas y
biofarm acuticas deseables al com prim ido, com prende los disgregantes, h u m ec
tan tes, estabilizantes, aro m atizantes, colorantes, saborizantes y agentes ed u lco
ran te s. M encin especial m erecen los denom inados excipientes de co m p resi n
directa que deben actuar sim ultneam ente, al menos, como los diluyentes, los aglu
tinantes, los disgregantes y los lubricantes.
Las propiedades fsicas, qumicas y fisicoqumicas, as com o las caractersticas
o rg anolpticas de los excipientes, com o com ponentes de la form ulacin, d eb en
estar correctam ente caracterizadas p ara garantizar su adecuada utilizacin. E xis
ten algunos m anuales que describen de m anera exhaustiva las caractersticas de
los excipientes ms utilizados, y que resultan de gran utilidad para la correcta selec
cin de los mismos en la form ulacin; un ejem plo representativo de ellos lo cons
tituye el H a n d b o o k o f Pharm aceutical excipientes, editado conjuntam ente p o r la
A sociacin Farm acutica A m ericana y la Sociedad F arm acutica de G ran B re ta
a. A continuacin se revisan brevem ente los distintos tipos de excipientes em ple
ados en la elaboracin de com primidos.
A ) Diluyentes
U n gran nm ero de frm acos se utilizan a dosis relativam ente bajas, inferiores
a 50 mg; en estos casos, p ara producir com prim idos de un tam ao razonable (di
a p t u l o
2 : Fo r m a s
s u d a s o rales
93
m etro > 5 imii), se precisa la adicin de agentes diluyentes. O tra razn que jiistifrca en ocasiones el uso de diluyentes la constituye la existencia d e algn tipo de
incom patibilidad en tre los com ponentes de la form ulacin, ya q u e, p o r dilucin,
se reduce el contacto entre las sustancias incompatibles. E n tre las cualidades exigibles a un buen diluyente .destacan el ser qufrnica y fiso.I(Sgicarnente i,rierte, firesen tar iin.a biiCDa capacidad de com presin, ser fcilm ente digerible, ser b ara to y
presentar un sabor tolerable. A dem s, en general, se recurre a diluyentes que cum
plan alguna o tra fiiDciii adyuvante (adsorbente, disgregante, aglutioante...). Su
seleccin, en cada caso concreto, debe hacerse en funcin de p ro p ied a d es ta les
com o su solubilidad en agua, su p oder adsorbente, neutralidad, acidez o alcalini
dad, etc. Interesa destacar tam bin que, dada la proporcin relativam ente eleva
da en la que se aaden este tipo de excipientes, su hum edad de ccjuilibrio desem
pea un im portante papel, ya que, si es elevada, puede causar la alteracin de ciertos
frmacos.
La sustancia m s utilizada com o diluyente es la lactosa, fcilm ente soluble en
agua, de sabor agradable, con baja capacidad de adsorber hum ed ad y con buenas
caractersticas de compresin; presenta como desventaja su precio y sus malas carac
tersticas de flujo, aunque sta ltima puede resolverse recurriendo a la form a o b te
n id a p o r desecacin en lecho fluido o p o r atom izacin. D eb id o a ios p ro b lem as
derivados de la intolerancia de ciertos pacientes a la lactosa, la adm inistracin sani
taria obliga a los fabricantes a especificar en el envase si la especialidad contiene
dicha sustancia,
Los alm idones, en estado seco, constituyen los diluyentes insolubles ms u ti
lizados, por su bajo precio y por sus propiedades disgregantes, adsorbentes y aglu
tinantes. Su m ayor inconveniente es que adsorben fcilm ente hum ed ad atm o sf
rica, debido a que presentan valores de hum edad de equilibrio relativam ente altos
(11-18% ), p u diendo causar problem as de inestabilidad en frm acos hidrolbiles.
A ctualm ente, se recu rre al em pleo de alm idn de m az y ciertos derivados m o d i
ficados por tratam ie n to s fsicos o qumicos p ara m ejo rar algunas de sus ca racte
rsticas, com o la com presibilidad, la capacidad de disgregacin y el flujo (Sta-R x
1500, Cellutab, Prim ojel), y que tien en aplicacin en la com presin d irecta.
D eb ido a la presencia de gluten, el uso de alm idones en la form ulacin tam b in
es de declaracin obligatoria en el envase. O tros glcidos, h ab itu alm en te u tiliza
dos com o diluyentes, son la sacarosa, la celulosa m icocristalina y el m anitol. A si
mismo, algunas sales inorgnicas pueden utilizarse corno diluyentes; destaca, p o r
sus adecuadas caractersticas para la com presin, el fosfato diclcico, insoluble en
agua, con buenas p ropiedades de flujo y m enor capacidad de ad so rb er agua q u e
la lactosa, lo cual le hace id n e o en la form ulacin de frm aco s higroscpicos.
U na variante de esta sal es el Emcompress, que contiene en tre un 5 y un 20% d e
otros com ponentes (alm idn, estearato magnsico, celulosa m icrocristalina y P ri
mojel), con lo que se consigue m ejorar sus caractersticas de com pactacin y dis
gregacin. E l cuadro 2.3 recoge algunas caractersticas de los diluyentes ms u ti
lizados.
9 4
PAR'!'!: 1: F o r m a s f a r m a c u t ic a s
CUADRO 2.3
Comparacin de las propiedades de algunos diluyenfes de uso habitual
DILLIYENTE
I'
Dextrosa
Lactosa desecada
Lactosa anhidro
Sacarosa
Almidn
Sla-Rx 1500
Fosfato diclcico
Emcompress
Celulosa rnicrocristalin
A: compresibilidad; B; flujo; C: solulsilidad; D: disgregacin; I;: bigroscopicidad; F: t
idad ubritic
tabilidod.Esca-
la desde O fnulol o 5 {bueno/alroj
B) A dsorbentes
Los adsorbentes son sustancias capaces de incorporar fluidos y reten er ciertos
principios voltiles, m anteniendo un estado aparen tem en te seco. R esultan tiles
cuando se desea com prim ir frmacos de naturaleza lquida o de consistencia pas
tosa, com o pueden ser las vitam inas liposolubles, los aceites esenciales y determ i
nados extractos fluidos, o bien mezclas eutcticas incorporadas en la formulacin.
E l ejem plo m s rep resentativo del uso de estos excipientes es la prep araci n de
com prim idos de nitroglicerina. En la actualidad, una alternativa en la form ulacin
de este tipo de sustancias es la microencapsulacin. Los adsorbentes ms em p lea
dos, que cum plen a la vez otras funciones, son el alm idn, la lactosa, la celulosa
m icrocristalina, la bentoiiita, el caoln, el xido de silicio coloidal (A e io iF ) I fos
fato de calcio y el carbonato magnsico.
C) A glutinantes
Las sustancias slidas que actan como adhesivos y cohesivos en tre las p a rt
culas de m ateriales pulverulentos som etidos a la accin de la presin p ara form ar
grnulos, reciben el nom bre de aglutinantes. A dem s, los aglutinantes aum entan
la resistencia a la fractura y dism inuyen la friabilidad del com prim ido. G en e ra l
m ente, estn constituidos por m acrom olculas de cadena larga que, en form a de
dispersin, dejan, despus de evaporarse el disolvente, una pelcula de gran ad h e
sividad que perm ite la agregacin de las partculas. A u n q u e tam bin pueden u ti
lizarse en seco, lo ms frecuente es incorporarlos com o dispersin p ara asegurar
una distribucin ms hom ognea y porque la m ayora de los aglutinantes necesi-
C a p t u k .) 2 : Fo r m a s
95
taj hum edad para ser adhesivos. Los disolventes de uso ms frecu en te son el agua
mezclas liidroalcolilicas de diferente graduacin.
Los aglutinantes de origen natural ms usados han sido la acacia, la gom a de
tragacanto, la gelatina, el miiclago de almidn y el almidn hidrolizado. Sin em bar
go, estn siendo sustituidos en las nuevas form ulaciones p o r ag lutinantes de ori
gen sinttico, los ms em pleados de los cuales son la polivinilpirrolidona y d ife
ren tes derivados de la celulosa (m etilcelulosa, etilceliilosa, carlioxim etilceliilosa
sdica e hidroxipropilroetilcehilosa).
E l cuadro 2.4 recoge los aglutinantes ms utilizados, especificando el m argen
de concentraciones recom endadas y el sistem a de granulacin para el que estn
indicados.
5'
C U A D R O 2 ,4
Aglutinantes: proporcin y solventes utilizados
AGLUTINANTE
CONCENTRACION
'
(% DE FORMULA)
SOLVENTES
Goma acacia
2^5
Agua, oicohol-ogua
Goma de kagacan\o
1-3
Agua (rnuclago)
Gelatina
14
Agua
Sacarosa
2-20
Agua
Almidn
14
Aguo (pasta)
Alginato sdico
3-5
Agua
Meflceluiosa
]4
Agua
Corboximetilcelulosa sdica
14
Agua
Etilceiulosa
0,5-2
Alcohol
Hidroximetilcelubsa
14
Agua, alcohol-agua, cioroformo.
Poivinipirroidona
2-5
Agua, olcoho, acohol-agua
cloruro de met leo y mezclas con alcohol
D ) Disgregantes
D u ra n te el proceso de com presin, un sistem a de p artcu las de elevada rea
superficial se transform a en una masa slida de baja porosidad. P ara que el com
prim ido p u ed a ceder el principio activo en estas condiciones, es necesario que los
fluidos del tracto gastrointestinal tengan acceso al frm aco, lo cual no p lan tea difi
cultades si la m asa del com prim ido es m uy soluble en agua, p ero , si no es as, es
posible que el com prim ido atraviese el tracto gastrointestinal sin liberar el frm a
co en su totalidad.
Los disgregantes se aaden a la form ulacin p ara prom over y acelerar la desintegracin del com prim ido cuando se p o n e en contacto con m edios de n atu raleza
96
PARTEi I: Fo r m a s
acuosa o jugos digestivos. Su objetivo es provocar la rpida disgregacin del com

primido, as como increm entar el rea superficial de los fragm entos del mismo, con
el fin de conseguir la rpida liberacin del principio activo. A lgunos investigado
res sugieren que la disgregacin consiste en la ruptura de las uniones fo rm ad as
d u ran te la com presin, tales corno fuerzas de Van der W aals, un io n es capilares,
pu en tes de hidrgeno, uniones de fusin o disolucin parcial de superficies con
posterior recristalizaciii, etc. El proceso de disgregacin del com prim ido est coodicioriado, fundam entalm ente, po r la solubilidad del frm aco, la fuerza de com
presin aplicada, la porosidad del com prim ido y el tipo y p ro p o rci n del disgre
gante aadido a la form ulacin.
La figura 2.21 recoge un esquem a de las etapas de disgregacin y disolucin,
com o pasos previos a la absorcin de un frm aco adm inistrado en form a de com
prim ido. La velocidad de liberacin del frm aco es m ayor a p artir de las p artcu
las disgregadas que del comprimido entero o de sus fragmentos.
, In c re m e n to en el rea superficial de frm aco

ex p u e sto a los fluidos intestinales
D e s m te g ra cic ^
D isgl'egacin
oo o
C om prim ido in tacto
V elocidad de
disolucin baja
Do
G ranulos
V elocidad de
disolucin m oderad a
P artcu las o riginales

de frm aco
V elocidad d e disolucin
relativ am en te rp id a
M edicam ento en solucin

en fluidos Gl
A bsorcin
F rm aco en sangre
Figura 2.21. Representacin de las fases de desintegracin y disolucin a parHr de un comprimido.
Los disgregantes utilizados en los com prim idos pueden actuar por diferentes
mecanismos:
97
...- A um entando de volum en al ponerse en contactcj con los fluidos acuosos, lo

que favorece la separacin de las partculas que constituyen el com prim ido,
increm entando la superficie especfica y, en consecuencia, la velocidad de
disolucin.
....Disolvindose en el agua y form ando en el conipriirudo iin,os canalculos o
capilares que facilitan la |)enetracin de los fluidos y, p o r tan to , su d esm o
ronam iento,
..- R eaccionando con el agua p ara dar lugar a la lib eraci n de un gas, habitualoierite dixido de carbono.
E n tre los disgregantes que actan po r el prim er m ecaiiisnio figuran el alm ido
y sus derivados, utilizados con este fin po r sus buenas p ropiedades y bajo coste. El
alm idn se utiliza en una p roporcin de entre el 2 y el 10% del peso del co m p ri
m ido. Los alm idones modificados, tales com o el glicolato sdico de alm idn (Primojely Explotab), se utilizan, sin em bargo, en proporciones m ucho m s bajas
(0,5-5% ). El almidn y, en general, los di,sgregantes pueden in co rp o rarse a la fo r
m ulacin de diferentes formas. P or ejem plo, pueden aadirse en su to ta lid a d con
los otros com ponentes p ara ser m ezclados y granulados por va h m eda, aadirse
en seco sobre los granulos previam ente desecados o bien aadir ap ro x im ad am en
te dos tercios antes de la granulacin h m eda y el resto en seco, sobre los grnulos desecados. La ventaja de este ltim o tipo de incorporacin es que el tiem po de
disgregacin mejora en com prim idos que contienen frm acos u otros co m p o n en
tes, com o los lubrificantes, que rep e len el agua y pueden im p ed ir que el co m p ri
m ido se hum ecte y disgrege adecuadam ente, retrasando la disolucin del frm aco.
L a celulosa m icrocristalina (.Avicel) es un polvo que p o see una b u en a ca p a
cidad disgregante condicionada p o r el tam ao de partcula (30-85 |jm ). A lgunos
derivados de la celulosa, com o la carboxim etilcelulosa y la m etilcelu lo sa, e n tre
otros, tam bin presentan caractersticas disgregantes, aunque en m en o r p ro p o r
cin que los disgregantes clsicos. Arcillas, com o Veegun H V y bentonita, se utili
zan com o disgregantes en proporciones prxim as al 10% , aunque su uso, est lim i
ta d o a m enos que se in c o rp o ren a la form u laci n co lo ran tes p a ra m o d ific ar su
apariencia; adem s, son m enos eficaces com o disgregantes q u e la m ayora d e los
nuevos polm eros y alm idones m odificados, que pueden in crem en tar su volum en
en presencia de agua entre un 200 y 500%. O tros disgregantes d e este grupo, uti
lizados con frecuencia, son resinas de intercam bio catinico (A m berlita IR P 88),
polivinilpirrolidona reticulada insoluble (Kollidon CC), alginatos, agar-agar, gela
tina y polm eros del cido acrlieo (Carbopol).
E n tre los disgregantes que actan po r accin capilar cabe destacar algunas sus
tancias m arcadam ente hidrosolubles, com o el cloruro sdico y la lactosa, u tiliza
das con m ucha m enor frecuencia que las anteriores.
El tercer grupo de disgregantes est com puesto p o r aquellos que, p u esto s en
contacto con agua, dan lugar a la form acin de un gas. E ste gas se produce al reaccioirar en medio acuoso un bicarbonato, habitualm ente sdico, con un cido org-
98
P a rte I:
x m
riico, com o el ctrico o taxtrico. E stas mezclas cido-base se in c o rp o ian al com

primido en una proporcin del 10%, que produce una efervescencia suficiente para
provocar la disgregacin del mismo.
E xisten otros procedim ientos para facilitai" la disgregacin de coDiprimidos,
corno la adicin de un agente tensoactivo que, aun no actuafldo corno verdadero
disgregante, favorece la hum ectacin de] com prim ido facilitando su disgregacin,
aspecto de inters en aqueilos com prim idos que contienen sustancias hidrfobas.
El ms em pleado es el dioctilsulfosiiccinato sdico, en proporcin del 0,5%.
Tambin pueden utilizarse algunos enzimas que acten d irectam ente sobre el
aglutinante, tales com o las celulasas, las amilasas, las hem iceliilasas, las proteasas,
las carragenasas, etc.
El cuadro 2.5 recoge algunos de los disgregantes ms habituales en la form u
lacin de com prim idos.
CUADRO 2.5
Disgregantes ms utilizados y sus proporciones en la formulacin
DISGREGANTE
cido algnico y alginnto.'!
CONCENTRACIN EN
EL GRANUW DO |% EN PESO)
2-10
Dixido de carbono
Resinas de intercambio inico
Silicato alumnico magnsico
> 10
Melilcelulosa
2-10
Celuloso microcristalino
Lauriisulfato sdico
> 10
0,1-0,5
Almidn
2-10
Almidn de maz modificado
0,5-5
Corboxirneilcelujosa
Almidn glicoioto sdico
1-2
1-10
Poiivinilpirroiidona reticulodo
E) Agentes antifriccin
D u ran te las distintas fases del ciclo de la com presin p u ed en p resen tarse p ro
blem as de friccin de diferente naturaleza. A s, en la tolva de alim entacin existe
friccin e n tre los granulos, lo q u e hace p erd er carga graviacional al granulado,
provocando un flujo deficiente. O tros tipos de friccin se presentan entre la super
ficie del com prim ido y los punzones y paredes de la m atriz. P ara evitar los p ro b le
mas derivados de la friccin grnulo-grnulo y grnulo-m etal es necesaria la ad i
a p t u l o
2 : Fo r m a s
s ij d a s
ORAUfs
99
cin de agentes aiitiiiccin que, de acuerdo con la funcin qu e cum plan, pueden
ser clasificados en deslizantes, que facilitan e! flujo al dism inuir la friccin e n tre
grmilos; aiitiadhereiites, que evitan la adherencia de los grnulos a los punzones
y a la matriz, y lubricantes o agentes antifriccin propiamente dichos, que reducen
la fricci()n en tre las partfcuas d u ra n te la coinpre,sin, lo que asegura u n a m ejor
trasm isin de la fuerza de com presin en la m asa del polvo o granulado, y re d u
cen as fuerzas de reaccin que aparecen en ias paredes de Ja matriz. A dem s, estos
agentes p roporcionan un acabado co rrecto al com prim ido, al co n ferirle brillo y
ausencia de tacto pulverulento. E stas tres clases de agentes se describen conjun
tamente porque presentan funciones solapadas, de forma que una sustancia antiadlierente suele ser tam bin un buen lubricante y presen tar p ropiedades deslizantes.
No obstante, los agentes antifriccin utilizados en la fabricacin de com prim i
dos, no ejercen con la m ism a eficacia las tres iriciones citadas (cuadro 2.6), p o r lo
que suele recurrirse al uso de mezclas p ara asegurar una adecuada solucin a los
problem as de friccin.
CUADRO 2.6
Fundones de algunos agentes antifriccin usados &n la fabricacin de comprimidos
AGENTE ANTIFRICCIN
CONCENTRACIONES
PROPIEDADES
HABITUALES
DESUDANTES
PROPIEDADES
PROPIEDADES
ANTIADHERENTES LUBRICANTES
Estearatos metlicos
<1%
Pobre
Buena
Excelente
Talco
1-5 %
Buena
Excelente
Pobre
Acido esterico
]~5%
Nado
Pobre
Buena
Ceras de alto punto de fusin
3^5%
Nada
Pobre
Excelente
Excelente
Excelente
Pobre
Almidn de maz
5A0%
La adicin de estos agentes, en fo rm a de polvo fino, d eb e realizarse so b re el

granulado seco, como paso previo a la com presin. Su eficacia est condicionada
p o r el tam ao de partcula, de form a q u e cuanto m ayor superficie especfica p re
sente m enores proporciones de lubricante (0,25-4%) sern necesarias p ara ro d ear
com pletam ente la superficie de los grnulos. A lgunos lu b rican tes p u ed e n in co r
p o rarse en form a de disolucin en un solvente orgnico, el cual garantiza su dis
tribucin hom ognea, y som eterse a evaporacin antes de la com presin.
Los deslizantes, aadidos p ara m ejo rar las propiedades de flujo, p u ed en actuar
p o r interposicin entre las partculas del granulado y form ar un a capa p ro tecto ra
que reduce de este m odo la friccin in te rp artic u lar y la ten d en cia a su adhesin.
A dem s, al introducirse en las rugosidades de ios grnulos, h acen su fo rm a ms
reg u lar y facilitan el llenado ho m o g n eo de la m atriz. E l alm id n y el talco han
sido tradicionalm ente los deslizantes m s em pleados; sin em bargo, en la actu ali
dad, los derivados del silicio, fin am en te divididos, se estn u tilizan d o con xito
100
f a r m a c u t c a s
corno inductores del flujo, con la ventaja de ser efectivos a p roporciones m ucho
ms bajas que los anteriores.
Los anliadherentes son necesarios cuando alguno de los com ponentes de la for
mulacin tiene fuerte teiidencia a adherirse a la m atriz y los punzones m etlicos,
produciendo superficies rugosas o deterioro en el comprimido. El talco, el almidn
de maz y algunos derivados del silicio (Aerosil, C'ab-O-Sil o Syloid), riieiiciO'tiados anterio rm en te com o agentes deslizantes, preserrtan tam bin b u en as p ro
piedades antiadherentes. H ay que destacar, asimismo, las excelentes propiedades
anliadherentes de los estearatos metlicos (Ca, Mg).
D ebido a que los agentes lubricantes actiian en la inteirfase griiiilo-inetal, deben
incorporarse al final de la etap a de precom presin, evitando un m ezclado excesi
vo para que la mxima cantidad posible del lubrificante quede retenida en la super
ficie de las partculas. E^l cido esterico y sus sales clcica y magnsica son lu b ri
cantes muy eficaces, aunque estos ltimos, por su carcter alcalino, son incompatibles
con algunos frmacos, com o la am inofilina, la anfetam ina y el cido acetilsalicflico. N o obstante, el e ste a ra to de m agnesio es muy utilizado en la fabricacin de
comprimidos, en parte debido a su tendencia a migrar, durante la compresin, hacia
la interfase con la pared de la m atriz, alcanzando elevadas concentraciones en la
superficie del com prim ido.
El talco es, probablem ente, el lubricante ms em pleado despus de los estea
ratos, por presentar, adem s, buenas propiedades deslizantes y aiitiadherentes. Sin
em bargo, plantea algunos problem as: es abrasivo, a m enos que est muy finam en
te pulverizado, y suele c o n ten e r com o im pureza trazas de h ierro , lo qu e origina
incompatibilidad con sustancias cuya degradacin es catalizada por este metal. Las
parafinas lquidas, particularm ente las de baja viscosidad, resultan titiles tam bin
com o lubrificantes, en especial en com prim idos coloreados, ya que evita el riesgo
de aparicin de manchas.
La naturaleza hidrofbica de los lubricantes citados y su disposicin cubrien
do la superficie del granulado dificulta la penetracin de agua en el com prim ido,
lo que produce un aum ento del tiem po de disgregacin que se traduce en un des
censo en la velocidad de disolucin que, a su vez, puede condicionar la biodisponibilidad del principio activo. A dem s, la fuerza de las uniones interparticulares,
responsables de la integridad del com prim ido, puede dismiiruir eo presencia del
lubricante y dar lugar a un com prim ido menos consistente (figura 2.22), lo que hace
aconsejable utilizar estos agentes en la m nim a proporcin posible. No obstante,
una lubrificacin inadecuada puede ser causa de diferentes defectos del com pri
mido; as, se origina una m ayor resistencia a la eyeccin, con la consiguiente ap a
ricin de estras verticales en los bordes del comprimido y una tendencia a la ad h e
sin a los punzones que da lugar a una superficie de aspecto rugoso y m ate (picking).
E n aquellos casos en que el efecto del lubricante hidrfobo puede condicionar
la biodisponibilidad y cuando se requiere una com pleta disolucin en agua de los
com prim idos (com prim idos hipodrm icos y efervescentes), ha de recurrirse a la
utihzacin de lubricantes solubles, m ucho menos eficaces que los anteriores.
a p t u i C)
2 ; Fo r m a s
s l id a s o r a i .es
'101
,,o A
^ .............-.#
10
15
20
F u e rx a d e i p u n z n s u p e rio r, KN
Figura 2.22. Influencia del tipo y cantidad de lubrificante sobre la dureza del comprimido, en fun
cin de la fuerza de compresin. A: sin lubricante; B: talco 1%; G: esteoroto magnsico 0 ,1%; D:
esiearil fumarato sdico 1%; E: estearato magnsico 0,5%; F: esteorato magnsico 1%.
E n tre los principaies lubricantes solubles se induyeo las sales orgnicas de sodio
(acetato, benzoato y oleato) en p roporciones relativam ente altas (> 4% ) que co n
fieren al com prim ido un sab o r d esag rad a b le, los polietilenglicoles de alto p eso
m o lecular (Carbowax 4000 y 6000), D L -leucina y algunos agentes su rfactan tes
del tipo de los alquilsulfonatos, particu larm en te el lauriisulfato sdico.
F) Solventes de hum ectacin

P a ra llev ar a cabo la granulacin p o r va h m ed a, se p recisa un lq u id o d e
hum ectacin, habitualm ente el agua. E n aquellos casos en que la adicin de agua
p la n te e pro b lem as de hidrlisis suele su stitu irse po r alcohol etlico, alcohol isoproplico o solventes voltiles m etilados de uso industrial, que p resen tan un coste
ms bajo.
L a seleccin del solvente de hum ectacin depende de la naturaleza del polvo
que se va a granular, al cual debe disolver slo parcialm ente. D e hecho, una solubilizaein excesiva conlleva una aglom eracin de las partculas del granulado, qu e
form an una masa com pacta; por el contrario, si la solubilizacin es insuficiente, no
hab r una cohesin adecuada en el granulado, el cual revertir, tras el proceso de
secado, al estado de polvo. La utilizacin de un solvente adecuado asegura la recris
talizacin de la fraccin disuelta de polvo, form ando puentes de unin slidos en tre
las partculas.
P o r ltim o, cabe destacar la im portancia de elim inar to talm en te las trazas del
solvente duran te el proceso de secado, e n tre otras razones para evitar problem as
de toxicidad y que los com prim idos p rese n ten un olor inapropiado.
102
G) Colorantes
Los coiorantes se incorporan a la fonriulacin con el, fin de m ejorar el aspecto
del comprimido; sin. em bargo, adem s de su valor esttico, sirven para distinguir un
producto de otro y corno control durante el proceso de fabricacin. Los colorantes
usados en comprimidos estn limitados a aquellos que estn certificados por la P D A
co m o F D & C (Food, Drug & Cosmetic) y ID&C (I)rug & Cosrnec). E stos coloran
tes incluyen los pigmentos sintticos, sus lacas (pigmentos adsorbidos, generalm ente
sobre hidrxido de alum inio) y ciertos colorantes n aturales y derivados, aunque
estos ltim os suelen ser m ucho m enos estables. Los colorantes solubles son aplica
dos com o soJuciii en el agente granulante, m ientras que las lacas y los pigm entos
insolubies se incorporan com o polvos secos junto con u na p arte del diluyente, dis^
tribuyndose durante el proceso de m ezclado con el resto de los com ponentes de
la form ulacin o bien en la etap a final de mezclado. La P D A regula las cantidades
de colorantes que pueden ser aiiadidos a la formulacin; se establece, de forma gene
ral, que la cantidad aadida no ha de sobrepasar el 0,05%. C uando se recurre a la
granulacin hm eda, d eben tom arse precauciones (secado lento a bajas tem pera
turas, con agitacin) p ara evitar la migracin del color d u ran te el proceso de seca
do, ya que sta conferira a ios com prim idos una apariencia m oteada, debida a la
desigual distribucin del color. E n cualquier com primido coloreado debe probarse
la resistencia de la form ulacin a los cambios de color cuando se expone a la luz.
II) Saborizantes y arom atizantes

Los saborizantes y arom atizantes tienen como objeto enm ascarar el sabor de
la form ulacin, aunque su uso se lim ita, generalm ente, a los com prim idos m asticables u otros destinados a ser disueltos en la boca. E n general, aquellos que son
solubles en agua tienen poca aplicacin en la fabricacin de
' lidos, debido
a su escasa estabilidad, recurrindose al uso de aceites eseni
spersados en
arcillas u otros adsoi'bentes o m icroencapsulados (arom as ei p o lv c). La m xim a
cantidad de aceite que puede ser aadida al granulado, sin aiectar a tas caracters
ticas de com presibilidad, est entre 0,5 y 0,75%. Cantidades superiores pueden ori
ginar problem as de flujo del granulado y de cohesin en tre las partculas. H ab i
tualm ente, se aaden en form a de grnulos desecados p o r atom izacin, despus
de las operaciones que requieren calor; si se trata de aceites, stos se atom izan, en
form a de solucin alcohlica, sobre el granulado. E n tre los saborizantes ms em
pleados se pueden citar los fenoles (m entol, tim ol, eugenol...), ciertos aldehidos
arom ticos, las esencias frutales y el chocolate, por ser un b u en agente capaz de
enm ascarar sabores am argos.
Los edulcorantes constituyen un caso particular de los saborizantes, muy tiles
para enm ascarar, ju n to con los arom as frutales, el gusto cido. A lgunos de los exci
pientes h abitualm ente incorporados al com primido, com o la lactosa, el m anitol, la
103
dextrosa y la sacarosa, entre otros, poseen ya un sabor dulce, a veces suficiente por
s mismo, pero que en otras ocasiones debe potenciarse con la adicin de otros agen
tes de elevado p o d er edulcorante, com o la sacarina y el as):}artarrio. Los ed u lco
rantes que no son azcares tiene la vcritaja de p oder ser aadidos en pequeas can
tidades, no influyendo apenas en las caractersticas fsicas del granulado.
I) Otros coadyuvantes
Existen situaciones especficas que requieren la adicin de otras sustancias auxi
liares; as, p o r ejem plo, para com pensar las propiedades hidrofbicas de d eterm i
nados com ponentes, pueden utilizarse como agentes hum ectantes los tensoactivos.
T am bin se pueden incorporar a la form ulacin sustancias tam pn o reguladoras
(carbonatos, fosfatos y gluconatos tic calcio, citratos de sodio o calcio, am inoci
dos...), no slo con el fin de pro teg er a los principios activos contra las variaciones
de p ll, sino tam bin para reducir la accin irritan te de algunos frm acos sobre las
mucosas.
J) Excipientes de. com presin directa

Los excipientes de com presin directa son sustancias inertes capaces de co m
p actarse sin dificultad cuando se les adicionan y m ezclan cantidades im p o rtan tes
de frm aco. L a m xim a proporcin de m aterial no com prensible, h ab itiialm en te
constituido p o r el o los principios activos, que pued e incorporar el excipiente p ara
form ar el com prim ido se conoce com o capacidad de com presin . E n general, a
m enos que el frm aco pued a com prim irse p o r s mismo, la cantidad de ste p r e
sen te en el com prim ido se lim ita com o m xim o a un 2 5 % . No o b stan te, existen
m ezclas granuladas de excipientes de in troduccin ms reciente qu e son rap a r
d e com prim ir ad ecu ad am en te con p ro p o rc io n es superio res al 80% de prmc ij lo
activo. A dem s, este tipo de excipientes deben ser capaces de p ro m o v er una buc
n a disgregacin y te n er unas adecuadas p ropiedades organolpticas.
L os excipientes de com presin d irec ta d eb e n p re se n ta r caractersticas a d e
cuadas en lo que se refiere a las siguientes propiedades:
Tamao de las partculas. E sta prop ied ad determ in a la fluidez y capacidad
de com presin del excipiente. A dem s, el tam ao debe ser tal que m inim i
ce Ja segregacin en la operacin de m ezclado de excipientes con el f rm a
co. P o r ello, la m ayora de estos excipientes se encuentran com ercializados
en diferentes tam aos de partcula.
Form a de las partculas. G eneralm ente, la form a esfrica es la que p ro p o r
ciona las m ejores p ropiedades de flujo. E sta form a se consigue obten ien d o
los excipientes po r desecacin en lecho fluido o p o r atomizacin.
K34
....Estado cristalino y de hdratacim. Las diferentes form as polim orfas o de

liidratacin en las que pueden encontrarse algunos excipientes clan lugar a
com portam ientos diferentes en la compresin.
..- Desecacin. Eis condicin indispensable que los excipientes estn co rrecta
m ente desecados y presenten una escasa humedad residual.
...- Densidad. Se aconseja la utilizacin de excipientes de alta densidad, p u e s
to que si el excipiente es ligero y esponjoso, su flujo ser in ad ecu ad o y el
peso del producto incorporado en la m atriz resultar bajo y, en consecuen
cia, se obtendrn com prim idos finos y sin imiforniidad de peso.
E n tre las sustancias m s utilizadas como excipientes de com presin d irecta se
incluyen la lactosa m onohidratada desecada por atomizacin, la lactosa anhidra, el
fosfato diclcico anhidro o dihidratado, el manitol, el sorbitol, la celulosa microcristalina y los alm idones m odificados. El cuadro 2.7 recoge ciertas caractersticas de
algunos excipientes de com presin directa, junto con sus Hombres comerciales.
CUADRO 2.7
Excipientes de compresin directa
EXCIPIENTE
NOMBRE COMERCSL
Celulosa microcrisfaitna
Avicei PH
Celulosa microfina
Elcema
Lactosa desecado por atomizacin
Zeparox
CARACTERSTICAS
Bueno compresibilidad
No requiere adicin de lubricante
Elevada compresibilidad
Buenas propiedades de flujo
Elevada densidad
Almidn modificado
C oprecipitado de sacaroso-dexfrina
:1
Starch 1500
Buen disgregante
Dl-PC

Sensible a la humedad
Dextroso-maltosa
Emdex
Fosfato diclcico
Emcompress
Insoluble en agua
N inguno de los excipientes citados rene todas las caractersticas ad ecu ad as

p ara constituir, p or s solo, el excipiente de eleccin. As, m ientras unos p resen tan
ptim as propiedades de flujo (lactosa, m anitol, fosfato diclcico), otros p resen tan
perfiles m s adecuados de presin-dureza y una m ayor capacidad d e in co rp o rar
frm acos (celulosa m icroeristalina, alm idones modiflcados). E n consecuencia, es
una prctica habitual recurrir a mezclas de excipientes, con objeto de o b ten er uoa
m ejora sustancia! de sus caractersticas individuales. Ejemplos de mezclas em p lea
das con resultados satisfactorios los constituyen la celulosa raicrocristalina con almi-
a p t u l o
2 : Fo r m a s
105
dii, la lactosa o el fosfato diclcico. E ste tipo de sustancias esto adquiriendo cada
vez ms irnpcjrtancia en la form ulacin de com prim idos, y la continua in v estig a
cin sobre el tem a h a increm entado el nm ero de excipientes de com presin direc
ta disponibles y la canlidad de frm aco cjiie pueden incorporar.
2.2.6. Comprimidos obtenidos por compresin directa

La im portancia del proceso tecnolgico en la elaboracin de comprimidos, hace
que stos p u ed an clasificarse segn el m todo de obtencin en com prim idos obtenidos po r com presin directa del frm aco o de un a m ezcla del frm aco con excipientes y com prim idos obtenidos por com presin de un granulado.
P or com presin directa se entiende la com presin de frm acos piilveriform es
o de mezclas de stos con coadyuvantes, sin tratam ien to previo. Slo un p eq u e o
n m ero d e sustancias p u ed e n com prim irse directam en te con buenos resu ltad o s
(brom uro y cloruro sdicos, yoduro potsico, cido brico, cido acetilsaliclico...).
L as p ropiedades que hacen posible la com presin directa son poco conocidas; se
sabe que ello d ep en d e, en p arte, del sistem a d e cristalizacin que ad o p ta la sus
tancia, lo que condiciona su capacidad de deform acin plstica y engarzam iento
de partculas. As, las sustancias cristalizadas en un sistem a isom trico p u ed en , en
la m ayora de los casos, com prim ir directam ente. P or el contrario, la com presin
d irecta es p rcticam en te im posible en las sustancias de n atu raleza o rgnica que
cristalizan en el sistem a nionoclnico o triclnico, com o es el caso de la m ayora de
las sustancias farm acolgicam eite activas. E stas consideraciones deben ser in te r
pretadas com o una regla orientativa, ya ciue algunas sustancias que cristalizan en
los sistem as m onoclnico y triclnico com prim en de form a directa.
O tro s p ar m etro s indicativos de la com presibilidad de las sustancias so n los
puntos de fusin y ebullicin, que dan una idea de la cohesin interm olecular, la
sim etra m olecular y la presencia de agua de cristalizacin. D e igual modo, el ta m a
o de los cristales tam bip parece influir en la capacidad de com presin; as, por
ejem plo, el perm anganato potsico slo puede com prim irse directam ente, en esta
do cristalino, a un determ inado tam ao de partcula.
A la com presin directa se oponen las escasas fuerzas de ligazn entre las p a r
tculas, lo que d a lugar a conrprim idos con po ca consistencia, y la escasa o m ala
capacidad de fluencia del polvo del que se parte. E n consecuencia, las estrategias
enfocadas a favorecerla seran:
Modificar, p or va fsica, la estructura y propiedades de las partculas del fr
m aco, fundam entalm ente el tam ao, la form a, el contenido en hu m ed ad , el
estado cristalino, confirindoles las caractersticas deseables co m en tad as
an terio rm en te en los excipientes de com presin directa.
E m p le ar dispositivos de alim entacin forzada p ara m ejo rar el flujo d e las
mezclas de polvos. Los alimentadores de flujo forzado son dispositivos m ec
106
nicos que facilitan la elim inacin del aire del m aterial liviano y volurnino'^
so, m aiiteiiieiido un flujo constante del polvo que pasa a las m atrices. Con
ello se reduce al m nim o el atrapam iento de aire, evitando la formacic3n de
casquetes (capping) en el com prim ido term inado. A dem s, al au m en tar la
densidad del polvo se ol)tiene una m ayor uniform idad de peso,
....A dicionar excipientes capaces de conferir a la form ulacin las ca racters
ticas requeridas p ara la compresicn (excipientes de coro.presin d irecta).
sta constituye la forma m s fcil y habitual de conferir a un principio acti
vo la capacidad de com prim ir directam erite; sin em bargo, el elevado coste
de estos excipientes pu ed e llegar a constituir un inconveniente fren te a los
rntodos convencionales.
L a com presin directa p rese n ta un creciente inters debido a qu e sim plifica
significativam ente el proceso de elaboracin del com primido, red u cien d o de fo r
m a im portante los costos, aunque presenta algunas limitaciones, en tre las que des
tacan las siguientes;
D iferencias en la densidad y el tam ao de partcula del frm aco y el exci

piente pueden dar lugar a una estratificacin del granulado, lo q ue se tra
duce en problem as en la uniform idad de contenido del frmaco, en especial
en los principios activos que se utilizan a bajas dosis. P or ello, se aconseja
que todos los com ponentes de la form ulacin tengan im tam ao y un a d en
sidad similares.
Frm acos que se dosifican en cantidades grandes, si no com prim en algo por
s mismos, pueden p la n tea r problem as en la com presin directa. C onside
rando que la proporcin de frm aco en el com prim ido suele ser del orden
del 25%, se requerira una cantidad tan grande de excipiente que dara lugar
a un com prim ido caro y difcil de deglutir.
C o m p re si n
E x c ip ie n te s
F rm a c o
X2.
C o m p r im id o
Z1
Pulverizacin
M e z c la d o
Figura 2.23. bta p as del proceso de compresin d ire cta .
C a p t u l o 2 : F c3 r m a s
"l 0 7
....D ebido a que el proceso se realiza en seco, se produce gran cantidad de pol
vo y se generan cargas electrostticas en los com ponentes d u ran te las o p e
raciones de pulverizacin y mezclado, las cuales p u ed en original: una dis' Iribuciii no uniform e del principio activo en el com prim ido final.
l,as etapas previas, utilizadas bsicam ente en la compresic)ii directa, incluyen
nicam ente las operaciones de pulverizacin y mezclado. U n esquema de este m to
do de preparacin de com prim idos se recoge en la figura 2.23.
2 .2 ,7 . Comprimidos obtenidos p o r compresin de un granulado
L a graiiulaciD, tiene com o objetivo la transform.aciii de partculas de polvo

cristalizado o am orfo en agregados slidos ms o m enos resistentes y porosos d en o
m inados granulados. Las partculas se unen m ediante enlaces interatm icos e iiiterm oleculares de diferente iraturaleza; fuerzas de Van der Waals, enlaces p o r pueotes de h id r g en o , p u en tes slidos de sustancias cristalin as, etc. El g ran u la d o
constituye u n estado interm edio, no slo en la fabricacin de com prim idos sino
tam bin de otras form as farm acuticas como cpsulas rgidas, sellos y sobres, auoque pued e utilizarse como tal.
Las principales razones por las que se recurre a la granulacin son;
- . P revenir la segregacin de los com ponentes en el mezclado de polvos, d eb i

das a diferencias en el tam ao y densidad de las p artculas de los co m p o
nentes. U n granulado ideal (figura 2.24) conten d r todos los com ponentes
de la mezcla en cada grnulo, evitando de esta form a la segregacin de com
ponentes.
...- M ejorar las propiedades de flujo de la mezcla. Los grnulos obtenidos a p a r
tir de un sistem a cohesivo son m s grandes, esfricos e isodiam tricos que
los com ponentes iniciales, m ejorndose as la capacidad d e flujo. A dem s,
estas propiedades reducen las fuerzas de friccin y son m enores los efectos
de carga elctrica.
A u m en tar las caractersticas de com presin de la mezcla. Ello se consigue
po r la hom ognea distribucin del aglutinante com o pelcula adhesiva en la
superficie de las partculas d entro del granulado.
Favorecer la expulsin del aire interpuesto. E l aire se expulsa ms fcilmente
al com prim ir un slido constituido po r grnulos que por un polvo fino.
- R educir significativam ente la cantidad de polvo generado en el proceso
fabricacin. L a liberacin al m edio de polvo que co ntenga un frm aco de
gran actividad pu ed e tener graves consecuencias sobre el personal qu e lo
m aneja.
R educir la higroscopicidad de la mezcla. Los com ponentes que son lig era
m ente higroscpicos en form a de polvo p ueden adherirse y form ar una p as
108
ta. L a granulacin puede m inim izar este inconvenieote, ya que los grnii'^
los, debido a su tam ao (m enor superficie especfica), adsorben m enor can
tidad de humedad, retenindola pero m anteniendo una buena capacidad de
fluencia.
....M ejorar la velocidad de disolucin. I,/'-...... ' *-iaJ!les utilizados jara la gra
nulacin son sustancias liidroflicas C|ii
eral, facilitan la hiim ectadn
del producto en el tracto gastrointesti
onseciiencia, la velocidad de
disolucin del frm aco suele increme.,,*.
....Increm entar la densidad del producto que se va a comprimir.
G ra n u lo s
Polvo
o
o
G ra n u la c i n
W o
T a m iz aci n
i-^
o 0000
i
P o lv o s e g reg ad o
Fig u r a 2.24.
G r n u lo s u n ifo rm e s
Esquema ilustrativo de la granulacin como medio de prevenir la segregacin.
P reviam ente a la granulacin deben realizarse operaciones de pulverizacin y

m ezclado de los polvos, el cual debe efectuarse en d iferen tes etapas, C u an d o se
procede a m ezclar los com ponentes en form a d e polvos p ara su posterior granula
cin o com presin se utilizan m ezcladores enrgicos, con intensa accin convecti
va, com o son los de cinta o de doble sigrna (figura 2.25 a y b).
U n a vez obtenido el granulado, deber mezclarse con los disgregantes y lu b ri
cantes en polvo. E n este caso, si se em plean m ezcladores enrgicos se d estru irn
C a p t u !o 2 : F o r m a s
lO S^
muchos griiiilosY se generar, inaxlecuadarnente, una cierta cantidad de finos. Por

ello, en este segundo tipo de mezclado, interesa utilizar equipos sin agitadores inte
riores, del tipo de los m ezcladores de doble cono en V o los rotocuboides (figura
2,25 c y d).
(!>)
(a)
'j
...
a c
04
(c)
Figura 2.25. Esquemas de los mezcladores a) de cinta, b) doble sigma, cj doble cono en "V"
y d) rotocuboide.
L a preparacin del granulado puede realizarse p o r va seca o h m eda, segtin

que se em plee o no la adicin de un disolvente. U n caso p articu lar de esta ltim a
es la pelletizaciii, que origina conglom erados de partculas de fo rm a m s o m enos
esfrica y m s densos que los form ados en la granulacin convencinal.
A)
Granulacin p o r va hm eda
L a figura 2.26 recoge un esquem a de las diferentes etapas q u e deben realizar

se p ara obtener un com prim ido por granulacin hm eda. Inicialm ente, se llevan a
cabo los procesos ya m encionados de pulverizacin y posterior m ezclado con algu
nos excipientes, entre los que se incluyen diluyentes, disgregantes, aglutinantes y
correctores, para obtener una dispersin hom ognea entre ellos. A dem s, la o b ten
cin del granulado por esta tcnica implica la realizacin de las siguientes fases:
H um ectacin del polvo mezclado.
....G ranulacin del polvo hum ectado.
D esecacin del granulado.
....D oble tam izacin.
110
La hum ectacin del polvo m ezclado tien e por objetivo conferir a las p artcu
las, m ediante la adicin de un disolvente, unas caractersticas de. adhesividad tales
que sea posible la obtencin de una masa adecuada p ara la granulacin. L a can
tid ad de disolvente que se adiciona constituye un factor decisivo en esta etap a.
U n exceso de hum edad dar lugar a la adherencia de la masa a la eialla em p lea
da ;para form ar ios grnulos y prolongar el tiem po de desecacin. P or ei co n tra
rio, una h um edad insuficiente p ro d u cir u n granulado friable, con un a elev ad a
p ro p o rci n de polvo. A.iuique la cantidad de liuro.ectaBte d ep en d e de la n a tu ra
leza de los com ponentes y del tam ao de griuilo deseado y, p o r ello, no se p u e
den establecer norm as generales, una proporcin adecuada suele estar co m p ren
dida entre 1/5 y 1/10 de la cantidad de slido que se va a granular. E n fimciri de
las p ropiedades de cohesin de los com ponentes del granulado, la h u m ectacin
se realizar utilizando exclusivam ente un disolvente de hum ectacin o bien una
solucin del aglutinante en dicho disolvente. E n cualquier caso, p ara g aran tizar
una hum ectacin hom ognea de la masa, la adicin debe realizarse m ediante a to
m izacin. A u n q u e el aum ento de tam ao de las partculas al ag lo m erarse tiene
lugar fundam entalm ente po r accin de la pelcula de agente aglutinante form ada
sobre ellas, a ello tam bin puede contribuir o tro segundo m ecanism o si las p a rt
culas slidas son solubles en el solvente de granulacin. E n este caso se p roduce
u n a disolucin parcial que da lugar a un solucin satu rad a del slido; p o ste rio r
m ente, durante el proceso de desecacin, se produce una recristalizacin que fo r
m a p u en tes slidos entre las partculas, los cuales confieren consistencia al g ra
nulado.
E x c ip ie n te
L q u id o s
F rm a c o
G r a n u la c i n
P u lv e riz a c i n M e z c la d o
L u b r ic a n te
C o m p r im id o f
rr
C o m p re s i n
M e z c la d o
S ecado
Fig u r a 2.26. Etapas del p roceso de compresin a parir de un granulado (g ra n u la c i n hmeda).
C a p tu io 2 : F o r m a s
s u d a s
o r a le s
1 11
La hum ectacin del pol'vo se lleva a cabo utilizando equipos de am asado como
el recx)gido en la figura 2.27, donde se representa, el esquem a de un mezclador pla-iietario utilizado en este proceso.
R e c ip ie n te m e z c la d o r
Fig u r a 2.27. Esquema de un mezclador planetario empleado en ei proceso de humectacin.
La granulacin p ro p iam en te dicha consiste en, so m eter la m asa h u m ectada a

un a presin m ecnica, que fuerza su paso a travs d e un a superficie p erfo ra d a o
tam iz, de una determ in ad a ab ertu ra de malla, p ara o b ten er un o s peq u e o s cilin
dros que constituyen el granulado. El tam ao del g ranulo y, en consecuencia, la
abertura de m alla que se debe seleccionar estn condicionados p o r el tam ao final
del comprimido; se dispone de rabias que perm iten la eleccin del tam iz m s apro
piado.
Es aconsejable que la m alla dcl tam iz sea de acero in o x id ab le p ara ev itar la
cesin de iones m etlicos que p odran alterar la form ulacin. E sta o peracin p u e
de realizarse m ed ian te distintos tipos de grarm ladores, los m s u tilizados de los
cuales son los de tipo oscilante, que estn constituidos p o r b arras m etlicas p a ra
lelas dotadas de un m ovim iento de vaivn que obliga a la m asa hum ectada a pasar
a travs de un tam iz sem icilndrico (figura 2.28), dando lugar a grnulos duros de
p equeo tam ao, porosos y de superficie relativam ente lisa. O tro tipo de granuladores son los rotatorios, en los que la m asa hum ectada es fo rzad a a pasar a travs
de un tam iz ejerciendo presin m ed ian te un ro to r de paletas. E l granulado o b te
nido suele ser m s com pacto y de m ayor tam ao que el elaborado con las granuladores oscilantes, E n general, la calidad del granulado vara de acuerdo con las
caractersticas del equipo em pleado: m odelo, ab e rtu ra de m alla del tamiz, presin
ejercida, velocidad de rotaciones u oscilaciones, etc.
12
E n tra d a
'l'o lv a de
a liin c iilaci ii
Oscilador,,,,
.. ,
s>
M alla o ta m iz
C o le c to r del g r a n u la d o
Figura 2.28. Esquema de un granulacjor oscilante.
U na vez obtenido el granulado, se procede a su desecacin con o b jeto de eli

m inar el exceso de h um edad. El grado de hum ed ad co n sid erad o p tim o es del
2-3% , aunque d epender, en cada caso, de las caractersticas p articu lares de los
com ponentes incluidos en la frm ula. E n este sentido, p ara d eterm in ar el punto
final del proceso de secado, es im portante conocer las hum edades de equilibrio de
ios com ponentes m ayoritarios del com primido. En el caso de frm acos sensibles a
la hum edad y que, por tanto, requieren una desecacin profunda, d eb ern em ple
arse excipientes con baja hum edad de equilibrio.
E n griral, se recom ienda que el proceso de secado, cuando se lleva a cabo
por calor, se realice lenta y gradualm ente, para evitar problem as de inestabilidad
trm ica y la form acin de una costra exterior que im pida la evaporacin del disol
vente situado en el in te rio r del granulado. A dem s, en ios g ran u lad o s q u e con
tengan azcares o colorantes, esta precaucin evitar la earam elizacin y el m o
teado, respectivam ente.
E xisten diferentes sistem as para llevar a cabo la desecacin del granulado. El
secado en estufas o arm arios de desecacin se utiliza con frecuencia, au n q u e este
procedim iento presenta algunas desventajas im portantes, com o son la larga d ura
cin, del proceso, la m igracin del m aterial disuelto hacia la superficie de! lecho de
partculas del granulado, debido a que el solvente se elimina slo de Ja p arte ms
superficial, y la frecuencia con la que se agregan las partculas del granulado como
consecuencia de la form acin de puentes slidos en tre sus puntos de contacto.
a p t u l o
2 : Fo r m a s
113
U n mtodo alternativo para secar el granulado es la utilizacin dc ec|oipos de lecho

fluido, los cuales son mucho ms rpidos y consiguen m antener separadas las part
culas del granulado durante el proceso de secado, reducindose los problem as de agre
gacin y de migracin iiitergranular del soluto. O tros sistemas de desecacin utiliza
dos son las radiaciones infrarrojas, la radiofrecuencia, el v ado y las microondas.
U na vez realizada la desecacicSn del granulado, ste se somete a una doble tam i
zacin para obten er la fraccin granulom trica ms adecuada, de acuerdo con el
tam ao y peso final del coriipriinido. A veces se requiere u na etap a previa de conm inucin p ara obtener un tam ao m enor de la partcula del granulado o bien p ara
conseguir la desagregacin de los g ranulados adheridos. La o p eraci n se realiza
con un sistema de tamices de abertura de m alla igual o, ms frecuentem ente, m enor
al em pleado en la fase de granulacin y otro tam iz ms fino p ara sep arar el polvo
que p u ed a contener el granulado. E l tam ao de partcula del granulado ms h ab i
tual p ara la com presin est com prendido entre 3.50 y 700 \im, aunque es aconse^
ja b le la existencia de una p eq u e a pro p o rci n de finos, cuyo o b jeto es conseguir
un m ejor llenado de la m atriz o cm ara de com presin y reducir a! mnimo la inclu
sin de aire.
E l g ranulado o btenido se m ezcla, si se req u iere, con otros excipientes tales
com o lubricantes, reguladores de flujo, disgregantes y correctores, proeedindose,
a continuacin, a su com presin.
Los m todos convencionales de granulacin presentan el inconveniente de ser
lentos e incluir varias etapas indep en d ien tes p ara su realizacin. P or ello, se han
desarrollado m todos alternativos de granulacin hm eda capaces de rea liza r el
granulado en u n a nica etapa.
U no de los m to d o s d esarro llad o s es la granulacin p o r a to m iza ci n (Spry
D rier), en la que los com ponentes de la frm ula (diluyentes, aglutinantes, disgre
gantes...) se suspenden en un vehculo adecuado a su naturaleza. Los slidos cons
tituyen de un .50 a un 60% de la suspensin y se m antienen en constante agitacin
para asegurar una distribucin hom ognea. La suspensin se bom bea m ed ian te un
sistem a de atom izacin a una cm ara d onde circula una corriente de aire caliente.
El calor elim ina el disolvente y ios slidos caen al fondo de la cm ara en fo rm a de
u n granulado seco y esfrico, cuyo dim etro (10-250 [jm) d ep en d er del flujo y de
la velocidad de atom izacin. L a principal ventaja del proceso es la corta duracin
del secado y, en consecuencia, la m nim a exposicin del p ro d u cto a la accin del
calor, lo que hace el m todo adecuado p ara productos sensibles a este factor. C on
este sistema se obtienen granulados porosos de form a esfrica que tienen muy b u e
nas propiedades de flujo. U n a de sus principales aplicaciones es la elaboracin de
los denom inados excipientes universales, tiles tras la incorporacin del p rin ci
pio activo, y los lubricantes p ara la com presin directa. N o obstante, si el frm aco
es estable a la tem p eratu ra y en los solventes utilizados, pu ed e obtenerse u n gra
nulado incorporando directam ente en estos excipientes el principio activo.
L a tcnica del lecho fluido, descrita po r Wuster, para el mezclado, la desecacin
y el recu b rim ien to de com prim idos, tie n e aplicacin tam b in en la gran u laci n
114
Innieda eo una sola, etapa. Los com ponentes, incluido el principio activo, en. fo r
m a de polvo fino, se suspenden en una corrien te de aire d en tro de un cilindro o
columna cnica, producindose el mezclado. A continuacicSa, se atom iza un a solu
cin adhesiva en la misma corriente de aire, de form a que el aglutinante agrega las
partculas m ientras se evapora el solvente, i,vn ocasiones, el frm aco pued e adicio
narse junto con la solucin aglutinante, aunque es ms frecuente su incorporacin
en polvo con el resto de los com ponentes. Los parm etros cp.ie afectan a la calidad
del granulado obtenido incluyen variables tales com o la concentracin y tipo de
aglutinante utilizado, el lciiiido de granulacin, la velocidad y tem p eratu ra del aire
que fluidifica el lecho de partculas y la presin utilizada p ara atom izar el lquido
de granulacin. L a figura 2.29 recoge un esquema de un equipo de lecho fluido para
la obtencin de granulados.
F iltro s
S iste m a de
a to m iz a c i n
d e lq u id o
Chmara de
ex p a n si n
L e c h o flu id o
d e p a rtc u la s
C o n te n e d o r
Figura 2.29, Granufador de lecho fluido.
E ste m todo dinmico, a pesar de sus indudables ventajas respecto a los m to

dos tradicionales, especialm ente en lo que se refiere al tiem po de duracin, del p ro
ceso y la te m p eratu ra utilizada, presenta algunas lim itaciones derivadas del efec
to abrasivo d eb id o al co n stan te roce in te rp artic u lar, la ap a rici n de cargas
electrostticas y el continuo contacto de los com ponenetes con el aire, lo cual en
algunos casos pu ed e afectar a su estabilidad. No o b stan te, esta ltim a lim itacin
puede ser evitada utilizando algn otro tipo de gas inerte en lugar del aire.
Se han diseado otros tipos de granuladores progresivos, com o son los de p ai
la, de los que hay num erosos m odelos. P or ejemplo, los granuladores/m ezeladores
de alta velocidad (D iosna, F ielder), inicialm ente diseados slo com o m ezclado
res, estn constituidos p o r un recipiente que contiene un eje cen tral con tres p ale
tas adosadas que se m ueven girando en el plano horizontal y un sistem a de cuchi
llas que giran en el plano vertical (figura 2.30).
C a p t u l o 2 : Fo r m a s s lid a s
, .........
P u e r ta de
d e s c a rg a
C u ch illa
o r ales
1 1,5
l .............................. ..........
M o to r
P a le ta s
Fig u r a 2.30. Esquem a de un m e z c la d o r/g ra n u la d o r de a lia v e lo c id a d .
Los com ponentes que van a form ar parte del granulado se mezclan en oiia etapa
inicial por accin, del giro de las paletas y a continuacin se aade el lquido de gra
nulacin, el cual se mezcla con el polvo ayudado tam bin por este sistema de paletas
giratorias. Cuando la m asa est adecuadam ente hum ectada se conecta el sistema gira
torio de cuchillas cuyo objetivo es rom per la pasta para producir el granulado.
La granulacin po r va hm eda presenta algunas ventajas, en tre las que d esta
can una m ejora de las propiedades de fli,ijo del polvo, una buena cohesin en tre las
partculas, la prevencin de la form acin de polvo y la hom ogeneidad de la m ez
cla de polvos.
Sin em bargo, tam bin p lan tea algunos inconvenientes derivados de las n u m e
rosas y largas operaciones que deben realizarse, el elevado consum o d e en erg a y
los altos requerim ientos de m ano de obra.
B ) Pelletizacin
P ara algunas aplicaciones puede ser deseable recurrir a la pelletizacin, p ro ce
dim iento estrecham ente relacionado con la granulacin por va hm eda, que p u e
de definirse como un proceso de aglom eracin que convierte los polvos finos o gra
nulados de frmacos y excipientes volum inosos en unidades pequeas, ms densas,
de form a ms o m enos esfrica y de flujo libre, denom in ad aspellets.
La im portancia de los pellets en el diseo y desarrollo de form as farm acuticas
se h a increm entado significativam ente d u ran te las ltim as decadas, especialm en
te en el cam po de las form ulaciones d e liberacin controlada.
116
PARTE I; F o r m a s
Los procedim ientos ms utilizados en la pelletizacin son la agitacin rotativa,

la conipactacin, el reciibrimie;tno y la encapsulacin.
U no de los ecfiiipos ms habituales para la obtencin epeUets es el graiiiiladoi:
de Freiiiid, que constituye el prototipo de los granuladores rotatorios, y en el cpie el
polvo mezclado se aade a un recipiente donde se humecta con. e! solvente de gra
nulacin (figura 2.31), L a base del recipiente es un disco ro tato rio qu e gira a alta
velocidad, de forma que la fuerza centrfuga obliga a m antener la masa hum ectada
en los bordes del rotor, mientras las paredes estticas del recipiente provocan la rotu
ra y posterior redondeam iento de la masa para formar pellets de form a ms o m enos
esfrica. P osteriorm ente, los pelleis se secan, en. el mismo recipiente, m ed ian te la
entrada de aire calieote. E sta tcnica tam bin permite recubrirlos m ediante la ato
mizacin de! lquido de recubrim iento sobre los pellets en movimiento.
Figura 2.31. Esquema de un granulador de Freund utilizado para la pelletizacin.
O tros sistemas em pleados en la pelletizacin incluyen la extrusin/esferonizacin, un esquem a de cuyo proceso se recoge en la figura 2.32 y la desecacin y con
gelacin por atomizacin.
F o iv o
A m asado
F ila m e n to s
M in ig r n u lo s
Figura 2.32. Diagrama esquemtico de un proceso de extrusin/esferonizacin.
a p t u l o
2 : Fo r m a s
117
C) G ranulacin p o r va seca
C uando los com ponentes del com primido son sensibles a la liumedad, no sopor
tan tem peraturas altas durante el seca(k> o son excesivam ente solubles en los lqui
dos de hum ectacin utilizados, y si, adem s, jaoseen suficientes propiedades co h e
sivas, se re c u rre a la va seca p ara fo rm ar el graoilado. E ste m to d o , conocido
tam bin con el nom bre de gran.iilaciii po r doble com presin , no es m uy u tili
zado y coinpreiide dos etapas: la com presin y e! tritiirado-tam izado. Un esquem a
de este procexlimiento se recoge en la figura 2.33.
G ranulacin
E xcipientes
(g)
F ractu ra
A glom eracin
L ubricante
C om presin
C o m p rim id o
,X
o
z :r
Fig u r a 2 .33.
Tam izacin
Etapas del proceso de compresin a partir de un granulado (granulacin por va

seca).
L as dos tcnicas, ms im portantes p ara realizar este tipo de granulacin son el

briq ueteado, o slugging, y la com pactaciii p o r rodillos. F2n el briqueteado se com
prim e directam ente el polvo constituido p o r la mezxla del com ponente activo, el
diluyente (si lo requiere) y p arte del lubricante, de los cuales al m enos uno d e b e
r te n e r p ropiedades cohesivas. Si no es as, puede adicionarse un aglutinante en
seco, dei tipo de la polivinilpirrolidona. L a obtencin de las briquetas se realiza en
m quinas de com prim ir excntricas, que perm iten alcanzar presiones elevadas (50
Tm/cm^), equipadas con un juego de m atrices de gran dim etro (2,2-2,5 cm) y p u n
zones planos. El m aterial en polvo contiene una gran cantidad de aire, expulsado
118
Pa r t : I; F o r m a s
f a r a a c u t ic a s
en el proceso de compresin. Cuanto ms tiem po se deja que este aire escape, m ejo
res sern las caractersticas de la briqueta, o slug. Posteriorm ente, las briq u etas se
fracturan en un m olino de conm iiiucin p ara ob ten er el granulado, el cual debe
som eterse a una doble tarriizacin p ara coaseguir una iiiiiformidad de tamafio.
El rendim iento de !a o{3eraciii se increm enta cuando se usa el m todo de compactacin. En esta tcnica, el polvo que se ha de densificar es forzado, m ediaote un
tornillo sin fin, a pasar entre unos rodillos de acero que giran, en sentido in.verso some
tiendo al producto a gran presin, lo que prom ueve la compactacin y facilita la eli
m inacin del aire interpuesto. D e esta form a se obtiene una placa com prim ida de
gran dureza que se fractura posteriorm ente, m ediante un molino triturador que dar
lugar a un granulado uniform e de pequeo tam ao. Entre los molinos com pactadores disponibles, destaca p or su utilidad y rendim iento el Chilsonator, un esquem a del
cual se recoge en la figura 2.34,
f IGURA 2.34. Esquema de un compactador Chilsonator
A p esar de las ventajas derivadas de la sim plicidad de! proceso, q u e evita la

hum ectacin y la posterior desecacin, en la granulacin por va seca se produce
gran cantidad de polvo y finos que deben ser reciclados. Por o tra parte, a veces, las
p resiones excesivas req u e rid a s p a ra conseguir la cohesin de ciertos m ateriales
prolongan el tiem po de disolucin.
D ) M ecanism os de unin entre partculas para form ar grnulas o pellets

D u ra n te los procesos de granulacin o pelletizacin deb en form arse uniones
en tre las partculas del polvo lo suficientem ente fuertes com o p ara ev itar su ru p
119
tu ra y m antener, durante las siguientes operaciones y m anipulaciones a ias q ue va

a ser som etido, la integridad del granulado o los pellets form ados, A continuacin
se describen los mecanismos ms im3ortaiites responsables de la iiiiin entre
tcuJas del polvo.
Fuerzas de. adhesin y cohesin p o r accin de pelculas lquidas inmviles.
'La hum edad presente en el polvo form a una fina capa inmvil que dism i
nuye la distancia en tre las partculas y aum en ta el rea de co ntacto en tre
ellas. En consecuencia, las fuerzas de unin interp articu lares, tales com o
las de Van der Waals, que son proporcionales al dim etro de la p artcu la e
inversam ente proporcionales a! cuadrado de la distancia de separacin, se
vern increm entadas. E ste tipo de fuerzas tiene especial im portancia en los
granulados obtenidos por va seca, ya que, al som eter la m asa a p resin, se
increm enta el contacto entre las capas de adsorcin., con Jo qu e dism inuye
la distancia interparticular y aum enta su contribucin a la cohesin final del
granulado.
Fuerzas interfaciales y presin capilar p o r accin de pelculas lquidas m v i
les. D u ra n te la granulacin y pelletizacin por va hm eda se adiciona a la
m ezcla de polvos un lquido que form a tam b in pelculas m viles qu e r o
dean las partculas. L a figura 2.3,5 m uestra ias diferentes form as de d istri
bucin del agua entre las partculas, propuestas p o r Conw ay-Joiies (1958).
P e n d u la r
C ap ilar
F u n icu lar
G o tic u lar
Fig u r a 2.35. Distribucin de las pelculas mviles de agua entre las partculas.
E sto s pun to s de unin h m ed o s son estru ctu ras tem p o rales en el g ra

nulado hm edo, ya que ste ser p osteriorm ente secado. Sin em bargo, cons-
12 0
PARTE I: Fo r m a s
titiiyeii la base de los puentes slidos form ados por los aglutinantes preseri^"
tes o por los m ateriales que se disuelven en el lquido de granulacin.
...- Puentes slidos. Pueden form arse por fusin parciaJ de algn com ponente,
endurecim iento o coosolidacin de los aglutinantes o bien por-la cristaliza-cin de sustancias disueltas en el lquido de granulacin. El segundo meca-"
nism o es el ms frecuente cuando se incluye un aglutinante en el solvente
de humectacin, ya que al proceder al secado, y una vez form ados los p u en
tes lquidos m encionandos anteriorm ente, el aglutinante se endurece o cris
taliza form ando puentes slidos que unen las partculas. Por o tra p arte, el
solvente usado para granular puede disolver parcialm ente algunos com po
n entes de la form ulacin, que, cuando se procede al secado, da lugar a su
cristalizacin, contribuyendo tam bin a la unin entre partculas. U n ejem
plo ilustrativo de esta situacin es la adicin de sacarosa en seco y la p o ste
rio r hum ectacin de la mezcla con agua.
El tam ao de los cristales que form an los puentes slidos est influen
ciado por la velocidad de secado del granulado. E n este sentido, es im p o r
ta n te p rocurar que el principio activo no se disuelva en el lq u id o de g ra
nulacin y luego recristalice, pues, si el tam ao de los cristales form ados es
m ayor que el que presentaba el frm aco en su incorporacin inicia! a la fo r
m ulacin, se puede modificar su velocidad de disolucin.,
Fuerzas atractivas entre partculas slidas. Existen dos tipos de fuerzas atrac
tivas entre partculas que pueden actuar en ausencia de puentes lquidos y
slidos form ados por los aglutinantes: las fuerzas electrostticas, las cuales
contribuyen de form a im portante eo la integridad del granulado final, y las
fuerzas de Van der Waals, que son aproxim adam ente cuatro veces ms fuer
tes que las prim eras y responsables de la cohesin en los granulados o b te
nidos p o r va seca. L a m agnitud de estas fuerzas se increm enta cuando la
distancia entre superficies adyacentes disminuye, lo cual se consigue m edian
te la com pactacin o presin aplicada en este tipo de granulacin.
E ) M ecanism os de form acin de granulados y pellets

L a form acin y crecim iento de grnulos y pellets puede ocurrir de d iferen tes
form as, dependiendo del tipo de equipo utilizado y el procedim iento selecciona
do. Los principales m ecanismos propuestos p ara su form acin son la nucleacin,
la coalescencia, el recubrim iento y la transferencia p o r abrasin.
L a nucleacin se produce com o consecuencia del contacto o ad h esi n e n tre
p artcu las, debido a la form acin de p uentes lquidos, lo cual lleva a fo rm a r un
ncleo aire-lquido-slido.
La coalescencia es un m ecanism o de crecim iento de los-m deos p ara fo rm ar
partculas de m ayor tam ao, consecuencia de la colisin aleatoria de los mismos.
P ara ello, se precisa un ligero exceso de hum edad superficial.
C APrruL(3 2 : Fo r m a s
121
El recubrim ienio se consigue m ediante la, adicin sucesiva de m aterial seco o

hm edo sobre los ncleos )/a formados. En general, la velocidad de crecim iento es
lenta.
El aum ento del tam ao del granulado o de los pellets m ediante trasferencia por
abrasin consiste en el intercam bio de m aterial de unas partculas a otras, al azar,
sin ninguna preferencia. L.a figura 2.36 representa.,, de form a esquem tica, los d ife
rentes m ecanism os de formaciD y crecimiento de partculas de granulado y pellets.
N u cle aci n
R e c u b rim ie n to
Figura 2.36. Mecanismos de formacin y crecimiento del gronulado y los pellets.
F) Control de granulados y pellets

El granulado y los pellets, como caso p articular de aqul, deb en ser som etidos
a una serie de ensayos cuya finalidad es com probar cjue re n e n las caractersticas
ad ecuadas p ara su p o ste rio r com presin. E n tre las p ro p ied ad es que d e b e n co n
trolarse, adem s de la uniform idad en el contenido en principio activo, cabe des
ta ca r la fo rm a y el tam a o , la densidad, la p o ro sid ad , la d u rez a y friab ilid ad , la
capacidad de flujo, el contenido en hum edad y la capacidad de com presin.
E l tam ao de las partculas del granulado y su d istribucin p u ed en d e te rm i
n arse p o r diferentes m todos, el m s utilizado de los cuales es la tam izacin con
equipos de tam ices vibratorios o en los que el granulado es im pulsado p o r la fu er
za del aire. D eb e prestarse atencin a las condiciones d e la tam izacin, ya que p u e
d en requerirse condiciones especiales para algunos pro d u cto s debido a su friabili
dad, electricidad esttica, etc.
E l tam ao de las partculas del granulado debe ser hom ogneo, de m anera que
su dispersin sea los m s pequea posible y est com prendida en unos m rgenes
relativam ente estrechos. La proporcin de finos, que g en eralm en te estn coiisti-
122
luidos p o r partculas de tam ao inferior a 100 irn, tiene gran im portancia debido
a su influencia negativa sobre las propiedades de flujo, ;iimqiie en los g ranulados
p ara com presin interesa que exista una cierta proporcin de finos p a ra asegurar
un llenado ms hom ogneo de la matriz. E n cualquier caso, el tam ao de las p a r
tculas suele presentar una distribucin logaritm o-norm al, aun q u e p u ed e n apslicarse otro tipo de funciones de distribucin. .
La fo rm a es otra caracterstica esencial de las partculas del granulado, en espC'ciai cuando van a destinarse a la com presin, debido a su influencia so b re d ife
rentes propiedades del granulado, particularm ente su capacidad de flujo. In teresa
que las partculas tengan una form a regular y hom ognea, hab itu alm en te re d o n
d ea d a o alargada,'que p u ed en com probarse a sim ple vista o bien, m ed ian te eq u i
pos pticos adecuados.
La densidad aparente de un granulado se define como la relacin existente entre
una cantidad determ inada del mismo y el volumen aparente que ocupa dicha canti
dad. El volumen de! granulado viene determ inado, fundam entalm ente, p o r el tam a
o, form a y textura de las partculas, las pelculas cjue las rodean (gases) y la p resen
cia de cargas electrostticas. Con el tiem po, y debido a las vibraciones a qu e se ve
sometido durante su procesado y transporte, el volumen puede modificarse significa
tivam ente; po r ello, debe realizarse una prueba que determ ine la relacin en tre los
volm enes del granulado aireado y vibrado, con objeto de prevenir modificaciones
im portantes en el volumen, lo que reviste especial im portancia en el m o m en to de
seleccionar la capacidad de la m atriz que debe ser llenada para la com presin.
L a figura 2.37 m uestra un dispositivo m ecnico, denom inado volum eiirnetro
de asentam iento, que se utiliza p ara m edir el cam bio de volum en que ex p erim en
ta el g ran u lad o cuando dism inuyen los espacios vacos y se p ro d u ce su a s e n ta
m iento. P ara ello, se som ete el granulado contenido en la p ro b eta g rad u ad a a una
vibracinm ecnica por m edio de un m o to r que ro ta a velocidad co nstante, hasta
conseguir que el volumen se m antenga sin cambios. La densidad del g ran u lad o se
increm enta desde un valor inicial (Do: densidad del granulado vertido o aireado)
hasta un valor final (Df: densidad del granulado vibrado o consolidado).
___ r z n __
------ V o lu m e n inicia]
------ V o lu m e n fina)
- P ro b e ta g ra d u a d a
S o p o rte d e la p ro b e ta
* rb o l d e levas
Figura. 2.37. Esquema de un volumenmetro de asentamiento.
123
La relacin D f/D o, conocida como ndice de H ausnei; est relacionada con la

friccin iiiterparticular y, com o tal, puede utilizarse para predecir las propiedades
de flujo del granulado, habindose dem ostrando que cuando la friccin in teip articiilar es baja, com o por ejem plo en los graiiolados esfricos de tam ao m edio, la
relacin es prxim a a 1,2, m ientras que cuando ios grnulos son de m enor ta m a
o, ms cohesivos y, por tanto, con m enor flujo, el ndice de H ausiier presenta valo
res m ayores de 1,6. O tro ndice Cjoe expresa la capacidad de asentam iento es el p ro
puesto po r C arr (Ic), estrecham ente relacionado tam bin con la capacidad de flujo
del granulado, y definido m ediante la siguiente relacin:
D.,... II,
4 = ^ .i
iix lO O
ijf
[2,3]
La porosidad es un parm etro estructural de grao im portancia, ja. que co n d i

ciona la velocidad y m agnitud de la dispersin de los grnulos en un m edio acu o
so y, po r tanto, influye en la velocidad de disolucin. A dem s, condiciona otras p ro
p ie d ad es rela cio n a d as con la fra g m en tac i n y la in te g rid a d del g ran u lad o . La
porosidad se define como la proporcin de volum en ocupado p o r espacios vacos
del granulado y se expresa en porcentaje;
...
Volumen de los poros
Porosidad = - .......... -............ x 100
Volumen aparente
2.4
P uede determ inarse con un porosm etro de inercurio, en cuyo caso d eb e co n

siderarse que la presin ejercida y las dim ensiones de los poros condicionarn la
m ayor o m enor p enetracin del m ercurio en ios mism os. T am bin puede recurrirse a la adsorcin de un gas neutro (nitrgeno, argn, etc.), determ inndose la can
tidad de gas necesaria p ara form ar una capa m o nom o lecu lar uniform e so b re las
partculas.
R especto a la resistencia a la rotura del granulado, es necesario que las p a rt
culas del m ismo sean suficientem ente resistentes p ara m an ten er su integridad y no
rev ertir al estado de polvo duran te las o peraciones sucesivas de m anipulacin y
tran sporte ciue va a experim entar hasta su transform acin en com prim ido.
Se p u ed en hacer m edidas directas de resistencia a la fractura m ediante p ru e
bas de com presin, im pacto, abrasin, atriccin e incluso disolucin. La velocidad
y el m todo de aplicacin de la fuerza deb en estar estrecham ente controlados. N o
obstante, a m enos que las partculas del granulado p resen ten u n a form a sim ilar y
un estrecho m argen de tam ao, se o b te n d r una gran dispersin en los valores de
resistencia a la fractura.
La friabilidad del granulado puede determ inarse p o r agitacin de una m uestra
del m ism o du ran te un tiem po determ inado, en u n envase cerrado, seguido de un
nuevo control de su granulom etra p o r tam izacin. E ste test p ro p o rcio n a im p o r
124
Pa r t e h F o r m a s
ta n te inform acin sobre el tipo de m ezclador que p o d r ser utilizado p o ste rio r
m ente para la adicin de los lubricantes ii otros com ponentes, en la etapa previa a
la com presin.
El ngulo de reposo (j) constituye, ju n to con la densidad, una de las m edidas
ms habituales para c o n o c e rla capactiad de flu jo del graniiiado yje d eterm in a
m idiendo el ngulo de la pendiente form ada ):K)r la generatriz del cono que se p ro
duce cuando se vierte librem ente el granulado. l.,a figura 2.38 presenta algunas de
las form as ms comunes de caracterizar este parm etro.
Figura 2.38. Forma.s de deteminar el ngulo de reposo.
(rûaoto ms aplanado sea el cono, es decir, cuanto m enor sea el ngulo que for
m a su generatriz con la horizontal, tanto m ejores sern las p ropiedades fluentes
del granulado. E l ngulo de vertido se obtiene a p artir de la siguiente expresin;
tgV:= h/r
[2.5]
d o n d e h es la altura del cono form ad o p o r el g ran u lad o (valor m edio de varias

medidas), y r, el radio de la base del cono. El flujo libre del granulado no slo depen
de de la fuerza gravitacional a que est som etido, sino que tam bin influyen sobre
l las fuerzas derivadas de la friccin interparticular, p o r lo que existe un a estre
cha relacin entre ngulo de reposo, flujo y form a de la partcula. E n general, se
establece que los granulados con un ngulo de vertido m enor de 30 fluyen fcil
m ente; si el ngulo de vertido est com prendido en tre 30 y 50 el flujo es difcil, y
si el ngulo es m ayor de 50 no hay flujo libre. L a figura 2.39 representa la relacin
entre el ndice de Carr, definido previam ente en funcin de las densidades del gra
nulado vertido y vibrado, y el ngulo de reposo, los cuales reflejan la capacidad de
flujo de un lecho de partculas.
125
n g u lo d e K poso
Figura 2.39. Relacin entre el ndice de Ccirr y el ngulo de rep0.50 para diferentes comporta
miento.'; reolgicos de los lecho.'! de partculas.
'En cuanto al contenido en hum edad, la hum edad residual del granulado tiene
im portancia, fuedam en talm en te p o r su influencia sobre las caractersticas d e flu
jo, com presin y consolidacin del granulado. A dem s, tam bin pu ed e afectar sig
nificativamente la estabilidad qumica de algunos frmacos. La prdida del solvente
p o r sequedad se determ ina m ediante m todos gravim tricos; la form a m s rpida
y frecuente es a utilizacin de una balanza de plato que lleva incorporada una fu en
te de rayos infrarrojos p ara proceder al secado de la m uestra. Si se requieren m edi
das ms exactas, se puede recurrir a la tcnica de Karl-Fisher.
La determ inacin de la capacidad de. com presin tiene com o objeto conocer si
el granulado obtenido es apto p ara ser com prim ido. U n a vez som etido a d iferen
tes fuerzas de com presin, el granulado puede experim entar deform acin elstica
(recupera el volum en inicial cuando cesa la presin que lo deform a) plstica (cfueda deform ado cuando cesa la p resin que lo com prim e). Si b ien es cierto q u e el
m aterial que va a com prim irse debe ser fundam entalm ente plstico, es decir, con
capacidad de deform acin p erm anente, tam bin pued e p rese n tar un cierto grado
de fragm entabilidad y no debe ten er capacidad para adherirse a los punzones em
pleados para som eter el granulado a la fuerza de com presin (sto se evita m edian
te la adicin de lubricantes).
Las propiedades de compresin del granulado, es decir, la elasticidad, plasticidad,
fragmentabilidad y capacidad p ara adherirse a los punzones, se determ inan m edian
te la formacin de comprimidos, utilizando diferentes tiempos de aplicacin de la fuer
za y de mezclado con el lubrificante. L a interpretacin de los resultados obtenidos,
midiendo la dureza o resistencia a la fractura de los diferentes com primidos obteni
dos, permite establecer las caractersticas de com presin del granulado.
126
Pa r t e l: F o r m a s f a r m a c u t ic a s
2 .2 .8 . Compresin
U na vez obtenido el granulado y com probado, m ediante los c,ontroIes citados,

que ste responde a las caractersticas deseadas, se pro ced e a realizar, por medio
de m quinas de cornprioiir, el proceso de com presin p ro p iam en te dicho.
A ) MAquinas de com prim ir

U n a m cp in a de com prim ir consta de u n a serie de elem entos fundam entales:
punzones, m atriz y sistem a de distribucin de! polvo o granulado.
Los p u n zo n e s son los elem entos m ediante los cuales se va a aplicar la fuerza
axial sobre el granulado. Son piezas m etlicas, en g eneral d e acero inoxidable y
h ab itu alm eo te de form a cilindrica. Su superficie p u ed e ser p lan a o, en m ayor o
m en o r grado, cncava, lo que da lugar a diferentes form as de com prim idos (figu
ra 2.40). Los punzones pueden ten er im presiones en sus caras p ara p roducir com
prim idos que lleven m arcadas ranuras o un determ in ad o logotipo.
P la n o
fZZ1
E s t n d a r
P ro fu n d o
\
h
..y
B o rd e
a f a c e ta d o
C p su la
E s fe ra
"X.
Figura 2.40. Punzones con caras de diferentes formas y comprimidos resultantes.
CAPTUt,0 2: FORAMS s lid a s ORALES
12 7
La matriz est constituida po r una pieza m etlica perfo rad a con uno o varios
orificios (se45ii se vayan a utilizar punzones simples o m itipies), de seccin, generam ente circular, aunque, al igual que los punzones, pu ed e ad o p tar diversas formas geom tricas para adaptarse a aqullos.
El sistema de alm entacin est constituido por una tolva en la que se iotrodirce el granulado o polvo y, ocasionalinerite, por un dispositivo p ara facilitar el lle
nado hom ogneo de la m atriz, lo que perm ite, en m uchas ocasiones, recurrir a la
com presin directa.
El proceso de com presin, ilustrado en la figura 2.41, puede considerarse divi
dido en tres etapas:
....Primera fase. Descenso del punzn inferior dentro de la matriz, lo que da lugar
a una cavidad en la que el polvo o granulado fluir por gravedad. La profun
didad a la que se sita el punzn inferior en la matriz determ inar el volumen
de la cmara de com presin y, en consecuencia, el peso del comprimido.
Segunda fase. Aplicacin de la fuerza por descenso del punzn superior ni
cam ente o por accin sim ultnea de am bos punzones, ejerciendo sobre las
partculas la presin necesaria para form ar un com prim ido consolidado.
Tercera fase. A scenso de! punzn superior, al tiem p o q u e sube el p unzn
inferior hasta alcanzar el tope de la m atriz, y eyeccin del com prim ido.
t r b
Figura 2.41. Etapas del proceso de compresin. M: matriz; G: granulado; P: punzn inferior; Ps:
punzn superior.
Existen numerosos modelos de mquinas de comprimir, pero todas ellas respon

den a dos tipos bien definidos: excntricas, o de tolva mvil, y rotativas, o de tolva fija.
Las mquinas de com prim ir excntricas poseen una nica m atriz y dos p u n zo
nes, superior e inferior, aunque stos p u ed en ser m ltiples. L a m atriz perm anece
fija, siendo mvil la tolva de alim entacin, la cual se desliza hacia adelante y hacia
atrs sobre la matriz, encargndose del llenado continuo de la mism a. El proceso
de com presin se realiza de la form a que se ilustra en la figura 2.42.
128
Par t e I: F o r m a s
Punzn
su p e rio r
'm
...Ji
N PiHi/n
'
u i M io r
Fig u r a 2.42. Formacin de un comprimido en una mquina de comprimir excntrica.
P ara regular el peso del com prim ido, debe ajustarse el volum en de la cm ara
de com presin, fijando la posicin del punzn inferior. L a d u reza del com prim ido
se ajusta regulando el recorrido del punzn superior, de m an era que cuanto ms
desciende ste m ayor ser la dureza del com prim ido obtenido.
E l rendim iento de este tipo de m quina se sita en tre 150 y 200 com prim idos
po r minuto, de m anera que su uso queda limitado a producciones eo pequea esca
la. E l hecho de ser de tolva mvil facilita el desm oronam iento del granulado, p ro
duciendo gran cantidad de polvo, lo que constituye otro inconveniente de este equi
po. A dem s, al producirse la com presin por impacto enrgico del punzn superior,
no se elimina con facilidad el aire interpuesto entre las partculas, lo que puede ori
ginar com prim idos defectuosos. P resentan la ventaja de ser capaces de desarro llar
altas presiones (3-50 Ton/cm^-) p o r lo que constituyen el sistem a ideal p ara la p ro
duccin de com prim idos de gran tam ao.
Las m quinas de com prim ir rotativas, a diferencia de las excntricas, p rese n
tan el sistem a de alim entacin o tolva fijo, m ientras que la m atriz es mvil. D ispo
n en de una platina horizontal cilindrica y giratoria en la qu e se alojan las m atrices
y sus correspondientes punzones inferiores. Sobre ella, se sita un tam b o r que gira
a igual velocidad, donde se encuentran los punzones superiores. A cada m atriz le
corresp o n d e un pu n z n inferior y otro superior. A l g irar la p latina, las m atrices
pasan sucesivam ente bajo el sistema de llenado. La com presin tiene lugar a m edi
d a que los punzones superiores e inferiores pasan entre un p a r de rodillos q u e les
im prim en a am bos la m isma presin, con lo que la m asa resulta com prim ida sim
tricam ente por am bas caras. E l ajuste de la dureza se realiza, p o r tan to , regulando
la separacin entre los dos rodillos. E l hecho de que la presin se aplique p ro g re
sivam ente facilita la salida del aire ocluido en el granulado. La figura 2.43 m uestra
esquem ticam ente la form a en que acta una m qum a de com prim ir rotativa.
La fuerza m xim a de com presin de estas m quinas es muy diversa; en g en e
ral, oscila en tre 4 y 10 Ton/cm^. Su rendim iento est condicionado p o r u n a serie
de factores, com o el nm ero de m atrices, la velocidad de giro de la platina, el tipo
de punzones (sim ples o m ltiples) y el nm ero de ciclos d e llenado y com presin
p o r giro. E n cualquier caso, proporcionan rendim ientos m ucho ms elevados que
C a p t u i .0 2 : F o r m a s
129
los conseguidos con las m quinas excntricas; en m odelos especiales, s; alcanza

ia cifra de un miliii de com prim idos por hora, lo que hace que ste sea el ec|iii"
po de eleccin de tas industrias farm acuticas que elabo ran com prim idos a g ran
escala.
Tam bin se han desarrollado modelos de mquinas de compririiir rotativas para
p ro d u cir com prim idos de capas mltiples; en ellas se llenan, las m atrices con dis
tin to s g ran u lad o s en capas sucesivas, cada una de los cuales re c ib e un a p recom presin despus del llenarJo, de modo que la granulacin se com pacta ue poco
y se m antiene una superficie de separacin bien definida entre cada capa.
T olva
Fig u r a 2.43. Formacin de un comprimido en una mquina de c o m p rim ir rotativa.
D espus de la compresin, debe eliminarse el polvo fino que suele quedar adhe
rido a los com primidos. P ara ello, se han diseados diversos dispositivos que su e
len consistir en un tamiz vibratorio com binado con extractores a vaco.
B) Instrum entalizacin de las mquinas de com prim ir

La investigacin del proceso de com presin se inici en 1959, cuando Higuchi
introdujo las mquinas de comprimir instrum entadas, cjue hacen posible la m edi
da exacta, por diferentes m todos elctricos, de las fuerzas que iritervierien en el
proceso. L a posterior introduccin de los transductores piezoelctricos p erm ite,
adems, determ inar la posicin de los punzones en cada momento. Las seales em i
tidas p o r estos transductores son enviadas a un osciloscopio y regi.stradas grfica
m ente. La figura 2.44 presenta un trazado tpico de la evolucin de la fuerza y des-
130
PARTE I: Fo r m a s
plazaiiiierito de los punzones diiran,te el proceso com pleto de compresin, (perfil o

ciclo de com presin) en una m,qiiiiia de com prim ir excntrica.
Figura 2.44. Representacin de la fuerza y desplazamiento de los punzones durante el proceso

de compresin en una mquina de comprimir excntrica.
Los perfiles de com presin, registrados grficaniente, p erm iten evaluar la efi
cacia de los agentes antifriceiD m ediante la relacin entre la fuerza so p o rtad a por
el punzn inferior y la ejercida por el superior. Asimismo, estos perfiles pueden ser
utilizados p ara evaluar la eficacia de los aglutinantes m ediante la relacin entre la
densidad del com prim ido (D) y la fuerza ejercida (FJ, de acuerdo con la ecuacin
propuesta p o r H eckel:
In 1/(1 - D) = /cP + A
[2.6]
E n esta frmula Je y A son valores constantes; I) se obtiene a partir del peso y las
dim ensiones del com prim ido, y I del perfil de com presin (figura 2.44). E sta rela
cin, ms am pliam ente discutida en el tem a correspondiente a la fsica de la com
presin, perm ite, adems, distinguir las sustancias que consolidan por fragm entacin
de aquellas que lo hacen por deformacin, as como valorar el grado de plasticidad.
D el perfil de com presin tam b in se p u ed en deriv ar las curvas fuerza-desplazam iento en las que se rep rese n ta la fuerza fren te a la co rresp o n d ien te posi
cin del punzn, cuya rea es equivalente al trabajo consum ido d u ran te el p ro ce
so de com presin.
s ij d a s
o R A U fs
131
(Z) Fundam ento de la compresin

C uando la fuerza de los punzones se aplica al conjunto de las partculas aloja
das eii el interior de la m atriz para form ar el com prim ido (figura 2.45a), se p ro d u
cirn, de; form a seciiencial o solapada, los eventos recogidos en la figura 2.45;
.. . Reordenamiento o empaquetamiento de las partculas para formar un a estruc
tura menos porosa, debido al deslizamiento y acoplamiento de unas con otras.
A unque la fuerza requerida en esta etapa es baja, habitualrnente estar aso
ciada con una fragm.entacin parcial de las partculas, por efecto del desgaste
de las superficies rugosas al entrar en contacto unas con otras (figura 2.45b).
.- D eform acin de las partculas, como consecuencia del increm ento de la fuer
za aplicada, que ir acom paada, en la m ayora de los casos, de frag m en ta
cin (figura 2.45c y d). El que predom ine uno u otro efecto d ep en d e de las
propiedades de las partculas, pero, en cualquier caso, el resultado ser un
descenso en la porosidad y un aum ento en el contacto interparticular.
D e esta ltima fase depende la consistencia final del agregado o com prim ido,
influenciada, en gran m edida, por la superficie de contacto y la distancia in te rp a r
ticular conseguidas. La deform acin inicial es, fundam entalm ente, elstica, pero
con el increm ento de la fuerza se llega a sobrepasar el lmite elstico, p ro d u ci n
dose la deform acin plstica. No obstante, el que predom ine un tipo de d efo rm a
cin u otro depende del tipo de m aterial que se com prime. I3n esta etap a la e n e r
ga de com presin se consume por la friccin con las paredes de la m atriz y p o r el
trabajo de deformacin.
a.
::
Figu r a
2.45.
Fases de la co n s o lid a c i n d e un c o m p rim id o .
Si la deform acin ha sido fundam entalm ente plstica, la retira d a de la fuerza

de com presin no producir cambios significativos en el volumen del com prim ido,
'13 2
^ R T E I: F o r m a s B '\ r m a c u t c a s
ya que las uniones iiiterparticiilares no se rom pern. Sin em bargo, si la d efo rm a

cin predom ioaiite es la elstica, las partculas tienden a revertir a su form a inicial,
reducindose el rea de contacto inerparticiilar y, n. consecuericia, la consistencia
del com prim ido (figura 2.46).
Lgicam.ente, eii la elaboracicSri de com prim idos, es preferible que predom ine
la defom iacin plstica, que puede ser inducida, en caso de ser oecesario, median,te la adicin de agiutiriantes.
R e t i r a d a d e ia
fu erza de
c o m p re s i n
D e f o r m a c i n e l s lic a ;
D e f o r m a c i n p l s tic a :
- L a s p a rtc u la s
- L a s p a rtc u la s
r e c u p e r a n s u f o rm a in ic ia !
- P e r d id a d e c o h e s i n
p e rm a n e c e a d e fo rm a d a s
- M a n t i e n e la c o h e s i n
Figura 2 .4 6 . Plasticidad y elasticidad en una masa de partculas.
L a distribucin de las fuerzas transm itidas p o r los punzones al lecho de p a rt

culas, investigada por Train (1957), no es hom ognea debido, fu n d am entalm ente,
a la prd id a por rozam iento in terparticular con las paredes de la matriz. L a figura
2.47 rep resen ta los contornos de nivel de presin y de densidad dentro de un com
prim ido ob ten id o en una m quina de com prim ir excntrica, p o n ien d o de m an i
fiesto las citadas diferencias. C onsiderando que el tipo de deform acin, elstica o
p lstica, d ep e n d e, en p arte , de la p resin a q u e son som etidas las p artcu la s, el
hecho de q u e sta no se d istribuya u n ifo rm em en te d ar lugar a la existen cia de
zonas m enos consistentes en ia estructura del com prim ido, por las que, si la fu er
za ejercida no ha sido suficiente, tender a rom perse o laminarse, debido a la recu
p eracin elstica. A dem s, el aire que quede ocluido entre las partculas te n d e r
a situarse en las zonas de m enor densidad, contribuyendo tam bin a la lam inacin
o capping po r dichas zonas.
A u n q u e ei tipo de deform acin p redom inante sea la plstica, siem pre existir
un cierto grado de deform acin elstica, de form a que cuando los punzones dejan
de ejerce r presi n sobre el com prim ido, ste sufre una cierta d ilataci n , c o n se
cuencia de la m ayor o m enor recup eraci n elstica. As, al ser ey ectado el com-
C a p t u l o 2 ; F o r a n a s
s ij d a s o r a i .es
133
priniido fuera de la matriz, se ver som etido, al te n er que atravesar u n espacio con
un d im etro ligeram ente inferior al suyo, a tensiones o esfuerzos qu e pueden ven
cer a las uniones interparticu.lares por sus puntos ms dbiles (figura 2.48).
D e n sid a d (g /c ii)
Figura 2,47. Contornos de presin y densidad en un comprimido.
R elajacin radia!
Relajacin
lo ngitudin al
F ig u r a
2.48. Recuperacin elstica de un comprimido durante b eyeccin de la matriz. La dilata

cin del comprimido se ha sobreestimado con fines ilustrativos.
D ) Problem as en la compresin
E l cuadro 2.8 recoge, de forma esquem tica, algunos problem as tcnicos qu e
se p resentan durante la elaboracin de com prim idos y sus causas m s frecuentes,
m ien tras que la figura 2.49 m uestra el aspecto de com prim idos con defectos d e
lam inacin o capping, que son los ms habituales en la elaboracin de esta form a
farm acutica.
13 4
l RTi; I; Fo r m a s
CUADRO 2,8
Algunos defectos de los comprimidos y sus posibles causas
POSIBLES CAUSAS
PROBLEMA
Grcinulos demasiado secos
laminacin o capping
Presin deinasiado buja

G rnulos
yoIuminosos
Matrices desgastadas
Insuficiente aglutinante
V ebcidad de compresin demasiado rpida
Adherencia a los
Grnuios demasiado hmedos
punzones o picking
Punzones daodos o insuficientemente pulidos

Humedad relativa elevada
Presin demasiado baja
Escasa dureza
Insuficiente aglutinante
Presin demasiado alta
lenta disgregacin
Insuficiente disgregante
Insuiciente lubricante
Inexactitud de dosis
Granulos demasiado gruesos

Segregacin de los grnulos
...
(a)
(b )
(c )
2.49. Ilustracin de los problemas de laminacin o capping: a) comprimido decapado,

(b) laminado y (c) formacin de un decapado en la eyeccin por problemas de baja densidad.
RGURA
A dem s de los problem as tcnicos ya sealados, en la p rep araci n de com pri

midos, el personal responsable de la form ulacin tambin debe conocer la influen-
a p t u l o
2 : Fo r m a s
135
cia que los com ponentes y los m todos de preparacin podran tener sobre la disponibiliclaxl de los com ponentes activos y, en defm itiva, sobre la eficacia te ra p u
tica de la form a farmacutica.
2 .2 .9 . Acondicionamiento
A u n q u e an se siguen utilizando tubos o frascos de vidrio, m etal o p lstico

p ara el acondicionam iento de los com prim idos, la tendencia actual es su envasa
do u nitario entre dos bandas, habitualm ente de plstico, adecuadam ente m o ld e
ado, y alum inio, cerradas por term osoldadura, form ao d o un a am polla o blister.
Esta forma de presentacin permite una identificacin ms fcil del comprimido
y su p ro tec ci n individualizada frente a agentes extern o s com o la h u m ed ad , la
luz, etc.
2 .2 .1 0 . Controles
U n a vez que se obtienen los com prim idos, las variaciones entre ellos, d en tro
de un mismo lote y entre lotes, se reducen al mnimo, introduciendo controles apro
piados durante el procesado y observando las prcticas de buena fabricacin (GM P).
E l reco n o cim ien to del inters que tien e la validacin de equipos y procesos ha
increm entado significativamente la reproductibilidad de las formulaciones. P or tan
to, la produccin a gran escala de un com prim ido satisfactorio exige una ev alu a
cin continua de las m aterias prim as, instalaciones, personal, procesos y equipos,
envasado y controles, durante y despus de la preparacin, con objeto de g aran ti
zar la calidad del producto final.
Los controles, que habitualm ente se realizan sobre m uestras tom adas al azar
de lotes de comprimidos term inados, son m ltiples y de diferente naturaleza, inclu
yendo caractersticas fsicas, qumicas e indicadores de las propiedades biofarm acuticas (cuadro 2.9). Estos ensayos d eb en tam bin repetirse tras la conservacin
de los com prim idos en diferentes condiciones de tem peratura, hum edad, ilum ina
cin, etc., con objeto de conocer su estabilidad a largo plazo y p o d er establecer su
tiem po de caducidad.
Iâs especificaciones y procedim ientos para m edir algunos de los p arm etro s
incluidos en el cuadro 2.9 se encu en tran recogidos, con carcter oficial, en d ife
ren tes farm acopeas y son revisados en num erosos libros de texto. E n cuanto a los
ensayos, no existe un criterio unnime a nivel internacional, tanto en lo que se refie
re a norm as com o a los procedim ientos p ara verificarlas.
13
PARTE I: Fo r m a s
CUADRO 2.9
C ontroles re a liza d o s sobre e l c o m p rim id o ie rrn in a d o
CARACTERISTICAS
Organolpticas
PARMETRO
Aspecto
0 !o r
fextu'a
Sabor
Geomtricas
Forma y marcas
Mecnicas
Resistencia a la fractura
Qumicas
Principio activo
Dimensiones
Resistencia mecnica (friabilidad)
Productos de degradacin
Contaminantes
Humedad
Esfabiiidad
Principio acfvo
Coor
Frente a la humedod, Juz y color
Posoigicas
U niformidad de peso
U niformidad de contenido
Indicadores biofarmacuticos
Tiempo de disgregacin
Velocidad de disolucin
La eficacia y seguridad del tratam iento constituyen el objetivo final de un m edi

cam ento; p ara asegurar am bas, es preciso que ste se m antenga ntegro h asta ser
consum ido po r el paciente, y que p rese n te unas buen as caractersticas de d isgre
gacin y disolucin. P or ello, se describen a continuacin los ensayos que se llevan
a cabo p ara evaluar la calidad de los com prim idos en estos dos aspectos.
A ) Resistencia mecnica
D u ra n te el tran sporte, acondicionam iento, em b alad o y m anipulacin de los
com prim idos por parte del paciente stos estn som etidos a tensiones m ecnicas
que p u eden suponer un deterioro de su estructura. P ara evaluar la resistencia, los
com prim idos se som eten a u n a serie de controles, e n tre los que d estaca la resis
tencia a la presin y a la abrasin.
P ara com probar la resistencia de los com prim idos a la presin se ejerce sobre
ellos una fuerza diam etral m ediante d iferen tes dispositivos den o m in ad o s d u r m etros, po r ejem plo los de M onsanto (figura 2.50), Stxong-Cobb, Pfizer, E rw eka,
137
etc., accionados m anual o electrnicamente. Todos ellos d eterm inan la fuerza nece
saria para producir la ruptura del comprimido, que debe estar en proporcin direc
ta con su peso. Se ha dem ostrado que la resistencia a la fractura (p) est condicio
nada en parte por ia velocidad a la cual se aplica la fuerza del diirm ctro. Por ello
es preferi3le .ti.!izar para su m edida dispositivos mecnicos o electrom ecnicos, en
lugar de los m anuales, con objeto de conseguir uiia m ejor reproductibilidad de los
resultados.
Figura 2.50. Esquema del durmetro de Monsanto.
Es poco p robable que un com prim ido se vea som etid o a fuerzas d e co m p re
sin lo suficientem ente gran.des como para rom perlo; sin em bargo, experim entar
continuos m ovim ientos durante su recubrim iento, envasado o tran sp o rte, ios cua
les p ueden provocar un desgaste de la superficie, elim inando partculas pequeas.
P ara evaluar la resistencia del com prim ido a la abrasi n (friab ilid ad ), se utiliza
generalm ente el denom inado friabilm etro de R o ch e (figura 2.51), constituido
por un cilindro de plstico que lleva en su interior u n a paleta. L os com prim idos,
en un peso equivalente a 6 g, son introducidos en el cilindro, el cual es som etido a
rotacin (25 rpm /4 min); finalizada la operacin, se determ in a la p rd id a en peso
de los comprimidos. El ensayo ser considerado satisfactorio cuando la prdida de
peso es inferior o igual a 0,8%.
Figura 2.51. Esquema del friabilmetro de Roche.
13 8
PARTE I: FORAMS FARMACU'TICAS
B) U niform idad de peso y contenido

Los requerim ientos de las farm acopeas eti lo q u e se refiere a la v ariaci n de
peso se especifican corno el porcentaje de desviacin del peso medio terico de una
m uestra de com primidos. Los lm ites de toerancia. estn, asociados con unos rrirj:>;eiies preestablecidos de pesos. As, de acuerdo con Ja F arm acopea E u ro p e a, se
pesan un total de 20 comprimidos y se establece unos valores lmites de aceptacin
recogidos en el cuadro 2.10.
CUADRO 2.10
Lmites de aceptacin en la variacin de peso de comprimidos establecidos po r la Farmacopea Europea
PESO DEt
DESVIACIN MXIMA
DESVIACION M AXIM A
COMPRIMIDO
PARA 18 COMPRIMIDOS
PARA 20 COMPRIMIDOS
La uniform idad de peso no siem pre supone una uniform idad en el co aten id o
de principio activo, en especial cuando ste constituye una p arte m inoritaria de la
form ulacin. E ste aspecto ha sido analizado por A irth y cois. (1967) y aparece ilus
trad o en la figura 2.52. Cuando el com prim ido contiene aproxim adam ente el 90%
del principio activo, se establece una bu en a correlacin lineal entre peso del com
prim ido y contenido del frm aco. Sin em bargo, cuando el contenido de principio
activo es bajo, po r ejemplo, de slo un 23% del peso del com prim ido, la relacin
A)
B)
,o
O
s
o
0
>
o
O C)..
o
o
a
qO
O
P eso del com prim ido (m g)
2.52. Relacin entre peso de comprimido y contenido de frmaco. A) contenido de frma

co: 2 3 % del peso de comprimido. B) contenido de frmaco: 9 0 % del peso del comprimido.
F ig u ra
139
es m ucho m enos significativa. Por ello, excepto cuando dicho contenido-sea supe
rio r al 90% , segn la U SP X X -N F XV, deb en realizarse so b re los com prim idos
ensayos que verifiquen la uniform idad de contenido en principio activo. E-ste test
exige el anlisi.s individual de 10 comprimidos, previa pulverizacin, que debern
contener el 85-11.5% de frmaco declarado. Si uno de ellos sale fuera de este m ar
gen, pero se m antiene en los lmites del 7.5-125%, el ensayo se continuar con 20
com prim idos ms, todos los cuales debern q u ed a r d en tro del intervalo de to le
rancia del 85-115% para que el lote sea aceptado. P ara algunos frm acos concre
tos, las farm.acopeas establecen lmites especficos en sus m onografas.
C) Ensayo de disgregacin
U na liberacin, efectiva del principio activo requiere u na fcil disgregacin del
com prim ido en el tracto gastrointestinal o en fluidos, d ep e n d ie n d o de la va de
adm inistracin a la que se destine. U n com prim ido que no se disgregue ad ecu a
dam ente lim itar la disolucin y absorcin del frm aco y, en consecuencia, la res
p u esta te ra p u tica no ser la esperada. D e form a general, la disgregacin, de un
com prim ido incluye las siguientes etapas (figura 2.53):
H um ectacin del comprimido.

P enetracin del disolvente en el espacio poroso.
A dsorcin de agua e liincharniento del disgregante.
R u p tu ra del com prim ido en grnulos debido al hincham iento.
Las partculas o grnulos en los que se disgrega el com prim ido, generalm ente
no son los mismos a p artir de los que se form y sern tan to ms grandes cuanto
m ayor sea el nm ero de uniones que se hayan form ado d u ran te el proceso de la
com presin, lo cual est relacionado con la m agnitud de la presin ejercida.
..... ..O
C o n d ic i n inicia!;
P o ro vaco
S u p erficie seca
B
""^Poro llen o
S uperficie h u m e c ta d a
H ncianien.to def d isgrgam e
R u p tu ra d el c o m p rim id o
Figura 2.53. Etapas del proceso de disgregacin de un comprimido.
140
Pa r t e l: Fo r m a s
E l tiem po de disgregacin, de un com prim ido est con tro lad o p o r u n conjunto
de factores fxperimeiitales indeipeiidientes que incluyen el tipo d e aglutinante, el
uso de lubricantes hidrfobos, el tipo y cantidad de disgregante y la fuerza utiliza
da en el proceso de com presin.
L a capacidad de disgregacin es estab lecid a p o r rritodos in vitro. G en eralm.ente, el ensayo se lleva a cabo sobre seis com prim idos m iiestreados en cada lote
de fabricacin; se realiza habitualm ente en agua a 37 1C, usando dispositivos
que in co rp o ran agitacin mecnica. U no de los sistem as m s em pleados p ara los
ensayos de disgregacin adoptado por la F arm aco p ea E u ro p e a (figura 2.54) cons
ta de un cestillo con 6 tubos verticales cuyas bases estn constituidas p o r un a malla
m etlica de 2 mm de abertu ra que m antiene un m ovim iento oscilante vertical de
5-6 crn de am plitud, a una velocidad de 30 2 desplazam ientos (ascen d en te/d es
c en d en te) o ciclos p o r m inuto. E n cada tubo se coloca un com prim ido y sobre l
un disco de plstico de dimensin, y peso determ inados, cuya misin, es ejercer una
ligera p resi n que ayuda a sim ular el contacto del com p rim id o con la m ucosa e
im pide que ste flote en el m om ento del descenso del cestillo, el cual se encuentra
inm erso en u n recipiente que contiene el solvente, hab itu alm en te agua.
Fig u r a 2..54. Esquema del a p a ra to USP p a ra el c o n tro l de disgregacin.
E l ensayo se considera finalizado cuando no quedan restos consistentes de com

primido sobre la malla. El tiem po mximo de disgregacin se suele fijar en 15 m inu
tos para com prim idos ordinarios y 60 para los recubiertos. Estos lmites, no obstan
te, deben reconsiderarse para cada principio activo en funcin de su biodisponibilidad
y la velocidad deseada del efecto. Lgicamente, los ensayos de disgregacin no se apli
can a algunos tipos de comprimidos de liberacin retardada y masticables.
D ado que estos ensayos no tienen por que guardar relacin con su co m p o rta
m iento in vivo, es im portante llevarlos a cabo siem pre en las mismas condiciones
141
y sacar conclusiones exclusivamente com parativas entre los distintos lotes. E l cum
plim iento de este test no garantiza la eficacia clnica; sin em b arg o , su incuniplim iento hace, generalm ente, ciue no se consiga una eficacia com pleta.
D) Ensayo de disolucin
vSe ha dem ostrado que el mismo principio activo, in co rp o rad o a com prim idos
form ulados de diferente form a, y que cum plen todos ellos los req u erim ien to s de
disgregacin establecidos, no siempre presenta la misma actividad teraputica. fllo
pone de manifiesto la necesidad de realizar estudios sobre la velocidad d e disolu
cin del principio activo, proceso condicionante de su absorcin.
A unque los ensayos de disolucin son de gran im portancia en el control de com'primidos que contienen frmacos muy poco solubles, es preciso sealar c}ue, p o r s
solos, no constituyen una medida de la biodisponibilidad, que debe ser evaluada siem
pre n vivo. Si las correlaciones entre ios resultados obtenidos in vitro e in vivo son
aceptables, los ensayos de disolucin pueden considerarse buenos indicadores de la
biodisponibilidad del frmaco en la formulacin ensayada.
Se han propuesto diversos procedim ientos para llevar a cabo este ensayo, los
ms habituales de los cuales son los m todos recogidos en la U SP: m todo del cestillo y m todo de la paleta, cuyos esquem as se presentan en la figura 2.55.
A)
2 cm
Figura 2.55. Aparatos USP paro realizar ensayos de disolucin. Aj Mtodo de cesiillo. B) Mtodo
de la paleta
La composicin del fluido de disolucin p ara llevar a cabo el ensayo, ju n to con

el m todo utilizado, se especifica en cada m onografa de las farm acopeas, donde
se incluye tam bin la proporcin de frm aco que debe di.solverse en un pero d o de
tiem po determ inado. E n general, los requerim ientos de disolucin de la U SP esta-
142
l')lecen que al m enos un 75% del frmaco debe disolverse en 45 minutos. Con obje
to de reducir la variabilidad iiiteriaboratorio en los test de disolucin, la USP sugie
re el LISO de discos estn d ares de cido saliclico y p red n iso n a com o calibradores
del equipo de disolucin.
2 .2 .1 1. Comprimidos espedale.s
Se incluye dentro de esta categora a aquellos com primidos que presentan algu
n a caracterstica farm acotenica diferente de las descritas p ara los com prim idos
convencionales. Los com prim idos especiales de m ayor utilizacin (sublinguales y
bucales, m asticables, efervescentes, multicapa, vaginales, de im plantacin, de libe
racin sostenida y recubiertos) se describen a continuacin.
A ) C om prim idos sublinguales y bucales

Son com prim idos destinados a situarse bajo la lengua (sublinguales) o a m an
tenerse en la cavidad oral (bucales), donde se disuelven len tam en te lib eran d o el
principio activo para producir un efecto local o ser absorbidos a travs de la m uco
sa y ejercer un efecto sistmico. E n general, presentan p equeo tam ao y una for
m a p lan a u oval. Los com prim idos bucales d eb en disolverse con lentitud, p ara lo
cual en su form ulacin se evita la presencia de agentes disgregantes y se incorpo
ran aglutinantes enrgicos (gelatina, gom a arbiga, carboximetilcelulosa...) y lubri
cantes de accin hidrofbica, del tipo del estearato magnsico, que contribuyen a
aum entar el tiem po de disgregacin. A dem s, se utilizan fuerzas elevadas de com
presin p ara obtener comprimidos duros. Se pueden adm inistrar de esta form a h o r
m onas com o la m etiltestosterona, el citrato de oxitocina, la progesterona, antisp
ticos y antibiticos, etc.
Los com primidos sublinguales suelen contener frmacos que seran destruidos o
inactivados a su paso por el tracto gastrointestinal. E n general, estn concebidos para
que el principio activo se ceda lentam ente, de m anera que la velocidad de liberacin
sea del mismo orden de magnitud que la de absorcin para asegurar el mximo apro
vecham iento de la dosis administrada. Si la liberacin se produjera muy rpidam en
te, la mucosa no estara en situacin de absorber toda la cantidad de frmaco disuel
ta, por lo que una parte de ste sera deglutida junto con la saliva. P o r el contrario, en
ciertos casos especiales, cuando se recurre a esta forma de administracin para el tra
tam iento de situaciones urgentes, como la angina de pecho o el asma, los com prim i
dos sublinguales deben disolverse fcilmente, perm itiendo una rpida absorcin del
frmaco, por lo que para su obtencin se em plean bajas fuerzas de com presin y se
les d o ta ele una form a lenticular y de gran superficie. D e este m odo se adm inistran
frmacos tales como la nitroglicerina, el clorhidrato de isoproterenol, el sulfato de isoprenalina, el dinitrato de isosrbida, la Icetanserina, etc.
C a p t u l o 2 : F'O r m a s
143
Estos tipos de com prim idos se suelen endulzar con azcar y otros ed u lco ran
tes sintticos de m ayor actividad, arom atizndose con aceites esenciales, todo ello
con objeto de m ejorar su palatabilidad y evitar que un mal sab o r estim ule el flujo
salivar con el consiguieBle riesgo de deglucin.
B) Com prim idos masticables

Los com primidos masticables, destinados a ser fragm entados con los dientes y
posteriorm ente tragados, constituyen una alternativa en la adm inistracin de fr
macos en pacientes que plantean dificultades para deglutir los com prim idos e n te
ros. Como base diluyente se utiliza norm alm ente el manitol, ya cjue tiene una sabor
agradable (aproxim adam ente un '70% del p oder edulcorante del az.car), p ro p o r
ciona sensacin de frescor y puede enm ascarar sabores desagradables. A dem s, el
hecho de no ser higroscpico le convierte en el excipiente ideal p ara p rep arar com
prim idos m asticables que contengan frmacos sensibles a la hum edad. E l m anitol
pu ede llegar a constituir un 50% del total de la form ulacin y, en ocasiones, p u e
de sustituirse total o parcialm ente por otros edulcorantes com o el sorbitol, la lac
tosa, la dextrosa y la glucosa. Estos comprimidos suelen incorporar, asimismo, p ol
vo de cacao y otras sustancias aromticas; no rec|uieren la presencia de disgregantes,
ya que los dientes realizan la funcin de desintegracin, p ero co ntienen un a p ro
porcin relativam ente alta de aglutinantes. Se p reparan por granulacin hm eda
y utilizando fuerzas de com presin m oderadas. E ntre los frm acos presentados en
esta form a destacan los preparados vitam nicos, los anticidos, algunos a n tih e l
mnticos y antibiticos y el cido acetilsalicflico.
C) Com prim idos efervescentes

Los com prim idos efervescentes son diseados p ara conseguir una rp id a dis
persin en agua, con liberacin simultnea de dixido de carbono, previa a su adm i
nistracin. Se preparan por compresin de los com ponentes activos junto con m ez
clas de cidos orgnicos, como el ctrico o el tartrico, y un carbonato, habitualm ente
bicarbonato sdico, aunque tam bin pueden utilizarse los de potasio, calcio, m ag
nesio o Usina, con el fin de evitar el aporte de sodio. Cuando el com prim ido se pone
en contacto con agua, se inicia la reaccin qumica entre el bicarb o n ato y el cido
para form ar la sal sdica de este cido con produccin de dixido de carbono. E sta
reaccin es bastante rpida, com pletndose en u n m inuto o m enos. L a eferv es
cencia, adem s de contribuir a una rp id a disgregacin, p ro d u ce una sensacin
agradable que enm ascara el mal sabor de algunos frmacos.
Estos comprimidos pueden preparase por granulacin hm eda o seca m ediante
calor. En el prim er caso se procede a la preparacin por separado de dos granulados
que contengan los componentes cidos y bsicos, respectivamente, o bien por el m to
'1 4 4
Fa r t e !: F o r m a s
do coiiveiiciotial, pero ernpieaiido agentes hum ectantes alcohcSlicos, com o e! etaiiol

o el isopropanol, incapaces de desencadenar la reaccin, de efervescencia. La fusin
por calor requie;re el mezxiado en seco de todos los com ponentes de la formulacin,
incorporando el cido ctrico en su form a m onoliidratada. Los polvos mezclados se
calientan para liberar el agua de cristalizacia del cido ctrico, la cual acta corno
agente gratrulante. Obviam ente, para su total disolucin, deben em plearse lubrican
tes solubles, como los polietilenglicoles. Como edulcorante de la formulacin se sue
le utilizar la sacarina, ya que el azicar es higroscpico y confiere un volum en eleva
do al comprimido. En general, se formulan com o com prim idos efervescentes
analgsicos, descongestivos, aiitihistamnicos, suplementos de potasio y anticidos.
D ado que este tipo de com prim idos es muy sensible a la h u m ed ad atm osfri
ca, deben tom arse precauciones en su acondicionam iento y envasado; se recurre,
as, a los tubos m etlicos con tapa de plstico que incorpora sustancias desecantes,
habitualrnente gel de slice, o al envasado individual en blisters de alum inio y pls
tico term osellados que garanticen la herm eticidad.
El ensayo de disgregacin, p ara este tipo de com prim idos, exige la disgrega
cin total, previa liberacin de burbujas, al cabo de cinco m inutos de situar el com
prim ido en un vaso de precip itad o q u e contenga 200 rnl de agua a 20 5 "C. La
operacin debe repetirse con seis unidades.
D ) C om prim idos rnulticapa

U n comprimido rnulticapa est constituido por diferentes granulados, dispuestos
mo sobre otro en varias capas paralelas obtenidas por precom presin; el co njun
to es som etido a una com presin final p ara dar lugar a un com prim ido estratifica
do. Se utilizan para incorporar en un rnism.o com prim ido sustancias incom patibles
fsica o qum icam ente, com o por ejem plo el clorhidrato de fen ilefrin a y el cido
ascrbico m ezclados con paracetam ol, o bien para producir form as de accin p ro
longada. P ara producir este tipo de com prim idos se req u ieren m quinas de com
prim ir especiales, ya descritas en el ap artad o 2.2.8.
E) C om prim idos vaginales

Los com prim idos vaginales estn destinados a disolverse y liberar lentam ente el
principio activo en la cavidad vaginal. Su form a suele ser ovoidea p ara facilitar su
retencin en la vagina. Eistn ideados p ara ejercer bien un a accin local so b re la
mucosa, fundam entalm ente en el tratam iento de infecciones con agentes antibacte
rianos, antifngicos, antispticos o astringentes, o bien una accin sistmica, como
en el caso de los esferoides. E n su formulacin deben utilizarse exclusivametne exci
pientes solubles, com o la glucosa y la lactosa, por ejemplo, y, p ara evitar la destruc
cin de la flora bacteriana, deben tam ponarse a un pH cido prxim o al fisiolgico.
C a p t u lo 2: F o r m a s SLIDAS ORALES
145
F) Com.primi.dos de implantacin
Los coiiiprimidos de impintacicSii estn, diseados para ser d epositados bajo
ia piel. Su objetivo es conseguir una accin prolongada (la duracin del efecto osci
la e n tre un mes y un ao); deben, pues, presen tar bajas velocidades dei disgre,gacin, y disolucin en los fluidos tisulares. E llo se consigue utilizando un a elevada
presicSii de com presin o recurriendo a la fusia conjunta del principio activo con
ciertos coadyuvantes grasos (grasas hidrogenadas o polietileiixido 6000). E n gene
ral, si es posible, se prefiere su fabricacin sin la adicin de excipientes; en el caso
de ser precisos, stos deben ser totalm ente solubles. O tros requisitos de los com
prim idos de im plantacin son un reducido tam ao (2-3 mrn de dim etro), la fabri
cacin en condiciones de asepsia y el envasado en recipientes estriles. L a ad m i
nistracin de este tipo de comprimidos debe realizarse mediante tcnicas quirrgicas
o utilizando inyectores especiales (inyector de K ern). Su utilizacin en el h o m bre
lia cado en desuso; han sido sustituidos po r otras form as de dosificacin, com o los
tubos de silieona de difusin controlada. No obstante, aunque su em pleo est prc
ticam ente restringido a la administracin de hormonas estimulantes del crecimiento
anim al, un ejem plo caracterstico del uso de este tip o de com prim idos en seres
h u m anos lo constituye el disulfiram (E sp eral R, 100 mg), utilizado en el tr a ta
m iento crnico del alcoholismo.
G) Com prim idos de liberacin controlada

Los comprimidos se pueden form ular para liberar el principio activo de man.era que se alcancen en el organismo concentraciones mantenidas, d u ran te perodos
prolongados de tiem po. Eixisten diversos tipos entre los que se incluyen los co m
p rim idos de liberacin retardada, en los que el principio activo no se libera h asta
u n tiem po despus de la adm inistracin o hasta que existan ciertas condiciones
fisiolgicas; los de accin repetida, que liberan peridicam ente u na dosis com ple
ta del frm aco en los lquidos gastrointestinales, y los de liberacin sostenida, que
lib eran de form a continua una cantidad de frm aco. Estos com prim idos p u ed e n
o b tenerse por distintos m todos. U no de los ms sim ples es ia incorporacin del
p rincipio activo en una m atriz de n atu ra lez a polim rica que fo rm e u na b a rre ra
mucilaginosa que controle la difusin del principio activo o que se erosione le n ta
m en te perm itiendo la liberacin gradual del mismo. O tra form a d e c o n tro lar la
liberacin consiste en el recubrim iento de los com prim idos con cubiertas especia
les que perm iten la cesin del frm aco p o r difusin, smosis, etc. E stos com prim i
dos req u ieren la realizacin de ensayos de disolucin adecuadam ente ad ap tad o s
que perm itan dem ostrar si la liberacin del principio activo se realiza de acuerdo
con la cintica prevista en su diseo. Este tipo de frmacos, dado su creciente in te
rs, ser revisado en detalle en otro captulo.
1 46
Pa r t e i; Fo r m a s f a r m a c u t ic a s
2.2.12. Comprimidos recubierfos

A u n q u e el recu b rim ien to de form as slidas ya era p racticad o en el antiguo
Egipto, una de las prim eras referencias escritas a las form as recul:)iertas aparece
en la literatura islmica y se debe a Rhaces (850'-923). Tal com o se conoce actual
m ente, el recubrim iento d ata de fines del siglo XV, poca en la que ya se elabora^-ban grageas . E n Francia, en el siglo XVII, este m todo se utilizaba p ara eiimaS'"
carar el sabor de algunos m edicam entos; con este fin, D erenoii revesta las pldoras
y pastillas con m etales (oro y plata); de aqu proviene el dicho castellano dorar la
p ld o ra . Los recubrim ientos azucarados se d esarro llaro n consid erab lem en te en
Francia a mediados del siglo XIX; en 1837 y 1840 se registraron dos patentes de esta
tcnica. Sio em bargo, los recubrim ientos pelicular (el m todo ms em pleado en la
actualidad) y po r com presin son tecnologas relativam ente nuevas, introducidas
en la dcada de ios aos 50 del presente siglo.
El recubrimiento de comprimidos, paso adicional en el proceso de fabricacin,
au m en ta el costo del pro d u cto ; as, la decisin de recu b rir u n com prim ido debe
estar justificada por la consecucin de uno o ms de los siguientes objetivos;
- E nm ascarar el color, sabor u olor desagradables.

Facilitar la adm inistracin al presentar una superficie ms suave y deslizante.
P roporcionar una proteccin fsica y qum ica de los com ponentes de la fo r
m ulacin frente a agentes externos (hum edad, oxgeno, luz...).
.E vitar incom patibilidades, incorporando p o r separado (cubierta y ncleo)
principios activos no com patibles entre s.
C onseguir u n a liberacin controlada del frm aco m ed ian te cubiertas gastrorresistentes, que slo perm itan la liberacin a nivel intestinal o cubiertas
especiales que regulen la velocidad de cesin.
Los com prim idos recubiertos, po r sus especiales caractersticas, no d eben ser
fraccionados, triturados o m achacados, ya q u e pu ed e com prom eterse la estabili
dad del frm aco, su grado de absorcin o la seguridad del tratam iento.
Los tipos de recubrim iento de com prim idos incluyen:
~ R e c u b r im ie n to con azcar o grageado.
R ecubrim iento pelicular.
R ecubrim iento po r com presin.
D e ellos, el m enos em pleado es el ltimo. El grageado, p o r razones histricas,
ha sido el ms em pleado; sin em bargo, en la actualidad, est siendo sustituido por
el recubrim iento pelicular. D e hecho, la m ayora de los nuevos m ateriales de recu
brim iento se ha desarro llad o p a ra este tipo de c o b e rtu ra que, adem s, es el ms
simple y m enos costoso.
147
AJ Recubrim iento p or azcar o grageado

Consiste en la aplicacin sucesiva de varias capas de jarabe, utilizando para ello
los clsicos bom bos de gragear o pailas, (''on este m todo, la cubierta puede iiicrem en tar el peso dei com prim ido rmcleo entre un 30 y un 100%.
Eiii este tipo de recubrim iento, la form a y taniaio dei ncleo que se va a recu
brir resultan esenciales; los m.s adecuados son ios m deos biconvexos, con bordes
poco pronunciados, que puedan, ro d ar fciimen.te sin adherirse en tre s. Su resis
ten cia m ecnica (dureza y friabilidad) debe ser superior a la de los com prim idos
convencionales y es aconsejable la adicin de cantidades suplem entarias de dis
gregantes para no increm entar el tiem po de disgregacin. Por otra parte, con o b je
to de garantizar la firmeza y duracin de las cubiertas, el ncleo debe p resen tar un
bajo contenido en hum edad.
E l proceso de recubrim iento con azcar consta de varias etapas, cuya duracin
oscila desde varias horas a varios das:
Barnizado. Consiste en la form acin de una pelcula de aislam iento im p er
m eable que debe proteger al ncleo de la accin del agua que se incorporar
com o com ponente de las capas sucesivas de jarabe, as como de la abrasin
que sufre durante todo el proceso. P ara ello, se utilizan polm eros insolubies
en agua, con capacidad filmgena, disueltos en solventes orgnicos (alcoho
les etlico, metlico o isoproplico, acetona, acetato de etilo, cloruro de otileno, etc.). Los agentes im perm eabilizantes ms em pleados son el acetoftalato
de celulosa, la goma laca (shellac), los polimetacrilatos, el acetato de polivinilo zena, los polietilenglicoles de alto peso molecular, etc. Estas soluciones lle
van incorporadas pequeas cantidades de plastificaotes (aceite de ricino, ftalatos de alquilo, etc.) para m antener una elasticidad adecuada, dado que, en
la aplicacin de las diferentes capas, los ncleos se vern sometidos a pro ce
sos de dilatacin y contraccin trm icas, y para conseguir una m ayor im permeabilizacin. D ebe evitarse la sobreaplicacin de estos agentes peliculares,
ya que pueden plantear problem as de disgregacin del comprimido. E l incre
m ento de peso en el barnizado oscila entre el 1 y el 3%.
Engrosamiento. D urante esta etapa se pretende redondear los bordes y dar
al com prim ido la form a definitiva. P a ra ello, se utiliza un a solucin c o n
c e n tra d a de azcar (jarab e ), al que se adiciona sustancias con capacid ad
adherente y filmgena del tipo de la gelatina, la polivinilpirrolidona, la gom a
acacia, etc., en pequea proporcin (3-5%). E n esta etapa se aaden, ad e
ms, m ediante espolvoreo, polvos diluyentes molidos, del tipo del talco, el
carbonato clcico, el caoln..., cuyo objetivo es contribuir a en g ro sar y d a r
la form a definitiva al com prim ido y ad so rb er el exceso de hu m ed ad , ev i
tando que los com prim idos se ad hieran en una masa.
E l recubrim iento puede llevarse a cabo adicionando altern ativ am en te
el jarab e y los polvos o bien incorporando stos en form a de suspensin en
148
Pa r te I: Fo r m a s
el jarabe; a continuacin se p ro ced e al secado. C u alq u iera que sea el p ro

cedim iento utilizado, estas operaciones se repiten sucesivam ente liasta que
se consiga la forma deseada. L a cobertura suele iiiciiiir unas 30 capas, lo cjiie
hace que la operacin pu ed a durar varios das y el aum ento de peso q ue se
obtiene es de, aproxim adam ente, un 25% sobre el inicial.
....Alisado. U na vez dotados de forma, los comprimidos presentarn una siiper-^
icie bastante rugosa. E n esta fase se consigue suavizar y alisar dicha su p er
ficie, m ediante la adicin en 5) a 10 aplicaciones sucesivas de ja ra b e diluido.
Los com primidos deben secarse con aire despus de cada aplicacin.
Coloreado de la cubierta. L a m ayora de los com prim idos recu b ierto s con
azcar (grageas) soa coloreados. Los procedim ientos ms m odernos de grageado utilizan pigm entos insolubles en agua, como lacas de alum inio u xi
dos de hierro, po r su fcil aplicacin y rapidez en la consecucin del color,
reduciendo el tiem po de esta etapa, con respecto a los colorantes solubles
en agua. Se aplican en suspensin con las ltimas capas de jarabe, tres o cua
tro, hasta coD.seguir el color adecuado.
Abrillantado o pulido. L a fase de pulido tiene como objetivo conseguir una
b u e n a apariencia; se realiza en u n a paila lu stra d o ra cuyas p a re d e s estn
cubiertas de fieltro y se adiciona u n a solucin en solventes o rgnicos de
ceras, habitualm ente la de abeja y carn au b a, en pequeas p ro p o rcio n es o
en form a de copos o virutas que se dejan girar durante cierto tiem po ju n to
con las grageas. El pulim en tad o p u ed e sustituirse p o r la aplicacin de un
barniz, por ejem plo de gom a laca.
E l grageado de com prim idos se realiza, tradicionalrnente, en los denom inados
bom bos de gragear o pailas, que son recipientes en form a de elipsoide de revolu
cin capaz de girar sobre su eje y en el que se colocan los com prim idos. E l m o d e
lo m s simple (figura 2.56) lleva incorporado un sistem a de inyeccin de aire p ara
el secado, controlado te rm o sttica m en te, y un sistem a de extraccin de polvo y
aire cargado de hum edad. Su tam ao pu ed e oscilar entre 0,5 a 1,5 m de dim etro.
A l girar, por la fuerza centrfuga y p o r la friccin, los com prim idos ru e d a n y
ascienden en el sentido del giro, hasta cierta altura, para luego caer p o r gravedad
en cascada. Sobre esa m asa mvil se vierten las soluciones de recubrim iento, rem o
viendo la m asa m anual o au to m tica m en te, po r m edio de p aletas in co rp o rad as,
p ara asegurar una distribucin uniform e.
Los equipos modernos incorporan algunos dispositivos de control automtico, que
permiten programar variaciones en el volumen, tiempo de rodamiento y tiempo de seca
do, de m odo que se adaptan con ms facilidad a los requerimientos de las normas GM P
que los equipos manuales. A dem s, superan la poca capacidad de secado que tienen
las pailas tradicionales, al llevarse a cabo la desecacin en todo el lecho de com primi
dos y no slo en la superficie, y acortan significativamente el tiempo necesario para eje
cutar todas las etapas del grageado, tiem po que puede ser de tres a cuatro das en los
sistemas tradicionales frente a las seis u ocho horas de los equipos automatizados.
s d a s o rales
149
Kntxada de aire
N,
L e c l i o ti c c w B p r s ii o a
Figura 2.56. Esquema de una paila o bombo de gragear convencional.
E ntre los equipos con una buena capacidad de secado, rpidos y con cierto gra
do de autom atizacin, destacan Acceia C ota (M anesty), H i-C oater (Freund Corapany) y D riacoater (D riam M etallprodukt). E squem as de estos equipos ap arecen
recogidos en la figura 2.57.
Figura 2.57. Esquemas de 1 Accela Cota, 2) Hi-coater y 3 Driacoater. A: entrada d.e aire. B: sali
da de aire. C: atomizacin. D: lecho de comprimidos. E: paila de recubrimiento. F: platos perfora
dos. G: bordes perforados.
B) Recubrim iento pelicular

El recubrim iento pelicular consiste en la deposicin, hab itu alm en te p o r ato
mizacin, de una fina pelcula de polm ero que rodea el niicleo del com primido. El
polm ero puede ir disuelto en solventes orgnicos o bien dispersado en agua y ad i
cionado de otros com ponentes. P resenta indudables ventajas fren te al grageado
clsico, lo que lo hace un m todo cada vez ms utilizado. E n tre sus diferencias con
el grageado se pueden destacar:
150
PARTE I: Fo r m a s
e a r m a c e u t ic a s
- . M'antieiie la form a del ncleo original y sta no necesita ser redondeada.

..... El increnieiito, debido al m aterial de recubrim iento, es de 2-3% , frente al
30-100% de las grageas.
- Requiere lui menor nm ero de etapas, liabituaimeiite una,, y en consecuencia
disniirye el tiem po de procesado.
.... Ofrece mayores posibilidades de autom atizacin y de adaptacin, a los reqiii'^
.sitos de las norm as GMP.
....Increm enta las posibilidades de rn,odificar los perfiles de liberacin de fr
macos m ediante la utilizacin de polm eros especiales.
E n este m todo, la formulacin del lquido de recubrim iento incluye agente ilm geno, solventes, plastificantes y colorantes.
Los agentes filmgerios de natu raleza polim rica constituyen el co m p o n en te
esencial del recubrim iento. Los m s utilizados son derivados de la celulosa com o
la liidroxipropilrnetilcelulosa y la etilcelulosa. Se aplican disueltos o dispersos en
g ran variedad de solventes, incluida el agua, y tienen la ventaja de fo rm ar pelcu
las finas, lisas y m ecnicam ente resistentes. M uchos de ellos han sido am pliam en
te utilizados desde hace aos en la industria alim entaria, por lo que cum plen todos
los requisitos exigidos p o r las agencias reguladoras. O tros polm eros em pleados
son los derivados poliinetacrilatos (E udragits T), gom a laca ishellac), acetoftalato
de celulosa, en com binacin con polietilenglicoles de alto peso m olecular o polivinilpirrolidona, con el fin de m odificar sus propiedades de disolucin.
D esde la introduccin, en los arlos .50, del recubrim iento pelicular, los p o lm e
ros siem pre fueron disueltos en solventes orgnicos, norm alm ente etanol, isopropanol, acetona, cloruro de m etileno, m etano!, etc.; p ero el uso de grandes can ti
dades de estos solventes supone algunos serios inconvenientes, com o el riesgo de
explosin, toxicidad e incluso problem as am bientales, lo que exige la adopcin de
rigurosas m edidas de proteccin que resultan extrem adam ente caras.
Por ello, la industria farmacutica est favoreciendo el empleo de materiales de recu
brimiento dispersos en agua. Uno de los problemas asociados al uso del agua es su len
ta evaporacin comparada con las soluciones peliculares disueltas en solventes orgni
cos voltiles. Una dispersin coloidal acuosa de recubrimiento, disponible comercialmente
es el Aqiiacoat R* (FMC Corporation), la cual contiene un 30% de pseudoltex de etil
celulosa, adems del Eudragit E 30D (30% disperso). Este tipo de dispersiones tiene
la ventaja de su alto contenido en slidos y su relativamente baja viscosidad, lo cual per
mite utilizar una pequea proporcin de agua. D e esta forma, se reduce el tiempo de
evaporacin del agua y la probabilidad de su interferencia con los otros componentes
de la fomiulacin. Con el fin de modificar algunas propiedades fsicas de la pelcula, par
ticularmente la elasticidad, se aaden plastificantes, los ms utilizados de los cuales son
los polietilenglicoles, el propilenglicol, el glicerol y sus steres, y los steres de ftalatos.
vSi se emplean suspensiones acuosas, deben usarse slo plastificantes hidromiscibles.
H ay algunos problem as inherentes al uso de dispersiones acuosas; la aparicin
de fragm entos de la pelcula, p equeos (picking) o grandes (peeling), form ando
s ij d a s o r a l e s
151
escarnas en la superficie del coni|)riinido; la rugosidad de la superficie del com pri

m ido debido a fallos en la atoinizaciii de las gotas p ara conseguir la coalescencia
(efecto de piel de naranja), una distribucin no hom ognea del colorante (motea^'
do) y el llenado de la ranura o el logotipo que lleva el com prim ido por el m aterial
pelicular y la desfiguracin del ncleo del com prim ido cuando se som ete, d u ran te
tiem pos prolongados, a la dispersin de recubrim iento (erosin del com prim ido).
No obstante, la causa de cada uno de estos problem as se puede determ inar y resol
ver m ediante cambios apropiados en la form ulacin, equipam iento, tcnica o p ro
ceso.
O tro s com ponentes que pueden aadirse a ia form ulacin de la pelcula son
los surfactantes, para increm entar la extensibilidad de la pelcula durante la apli
cacin (por ejem plo los derivados del polioxietilensorbitano), opacificantes com o
el xido de titanio, edulcorantes y arom atizantes com o la sacarina, la vainillina...,
y co lorantes que puedan m ejorar la apariencia de los com prim idos y facilitar su
identificacin.
U n a form ulacin acuosa de recubrim iento pelicular tpica suele co n ten er los
siguientes com ponentes:
.Polm ero fa rm ador de la pelcula (7-18% ). Ejem plos; polm eros de teres
de la celulosa como la hidroxipropilnretilcelulosa, la M droxipropilcelulosa
y la metilcelulosa.
- Plastficante (0,5-2,0%). Ejemplos: glicerina, propilenglicol, polietilenglicol

y dibutil subacetato.
Colorante y opacificante (2,5-8% ). E jem plos: lacas F D & C o D & C o p ig
m entos de xido de hierro.
Vehculo (agua hasta com pletar el 100% ).
La cantidad de polm ero que es necesario aplicar se controla p o r el au m en to
de peso de las formas recubiertas respecto a los ncleos iniciales de partida, y depen
de de la funcin que se desee dar a la pelcula de recubrim iento (gastrorresistencia, liberacin controlada, esttica, etc.).
U n a innovacin recien te es el rec u b rim ien to de com prim idos en fo rm a de
cpsula con gelatina, lo que facilita su deglucin. stos reciben el nom bre de G E LCA PS R*. La ventaja de este tipo de com prim ido con apariencia de cpsula, fren
te a la cpsula tradicional, es que, para u n a m isma cantidad de producto, el com
prim ido es aproxim adam ente un tercio m s pequeo que la cpsula.
El recubrim iento pehcular puede realizarse con los mismos equipos utilizados
en el grageado, pero introduciendo algunas m odificaciones en la tcnica d el p ro
ceso que, adems, facilitan su automatizacin. Las modificaciones incluyen la incor
poracin de un equipo de atomizacin y una m ayor atencin al proceso de secado
por aire m ediante sistemas que garantizan u n a distribucin y extraccin h o m o g
neas en todo el lecho. El equipo ms utilizado en este tipo de recubrim ietno es la
A ccela C ota (figura 2.57a).
15 2
PARTE I: FORMAS FARMACUTICAS
L a tcnica de lecho fluido se em plea tambin., con frecuencia, en el reciibriniieo.to pelicular. Los iniceos com prim idos se suspenden en una corriente de aire,
recibiendo siniultiieam ente por atom izacin la solucin de recubrim iento (figura
2.58). Eis u n proceso rpido, de aproxim adam ente u n a h ora de duracin, y a p el
cula obtenida es muy fina. Puede aplicarse a comprimidos de cualquier forma, inciuy endo los grabados. La instalacin y el equipam ien to son costosos y la lliiidifica'cioo de una gran m asa de com prim idos con aire caliente requiere un gran ap o rte
de energa; ello explica el hecho de que, a p esar de las indudables ventajas d e este
m todo, an siga em plendose el recubrim iento en pailas. E ste tratam iento, ad e
m s, som ete a los com primidos a considerables fuerzas mecnicas, lo que provoca
u n increm ento de la friabilidad de los ncleos, po r lo qu e es esencial que p rese n
te n u n a elevada dureza y resistencia a la abrasin.
E n tra d a d e aire
Sistema de alimentacin de
lquido por atomizacin
Figura 2.58. Esquema de un equipo de recubrimiento pelicular de comprimidos en lecho fluido.
C) Recubrim iento por compresin

L a tecnologa del recubrim iento por com presin difiere radicalm ente de !a des
crita p rev iam en te para el grageado y el rec u b rim ien to pelicular y consiste en la
com pactacin, m ediante m quinas de com prim ir especiales, de m aterial g ran u lar
alre d ed o r de un ncleo com prim ido. El prod u cto final es un com prim ido d en tro
de otro. L a figura 2.59 presenta algunos form atos de com prim idos recubiertos p o r
esta tcnica.
E ste procedim iento no es muy utilizado pero tiene indudables v entajas en el
recubrim iento de comprimidos sensibles al agua, a los solventes orgnicos o al calor.
A dem s, perm ite separar com ponentes incom patibles de la form ulacin o bien fo r
a p t u l o
2 : Fo r a a a s
153
m ular un mismo com ponente de fbrmas distintas que p resen ten difereates carac
tersticas de liberacin (liberacin en distintos tram os del tracto gastrointestinal o
a diferentes velocidades).
Figura 2.59. Formatos de comprimidos recubiertos por compresin.
Las m quinas de recubrim iento por com presin co ostan de dos unidades de
carga p ara transferir a la m atriz los ncleos y el m ateria! de recubrim iento. D eb en
incluir un dispositivo especial que perm ita centrar el ncleo p ara asegurar un recu
brim iento uniform e. La figura 2.60 p resen ta un esqu em a del fu ncionam iento de
una m quina que realiza la com presin del ncleo y su p o ste rio r recu b rim ien to
m ediante una segunda compresin. U tilizando equipos apropiados es posible apli
car dos capas de recubrim iento sobre el ncleo (p o r ejem plo M anesti B icota). Es
un procedimiento cuya puesta a punto es delicada, ya que se requiere una adecuada
adherencia entre el ncleo y el m aterial de la cubierta y que el espesor del re c u
brim iento sea suficiente en todas las direcciones.
U N ID A D D E
P R O D U C C I N D E L
NCLEO
;
Punzn
U N ID A D D E R E C U B R IM IE N T O
/ s u p e rio r
tra n s te rc n c ia
L___I
tic
re c u b rim ie n to
T o iv a d e
a lim e n ta c i n
Punzn
in f e r io r
E y e c c i n d e l n c le o
L le n a d o d e fo n d o
D c p .s ito d e l n c le o
L le n a d o c o n g r n u lo s
C o m p re s i n d e
al b raz o
c o n g r n u lo s d e
c o n ip riin id o s o b re
d e r e c u b rim ie n to
la c u b i e r t a
F ig u ra 2.60. Esquema del proce.$o de recubrimiento por compresin.
1,54
PARTE
I: Fo r m a s
farmacuticas
D ) R ecubrim iento gastrorresistente

El recubrim iento gastrorresistente o entrico, que puede ser realizado por cual
q uiera de las tfciiicas de recubrimieoto descritas anteriorm ente, est esfjecialrnente
indicado en aquellos casos en que se requiere:
....Proteger frm acos inestables en tiiedio cido de !a accin de los fluidos gs
tricos (por ejem lo ias enzimas y ciertos antibiticos).
P roteger el estm ago del efecto irritante de ciertos frm acos (por ejem plo
el naproxeno, el diclofenac).
L ib e ra r p referen te m e n te los frm acos en el intestin o p ara conseguir utia
accin local (por ejemplo los antihelm nticos y los antispticos).
...- Facilitar la absorcin de frmacos absorbidos preferentemente en el intes
tino delgado.
Los m ateriales de recubrim iento entrico deben garantizar la integridad de la
cu b ierta a su paso p o r el estmago, m antenindose im perm eables e insolubles al
p H gstrico, que oscila entre 1,5 y 4, y durante el tiem po de trnsito, que vara consid e ra b le m en te de unas situaciones a otras, en especial con la p resen cia de ali
m entos (0,5-5 h, con un tiem po medio de aproxim adam ente 3 h).
C om o m ateriales de recubrim iento se em plean, liabitualm ente, polm eros de
n atu raleza cida que, en funcin de su pK y del pH del m edio, se m an ten d rn no
disociados (poco solubles) o se disociarn (solubles). E l polm ero ideal es aquel
q ue se disuelve o se hace perm eable a un pH prxim o o superior a 5. E n tre los ms
utilizados se p u ed e n citar el acetoftaiato de celulosa, el acetoftalato de polivinilo,
ios copolm eros del cido metacrlico (Eudragits*), la gom a laca, el ftalato de hidroxipropilm etilcelulosa, etc. Para conseguir un perfil de liberacin adecuado se su e
le recurrir a la m ezcla de diferentes agentes film genos. La figura 2.61 recoge el
perfil de disolucin, en funcin del pl:l, de los E udragits L y S y de mezclas de los
m ism os en distintas proporciones.
M ezclas de E u d ra g it L/S
hGURA
2 .6 1. Perfil de disolucin de diferentes mezclas de Eudragits L y S, en funcin del pH,
C a p t u X) 2 : Fo r m a s
155
El recubrim iento entrico puede realizarse mediante las tcnicas d e grageado

y recubrimiento pelicular. En el prim er caso, el polm ero entrico se aplica en la
etapa de barnizado, en cantidad suficiente como para que pueda superar el ensa
yo de disgregacin. El eiigrosaniierito y las etapas siguientes son sim ilares a las del
grageado coiiyenciona!. Lo.s polm eros gastrorresisteiites, an terio rm en te citados,
tienen suficiente capacidad filmgena como para aplicarse m ediante la tcnica de
recubrim iento pelicular. Para asegurar un efecto en trico adecuado, se requiere
normalmente un peso de polmero entre dos y tres veces mayor del necesario para
un recubrim iento pelicular simple.
Las farm acopeas incluyen un ensayo de resistencia a la disgregacin en. m edio
cido de los com prim idos gastrorresistentes que difiere de los p ro p u esto s para los
com prim idos convencionales. As, se requiere que los com prim idos gastrorresis
tentes se m antengan intactos durante dos horas, en agitacicm con H C L 0,1 M, pero
que se disgreguen, en un tiem po mximo de 1 h, cuando, p o sterio rm en te, se agi
tan en presencia de una disolucin tam ponada a pH 6,8.
P ara el estudio de nuevos m ateriales de recubrim ien to en trico p u ed en em
plearse com prim idos cuyo ncleo est form ado p o r sulfato de bario, el cual p e r
m ite hacer un seguim iento de su disgregacin a lo largo del tracto gastrointestinal
m ed iante exm enes radiogrficos o por ecografa a intervalos reg u lares de tiem
po. La seleccin del m aterial de la cubierta, de form a que re n a las caractersticas
adecuadas p ara su disolucin en las condiciones descritas, es d e especial im p o r
tancia en este tipo de com prim idos, puesto que el objetivo final de esta form a de
recubrim iento es conseguir unas propiedades biofarmacuticas determ inadas, m ien
tras que con el resto de los tipos de revestimiento, excepto las form as de liberacin
controlada, se pretende dotar a la form ulacin de unas caractersticas organolp
ticas tolerables po r el paciente o conferir estabilidad al principio activo.
1.3. O tro s fo rm a s .solidas de a d m in istra ci n

Las pastillas (lozenges), am pliam ente utilizadas en el pasado, estn alcanzan
do de nuevo irna gran popularidad como m edio de liberacin de diferentes tipos
de frmacos. Tradicionalm ente, fueron adm inistradas p ara aliviar sntom as m en o
res, com o irritaciones de garganta, y para la adm inistracin tpica de anestsicos
y antibiticos. E n a actualidad su adm inistracin se ha am pliado a otros grupos de
frmacos, como analgsicos, antitiisgenos, corticoides, descongestivos, etc.
Las pastillas son form as farm acuticas slidas destinadas a disolverse le n ta
m ente en la cavidad bucal, con objeto de obtener un efecto local o sistmico. E stn
constituidas p o r una elevada proporcin de azcar o una com binacin de gelatina
y azcar, sobre la que se incorpora el principio activo y otras sustancias,com o colo
rantes y arom atizantes. Presentan una tex tu ra suave, u n a form a y tam a o v aria
bles y pesos com prendidos entre 1,5 y 4,5 g. H abitualm ente, se clasifican en pasti
llas duras, blandas y masticables.
156
PARTE I; Fo r m a s
Las pastillas duras son mezclas de azcar y otros carbohidratos en estado am or

fo o cristalino, p o r lo que podran considerarse como jarab es slidos, con im con
tenido en hum edad que oscila entre 0,5 y 1,5%. .Deben p resentar una textura super
ficial suave, un gusto agrad ab le, capaz de en m a sc a ra r el sa b o r del frm aco , y
disolverse o erosionarse en la boca lenta y uniform em ente en aproxim adam ente
unos 5 o 10 m inutos. Las pastillas duras de caram elo tien en el inconveniente de
requerir una elevada tem p eratu ra para su preparacin, p o r lo qu e no pueden uti
lizarse p ara la form.ulacin de frm acos term olbiles.
Las pastillas blandas estn constituidas p o r una mezcla de varios polietilengMcoles, gom a acacia o m ateriales sim ilares. U n a variedad de estas pastillas son las
form adas p o r una base de gelatina, glicerogelatina o gom a arbigaisacarosa; p re
sentan una apariencia transparente y, generalm ente, van adicionadas de coloran
tes y saborizantes. D epen d ien d o del efecto deseado p ara el f.rmaco, p ueden ser
disueltas en la boca o m asticadas y tragadas.
Las pastillas masticables tienen una com posicin sim ilar a la de los caram elos
m asticables, introducidos en el m ercado hace m uchos aos. T ienen un alto co n te
nido en agentes saborizantes y, generalm ente, un gusto ligeram ente cido; consti
tuye u n a form a adecuada p ara la adm inistracin, especialm ente en los nios, de
frm acos con sabor desagradable que estn destinados a la absorcin en el tracto
gastrointestinal.
La preparacin de las pastillas se realiza, habitualm ente, por moldeo. Se elabo
ran calentando los com ponentes de la formulacin a una tem peratura adecuada para
su fusin; a continuacin, la m asa fundida se vierte en unos m oldes cuyos alveolos
condicionarn su form a y tam ao, o bien se p repara con la m asa una lamina de gro
sor uniform e que posteriorm ente se trocjuela. Las pastillas duras tam bin se pueden
o b te n er por com presin de los com ponentes de la form ulacin en fro, utilizando
punzones grandes y planos y elevadas fuerzas de compresin, lo que confiere a estas
pastillas una m ayor dureza que la que presentan los com prim idos convencionales.
Bibliografa
Ansel, H. C.; Popovich, N. G. y Alien, L. V.: Pharmaceutical dosage forrns and drug
delivery sisems. Williams & Wilkins. B altim ore, 1995,
A ulton, M. E.: Pharmaceutics. The Science o f dosage fo rm design. Churchill livingstone. E dinburgh, 1988.
Fauli i Trillo, C.: Tratado de Farmacia Galnica. Luzan SA E D . M adrid, 1993.
G arca Snchez, M. J. y Santos Buelga, D,: Form as orales slidas (I, II y Dll) . E n
M onografas Galnicas. L aboratorios G laxo. M adrid, 1993.
King, R. E . y Schw art, J. B.; F orm as farm acuticas slidas o rale s. E n Rem ington. Farmacia. Vol 2. M edica Panam ericana. B uenos A ires, 1987.
L achm an, L.; L ieberm an, H. A. y Kanig, J. L.; The theory and practice o f industrial
pharmacy. L ea & Febiger. Philadelphia, 1986.
3 ,1 . in tro ciijcd ri
L a utilizacin de inyectables no comienza realmente a desarroliarse hasta m edia
dos de! siglo XIX. H ay tres hechos fundam entales que p erm itiero n la g eneraliza
cin de esta va de adm inistracin de principios activos: el desarrollo de la aguja y
la jerin g a por P radaz en 1853, la puesta a punto de las am pollas p o r Lim.ousin y,
sobre todo, los descubrim ientos de Pastear sobre la esterilizacin com o medio p ara
elim inar microorganismos.
L os prim eros ensayos realizados p ara adm inistrar m edicam entos a travs de
u n a va p a re n te ra l fu ero n realizados p o r W ood en 1853; p ero no es h asta 1874
cuando tiene lugar el reconocim iento oficial de los inyectables com o fo rm a p a ra
adm inistrar m edicam entos. E n efecto, en ese ao, el addendum a la British Pharm acopeia de 1867 recoge el inyectable de clo rh id rato de m o rfin a. E s te m ism o
m edicam ento es descrito tam bin en 1888 en la prim era edicin del N ational Form ulary am ericano.
E n 1884 aparecen el prim er autoclave y los filtros de porcelana porosa, am bos
fru to del trab a jo de C h am berland; y la esterilizacin en au to clav e se oficializa
m ediante su definicin por el Codex francs en 1908.
A ctualm ente, el trm ino inyectable recoge una serie de form as d iferen tes
que tienen en com n su aplicacin por va parenteral.
3. L 'l. Definiciones y clasificacin
Segn la farm acopea francesa, las preparaciones para uso p aren teral son p re
paracio n es estriles destin ad as a ser inyectadas, adm inistradas p o r p erfu si n o
158
implantadas en el cuerpo humano o animal. Estas preparaciones se p resentan prin

cipalmente en cinco formas farm acuticas: preparaciones inyectables, preparacio
nes inyectables p a ra perfusin (que en este trabajo se denominarn preparacio
nes p ara infu si n ), prep aracio n es a diluir para uso p areriteral, polvos p ara uso
parenteral e im plantes.
Todas estas preparaciones deben ser elaboradas m ediante un m todo que ase
gure su esterilidad, que evite la presencia de co n tam in an te s y de pr<5genos, as
como el crecim iento de m icroorganism os.
L os dos grupos de prep aracio n es de uso p a re n te ra l m s im p o rtan tes son las
inyectables y las inyectables para infusin. G eneralm ente, las prim eras son formas
de p eq u e o volum en destinadas a la adm inistracin de principios activos, m ien
tras ciue en el segundo grupo se incluyen los preparados de gran volum en y su cam
po de aplicacin es m ucho ms variado. As, p o r ejem plo, en el caso de prepara
ciones p ara infusin en tra n todas aquellas p rep aracio n es destinadas a la terap ia
con electrlitos, a la nutricin p aren teral y a la regulacin del balance hdrico.
) Preparaciones inyectables
Las preparaciones inyectables son soluciones, em ulsiones o suspensiones est
riles. E stn preparadas de m anera que perm itan la disolucin, la em ulsin o la dis
persin de los principios activos y, eventualm ente, de las sustancias auxiliares aa
didas en agua p ara p rep a ra ci n inyectable (agua p.p.i.), en un lquido no acuoso
apropiado o en una m ezcla de estos dos vehculos.
Las soluciones inyectables, examinadas en condiciones de visibilidad apropiadas,
deben ser lmpidas y estar prcticam ente exentas de partculas. Las emulsiones inyec
tables no han de presentar ningiln signo que evidencie una separacin de fases. Las
suspensiones inyectables pueden presentar un sedim ento; en ese caso, ste tiene que
ser fcilmente dispersable po r agitacin y la suspensin ha de ser lo suficientemente
estable com o para perm itir la extraccin hom ognea de la dosis teraputica.
L as p reparaciones inyectables tam bin se p u ed en clasificar en p reparaciones
unidosis y m ultidosis.
Preparaciones imilosis. E l volum en de la p reparacin inyectable contenida
en un recipiente unidosis corresponde a u n a cantidad de p reparacin sufi
ciente com o p ara perm itir la retirada y la adm inistracin de la dosis nom i
nal m ediante una tcnica habitual. Estas preparaciones no d eb ern co n te
n er conservantes antim icrobianos.
Preparaciones multidosis. E stas preparaciones contienen m ltiples porcio
nes de una dosis nom inal. N orm alm ente, suelen ten er diez dosis e incorpo
ran un sistem a conserv ad o r antim icrobiano adecu ad o a la concen traci n
conveniente, a no ser que la p reparacin tenga propiedades antim icrobia
nas suficientes por s misma.
a p t u l o
3 : In y e c t a b l e s
159
Bj, Preparaciones inyectables para infusin

Las p reparaciones inyectables para infusin son soluciones acuosas o emul
siones de fase externa acuosa (eriiiiisin O/W ) exentas de pirgenos, estriles y,
noTmalmeiite, isotcjtiicas coa la sangre. Estn destinadas principalm ente a ser adm i
nistradas en grao volurrien (superior o igual a 100 rnL). Adems, las preparaciones
inyectables para itiisin no deben contener ningn conservan/ce antirnicrobiaiio.
I.,as preparaciones inyectables para infusin de tipo solucin, exam inadas en
condiciones apropiadas de visibilidad, son lmpidas y estn prcticam ente exentas
de partculas. Las em ulsiones para infusin intravenosa no presentan ninguna evi
dencia de separacin de fases.
C) Preparaciones a diluir para uso parenteral

Las preparaciones a diluir antes de su utilizacin destinadas a la va p aren teral
son soluciones concentradas y estriles destinadas a ser inyectadas o adm inistra
das por infusin. Se diluyen en un lciuido apropiado antes de la adm inistracin.
Tras la dilucin deben satisfacer las exigencias de las preparaciones inyectables o
las de las preparaciones inyectables para infusin.
D) Polvos de uso parenteral

Los polvos para uso paren teral son sustancias slidas y estriles, acondiciona
das en sus recipientes definitivos; stos dan rpidam ente (despus de ser agitados
con el volum en prescrito de un lquido apropiado y estril) bien una solucin lm
pida y prcticam ente exenta de partculas o bien una suspensin uniform e. Tras la
disolucin o dispersin, la preparacin satisface las exigeticias de las p rep a ra cio
nes inyectables o a de las preparaciones inyectables para infusin.
Los polvos obtenidos por lioiiizacin (liofdizados) p ara uso p aren teral estn
incluidos dentro de esta categora.
E) Implantes
Los implantes son preparaciones slidas, estriles y de un ta.mao y form a apro
piados p ara su im plantacin parenteral. D eb e n asegurar la liberacin d e las sus
tancias activas incorporadas d u ran te un largo perodo de tiem po. Los im plantes
son acondicionados individualm ente en recipientes estriles.
160
Par te i: Fo r m a s
3. J.2. Ventajas e inconvenientes ce los inyectables
A pesar de los incocrveriientes evidentes de todas las form as destinadas a uso

pareiiteral (necesidad de trabajar c'oii un niate-rial y unos equipos muy especficos,
personal niariipulador com petente, efectos dolorosos, riesgos de itifecciti, etc.), este
m odo de adm inistracin de m edicam entos presenta un cierto nm ero de ventajas
que hacen recom endable su uso. As, a adm inistracin paren terai es ventajosa;
.. - E n casos de urgencia, cuando es necesario un efecto inmediato o, incluso,

instantneo.
..- C uando se qu iere evitar la d estruccin o la inactivacin de los principios
activos a causa de los jugos digestivos o por las condiciones particulares de
las mucosas.
En el caso de que el principio activo no se absorba por las mucosas gstri
ca o intestinal.
Cuando el principio activo p resen ta un efecto de prim er paso muy im p o r
tante.
Si se quiere minimizar ciertos efectos seximdarios del principio activo sobre

el sistem a digestivo.
- Cuando la adm inistracin oral se ve im posibilitada p o r vm itos u o b

cin intestinal.
Cuando se quiere asegurar una absorcin ntegra de la dosis adm inistrada.
E n el caso de que no puedan ser utilizadas otras vas de adm inistracin, ya
sea po r motivos fisiolgicos o p o r la im posibilidad de cooperacin p o r p a r
te del paciente.
Para conseguir una accin teraputica localizada.
Para obten er niveles plasm ticos predeterm in ad o s y constantes e-n el tiem
po durante perodos ms o m enos prolongados.
...- C uando es necesario co n tro lar algn p ar m etro farm acocintico corno el
tiem po de inicio de la accin, la concentracin del principio activo en dis
tintos tejidos o la velocidad de eliminacin.
3 .2 , cis de a d m in is fra c i n
Las tres principales vas de adm inistracin ms com nm ente utilizadas p ara los
preparados destinados a la va p aren terai son la intravenosa (i.v.), la intram uscu
lar (i.m.) y la subcutnea (s.c.). E n los tres supuestos se o btiene un efecto sistmico. Cuando el inyectable se adm inistra por va intravenosa, el principio activo pasa
directam ente al to rre n te circulatorio y el efecto sistmico es m uy rpido. E n caso
de utilizar una adm inistracin intram uscular o su b cu tn ea el efecto sistm ico es
relativam ente rpido. U na vez adm inistrado el p rep a ra d o , se fo rm a un depsito
C a p t u l o 3 ; I n y e c ia b l e s
161
de principio activo en el lugar de inyeccin y ei frmaco debe absorberse antes de

llegar al to rren te circulatorio (figura 3.1)- En geriera, este perodo de absorcin, es
ms lento desde la va subcutnea que desde la va intramuscular.
P or o tra p arte , existen otras vas utilizadas m enos frecueiitenieiite y q u e se
reservan p ara patologas especiales o para o b ten er efectos muy localizados'(cua
dro 3.1). As, por ejemplo, se puede utilizar la va intradrm ica (en la derm is de la
piel), a intraarteria! (en !a luz de una arteria que irriga un rgano eo. particular),
la iiitraarticular (en el saco sinovial de una articulacin), la iiitraespinal (en la m du
la esp in al), la intratecal (en, el espacio siib araen o id eo de la m dula esp in al), la
in tra card a ca (en el m sculo cardaco), la epid u ral (en el espacio epidirral de la
m dula espinal), la iiitrapleiiral (en la pleura), etc.
A dministracin
del inyectable
Caractersticas
fisiolgicas
Caractersticas
fsicas del
preparado
Propiedades
fsico-qumicas
del principio activo
Figura 3 d . Diferencies en la administracin de un inyectable por va intravenoso (i.y.j, intramuscu
lar (i.m.) y subcutnea (s.c.j.
3.2. L
Va intravenosa
La adm inistracin por va intravenosa introduce la preparacin p o r inyeccin

en la luz de una vena. Los principios activos as adm inistrados producen un efec
to teraputico muy rpido en com paracin con el de otras vas de adm inistracin.
Esto es posible porque el principio activo es adm inistrado directam ente en ei torren
te circulatorio y se obvia la etapa de absorcin. A dem s, esto permite obtener nive
les plasm ticos con una exactitud y una rapidez im posible de o b te n e r p o r otras
rutas. E n situaciones de em ergencia, la adm inistracin intravenosa pu ed e ser un
procedim iento que perm ita la accin rpida del f.rmaco adecuado. Sin em bargo,
una vez que el principio activo se ha adm inistrado por esta va, no puede ser reti-
16 2
Par te I; F o r m a s
CUADRO 3,]
rairirf^r-yfira" r h
algunrr. Hr
''rr, ijfilirnrla'^ p a m h n rlm in iifryri n pnrnnfnrni ch n y rrfn h h ':
IJ( ./\l<
V^
IftrnvR fiosri
Vc.nn
Intramuscubr
Msculo
Subcufnea
Tejido
Infradrmica
Dermis, piel
i ]i M lK ^ ; r U lli|/A f i f I
V( )llJ M iN
Vnf!c4:>le
/vitiiii-iisii>!<.'j(! do rmncos
Nutricin parenteral
I 0,1-5 mi
Adrninisfracitr de vacunas
1-1,5 mi
Admirîsfracin de insulina'
Adrrdnisiracin de vacunas
0 , 1-0,5 mi
Diagnstico
Administracin de vacunas
intraarticular
Saco sinovial de a
Pequeo
Tratamiento de patologas a nivei de una articulacin
griculacin
Intratecal
Espacio subaracnoideo
Iralamiento de la meningitis
Diagnstico
del extremo caudal

de la mdula espinal
Hpidural
Espacio epidurd
Variable
Anestesia
de la mdijla esdnal
IntracardQca
Mscuo cardaco
Pequeo
Ataque cardaco
Inraareria!
Arteria
Variable
Contraste radioopaco
Infusin de antineopisicos a altas concentraciones
rado y, eo caso de reaccin adversa, no es posible elim inarlo fcilm ente de la circuiacin.
A unque muchas superficies de las venas son adecuadas p ara esta va^ las venas
de la regin antecubital (situada frente al codo) son las que generalm ente se selec
cionan para la inyeccin intravenosa. E n esta regin las venas son anchas, su p e r
ficiales y fciles de ver e inyectar.
P o r esta va, la inyeccin debe hacerse lentam ente para que las soluciones sean
diluidas por el flujo sanguneo. Los volm enes de inyeccin son muy variados: d es
de unos pocos mililitros hasta grandes volmenes. E sta es la va com nm ente u ti
lizada a nivel hospitalario y !a em pleada para ios preparados de infusin. PII m ayor
riesgo de esta va es la posible form acin de trom bos que p u ed e n ser inducidos,
bien por el rozam iento de la pared de la vena con la aguja o el catter, o bien p o r
ia adm inistracin de frm acos o preparaciones que conten g an algn ag en te irri
tante para los tejidos biolgicos.
Los fim acos adm inistrados po r esta va suelen estar en solucin acuosa. E stos
d eb en m ezclarse bien con la sangre circulante y no han de p recip itar en contacto
con ella. Tam bin se p u eden adm inistrar p reparados en fo rm a de em ulsin O W
o de aceite en agua (ejem plo: Intralipid).
a p t u l o
163
3 .2 .2 . Va intramuscular
La inyeccin intramuscular es adm inistrada en el interior de los msculos esque

lticos, entre ias fibras musculares. E n principio, el lugar de inyeccin debe estar
lo ms alejado posible de los nervios y de los vasos sanguneos. E n los adultos, el
cuadrantes superior de la regin gltea es el punto ms utilizado p ara este tipo de
adm inistracin. E n los nios, la regin gliitea es p eque a y est form ada p rin ci
palm ente por tejido adiposo; por ello, se recomienda realizar la inyeccin a nivel
de los msculos deltoides del brazo o de los id.scu1os del muslo.
G en eralm en te, ei volum en m xim o recom endado p ara ser adm inistrado p o r
va in tram u scu lar es de 5 m ililitros si se hace en la regin gltea y de 2 m L si se
inyecta en el deltoides del brazo.
Las preparaciones destinadas a la va intramuscular pueden ser soluciones (acuo
sas u oleosas), em ulsiones o suspensiones del principio activo. A l ser el m sculo
un tejido regularm ente vascularizado, los efectos sistmicos conseguidos son m enos
rpidos, pero generalm ente ms d u raderos que ios reflejados tras la ad m in istra
cin intravenosa. A dem s, en el proceso de absorcin., desde el depsito de f r
m aco en el m sculo al torrente circulatorio, influyen diferentes parm etros, com o
el tipo de preparacin em pleado, la actividad m uscular y su te m p eratu ra (figura
3,1). A s, en funcin del p rep arad o inyectable, la velocidad de absorcin p u ed e
variar am pliam ente. Por lo general, se puede esperar que los principios activos en
solucin se absorban ms rpidam ente que los adm inistrados en preparaciones de
tip o suspensin; y los principios activos en prep aracio n es acuosas lo harn m s
rpidam ente que los de form ulaciones de tipo oleoso.
3 .2 .3 . Va subcutnea
La inyeccin se efecta generalm ente en el tejido subcutneo, en el espacio

intersticial de los tejidos de la superficie externa de la p arte superior del brazo, la
superficie anterior del muslo y en la porcin inferior del abdom en. E sta regin est
poco vascularizada, por lo que la absorcin de los principios activos es re la tiv a
m ente lenta.
E sta va puede ser utilizada para la inyeccin de pequeos volm enes de p r in
cipios activos (alrededor de 1-1,5 mL), Volmenes m ayores pueden producir u n a
sensacin de presin muy dolorosa, ya que esta zona est muy inervada y es m uy
sensible.
Los principios activos que son irritantes o aquellos que se presentan en fo rm a
de un a suspensin densa pueden producir abscesos, inflam acin e incluso n e c ro
sis, y puede ser muy doloroso para el paciente.
U no de los frmacos que se adm inistra norm alm ente por esta va es la insuli
na, as com o ciertas vacunas.
164
RWE I; F0RA4AS y\RMACUTjCAS
3.3 ll|i.Jsfos de los riyectablfis

Las pre,paradones inyectables, al estar destinadas a franquear las barrciras p ro
tectoras que constituyen la piel, y las m ucosas, deben responder a uii, cierto n m e
ro de exigencias o de requisitos especficos. En realidad, ios inyectables han de estar
lo ms adaptados posible a las condiciones fisiolgicas de la sangre y de los tejidos.
C uanto m ayor sea esta adaptacin, m ejor tolerados sern p o r el organism o. P o r
ello, las d iferentes preparaciones destinadas a iina va parerrteral d eb en cum plir
los siguientes requisitos:
Lim pidez.
N eutralidad.
Isotona.
E sterilidad.
A pirogeaeidad.
3 .3 .1 . Limpidez
L a lim pidez es la ausencia de partculas en suspensin detectables p o r co n tro l

ptico. E ste concepto slo se aplica, lgicam ente, a los preparados inyectables tipo
solucin. D e acuerdo con la farm acopea, las soluciones inyectables, ex am inadas
en eondiciorres apropiadas de visibilidad, son lm pidas y estn prcticam ente ex en
tas de partculas. E n la prctica, determ inar la lim pidez es un problem a m uy co m
plejo. Partiendo del hecho de que una solucin pticam ente vaca no existe, la lim
pidez depende del sistenra ptico utilizado para la deteccin de partculas. A dem s,
dado que el nm ero de partculas detectadas en uira solucin au m enta con el p e r
feccionam iento del m todo de exam en de la misma, ningn control se pu ed e co n
sid erar tericam ente como definitivo.
P or otro lado, aun en el caso en que se llegara a fabricar una solucin in y ecta
ble pticam ente vaca, no se p odra evitar la e n tra d a de partculas en el m o m en to
de la a p e rtu ra del vial o de la am polla; sin olvidar que el m aterial utilizado p ara
un a va p aren teral no est libre de partculas.
A ) Orgenes e inconvenientes de las panculas

Las partculas que pueden encontrarse en suspensin d entro de un p rep a ra d o
inyectable tipo solucin son de naturaleza y origen muy diverso. As, p u ed e n ser
apo rtadas por los recipientes y las m aterias primas, introducirse d u ran te el p ro ce
so de elaboracin y llenado de la preparacin, aparecer durante el alm acenam iento
debido a degradaciones o a interacciones entre los distintos com ponentes de la for-
C a p t u l o 3 : I n y e c t a b l e s
165
m ulaciii, o d u ran te la m anipulacin anterior a la utilizacin del inyectable. Las

partculas ms com unes son;
....Partculas de vidrio, originadas durante el proceso de fabricacin de la am po
lla, dorante su apertura, por degradacin qum ica, etc.
....PartcuJiis o residuos de, carbonizacin producidas diiraote la operaxin, de
esterilizacin o en el precintado de la am polla.
....Partculas de polvo iiitroducida,s durante la fabricacin o tras la ap ertu ra de
la am polla o recipiente.
Partculas de naturaleza muy diversa (caucho, m ateriales plsticos, caoln,
talco, gotculas de grasas o aceites, fibras de celulosa) p ro ced en tes de o r
genes distintos (tapones, materiales de em balaje, tuberas de las m quinas
de llenado, filtros).
.- M icroorganism os, aunque no se tratarn propiam ente en este subapartado.
P recipitados debidos a modificaciones del producto.
U na form a de conseguir una determ inada limpidez puede ser por filtracin cla
rificante. Sin em bargo, hay algunos filtros q u e ceden partculas a la solucin. stas
suelen ser principalm ente fibras, por lo que es necesario term inar el proceso a tra
vs de una placa o filtro de m em brana que n o ceda partculas.
A dm itiendo el hecho de que no existe p reparacin inyectable com pletam ente
desprovista de partculas, el problem a es sa b er si stas p u ed en ser nocivas por va
parenteral. Por va subcutnea o intramuscular, las partculas son digeridas o enquistad as sin que ap arentem ente haya repercusiones im p o rtan tes, salvo en aquellos
casos en que las partculas son de sustancias potencialm ente cancergenas.
P o r va intrav en o sa se ha visto que la inyeccin de p artculas a anim ales de
laboratorio puede producir flebotomas, hinchazn del bazo, hem orragias renales,
agregacin plaquetaria, em bolia pulm onar p o r obstruccin de capilares y g ran u
lom as pulm onares! E n el ser hum ano, de m a n era excepcional, se h an rese ad o
reacciones graves y cuadros m ortales tras la inyeccin de sustancias que h ab an
precipitado en forma de cristales con aristas muy vivas. Sin em bargo, se acepta que
la inyeccin de preparaciones con partculas en suspensin no provoca ninguna
reaccin si, com o condicin im perativa, la ad m inistraci n se realiza muy le n ta
mente.
A ctualm ente, existe preocupacin ac erca de las llam adas partculas invisi
bles, de tam ao com prendido entre 1. y 10 pm, y que p u ed en ser inyectadas en
gran nm ero durante la infusin repetida de grandes volm enes. A paren tem en te,
stas provocaran granulom as y m icrotrom bos en diferentes tejidos (principalmente
a nivel pulm onar).
H oy en da, los accidentes debidos a las partculas presentes en las soluciones
inyectables son extrem adam ente raros, pero, sin lugar a dudas, su presencia no est
falta de inconvenientes. Los fabricantes de soluciones inyectables deben seg u ir
m ejorando sus m todos de fabricacin, con el fin de red u cir al mnimo los riesgos
166
R*>rte I: Fo r m a s
de contam inacin particular, inliereiites a todo ):)rocedimiento de fabricaci(Sii, lle

n ado y cerrado.
B) Mtodos de control
E n la actualidad solam^crite se exige uii exam en visual del 100% de las ampo^''
[las o recipientes fabricados. D ad a la cadencia de fabricacin, esto supone un personal muy cualificado, seleccionado y en trenado para poder controlar la to talid ad
de la produccin de m anera continua. E ste control visual com prende el aspecto de
la p rep a ra ci n (en especial su coloracin) y la lim pidez. P ara ello, u n a fu en te de
luz d ep o sitad a sobre un vidrio opaco (con el fin de no deslum brar al o p era rio ) y
colocada lateralm ente, ilum ina el recipiente que se va a controlar. El lm ite de las
partculas que pueden ser detectadas po r este m tod o ptico es del o rd en de 100
im. T am bin es posible la utilizacin de m aquinaria que d etecte la p resen cia de
partculas en suspensin. Sin em bargo, esto tiene el inconveniente de no p o d er des
cubrir ms que las que pueden ser puestas en m ovim iento p o r agitacin. Las p a r
tculas adheridas a las paredes del recipiente pasan inadvertidas.
Finalm ente, tam bin es aconsejable hacer un exam en ms profu n d o a algunas
am pollas o recipientes tom ados al azar. P ara ello, se recogen las partculas en un
filtro apropiado y se examinan al microscopio. E stas observaciones p erm iten cono
cer su nm ero y el tam ao de las partculas contam inantes si es su p erio r a 10 prn.
O tra posibilidad es tom ar unas m uestras y exam inarlas p o r m to d o s pticos
autom ticos, que utiMzan aparatos cuyo principio de deteccin se basa en la in te r
ceptacin o difusin de la luz. E stas tcnicas perm iten un control rp id o y cu an ti
tativo. A lgunos aparatos incluso perm iten anlisis granulom tricos d e las p o b la
ciones de partculas presentes en las m uestras.
F inalm ente, cuando se tra ta de soluciones inyectables p ara infusin, es conve
niente realizar los controles al m icroscpio y con aparatos pticos autom ticos. La
F arm acopea F rancesa da ciertos lmites en lo que se refiere al nm ero de p artcu
las p ara soluciones destinadas a hem ofiltracin y dilisis peritoneal (cuadro 3.2).
CUADRO 3.2
N m e ro lm ite d e p a rtcu la s p o r m t p a ra las p re p a ra cio r)e s tip o solu ci n d e stin a d a s
a di lisis p e rito n e a l y a h e m o filtra ci n (Fa rm a cop e a Francesa)
PARTCULAS
SOLUCIONES PARA
SOLUCIONES PARA
SUPERIORES A
DILISIS PERITONEAL
HEMOFILTRACIN
1.000
2 |)m
500
5 pm
50
10 (jm
25
10
25 |jm
100
C A p T ijiX ) 3 : I n y e c t a b l e s
167
3 .3 .2 . N eutralidad
El pFI desem pea un papel importante en el proceso de fabricaci,n de los inyec

tables, ya que puede condicionar la tolerancia biolgica de la preparacin y la e sta
bilidad y actividad del, principio activo.
El pH de la sangre, de la linfa y del lquido cefaloraqudeo est com prendido
entre 7,35 y 7,40, A unque la sangre y los tejidos tienen, un p o d er lam pn y pueden
to lerar relativam ente bien los inyectables con valores de p H alejados del fisiolgi
co, la adm inistracin de inyectables con pH m uy desviados de la neutralidad p u e
den producir dolores, inflamaciones y lesiones en los tejidos y endotelios.
Por o tra parte, el pH puede influir decisivam ente en la estabilidad, conserva
cin y actividad del preparado. Hay muchos principios activos que no son estables
en condiciones de pH prxim as a la neutralidad. E ste es el caso, por ejem plo, de
la insulina (estabilidad mxima a pH com prendido entre 2,5 y 3,-5) y de la vitam i
na C (p H de estabilidad en tre 5 y 6). Ein esas condiciones hay qu e o p ta r p o r un
com prom iso y elegir un pH que no sea muy m al tolerad o por el organism o y que
asegure una estabilidad aceptable para el principio activo.
El ajuste del pH de una solucin puede realizarse m ediante la adicin de un ci
do o de una base (preparaciones no tam ponadas) o m ediante el empleo de una solu
cin reguladora de pH (preparaciones tam ponadas). Cuando las preparaciones han
sido tam ponadas a un pH no fisiolgico, es necesario saber que sern p eor to lera
das que aquellas, del mismo pH, preparadas nicam ente por adicin de un cido o
mra base (no tam ponadas). Esto es debido a que al tener la sangre y los tejidos una
capacidad tam pn, la preparacin no tam ponada queda rpidam ente neutralizada.
Sin em bargo, al adm inistrar una preparacin tam ponada, se produce una com peti
cin entre los dos sistemas tampn, con lo que se ralentiza el proceso de n eu trali
zacin y la sensacin dolorosa es ms duradera, con la posibilidad de lesionar los
tejidos.
P or ello, si la estabilidad del principio activo exige un p H no fisiolgico es
p referib le ajustar el pH del prep arad o con u n cido o una base. n icam en te se
p o d ra utilizar u n a solucin reguladora cu a n d o el in te rv alo de estab ilid ad sea
muy reducido. E n este caso, la solucin reg u la d o ra ser ta m p n dbil y se u tili
zar a b aja concentracin. Si ninguno de estos supuestos es posible, siem pre q u e
d a la a ltern ativ a de p re se n ta r el p re p a ra d o com o polvo estril a disolver en el
m om ento de em pleo. Finalm ente, en el caso de los p rep arad o s de gran volum en
p a ra infusin, hay que evitar, en la m ed id a de lo p osib le, el uso de so lu cio n es
reguladoras de pH.
A ) Soluciones reguladoras para el ajuste del p H

E n la eleccin de una solucin reguladora del pH para preparados inyectables,
las condiciones exigidas son:
168
f a r a m c u t ic a s
.... {')btener un p H que garantice la m xim a estabilidad del -principio activo.

....C apacidad y p oder tarnpn de la solucin, reguladora.
- N o p roducir efectos txicos en el organism o.

....N o ser incom patible coa los otros com ponentes de la preparacin.
....E sta r form ada por constituyentes fcilm ente m etabolizables.
...No d a r lugar a com plicaciones p ara el paciente aiinc|ii.e sean utilizados en
exceso.
Las soluciones reguladoras ms em pleadas son las mezclas de fosfatos rnoiiosdico y disdico. Estas mezclas perm iten tam ponar (en funcin de la relaciD. entre
las p ro p o rc io n e s de las dos sales) zonas de p H co m p ren d id as en tre 5,4 y 8, y su
p o d er reg u lad o r es mximo a p H 6,8. O tras soluciones tam.bin em pleadas son:
Mezclas de cido ctrico/citrato trisdico (pH 3-6).
M ezclas de cido actico/acetato sdico (pH 3,6-5,6).
.... M ezclas de bicarbonato sdico/carbonato disdico (pH 9,2-10,7).
B) Control del p H
P a ra c o n tro lar el pH de las soluciones inyectables se suelen utilizar m todos
clsicos com o el p H -m etro o la utilizacin de reactivos coloreados. Es im p o rtan te
re c o rd a r que el p H de una solucin p u ed e m odificarse d u ran te la filtracin o la
esterilizacin por calor, p o r lo que ser necesario m edir el p H antes y despus de
realizada alguna de esas dos operaciones.
O tro s c o n tro le s consisten en d e te rm in a r el p o d e r re g u la d o r del p re p a ra d o
em pleado. P ara ello se determ ina la cantidad de sosa o cido clorhdrico n ecesa
rio p ara hacer virar un reactivo coloreado elegido convenientem ente en la zona de
p H adecuado.
Finalm ente, en relacin con el pH , es necesario realizar ensayos de co nserva
cin del p rep arad o a distintas tem peraturas en funcin del pH y de los agentes utiHzados p ara ajustarlo. Tam bin es conveniente determ inar las posibles incom pati
bilidades que p u ed e hab er entre el principio activo y determ inados cidos, bases
o soluciones reguladoras.
3 .3 .3 . Isoi'ona
Las preparaciones inyectables deben poseer, en la m edida de lo posible, la mis

ma presin osm tica que los fluidos tisulares. E sta caracterstica de ten er una p re
sin osm tica prxim a a la del plasm a sanguneo es p articu larm en te im p o rta n te
p ara las soluciones intravenosas. Si se tra ta de una solucin de cloruro sdico, su
presin osm tica ser similar a la fisiolgica cuando su concentracin sea de 9 gra-
C a p t u l o 3 ; I n y e c t a b l e s
169
B.OS p o r litro (0,9% p/v). Al joner en contacto glcSbulos rojos con u n a solucin,
acuosa de cloruro sdico de concentracin 0,9% p/v, como los dos sistem as tienen
la misma presin osmtica, no hay modificacin aparente en, las clulas. E ste tipo
de solucin, que presenta igual presin osmtica que el plasma sanguneo, se cono
ce com o solucin isotnica.
Sin, em bargo, la puesta en, contacto de ios eritrocitos con una solucin acuosa
de .NaCl niuy inferior al 0,9% p/v da lugar a un [lincham iento de las clulas, d eb i
do a un proceso de difusin del agua desde la solucin exterior hacia el interior de
las clulas, y puede incluso llegar a producirse su ro tu ra (fenm eno de hem olisis)
si su m em brana exterior no es capaz de resistir el aum ento de p resi n generado.
Las soluciones que presentan una presin osmtica sensiblemente inferior a la fisio
lgica se conocen com o soluciones hipotnicas.
Finalm ente, si, por el contrario, se ponen en contacto los hem ates con una solu
cin de cloruro sdico ms concentrada que el 0,9% p/v (solucin hip ert n ica),
sale lquido celular del interior de la clula al medio exterior, d ando lugar al fen
m eno de plasmlisis (figura 3.2).
^lasxnisis
N aC I 0
N aC 10,2%
Figu r a
,,
,1
H e m o lis is
menos de iso to n a .
T oda solucin o preparado que presente una presin osm tica equivalente a
la de una solucin de cloruro sdico al 0,9% p/v ser isoosm tica, p ero po d ra ser
que no fu era realm en te isotnica. E n realidad, p u ed e ocu rrir q u e alguno de los
solutos em pleados tenga capacidad de atravesar la m em brana celu lar de los eri
trocitos, m odificando la tonicidad y dando lugar a una prdida de presin osm ti
ca dei p reparado. E n este caso la solucin es isoosm tica, p ero no isotnica res
p ecto a la m e m b ran a celular de los eritrocitos. P o r lo ta n to , u n a so lu ci n que
contenga la cantidad de solutos calculada p ara que sea isoosm tica con la sangre,
170
R4RTEI: Fo r m a s
slo ser isotnica cuando las clulas sanguneas sean im perm eables a los solutos
y perm eables al disolvente.
L,os trm inos isotoiia o solucin isotnica significan com patibilidad fisio
lgica, m ientras que isoosmtico es un concepto isicoqiimico que significa igual-dad en una p ro p ied a d fsica de la solucin. Sin em bargo, se siguen, utilizando las
palabras liipotiiica (debera ser hipoosrntica) e h ip ert n ica (debera ser
.hiperosm tica), aunque no se haya com probado su com portam iento frente a los
hem ates. U n ejem plo ilustrador es la solucin de cido brico al 1,9% p/v. E sta
solucin es isoosm tica con una de cloruro sdico al 0,9% p/v (es decir, tien en la
misma presin osmtica), con la sangre y con las lgrimas; sin em bargo, la solucin
de cido brico es isotnica con las lgrim as y produce hem olisis cuando se pone
en contacto con los glbulos rojos. E sto es posible porque en el cuerpo hum ano se
da una distinta constitucin de las p aredes celulares existentes en el organism o. Y
estas diferencias conducen a que el cido brico sea perm eable a la m em brana celu
lar de los hemates, dando lugar a ima disminucin de la presin osmtica del medio,
con lo que se produce un proceso de en tra d a de lquido al interior de la clula y la
p o sterio r lisis.
D esde un p u n to de vista ideal, slo deberan adm inistrarse al organism o solu
ciones isotnicas. E n la prctica se intenta que sean isoosmticas aadiendo al pre
p arado los excipientes adecuados (cloruro sdico, glucosa, etc.).
A ) Medida de la presin osm,tica

La presin osmtica de una solucin ideal puede calcularse a partir de la expre
sin m atem tica .siguiente:
P = r n- - R - T
[3.1]
d o n d e 1?, es la co n stan te de los gases, en atm sferas p o r litro; T, la te m p e ra tu ra

ab so lu ta en grados K elvin (K); i, es el n m e ro de io n es resu ltan tes de la d iso
ciacin com pleta de la m olcula, y m, la m olalidad expresada en moles por 1.000
g de disolvente.
D esgraciadam ente, es bastante difcil m edir directam ente la presin osm tica
de una solucin, po r lo que se prefiere d esarrollar tcnicas que perm itan evaluar
la de form a indirecta. A s, es conocido que la presencia de sales en un a solucin
da lugar a una dism inucin de su punto de congelacin. E ste descenso crioscpico
es una m agnitud fsica que depende de la concentracin de solutos disueltos. A ctual
m ente, est adm itido que el valor de descenso crioscpico del plasma, al igual que
el de una solucin de cloruro sdico al 0,9 % p/v, es igual a -0,52 C con respecto
al agua. Los valores correspondientes a otras disoluciones pueden extraerse de cier
tas tablas o calcularse m ediante las leyes de R aoult. Segn la ley de Raoult, la dis
m inucin del p unto de congelacin se pued e expresar como:
C a p t u l o 3 : INYECTABLES
zif = .^K- ( C/ M) =^~-K-m
171
[3.2]
donde At, es la variacin, del punto de congelacin; K, la constante dependiente del

disolvente, que para el agua es 18,6 C mol/1.00 g disolvente; C, la concentracin
eii gram os de soluto por 100 g de disolvente, y M, el peso m otecutar de la sustaD.ca disoelta.
E sta expresin m atem tica es nicam ente vlida m ientras no haya disociacin
de las molculas de la soliicio. P ara las disoluciones de electrolitos hace falta intro
ducir un nuevo factor, el coeficiente de disociacin i E n ese caso la ecuacin 3.2
queda com o sigue;
t = ../C i (C/M) = .i - m
[3,3]
Para una solucin diluida de cloruro sdico, la disociacin es total y, p o r lo tan^to, el valor de i es igual a 2. Sin em bargo, a concentracin isotnica, la disociacin
DO es com pleta y el valor de i es 1,85. A dem s, como unidades de concentracin se
suelen utilizar el osmol y el miliosmol, que expresan la relacin peso/peso entre las
partculas disueltas (osm ticam ente activas) y el disolvente. E n el caso de una solu
cin de un no-electrlito {i = 1), la osm olalidad coincidir con la m.ola!idad. Si el
soluto es un electrlito ( distinto de la unidad), la osmolalidad equivaldr a la molalidad m ultiplicada p or el coeficiente de disociacin del mismo. E sto slo ser cier
to si no se producen interacciones entre soluto y disolvente (como es el caso de una
solvatacin, por ejem plo).
B) Ajuste de la isotona de preparados inyectables

P ara ajustar la isotona de los preparados inyectables, se pu ed e seguir alguno
de los cuatro m todos descritos a continuacin.
1. M todo basado en la determ inacin de la concentracin m olecular

Ya se ha descrito que el descenso crioscpico del plasm a es de 0,52 C, y que
una solucin acuosa que contenga un osmol po r kg presen tar un descenso crios
cpico de 1,86 C. E n consecuencia, aplicando la ecuacin 3,2, la osm olalidad del
plasm a ser;
m = (0,52/1,86) = 0,281 osm ol/kg disolvente
P ara soluciones diluidas se puede hablar d e osm oles/Iitro u osmoles/100 m L y,
por lo tanto, la concentracin osm olar de la sangre ser de 0,028 osmoles/100 mL.
E n el caso de que la osm olaridad de nuestra p reparaci n sea inferior a ese valor,
172
w r m a c u t ic a s
d eb ern aadirse ios osrnoles necesarios de un agente isotonizante, generalm ente

cloruro sdico o glucosa, p ara oi')tei,ier una. fonnuladcSa isoosrntica con ia sangre
o pl,asrn,a.
a) Caso de sustancias no ionizahles

L a presin osm tica del plasm a puede tam bin venir definida por:
^ plasm a
^'p la sm a
[-^4]
donde
es la concentracin osrnolar del plasm a.
Igualm ente, la presin osm tica del p rep a ra d o inyectable ser:
^înyectable
înyectable
P-5]
d onde CycctaUe
concentracin osm olar del p re p a ra d o inyectable.
Si las dos presiones han de ser iguales (Piy,.ahie=
las concentraciones
osrnolares tam bin y entonces la concentracin del preparado debe ser;
^'inyectable == (m asa/volum en) (1/pcso molecular) = 0,028 osm oles/100 rriL
|'3.6]
Y si consideram os el volum en de la p reparacin com o 100 mL, la ecuacin, 3.6

queda:
Cinyecabie = (mciut/peso moleculcir) = 0,028
[3.7]
! ' -Vl '
Calcular la cantidad de glucosa que ser necesaria para isotonizar 1 litro de agua. Sabien
do que nuestra solucin debe presentar una osmolalidad similar a la del plasma (0,028 osmo
les/100 mL) y que el nico componente es una sustancia no ionizable, ia cantidad de glu
cosa para 100 mL se deducir de la ecuacin 3.7:
Cptem,, =
= (masa/peso molecular)
0,028 = (masa/180)
La cantidad de glucosa que hay que aadir a 100 mL de agua es 5 g. Para un litro de
preparacin: 50 g glucosa/litro.
a p t u l o
3 ; In y e c t a b l e s
173
b) Caso de sustancias ionizahles

P ara las sustancias ionizables es necesario introducir el co eficien te de disociaciSn (i). E ntonces, la cantidad de cada sustancia iooizabe se caiciiiar p o r la
e;xpresi()n:
^'inyectable(rruisa/volumeit) (i/peso molecular) = 0,028 osmoles/100 mi.. |3.8'|
P ara 100 rriL de pre|3araciii la ecuacin 3.8 queda:
Cinyeaabk = (masci/Peso molecular) i = 0,028
[3,9]
IJIM PiO 3.2

Calcular la cantidad de cloruro sdico que ser necesaria para isotonizar 1 litro de agua.
El coeficiente de disociacin de una solucin isotnica de cloruro sdico es 1,85, Aplican
do la ecuacin 3.9 la cantidad de NaCl a aadir a 100 inL ser;
0,028 = (masa/,58,5)x 1,85
La cantidad de NaCl para un volumen de 100 niL es 0,882 g. Lgicamente, en el ejem

plo, habr que aadir 8,82 g de NaCl por litro.
En la prctica se toma el valor de 0,9 g de cloruro sdico por 100 mL. Si no se hubiese
conocido el factor de disociacin, hubiera sido posible considerar que la sal se disocia com
pletamente y utilizar el valor de i igual a 2. El resultado en ese caso hubiera sido de 0,82%
p/v, cifra que est dentro de los lmites aceptables.
Por otra parte, como la presin osmtica tiene la propiedad aditiva, en caso de prepa
raciones de varios componentes la presin osmtica del inyectable ser ia suma de las pre
siones ejercidas por cada uno de los componentes.
Qu cantidad de cloruro sdico es necesario emplear para isotonizar la frmula

siguiente?:
Cloruro potsico
Solucin de lactato sdico 5% p/v
Cloruro sdico
Agua p.p.i.
14 mg
5 mL
c.s.
c.s.p. 100 mL
Datos: Lactato sdico: peso molecular ==112,1; i = 1,7. Cloruro potsico: peso molecu
lar = 74,6; i = 1,9. Cloruro sdico: peso molecular = 58,5; i = 1,85.
174
I^RTE I; F o r m a s
5 m L d e soSiicin d e la c a to s d ic o al 5% p/v e q u iv a ie n a 0,25 g e n 100 iiiL ; a p lic a n d o

la p ro p ie d a d a d itiv a d e la p r e s i n o sm tic a y la e c u a c i n 3.9 (y a q u e to d o s lo s cornponeri^^
te s son io n iz a b le s ), se tie n e q u e;
(0 ,0 1 4 /7 4 ,6 ) 1,9 !(0,25/112,1) 1,7 -f (X g N a C l/5 8 ,5 ) 1,85 == 0,028
X == 0,754 g N aC I/100 m L
2. Mtodo basado en el descenso crioscpico

Segn la ley de Lum iere-C hevrotier la cantidad de sustancia iiexesaria p ara isotonizar una solucin hipotnica puede deducirse de la siguiente frm ula;
X =\ Q, 52~{ ' 1WI { T),^
[3.10]
donde X , es el peso de la sustancia isotonizante que se d eb e a a d ir a 100 m L de

solucin hipotnica; {AT)^, el descenso crioscpico de la solucin inyectable res
pecto al agua (si la form ulacin es de varios com ponen tes, este descenso corres
ponde a la sum a de los producidos p o r cada una de las sustancias), y (4T)2, el des
censo crioscpico de la sustancia que hay que aadir p ara isotonizar el p rep arad o
liipotnico.
L gicam ente, el descenso crioscpico final del p rep a ra d o inyectable (zlT) ha
de ser:
{7) = (zlT), + (/i7)2 = 0,52 C
[3.11]
P ara la realizacin de los clculos siem pre se han de utilizar los valores de des
censo crioscpico producidos por soluciones del com ponente considerado al 1 % p/v.
IJEMt * .
Calcular la cantidad en mg de cada componente de la formulacin siguiente:

-Penicilina G potsica
-Citrato sdico
-A guap.p.i.
300.000 u.i,
c.s.p. isotonizar
c.s.p. 5 mL
Datos: 1 u.i. de penicilina G sdica corresponde a 0,6 pg; (A7) ai 1% p/v de la penicili
na G sdica = 0,10 C; (/iI) al 1% p/v del citrato sdico = 0,17 C.
La cantidad de penicilina G sdica (expresada en g) en e preparado ser:
300.000 u.i. X 0,6 10-'" g = 0,18 g penicilina G sdica
C a p t u l o 3 ; I n y e c t a b l e s
175
La concentracin de penicilina G sdica (expresacio en % p/v) se;r:

C == (0,18 g/5 m,L) X 100 rtiL = 3,6% p/v
La cantidad de citrato sdico necesaria para isotoriizar 100 niL, aplicando la ecuacin
3.10, ser;
X = [ 0,52 C .(0,10 C X3,6%)/0,17 C ) = 0,94 g/100 mi.
Lgicamente, para un volunien de 5 niL, se ot)tiene que
(0,94/100) X 5 mL = 0,047 g de citrato sdico
3. M todo basado en el equivalente isotnico en. cloruro sdico

C om o ya. se ha dicho, se considera como solucin isotnica p atr n aquella que
contiene 9 g de N aCl p o r litro de agua. A partir de este concepto se utiliza el lla
m ado equivalente en cloruro sdico (El.) como m todo de ajuste de la osmolaridad de los preparados inyectables. Este equivalente se refiere al peso d e cloruro
sdico que equivale a 1 gram o de la sustancia considerad a en cu an to a su co m
p o rtam iento crioscpico (que tiene el mismo efecto osmtico). Lgicam ente, si se
tiene un prep arad o cuyo equivalente en cloruro sdico es inferior a 0,9% , h a b r
que aadir un agente isotonizante para que el preparado sea isoosm tico.
Se lian preparado viales con 175 mg de clorhidrato de tetraciclina (equivalente isot

nico en cloruro sdico = 0,14), 24,5 mg de cloruro de magnesio (E l = 0,48) y 44 mg de ci
do ascrbico (EI = 0,18). Calcular en qu volumen de agua p.p.i. ser necesario disolver el
contenido de cada vial, para que el preparado inyectable sea isoosmtico.
Con esas cantidades de cada componente el equivalente isotnico en cloruro sdico
ser;
(0,175 g X 0,14) + (0,0245 g x 0,48) + (0,044 g x 0,18) =
0,044 mg equivalentes en NaCl
Sabiendo que uoa solucin de NaCl es isotnica cuando contiene 0,9 g en 100 mL, para
una cantidad de 0,044 g el volumen de agua para inyectables a utilizar ser:
(0,9/100) = (0,044/X)
luego
X = 4,9 mL de agua p.p.i.
17
l ARTE I: F o r m a s f a r m a c u t ic a s
4. M todo de la diliicicSfi
O tro posible m todo sera, el que consiste en calcular la cantidad de agua: en la
que hay que disolver la sustancia en, cuestin para ob ten er u n a solucin isoosrntica. E sta solucin se com pleta con solucin isotnica, del p ro d u cto isotonizante
que se desee, hasta el volumeti final correspondiente. P ara muclios prirtcipios acti
vos estos volimeires de agua se dan en las tablas de Pederseri-B jeergaard.
C) Control de la isotona
G eneralmente, el ensayo pai'a controlar la isotona de ios preparados inyectables
se realiza poniendo en contacto las soluciones preparadas con eritrocitos iiumanos.
Los dos m todos m is utilizados son el del estudio Iiemoltico y el del hem atocrito.
1. M todo del estudio hem oltieo
Fin este caso la solucin que se va a estudiar se mezcla con sangre hum ana desfibrilada. Tras un perodo de contacto suficiente, la mezcla se centrifuga y el color
del sobrenadante se m ide en un colorm etro. L a coloracin es funcin del grado
de hem lisis. C om o p atro n e s se utiliza u n a gam a o b ten id a con la m ism a sangre
m ezclada con soluciones acuosas de cloruro sdico de concentraciones compren^^
didas en tre 3,2% p/v y 5,2% p/v.
A unque la hem lisis puede ser debida a la liipotoiia del p rep arad o , tam bin
hay otros factores que p u eden influir fuertem ente en ese fenm eno de lisis, como
el p H o los com ponentes de la form ulacin (principio activo, conservadores, etc.).
P o r eso, este m todo, m s que detectar si la solucin es isoosm tica o no, p erm ite
deducir si el prep arad o inyectable es o no com patible con la sangre hum ana.
2. M todo del hem atocrito
Consiste en determ inar el volum en globular de los eritrocitos en condiciones
determ inadas. E n este caso, tras la incubacin en tre los glbulos rojos y la solu
cin inyectable se m ide el volum en ocupado po r los hem ates. Si el volum en ocu
pado por los eritrocitos aum enta en relacin a un control, la solucin p rep a ra d a es
hipotnica. Si el volum en dism inuye, la solucin ser hipertnica.
3 .3 .4 . Esterilizacin
Las p reparaciones p ara uso p a re n te ra l se elab o ran m ed ian te algn p ro c e d i

m iento que asegure su esterilidad y que evite, en la m edida de lo posible, la p re
CAPTULO 3 ; INYECIABLES
177
sencia de agentes contam inantes y de pir<3gerios, as como e! crecimiento de m icro

organism os.
Se tiende a esterilizar el producto fabricado en el recipiente definitivo, excep
to cuando aqul no pueda ser som etido al correspondiente tratamiento en dicho
recipiente. Entonces, cada com.poi.ierite de la forniulaciii se esterilizar por se p a
rado y la elaboracin del preparado se har en condiciones que eviten la coritaminaci(3n microbiana. Adems, se recom ienda observar ciertas precauciones a la hora
de elaborar preparaciones estriles:
..- C ontrol riguroso de las condiciones de trabajo, tratando de evitar la in tro
duccin y el desarrollo de m icroorganism os.
El nivel de contam inacin m icrobiana de las m aterias prim as, del et|u ip o y
de todo el m aterial utilizado ha de ser m nim o antes del proceso de esteri
lizacin.
E fectuar controles de presencia de microorganismos en las m aterias primas.
Validar cada proceso concreto de esterilizacin.
T am bin es cierto que no existe ningn procedim iento universal de esteriliza
cin p ara todas las sustancias (principios activos, excipientes), disolventes, m a te
riales plsticos, vidrio, caucho, etc. H oy en da, hay suficientes tcnicas de esterili
zacin como para p oder decir que Codas ellas se com plem entan. La eleccin de un
m todo de esterilizacin se har en funcin de la cantidad y el tipo de co n tam in a
cin que sufre el m aterial, as conro de su estabilidad frente a la te m p eratu ra , la
radiacin o los agentes qumicos esterilizantes.
Err la prctica, para las diferentes form ulaciones destinadas a la va parerrteral
hay cinco m todos de esterilizacin posibles: por calor hmedo, p o r calor seco, p o r
xido de etileno, por radiaciones y m ediante filtracin esterilizante.
Los m todos de esterilizacin p o r calor, gas y radiaciones son m to d o s d es
tructivos de los m icroorganism os, es decir, ejercen una accin letal sobre ios g r
m enes. Sin em bargo, la filtracin no destruye los grm enes sino que los sep ara fsi
cam ente del preparado. E n el caso de preparaciones inyectables lquidas, la tcnica
m s utilizada es la esterilizacin por calor hm edo. P ara las preparaciones lquidas
term olbiles se suele preferir la filtracin esterilizante, seguida de un envasado asp
tico. E n este caso, la adicin de un conservante antim icrobiano suele resu ltar til.
Finalm ente, las preparaciones inyectables slidas (polvos para uso parenteral) sue
len prepararse aspticam ente en am pollas o viales estriles.
A ) Procesos de esterilizacin por calor

L a esterilizacin por calor de preparados inyectables incluye dos procedim ientos
distintos: la esterilizacin por calor hm edo y la esterilizacin p o r calor seco. L a
178
Parte I; Formas
farmacuticas
sensibilidad de ios m icroorganism os al tratamiciito trm ico est en foiicin de los

si guie lites aspe ct os;
....La especie m icrobiana y su estado vegetativo o esporulado.
....La duracin del tratam iento,
....Eil nm ero inicial de grm enes presentes.
...- L a relacicSn tem peratura/tiem po.
- El m edio en el que se encuentran los grm enes.
C onsiderando que la m ortalidad de ios m icroorganism os som etidos a un p r o
ceso letal trm ico se produce a velocidad uniform e en el tiem po, la ecuacin qu e
rige el proceso puede escribirse com o sigue:
( N /N J = e-'<
[3.12]
donde N, es el nm ero de m icroorganism os vivos al final del proceso de esteriliza

cin (a tiem po );
el nm ero de m icroorganism os vivos antes de com enzar el
proceso de esterilizacin (a tiem po 0 ); t, el tiem po del proceso de esterilizacin, y
K, la constante de destruccin dependiente de la tem peratura.
O bteniendo logaritm os neperianos la ecuacin queda:
In (iV/AfJ = ..K t
[3.13]
de donde, despejando y pasando a logaritm os decimales;

t = (2,303/K) log { N J N )
[3.14]
Si se representa ahora en ordenadas la fraccin de microorganismos que sobrevi

ven y en abcisas los tiempos, se obtendr una recta de pendiente negativa (figura 3.3).
Si se au m en ta el tiem po de aplicacin del proceso esterilizan te, se concluye,
siguiendo la recta de supervivencia, que habr un m om ento en que existir m enos
de un organism o viable, aunque siem pre ms que O (cuando el log N JN ^ == -3 , el
nm ero de organism os sobrevivientes es 0,001). T ericam ente, esto significa qu e
la esterilizacin com pleta no se consigue nunca, de ah qu e p a re z c a m s lgico
hablar de posibilidad de supervivencia.
Cada especie m icrobiana tiene una caracterstica de esterilizacin que se d e n o
m ina p arm etro D y que es la m edida de su resistencia a la destruccin trm ica.
Este valor D (tam bin denom inado tiempo de reduccin decim al) se define com o
el tiem po necesario para destruir el 90% de las esporas o clulas vegetativas de un
m icroorganism o.
Segn la figura 3.3, p ara reducir a una dcim a p arte la p oblacin m icro b ian a
sta debe descender desde un valor hipottico 100
hasta otro valor 10 {N) y
el parm etro D se deduce de la ecuacin 3.14 y se expresa como:
D = 2,303//C
[3.15]
a p t u l o
3 : I n y e c ' ia b l e s
179
io g ( N t/N o )
4"
Pendiente --- k/ 2,303
D
2
l" ie m p (
Figu r a 3..3. Supervivencia de microorganismos en funcin del Hempo.
N atu ralm en te, cuanto m ayor sea D, m ayor ser la resistencia del g erm en al
proceso estejrilizaiite utilizado. A dem s, existe u n a clara relacin en tre el p a r
m etro I) y la tem peratura absoluta, de m anera que el logaritm o decim al de D dis
m inuye linealm ente al aum entar la te m p eratu ra absoluta (figura 3.4). D esd e esta
representacin, que muestra la resistencia trmica de un determinado microorga
nismo, se puede calcular ei parm etro Z, caracterstico de la esterilizacin p o r calor.
E ste se define como el incremento de tem peratura necesario para disminuir el tiem
po de reduccin decimal (D) a la dcim a parte. Valores elevados de Z indican que
ios grm enes son muy term orresistentes. E n la prctica, se aplica h ab itu alm en te
como referencia el valor Z = 10 C, que corresponde a los valores experim entales
hallados para el B adilas stearothermophilus.
Finalm ente, tam bin existe la posibilidad de determ inar la letalidad total de un
proceso o parm etro F, que da una idea de la eficacia del tratam iento trm ico p ara
un germ en de valor I) conocido. E l p a r m e tro F es el tiem po en m inutos, a un a
tem peratura determ inada, que es necesario para destruir un nm ero d eterm inado
de microorganism os presentes en una suspensin de esporas. Este p ar m etro F se
puede calcular tras el recuento del nm ero de grm enes vivos antes y despus del
tratam iento, segn la siguiente expresin m atem tica;
f= = D (logjV ^logyV ,)
[3.16]
L a F arm aco p ea E u ro p e a p ro p o rc io n a com o m to d o e stn d a r p ara e s te rili

zacin e n autoclave el calen tam ien to a 121 C d u ra n te 15 m inutos. E s p o sib le
calcular el tiem po mnimo de esterilizacin a esa te m p eratu ra m ed ian te la ec u a
cin 3.16, y aplicando el valor ex p e rim en tal de D p ara la cepa de Bacillus stearotherm ophlus.
18 0
F ig u ra
3.4. Curva de
re-sistencia
trmica. Clculo del parmetro Z.
im
Se quiere esterilizar un lote de inyectables del que se sabe que su contaminacin ini-^
cial es de 100 colonias por recipiente. Si la contaminacin final por recipiente ha de ser de
lOcolonias, cul ser el tiempo mnimo de esterilizacin en autoclave a 121 C?
Datos: D a 121 C del Bacillus stearothermophilus = 1,5 minutos.
La solucin es:
F= 1,.5 (log 100
log 10 '^) = 15 (2^^(^6)) = 12 minutos
E n el ejem plo 3.6, el tiem po m nim o aplicable a la solucin de referen cia sera
12 m inutos a 121 C. P ara productos term oestables (equipos de filtracin y otros
m ateriales) se exceden norm alm ente las condiciones requeridas p o r la definicin
d e esterilidad para proporcionar un am plio m argen de seguridad.
O tro .factor que influye notablem ente en el proceso de esterilizacin p o r calor
es la naturaleza del m edio. E n general, se puede afirm ar que en m edios secos los
grm enes son m ucho ms difciles de destru ir que eo medios hiim edos. A dem s,
algunos principios activos poseen un p o d er bactericida que no se p o n e de m an i
fiesto en fro, pero que aparece en el proceso de calentam iento. E sto sucede con
el carbonato cido de sodio y con el salicilato sdico, que au m entan la eficacia de
la esterilizacio por calor. Finalm ente, el pH de la preparacin tam bin puede influir
m ucho en la eficacia del proceso. La destruccin de m icroorganism os es m s fcil
e.a m edio cido o alcalino que en naedio neutro.
4. E sterilizacin por calor hm edo
El calor hm edo es ms eficaz que el calor seco a igual tem peratura, pues acta
destruyendo los m icroorganism os p o r coagulacin de sus protenas. E l efecto de
una tem p eratu ra de 120 C en presencia de vapor de agua es igual a u na de 170 C
en atm sfera seca.
181
Siem pre que los principios activos, que puedan estar contenidos en los p re p a
rados inyectables y su material de acondicioriam ieiito, resistan las condiciones de
esterilizacin por calor hmedo se elige esta tcnica por su rapidez y su precio com
petitivo. A dem s, el procedimiento est libre de residuos txicos y puede ser fcil
m ente iiionitorizado.
L a esterilizacin por calor hm edo se realiza en, autoclaves. E stos utilizan el
v apor de agua a presio, saturado y con exclusin del aire atm osfrico. G e n e ra l
m en te, son, recipientes cilindricos de acero inoxidable en cuya p a rte in ferio r se
dep o sita una determ inada cantidad de-agua que generar, por calentam iento, el
vapor. El sistem a de calefaccin es elctrico y calienta ei conjunto. D urante la fase
de calentam iento, las vlvulas de escape de aire y v apo r p erm an ecern ab iertas
h asta llegar a los 100 C, cerrndose a continuacin. U na vez term inada la esteri
lizacin, y cuando ya ha com enzado a enfriarse el aparato, se ab rirn las vlvulas
p ara reducir la presin del autoclave y perm itir elim inar el vapor de agua.
G e n e ra lm e n te , el tiem po de esterilizacin es funcin de la te m p e ra tu ra d e
v ap o r de agua. A 115 C ei proceso du ra unos 30 m inutos; a 120 C, 20 m inutos,
y a 135 C, slo 3 m inutos. Idealm ente, e iiu n autoclav e la v ariacin de la te m
p e ra tu ra en funcin del tiem po se ajusta a una represen taci n sem ejante a la de
la figura 3.5. P ara llevarla a cabo ordenadam ente se puede definir la serie de tiem
pos siguiente:
..- Tiempo de calentamiento. Eis el intervalo que va desde la conexin del e s te
rilizador hasta la subida del term m etro a la tem p eratu ra de esterilizacin
exigida.
..- Tiem po de equilibrio. Es el perodo que se extiende en tre el alcance de la
tem peratura de esterilizacin en el term m etro y el calentam iento del m ate
rial a te m p eratu ra de esterilizacin. Este p ar m etro d ep e n d e del tip o de
esterilizador y de la cantidad y naturaleza del m aterial que se vaya a tratar.
Se puede determ inar experim entalm ente m ediante sondas de te m p eratu ra
colocadas dentro o junto al m aterial que se esteriliza.
Tiem po de destruccin. Es el interv alo que se ex tiende d esd e el final del
tiem p o de equilibrio hasta la d estru cci n de todas las form as viables d e
m icroorganismos.
Tiem po de seguridad. Constituye un increm ento del tiem po de destruccin
en un 50%.
Tiempo de actuacin. Constituye la suma de los tiempos de destruccin y de
seguridad.
Tiem po de enfriamiento. A barca el intervalo que va desde la desconexin
de la calefaccin hasta la cada de la tem peratura por debajo de 50 C en el
indicador term om trico.
Tiem po de esterilizacin. is la sum a del de equilibrio y del de actuacin.
Tiem po de servicio. Es la suma de los tiem pos de calentam iento, esteriliza
cin y enfriam iento.
182
Pa r t e I; Fo r m a s fa rm a c u tic a s
T (C)
Tiem po de
enfriam iento
12S -
C ierre de las vlvulas de escape
A pertura de las vlvulas d e escape
SO T ie m p c i ( in in )
Representacin ideal de la temperatura en funcin del tiempo de esterilizacin en un

autoclave (el trazo grueso representa la temperatura del interior, y el fino, la del exterior de los
recipientes).
Fig u r a 3 .5 .
2. Esterilizacin p o r calor seco

E ste m to d o es m enos eficaz, ya que en este caso el mecanismo de destruccin
de grm enes se debe a un proceso de oxidacin de los com ponentes celulares. E n
g eneral, p ara una co rrec ta esterilizacin por calor seco debe alcanzarse la te m
p e ra tu ra de 180 C du ran te 30 m inutos, o 170 C durante un a liora, o bien 160 C
d u ran te dos .horas.
L a esterilizacin po r calor seco se utiliza p referen te m e n te p ara m ateria l de
vidrio (frascos, am pollas, viales...) y los aparatos ms utilizados son:
E stufas de aire circulante (p ara operaciones discontinuas).
Tneles de aire circulante (para operaciones continuas).
B) Esterilizacin por xido de etileno

E,1 xido de etileno es letal para los m icroorganismos p orque reacciona con las
molculas proteicas, fundam entalm ente con los grupos funcionales sulfidrilo, hidroxiio y am ino, blo q u ean d o to ta lm e n te el m etabolism o celular norm al. L a accin
esterilizante es funcin de la tem p eratu ra, de la concentracin de gas esterilizan
a p t u l o
183
te, de la humedad relativa de la atm sfera en que se realiza la esterilizacin y del

tiem po de actuacin,.
L,a actividad de este gas aum eoia con la te m p eratu ra , pero se suele trab a jar
en tre 3.5 y 5.5 C, lo que perm ite utilizarlo con. productos term oibiles. L.a activi
dad de! xido de etilerio tambin crece con la concentracin; generalm ente se u ti
lizan cantidades com prendidas entre 400 y 1.000 m g/ciir. P or otro lado, la activi
dad est ligada tam b in a la hum edad, d eb in d o se tra b a ja r en tre 40 y 60% de
hum edad relativa. Eii cuanto al tiem po de actuacin, ste depende de la n atu ra le
za del producto que se va a esterilizar, normalmente entre 4 y 12 horas.
L a esterilizacin con este gas se har en com partim entos estancos, a m odo de
autoclaves, pudindose trabajarse tanto a presin, atrnosfrica com o en vaco. El
xido de etileiio tiene im coeficieote de difusin alto, lo que le perm ite d ifundir
en los m ateriales a esterilizar y despus ser elim inado. E sta elim inacin d eb e ser
to ta l, p ues este gas es txico. O tro p ro b lem a es que p u ed e dar lugar a m ezclas
explosivas con el aire, por lo que se utiliza mezclado con dixido de carbono o con
derivados halogenados. Finalm ente, este gas se ha utihzado tam bin p ara e s te ri
lizar productos en polvo, como ciertos antibiticos que no reaccionan con el x i
do de etileno.
C) Esterilizacin por radiaciones ionizantes

E l proceso se caracteriza por la capacidad de actuar sobre algn elem ento vital
de la clula, fundam entalm ente el A DN. Las radiaciones ionizan y excitan las m ol
culas, produciendo interacciones qumicas con form acin de radicales libres y p ro
duccin de efectos mutgenos y letales. Se pueden utilizar dos tipos de radiaciones:
electrom agnticas y corpusculares.
L as prim eras son producidas por elem entos radiactivos, siendo la fu e n te de
rayos gam m a utilizada para radioesterilizacin la p ro d u cid a p o r el
y '^''Cs.
E stas radiaciones son muy p enetrantes y conllevan un peligro p a ra el operad o r.
Las radiaciones corpusculares utilizadas en esterilizacin son haces de electrones
de energa inferior a 10 M eV obtenidos p o r acelerad o res de tipo electrosttico.
Son m enos p en etran tes que las an terio res y, p o r tanto, m enos peligrosas p a ra el
operador.
Las ventajas de estas radiaciones radican fundam entalm ente en su gran efica
cia com o germ icidas a tem peratura am biente y en la posibilidad de poderlas apli
car a procesos continuos. Como inconvenientes estn su elevado coste (ta n to del
equipo com o de los controles que hay que realizar) y los efectos secundarios que
p u eden producir en el producto esterilizado (especialm ente modificaciones o rga
nolpticas).
D u ra n te el proceso de esterilizacin la dosis de radiacin h a de ser c o n tro la
da regularm ente. D ebe dem ostrarse q u e la dosis aplicada es eficaz y ad ecu ad a a
8 4
P a r te I; F o r m a s f a r m a c u t ic a s
la riatiirateza del producto que se desea esteriiizai: y su material, de acondicionamie;rit:o.
D) Filtracin esteriUzante
E ste es un proceso que separa fsicam ente los m icroorganism os del preparado,
pero no los destruye. Este m todo de esterilizacin se aplica a todas las soluciones
inyectables que do toleran la accin del calor. D eb id o a las caractersticas d e este
proceso de esterilizacin, los productos som etidos a l no estn en su envase defi
nitivo.
L a filtracin esterilizante solam ente es un caso p articu lar de la filtracin y en
ella se utilizan bien filtros en profundidad o filtros de m em brana. E n el prim er caso,
los m icroorganism os son separados principalm ente p o r adsorcin o por atraccin
electrosttica. L a naturaleza, la viscosidad y el flujo de lquido influyen so b re el
fenm eno de retencin. Tiene la ventaja de ser esterilizable y algunos son capaces
de rete n er sustancias con actividad pirognica. Sin em bargo, este tipo de m aterial
tiene el inconveniente de ceder fibras o partculas al lquido filtrado, p o r lo qu e es
n ecesario utilizar un segundo filtro que las rete n g a (generalm ente, este segundo
filtro suele ser de m em brana).
Las m em branas filtrantes son, en general, muy finas. A q u los fenm enos de
adsorcin no tienen un papel im portante. Los m icroorganism os son retenidos p o r
q ue estos filtros actan com o pantallas o tam ices q u e los retienen. P ara la filtra
cin esterilizante se utilizan m em branas de tam ao de poro de 0,22 (im. Su m ayor
inconveniente es que se pueden colm atar rpidam ente si la solucin est m uy con
tam inada. P ara evitar este fenm eno y alargar la vida del filtro de m em brana, se
suele utilizar uno de profundidad com o prefiltro.
El control de los filtros esterilizantes tiene que hacerse con m ucha exactitud e
incluye estudios de porosidad y caudal. La eficacia de filtracin se puede co m p ro
b ar con una suspensin de m icroorganism os vivos d e p eq u e o tam ao. El utiliza
do com o referencia es una cepa de P seudom onas dim inuta, que presen ta u n d i
m etro medio de 0,3 rm. El lquido filtrado no debe dar lugar a desarrollo microbiano
en un m edio de cultivo apropiado. T am bin ha de ser com probada la com patibili
dad de la solucin con los com ponentes del filtro.
U n a vez que la solucin haya pasad o el filtro, ser recogida y acondicionada
en el envase definitivo, en condiciones aspticas. P a ra ello hay que o b serv ar las
siguientes precauciones:
' Todo el m aterial de filtracin y acondicion am ien to d eb e ser esterilizado
antes de su uso.
Se p artir de una solucin lo m s pobre posible en grm enes. E st aco n se
jad o p ara ello esterilizar cada uno de los com ponentes del p rep a ra d o p o r
185
separado, p rep a ra r la solucin de maruira asptica y aadir, como m edida

de precaucin, un conservante bacteriostico.
....Se asegurar un flujo o caudal regular y se evitar cualquier sobrepresin,,
no se prolongar la filtracin;
....Los filtros de m em brana reiitilizables se controlarn espordicam ente, pues
su porosidad puede variar con el tiempo.
E) M anipulacin asptica. Zona estril

La m anipulacin asptica, o trabajo e a zona estril, se aplica a m enudo p ara
elaborar p reparados que no soportaran la esterilizacin o que no pueden esterili
zarse en el envase definitivo. Estas zonas estriles o salas lim pias son de dim en
siones muy diversas, desde vitrinas a salas enteras. Las dificultades p ara m an ten er
un nivel alto de asepsia aum entan con el tam ao y la complejidad de la instalacin.
Las salas lim pias se clasifican por el grado de calidad del aire que circula en su
interior. La norm a ms conocida a nivel internacional, y que clasifica las zonas est
riles en funcin de su lim pieza, es la US Federal Standard 209. Las clases definidas
ea ella se o rd en a n de 1 a 100.000 (cuadro 3.3). C ada clase de lim pieza se caracte
riza por u n a concentracin mxima perm isible de partculas de u n tam ao lm ite
dado por pie cbico. P or otro lado, cada pas ha desarrollado su no rm a particular;
actualm ente, la clase de limpieza 100 de los E E U U se corresponde a la clase E b ri
tnica, a la clase 4.000 francesa, a la clase 3 alem ana, etc.
CUADRO 3.3
Clasificacin de os ugcjres de trabajo en funcin del nmero de partculas en el medio
segn la norma US Federal Standard 209bj.
CIASE
NMERO MXIMO DE PARTCULAS
NMERO M XIM O DE PARTCULAS
POR PIE CBICO DE AIRE
POR METRO CBICO DE AIRE
> 0 ,5 \jm
> 0 ,5 prn
100
100
4 ,0 0 0
1,000
1,000
4 0 .0 0 0
10.000
10,000
4 0 0 .0 0 0
100.000
100,000
4 ,0 0 0 ,0 0 0
N aturalm ente, el elem ento ms im portante de una zona estril son los filtros
que eliminan las partculas en suspensin. En cuanto a las posibles fuentes de gene
racin de partculas, la ms im portante es el personal (cuadro 3.4).
186
P a rte I: F o r m
a s
CUADRO 3.4
Partculas de d i m e tro su p e rio r a 0,3 \m cedidas por el p e rs o n a l en funcin da su actividad
a c t iv id a d
CANTIDAD DE PARTICULAS CEDIDAS POR M INUTO
Inmvil
100.000
Moymenfo de manos o cabeza
5 0 0 .0 0 0
Movimiento de brazos y cuerpo
1. 000,000
Levantar.se y ,santar.e
2..500.000
A n d a r lentamente
5 .0 0 0 .0 0 0
Andar rpidamente
7 .5 0 0 .0 0 0
Apresurarse
10 . 0 0 0 .0 0 0
Brincar
1 5 .0 0 0 .0 0 0 -3 0 .0 0 0 .0 0 0
E n las salas lirapias se em plean tres calidades de filtros en los sistemas de c ir

culacin de aire:
Filtros de aire para polvo grueso, utilizados com o filtros previos p ara p ro te
ger de obstrucciones los elem en to s funcionales de las u n id ad es d e tr a ta
m iento de aire.
... - Filtros de aire para polvo fino, tam bin denom inados in term ed io s , u tili
zados para proteger los conductos de impulsin.
Filtros HFIFA. (filtro de aire de gran eficacia p ara las partculas) o los U LF A
(filtros de aire de penetracin ultra-baja), que son an mejores, usados como
filtros finales y responsables de que se alcance el nivel de lim pieza de aire
requerido en la sala blanca.
Los filtros absolutos, o H E PA , son, generalm ente, filtros de fibra de vidrio en
placas plegadas en acorden p ara a u m en ta r su eficacia. E stos han de ser rig u ro
sa m en te controlados, pues de ellos d ep e n d e t|ue se alcance el nivel de lim pieza
del aire req u erid o para el proceso o fabricacin que va a ten er lugar d e n tro de la
zona estril. G eneralm ente, se utiliza para ello el test D D F (tam bin llam ado del
dio ctilftalato ). Consiste en producir, en determ in ad as condiciones, partculas de
hum o de D D P de un dim etro de 0,3 pm aproxim adam ente. Los filtros absolutos
m s corrientes d eb en ten er una eficacia superior al 99,97 % p ara las partculas de
0,3 |Jin.
La m,anipulacin y el acondicionam iento de productos, en, los que se d eb a m an
ten er la esterilidad, se realiza en un lugar de trabajo de clase 1 0 0 , com o un a cabi
na de flujo lam inar (figura 3.6), ubicado den tro de u na zona que puede co rresp o n
der a una sala estril de clase 1 0 0 o superior y con circulacin de aire vertical (figura
3.7a), horizontal o mixto (Figura 3.7b).
C PTULC:) 3: INYECTBIES
18 7
FGURA 3 . . C a b in a d e lu jo la m in a r v e rtic a l.
" Entrada
aire
L__J
" L,
/\ / \
Flujo
lammar
Disribuciii
turbulenta
Salida
aire
Figura 3.7. Esquema de salas con circulacin de aire vertical en rgimen laminar A) y flujo mixto
o turbulento en todas direcciones (B).
F) Control de esterilidad
El control del proceso de esterilizacin se realiza m ediante indicadores de tipo
biolgico o qumico. Los controles o indicadores biolgicos son dispositivos in o
culados con esporas de m icroorganism os especialm ente resistentes al tratam iento
esterilizante escogido y calibrados p ara d etec tar los fallos en los p ar m etro s de
esterilizacin a los que se est som etiendo el producto. Su funcin principal es co n
tro lar la hom ogeneidad de la operacin en las distintas zonas de carga, y se colo-
188
Fa r t e I; Fo r m a s
cari en el interior del esterilizador en puntos internos del produ,cto, donde se supo
ne que es m s difcil que se produzca la esterilizaciSn. E stos indicadores biolgi
cos se presentan eo form a de tiras de papel inoculadas o en am pollas que co ntie
nen el m icroorganism o y su medio de cultivo.
En caso de la esterilizacin por calor los m icroorganism os utilizados como indi
cadores biolgicos son el Bacillus stearothernwphilus, para esterilizacin por calor
hm edo, y el Bacillus suhtiUs, para esterilizacin p o r calor seco.
P ara esterilizacin por radiaciones ionizantes se utilizan esp o ras de Bacillus
pum ilus para pequeas dosis de radiacin (2,5 Mrad) o Bacillus cereits o Bacillus
sphaericus para dosis mayores. Finalm ente, dado que la esterilizacin por xido de
etileno no perm ite controlar el proceso con facilidad, la eficacia ha d e ser m onitorizada a determ inados tiem pos, usando indicadores biolgicos de Bacillus subtilis
o Bacillus stearotherrnophilus.
Los controles qumicos son am pollas que contienen un a sustancia de p unto de
fusin definido y una p eq u e a cantidad de coioirante. L a fusin del p ro d u cto se
d etecta fcilm ente p o r la coloracin que tom a al m ezclarse con el colorante. Las
sustancias ms utilizadas son el beozonaftol (110 C), la antipirina (114 C), el ci
do benzoico (121 C) y la fenacetina (135 C). E ste tipo de control tiene un incon
veniente im portante: no perm ite detectar si la tem peratura se h a m antenido el tiem
po fijado para lograr la esterilizacin del m aterial. D en tro de los controles qumicos
hay indicadores consistentes en tiras de papel o cartn, im presas con un coloran
te o tinta especial que tiene la propiedad de cam biar de color cuando se alcanza la
tem peratura.
E n cuanto a los ensayos de esterilidad en el producto final las farm acopeas dan
indicaciones sobre:
Eil m uestreo p ara ensayo de un lote.
..... L a cantidad de p reparado que se ha de tom ar com o m uestra.
E l m edio de cultivo para microorganismos aerobios, anaerobios y levaduras.
Las m odalidades del ensayo en funcin del tipo de p reparado.
E l control de eficacia de los m edios nutrien tes en presencia de la p re p a ra
cin que se va a estudiar.
Los ensayos de esterilidad se han de realizar en unas condiciones que excluyan
todo riesgo de contam inacin accidental del producto en el curso del ensayo. E sta
m anipulacin se lleva a cabo en cam pana de flujo laminar. El ensayo de esterilidad
del p ro d u cto final p u ed e realizarse po r tcnicas d e filtraci n y/o de siem b ra en
m edios de cultivo.
1. Tcnica de filtracin a travs de m em brana
Este ensayo est indicado fundam entalm ente p ara los preparados de gran volu
m en, au n q u e se pued e utilizar p ara soluciones acuosas fiitrables, p re p a ra d o s de
C a p t u lo 3: I n y e c t a b le s
189
natu raleza oleosa, preparaciones con bajo contenido en alcohol y preparaciones

miscibles o solubles en disolventes acuosos y oleosos que no ten g an efecto antirriicrobiano en las condiciones del, ensayo. Siem pre qiie'sea posible, se utilizar el
con tenido ntegro del recipiente y, en caso de precisar uo,a dilucin, se u tilizar
un dihiyente estril adecuado (solucin neutra de pep to n a al 0,1% tn/v). Ciiando
el contenido de un recipiente no sea suficiente, se utilizar el de dos o m s (cu a
dro 3.5),
2. Tcnica de siem bra en m edio de cultivo

Los controles se realizarn en condiciones estriles y han de estar esp ecial
m ente diseados para evitar la contam inacin m icrobiana del m aterial a ensayar.
Adems, se tomarn las medidas que aseguren la ausencia de contam inacin. La
tom a de m uestras de cada lote estar en funcin del tam ao (cuadro 3.6). La can
tidad de medio de cultivo ser siem pre la que garantice que las propiedades n u tri
tivas no sean afectadas po r la adicin del producto en estudio. A dem s, p ara ase
gurar la distribucin hom ognea y elim inar la posible actividad an tibacteriana, el
producto en estudio ser transferido adecuadam ente. Si se trata de aceites se p u e
de aadir un tensioactivo ai m edio de cultivo (generalm ente se prefiere polisorbato 80 a concentracin com prendida entre 0,5 y 1% p/v).
CUADRO 3.5
Toma de muestras para los ensayos de esterilidad (segn la Farmacopea lnterr)acionalj
NMERO DE ENVASES POR LOTE
NMERO M N IM O DE MUESTRAS A EXAMINAR
Inferior a 100 unicades
10%
Entre 100 y 5 00 unidades
10 envases
Superior a 500 unidades
2%
4 unidades (el que sea mayor)
20 unidades (el que sea menor)
L a btsqueda de contam inantes bacterianos y fngicos se efecta en un a m is

ma m uestra del producto que se va a ensayar. N orm alm ente, una vez realizada la
siem bra, la incubacin es de siete das a 30-35 C en caso de bacterias, o a 20-25 C'
para hongos. Se considera contam inacin negativa cuando no hay crecim iento b ac
teriano. E n casos de duda se repetir el ensayo con el mismo nm ero de unidades.
Si despus de este nuevo ensayo se m antiene la duda, se podr rep etir con el doble
nm ero de unidades. Si en este tercer ensayo el crecimiento es negativo, se acep
tar el lote, y si hay dudas se deshecha po r considerar el ensayo positivo o el lote
contam inado.
190
PARTE I; Fo r m a s
CUADRO 3 i)
Cantidad de muestra a ensayar en funcin de las caractersticas del lote fabricado
(Farmacopea Internacional!
LIQUIDOS
Volumen por envase
h u n d fif iiiimstra
U(,
50% fjoi! oienido
00 mg
3 .3 .5 . Pirgenos
Las preparaciones de uso parenteraJ deben elaborarse p o r procedim ientos que

eviten la presencia de pirgenos; es decir, de sustancias que, una yez inyectadas por
va parenterai, sean capaces de provocar un proceso febril en el paciente.
L a presencia de pirgenos en un p rep arad o inyectable p u ed e d ar reacciones
febriles, acom paadas de escalofros, aceleracin del pulso, disnea, cefaleas y mialgias. E stos cuadros pueden ser ms o m enos intensos y puede llegarse incluso a la
m uerte. H ay que te n e r presente que, en ocasiones, las p reparaciones inyectables
se adm inistran a enferm os con equilibrios fisiolgicos muy precarios.
No fue hasta 1876 que B urdon-S anderson utiliz p o r p rim e ra vez el trm ino
pirgeno para designar to d a sustancia pro d u cto ra de fiebre. U nos noventa aos
m s tarde, S eibert estableci la relacin en tre la fiebre y las sustancias de origen
bacteriano.
A ) Origen y naturaleza de los pirgenos

E ntre los pirgenos se encuentran sustancias tanto endgenas com o exgenas,
de n aturaleza m ineral, biolgica y qumica. E n tre las sustancias pirgenas en d
genas estn las horm onas tiroideas, las citoquinas y la adrenalina. C om o su stan
cias pirgenas exgenas se han descrito ciertos principios activos (tales com o la
a n fo te ric in a B, la a tro p in a , la vancom icina y el azul de m e tile n o ), ad y u v an tes
(E D T A ), partculas de slice y los procedentes de m icroorganism os, com o b acte
rias gram negativas y grampositivas, levaduras y virus. Sin em bargo, se ha visto que
la m ayor p arte de los accideirtes pirognicos debidos ai tratam ien to p o r va in tra
venosa eran causados por endotoxinas de bacterias gramnegativas. Estas sustancias
son las responsables de la fiebre en el curso de m uchas infecciones b acterianas y
se trata de los lipopolisacridos (LPS) de la pared de las bacterias gram negativas.
L as endotoxinas b acterian as actan a dos niveles: d irectam en te com o p irgeno
C a p t u .o 3 : I n y e c t a b l e s
191
endgeno, ejerciendo su accin sobre el liipotlam o, y por iiiduccio, de la sritesii

de inteiieiiqninas por las clulas del paciente.
lx)s pirgenos son a m enudo term oestables y resisten la esterilizacin en auto
clave; pasan a travs de la m ayora de los filtros, aunque pueden ser retenidos por
filtros de profundidad y por sustancias adsorbentes. Los pirgenos actan a dosis
muy bajas, del orden del rnicrogranio. Todos los anim ales no tienen la niisrn.a sen
sibilidad. E n el conejo es grande, aunque inferior a la del hom bre. E n el ser hum a
no, a! inyectar una solucin con pirgenos, hay un tiem po de latericia de un a hora
(+ 15 mino,tos) antes de que aparezca un pico febril. E n el conejo el tiem po de latencia es ms corto y pueden aparecer dos o ms picos febriles.
B) Precauciones para evitar los pirgenos
D urante la preparacin de inyectables, los pirgenos p ueden ser incorporados
a la formulacin por el disolvente (generalm ente agua), por las sustancias disuel
tas (principio activo y adyuvantes) y por el m aterial.
Para evitar la incorporacin de pirgenos a travs del agua que se va a utilizar
en el inyectable, se aconseja seguir las siguientes pautas:
..No alm acenar el agua innecesariam ente.
Conservarla en condiciones que eviten el desarrollo de m icroorganism os.
Evitar en el diseo de canalizaciones y depsitos los puntos en que puedan
producirse estancam ientos.
L im piar regular y rigurosam ente todas las canalizaciones con soluciones
antispticas o vapor sobrecalentado.
P or otro lado, resulta relativam ente fcil conseguir productos qum icos de sn
tesis libres de pirgenos, pero esto es m ucho ms difcil en el caso de los de origen
biolgico. E n estos ltim os, as com o p a ra la glucosa y los am inocidos, se reco
m iendan ensayos para com probar la ausencia de pirgenos. Finalm ente, en lo que
se refiere al m aterial, se recom ienda lavar los recipien tes de vidrio con cidos o
bases y seguidam ente enjuagarlos con agua apirognica. P ara m ayor seguridad se
p u ed e realizar un calentam iento d u ran te un tiem po prolongado, a te m p eratu ras
superiores a 200 C.
C) Procedimientos para eliminar los pirgenos
Los mtodos utilizados para despirogenar preparaciones inyectables son muchos
y variados, aunque no hay uno que sea universal. Todos los procedim ientos tienen
un inters limitado, ya que no son aplicables a preparaciones ya dosificadas en sus
recipientes definitivos. Tras el acondicionam iento y esterilizacin, un lote declara
do pirgeno no es recuperable. A continuacin se describen b revem ente algunos
de los m todos ms utilizados.
192
Parte I: Forams
farmacuticas
1. Adsorcin, sobre carbn activo

Se basa en la capacidad del carbn activo de adsorber fsicamente; la endotoxina.
E l car3n se aade a la soluciii, se agita y, finalmente, se elimina por filtracin o sedi
mentacin. IJrio de los m ayores inconvenientes de esta tcnica es la gran afinidad del
carbn activo por las riiolculas no ionizadas de compuestos con alto peso in,oeciiIar.
2. T ratam iento con agentes oxidantes

Se, utiliza agua oxigenada e hipoclorito de sodio, agentes fciles de m anipular
y eliminar. No son adecuados para tratar sustancias y m ateriales sensibles a la oxi
dacin.
3. Filtracin
Los pirgenos pueden ser retenidos por filtros de profundidad, aunque es mejor
utilizar m em branas de ultrafiltracin, que separan las grandes m olculas o rg n i
cas. P ara ello se utilizan m em branas que se clasifican por el lm ite de peso m ole
cular nom inal excluido (L P M N E ) y de porosidad com p ren d id a e n tre 0,2 y 0,002
|im. La unidad bsica es el LPS, que tiene un peso m olecular de ap ro x im ad am en
te 1,44 daltons, pero que puede ser elim inado de la solucin con filtros de L PM N E
1 0 .0 0 0 . vSin em bargo, cuando se utilizan soluciones acuosas con cantidades n o rm a
les de endotoxinas (10"' a lO"^ g/mL) se prefieren las membranas de L PM N E 100.000.
La presencia de tensioactivos o agentes quelantes en la solucia red u ce m ucho la
agregacin del LPS, con lo que se hace necesario utilizar m em branas de L PM N E
m ucho ms pequeo.
4. C alentam iento en m edio cido o alcalino

El tratam iento con soluciones de H Cl 0,1 N, durante 30 m inutos a 100 C, inac
tiva los LPS po r un proceso hidroltico. E n medio bsico se produce la saponifica
cin del cido graso del lipopolisacrido y puede utilizarse solucin de N aO H 0,1
N en etanol ai 95% o en dim etilsulfxido ai 80%.
5. C alor seco
Es el procedim iento de eleccin para la inactivacin de ios pirgenos en caso
de am pollas y envases de vidrio, equipos m etlicos y p ro d u cto s qum icos term oestables. Se aplica a tem peraturas superiores a 250 C d u ran te m edia hora.
Captulo 3: Inyectables
6.
193
O tros m todos
E ntre ellos cabe citar la destilacin, la, osmosis inversa y algunas tcnicas erornatogrficas.
D) Control de pirgenos
E xisten diversos m todos para determ inar la existencia de pirgenos en p r e
parados parenterales. Segn las farm acopeas europea y francesa, la bsqueda de
sustancias con actividad pirognica se puede hacer por dos tcnicas distintas:
L a m edida del aum ento de la tem p eratu ra en el conejo, tras la adm inistraciE intravenosa de a solucin que se desea controlar.
E l m todo de coagulacin del Usado de am ebocitos de Lirnulus poliphenus
(m todo LAL) po r las endotoxinas.
L M todo de la m edida del aum ento de te m p eratu ra en conejos

Es el m todo universalm ente reconocido para el control de pirgenos. E n este
ensayo se mide la respuesta febril al adm inistrar al animal p o r va intravenosa una
cantidad del preparado inyectable. El animal utilizado es el conejo, puesto que es
muy sensible a los pirgenos; sin embargo, tiene el inconveniente de ser un animal m uy
sensible tam bin a cualquier variacin de tem peratura, lo que hace que el ensayo
resulte delicado.
P ara el mismo, se eligen anim ales m achos o hem bras que p esen al m enos 1,5
kg y que hayan sido previam ente m antenidos y controlados al m enos un a sem a
n a en cajas individuales. Se com prueba que los anim ales p rese n ten una sen sib i
lidad norm al frente a los pirgenos al inyectarles una cantidad conocida d e so lu
cin pirognica adecuada, y los que no hayan reaccionado no sern aptos p ara el
ensayo.
P ara m edir la tem peratura las farm acopeas recom iendan term m etro s a d a p
tados a la anatom a del animal o sondas term oelctricas de alta precisin. A dem s,
el m aterial (jeringas y agujas) utilizado en el ensayo debe lavarse cu id ad o sam en
te con agua y esterilizarse por calor seco a 250 C durante 20 m inutos.
D urante las cuatro horas que preceden al ensayo, y a lo largo de ste, los co n e
jos (tres p o r grupo) se m antienen en una sala de condiciones am b ien tales co n s
tantes. P ara el ensayo, los preparados se cahentan de antem ano a fin de adm inis
trarlos a la tem peratura interna del animal (entre 38,5 y 39 C) y se inyectan m uy
lentam ente en la vena marginal de la oreja. La tem peratura se anota cada 30 m inu
tos y se obtiene la diferencia entre la te m p eratu ra m xim a y la inicial. Si el en sa
yo es dudoso se repite en un segundo grupo de tres animales y, eventualm ente, en
194
un tercero y un cuarto grupo. El, p rep arad o satisface el ensayo si. la sum a de las
respuestas del prim er grupo es inferior al valor indicado en, la segunda colum na
de dicho cuadro. Si la suma de las respuestas est comprendida entre los valores
indicados en, la segunda y te rc e ra colum na de dicho cuadro, se rep ite el ensayo
con un seg;urido grupo de tres conejos. F inalm ente, el p rep arad o inyectable ser
pirognico cuando la sum a de las respuestas sea superior al valor d ado en, la ter^^
cera colum na.
CUADRC3 3.7
Ensayo de pirgenos: interpretacin de los resultados
EL PREPARADO SATISFACE
NUMERO DE C O M BO S
EL PREPARADO N O SATISFACE
EL ENSAYO SI LA SUMA DE
EL ENSAYO SI LA SUMA DE
RESPUESTAS N O EXCEDE DE
RESPUESTAS ES SUPERIOR A
2,65 C
2 ,8 0 C
1,15
4 ,3 0 C
4 ,4 5 C
5 ,95 C
6 ,6 0 C
6,60 T .
2. M todo de la coagulacin del Usado de amebocitos (m todo L A L )

Este m todo se llam a tam bin ensayo de endotoxinas b acterian as. E l m to
do L A L (L im ulus A m ebocyte Lysate) se basa en la utilizacin del lisado d el amebocito del cangrejo am ericano L im ulus polyphem us, debidam ente tratad o y con
serv ad o , que p o se e una p ro e n z im a capaz de tra n sfo rm a rse en u n a en zim a en
presencia de endotoxinas bacterianas. E n ese m om ento se establece una serie de
reacciones (figura 3.8) hasta llegar a una sustancia llam ada coagulina q u e p ro
voca una turbidez o geliicacin y que perm ite visualizar la presencia de pirgenos
en el p rep arad o inyectable.
Las ventajas de este m todo estn en que es un ensayo in vitro de fcil puesta
a punto y de utilizacin puntual. A dem s, es ms rpido y no hace falta disp o n er
de un anim alario. El nico inconveniente est en que slo es especfico p ara endo
toxinas de bacterias gram negativas.
Suele estar destinado a preparaciones donde el ensayo en conejos no es prac
ticable. A s, por ejem plo, se suele utilizar para la determ inacin de pirgenos en
productos radiofarm acuticos, vacunas y preparados con productos derivados de
i a biotecnologa, preparaciones de gran volumen p ara adm inistracin p aren teral y
preparados inyectables destinados a la va intravenosa e intrarraqudea de al m enos
15 mL.
C a p t u l o 3 : I n y e c ia b l e s
195
E m io o x in a
.. ^.
F acO ! B
F a c to r B ... - .......... 9^ a c tiv a d o
F ro e n /J n s a
Knxirsa
co;g!ii;uc'"......... ''"'^^'coguante
C o a g u i g c n o ----- --------- C O A G L I N A -f p c p id o C
F o rm a c i n d e
II n gei
Figura 3.8. Determinacin de pirgenos por el mtodo lAL.
Eli ensayo es muy simple y basta con poner sobre una lm ina de vidrio un poco
del reactivo y del preparado que se va a controlar. La reaccin es positiva si se p ro
duce un au m ento de la viscosidad o u n a coagulacin de la m ezcla, u tilizn d o se
com o control un patrn de endotoxina. Los estudios m u estran qu e casi siem p re
hay concordancia entre el ensayo en conejos y el m todo LAL.
Adems, el mtodo LAL se puede utilizar para la cuantificacin de la cantidad de
endotoxina bacteriana presente en el preparado que se va a administrar. E n este caso
se suele utilizar un lisado, al que se le ha incorporado un colorante, y el cambio de color
se m ide en un colormetro. E sta tcnica perm ite calcular la concentracin m xim a
admisible de endotoxina (ELC) en un producto terminado o en una m ateria prim a del
inyectable. E sta concentracin mxima se calcula a partir de la siguiente frmula:
E L C = K I\M /c \
[3.17]
donde K eg la dosis lmite de endotoxina que un paciente puede adm itir sin re a c
cin adversa, y [M/c|, la posologa del p reparado, que incluye las condiciones de
infusin y suele venir expresado en ml/kg h.
Se ha establecido que 5 unidades (U I) de endotoxinas por kg y h o ra, p o r va
intravenosa, es el valor mximo capaz de no inducir una reaccin de tipo p ir g e
no. P ara los productos radiofarm acuticos adm inistrados p o r va intravenosa, este
valor mximo es de 2,5 IJI/kg h; y para preparados de adm inistracin por va intrarraquidea el valor es de 0,2 U l/kg h. C ualquiera que sea la farm acopea, ese valor
viene representado por K, que es la dosis lmite de endotoxinas admisibles, en U l/kg
o por persona y por hora, en funcin de la va de adm inistracin p ro p u esta.
E J I M P I . )
C alcular la concentracin m xim a adm isible en endotoxinas en una p re p ara ci n d e sti
nada a nutricin p a ren tera l y que tiene la siguiente frm ula:
196
Aceite
.Triglicridos
- Lcxitiiia
- Solubilizante
Agua p.p.i.
50 g
50 g
12 g
25 g
q.s.p. 1.000 rnl.,
Datos: posologa '=2 iiii,/isg l:i

El clculo de ELC en e! producto terminado segn la ecuacin 3.17 es ei siguiente:
ELC = (5 Ul/kg h) / 2 niL,/kg h = 2,5 UI/niL
C,lcuio de ELC en los excipientes: la sunia de la concentracin mxima en endotoxias para cada uno de los cuatro ingredientes no debe ser superior a 2,5 UI/niL. Como la
suma ce los ingredientes es de 137 g en 1.000 mL (0,137 g/iiiL), 137 mg de ingredientes no
debern sumar ms de 2,5 UI de endotoxinas.
3 A . Inyectable s de p eq u e o v o lu m e n
Los inyectables de pequeo volum en (inferior a 100 m L) p ueden p resen tarse
com o soluciones, em ulsiones, dispersiones, polvos o im plantes, aunque las p rim e
ras son las form ulaciones ms com unes, fin principio, la form ulacin de un inyec
table de pequeo volum en pu ed e parecer relativam ente sencilla, puesto que co n
siste fundam entalm ente en disolver, em ulsionar o suspender uno o ms principios
activos en agua, un vehculo no acuoso o una mezcla de disolventes apropiada, con
la eventual introduccin de algn excipiente o sustancia auxiliar. Sin em bargo, se
req u iere un am plio conocim iento de los principios biolgicos y fisiolgicos y una
cierta experiencia, que puede resultar fundam ental a la hora de la eleccin del veh
culo, la adicin de agentes conservantes y la seleccin de los m ateriales de en v a
sado adecuados.
3 . 4 . 1. Preparaciones ir)yectables fipo solucin
Las preparaciones inyectables tipo solucin de pequeo volum en son disolu

ciones acuosas de uno o varios principios activos, aunque pueden en trar en su com
posicin otros disolventes no acuosos, y suelen constar de:
...- Principio activo.
Vehculo(s) o disolvente(s).
Sustancias auxiliares o excipientes (si fuese necesario).
CAPTULOS: Inyectables
197
T am bin se p u ed e n incluir, dentro de este grupo de soluciones, las prepara

ciones a diluir p ara utilizacin parenterai, que son soluciones concentradas (no isotnicas) y estriles.
3.4.2. Preparaciones inyedxjbles tipo suspensin

Las preparaciones i.n)'ectables tipo siispeiisiii son sisterD,as dispersos, donde
las p artculas slidas del principio activo estn dispersadas en un vehculo (n o r
m alm ente acuoso) y en el que son insolubles. Las suspensiones inyectables son, en
general, de fase lquida acuosa, aunque esta fase dispersante puede ser tam bin un
aceite vegetal. E n el caso de suspensiones acuosas se puede aadir p a ra la b u en a
conservacin del preparado soluciones reguladoras (que estabilicen el pH ), agen
tes de suspensin o viscosizantes clsicos (con la nica condicin de que p u ed an
usarse p o r va parenterai), tensioactivos y conservantes antim icrobianos.
E l principio activo suele estar en concentraciones inferiores al ,5% p/v, y en nirrgim caso ha de ser soluble en el vehculo (aunque sea m nim am ente) p ara evitar
fenm enos de crecim iento cristalino.
E sta form a suspen.sin inyectable se prefiere cuando el principio activo es insoluble en solucin acuosa y la utilizacin de un vehculo no acuoso p u ed a presentar
ms inconvenientes que ventajas. Tambin se puede elegir cuando se desea un efec
to prolongado del frm aco. E n principio, estas preparaciones estn destinadas a
las vas intram uscular y subcutnea.
3.4 .3. Preparaciones inyectables tipo emulsin
U na em ulsin es una dispersin heterognea de un lquido inmiscible en otro.

Este sistema, inestable de por s, es posible gracias a un agente emulsificante cuya fun
cin es im pedir la cohalescencia de las gotculas dispersadas. Las emulsiones parenferales son raras, porque exigen gotculas estables de tam ao inferior a 1 pm para pre
venir em bolias a nivel de los vasos sanguneos, el em pleo de tensioactivos est muy
limitado y la esterilizacin de estos preparados resulta problemtica. Adems, no sue
le ser indispensable tener que recurrir a una em ulsin para adm inistrar un principio
activo po r va parenterai.
Se pueden citar, sin em bargo, las em ulsiones O /W de nutrientes, ad m in istra
das por infusin (ver apartado de preparaciones inyectables de gran volumen). Los
principales usos de las em ulsiones parnterales de pequeo volum en son;
- Emulsiones W /O de extractos alergnicos (para administracin subcutnea).
Emulsiones OAV de preparaciones de liberacic3n sostenida por la formacin
de un depsito de frm aco en el lugar de la adm inistracin (p o r va in tra
muscular).
198
IZARTE I: Formas
farmacuticas
3.4.4. Polvos ce uso parenteral

Los slidos estriles son principios activos envasados tras desecaciSii y que han
de ser disueltos o siispeiididos en vehculos estriles antes de su admDstraciii y
justo antes de su eropleo. ,.a necesidad de esta form a farm acutica est condicio
n ada por la inestabilidad del principio activo en solucin o en m edio acuoso.
Los polvos sern lo suficientemente finos como para ser puestos fcilmente en
solucin o suspensin. Los ms em pleados y los ms fcilmente reconsttuibles son
los obtenidos por liofilizacin. E n el caso de que hayan sido liofllizados, se adm ite
la preseacia de algn crioprotector com o sustancia auxiliar.
3 .4 .5 . Implantes
Los im plantes son generalm ente objetos slidos, pequeos, estriles y de for
m a cilindrica, prep arad o s por com presin y destinados a ser im p lan tad o s subcu
tn eam en te, para lib erar de form a continuada el principio activo d u ran te un p e
ro d o p ro lo n g a d o de tiem.po. E sto s im plantes, que se d e p o sita n b ajo la piel
(generalm ente dei m uslo o del abdom en) con un inyector especial o p o r incisin
quirrgica, son reservorios del principio activo que se disuelven len tam en te bajo
la piel y liberan el frm aco de form a controlada hacia la circulacin general.
E stos im plantes d e b e n p o se er excipientes co m p letam en te b io d e g ra d ab le s y
atxicos, que p erm itan la disolucin y absorcin total del sistem a reserv o rio sin
producir fenm enos de toxicidad ni respuestas inm unolgicas del sistem a inm une
del paciente. A ctu alm en te, resu lta excepcional la utilizacin de diversas form as
farmacuticas (pequeos comprimidos estriles, micropartculas, etc.) como im plan
tes, por lo que no se tra ta r en este captulo todo lo relacionado con los excipien
tes y la fabricacin de dichas formas.
Finalm ente, hay que recordar que todos estos preparados no slo deb en cum
plir los requisitos indicados anteriorm ente de esterilidad, p H y apirogeneidad, sino
que debe garantizarse tam bin la estabilidad, efectividad y seguridad del p ro d u c
to fabricado.
3 .5 . F orm ulacin de inyectables de pecjiie vo lu m e n

3 .5 .1 . Vehculos o disolventes
El vehculo o disolvente principal p ara la fabricacin de p rep arad o s inyecta

bles.es el agua, debido principalm ente a su caracterstica de elem ento fisiolgico.
Sin em bargo, en ciertas condiciones, puede ser necesario utilizar otros disolventes
para adm inistrar principios activos poco solubles en soluciones acuosas, principios
activos inestables en m edios acuosos o para obtener un efecto prolongado.
C a p t u l o 3 : INYECTABLES
199
A) Agua para preparaciones inyectables (agua p.p. i.)

Se suele definir el agua para preparaciones inyectables como un producto d es
tinado a la preparacin de m edicam entos adm inistrados por va paren.teral, en los
que el vehculo es acuoso (agua p.pî. a granel), y a la disolucin o dilucin, de sus
tancias o preparaciones de administraci()ii pareiiteral e a el moinen,to del em pleo
(agua esterilizada para preparaciones inyectables).
E l agua p.p.i. se obtiene del agua potable, agua purificada o agua destilada, a
las qu e se som ete a un procedim iento adexuado para ob ten er un p roducto apirogeno, transparente, incoloro e inspido. Si este agua ao se utiliza inm ediatam ente,
d eb er ser conservada en condiciones que im pidan el desarrollo de m icroorganis
mos y as evitar la form acin de pirgenos. El desarrollo de m icroorganism os se
p u ed e im p ed ir conservando el agua en depsitos de alm acenam iento a 5 C o a
tem p eraturas de 60-90 C durante 24 horas,
Ed agua estril p.p.i., destinada a la preparacin extem pornea de inyectables,
ha de ser acondicionada en am pollas o recipientes herm ticam ente cerrados. Las
farm acopeas indican los requisitos y lmites que debe cum plir este p roducto en lo
relativo a la alcalinidad, presencia de sustancias oxidables, cloruros y residuo de
evaporacin, puesto que tras la esterilizacin en su recipiente el agua puede sufrir
cam bios en sus propiedades. Estas am pollas o recipientes se consideran p re p a ra
ciones inyectables a todos los efectos y deben responder a los ensayos de esterili
dad, apirogeiiia y ausencia de endotoxinas bacterianas.
E xisten otros tipos de agua para inyeccin contem pladas en algunas farm aco
peas, tales com o el agua b acteriosttica (agua estril p.p.i., con agentes c o n s e r
vantes) y ciertas soluciones de electrlitos en agua p.p.i., destinadas a p rep aracio
nes p ara infusin.
B) Vehculos no acuosos
La seleccin de un vehculo no acuoso resulta delicada y se debe cuidar que no
resulte txico, irritante o sensibilizante y que no ejerza ningn efecto adverso sobre
alguno de los com ponentes de la form ulacin. E ntre las propiedades de los veh
culos no acuosos destacan:
L a solubilidad y miscibilidad con el agua. E n funcin de estas dos p ro p ie
dades los vehculos no acuosos p u ed en clasificarse en hidrosolubles y liposolubles. E sta caracterstica de solubilidad o de m iscibilidad con el agua
influye sobre la difusin y, en consecuencia, sobre la rapidez de accin del
principio activo.
Visco.sidad. Ciertos disolventes no acuosos son m uy viscosos, hacen la inyec
cin ms dolorosa y ralentizan la difusin del principio activo. E sto ltim o
200
p u ed e con,stituir una v en taja cuando se desea una acci<}ii p ro lo n g ad a del

m edicam ento.
.... Pureza. Los disolventes no acuosos' tienen la ventaja de ser m enos contamiiiables p o r microorganism os que el agua, pero, desde un punto de vista qu
mico, pueden, estar m enos definidos. En los productos de sntesis es necesa
rio com probar la ausencia de productos derivados del m todo de obtencin,
cpie pueden ser potencialniente txicos. Para mezclas de ism eros o de pol
m eros de composiciones m s com plejas, hay que estudiar las norm as lmites
de las farmacopeas (lm ites de viscosidad, densidad, ndices diversos, etc.).
.... Inocuidad. E ste es el problem a ms im portante de los disolventes no acuo
sos. E n principio un disolvente d ebera ser atxico, perfectam ente definido
y tolerado, bien adsorbido y carente de accin fisiolgica propia. Sin em b ar
go, con excepcin del agua, ningn disolvente cumple todas las condiciones
previas.
'
Los disolventes no acuosos p ara va paren teral son de naturaleza m uy diversa,
com o se observa en el cuadro 3.8. E n tre ellos los hay de naturaleza lipfila (como
los aceites vegetales y ciertos hidrocarburos) y de naturaleza hidrfila (como el etanol y el propilenglicol). Los vehculos no acuosos liidrosolubles son miscibies con
el agua y generalm ente se usan p a ra au m en ta r la solubilidad de uo. d eterm in ad o
principio activo (ejem plo: la digoxina) o p a ra estabilizar u n principio activo que
pueda hidrolizarse en medio acuoso (ejemplo: los barbitricos). Los vehculos liposolubles son inmiscibles con el agua y se destinan principalm ente a principios acti
vos de naturaleza lipfila y a la obtencin de preparados con efecto prolongado.
1. V ehculos no acuosos miscibies con el agua

Los vehculos no acuosos miscibies con el agua son los siguientes:
Etanol. M ejora la solubilidad.de m uchos frm acos y favorece la conserva
cin de los preparados al ten er una accin bactericida. A pequeas dosis no
es txico; sin em bargo, la inyeccin de un preparado con etanol es dolorosa; de ah que no suela utilizarse en concentraciones superiores-al 20 o 2.5%.
....Propilenglicol. Es un lquido viscoso, incoloro, inodoro y un poco m s d en
so que el agua. Adems, es higroscpico y miscible con el agua, etanol y cier
tos disolventes orgnicos. Se utiliza en co ncentraciones d e h a s ta el 60%
com o disolvente de principios activos insolubles o inestables en solucin
acuosa (por ejem plo la acetilcolina) y posee una accin bactericida sim ilar
al etanol. Son bien absorbidos y poco txicos, y se p u ed en utilizar en p re
p aracio n es d estinadas a las vas su b cutn eas e in tram u scu lar (a u n q u e se
inyectarn muy lentam ente). La inyeccin de un p rep arad o con p ro p ilen
glicol provoca sensacin de quem azn.
C a p t u l o 3 : iN Y K T A B ifs
201
' P olioxietenglicol o polietilenglicol (P E G j. L os polioxietilen-glicoles son

polm eros de condensacin del xido de etileao y agua rep resen tad o s p o r
la fm iiila general
F avorecen la solubili
dad y la estabilidad de diferentes principios activos. Para la form ulacin de
prtjparados inyectables se utilizan los PI3G lquidos de peso molexiilar infe
rior a 600. El ms utilizado es el PEG 300, que es un l.(qiiido lm pido, inco
loro, de o.lor dbil, ligeram ente viscoso, higroscpico y miscible con agua y
o tro s glicoles. Tam bin se suelen utilizar el P EG 200, PEG 400 y el PEG
600, h asta una coEceiitraciii prxim a al .50%. E stos polm eros p resen tan
ciertas incom patibilidades, entre las C[ue destacan la inhibicin del p o d e r
antim icrobiano de los parabenos y la dism inucin en la actividad de ciertos
antibiticos corno la penicilina.
Gcerol. T am bin es llam ado com nm ente gliceriiia. E l gliceroi tiene un
alto p o d er disolvente y perm ite.la disolucin de cidos (m inerales y o rg
nicos), de un gran nm ero de sales y de azcares. A l ser inyectado, ejerce
u n a cierta accin irritante, por lo que se recom ienda no so b rep asar el 5%
en p reparados destinados a la va intravenosa y el 30% p ara los destinados
a la va intram uscular.
CUADRO 3.8
Constante dielctrica (e) de algunos disolventes no acuosos utilizados como vehculos
y cosolventes en preparaciones inyectables. Para el agua, e = 78, y para el dioxano, e = 2,2
DISOLVENTES N O ACUOSOS
Alcoholes
Etanoi
Alcohol benzlico
Paliles
Esteres de alcoholes
Etilenglicoi
24,5
13,2
37,7
Propiengiico!
29
Gicerol
39
Acetato de etilo
Lactato de etilo
16,2
Oieao de etilo
3,4
Mirisfato de isopropiio
2,8
Benzoato de benzilo
5,5
teres
Dietilenglico!
31,7
Monoetiifer de dietilenglicol
13,5
Aceites vegetales
3 Aceite de agodn
2,2
Aceite de maz
2,2
Aceite de cacahuete
Otros
2,2
Aceite de oliva
Transctol
2,2
13,5
MeHiefilceona
18,5
N,N-dimetiiacetamida
39,6
202
PARTE I: Formas
farmacuticas
..- Otros vehculos acuosos miscibles con el agua. A vecess tam bin se em plean
el Transcutol, el iactato de etilo, el alcohol berizlico, el butileiiglicol, el glicofirrol y la dim etilform am ida.
2. Vehculos no acuosos iiposoliibles

D e .este grupo de vehculos no acuosos hay qu e m encionar los siguientes:
Aceites. Son de origen vegetal y se em plean en la formElacin de inyectables
con principios activos liposolubles. Los ms utilizados son el aceite de oliva,
el de soja, el de algodn, y el ele ssamo. En. todos los casos h an de ser lmpi
dos, neutros y no estar oxidados. A dem s, no deben contener restos de parafinas o de aceites minerales que no son absorbidos por el cuerpo. D eben cum
plir una serie de requisitos qumicos, definidos para cada aceite en las diferentes
farm acopeas y conocidos com o ndices: ndice de acidez, de saponificacin,
de iodo y de perxidos.
Se ha de evitar cualquier proceso de autooxidacin que conlleve la ap a
ricin de perxidos y de cidos grasos libres. Es p o r esto p o r lo que han de
em plearse nicam ente aceites de origen vegetal, in o d o ro s y sin signos de
enranciam iento. A sim ism o, y para evitar fenm enos de oxidacin, se en v a
sarn en ausencia de oxgeno y en recipientes de color topacio p ara p ro te
gerlos de la luz. Tam bin se puede aadir algn antioxidante, com o el butilhidroxianisol (B H A ), el butilhidroxitolueno (BH T), el galato de p ropilo o
el palm itato de ascorbilo (en concentraciones no superiores al 0 , 0 2 % ).
Los aceites tien en la gran v en taja de carecer de toxicidad, p ero al ser
ms viscosos que otros disolventes au m en tan el dolor causado p o r la .inyec
cin. N orm alm ente se utilizan en la form ulacin de prep aracio n es inyecta
bles destinadas a las vas intram uscular y subcutnea.
Olalo de etilo. Eil oleato de etilo es un lquido aceitoso de co lo r am arillo
plido y m enos viscoso que los aceites vegetales. A bajas te m p eratu ra s no
congela tan fcilm ente com o los aceites vegetales y, desde el p u n to de vis
ta biolgico, es m ejor tolerado c[ue los aceites. Sin em bargo, tiene el incon
veniente de oxidarse m ucho ms fcilm ente, por lo que se reco m ien d a su
esterilizacin en presencia de gas inerte.
M iristato de isopropilo. Es un lquido estab le, resisten te a la o xidacin y
poco txico.
Otros vehculos liposolubles. D estacan el Miglyol 812, el b enzoato de benzilo y algunos hidrocarburos, como el aceite de vaselina.
E n conclusin, se puede afirm ar que la utilizacin de disolventes no acuosos

por va p arenterai es bastante reducida debido a que siem pre hay inconvenientes
C a p t u l o 3 : In y e c w b i e s
203
al inyectar un lquido no fisiolgico. E n caso de principios activos insoubles en

agua, se pueden anteponer, sin em bargo, las soluciones no acuosas a as suspensiooes, y esto po r las razones siguientes:
....Dosificacin ms fcil de realizar.
....A bsorcin ms regular.
...- M ayor estabilidad.
3 .5 .2 . Susiandas auxiliares o excipientes
La incorporacin de sustancias auxiliares a los p rep a ra d o s inyectables d eb e

responder a la necesidad o al propsito de m ejorar su estabilidad o seguridad. Eiri
las concentraciones utilizadas no deben interferir en la eficacia teraputica del fr
m aco ni m odificar los ensayos de v aloracin d el p rin cip io activo. P or ta n to , el
em pleo de cualquier excipiente debe resp o n d er a una funcin clara y justificada.
As, los que se em pleen slo p o r su efecto colorante estn to talm en te prohibidos
en la form ulacin de inyectables.
E n todos los casos, su pureza fsica y qum ica ser elevada y no pueden contener pirgenos o contam inantes m icrobianos. N orm alm ente, las farm acopeas espe
cifican el tipo y cantidad de un excipiente concreto que puede llevar una d eterm i
nada preparacin de uso parenteral. A dem s, h an de ser atxicos y no irritan tes
en la cantidad adm inistrada, perm anecer inalterados, ser activos durante todo el
plazo de validez de la form ulacin y no ser incom patibles con otros com ponentes
de la misma. P or ello, la seleccin de estos com puestos es esencial y se valorar su
efecto sobre el conjunto de la form ulacin. L os principales tipos de excipientes
para la form ulacin de preparados inyectables tipo solucin son los que se especi
fican a continuacin;:
...
A gentes solubilizantes.
R eguladores del pH y agentes isotonizantes.
C onservantes antim icrobianos.
C onservantes antioxidantes.
O tras sustancias auxiliares.
A ) Agentes solubilizantes
Los agentes solubilizantes facilitan la disolucin del principio activo, utilizn
dose p ara ello algunos disolventes no acuosos, miscibles con agua, descritos an te
riorm ente (etanol, propilenglicol, polioxietilenglicol, etc.) o diversos tensioactivos,
como el polisorbato 80 y ciertos derivados de las sales biliares.
204
P a r t e I: F o r m a s f a r m a c u t i c a s
B) Reguladores del p H y agentes isotonizantes

E stos excipientes sirven para aproxim ar ei pH del p rep arad o inyectable a un
valor fisiolgico o para aum entar la estabilidad del prin,cipio activo. Corno reg u la
dores del p H se utilizan soluciones diluidas de cidos o bases inorgnicas y solu
ciones reg u lad o ras a base de fosfatos (conceiitraciSn: 0,8"^2,)%), citrato s (cori-^
centraciii: 1-5%) o acetatos (concentracin: i"2%). 'Tkrribiri se utilizan soiiicioiies
reguladoras a base de am inocidos, sobre todo p ara inyectables de polipptidos.
P or otro parte, corno agentes isotoriizaates se usan corrien.temei:ite el cloruro
sdico, el cloruro potsico, la glucosa o la dextrosa.
C) Conservantes antimicrobianos
A unque los inyectables deben cumplir el requisito de esterilidad hasta el m om en
to de ser utilizados, en ciertas situaciones puede ser necesario aadir agentes con
servantes, que im pidan el desarrollo de m icroorganism os y q ue sean capaces de
au to esterilizarse si tuviera lugar una contam inacin. Pistas condiciones son las
siguientes:
C uando la preparacin ha sido esterilizada antes de su acoadicioiiarniento
e a el envase definitivo.
C uando la preparacin ba sido elaborada en condiciones aspticas, sin p o s
terio r esterilizacin.
. C uando se trata de preparaciones inyectables multidosis.
E l nico objeto de aadir un sistem a conservante antim icrobiano es garantizar
la seguridad y estabilidad microbiolgica del producto, y siempre se aadir la mni
m a cantidad que p erm ita cum plir este objetivo. P or o tra p arte, los co nservantes
antiinicrobianos a.o se aadirn a una p reparacin cuando el volum en de la dosis
que se va a ad m inistrar sea superio r a 15 mL y cuan d o los inyectables sean p ara
va intratecal o cualquier o tra va de acceso al lquido cefaloraqudeo.
L a eleccin del antim icrobiano ideal para preparados inyectables exige tener en
cuenta el tipo de producto, su uso, las caractersticas de la form ulacin y su capaci
dad. El conservante antimicrobiano ideal ha de cumplir una serie de requisitos como:
P oseer un am plio espectro de actividad.
Ser estable y efectivo en un am plio intervalo de pH.
Ser com patible con otros ingredientes de la form ulacin y sus envases.
No afectar a las p ropiedades fsicas del p re p a ra d o (color, claridad, o lo r y
viscosidad).
Poseer un coeficiente de reparto que asegure una concentracin efectiva del
conservante en la fase acuosa.
205
....lo actvar los m icroorganism os lo ms rpidam en te posible p a ra evitar la

adaptacicSn microbioigica.
..vSer seguro en su uso: no txico, n.o irritante y no sensibilizan/te'.
Eli cuadro 3.9 pro p o rcio n a la lista de los conservantes antim icrobian.os m s
com nm ente utilizados en la elaiooraciii de preparaciones inyectables, as com o
algunas de sus caractersticas fisicoqumicas y microbiolgicas.
C U A D R O 3 .9
C a ra cte rstica s fsico-qum icas y m ic ro b io l g ic a s d e a lg u no s co nse rva d ore s

que p u e d e n se r u tiliza d o s en la fo rm u la ci n de p re p a ra d o s in ye cta b le s
CONSERVANTE
Cloruro de benzaconio
4-10
< 1,0
Alcohol benclico
< 5
1,3
Clorobutanoi
<4
Clorocresol
Cresol
< 8 ,5
-{
0,01-0,25
1
0,3-0,5
117-190
<9
0,1
0,3
Etanol
15-20
Fenol
<9
- 0,2.5-0,5
Feniletanol
<7
0,3-0,5
Sulfitos*
<4
0,1
Tiomersal
7-8
0 , 002 -0,01
Parabenes
3-9,5
7,5 a 2 8 0
0,01-0,4
: pH pHmo de actividad. B: coeficiente da reparto aceite vegetal/agua. C: actividad antirfticrobiana contra bacterios grarripositivQS. D: actividad antimicrobiana contra bacterias gramnegativos, E: actividad animicrobiana contra hongos. F; coircentracin recomendada {% p /N j.
* Sulfitos inorgnicos: suifito sdico, metabisulfito sdico, pirosulfito. * * En fundn de la longitud de cadena carbonada. -i-h: ociYO, +4": moderadamente activo; -i-: poco activo.
Hay que tener en cuenta que existen miltipies factores que afectan a la eficacia
de los conservantes antimicrobianos, como la concentracin, la tem peratura, el coe
ficiente de reparto y, sobre todo, el pH del medio. El p H de la preparacin puede
afectar a la estabilidad del conservante y modificar la actividad de los conservantes
con grupos ionizables en sus molculas; influye en la posible interaccin entre los
conservantes y otros com ponentes de la form ulacin o los envases, as como en el
coeficiente de reparto de la molcula antirnicrobiana en un sistema multifsico. As,
por ejemplo, la actividad de los conservantes con grupos ionizables en su m olcula
suele residir en la form a no ionizada; po r ello, segn el pH del m edio, la relacin
entre form a no ionizada e ionizada de la m olcula ser diferente y, lgicam ente,
tam bin su actividad. A dem s, es sabido que la actividad de un conservador an ti
microbiano tiene que desarrollarse en la fase acuosa de un sistem a bifsico, p o r lo
206
P a r t e I: F o r m a s f a r m a c u t i c a s
que iodos aquellos factores (como el pH del m edio) que aum enten la solubilidad
d:l conservante en la fase oleosa del p reparado reducirn la eficacia de! sistema.
Por otro lado, puede darse el caso de que com binando los aotim icrobianos con
otras sustancias se aum ente la potencia del conservante. El ejemplo ms clsico de
potenciacin, o sinergia es el c|ue se observa cuando se com binan el cido etileii""
diainiriotetraactico o sus sales (ED T A ) con ciertos antim icrobiaiios com o el clo
ruro de benzalconio, el fenol o los parabenes. Algunos airibiticos, alcoholes, azxieares y los antioxidantes fenlicos, tam bin p u ed en potenciar la actividad de los
conservantes antiniicrobianos. Finalm ente, tam bin puede ocurrir lo contrario: que
algunas sustancias reduzcan mucho la actividad de los conservantes. Entre estas
ltim as destacan los tensioactivos no inicos, principalm ente los polisorbatos.
D) Conservantes antioxidantes
D esde el punto de vista qumico, la oxidacin causa prdida de electrones des
de un tom o o m olcula que son aceptados p o r o tro tom o o m olcula receptor.
E ste proceso, conocido como autooxidacin , est m ediado p o r radicales libres
y es responsable de algunos cam bios observados en m uchas p reparaciones farm a
cuticas. L a au tooxidacin es esp o n tn e a bajo la influencia inicial del oxgeno
atm osfrico, aunque la tem peratura, la luz y la presencia de elem entos m etlicos
p u ed en catalizar la reaccin. El m ecanism o de degradacin oxidativa est basado
en una reaccin en cadena que com ienza al unirse un a m olcula de oxgeno a un a
de principio oxidable, form ando un radical libre, que participa en la d estruccin
de una segunda y as hasta el agotam iento de los grupos oxidables. E l proceso de
autooxidacin es destructor p ara muchos tipos de principios activos, com o los alde
hidos, los fenoles, los azcares, los alcaloides y los aceites o grasas insaturadas.
P ara p rev e n ir este proceso y a u m en ta r la estab ilid ad del p rep a ra d o se usan
an tio x id a n tes que son capaces de reaccio n ar con u n o o ms co m p o n en tes de la
reaccin en cadena y retrasar, de esta manera, su progreso. E n los preparados inyec
tables los antioxidantes se aaden p ara proteger el principio activo de la oxidacin,
especialm ente cuando la degradacin se ve favorecida por las condiciones de la
esterilizacin. E n algunos casos, tam bin se pued e p ro teg er el p rep a ra d o tra b a
ja n d o en atm sfera inerte y desplazando el aire que est en contacto con el p ro
ducto m ediante saturacin de la preparacin con nitrgeno o C O 2.
Los conservantes antioxidantes p u eden ser clasificados, aten d ien d o al m eca
nism o de accin, en dos grupos principales:
A ntioxidantes prim arios, o rom pedores de la reaccin en cadena.
A ntioxidantes secundarios.
Los antioxidantes primarios actan cediendo electrones que son ms fcilm ente
aceptados p o r el oxgeno o los radical libres que los del principio activo. Los antio-
207
xidaiites secundarios reducen la velocidad de iniciacin de la aiitooxidacin por

qiielacin de iones metlicos (agentes quejantes) o m ediante un proceso de secues
tro del oxgeno. Entre los antioxidantes prim arios d estacan los tocoferol.es y los
antioxidantes fenlicos, como el butilhidroxianisol (B H A ), el butilhidroxitohieno
(BH T) y los galatos. Los principales antioxidantes secundarios que actan secues
trando el oxgeno son el cido ascrbico y sus derivados, y los sulitos. F in alm en
te, como cuidantes los ms utilizados son el cido etilendiam inotetraactico y sus
derivados (E D T A ) y el cido ctrico y sus sales.
E n preparaciones de tipo oleoso se suelen utilizar com o antioxidantes:
Tocoferoles (concentracin recom endada: 0,05-0,075%).

B H A (concentracin mxima: 0,02%).
B H T (concentracin mxima: 0,01%).
A lgunos galatos (concentracin mxima: 0,01% ).
P alm itato de ascorbilo (concentracin recom endada: 0,01- 0,02%).
Com o agentes qiielantes-, en este tipo de preparados, se pu ed e utilizar las lecitinas (concentracin: 0,5 y 2 % ), que adem s tienen cierto p o d er em ulsificante.
E n las preparaciones de tipo acuoso se suelen em plear:
.-. cido ascrbico y sus sales sdica y potsica (concentracin recom endada:
0,01-0,5%).
..- C istena (concentracin recom endada: 0,1-0,5% ).
- - M onotioglicerol (concentracin recom endada: 0,1-1,0%).
Sulfitos inorgnicos (concentracin mxima: 0,2% ): sulfito sdico (N ajSO j)
y bisulfito sdico (N aH SO j).
Como agentes quelantes se usan el E D T A (concentracin recom endada: 0,010,05%), el cido fosfrico y el cido ctrico y sus sales.
Las cantidades de antioxidante que se utilicen han de ser siem pre las mnimas
que perm itan su accin y hay que controlar que estos conservantes no reaccionen
con algn com ponente de la formulacin. As, por ejemplo, los sulfitos p ueden reac
cionar con ciertos principios activos (ejem plo: epinefrina) y d ar lugar a p recip ita
dos. A dem s, en el caso de los sulfitos, su uso se ha de declarar obligatoriam ente
en la etiqueta, pues se han descrito reacciones alrgicas en personas asmticas.
E) Otras sustancias auxiliares

H ay gran variedad de sustancias auxiliares con fines especficos utilizadas en
form ulaciones parenterales. E ntre stas destacan los viscosizantes (para p re p a ra
dos tipo suspensin), los tensioactivos (para tipo p rep arad o s em ulsin y suspen
sin), los anestsicos locales, los vasoconstrictores y los crioprotectores (en el caso
de polvos liofilizados).
208
Pa r t e I; Fo r m a s
Algunos exci{3ieiites pueden ejercer simiiltn;amente ms de un a tun.cin. Por

o tra parte, es im p o rtan te tener en cuenta que hay m rgenes de concentraciones
to lerables fijados p ara cada excipiente; (que p u ed e n aria r p a ra un, m ism o exci
piente si ste cum ple ms de una iimcin) y, antes de form ular el prep arad o , h ab r
que revisar esos valores en la bibliografa.
1. Viscosizantes
Los viscosizantes se utilizan para estabilizar inyectables tipo suspensin o p ara
ob tener preparaciones de accin prolongada. Com o coloides viscosizantes, los m s
utilizados son los derivados de celulosas (m etilcelulosa y carb o x im etilcelu lo sa),
alcoholes polivinlicos y polioxietilenglicoles.
2. Tensioactivos
La presencia de tensioactivos, incluso no inicos y en baja coD,centraciii, es
poco d eseable en la form ulacin de preparaciones farm acuticas de ad m in istra
cin po r va pareiiteral. E n caso de fuerza mayor, y p ara que m n e n te la m ojabilidad de las partculas y evitar la form acin de cristales, se suelen utilizar el polisorbato 80, el m o n o o leato de sorbitan (ejem plo; Span 80), el dio ctilsu lso siicd n ato
sdico y el Pluronic F- 6 8 .
3. A nestsicos locales
A m en u d o se u san anestsicos locales p ara re d u c ir el d o lo r qu e co n llev a la
adm inistracin parenteral, sobre todo cuando el p rep arad o no rene las condicio
nes fisiolgicas idneas de viscosidad, tonicidad y pH . E n estos casos in teresa que
el anestsico ejerza un efecto localizado muy rpido en el lugar de adm inistracin.
P ara esto se utiliza el alcohol benclico y la lidocana.
4. V asoconstrictores
Se utilizan vasoconstrictores cuando interesa que el frm aco ejerza su accin
de form a localizada y se quiere evitar la difusin del principio activo desde la zona
de adm inistracin, que es el lugar de accin. P ara ello sirve la epinefrina.
5. C rioprotectores
Los crioprotectores perm iten m ejorar las caractersticas fsicas de los liofilizados y pro teg er las estructuras biolgicas del crecim iento cristalino y de un posible
a p t u l o
209
choque osmcStico. P ara ello se pueden utilizar polioles (glucosa, fructosa, lactosa,
maosa, trehalosa), protenas y am inocidos (proliiia, glicina, albm ina), electr
litos (cloruros sdico, potsico y/o clcico) y algunos disolventes no ax;uosos (glicerol y dim etilsulfxido).
3 .6 . Fabricacin de inyectables ele p e q y e fo veilunien

U na vez decidida la formulacin de una form a p aren terai d eterm inada, iiicliiyeiido los disolventes o vehculos y los productos auxiliares, la p ro d u cci n d eb e
seguir los procediniientos de asepsia que perm itan cum plir los requisitos de este
rilidad y ausencia de pirgenos e a el preparado final.
La fabricacin de estas preparaciones de pequeo volum en est prcticameri^
te lim itada al m bito industrial, si bien se puede efectuar a nivel rtiagistral cuando
se dispone de los medios necesarios. Las necesidades de esterilidad y apirogenia
del p ro d u cto exigen que las etapas ms crticas de su p roduccin se realicen en
am biente estril, que baya m edidas excepcionales en el control y en tre n am ien to
del personal y vestuario empleados, as como en el trfico de m aterias prim as e instn im en tal en to d a la cadena de produccin y en su esterilizacin antes de su uso.
T odo el proceso de produccin deber seguir los procedim ientos estan d arizad o s
de trabajo (denom inados PET ) y cumplir siem pre las norm as de co rrecta fabrica
cin (G M P).
Las etapas ms im portantes que intervienen en el proceso de fabricacin de las
form as inyectables son:
..
T ratam iento de envases y accesorios (lavado y esterilizacin).

P reparacin de la mezcla medicamentosa.
Dosificacin.
Esterilizacin.
A condicionam iento final.
3 . 6 . 1. Tratamiento de envases y accesorios
Los recipientes destinados a preparados inyectables, incluyendo tapones y cie

rres, no deben reaccionar con los com ponentes de la preparacin con los que estn
en contacto ni alterar su potencia o eficacia. A dem s, han de ser de un m aterial
suficientem ente transparente como para perm itir la inspeccin visual de! co n ten i
do (salvo en el caso de los im plantes) y que evite la difusin en o a trav s del reci
piente, as com o la entrada de elem entos extraos a la misma.
Ya se dijo anteriorm ente que las preparaciones inyectables pueden, p rese n tar
se en envases unidosis o multidosis. Los envases unidosis son recipientes h erm ti
cos que contienen uoa cantidad de principio activo estril p ara la adm inistracin
210
PARTE 1; Formas
farmacuticas
p arenterai de una sola dosis; el recipiente, una vez abierto, no se p odr cerrar con
la g aranta de que conserve la esterilidad. U n envase m ultidosis es un recipiente
herm tico que perm ite la retirad a de porciones sucesivas del contenido sin m odi
ficar la calidad, actividad o pureza de la porcin restante. Las farm acopeas perniiten que las preparaciones pre.s'entada.s eri envases rriiiltidosis lleven conservantes
antim icrobiaaos que aseguren a estabilidad, pero proiiben (debido a la presencia
de ios conservantes) que se utilicen en el envasado de inyectables para las vas intraespinal, in tra cistern ai y epidural. N orm alm ente, las p rep aracio n es envasadas en
recipientes m ultidosis contienen 1 0 dosis, y se recom ienda que el volum en total del
envase n.o supere los 30 niL p ara lim itar el n m ero de en trad as al cierre y p ro te
ger la form ulacin de la p rdida de esterilidad.
Los envases ms utilizados son las am pollas, los viale.s y los frascos, y las je rin
gas p recarg ad o r o autoinyectables. E stas jeringas, listas p ara ser usadas, contie
nen la dosis de m edicacin con aguja hipodrm ica estril incorporada. Las am p o
llas suelen ser de un volum en com prendido e n tre 1 y 20 m L y se p u ed en utilizar
las de dos puntas o, ms com unm ente, de una pu n ta con cuello ancho y fondo p la
no. Los viales y frascos (para volmenes desde 5 m L) se utilizan p ara envasar lcjuidos y slidos.
Los cierres d e b e n aseg u rar la cualidad e stan c a e im p ed ir la p e n e tra c i n de
m icroorganism os o cualquier otro agente contam inante. E n caso de am pollas de
vidrio, stas son cerradas p or fusin. P ara viales y frascos se utilizan cierres de m ate
rial plstico, caucho o elastm ero, recubiertos con una cpsula de alum inio como
proteccin. E stos cierres deben poseer una resistencia y elasticidad adaptadas a la
p enetracin de una aguja hipodrm ica, produciendo la m enor cantidad posible de
fragm entos, y as p erm itir la retirad a de todo o parte del contenido sin ser despla
zados. E n el caso de envases m ultidosis, stos se sellan con cierres de plstico o
caucho lo suficientem ente elsticos como para asegurar la obturacin del paso de
la aguja hipodrm ica una vez retirada sta. Tras la retirada de la aguja, el tap n se
cierra de nuevo, protegiendo as el contenido de las contam inaciones areas.
Los envases y accesorios se som etern a un tratam ien to que garantice la este
rilidad del m a terial utilizado p ara envasar u n a p rep araci n p ara va p aren terai.
liste tratam iento consiste generalm ente en un lavado y posterior esterilizacin del
m aterial. E l lavado se realiza en un proceso de tres etapas;
La vado por chorro de agua a presin.
A clarado po r chorro de agua purificada a presin.
Secado en u n a corriente de aire limpio.
E n el caso ms general, el de las ampollas de vidrio, se utilizan m quinas au to
m ticas y sem iautom ticas que facilitan el proceso (figura 3,9).
La esterilizacin de los recipientes de vidrio (am pollas, viales, frascos y je rin
gas) se realiza p o r calor seco a 120 C durante 3 horas, a 180 C durante 2 horas o
a 350 C d u ra n te 10 m inutos. L os cierres elastornricos se esterilizan p o r calor
a p t u l o
3 : iN Y E C iA B iE s
211
h m edo y algunos plsticos (sobre todo poiietilenos de baja d ensidad) con oxide.)
de etilen,o.
Figu ra 3 .9 . M a q u in a p ara el la va d o d e am po lla s.
E n el caso de viales destinados a polvos suele haber una etap a suplem entaria,
que consiste en tra ta r los envases y tapones con un aceite o em ulsin de silicoiia
p ara evitar la adhesin de la preparacin a los mismos.
3.6 .2 . Elaboracin de la mezcla medicamentosa
A ) Preparaciones inyectables tipo solucin

stas son las form ulaciones ms sencillas de preparar, puesto qu e no dan p ro
blem as particulares, a excepcin de las precauciones que hay que to m ar p ara ev i
ta r la contam inacin po r m icroorganism os y los pirgenos. P ara ello se u san los
m todos de disolucin clsicos. G eneralm ente, los principios activos y las su stan
cias auxiliares necesarias se disuelven de acuerdo con las norm as de buenas p rcti
cas de fabricacin, bien en agua p.p.i., en alguno de los vehculos alternativos o en
la mezcla de disolventes elegida. U na vez preparada la solucin, sta se filtra m edian
te filtros de m em brana o utilizando un sistem a de filtracin constituido de un p ri
m er filtro de profundidad y un segundo de m em brana (tam ao de poro de 0 ,2 2 pm).
E sta operacin se efecta con una bom ba que impulsa la solucin a travs del sis
tem a de filtracin (figura 3.10) o con. presin de gas.
Tras la filtracin la solucin se transfiere lo ms rpido posible y con el m ni
mo tiem po de exposicin posible dentro de sus envases definitivos. E l producto se
esteriliza entonces p referentem ente en autoclave y se seleccionan d eterm in ad as
212
Parte I; Formas
farmacuticas
m uestras para, realizar los controles pertinentes. L a (igiira, 3.11 iniiestra un esque
m a para la preparaci(3n de inyectables tipo solucin esterilizados en. autoclave.
Fig u r a 3.10. Sistema de filtracin utilizado para la elaboracin de preparaciones in ye cta b le s tipo
solucin.
P R IN C IP IO
A C T IV O
i V E H IC U L O
i E X C IP IE N T E S
Z o n a no
c sril
- --( E s fe r tjz a d i^
Zous
F iltra ci n
esteriliz an te
0,22 |.im
crii
E sterilizacin
121 C - 30 m in
Z o n a no
estril
A condicionam iento
Fig u r a 3.1 1. Esquema de la fabricacin de preparaciones inyectables tipo solucin esterilizadas
en autoclave.
Cuando la form ulacin no se pued e esterilizar por calor (p o r ejem plo, debido
a que e principio activo es term olbil), la solucin, p rep a ra d a de la m ism a m ane
ra que antes, se filtrar necesariam ente p o r filtros esterilizantes y la dosificacin y
el envasado se h arn en zona estril.
C a p t u l o 3 : iN Y E C T A B tfs
213
B) Preparaciones inyectables tipo suspensin

E n caso de preparaciones inyectables tipo suspensin, los principios activos
sern preparados de m odo que el tam ao de partcula de stos qu ed e red u cid o a
un, polvo muy fino- El tam ao de partcula estar cooipreiidido e n tre 0,10 |jm y 10
|jm. Para ello se utilizan las tcnicas de m olienda en medio hm edo (con ayuda de
molinos de bolas) o en medio seco (em pleando microiiizadores de aire com prim i
do). U na vez con.segiiida la reducci<3ii graniilom triea del principio activo, ste se
suspende en el lquido o en el vehculo en el que resulte insoluble. Frecueo,tem ente, es necesario esterilizar por separado los com ponentes individuales de un a sus
pensin antes de com binarlos (figura 3.12).
( M P O L L ^
[v e h c u lo
[ ^ C I P IE N tE s '
Zossa no
e s t ril
Figura 3.12. Esquema de una forma posible de fabricacin de preparaciones inyectables tipo
.suspensin y emulsin.
C) Preparaciones inyectables tipo em ulsin

E o el caso de preparaciones de tipo em ulsin, se suelen utilizar tcnicas des
critas y paten tad as que perm itan la obtencin de quilom icrones. E stos vehculos
son esferas de tam ao com prendido en tre 0,5 y 1,0 pm, com puestas de un ncleo
cen tral de triglicridos y una capa exterior de fosfolpidos. Como agentes isotonizantes se suele aadir glucosa y glicerol, m ientras que p ara p ro teg e r la p re p a ra
cin contra la oxidacin se utilizan los tocoferoles.
214
Parte I; Formas
farmacuticas
E) Polvos para uso parenteml

La preparacin de polvos de uso parentera! puede realizarse por tres tcnicas
diferentes: cristalizacin esteril, secado por atom izacin y liolilizaciii.
1. Cristalizacii estril
E l principio activo se disuelve en un disolvente apropiado y esterilizado p o r fil
tracin. Eri ese m om ento se aade u n a solucin estril de un no solvente, io que
provoca la cristalizacin del principio activo. Los cristales se recogen sobre un fil
tro de tipo Buchner y se secan antes de dosificarlos en su envase definitivo. A m enu
do, es necesario m oler los cristales obtenidos para dism inuir su graiiulom etra. Los
inconvenientes ms im portantes de esta tcnica residen en la ten d en cia a la h e te
ro g eneidad en tre lotes y en las num erosas o p o rtu n id ad es de co n tam in aci n del
m aterial. Com o ventajas cabe destacar la flexibilidad de la tcnica y el bajo coste.
2. Secado po r atom izacin

Para ello, la solucin del principio activo se atom iza en una corriente de un gas
estril calentado. E l disolvente se evapora rpidam ente en contacto con el gas, lo
que perm ite la recuperacin del principio activo en form a de polvo esfrico, u n i
form e y hueco. La m ayor v en taja de esta tcnica reside en la o b ten ci n de lotes
muy hom ogneos. C om o inconveniente destaca el nm ero reducido de disolven
tes que se p u eden utilizar.
3. L ioilizadn
L a liofilizacin consiste en elim inar el disolvente (generalm ente el agua) d es
de un producto congelado a presiones extrem adam ente bajas. E sta operacin p e r
m ite obtener m ateriales con estructura en form a de panal de m iel o enrejada, que
es m uy porosa y fcilm ente em bebida p o r el disolvente, lo qu e perm ite la rp id a
reconstitucin de la solucin o suspensin.
C uando se tra ta de polvos liofilizados de adm inistracin p are n teral, se suele
p rep a ra r u n a solucin acuosa del principio activo y de las sustancias adyuvantes
necesarias. E sta disolucin se filtra p o r filtros esterilizantes, se dosificada en sus
envases definitivos y finalm ente se liofiliza (figura 3.13). L a utilizacin de polvos
liofilizados est destinada fundam entalm ente a principios activos sensibles a la oxi
dacin y term olbiles, y que seran destruidos o afectados muy negativam ente por
la esterilizacin trm ica. L os m ayores inconvenien tes de la tcn ica d eriv a n del
pequeo nm ero de disolventes que p u eden utilizarse y de su elevado coste.
C a p t u l o 3 : In y e c t a b l e s
( jA P 0 N F )( A n 5 > lL ^
Zona no
esri! ^
LsHvaiio ^
' " '1 1 w ! V iO j[ E X C iM iafiis]
215
..
-SV!do^
Figura 3.13. Esquema de la fabricacin de polvos liofilizados de uso pareneral y esi-erilizados

por filtracin.
3 .6 .3 . Dosificacin
U n a vez que los envases estriles y la m ezcla m edicam en.tosa llegan a la sala
estril, las m quinas dosificadoras llenan los recipientes con el volum en prescrito
de la misma. H ay dos m todos diferentes de dosificacin:
Dosificacin colectiva a vaco (utilizado p ara am pollas de doble p u n ta).
Dosificacin unitaria (para am pollas de cuello ancho, viales y frascos).
La dosificacin en am pollas de doble p u n ta rai-aiiiente se usa p ara p rep aracio
nes inyectables, por lo que aqu se tratar nicam ente la dosificacin unitaria. E n
el cuello ancho de la am polla o por la boca del vial o frasco se introduce un a agu
ja con la que se inyecta un volum en determ inado de solucin. P ara la dosificacin
en ampollas se utilizan m quinas eciuipadas (figura 3.14) con jeringas de precisin,
que dosifican la cantidad exacta de lquido que se introduce en cada am polla. E n
el mismo aparato, se cierra la am polla p o r rotacin en una llam a dirigida al cuello
y cuyas extrem idades se sujetan con u nas pinzas q u e p ro d u ce n el es tira m ie n to
durante la fusin del vidrio. El i'endirniento p o r hora de estas m quinas es del orden
de 1.200 a 3.600 ampollas, segn el nm ero de puntos de llenado.
216
Parte 1: Formas
farmacuticas
!
Figura 3.14. Mquina para la dosificacin y cierre de ampollas.
E n algunas m quinas m s com plejas existe tam bin la posibilidad de d esp la

zar, antes del llenado, el aire de la am polla con un gas inerte, com o el n itr g en o o
el C O j. E ste tipo de m quinas est destinado a la dosificacin de frm acos o fo r
m ulaciones fcilm ente oxidables.
E n el caso de los viales y los frascos las m quinas son algo d iferen tes y, en vez
de te n e r u n a llama, perm iten ei cierre con un m aterial plstico, caucho o elastm ero, sellndolo con una cpsula de aluminio.
E n la dosificacin de lquidos en ampollas y viales se suele recom endar llenar los
recipientes un poco ms para evitar problem as al llenar las jeringas (cuadro 3.10).
CUADRO 3.10
Exceso de volumen recomendado en la dosificacin de inyectables
Farmacopea Americanaj
VOLUMEN DEL INYECTABLE
EXCESO DE VOLUMEN
EXCESO DE VOLUMEN
(mt|
PARA LQUIDOS FLUIDOS (mL
PARA LQUIDOS VISCOSOS (mL)
0,5
0,10
0,12
1,0
0,10
0 ,15
2,0
0,15
0,25
5,0
0,30
0 ,5 0
0 ,0
0,50
0 ,75
20,0
0,60
0 ,9 0
30,0
0,80
1,20
2%
3%
50,0
ms
L a dosificacin de polvos estriles ha de ser siem pre asptica. E l polvo se p u e

de dosificar en am pollas o, ms a m enudo, en viales p o r pesada o m ed id a volum
a p t u l o
217
trica. Tam bin se puede realizar la dosificicin en, form a de solucin estril, que
luego se lioiliza en los recipientes.
Los principios activos pulverulentos y secos se envasan en form a de polvo est
ril en el envase definitivo. Eil. polvo se puede acondicionar en el envase defin,itivo
con o sin excipientes.
3 .6 .4 . Esterilizacin
E tt general, las preparaciones destinadas a la va p are n teral se esterilizan en

autoclave a una tem peratura de 121 C duran.te 30 m inutos (figura 3.15). E n casos
especiales se puede utilizar tam bin el calor seco (150-180 C durante 1 o 1,-5 horas)
o la filtracin, esterilizante anterior a la dosificacin (p ara productos term olbiles).
C uando la esterilizacin en autoclave no es practicable debido a la n atu raleza
de los ingredientes, los com ponentes de la preparacin que sean sensibles a la tem,p era tu ra se pueden esterilizar por otros m edios apropiados y ser aadidos en con
diciones aspticas al disolvente esterilizado o a la mezcla estril de todos los dem s
com ponentes esterilizados en autoclave.
Figura 3.1.5. Autoclaves utilizados para la esterilizacin de inyectables.
La esterilizacin por autoclave de una suspensin puede alterar su viscosidad

y afectar a ia capacidad del vehculo para suspender el principio activo. D el m is
mo modo, la esterilizacin trm ica puede cam biar el tam ao de partcula del p o l
vo suspendido, m odificando las caractersticas farm acuticas y teraputicas de la
preparacin.
Si se colocan las am pollas en el autoclave boca abajo, las que no estn bien
selladas se vaciarn y as se podrn elim inar las que estn defectuosas. O tra posi
bilidad es colocar las ampollas, recin salidas del autoclave y an tem pladas, en un
218
'bao fro coloreado para conocer la calidad del cierre por fusin; si la am polla est
ro,ai cerrad a el colorante p en e trar en ella.
3 .6 .5 . Acondicionamiento final
U na vez que el producto est envasado y estril, los envases se lavan con so lu
ciones detergentes, se aclaran y se secan. E n caso de soluciones inyectables, d e s
pus de este lavado se procede al control de lim pidez para garantizar !a ausencia
de partculas en suspensin visibles en condiciones de ilum inacin especficas.
F inalm ente, se etiq u etan todos los envases y se hace constar el n o m b re d e la
especialidad, el nm ero de lote, la fecha de caducidad, la va de adm inistracin, el
tipo de inyectabies y, si es necesario, el m odo de reconstitucin. Por ltimo, se colo
can los envases en estuches de papel o cartn.
A lgunos preparados inyectables se em p aq u e tan com o slidos, g en e ralm e n te
junto con un envase con el disolvente adecuado a su reconstitucin, que p u ed e con
te n er o slo el vehculo o el disolvente ju n to con la totalidad o p arte d e los exci
pientes. Si este lquido no estuviera incluido se deber indicar de qu m an era y con
qu disolvente se h ar la reconstitucin (agua p.p.i., solucin p a ra inyeccin de
N aC l, etc.).
3.7. Controi de inyectabies de pequen volumen

La m ayora de los controles a los que se deben som eter los inyectables figuran
en las farm acopeas, aunque, p ara m ejorar la caracterizacin de la p rep araci n , a
m enudo se realizan otros que debern figurar en los P E T de cada laboratorio. Los
controles m s im portantes que hay que efectuar son los de;
Limpidez.
Esterilidad.
A usencia de pirgenos.
Sellado de envases (prueba de cierre herm tico).
U niform idad de contenido.
'Valoracin del principio activo.
Rotulado.
E n algunos casos, y d ep e n d ie n d o del tipo de p ro d u cto fo rm u lad o , ste ser

som etido a controles ms especficos de:
Isotonicidad,
- Viscosidad.
C aptulo 3; Inyectables
219
.-..D ensidad.
....Eficacia del sistema conservante aiitirnicrobiaiio.
3.Z. I. Preparaciones inyectables
E n preparaciones inyectables que conteogaii veliculos d o acuosos, el control

de esterilidad se realizar tras la filtracin de la preparaci n p o r un filtro estril,
que a continuacin se pondr en un medio de cultivo. A ctuando as, la in te rp re ta
cin de los re.sultados no estar influenciada por la presencia de otros disolventes
distintos del agua.
E n el caso de prep ii lo o ix s inyectables tipo suspensin, es conveniente que la
di.spersin de las part
el vehculo sea de fcil obtencin por agitacin de
la am polla y que dure lo unciente como p a ra facilitar la inyeccin sin que apare/x an fenm enos de sedim entacin en la aguja hipodrm ica. Por ello, es necesa
rio controlar la cristalizacin y la distribucin de tam aos de las partculas y que
el sedim ento no se aglomere irreversiblem ente en el recipiente.
A dem s, las suspensiones inyectables de bajo co n ten id o en principio activo
(inferior a 2 mg o cuando el principio activo representa m enos del 2 % de la m asa
total) deben som eterse a un ensayo de uniform idad de contenido.
3 .7 .2 . Polvos de uso parenteral
L.OS polvos de uso parenteral se som etern a control de uniform idad de conte
nido y de masa. El ensayo de uniform idad de m asa consiste en p esar individual
m ente 20 unidades tom adas ai azar y determ inar la m asa m edia. El lm ite de des
viacin respecto a la masa m edia es de 1 0 % , pero el lote cum plir el requisito de
uniform idad de masa si son slo dos unidades las que rebasan este lmite, sin exce
der de 20% . El ensayo d uniform idad de contenido se aplicar a los polvos de
uso p a re n te ra l cuyo contenido en principio activo sea in ferio r a 2 mg, su p o n g a
m enos del 2 % de la masa tota! o cuando la m asa total de la preparacin sea in fe
rior a 40 mg.
Todas las preparaciones en form a de polvos se han de som eter a un control de
velocidad de reconstitucin. A dem s, los que d eb a n dar lugar a un a suspensin,
h ab rn de pasar por un control de puesta en suspensin. F inalm ente, cuando son
liofilizados, hay que controlar la hum edad residual.
3.S. Formes parentera les de g ra n v o lu m e n

Las formas parenterales de gran volum en se definen com o aquellas soluciones
estriles de volum en igual o superior a 100 mL, destinadas a ser inyectadas a tra-
22,0
PARTE I: Formas
farmacuticas
vs de ia piel o las m ucosas, de m a n era ciue; las sustancias activas p asen d irec ta
m ente a los vasos sanguneos, los rganos, los tejidos o las heridas. Se envasan en
dosis nicas, tanto en recipientes de vidrio com o de plstico (figura 3.16),
Figura 3 d
Diversas soluciones parenterales de gran volumen.
L a elaboracin de estas form as farm acuticas, ai igual que ia del resto de los
inyectables, precisa una m etodologa especfica para coasegiiir preparados que re
n an los requisitos de esterilidad, pirgenos, partculas m ateriales y otros contami'iiantes.
E n la form ulacin de estos preparados no se incluyen conservantes, ya que con
los voltm enes que se infunden se adm inistraran cantidades que p o dran resu ltar
txicas.
E stas form as p arenterales se em plean p ara fines muy diversos y esto hace que
se pued a hab lar de diferentes tipos de preparados;
.- Soluciones
- Soluciones
Soluciones
Soluciones
de gran volum en para uso intravenoso (fluidos intravenosos).

p ara irrigacin.
para dilisis.
cardiopljicas.
Se excluyen de este grupo tanto la sangre com o sus derivados.
3 . 8 . 1. Soluciones de gran volumen para uso intravenoso, o fluidos intravenosos
Se denom inan fluidos intravenosos o fluidos para infusin a las soluciones

d e gran volum en adm inistradas por va intravenosa.
221
Estos fluidos se infunden directam ente en el sistema circulatorio. Por ello, para
minimizar la aparicin de irritacicSn, o flebitis en ios vasos sanguneos conviene que
sean soluciones isotnicas con el plasma. A veces, tambin, se em plean soluciones
0,0 isotCMiicas y en ese caso se admiriistra.!i en venas de gran calibre.
E n el, m,bito hos{')itaiario, ms de la mitad de los pacientes ingresados reciben
alguna form a de terapia intravenosa durante su estancia hospitalaria. Pueden, p re
cisar la adm inistracin de fluidos intravenosos por distintas cansas; incapacidad
p ara ingerir oralmente las cantidades necesarias de fluidos, electrlitos o caloras;
la aparicin de alteraciones hidroelectrolticas o prdida significativa del volumen
de sangre. As, las aplicaciones teraputicas ms usuales de estos fluidos in trav e
nosos incluyen:
A p o rte de necesidades corporales bsicas hidroelectrolticas y d e glucosa.
C orrectores de los desequilibrios hidroelectrolticos.

C orrectores de los desequilibrios cido-base.
E xpansores o sustitutos del plasma.
A porte de elem entos nutricionales.
A dem s de estos fines, se estn usando mucho com o vehculos p ara la adm i
nistracin de otros frm acos intravenosos, tanto diluidos en minibolsas (fluidos de
100 a 250 m L) com o en fluidos de 500 y 1.000 niL (m uy em p lea d o s p ara m e d i
cam entos eitostticos). As, la industria farm acutica est p ro p o rcio n an d o div er
sos frm acos prem ezclados (teofilina, ranitidina, lidocana, m etronidazol, gentamicina) y en los hospitales se realizan mezclas intravenosas de gran volum en con
muy distintos frm acos (figura 3.17).
Figura 3 .1 /. Preparacin de una mezcla infravenosa.
2 22
PARTE I: Formas
farmacuticas
A ) Principios de la fluidoterapia intravenosa (FTIV)

E n el organism o, en condiciones iiorm.ales, la proporcin entre agua y electro
litos, carboiiidratos y protenas se m antiene en unos m rgenes estrechos p o r com
binacin de la ingesta, m etabolism o y excrecin. Ein m uchas situaciones de en fe r
m edad o traum a se alteran los m ecanism os liorneostticos iiorrriaies y es entonces
cuando ap a rece n alteraciones h idroeiectrolticas. El em pleo de a flu id o te ra p ia
intrav en o sa (FT IV ) tiene com o objeto evitar estas situaciones de desequilibrio o
corregirlas si aparecen, aunque su utilizacin resulta frecuentem ente com plicada,
debido a que estas alteraciones suelen estar asociadas a diferentes fallos de la fun
cin heptica y renal y del sistem a cardiovascular, respiratorio u horm onal.
Los fluidos que norm alm ente se adm inistran por va intravenosa son solucio
nes de electr lito s, soluciones de d ex tro sa con o sin electrlitos, p re p a ra d o s de
n u trie n te s intravenosos, expansores del plasm a y soluciones osm ticas. P a ra un
uso racional de las mismas es preciso te n er en cuenta ciertos aspectos fisiolgicos.
1. Fisiologa del balance hdrico

E l agua es el com ponente ms ab undante del cuerpo hum ano y supone ap ro
xim adam ente el 60% del peso corporal. E ste porcentaje vara en funcin del sexo,
la edad y la proporcin de tejido adiposo.
En agua corporal est dividida en dos com partim entos: extracelular e intraeelular (figura 3.18). E n un hom bre adulto, no obeso, el agua intracelular, constitui
da por la sum a del agua contenida en todas las clulas, rep resen ta en tre el 40 y el
45% del peso corporal. E l agua extracelular se subdivide en dos com partim entos;
AGUA
CORPORAL
Compartimento
celular
40%
Agtia intersticial
CornpartimeiUo
75 %
Agua plasmtica
25 %
Figura 3.1 8. Distribucin del agua corporal en el cuerpo humano.
223
el. intersticial (1145% del peso corporal) y ei vascular o plasm tico (5% del peso
corporal total). E l agua extracelular se mueve a travs del sistema circulatorio y
linftico y contiene, en solucin o suspensin, plasma, electrlitos, vitaminas, m ine
rales, protenas, nutrientes y m ateriales de desecho.
El agua difunde a travs de las m em branas celulares a las clulas,' donde ocii."ten las reacciones esenciales para la vida. E sta distribucin del agua entre fluido
celular y extracelular depende del nmero de partculas osm ticam ente 'activas en
cada com partim ento. Los solutos osmticos dentro de la clula son potasio (el prin
cipal), m agnesio, protenas y fosfato. E n el espacio extracelular son el sodio y sus
aniones, el cloruro y el bicarbonato (figura 3.19).
La osm olaridad srica fisiolgica (concentracin osm tica) es, como ya se indic, de ap ro x im ad am en te 280 m iliosm oles p o r litro (0,028 osrnoles/100 mL). La
ecuacin risada p ara determ inar la osm olaridad plasm tica es:
I-\^, = 2 x N a -
(glucosallS) + (N 2/2 ,8)
[3.18]
donde
es la presin osm tica plasmtica (expresada en m O sm /L); Na, la co n
centracin en m l3q/L de iones sodio; glucosa, la concentracin de este soluto en
mg/dL, y N^, la concentracin de nitrgeno ureico expresada en mg/dL.
C uando la concentracin de iones cam bia en algn co m p artim e n to , el agua
pasa a travs de las m em branas celulares p ara restablecer el equilibrio osmtico.
El gradiente de concentracin de sodio y potasio intracelular y extracelular se m an
tiene por tran sp o rte activo que requiere energa.
F h iid o infra c e iu la r
F lu id o e x tr a c e lu la r
m E g /L
Nii
K
142
4
4
Ca
5
epo 1-4
ci
103
eco
2S
Mg
FGUR 3 . 19. D istribucin c o rp o ra l de e ie ctr iio s .
224
P a r t e : F o r m a s f a r m a c u t i c a s
2. R equisitos para el m aiitenim iento del eqtiili'brio hidroelectroltico

Eil balance hidroelectroltico se consigue p o r un equilibrio dinm ico de en tra
das y salidas. E l agua se aade al organismo en la ingestin de alim entos y bebi
das, as com o m ediante la p roducida por e! m etabolism o. E l agua del organism o
se p ierde en. la orina, las heces, el sudor y la respiracin. La aparicin de vmitos
y d ia rre a o el dren aje de secreciones co rp o rale s p u ed en ser causa de un rpido
desequilibrio de agua y electrlitos.
La cantidad de agua que se precisa para reemplazar las prdidas insensibles
(sudor, respiracin) y m antener uiia diuresis fisiolgica (1 a 1,5 L) vara con el tam a
o corporal. Se puede hacer un clculo aproxim ado m ediante la regla siguiente:
1500 inL (por los 20 primeros kg de peso) + 20 niL/kg x (peso corporal - 20)
[3.19]
P ara un adulto esto supone unas necesidades de unos 30-40 m L/kg/da (entre
2.000 y 3.000 m L/da). D ebe tenerse en cuenta que las prdidas insensibles varan
en gran m edida p o r la fiebre, la tem p eratu ra am biente, la hum edad, el sudor.
P ara cubrir las necesidades electrolticas, sobre todo a corto plazo, se incluir
la adm inistracin de sodio y potasio. Las deficiencias de otros electrlitos se desa
rrollan ms lentam ente y no siem pre se dan du ran te una terapia de corta duracin.
Normalmente, se aaden de 70 a 140 m Eq/da de sodio y suelen ser suficientes entre
40 y 80 m E q de potasio. P ara reducir al m nim o el catabolism o proteico e im pedir
la cetosis es necesario adm inistrar glucosa (un m nim o de 100 g/da). As, la m ayo
ra de los regm enes de fluidoterapia intravenosa recom endados p ara el m anteni
m iento de la hom eostasis hidroelectro ltica son a base de soluciones de cloruro
sdico al 0,9% , ju n to con soluciones de glucosa al 5% a las que se aade potasio,
o de soluciones giucosalinas con potasio.
3. A lteraciones hidroelectrolticas
La concentracin srica de sodio es el principal determ inante del volumen intravaseular. Ingestas o excreciones anorm ales de sal y agua modifican esta concentra
cin. E stas alteraciones tam bin influyen en el volum en del fluido intersticial, ya
que am bos com partim entos estn en equilibrio. L a concentracin srica norm al de
sodio se considera entre 135-145 mEq/L. Si los niveles son superiores, se denom ina
hip ern atrem ia, y si son inferiores, M ponatrernia. Estos trm inos son im preci
sos ya que se refieren a una concentracin y no indican si la alteracin es resultado
de cam bios en la cantidad corporal total de sodio, de agua o de ambos.
L a h ip e rn a trem ia es casi siem pre resu ltad o de un dficit de agua libre, p ero
tam bin pued e deberse a una ingesta excesiva de sal (si la funcin renal es norm al,
esto es casi im posible). E l tratam ie n to ser d istin to si la causa es p o r exceso de
sodio o p o r p rd id a de agua. La hipernatrem ia p o r dficit de agua (deshidratacin
225
fiipertnica) indica un descenso en el agua corporal total, no slo en el voium en

intravasciilar. La cantidad ci agua libre necesaria p ara restablecer los valores a la
norm alidad se puede estim ar com parando el yolunien normal de agua corporal con
el actual:
Dficit de agua (.,) = ("1.(140/Na) srico (rnEq/L)| x peso corporal (kg) x 0,6 [3.20
La reposicin del dficit de agua se realizar m ediante soluciones sin elec tr
litos como la glucosa al 5% , adem s de las posibles necesidades de otros electrli
tos. E n el caso de un exceso de sodio, el tratam ien to consistir en la eliminacin,
directa del sodio del organismo. E sto conlleva el uso de diurticos y glucosa al 5% ,
p ara increm entar la elim inacin m ientras se m antiene el agua corp o ral total.
" r i el caso de la hiponatrem ia, debe determ inarse la causa an tes de iniciar el
I i( imiento. Puede ser el resultado de una dilucin o de una depledti. E n la hipom ia dilucional el sodio corporal total est aum entado, pero el agua corporal
10 esi en mayor grado. La concentracin baja de sodio es un estmulo para la A D H
(horm ona aiitidiurtica) y la aldosterona y provoca una retencin corporal de agua
y sal. Los pacientes presentan una situacin edem atosa. Se debe realizar un a res
triccin en el aporte de sal y agua, sin que sea tan agresiva que com prom eta el volu
m en intravascular.
La hiponatrem ia po r deplecin es una dism inucin en el sodio corporal total,
con o sin dficit de agua. L a etiologa ms usual son las prdidas gastrointestinales
debidas a vmitos, una terapia excesiva con diurticos o el reem plazo de prdidas
insensibles con fluidos sin electrlitos. El dficit de sodio se pued e calcular con la
siguiente ecuacin;
Dficit de sodio (mEq) = [140 -Na srico (mEq/L)] x peso corporal (kg) x 0,6 [3.21]
Las soluciones de reem plazo adecuadas sern las de cloruro sdico al 0,9% ,
adem s de los electrlitos de m antenim iento. E n el caso de situaciones p ro lo n g a
das de vm itos, diarreas o fstulas gastrointestinales, se produce un a p rd id a de
agua y solutos del organism o. La com posicin de estos fluidos d ep en d er del rea
afectada (cuadro 3.LI). E n la FTIV que se realice, adem s de las necesidades de
m antenim iento, se tendrn, en cuenta estas prdidas especficas.
3) Descripcin de soluciones intravenosas de gran volumen

E xiste un num ero muy elevado de soluciones estriles acuosas de g ran volu
m en p a ra su em pleo com o FTIV. E sto es porque los lab o rato rio s farm acuticos
intentan disear form ulaciones especficas que cubran las diversas situaciones cjue
se pueden presentar. E n la prctica se em plean un nm ero muy inferior de p re p a
raciones.
226
P a r t e I; F o r m a s f a r m a c u t i c a s
C U A D R O 3 .1 1
Composicin electroltica de fluidos corporales ml:q/l.)

DI'SI (.illllJBRIO
i'kOHAW l
/'.Ir (iosis me IdliMii (
;K'i(iii:]a K, N a
Acidss metablica
prdida Na
FSuido pancretico
cidosis metobiica
Yeyuno
Acidosis meabica,
leosorna
Alteraciones diversas
prdida N a, K
T odas las soluciones intravenosas contienen p artculas de soluto que p u ed en

ser electrlitos en form a ionizada (Na+, C+, Cl%
y partculas no ionizables, com o la glucosa, la levulosa y el m anitol, en tre otras.
P ara cuantificar la concentracin de soluto en estas soluciones se utilizan diver
sas nom enclaturas que aparecen en vadem cum s y en las etiquetas de los p ro d u c
tos, como:
Peso p o r unidad de volum en. Las unidades ms frecuentes son g/L, mg/L,
mg/dL, mg/mL. Tambin hay productos etiquetados en porcentaje (por ejem
plo: solucin de cloruro sdico en agua al 0,9 % ).
M olculas po r unidad de volum en. Se expresa generalm ente com o rnolaridad (nm ero de m oles por unidad de volum en): m M o M.
N m ero de cargas elctricas po r unidad de volum en. Se expresa g en e ral
m ente com o equivalentes. Se refiere slo a partculas con carga y la unidad
m s corriente es mEq/L.
A gran escala, las soluciones de gran volum en de uso intravenoso se clasifican
en soluciones de m antenim iento y reliidratacin, soluciones correctoras del eq u i
librio cido-base, soluciones coloidales y otras soluciones.
1. Soluciones de m antenim iento y reliidratacin

E n el cuadro 3.12 se presenta una m uestra de este tipo de soluciones en E sp a
a, con sus caractersticas principales.
C a p t u l o 3-; iN YEcm uLES
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227
228
Pa r i t :
I:
Fo r m a s f a r m a c u t ic a s
vSegn su composicin, las solucionis de rnariteniiiiierito y reliidratacin se divi

den en:
....Soluciones de carbohidratos. Lis ms iisuaies son las de glucosa en agua p.p.i.
(iiorm alm eiite al 5% ). Resiiitaii casi isotiiicas con el plasm a, p ero hay que
tener en cuenta que la glucosa no se queda en el espacio extraceiuiar. IJoa vez
adm inistrada pasa al espacio iiitraceluiax, donde se metaboliza. Por esta razn,
las soluciones de glucosa se considerarn hipotrdcas, a no ser que conterigao
otros solutos. Otras posibles soluciones de carbohidratos son tas de levulosa.
Soluciones electrolticas. Las ms em pleadas son las soluciones de cloruro
sdico al 0,9% en agua p.p.i. y la solucin de R inger lactato. E l cloruro sdi
co 0,9% es isotnico y contiene 154 m E qL de sodio y de cloro. R esulta muy
adecuada p ara corregir prdidas o deplecin del volum en intravascular. La
solucin de Ringer lactato tiene, aproxim adam ente, la coricntracin elec
troltica del espacio extraceiuiar.
Soluciones glucoelectrolticas. Las ms caractersticas son las soluciones glucosalinas com puestas po r agua p.p.i., glucosa y cloruro sdico, en distintas
proporciones. Sirven, para hidratar y reem plazar fluidos. AI no ten er potasio
son apropiadas para la reliidratacin inicial cuando se desconoce la situacin
de la funcin renal. Existen tam bin diversas form ulaciones, que se suelen
denom inar equilibradas y de reem plazo, com puestas p o r agua p.p.i., glu
cosa (u otro carbohidrato) y diversos iones (Na+, K+, M g /'; CL, lactato, fos
fato). Su empleo no est muy extendido, ya que su composicin no se encuen
tra muy bien definida y un mal uso puede llevar a desequilibrios electrolticos.
T radicionalm ente se han em pleado envases de 500 y 1.000 m L p ara FTIV, pero
tam bin se ha com ercializado una solucin glucopolielectroltica de 2.000 mL.
2. Soluciones correctoras del equilibrio cido-base

H ay diversas soluciones de sales sim ples en agua y en diversas co n cen tracio
nes: cloruro am nico, lactato sdico, bicarbonato sdico (cuadro 3.13).
3. Soluciones coloidales
D iversas situaciones (traum a, isquem ia tisular, end o to x em ia, h ipoalbum ineinia) p ueden (levar a una dism inucin im portante del volum en plasm tico circu
lante (hipvolem ia) po r dao de las m em branas capilares o p o r alteraci n en las
;fuerzas hidrostticas y oncticas que gobiernan el m ovim iento de los fluidos.
P ara expandir un volum en de sangre deplecionado, adem s de las soluciones
de cloruro sdico 0,9 % y R inger lactato (isotnicas con el lquido ex traceiu iar y
C aptulo 3; Inyectables
229
efectivas para m antener e voliimeri circuiatorio), se em plean soluciones coloida

les. Estas ejercen una presin coloidal osm tica sim ilar a la de las p ro ten as plas
m ticas, que equilibra la distribucin de agua entre el espacio iiitravascular y el
intersticial (cuadro 3.14).
CUADRO 3.13
Soluciones d e g ra n volum en c o rre d o ra s d e l e q u ilib rio cid o -ba se
CONCENTRACIN
PRESENTACIONES mi.)
INDICACIN
1 /6 M
100, 250, 5 0 0 , 1000
Acidosis metablica,
1M
250
reposicin sodio
1 / M
500
Alcolosis metobli
I/M
250, 5 0 0 , 1000
Acidosis mefablit
Bicarbonato sdico
Ciofuro amnico
Lactato sdico
CUADRO 3.14
Soluciones co lo id a le s n o pla sm tica s
SOLUCIONES DE DEXTRANO
Dextrano 10% (P.M.: 40.000) con glucosa 5%

Dextrano % (P.M.: 40.000) con NaCI 0,9%
Dextrano 10% (P.M.: 40.000) con NaCI 0,9%
Dextrano 6% (P.M.: 70.000) con glucosa 5%
Dextrano % P.M.: 70.000) con NaCI 0,9%
Presentacin; 100, 250, 500 mL
SOLUCIONES DE HIDROXIETIIAIMIDN
U idroxietilalinidn 6% (P.M.: 4 0.000) con electrlitos
(Expausin)
Presentacin: 5 0 0 mL
SOLUCIONES DE GELATINA
Gelatina 3% con electrlitos
(Geloplasma)
Presentacin: 5 0 0 mL
Las soluciones coloidales han de ser capaces de m antener su efectividad d u ran

te varias horas, perm anecer estables en un amplio intervalo de tem peraturas, estar
libres de pirgenos, antgenos y m icroorganisinos, m etabolizarse y elim inarse sin
causar efectos adversos al paciente y no producir hernlisis.
E stos productos no tienen capacidad de transportar oxgeno, ni contienen p ro
tenas plasm ticas o factores de coagulacin.
4. O tras soluciones intravenosas de gran volumen
E n este grupo se incluyen las de m anitol (10-20%); la adm inistracin in tra v e
nosa de m anitol produce diuresis osmtica. E st indicado en la profilaxis de la oliguria po r necrosis tubular, en el tratam iento del edem a cerebral y p ara au m en tar
la diuresis.
230
Parte 1: Formas
farmacuticas
3 .8 .2 . Otras soluciones parenterales de gran volumen
Auricjue las soluciones p ara irrigacin y dilisis se asem ejan a los fluidos in tra
venosos en rniiciios aspectos, tienen, la caracterstica de no adm inistrarse directa
m ente ai sistem a venoso. Su elaboracicSii est sujeta a, los mismos estrictos co n tro
les que la de los fluidos in trav en o so s, au n q u e m u ch o s de ellos se en v a sa n en
recipientes de volum en muy superior a los I.OOO m.L y pueden estar diseados para
vaciarse rpidam ente.
.A) Soluciones para irrigacin

1. Soluciones de irrigacin, quirrgica
Se em plean tpicam ente para el lavado y bao de tejidos corporales y heridas.
Las soluciones ms utilizadas con este fin son el cloruro sdico 0,9 % y el agua est
ril p.p.i. p ara irrigacin.
2. Soluciones de irrigacin urolgica

SoD, de uso com n en procesos quirrgicos urolgicos. Se em plean en grandes
cantidades d u ran te la intervencin y ayudan a m a n ten e r la integridad del tejido,
elim inar la sangre y proporcionar un campo de visin limpio al cirujano. Las ms
usuales son;
Solucin de glicina para irrigacin (Uromatic glicina). L a glicina se em plea
p ara elim inar el riesgo de hemolisis en procedim ientos quirrgicos transuretrales. Se tra ta de un am inocido relativam ente poco txico, no liemoltico y m uy poco ionizable, que se p rese n ta en soluciones al 1,5% en agua
p.p.i. (ligeram ente hipotniea, 200 m osm /L) y en envases de LOGO y 3,000
niL con un pH entre 4,5-6,5.
..- Solucin de cloruro sdico ai 0,9% para irrigacin (U rom atic* cloruro sdi
co). Son soluciones de cloruro sdico para inyeccin, en envases de LOGO,
3,000 y 5.000 mL.
B) Soluciones para dilisis

La dilisis es una m odalidad teraputica para el tratam ien to de la enferm edad
renal term inal. Es el procedim iento por el que solutos, que norm alm en te se elim i
nan po r el rin, se elim inen de la sangre por difusin a travs de un a m em brana
sem iperm eable a la solucin de dilisis. E n la dilisis p e rito n e a l se in fu n d e una
C a p t u l o 3 : INYECTABIES
231
solucin de glucosa y electrlitos mediaiite im catter en la cavidad peritoiieal. 151

peritoneo del paciente sirve com o m em brana de dilisis a travs de la cual solutos
y fluidos del paciente se difunden en el lquido de dilisis.
Estas soluciones necesitan tener una concentracin mnima de glucosa del 1,5%
para estim ular e! movimiento de partculas moleculares pequeas (urea, potasio)
de la circulacin peritorieal al lquido dializaiite. Existen soluciones de dilisis peritooeal con concentraciones de glucosa del 1,36 al 4,25% . Las soluciones iio co n
tienen potasio; sin embargo, ste se puede aadir extem porneam ente p ara com
pensar una hipokalemia. El cuadro 3.1.5 refleja los contenidos ms usuales en iones
de dichas soluciones.
CUADRO 3.15
C om p o sicin de las soluciones de d i lisis p e rito n e a l y hem o d i lisis
DIALISIS PERITONEAL
HEMODIALISIS
1,36-4,25
0,15-0,20
Na* nriEq/l)
127.-139
135-140
K* (mEq/L
0 ,0 -2 ,0
0 , 0 -2,0
Ca^* mEq/L)
2,50-3,50
3,25-4,25
Mg^* (mEq/L|
0,5 0 -1,50
1,5-2,0
98-11 1
100-112
35-45
35-45
347-486
286-301
Glucosa (g /d l|
Cl- (mEq/l|
lacato (mEq/L)
35
Acetato mEq/L)
Osmoai'idad (rnosm/L)
C) Soluciones cardiopljicas
Son soluciones que se utilizan en la ciruga a corazn abierto desde com ienzos
de los aos 70. Con ellas ha aum entado la seguridad en este tipo de intervenciones
quirrgicas. Se pretende conseguir un m iocardio flcido e inmvil y un cam po o p e
ratorio con menos sangre para evitar la em bolia area.
Las soluciones cardiopljicas protegen el m iocardio d u ran te la ciruga c a rd a
ca. El dao intraoperatorio puede sobrevenir por isquem ia d u ran te el aislam iento
de la ao rta y durante la reperfusin a causa de fenm enos destructivos. El efecto
positivo de estas soluciones radica en la rp id a induccin y to tal p arad a de la acti
vidad elctrica del corazn.
Se tra ta de soluciones que pueden ser desde isoosm ticas hasta h ip ero sm ti
cas, aunque a m enudo se preparan hiperosm ticas para m inim izar el edem a miocrdico que se produce durante la isquem ia y reperfusin. P ara ello, se puede adi
cionar sodio, glucosa, manitol, coloides o u n a com binacin de stos. E n cuanto al
232
Pa r t e I: F o r m a s f a r m a c u t i c a s
pH son ligeram ente alcalina (7,4-7,6 ) p ara conipcnsar la acidosis m etablica que
acom paa a la isquem ia rniocrdica.
Las soluciones caidiopljicas se p u eden clasificar en dos tipos, ex tra ce lu la r e
iatracelular, segn la concentracin inica de cada solucin (cuadro 3.16). Las extracelulares se basan en la concentracin inica extracelular. As, el calcio y e! sodio
estn presentes en conceiitraciones norm ales o ligeram ente reducidas. Ia p ara d a
se produce por una moderada elevacin del potasio, aunque tam bin puede ir aconipafiada de una com binacin de potasio y magnesio. Las soluciones cardiopljicas
intraceiiilares difieren de las extracelulares en que no co n tien en calcio y poco o
n ada de sodio. Estas soluciones m im etizan la com posicin de! fluido in traceh iiar y
provocan la parada p o r la depleein de sodio y calcio.
CUADRO 3.1
Ejemplo de posible composicin de soluciones cardiopljicas (en mM
EXTRACELULAR
INTRACELULAR
Cioruro sdico
83
12
Covuvo posico
30
SO
Cloruro ccico
0,5
Bicarbonato sdico
27
Cloruro magnsico
Glucosa
Manifol
2
28
239
P ara su preparacin hay tres m todos:
Preparacin propia. M uchos hospitales preparan sus p ropias soluciones de

cardioplejia en el Servicio de Farm acia a partir de soluciones estriles com er
cializadas.
- Sistema de kit. O tra posibilidad es proporcionar al perfusionista u

que contenga los com ponentes de la solucin. Se dispensan desde el Servi
cio de F arm acia en el envase original y se m ezclan en el m o m e n to de su
em pleo.
Soluciones comercializadas. La industria farm acutica ofrece algn tipo de
soluciones cardiopljicas com o form ulaciones m agistrales. L a v e n ta ja de
stas reside en que han sido som etidas a un control de calidad m ucho ms
exigente. T ienen la gran desventaja de no acom odarse a la p rctica de a lg u
nos cirujanos, ya que m uchas veces em plean una co n centracin d e potasio
alta en la induccin y despus la reducen.
C a p t u l o 3': iN Y E c r n s L E S
233
3 . f . N u trici n p a re n te ra i
L a nutricin parenterai total (N P'f) consiste en el. aporte de sustancias nutriti
vas p o r va intravenosa para satisfacer las necesidades iiutricioiiales del, paciente:
fluidos, hidratos de carbon,o, grasas, protenas, electrlitos, vitam inas y elem entos
traza.
L a nutricin parenterai tiene bastantes indicaciones en la prctica clnica habi
tual; en general, se em plea en pacientes que no p u ed en utilizar su tracto gastroin
testinal o cuando se desea que est en reposo por cuestiones teraputicas. Con ello
se p reten d e m antener un estado nutriciooal ptim o eri el paciente, previniendo la
desnutricin.
P ara realizar este aporte existen preparaciones inyectables p ara infusin que
sirven de fuente para cada m acroiiutriente especfico (protenas, hidratos de ca r
bono y grasas), as como distintas preparaciones inyectables p ara ap o rtar las n ece
sidades e a m icronutrientes (electrlitos, vitam inas y elem entos traza).
L os nutrientes se pueden adm inistrar em pleando diversos m.todos. U n a p ri
m era form a sera hacer la infusin de los distintos nutrien tes p o r separado (en su
envase original), utilizando un sistema de infusin, com n. E sto obliga a realizar
un g ran nm ero de m anipulaciones en la va de infusin, con lo qu e se in crem en
ta el riesgo de contam inacin e infeccin; p o r ello se tiende a que no sea una p rc
tica com tin en el m edio hospitalario. O tro procedim iento consiste en adm inistrar,
'en un rrico envase, una mezcla de hidratos de carbono y am inocidos ju n to con
los m icronutrientes (m ezcla binaria), y realiza el ap o rte graso p o r sep arad o (tc
nica muy usada en los hospitales am ericanos). U n a ltim a variante es reunir todos
los com ponentes de la m ezcla nutritiva en un envase nico (am inocidos, h id ra
tos de carbono, grasas, electrlitos, vitam inas y elem entos traza). E sta fo rm a de
nutricin paren terai es la que se denom ina mezclas te rn a rias o todo en im o
(all in one).
E n este captulo se har referencia la nutricin p aren terai com o m ezcla te r
n aria, ya que es la prctica ms extendida en los hospitales espaoles y, au n q u e
presenta una serie de inconvenientes, la seguridad de su em pleo y sus ventajas son
evidentes (cuadro 3,17). Estas preparaciones se elaboran norm alm ente en los S er
vicios de F arm acia de los hospitales p artien d o de soluciones base. E sto obliga a
los Servicios de F arm acia a disponer de zonas de p rep a ra ci n ad e cu ad as a los
requisitos de elaboracin, as como del personal capacitado para la m anipulacin
asptica de estos preparados, y a realizar una serie de controles qu e validen ta n
to el am biente de la zona de trabajo com o el proceso de elaboracin y la m ezcla
final.
Las N PT se form ulan como soluciones hipertnicas (p o r encim a de los 1.000
miliosm oles/L), lo que obliga a infundirlas en el sistem a circulatorio p o r venas de
gran flujo sanguneo. La vena cava superior es la ms em pleada y p ara ab o rd arla
se realiza una puncin percutnea en las venas prximas: subclavia, yugular in te r
na y externa. Estas vas de acceso venoso se denom inan vas de acceso cen tral .
234
PARTE I: Fo r m a s
Si se em plean venas perifricas de m enor flujo, se habla de nutricin parentera perifrica (NPP), que debe estar formiilaxla con una osrnolaridad m enor (por
debajo 700-800 miliosmoles/L). .Esto obliga a infundir grandes volmenes de nutrien
tes para cubrir las necesidades de! paciente o a realizar mezclas que no alcancert
estos requisitos. I,,a va de acceso ha de ser ro tad a fre ciien te m eo te (cad a 36-72
horas) por la aparicin de eritem a, edem a o dolor. Por todo ello, la N PP est indi
cada en situaciones especficas en que se la requiera durante poco tiem po y se dese^^
en evitar los peligros del cateterism o po r va venosa central.
CUAr3R0 3.17
Ventajas e inconvenientes de las mezclas "lor/o oii uno"
VENTAJAS
Garantizan el equilibrio de los procesos homeostfieos corporales
Su administrocir^ es fcil, reducen el tiempo de aten
cin de enfermera y mejoran el resuifado teraputico
Reducen ai riesgo de infecciones por monipuiaciones
en la va de acceso venoso
Las grasas producen disminucin de \o osmoiaridad
INf.OMVLNIENTHS
> Dificultan la observacin de partculas materiales
* No se pueden filtrar por filtros esterilizantes
Una vez preparadas tienen menor estabilidad que
las mezclas binarias
En comparacin con las mezclas de aminocidos y
glucosa, el desarrollo microbiano puede estar facili
tado
en la mezcla final
El cumplirnieno de la prescripcin mejora en pacien
tes domiciliarios
E n los ltim os aaos se ven tam bin prep arad o s farm acuticos p ara N F T en
form a de mezclas tern.arias (Nutriplasmal, Vitrimix, Trive 1000) que llevan com
posiciones fijas de nutrientes, aunque pueden tener la ventaja de elaborarse en con
diciones de preparacic3n industrial. O tro producto que ofrece la in d u stria farm a
cutica es el catering, coo una elaboracin de la mezcla nutritiva sem ejante a la de
los hospitales.
3 .9 .1 . Soluciones y aditivos p aro la elaboracin de la nutricin parenferal
A continuacin se describen .las soluciones base em pleadas en la elaboracin

de las N'PT, as com o los requisitos para su correcta preparacin.
D udrick y col., en la dcada de los 60, .fueron los prim eros en utilizar una vena
de gran caudal (localizacin del catter en vena cava superior) p ara la adm inistra
cin de estas preparaciones; desde entonces ha habido grandes avances en el cono
cim iento de la situacin m etablica de diversas patologas, lo q u e h a d ad o com o
C a p i t u l o 3 : In y e c t a b l e s
235
resultado un gran nmero de soluciones de aminocidos, hidratos de carbono, em ul

siones grasas y m icrom itrientes disponibles.
A) Soluciones de aminocidos
E l ap o rte de los requisitos nitrogenados se efecta, en N.P, a p artir de solucio
nes de L-aminocidos. Estos requisitos varan dependiendo de la patologa del
paciente y de su situacin metablica; pueden necesitarse desde 0,15 g de nitrgeno/kg/da en pacientes sin desnutricin previa y coa una patologa leve, hasta 0,250,3 g de nitrgeno/kg/da en pacientes coa un alto ndice de estrs (p o litra u m a tizados, quem ados, spticos).
Varios fabricantes comercializan diferentes soluciones de am inocidos Gpn con
centraciones que varan del 3 al 12,5% en volimenes de 500 a 1.000 mL; adems, se
diferencian en su espectro de aminocidos, su contenido en nitrgeno, la osmolaridad, el p H y el contenido en electrlitos. Se pueden conservar a tem peratura am bien
te y se aconseja protegerlas de la luz. Los envases que se utilizan son ei vidrio y el
PVC. Las soluciones de am inocidos se pueden dividir, en general, en dos grupos
principales;
Soluciones equilibradas o estndares, concebidas p ara situaciones en qu e

existe una funcin orgnica y unos requisitos nutricionales relativ am en te
norm ales. B alancean la proporcin en am inocidos esenciales y no esen
ciales, aunque siguen diversos m odelos o patrones (de Rose, huevo-patata,
plasm tico) (cuadro 3,18);
Soluciones especficas o modificadas, desarrolladas p ara situaciones clnicas
especficas. Suponen cambios ms o m enos im po rtan tes en el espectro de
am inocidos de estas soluciones con respecto a las estndares. Existen solu
ciones p ara insuficiencia renal y heptica, el estrs y adaptadas a neonatos.
B) Soluciones de hidratos de carbono

1. Soluciones de glucosa (dextrosa)
Es el hidrato de carbono ms usado en la elaboracin de mezclas de NP. T iene
u n a densidad calrica de 4 kcal/g y se encuentra disponible en una gran variedad
de concentraciones (del 5 al 70% ) (cuadro 3.19). Las soluciones de dextrosa p r e
sen tan un p H cido (3,5-5,5) y son estables despus de esterilizacin en autoclave.
Se p u eden alm acenar a tem peratura am biente durante perodos prolongados.
E n nutricin parenteral aportan entre un 50 y un 70% de caloras no proteicas
y se recom ienda una velocidad de infusin n o superior a 4-5 m g/kg/min, para evi
tar so b repasar la velocidad mxima de oxidacin m etablica.
236
f a r m a c u t c a s
2. Soluciones de levulosa
E s u n nutrien te alternativo a la glucosa p ara pacientes diabticos o en situ a
cin de estrs. No parece el sustrato ideal en form a aislada. Tiene u n p H cido y
est disponible en soluciones al 5 5/ 10%.
C U A D R O 3 .1 8
C a ra cte rstica s gen e ra le s y co m p o sici n d e dive rsa s soluciones d e L-am inocidos

AMINOPIASMAL L AMINOSTERIL KE
VAMIN 1 8
SYNTH AM IN N -17
Concenfracin (%)
10
ro
10
10
g n itr g e n o /l
16
16,4
15,8
16,5
5,5.6,3
5 ,4 5 ,8
pH
6 ,5 7 ,5
Aminocidos
esenciales**
isoleucina
5,1
4,9
Leucina
8,9
7,4
6,9
Usina
5,6
7,9
Mefionina
3,8
4,3
4,9
6
7,3
5,8
4
Fenilahnina
5,1
5 ,6
4,1
5,1
4,4
6,9
Treonina
4,9
4,2
Friptoano
1,8
1,7
1,8
Valina
4,8
6,2
6,4
5 ,8
11,5
Aminocidos
no esenciales * *
Arginina
9,2
12
9,9
Histidina
5,2
6,0
4 ,8
G licina
7,9
14
6,9
10,3
Alanina
13,7
15
14,0
2 0 ,7
Prolina
8,9
15
6,0
6,8
cido asprtico
1,3
3,0
...
_
_
...
Asparragina
3,3
Cistena
0,5
cido glutmico
4,6
Ornitina
2,5
.Serina
2,4
3,9
Tirosina
1,3
0,2
0,4
100
100
100
44,5
4 0,5
Total a m in o cido **
E s e n cia le s"*
A ro m tico s***
R am ificados***
100
39,2
_
...
41
0,5
4,9
4,5
8,2
7,1
8,8
7 ,8
18,8
18,6
18,2
19,1
' Aunque el Vamin 18 Hene una concentracin en aminocidos del 1 1,4%, se ha extrapolado al 10% para una mejor com
paracin de las composiciones ominoacdicas. * * En g/L. *'* * En porcentaje.
237
3. Soluciones con glicerot

Es un polial'coliol que se em plea en nutricin p are n teral porque provoca una
respuesta insulnica, mnima. Se emplea en diabticos y fases posqiiinrgicas. 151 ni
co producto disponible es el, Periphramine (Pharm acia Ibrica), que contiene ami
nocidos ai 3% y glicerol al 3% .
4. Soluciones con xilitoi/sorbitoi

Ei xilitol es un polialcohol utilizado en situaciones de agresin o estrs. Se metaboliza en el h g a d o en un 70-80% y la tasa de utilizaciD, m etablica se increm en
ta con el estrs. Ein el caso del sorbitol se transform a en fructosa a nivel heptico.
E xiste cierta controversia sobre su inocuidad. Estos productos se encuentran, al
igual que el glicerol, en soluciones para nutricin p are n teral perifrica ju n to con
diferentes concentraciones de aminocidos (alrededor del 3% ).
- CUADRO 3.19
Soluciones parenterales de gran volumen de glucosa
PRESENTACIN
GLUCOSA |g /l
Kcai/L
pH (aprox.)
OSMOLARIDAD (mosm/L)
50
200
278
400
5 55
Gluco.sa 20%
100
200
800
1.110
Glucosa 30%
300
1,200
1.65
Glucosa 40%
400
1,600
2.220
Gluco.sa ,50%
500
2.000
2.775
Glucosa O%
600
2.400
3.335
Glucosa 70%
700
2.800
3 .890
Glucosa 5%
Glucosa 10%
5. Soluciones de fructosa/glucosa/xilitol (2:1:1)

Son soluciones con las que se intenta obtener el efecto positivo de los tres subs
tratos y evitar sus inconvenientes. Se encuentran, disponibles en soluciones al 25%
y 40% en la relacin 2:1:1.
C) Emulsiones lipdicas
Junto con los hidratos de carbono, la otra fuente energtica no proteica em plea
da son las em ulsiones lipdicas. Adem s de su funcin calrica, se em pleair para
corregir y prev en ir deficiencias en cidos grasos esenciales.
238
Pa r t e I; F o r m a s (f a r m a c u t ic a s
L a s emulsiones grasas so n em ulsiones de aceite en agua (em ulsin O /W ). Los

cidos grasos, en form a de triglicridos de cadena larga, proceden norm alm ente
del aceite de soja. Estn form ulados con fosfolpidos de yema de huevo com o emul-
gente y glice'rol, como isotooizante. Las coiicentracioo.es de que se dispone son del.
1 0 y del 2 0 %.
A estas em ulsiones de .rigiicridos de cadena larga (LCT) se iian. incorporado
hace unos aos em ulsiones form uladas com o mezcla al 5 0 % de L C T con triglic
ridos de cadena inedia (M CT). Las concentraciones en. que se com ercializan son
tam bin del 10% y del 20% (cuadro 3.20).
E n la actualidad se em plean con gran seguridad p ara nutricin p a re n te ra l las
em ulsiones lipdicas de grasas. Se ap o rta alrededo r del 30-.50 % de caloras no p ro
teicas en forma de estas emulsiones, con lo que se consigue reducir un posible exce
so de hidratos de carbono.
CUADRO 3.20
Caracfer.5ca.5 y compo.sicin (en g / t | de certa.s emu/siones lipdicas
(tambin se encuentran disponibles al 10%
NOMBRE
COMERCiAL
Inlralipid 20%
Ivelip 20%
20%
20%
lpofunciina
Lipovenos
LCT*
200
200
100
200
MCT
100
-
FOSFOLPIDOS GLICEROL
12
12
12
12
22
Kcal/L
OSMOIARIDAD
(mosm/L)
pFl
2.000
2.000
265
270
8
8
25
1.910
345
7,5-^S,5
2,5
2.000
3 60
7,0-8,7
2.5
' Aceite de soja.
D) Electrlitos
P ara m an ten er la hom eostasis, cada paciente tiene unas necesidades de elec
trlitos que, en tre otras causas, d ep e n d en de la en ferm edad prim aria, la funcin
renal, la funcin heptica, la farm acoterapia, las prdidas renales o ex trarren ales
y e! estado nutricional, etc.
Para dar un soporte n u tricional parenteral adecuado ha de incorporarse a la
m ezcla nutritiva el aporte especfico en estos minerales. P ara ello existen p re p a ra
ciones inyectables tipo solucin de pequeilo volum en que contienen m ltiples elec
trlitos y que se em plean h ab itu alm en te p ara necesidades norm ales. E n situacio
nes m s especficas en las q u e se p rec isa in d iv id u aliza r el a p o rte , se u tilizan
soluciones form uladas con una nica sai (cuadro 3.21).
AI aadir las distintas cantidades de electrlitos a la mezcla de nutrientes parenterales, hay que tener en cuenta su posible contenido en las soluciones de m acroQutrientes: cloro y acetato en las de am inocidos y fsforo en las em ulsiones lip-
239
dicas. Adem s, estn incluidos en. cierta cantidad en determinadas soluciones de

am inocidos (denom inadas soluciones am inoacdicas con electrlitos).
E) Elementos traza
Tienen una im portante funcin biolgica, y ya en 1979 el Department o f Foods
and Nutrition de la Am erican M.edical Axsociation em iti unas guas p ara nutricin
parenteral. D e acuerdo con estas guas se han diseado diversos preparados com er
ciales que se em plean en la elaboracin de nutricin parenteral. Adems, se dispo
ne de otras form ulaciones que incorporan selenio, iodo, m olibdeno, hierro y flor
(cuadro 3.22).
CUADRO .,21
Concentraciones en mEq/L de os iones utilizados como fuente electroltica en NPT
Presentacin (mL)
Potasio
KCI
NaCI
10/20
2
10
...
3,4
Sodio
ACETATO ACETATO
POTSiCO
SDICO
10
1
10
...
Magnesio
Cloruro
...
Sulfato
Osmobridad (mosm/l)
4.000
6.850
10
1
SUIJvÊTIN*
10
10
0,5
1,2
...
...
1,2
..
Fosfato
FOSFATO
...
3,4
...
Acetato
FOSFATO
MONOPOTSiCO DISDICO
2.000
2.000
2.000
1,500
...
'1
2.500
CUADRO 3.22
Coinposicicin de algunas preparaciones intravenosas de elementos traza (en pinoles)
ADDAMEL
Presentacin {nnlj
Hierro
Cinc
Manganeso
10
20
100
5
Cromo
20
0,2
Flor
50
Cobre
Yodo
Molibdeno
Selenio
1
0,2
0,4
OllGOELEMENTOS OllGOELEMENTOS
BRAUN
PHARMACIA
10
10
OllGOELEMENTOS
GRIFOIS
10
-
46
46
46,5
3,65
5,5
5,5
7 ,85
1 8,85
15,2
0 ,1 9
0,23
0,22
...
...
....
..
0 ,7 6
0,94
0,76
240
Parte I: Fo r m a s
farmacuticas
F) Vitam inas'
Las vitam inas, al igual que los elem entos traza, son un com ponente im p o rtan
te en la forraiilacicii de las NP. E n 1979, el A jM / N utrition A dvisory G roup publi
c unas recom endaciones para formulaciones de yitamiiias de eiii.plec) en eistas preparaciones. H ay varias form ulaciones de vitam inas disponibles que renen estas
,;ondiciores (cuadro 3.23). E n todo caso, siem pre se adm inistrarn en infusin intra
venosa y niin.ca po r inyeccin intravenosa directa. A dem s, corno algunas vitam i
nas son sensibles a la luz, se conservarn protegidas de ella.
CUADRO 3.23
Preparados de vitaminas para su empleo en NP
Reinoi jA)
CERNEVIT
RESIVIT
3 .5 0 0 Ul
3.3 0 0 Ul
Tiamina (B,)
3,5 mg
3 mg
Ribofiavina (B^|
4,1 mg
3 ,6 mg
Nicofinamida (8 3 )
4 6 mg
4 0 mg
Ac. panfotnico (B^)
17,2 mg
15 mg
Piridoxina (B^)
4,5 mg
Cianocobalamina Bi 2
pg
mg
5 |jg
1 0 0 mg
5 (jg
Ac. ascrbico (C)
1 25 mg
Ergocalciferol {D)
5,5
D-l-ofa-ocofero (E}
10,2 mg
10 mg
Ac. ico (M|
4 1 4 jjg
4 0 0 pg
(jg
3 .9 .2 . Fabricacin de preparaciones p ara nutricin parenteral
A ) rea de trabajo
P ara la elaboracin de las unidades de N P ternarias, se realiza im a tran sferen
cia asptica, en un sistem a cerrado, de las divei'sas soluciones estriles base a un
nico envase final estril, bien sea po r gravedad o de forina autom atizada.
L a Am,erican Society o f H ospital Pharm acy (A S IiP ) d a p o r sistem as de tran s
ferencia cerrados a los envases que perm anecen intactos d u ran te el proceso asp
tico, slo afectados por la penetracin de agujas o cnulas estriles a travs del cie
rre p ara la transferencia. Se considera generalm ente aceptable retirar un a solucin
estril de u,iia am polla en am biente de clase 1 0 0 (en cabina de flujo lam inar), au n
que se prefiere los cierres de goma.
P o r las particularidades de la p reparacin de las N PT y las recom endaciones
de la A SH P sobre elaboracin de productos estriles en los Servicios d e Farm acia,
el re a de p reparacin de estos productos estriles ser un a zona de acceso limi
C a p tu lo
3:
iN Y E C iA B L E s
241
tado y bien separada del resto de las actividades de la farm acia. D eb e r estar lim
pia y bien ilum inada y ser siificientem ente amplia, con ventilacin y refrigeracin
bien controladas.
L,os suelos sern de m ateriales iio porosos y lavables, para perm itir iina desin
feccin regular, las superficies de trabajo estarn, desinfectadas, y el resto de las estan
teras y zonas de alniacii de productos estriles debern estar siem pre limpios.
Puede constar de dos reas com unicadas entre s (figura 3.20). L a p rim era de
ellas servir de zona de program acin del trabajo y almacn de productos base y
nutriciones elaboradas. Deber disponer, com o mnimo, de un lavabo con jabn
antisptico para el lavado de manos y un frigorfico para la conservacin de las p re
paraciones.
Z o n a p re p a ra c i n
n u tric i n p a r e iie ra l
( s o b r e p r e s io n a d a )
o
Z o n a de a lm a c n y
p ro g r a m a c i n d e l t r a b a jo
Figura 3,20. Esquema de una unidad de preparacin de NPT en un Servicio de Farmacia.
La segunda zona es la destinada a la elaboracin de la NP. D isp o n d r de una

cabina de flujo lam inar horizontal ( C F U i) que perm ita el llenado de las bolsas de
NP en am biente clase 100. Puede ser conveniente que esta zona tenga un a sobrepresin con respecto a la zona de almacn.
La m ayor desventaja del flujo lam inar es la aparente seguridad que puede dar
al operador. E l flujo laminar exige las mismas precauciones y tcnicas aspticas que
seran seguidas sin l. El operador debe saber cjue el flujo lam inar no es un p ro ce
so de esterilizacin y, por lo tanto, no elimina contam inantes microbiolgicos super
ficiales.
B) Llenado de las bolsas de nutricin parenteral

P ara el llenado asptico de las bolsas de NP, se seguir la norm ativa general de
trabajo en flujo lam inar horizontal. E sta norm ativa afecta tan to al personal m an i
pulador, com o al am biente de trabajo y m ateriales y tcnicas del mismo.
242
PARTE I: Fo r m a s
1. Sistem as de llenado
Se han ido desarrollando en las farm acias de hospital un nm ero im p o rtan te
de tcnicas o sistem as de llenado o de preparacin. La eleccin de la tcnica que
se vaya a seguir d epende de diversos aspectos; n m ero de p rep aracio n es diarias
que vayan a realizarse, esaridarizacin en la com posicin, posibilidad de disponer
de los equipos necesarios, etc.
La tcnica m s em pleada p ara el llenado de las bolsas de NP es la iiitroduceiSn
de ios m acronutrienles po r gravedad desde su eo,vase original m ed ian te equipos
de transferencia de tres vas (figura 3.21). Las vitam inas, electrlitos y elem entos
tra z a se a a d en con jeringa a las soluciones iniciales base o a la bolsa final. E ste
procedim iento d e llenado no precisa un equipo especial, ap a rte de los requisitos
del rea de preparacin.
F ig u ra
3.21. Llenado d e
una
bolsa
de
NPT
p o r g ra v e d a d .
Las bolsas p a ra envases de nutricin p are n teral son de plstico (EV A : etilvinilacetato) y estn diseadas con las conexiones necesarias p ara realizar un llen a
do de form a sencilla (figura 3.22). A ctualm ente, estn surgiendo unas bolsas d en o
m inadas m u lticap a, que no son perm eables al oxgeno (el E V A s lo es) y que,
adem s, poseen algunas cualidades fotoprotectoras.
E l llenado o envasado de las bolsas de NP p o r gravedad tiene algunos in c o n
v enientes, ya q u e req u iere b astan te tiem po de p rep a ra ci n , se necesita un g ran
n m ero de conexiones y se realizan m ltiples pinchazos en la bolsa. E stas m a n i
pulaciones p u ed e n provocar contam inacin m icrobiana y erro res en la com posi
cin de la preparacin.
O tra form a de realizar el llenado asptico de las bolsas de nutricin p are n terai consiste en la utilizacin de equipos o bom bas especficam ente diseados p ara
ello. Se tra ta de equipos de dispensacin y mezcla autom ticos y sem iautom ticos
que facilitan la preparacin de estas unidades y realizan el control de las mismas.
243
A lgunos de estos equipos emplean bom bas peristlticas para tran sferir los fluidos
a la bolsa de la preparacin (Aiitomix, MicroMâcro) (figura 3.23), m ientras que
otros utilizan una cm ara de vacio (Viciimat). M uchos de estos equipos disponen
de un program a inform tico que perm ite una mayor autom atizacin de la pretDaracin, una disrniimciii de los errores y que proporciona tiociiinentaciti, tanto de
etiquetas- corno de informes.
L a eleccin de un, determ inado equipo de trasvase depende de factores como
la seguridad y la velocidad en la transferencia de fluidos, la disponibilidad y la fle
xibilidad del soporte inform tico, la disponibilidad y el coste del m aterial fungibie
(tubos y bolsas) y los requisitos para realizar un trabajo asptico.
o
L C o n e x i n b o ls a p a r a e q u i p o r a m e r e n c i o
a d i t i v o s g r a n v o lu m e n
2 . C o n e x i n b o ls a p a r a s i s te m a i n f u s i n i,v.
3. P n n o d e in y e c d n d e a d itiv o s p e q u e o
v o lu m e n
4 . E ts q fs c ta c o n !a c o m p o s ic i n
FG RA 3.22. Esquema de una bolsa para NPT.
F ig u r a
3.23. Sistema de llenado automtico Auomix).
244
Pa r t e : F o r m a s
2. C onsideraciones sobre la estabilidad de la M'PT

Las form ulaciones todo eo u no , por su com posicin tan com pleja presen tan
gran, nm ero de problem as de estabilidad, tanto en su preparacicSn com o d u ran te
su conservacin o adm inistracin al paciente. Las interacciones pueden darse entre
los com p o n en tes de la m ezcla, el envase, el oxgeno, la te m p e ra tu ra y la luz. E s
im p o rta n te conocerlas y sa b er cm o evitarlas p a ra co n seg u ir u n p ro d u c to final
seguro y efectivo. L a estabilidad de las em ulsiones grasas y la precipitacin calciofsforo son dos de las situaciones que se p u ed en d ar en las mezclas de N P y que
tienen m ayor trascendencia.
Las em ulsiones de triglicridos em pleadas se estabilizan, con fosfolpidos de
yem a de huevo que les dan carga negativa superficial que actia de b arrera m ec
nica y elctrica. La m agnitud de esta carga repulsiva electrosttica (po ten c'al 'e ia )
d eterm in a la estabilidad y condiciona el tam a o de las p artcu las lipdica*, niny
sim ilar al de los f|uiiom icrones endgenos. L a reduccin del potencial zeta IJ<'va a
la fusin de las gotcuias de la fase lipfila y p o sterio r ru p tu ra de la em ulsin, es
decir, se provoca su floculacin y coalescencia.
Dos factores afectan de m a n era especial la estab ilid ad de la fase lipfila en
las p re p a ra c io n e s de n u tric i n p are n teral: el p H y la com posicin electro ltica
de la m ezcla. L a dism inucin del p H de la m ezcla n u tritiv a (p o r adicin de glu
cosa, p o r ejem p lo ) red u c e la estab ilid ad de la em ulsin. E s ta d ism in u ci n del
p H p ro d u ce un cam bio significativo en la d istrib u c i n del ta m a o de partcU"
las, con un in c re m en to en la velocidad de coalescencia. Sin em b arg o , las so lu
ciones de am ino cid o s e jerce n un efecto positivo so b re la estab ilid ad d e estas
em ulsiones p o r su capacidad tam p n y su accin ten sio activ a. L a secu en cia de
m ezcla de grasas, glucosa y am inocidos ser crtica: p a ra m ayor estab ilid ad la
glucosa,.se a a d ir al final o se m ezclar con los am inocidos an tes de tra n s fe
rir los lpidos.
En cuanto a los electrlitos, los cationes neutralizan e l potencial superficial de
las gotcuias lipdicas produciendo im efecto desestabilizante de la em ulsin. Coii
el aum ento de su concentracin se puede llegar a un a concentracin catinica que
cause la floculacin y rup tu ra de la em ulsin. A la h ora de disear la form ulacin,
hay que te n e r m u y en cuenta que los cationes polivalentes tienen un a capacidad
agregante m uy superior a los m onovalentes. E xisten frm ulas p ara calcular lo que
se d en o m in a n m ero de agregacin crtica, que establece la co n cen traci n de
electrlitos que p u ed e causar agregacin de la em ulsin. T ienen m uchas lim ita
ciones y sirven de orientacin al disear las mezclas de NP.
Por o tra parte, la adm inistracin de calcio y fsforo en el mismo envase puede
dar problem as de solubilidad si se mezclan en determ inadas proporciones o se aa
den en un determ inado orden. El fosfato aparece sim ultneam ente en form a m ono
valente y divalente. La proporcin de cada form a dep en d e del p H d e la solucin.
E l fosfato m onobsico de calcio es relativam ente soluble (18 g/L), m ien tras que
el fosfato dibsico de calcio es muy insolube (0,3 g/L).
a p t u l o
245
Increm entando el pH de la solucin, se tendr ms fosfato dibsico y e! riesgo

de precipitacin del calcio ser mayor. As, entre los factores qu<; afectan a su solu
bilidad estn los que alteran el p H de la mezcla; soluciones de am inocidos (tipo y
concentracin), concentracin de glucosa, emulsin lipdica, etc. El aum ento de te m
p era tu ra de la solucin increm enta la disociacin del calcio y, con ello, la cantidad
disponible para unirse al fosfato y disminuir su solubilidad. Para evitar este probiC'ma, se em plea el gliiconato clcico, ya que presenta una disociacin m en o r que el
cloruro clcico y, de esta forma, disminuye el calcio disponible para unirse al fosfato.
P ara evitar esta precipitacin fosfoclcica se han propuesto diversas soluciones;
A dm inistrar el calcio en una form ulacin distinta a la de nutricin parenterai.
Infundir a das alternos en la mezcla nntricional el calcio y el fsforo.
Utilizar sales orgnicas de calcio o de fosfato.
E n funcin de las concentraciones, existen diversos diagram as de precipitacin
calcio-fosfato y del pH de la solucin, que perm iten disear prep aracio n es con el
aporte conjunto de calcio y fsforo dentro de m rgenes de seguridad.
3. O rden de adicin de los nutrientes
P ara evitar problem as de estabilidad, un requisito hay que establecer al elabo
rar productos de NP es el orden de mezcla de los distintos constituyentes. M uchos
autores han dado recomendaciones que pueden servir de orientacin, aunque es cada
Sei-vicio de Farmacia el que debe establecer su propia pauta de mezclado, teniendo
en cuenta las caractersticas especficas de las mezclas de NP que se preparen; form a
de elaboracin (por gravedad, automatizada), fuente de electrlitos (soluciones rnultielectrolticas, soluciones simples), peculiaridades de las soluciones m acronutrientes (soluciones de aminocidos con o sin electrlitos), etc. Com o reglas generales se
dan los siguientes;
A rladir el fosfato a la solucin de glucosa, que po r su p H cido favorece la
form acin de fosfato en su forma m onovalente y, con ello, la solubilidad del
calcio.
No aadir consecutivam ente el fosfato y el calcio. P rim ero hay que in tro
ducir el fosfato, y cuando el volumen de la mezcla sea grande y se haya homogeneizado, entonces se adiciona el calcio.
E n ltim o lugar se aadirn los preparados coloreados (vitam inas) y o p a
cos (lpidos), para perm itir visualizar la fase acuosa y red u cir el riesgo de
ru p tu ra de la emulsin.
M uchos autores, aun teniendo en cuenta todo esto, recom iendan el uso siste
mtico de filtros de 1 ,2 jm en el equipo de adm inistracin intravenosa en todas las
246
Pa r t e i: Fo r m a s
mezclas q u e contengan lpidos (de 0,22 fini si no los contienen) y vigilar la posible
aparicin de precipitaxlos o flociilaciii, suspendiendo la ioliisin ao te cuaiquier
sospecha.
3.9.3. Control
Eil control de la zona de trabajo, de la tcnica asptica del p erso n al nianipula'''
do r y de las unidades de nutrientes elaboradas p erm itirn que las mezclas de NP
resulten productos farm acuticam ente adecuados p ara su adm inistracin a pacien
tes: estriles, libres de pirgenos y que no superen los lm ites tolerados en el co n
tenido de partculas m ateriales.
A ) Control de asepsia en el trabajo

C on este control se p retende constatar que la zona de trabajo y el proceso que
se sigue para la elaboracin de las mezclas de N P soo los idneos. Eisto implica rea
lizar un control de! am biente de trabajo, de la cabina de flujo y del proceso de lle
nado que se est realizando.
E o el am biente de trabajo se controla el funcionamiento y la contaminacin micro
biana de la cabina de flujo laminar. En lo que se refiere al funcionamiento de las cabi
nas, se verifica la velocidad del flujo y el funcionam iento del filtro HEPA ; tam bin se
efecta un recuento de partculas y el recam bio de los filtros, si es necesario. E n lo
referente al control microbiolgico, la tom a de muestras, que sern incubadas y eva
luadas, se har po r dos procedimientos;
C ualitativos: sedim entacin (placas P etri abiertas d u ran te 30 m inutos).
C uantitativos; m todos de im pacto sobre slidos (por aspiracin o p o r cen
trifugacin).
E n cuanto al control de llenado asptico, se sim ular el proceso de llenado de
las m ezclas intravenosas. E l llenado se desarrolla de la m ism a m an era que en la
produccin real, excepto que se utiliza un cultivo m icrobiano ap ropiado en lugar
de los productos reales. H a de llevarlo a cabo el personal que liabitualm ente re a
liza las m ezclas, con los m ism os procedim ientos y equipos. A co n tin u aci n , las
m uestras sern incubadas y evaluadas.
B) Control de la unidad de NP terminada

E l m ayor p ro blem a que plan tean los controles a las mezclas de N P es q u e se
tra ta de p re p a ra c io n e s ex tem p o rn e as de elab o rac i n d iaria, n o rm alm en te en
247
n m ero pequeo de unidades, y que se adm inistran ai paciente a las pocas horas
de su elaboracin. E,sto hace que los controles del am biente d e trab ajo y de la tc
nica de llenado cobren, gran im portancia, pero no exime de la realizacin de coii^'
troles mnimos que deben establecerse de forma rutinaria.
1. C ontroles fsicos
H ay que com probar que no aparezcan coloraciones, precipitaciones ni turbidez d u ran te y despus de la elaboracin de la me/xla. Se debe realizar un control
visual de la estabilidad de la em ulsin lipdica y lui control del p H y la osm olaridad de la m ezcla final. T am bin hay que com probar que el envase est intacto y
verificar las soluciones base con el visor de partculas.
E l em pleo de tcnicas ms sofisticadas p ara el recuento d e partculas lipdicas
y m.ateriales suele estar fuera del alcance de la m ayora de los servicios de farm a
cia de hospitales.
2. C ontroles microbiolgicos de esterilidad

L a m ezcla de NP no es un m edio ptim o p ara el desarrollo de m icroorganis
mos, principalm ente por presentar un pH ligeram ente cido y un a elevada osniolaridad, aunque la presencia de lpidos pued e facilitar el crecim iento m icrobiano
en com paracin con mezclas que no los contienen. Pero si se p roduce una c o n ta
minacin accidental de la mezcla de NP, sta puede servir de vehculo p ara su trans
misin al paciente. As, junto con el control que se realiza del am biente, la cabina
y la tcnica asptica, debe hacerse un control microbiolgico de la unidad de nutrien
tes ya term inada.
D esde la preparacin de las mezclas de NP hasta su adm inistracin al p acien
te transcurre un tiempo limitado, por lo que no se puede conocer los resultados del
cultivo microbiolgico con anterioridad a su empleo. E sto obliga a desarrollar p la
nes de m uestreo para efectuar controles microbiolgicos peridicos qu e p erm itan
descubrir con rapidez situaciones en las que se estn p rep aran d o m ezclas p arenterales inadecuadas. Se recom ienda el uso de las cartas de co n tro l de sum as acu
m uladas para seguir este proceso.
E l test ideal consta de los siguientes rasgos: no ser destructivo (no se p ierd a la
m ezcla nutricional en estudio), detectar todos los niveles de contam inacin y no
ser complicado. U n mtodo razonable de control sera la filtracin total de la m ues
tra seleccionada y posterior cultivo del filtro en un m edio slido o lquido. E l volu
m en de m uestra debe suponer un 10% del volum en o bien un m nim o d e 50 mL.
La siem bra de partes alcuotas de la mezcla de NP en un m edio de cultivo lquido
puede ser un m todo alternativo aceptable.
248
El m uestreo debe seir aleatorio; ha de elegirse una de cada diez o veinte u n i

dades p reparadas en hospitales de g^ran volum en de produc-cin y con men,or freci.ieo.cia en los hospitales de voliim en de produccin ms reducida.
3.9.4. Consevadn de las mezclas de nutricin pareriteral total

Las mezclas de N PT han de conservarse en frigorfico (4-8 C) y protegidas de
la luz (figura 3.24). E n estas condiciones, la estabilidad de la m ezcla se establece,
segn diversos estudios, en ms de siete das. E sta estabilidad debe evaluarse en
cada caso concreto en funcin de la com posicin de la mezcla, de las condiciones
de elaboracin y de la presencia o no de electrlitos, ya que stos aum entan la posi
bilidad de agregacin de la em ulsin lipdica. E s aconsejable ad m in istrar lo antes
posible al paciente la m ezcla de N P y no m antenerla ms de 24 horas a te m p e ra
tu ra am biente.
SERVCIO DE FARMACIA
U.C.M.I.V.
N P sin ad itiv o s"
N F I co m p leta
- (pro tecci i IiK 4-S '^C)
P ro tec ci n nz
48^C
R c d d a je
l c o rp o ra d
aditivos
UNIDAD DE HOSPITALIZACIN
N P T a d m in is tra d a
al p a c ie n te
N PT no a d m in is tra d a
al p ac ien te
Fig u r a 3.24. Circuito de conservacin y dispensacin de la mezcla de NP,
b lio f r a f G
A iache, J. M.; A iache, S. y R enoux, R.: Introduccin al estudio del m ed ica m en to .
M asson. B arcelona, 1996.
a p t u l o
3 : iN Y E c m s iE S
249
A nsel, F. C. y Popovich, N. G.: Pharmaceutical dosage forrns and drug delivery systenis. 5' ecl. Lea & Febiger. Philadelphia, 1.990.
Baiiker, G. S. y Rliodes, C. T ; M odern Pharmaceutics.
ed. M arcel D ek k e r Inc.
New York, 1990.
("atalri. Ramos, M. A.: La farmacia eii la nutricin artificial. P reparacin de mez-^
d a s n u trie n tes. E n ("eiaya, S,: Nutricin artificial hospitalaria. Venus. Z a ra
goza, 1989.
C o ilett, I). M. y Aiiltori, IV. E.: Pharrnaceuical Practice. C liurdiill Liviiigstone.
E dinburgli, 1990.
D enyer, S. y Baird, R.; Giiide to microljiological control in Pharmaceuticals. Ellis
H orw ood Lted. Chichester (Engiand), 1990.
Doniielly, A. J. y D juric, M.: Cardioplegia solutions. A m .1 H osp Pharm , 48: 2.4442.460,1991.
Jim nez Torres, N. V: M ezclas intravenosas y nutricin arlijicial. 3 ed. au Llibres.
V alenda, 1988.
Le Hir, A: A brg de Pharmacie Galnique. 6 ed. M asson. Pars. 1992.
Maxwell, M. H.; K leem an, C. R. y N arins, R. G.: Prastornos clnicos hidroelectroUticos. 4 ed. Panam ericana. Buenos A ires, 1991.
Prez-C ardelus, M. y Masso-M uniesa, J,: Control rrticrobiolgico de la preparacin
de la nutricin parenteral ( parte). F arm Clin, 8 ; 56-66,1991.
Turco, S.: Sterile dosage forrns. Pheir preparation and clinical application. 4 ed. L ea
& Febiger. Philadelphia, 1994.
D esde la antigedad y durante mucho tiempo, ios supositorios y los vulos [ue~
ron las form as utilizadas p ara la adm inistracin de sustancias m edicam entosas por
va rectal y vaginal. Los excipientes utilizados para la preparacin de estas form as
farm acuticas son los mismos y puede considerarse anlogo el m todo de p re p a
racin. Sin embargo, en la actualidad existen, adems, otras form as diferentes, tam
bin de consistencia slida o semislidas y lquidas que se utilizan p ara estas vas
y que sern objeto de consideracin en este captulo.
4. I , f^wpositorios
Los supositorios son form as farm acuticas slidas. Su form a (troncocnica o
sim ilar), superficie (lisa), volum en y consistencia facilitan su adm inistracin por
va rectal. Se adm inistran en dosis unitarias, y cada unidad puede contener u n a o
varias sustancias m edicam entosas. D eben disolverse o fundirse en la cavidad r e c
tal y el efecto que ejercen puede ser local o sistmico. Su peso oscila g eneralm en
te en tre uno y tres gramos.
4 . 1 . Tipos de supositorios
Los supositorios pueden destinarse a tres objetivos bien diferenciados, que, en
ocasiones, condicionan el tipo de excipientes que se vaya a utilizar y el p ro ce d i
m iento de preparacin de la form a farm acutica:
252
PARTE I; Fo r m a s
....A ccin mecnica. E ste tipo de supositorios, destinados a p ro v o car la ev a

cuacin en casos de estreim iento, se form ula con excipientes hidrfilos dei
tipo de la glcero-gelatina. La glicerina por su accin liidrotrpica deshidrata
la m ucosa y provoca su exudacin, lo que favorece el peristaltism o. L a adi
cin de catrticos refuerza la accin evacuadora.
....Efectos locales. E n general, se busca iiri efecto astringente y sed an te a oive!
de la mucosa rectal y de los esfnteres p ara aliviar los sntom as de p ru rito y
dolor que acom paan a las irianifestaciooes hem orroidales; los supositorios
se form ulan con excipientes grasos y los frm acos em p lead o s p u e d e n ser
astringentes, anestsicos locales, vasoconstrictores y, en ocasiones, an tisp
ticos y antiD.flamatorios. O tras veces se persigue una accin an tip arasitaria
local, en cuyo caso se form ulan con antihelm nticos especficos.
E n am bos casos resulta conveniente que los principios activos se cedan
lentam ente para lograr efectos duraderos y evitar un a absorcin sistm ica
rpida.
Efectos generales o sistmicos. Los supositorios que tienen este fin estn con
cebidos para la absorcin dei frm aco que contienen, con p aso de ste a la
circulacin general y obtencin de efectos sistmicos sim ilares a los que se
o btienen por adm inistracin oral o parenteral.
4 .1 .2 . Excipientes de los supositorios
Los excipientes utilizados p ara la preparacin de los supositorios tien en que ser
adecuados para cpe la form a farm acutica preparad a se funda en el recto a 37 C o
se disuelva en el lquido acuoso que baa la zona de adm im stradn. A dem s, deben
reunir una serie de propiedades que, en lneas generales, son las siguientes:
D eb e n ser inocuos y bien tolerados po r la m ucosa rectal, qu e es, com o se
sabe, bastante sensible e irritable.
H an de ser inertes fren te a los frm acos que se les in co rp o ran y, al m isino
tiem po, estables frente a la accin de agentes externos.
T ienen que presentar una consistencia conveniente, ni muy blandos ni exce
sivamente rgidos o quebradizos. D eben solidificarse en un intervalo de tem
p era tu ra bastante reducido p ara asegurar la-hom ogeneidad del supositorio.
..- H an de presentar cierto poder de retraccin al enfriarse para facilitar el vacia
do del molde.
D eb e n p erm itir la liberacin r p id a y com p leta del p rin cip io activo en el
recto, excepto cuando se adaptan a una cesin controlada del mismo.
No todos los excipientes disponibles renen las cualidades descritas, p o r lo que,
en determ inados casos, es necesario recurrir a la adicin de coadyuvantes espec
ficos que m ejoren sus propiedades.
C a p t u lo 4 : F o r m a s
de
a d m in is tr a c i n r e c ta l
v a g in a l
253
A ) Clasijicacin de los excipientes

Los principales excipientes utilizados en la preparacin de supositorios'se divi
den en dos grandes grupos para su descripcin: lipfilos e hidrfilos.
1. E xcipientes lipfilos
Son p robablem ente los ms utilizados debido a que poseen una accin e m o
liente que contrarresta, en parte, la accin irritante que puedan presentar algunos
principios activos, ya que form an una pelcula hidrfoba p rotectora sobre la m uco
sa recta!. D eb en fundirse a la tem peratura corporal (37 C),
M anteca de cacao
Eis una grasa blanca y slida, obtenida por expresin de las semillas del Theobrorna cacao y constituida por una mezcla de triglicridos, principalm ente del ci
do palm tico, esterico y oleico. A ctualm ente ha cado en desuso, debido, princi
palm ente, a los inconvenientes que se derivan del polim orfism o que presenta. Si la
m anteca de cacao se funde a 36 C y se deja solidificar len tam en te, se o btiene el
polim orfo (3 , cpie es el ms estable y que presenta un p unto de fusin norm al (entre
30 y 36 C). Sin em bargo, si se sobrecalienta a 40 C, aparece el polim orfo y, que
funde alrededor de los 15 C, y el polimorfo a, que funde en to m o a los 20 C. A u n
que am bas form as son inestables y con el tiem po tie n d en a pasar a la form a P, su
aparicin determ ina la prdida del lote de produccin y hace que la m anipulacin
de la m anteca de cacao resulte engorrosa. Por ello, y po r otros inconvenientes que
presenta, ha sido sustituida con ventaja por los aceites hidrogenados.
Aceites hidrogenados
A ctualm ente, son las bases grasas ms utilizadas para la preparacin de suposi
torios. Presentan color blanco y una textura adecuada. Se obtienen a p artir de acei
tes vegetales con cadenas grasas de 9 a 17 tom os de carbono. P ueden prep ararse
hidrogenando directamente los aceites para saturar los cidos grasos; posteriorm ente,
se som eten a la accin del calor con el fin de que p arte de los triglicridos pasen a
m onogiicridos y diglicridos, quedando, adem s, una p eq u e a proporcin de ci
dos saturados libres. Tambin pueden obtenerse hidrolizando los triglicridos natu
rales, hidrogenando y, finalmente, esterificando los cidos grasos, ya saturados, con
glicerina, con lo que tambin se obtienen mezclas de monogiicridos, diglicridos y
triglicridos. Modificando adecuadamente las condiciones del proceso, se puede obte
ner una gam a muy extensa de bases grasas con diferentes proporciones de monoglicridos y diglicridos, lo que les confiere caractersticas especiales.
254
PARTE I: F o r m a s f a r m a c u t i c a s
Teniendo en cuenta la longitud de las'cadenas carbonadas y la p ro p o rci n de

glicridos parciales, se obtienen bases con diferencias relativas al p u n to de fusin
y la dureza. Esta versatilidad permite elegir el excipiente ms adecuado segn el
principio activo que deba adicionarse y las condiciones climticas del pas a que se
destinen los supositorios. A sim ism o, es posible elevar el p unto d e fusicSn adicio
n ando cera blanca.
La presencia de glicridos parciales les proporciona, adems, capacidad de cap
tacin de agua, ya cpe algunos de ellos son em iilgentes W /O, com o ocurre con el
m onoestearato de glicerilo. Por consiguiente, estas bases, en m ayor o m enor p ro
porcin, tienen capacidad autoem iilgeiite.
Los aceites hidrogenados se funden entre 33 y 37 C y se solidifican rpidamente
po r enfriam iento. Tienen la ventaja, frente a la m anteca de cacao, de cjue no se oxi
dan, po r ser los cidos grasos saturados, y de que el punto de fusin no se m odifi
ca po r sobrecalentam iento.
P resentan buen p o d er de retraccin al enfriarse, p o r lo que no resu lta estricta
m ente necesario lubrificar los m oldes; en todo caso, si se co n sid era conveniente,
p u ed en untarse ligeram ente los m oldes con glicerina, siliconas o un.a solucin de
lauril-sulfato sdico.
El m ayor inconveniente que presentan es que, cuando estn fundidos, son muy
poco viscosos, po r lo que a veces es necesario adicionar viscosizantes p a ra evitar
la sedim entacin de los frm acos incorporados en forma de suspensin; p a ra este
fin, pueden utilizarse estearato de m agnesio o bentonita, pero siem pre teniendo en
cuenta que estas sustancias in vivo, p u eden dificultar la difusin de frm aco y, por
lo tanto, reducir su velocidad de absorcin.
Aceites hidrogenados dispersables en agua

E n el m ercado se encuentran tam bin los denom inados aceites hidrogenados
dispersables en agua . Se obtienen adicionando a los aceites hidrogenados tensioactivos de elevado valor de H LB. G en eralm en te se trata de tensioactivos no ini
cos relacionados qum icam ente con los polietilenglicoles, com o los Tween y los
steres de cidos grasos con polietilenglicoles (Mirj).
D ada la gran variedad de productos grasos semisintticos que actualm ente exis
ten en el mercado, el tcnico responsable de la fabricacin debe corroborar, m edian
te los ensayos convenientes, que los productos utilizados en distintos lotes de fabri
cacin p resentan las m ism as caractersticas en lo que se refiere a com posicin y
propiedades fsicas.
Los nom bres registrados con los ciue se identifican los excipientes d e suposi
torios obtenidos a p a rtir de aceites hidrogenados son, entre otros, M assa estearinurn, Witepsol, Massupol, Suppocire.
E stas m arcas com erciales presen tan diferentes tipos de bases q ue se identifi
can m ediante letras o bien letras y nm eros (por ejemplo; Massa estarinum A , Mas-
C a p t u i .o 4 : F o r m a s d e a d m i n i s t r a c i n r e c t a l y v a g i n a l
255
sa estaiiiium 13, Suppocire AM, Supjjocire AS2 , Witepsol H12, Witepsol H15, et'c.).
Cada tipo p resenta sus caractersticas fsicas y qum icas propias (adice d e cido,
de hidroxilo, de iodo, de saponificacin, m bito de tem peratu ra de solidificacin y
de fusin, ndice de fractura, etc.) y se puede seleccionar el ms adecuado para un
caso particular. Por ejem plo, la Massa estarinum. A es dispersable en agua y p re
senta p ropiedades aiitoemulgejnles. La. Massa estarim m i B, por sos propiedades,
posee un m bito de aplicacin muy amplio y resulta adecuada, adems, para peque
as producciones. El W itepsol H12 es til para formas con elevado contenido en
principio activo. En general, dada la gran variedad de bases existentes, siempre es
posible hallar una m asa adecuada a u n a determ inada form ulacin.
Fin algunos formularios se encuentra am plia inform acin respecto a estas bases,
adems de la que pueden proporcionar las casas com erciales que las preparan. Su
com entario detallado, sin em bargo, se sale del propsito de este trabajo.
2. Excipientes hidrfilos
E n lneas generales, los excipientes hidrfilos para supositorios no presentan p ro
blemas de conservacin a tem peraturas elevadas, relacionados con la consistencia,
por lo que son adecuados para su uso en pases tropicales. Sin em bargo, s presen
tan el inconveniente de tener cierto poder de irritacin para la mucosa rectal.
Excipientes a base de gUcerina

Se han utilizado mucho los excipientes de glcero-gelatina, que consisten en una
mezcla de glicerina con agua adicionada de gelatina.
L a gelatina se obtiene por hidrlisis parcial del colgeno animal; cuando no se
prepara p or m todos especiales, es una sustancia anftera, incompatible con n u m e
rosos frm acos de tipo inico. Para uso farm acutico acostum bran a emplearse dos
tipos de gelatina especficos:
..- L a gelatina tipo A , que se prepara por hidrlisis cida y es de tipo catinico, con un punto isoelctrico com prendido entre 7 y 9.
L a gelatina tipo B, que se prepara por hidrlisis alcalina y es de tipo am
nico, con un punto isoelctrico com prendido entre 4 y 7.
P uede elegirse una u otra variedad segn las caractersticas inicas del frm a
co a incorporar.
La gelatina acostum bra a presentarse en form a de hojas o en polvo; esta lti
ma es la de m ejor calidad y la ms usada en farm acia.
Los excipientes de glcero-gelatina adecuados para supositorios contienen, habi
tualmente, un 70% de glicerina y un 14% de gelatina. Si las formas que se van a p re
256
Pa r t e I: F o r m a s f a r m a c u t i c a s
parar se hallan destinadas a pases clidos o el principio activo es capaz de reducir

la consistencia de excipiente, puede aum entarse la proporcin de gelatina. C u an
do el principio activo resulta incom patible con el agua, es posible em plear mezclas
de gelatina y gJicerina anhidra a partes iguales o en diferentes proporciones.
Sin em bargo, debido a su accin, irritante sobre la m ucosa colnica, la glcerogelatina no acostum bra a utilizarse com o base de supositorios, sino m iaim eiite
p ara los de efecto laxante.
R esulta conveniente preparar las bases de glcero-gelatiaa extem porneam ente,
ya que, con el tiem po, tieriden a desecarse y, adem s, son un excelente m edio de
cultivo para muchos microorganismos. Por este ltim o motivo, los supositorios de
glcero-gelatina deben contener antim icrobianos.
Los alveolos de ios moldes de supositorios, antes de su llenado, d eben lubrifi
carse con parafina lquida.
Tambin son habituales los supositorios de glicerina laxantes, o glcero-jabonosos,
corno los que se indican en la siguiente frm ula (USP XX), p ara unos 100 gramos;
G licerina
E stearato sdico
A gua purificada
91 g
9g
,5g
P a ra sri preparacin, la glicerina se calien ta a 120 C, aproxim adam ente. El

e s te a ra to sdico se disuelve en la glicerina caliente m ed ian te agitacin suave y
posterio rm en te se aade el agua purificada. Tam bin resulta conveniente lubrifi
car los m oldes, antes del llenado, con parafina lquida.
Polietilenglicoles
Son polm eros del etilenglicol. P ueden recibir otras denom inaciones segtin el
pas de procedencia, com o m acro g o les. lôs de peso m o lecu lar com preociido
en tre 200 y 700 son lquidos, los com prendidos entre 800 y 1..500 tien en consisten
cia de m anteca, y los superiores, hasta el 6 .0 0 0 , son slidos de aspecto creo.
C om binando polietilenglicoles de diferentes pesos m oleculares, p u ed en o b te
nerse bases p a ra supositorios de caractersticas diferen tes en lo q u e se re fie re a
dureza, facilidad de disolucin y capacidad de cesin del principio activo.
Las bases de polietilenglicol presentan un punto de fusin generalm ente superior
a la tem peratura corporal. Tras la administracin no se funden, sino que se disuelven,
y tienden a ceder el principio activo lentam ente y confiriendo elevada viscosidad al
medio, lo que dificulta la difusin de los frmacos incoiporados. No es estrictam ente
necesario su conservacin en fro y son adecuados para zonas de clima clido.
E ntre las combinaciones de polietilenglicoles que se han propuesto com o bases
de supositorios se pueden citar las siguientes;
C a p t u l o 4 ; Fo r m a s d e a d m i n i s t r a c i n r e c t a l y v a g in a l
a)
Polietilenglicol 1000
b)
Polietilenglicol IODO | 75%

Polietilenglicol 4000 ! 25%
257
96%
4%
La prim era base presenta bajo punto de fiisidn y req u iere conservacin en fri
gorfico en la poca estival. Sin em bargo, es conveniente cuando se desea una dis
gregacin rpida. L a segunda es ms estable que la an terio r fren te al calor y p u e
de conservarse a tem p eratu ra am biente incluso eii la po ca estival. E s ad ecuada
cuando se desea una liberacin lenta de los principios activos.
Las bases de polietilenglicol presentan buena capacidad de retraccin al enfriar
p o r lo que no resulta estrictam ente necesario lubrificar el m olde, lo que, en todo
caso, puede hacerse con parafiiia lquida.
SoD. algo irritantes aim que no poseen el efecto laxante caracterstico de la gicerO'gelatina. E l p oder irritante puede reducirse por inc;orporacin de un 20% de
agua a la masa.
Sin em bargo, las bases de polietilenglicol p rese n tan algunos inconvenientes
que conviene indicar;
Son incompatibles con determ inados frm acos (por ejem plo, sales de bis
muto, beozocaria, fenoles, etc.) y reducen la actividad de algunos conser
vantes, como los steres del cido para-liidroxobenzoico y los derivados de
am onio cuaternario. Tam bin p resentan interacciones con algunos p lsti
cos, lo que lim ita la eleccin del envase.
Los supositorios preparados pueden resultar/tg fes, especialm ente cuan
do llevan agua incorporada. Esto se atribuye a la elevada hidrosolubilidad
de los polietilenglicoles, que puede dar origen a m a solucin sobresaturada en agua y su posterior cristalizacin. Eiste efecto se puede corregir m edian
te la adicin de agentes tensiactivos o plastificantes.
Si el frmaco se halla disuelto en la masa, puede cristalizar durante el periodo
de reposicin, lo que retarda su cesin y produce una m ayor irritacin en ia
mucosa rectal.
B) Ensayos de los excipientes para supositorios

D ada la gran variedad de excipientes disponibles p ara la elaboracin de supo
sitorios, es necesario realizar determ inaciones fsicas y qum icas que p erm itan su
identificacin y la estandarizacin de los mismos para un determ inado lote de fabri
cacin.
2 5 8
PARTE I; F o r m a s f a r m a c u t c a s
1. Ensayos fsicos
D en tro de este apartado hay que mencionar los siguientes puntos:
....Z o n a de fusin. Como las bases grasas de su p o sito rio s son mezclas com
plejas de triglicridos y no presentan puntos de fusin definidos, sus caracterfeticas de fusin se expresan com o un intervalo que indica la te m p e ra tu
ra a la que la grasa com ienza a fundirse y la te m p eratu ra a la gue concluye
su fusin. P ara los excipientes insohibles o no d ispersables en agua, esta
zona debe ser reducida y no superar el lm ite de 37 "C.
- Z o n a de solidificacin. D eb e conocerse p ara cada excipiente con el fin de
program ar las condiciones de fabricacin. Si el intervalo entre la fusin y la
solidificcin es de 10 C o superior, el tiem po req u erid o para la solidifica
cin d eb e r reducirse program ando convenientem ente la refrigeracin.
- Dureza. Se determ ina con pen etr m etro s y debe ser la adecuada a la te m
p e ra tu ra am biente.
D ensidad. D eb e ser co n stan te en cu a lq u ie r alcu o ta d e la m u estra. Essto
dem uestra que el excipiente es hom ogneo, lo qu e es im portante, ya qu e el
rep a rto de la masa se realiza en volumen.
2. 'Ensayos qum icos

E n tre los ensayos qumicos cabe m encionar los siguientes;
..- Aceites hidrogenados. Se determ inan los ndices habituales en las grasas:
ndice de cido. D ebe ser nulo o muy bajo, ya que los cidos grasos libres
pueden resultar irritantes para la mucosa rectal. A dem s, los cidos libres
complican la formulacin, pues pueden reaccionar con otros com ponentes
de la misma. Se expresa como el nm ero de miligramos de hidrxido p o t
sico requeridos para neutralizar los cido libres presentes en un gram o de
excipiente.
ndice de iodo. Expresa el nm ero de gramos de iodo que reaccionan con
100 gramos de grasa. La posibilidad de descomposicin de la grasa p o r la
hum edad, los cidos o el oxgeno (enranciam iento) modifica este ndice.
ndice de hidroxilo. Es una m edida de los hidroxilos no esterificados en
los glicridos-y refleja el contenido en m onoglicridos y diglicridos de
la base grasa. El ndice representa los miligram os de K OH consum idos
en neutralizar el cido actico necesario p ara acetilar un gram o de g ra
sa. Este ndice proporciona inform acin acerca de la hidrofilia de la m asa
y, adem s, la presencia de grupos hidroxilo libres condiciona la rapidez
con que solidifica la masa.
de a d m i n i s t r a c i n
r ec tal y v a g in a l
259
ndice de agua. Indica la m asa de agua en gram os qu e p u ed e in co rp o

rarse de form a estable a 100 g de base. El valor d ep e n d e de la presen
cia o adicin de tensiactivos, monogiicridos y otros em iilgentes.
PolieteMgcoes. Debe, com probarse la ausencia de etileaglicol y dietileiiglicol, sustancias muy txicas por metabolizarse a cido oxlico.
3. Ensayos de tolerancia
R esulta conveniente, tam bin, realizar ensayos de tolerancia en la m ucosa rec
tal, para los que existen pruebas normalizadas, en anim ales de experim entacin.
4.1.3. Preparacin de supositorios
H ab itu alm eiite, los su positorios se obtienen por v e rtid o d e la m asa m e d i

cam entosa fluidificada por el calor en moldes que contienen alveolos adecuados,
en los cuales la m asa adquiere consistencia slida po r enfriam iento. La p re p a ra
cin de la m asa implica la pesada de sus constituyentes, cuya mezcla s dosifica en
volumen (capacidad del m olde). Como cada unidad m edicam entosa, debe co n te
n er una dosis exacta de frm aco. D eben conocerse los gram os de excipiente des
plazados por aqul al realizar la preparacin; este dato perm ite calcular con exac
titud, p ara cada supositorio, el peso de excipiente necesario. Si las densidades de
frmaco y excipiente fueran iguales, los gramos de excipiente desplazados seran
los mismos que los de frm aco adicionado, pero, por lo general, las densidades son
muy diferentes y hacen necesaria esta determ inacin (excepto en el caso de que el
frmaco se dosifique en porcentaje).
El clculo se realiza a partir del llam ad o /acto r de desplazam iento (f), que se
define como el peso en gramos de excipiente desplazado p o r un gram o de frm a
co. E n varias farm acopeas y en algunos textos, existen tablas qu e indican el factor
de desplazam iento de determ inados frmacos para los excipientes ms usuales. E n
el caso de no conocerse este dato, puede determ inarse fcilm ente del m odo que se
indica a continuacin.
Se funde el excipiente y se llenan en exceso los alveo lo s del m o ld e co rres
pondiente. Se deja enfriar y se separa el exceso de excipiente con u n a esptula.
Se coloca el m olde en u n a cm ara frigorfica, y cuando la m asa se ha en friad o
por com pleto, se ex tra en los supositorios del m olde y se pesan , an o tan d o dicha
cantidad en gram os (m). Se prep ara otra m asa de excipiente, en cantidad clara
m ente insuficiente p ara llen ar los alvolos del m olde y se le ad icio n an los g ra
mos de frm aco req u e rid o s. La m ezcla, fundida, se v ierte en ios alv o lo s y se
com pleta el llenado de stos con excipiente exento de frm aco. Se deja en friar y
se procede com o se ha indicado anteriorm ente, anotando el p eso en gram os (B )
260
de los su p o sito rio s obtenidos. La diferencia e n tre este ltim o peso y el de f r

m aco adicionado (p) corresponde ai peso de excipiente necesario p ara p re p a ra r
ios supositorios iriaies.
lil valor rn antes indicado m enos el valor { B ..p) corresponde al peso d e exci
piente desplazado por el frmaco. D ividiendo este valor por p , se obtiene el factor
de d esp laz am ien to ,/, expresado en gramos:
[4.1]
P
El factor de desplazam iento podra calcularse tam bin utilizando un, solo alveo
lo, pero el procedim iento expuesto resulta ms exacto, ya que el erro r experim ental
es m ucho m enor. Si se conoce el facto r de d esp lazam ien to d e u n frm aco en un
excipiente dado y se desea calcular el peso de este ltim o necesario p ara p rep a ra r
un nm ero determ inado de supositorios, se procede com o sigue: se llena el m olde
con ex c ip ie n te fundido, se d eja solidificar p o r co m p leto , se se p ara el exceso de
masa, se ex tra en los supositorios y se pesan; sea ste el valor m . Por definicin, el
factor de desplazam iento /, m ultiplicado por el peso total de frm aco p q ue deben
co ntener los supositorios, equivale al peso de excipiente desplazado p o r el frm a
co {f -p). Si se resta este valor de m, se obtiene el peso de excipiente necesario para
la preparacin:
Peso de excipiente necesario = rn -- ( f - p )
[4.2]
A ) Preparacin de supositorios por f usin

E l p ro ce d im ie n to de obtencin de supositorios p o r fusin es el que g en e ral
m ente se utiliza a escala industrial. Las etapas del p ro ced im ien to p u ed en esq u e
m atizarse com o sigue:
Tratamiento del excipiente. Eil prim er paso consiste en fundir el excipiente a
u n a te m p eratu ra lo ms baja posible, en cubetas de doble p ared por las que
circula un fluido a la tem peratura adecuada. E n el fondo de la cubeta se dis
p o n e un tam iz que rete n d r los fragm entos de excipiente que no se hayan
fundido. L a m asa fundida se pasa, a travs del tamiz, al mezclador.
Incorporacin del principio activo. Si el principio activo es insoluble en la
m asa y debe incorporarse com o suspensin, el tam ao m edio de partcula
debe ser inferior a 1 0 0 mieras, fundam entalm ente p o r dos razones: p ara evi
ta r la se d im en taci n en el transcurso del en friam ien to y p a ra facilitar su
disolucin en el recto. Si el principio activo es insoluble en la m asa, pero
soluble en agua, puede incorporarse la solucin acuosa en form a de em ul
sin. E sta tcnica p re se n ta a veces algunos in co n v en ien tes relativ o s a la
absorcin del m edicam ento.
de
a d m in is tr a c i n r e c t a l
v a g in a l
261
lornogeneizacin de la masa. La homogeneidad de la mezcla constituida por

el principio activo y el excipiente, se lleva a cabo en la cubeta de doble pared
a tem peratura estrictamente controlada. .En ai cubeta existe un dispositivo de
agitacin conveniente (de hlice, de turbina, etc.), y en el caso d e las supensiones y em uisiones la hom ogeneidad puede riiejorarse rn,ediante el paso a
travs de un molino coloidal. La agitacin debe m antenerse m ientras dure el
llenado de los moldes para evitar la sedimentacin del principio activo.
Moldeo. Frecuentem ente, los moldes se enfran antes de! llenado para ace
lerar la solidificacin de la masa. Para el vertido se utilizarn tcnicas varia
bles, aunc|ue la ms generalizada es la circulacin de los m oldes m ediante
cintas sin fin, por debajo del conducto dosificador. Los moldes se llenan con
un ligero exceso.
E nfriam iento de la masa. Se realiza, generalm ente, en dos tiem pos. Tras im
en friam ien to previo, se p rocede al rasp ad o del exceso de m asa, y tras el
enfriam iento final, se procede al vaciado o desmoldeo. Eil enfriam iento p u e
de llevarse a cabo en grupos frigorficos estticos o en tneles frigorficos.
E n este ltim o caso se tratara de dos tneles consecutivos p o r cuyo in te
rio r circulan los moldes; a la salida del prim er tnel se efecta el raspado y
a la del segundo se procede al vaciado.
B) Tipos de moldes
E xisten diferentes tipos de receptculos p ara el m oldeado de los supositorios.
Los m oldes manuales son los utilizados habitualm ente para pequeas p roduccio
nes. C onstan de dos barras m etlicas con m edios alveolos que se mantienen, uni
das m ediante tornillos (figura 4.1).
,|
i
. i
Figura 4.1. Molde manual.
E n ios moldes para el llenado automtico todas las operaciones se realizan mec
nicamente: el llenado de los alveolos se efecta con bombas dosificadoras que depo
sitan en los alveolos el volumen exacto de masa m edicam entosa, por lo qu e se hace
innecesario el raspado. El proceso contina con el enfriam iento y vaciado. E n este
262
PARTE i: Fo r m a s
caso los m oldes deben hallarse a una tem peratura cercana a la de la m asa fundida.
D e esta m an era se evita que aparezca una concavidad en la base del. supositorio
debida a la retraccicSn de la masa.
Ein la actualidad se utilizao frecuentem ente ios m oldes embalaje d e m ateriales
terniom oideables. E n estos m oldes em.balaje se inyecta un volum en, exactarneo,te
m edido, de la m asa fundida. D e este m odo se ev ita el. d esn io ld eo . .Despus del
en.friam.ieiito el orificio superior por el que se realiza e! llenado se cierra mediarrte una b an d a adhesiva. Los m oldes embalaje deben estar perfectam ente calibra
dos y no se usan lubrificantes. La contraccin, de la masa es suficiente para facili
tar el desm oideo en el m om ento de uso.
(2) Preparacin de supositorios p o r presin

E n algunos casos los supositorios se obtienen po r com presin de la masa m edi
cam entosa e n .fro m ediante una m atriz adecuada. E ste procedim iento p resen ta el
in conveniente de que la m ezcla, realizada en fro, no es ta n h o m o g n ea y pu ed e
producirse inclusin de aire en la masa.
4 , 1.4. Einsayos de los supositorios
A ) Control organolptico
Los supositorios deben presentar un aspecto hom ogneo en su superficie y en
profundidad. L a superficie debe ser lisa y brillante, n fisuras, que podran ser debi
das a un enfriam iento excesivam ente rpido o a un desm oldeo p rem atu ro o exce
sivam ente tardo. N o lia de aparecer ningn tipo de cristalizacin de principio acti
vo en la superficie.
La base del supositorio debe ser perfectam ente plana lo que indica que el ras
pado se ha realizado en el m om ento adecuado del proceso de fabricacin.
El exam en en profundidad se realiza cortando el supositorio longitudinalm ente,
del pice a la base. N o debe observarse aglom eracin o sedim entacin del princi
pio activo en el pice de la form a farmacutica.
B) Ensayos fsicos
E n lo que se refiere a las pruebas fsicas, hay que controlar los siguientes p ar
m etros en los supositorios:
Uniformidad de masa. D ebe practicarse el ensayo indicado en la Farm acopea
Eiuropea para las form as slidas que se presentan en dosis unitarias.
a p t u l o
4 : Fo r m a s
de a d m i n i s t r a c i n r e c ta l y v a g i n a l
263
Control de dureza. La dureza debe ser la adecuada para perm itir un a correc
ta rnanipiilaciii en el m om ento del acondicionam iento y del uso. E l ensa
yo consiste en d eterm in ar la presin de rotura de a form a farm acutica a
una tem peratura predeterm iaada, generalmente a 37 C. En. realidad, el con
trol de dureza es un ensayo de fragilidad o resistencia a la ro tu ra de; la fo r
ma p re| 3 arada.
Se realiza tai como se indica a continuacin. Se dispone una cm ara de
doble pared p o r la t|iie circua agua a .37 C. E l supositorio se coloca en el
interior de la cmara, entre dos discos. Sobre el superior, que es el que corres
p o n d e al pice del supositorio, se van colocando pesas hasta que el suposi
torio se desmorona. El ensayo se inicia colocando una pesa de 600 g y adi
cionando pesas de 200 g a intervalos de un minuto. Se sigue procediendo de
este m odo hasta que se colapse el supositorio. El peso a que esto sucede d a
el p u n to de rotura de la form a farm acutica (figura 4.2).
i l
-J
Figura 4.2. Esquema del dispositivo para el ensayo de resistencia a la fractura de los supositorios.
..- Tiem po de disgregacin. E s un ensayo de fusin o de dispersin, segn el

excipiente con que se ha p rep arad o la fo m ia farm acu tica. Se realiza en
b ao con agua a una tem p eratu ra constante de 36-37 C. E l supositorio se
sum erge com pletam ente en el bao y se som ete a una ligera agitacin.
Si el supositorio se halla destinado a fundirse en el recto, debe hacerlo
com pletam ente en el b a o a una te m p eratu ra de 36,-5 C, en un tiem po no
superior a 30 minutos. Si el supositorio se halla p rep arad o con excipientes
hidrosolubles o hidrodispersables, debe disolverse o di,spersarse com pleta1
264
m ente en el bao a lria tem p eratu ra de 557 "C, en un tiem po no superior a 60

minutos.
El eiasayo indicado perm ite la determinacin, de la cesin in vitro del prin
cipio activo incorporado a la forma farm acutica si d u ran te su desarrollo se
tornan m u estras de agua a tiem pos prefijados y se so m e te n a anlisis por
m todos adecuados.
Para la realizacio de este ensayo se utiliza el ap arato ci'ije se rep resen
ta en la figura 4.3, que sirve tam bin p ara d eterm in ar el tiem po de disgre
gacin de los vulos y, en general, de todas las form as slidas imidosis, rec
tales o vaginales. E st constituido por un cilindro, ab ierto p o r los dos lados,
de vidrio o plstico trao sp aren te, de espesor adecuado, en cuyo in te rio r se
fijan, dos placas m etlicas en posicin horizontal sujetas al cilindro p o r tres
ganchos y separadas e n tre s p o r una distancia de 30 mm. Eistas placas se
hallan perforadas con 38 orificios de 4 rrirn de dim etro dispuestos de form a
anu lar alre d ed o r de uir orifico central ( 1 , 6 , 1 2 , 2 0 orificios en cada anillo,
respectivam ente). Este aparato se utiliza para una sola m uestra. P ara la rea
lizacin del ensayo, el ap a rato descrito se introduce d en tro d e un b a o de 4
1 de capacidad lleno de agua a 36-37 "C. E l b ao est provisto de un agita
d o r lento y de un dispositivo que perm ite m an ten er el cilindro 90 m m p o r
debajo de la superficie del agua, e invertir su posicin cada 1 0 m inutos, sin
sacarlo del agua.
El ensayo se realiza con tres unidades y se considera correcto si las tres
se disgregan en el tiem po correcto. La disgregacin se considera term in ad a
cuando:
Se ha disuelto com pletam ente el supositorio.
Los productos de disgregacin caen to talm en te a travs de los orifi
cios de la placa inferior o ascienden por la superior.
C uando ninguna m.ateria slida perm anece en tre las dos placas p e r
foradas.
Ensayos de control de nuevas form ulaciones. C uando se p rep a ra un a nueva

formulacin, debe hacerse un seguimiento en el tiempo de los controles indi
cados, especialm ente de las caractersticas fsicas de la form a farm acutica
y de cesin in vitro del frm aco o frm acos incorporados.
Se alm acena un lote de supositorios a te m p eratu ra am biente, co nside
rn d o se com o tal 25 3 C y otro lote a 4 C. Se ensayan a tiem p o s regu
lares de un mes, tres meses, seis meses, un ao y dos aos, controlando posi
bles cam bios (que no d e b e n p ro ducirse) en el asp ecto fsico, el p u n to de
fusin y de rotura, la estabilidad del principio activo y en sus caractersticas
de cesin.
de a d m in is t r a c i n r e c t a i y v a g in a l
265
Figu ra 4.3, Aparato p a ra el ensayo de d is g re g a ci n -d iso lu ci n d e supositorios d e s c rito en la Far
macopea E uropea.
4.1.5. Acondicionamiento, y conservacin
Los supositorios deben envasarse de form a individualizada para qu e no en tren

en contacto entre s y evitar, de este modo, fusiones parciales. A dem s de los m o l
des embalaje ya citados, pueden utilizarse placas de m aterial plstico, rgidas con
los alveolos preform ados.
T am bin se utilizan pelculas term osoldables sin alveolos p refo rm ad o s. L os
supositorios se colocan entre dos hojas que se unen por el calor. Se puede usar hojas
de celofn o alum inio revestido de una placa term osensible.
4 .2 . O tras fo rm a s de ad in in istre id n rectel

A continuacin se describen otras form as p ara utilizacin p o r va rectal qu e
pueden incorporar o no sustancias m edicam entosas y son de uso m s restringido
que los supositorios.
266
PARTE I: F o r m a s (f a r m a c u t i c a s
4 .2 .1 . Cpsulas
En la m onografa que la Farm acopea E uropea dedica a los supositorios se inclu

yen, tam bin, cpfjulas rectales o supositorios con cubierta, de uso riiiiclio ms res
tringido. Son sem ejantes a las cpsulas con cubiertas blandas, soo, alargadas y lisas
y tienen un aspecto exteriK uniform e. P ueden llevar reciibrirniento lubrificante.
vSus indicaciones son las niisnias que las descritas p ara los supositorios.
Las cpsulas rectales se fabrican industrialm ente m ed ian te la tcnica de sol
dadura e inyeccin sim ultnea. D eben cum plir los ensayos de uniform idad de masa
y de disgregacin descritos p ara los supositorios.
4.2 .2 . Enemas
Los enem as son formas farm acuticas lquidas destinadas a la adm inistracin
rectal. P ueden ser soluciones, suspensiones o em ulsiones. El efecto a que se desti
nan puede ser local o sistm ico (enem as teraputicos o d e retencin).
Los enem as de efecto local se destinan a la evacuacin del in testin o . A ct an
estim ulando el peristaltism o intestinal, lo que sucede cuando se introduce un volu
m en de lquido com prendido en tre m edio litro y un litro. P u ed en ser to talm en te
acuosos o llevar adicionadas sustancias como la glicerina o el lauril-sulfato sdico,
que ayudan a reblandecer las heces. T am bin pueden adicionarse jabones blandos,
que actan com o irritantes suaves.
Los enem as teraputicos contiefien frm acos que p u ed e n ejerce r u n a accin
local en el colon, com o p u ed e ser el caso de algunos antiin flam ato rio s tpicos o
antihelmnticos. E n otros casos, los frm acos se hallan destinados a una accin sistmica, como, por ejem plo, los narcticos, los sedantes, los antiiriflam atorios gene
rales, los antipirticos, los betabloqueantes, etc.
Finalm ente, debe indicarse que existen enemas con m edios de contraste (radioopacos) p ara rayos X, que se utilizan p ara fines de diagnstico en enferm ed ad es
de colon, com o el enem a de sulfato de bario.
Bajo un p unto de vista tecnolgico la preparacin de estas form as farm acu ti
cas no introduce aspectos diferentes a los estudiados en otras form as de dosifica
cin lquidas (soluciones, suspensiones o emulsion.es) y que ya h an sido descritos
am pliam ente en otros captulos.
4 .2 .3 . Pomadas
Son preparaciones de consistencia sem islida qu e se aplican so b re la m ucosa

rectal para obten er una accin local. .Los excipientes utilizados y el m odo de p re
paracin son los m ism os que se describen en el captulo d estinado a las pom adas
de uso derm atolgico.
C a p t u l o 4 ; F o r m a s d e a d m i n i s t r a c i n r ec ta l y v a g in a l
267
4.2 .4 . Espumas
E n sustitucin de los encimas de retencin, para algunos frmacos destinados

a aplicacin tpica, se utilizan espumas. El principio activo se incorpora a uaa eimilsi(5n y se envasa sta, como aerosol, utilizando un gas soluble com primido, ( uaiido se usa el sistema, el gas convierte la em ulsin en espuoia. N orm alm ente, el sis
tem a se agita antes del uso para facilitar la dispersin del gas en el cooceiitrado,
Las burbujas form adas resultan estables debido a la presencia de teiisioactivos. La
preparacin de estas formas se describe en el captulo correspondiente.
4.2 .5 . Envasado
Las pomadas, enemas y espumas rectales se presentan en recipientes provistos de

una cnula u otro dispositivo apropiado para facilitar su administracin por va rectal.
4 .3 . Forinos de aclm.instron v a g in a l
La adm inistracin de m edicam entos po r va vaginal se rem onta a tiem pos muy
antiguos. M ed ian te esta va de ad m inistracin se persiguen, en general, efectos
locales. Slo en casos excepcionales se utilizan frm acos destinados a ejercer e fe c
tos sistmicos, com o ocurre en el caso de los anovulatorios. E n la m onografa que
la F arm acopea E u ro p e a dedica a los vulos se incluyen otras p reparaciones sli
das destinadas a la adm inistracin por esta va, com o son las cpsulas y los co m
prim idos vaginales.
4.3. ]. vulos
Los vulos son preparaciones de consistencia semislida. Cada unidad p u ed e

contener una o varias sustancias m edicam entosas y se adm inistran en dosis u n ita
rias. Su form a, volum en y consistencia deben ser adecuados p ara facilitar su adm i
nistracin p o r va vaginal. L a m asa de un vulo es de 1 a 15 g. Los excipientes u ti
lizados para la preparacin son los mismos que se em plean p ara la fabricacin de
supositorios.
Las bases grasas slo se usan ocasionalm ente cuando se utilizan frm acos de
carcter lipfilo. D e este m odo, su cesin a p artir del vehculo es muy lenta.
Las bases hidrfilas son mucho ms utilizadas. E l excipiente ms clsico es la
mezcla gelatina-glicerina-agua, que se prepara como se indic al hablar de los supo
sitorios. La proporcin en que intervienen los tres com ponentes pu ed e variar en
un m bito muy amplio para adecuar la consistencia en funcin de la naturaleza del
frm aco que debe incorporarse. Los vulos p rep a ra d o s con glcero-gelatina son
268
P a r te 1: F o r m a s
poco apreciados debido a su tam ao, alred ed o r de 15 g, de m odo que al fundirse

originan u n a cantidad im p o rtan te de lquido. P o r ello, ios excipientes a b ase de
polietileaglicoles han reem plazado a ia glcero-geiatina. Son de preparacin m iidio
ms sencilla y estn constituidos p o r mezclas de polietileiiglicol 1500 y 6000 en p ro
porciones que oscilan entre 60:40 y 40:60, respectivam ente.
istas bases son especialm ente adecuadas p ara frm acos muy activos, no lipcSfilos, cuya dosificacin es baja. L a m asa m edia es de ,5 g o m enos, con lo cual su
aplicacin es m ucho ms cm oda y oo se p ierden p o r arrastre. Son sensibles a la
contam inacin y deben, ir adicionados de conservantes.
4 .3 .2 . Comprimidos vaginales
Son form as farm acuticas slidas obtenidas p o r com presin, precedida, o rd i

nariam ente, de granulacin. Su form a es variada y est orientada a facilitar su apli
cacin; ovoide, elptica, esfrica, alm en d rad a o, m.s co rrien tem en te, de b a rrita
biconvexa ms o menos aplanada. C arecen de ngulos y aristas cortantes p ara evi
tar lesiones irritativas en la m ucosa vaginal, que se traduciran en un au m en to de
flujo con el consiguiente arrastre del frm aco hacia el exterior.
A ctu alm en te son las form,as fai-macuticas vaginales de uso m s ex ten d id o y
han desplazado casi totalm ente a los vulos. Su m asa es inferior a la de stos (entre
0,5 y 3 g) p o r lo que el arrastre de frm aco al ex terio r es m ucho m en o r y m ayor la
duracin de los efectos teraputicos. P or otro lado, la adm inistracin es ms cm o
d a e higinica, factores que han contribuido a su m ayor aceptacin.
L os com prim idos vaginales presen tan las caractersticas generales de los com
prim idos no recubiertos. E n su form ulacin in te rv ien e n , b sicam en te, los exci
pientes clsicos em pleados en los com prim idos convencionales. L a seleccin de los
ms adecuados, as como la proporcin en que deben intervenir en cada caso, d eb e
r ajustarse para que la cesin del principio activo se adapte a la accin que se p e r
sigue. E n tre los ms utilizados cabe citar;
Diluyentes. Suelen ser sustancias solubles. Se em plean, en general, az ca
res com o la glucosa, el sorbitol, el m aaitol, la sacarosa y, sobre to d o , la lac
tosa, que se transform a en cido lctico p o r accin del bacilo de D o d erlein
y provee un m icroam biente poco propicio al desarrollo de m icroorganism os
patgenos; se trata, p robablem ente, del nico com puesto h id ro carb o n ad o
que no favorece la extensin de micosis vaginales.
A glutinantes. Son los coadyuvantes ms im p o rtan tes cuando, com o g en e
ralm en te ocurre, los com prim idos se ad a p ta n a una cesin co n tro lad a del
principio activo o a una accin p ro lo n g ad a (gelatina, alcohol poiivinlico,
polivinilpirrolidoD .a, carboxim etilcelulosa, alginafos).
Lubrificantes. Se seleccionan tam bin entre com puestos solubles. Se ha p re
conizado el uso de! cido brico, provisto adem s de cierta accin antispti
C a p t u io 4 : Fo r m a s
de a d m i n i s t r a c i n r e c t a l y v a c s in a l
269
ca, pero que;, si se adici.oria en elevada proporcin, p resen ta riesgo de toxi

cidad por absorcin sistrnica. Se han recom endado tam bin los polietilenglicoles slidos (entre 2 0 0 0 y 6000). M enos recom endables, aunque a veces
farraacotcnicamente necesarios, son el m onoestearato de giicerilo y el esteara te de magoesio, ambos insoliibies. N o debe utilizarse com o lubrificante
el talco, ya que aderas de actuar como irritante, puede dar lugar, a largo p k t
zo, a granulomas, que requieren intervencin quirrgica para evitar que dege
neren en procesos locales niaiignos.
Es conveniente, adems, utilizar reguladores de p l l , que se incorporan, gene
ralm ente, al lquido de granulacin (cido lctico, m ezclas reguladoras).
En ocasiones se incluye un tensioactivo coa el fia de que el principio activo p u e
da alcanzar con facilidad todos los repliegues vaginales. E l m s utilizado es el lauriisulfato sdico, que acta como humectante y adenrs es mierobicida. Incluso, en cier
tos casos, se recomiendan, comprimidos efervescentes prep arad o s con bicarbonato
sdico y cidos tartrico, ctrico o brico. La disgregacin expansiva y rpida perm i
te a! frm aco disuelto o dispersado en el fluido vaginal alcanzar todos los recovecos
de la mucosa vaginal. La adicin de tensioaetivos y la preparacin de este tipo de com
primidos, sin embargo, slo es recomendable p ara frmacos poco absorbibles a nivel
de la mucosa vaginal, ya que, en caso contrario, podra producirse una absorcin masi
va del principio activo que podra derivar en efectos sistmicos txicos.
La preparacin de los comprimidos vaginales clsicos no se diferencia, en sus
lneas generales, de la de los comprimidos bucales y sublinguales.
Los ensayos para com prim idos vaginales que se incluyen en la F arm ac o p ea
E u ro p ea se refieren al control de uniform idad de m asa (lm ites 5 y 10%, com o en
el caso de los supositorios), de disgregacin (30 m inutos) y de disolucin (tiem po
no superior a tm a hora, en ensayo con 10 mi de lquido, a 37 C, y en tam p n de
lactatos a pH 3,9-4,5).
4.3.3. Cpsulas vaginales

Las cpsulas vaginales, u vulos con cubierta, son sim ilares a las cpsulas con
cubierta blanda. Son de formas variables, generalm ente ovoide, lisas y de aspecto
uniforme.
D eben cum plir los ensayos de disgregacin y uniform idad de masa ya com en
tados p ara los vulos.
4 ,4 . O tra s fo rm a s de a dm inistracin v a g irio l

A dem s de las formas farmacuticas slidas ya descritas, se em plean tam bin
por va vaginal soluciones, cremas, espumas y geles.
270
PARTE I: F o r m a s v\ r m a c l j t i c a s
Las soluciones se adm inistran en forma de irrigaciones, m ediante ei uso de ap a

ratos p ara ducha, vaginal. vSe preparan extem porneam ente a partir de polvos enva
sados en bolsas unidosis, form as com prim idas fcilm ente solubles en la cantidad
p re sc rita de agua, o con.centrados lquidos q u e se diluyen con agua an tes de sii
em pleo. 'Tambiri se prescriben soluciones para irrigacin de em pleo directo. Todos
estos preparados estn isotonizados y regulados al p'H vaginal con su,stancias tampones o cido lctico, una vez dispuestos para el uso.
Las cremas vaginales que generalm ente se utilizan son las de fase ex tern a acuo
sa, com o p o r ejem plo el U ngentum H idrophillicum (IJSP) muy utilizado. T am
bin p u ed e n utilizarse bases hidrfilas p rep arad as a p artir de m ezclas de polietilen g lico les de d ife re n te peso m o le cu lar con el fin de o b te n e r p ro d u c to s de
consistencia adecuada, p o r ejem plo la p o m ad a de polietilengiicol oficinal en la
USP:
Polietilengiicol 400
50 g
50 g
E sta pom ada presenta una consistencia similar a la vaselina filante y perm ite la
adicin de un 5% de agua; proporcion.es superiores la hacen excesivamente fluida.
O tra base muy utilizada es la denom inada base II, constituida por:
A gua
Polisorbato 80
50 g
40 g
9g
Ig
E sta base perm ite adicionar hasta un 8 % de agua para o b ten er la consistencia
deseada.
Los geles vaginales se p rep a ra n adicionando el agente gelificante a soluciones
acuosas del frmaco o frmacos que se desean aplicar. Los agentes geliicantes ms
em pleados son las resinas del tipo C arbopol, t|ue son polm eros earboxivinlicos
capaces de producir geles muy fluidos a pH cido y que, salificados con carb o n ato
sdico al 1 0 % , generan geles m ucho ms viscosos y de fcil aplicacin y m ayor p er
sistencia una vez aplicados.
iibiiogrefei
C oben, L. J. y Lieberm an, H. A.; Suppositories. E n Lachman, L., L ieberm an, H.
A. y Kanig, J. L.; The Theory and Practice o f Industrial Pharrnacy. L ea & Febiger. Filadeifia, 1986.
Collet, D. M.: Suppositories and pesarles. E n Collet, D. M, y A ultoo, M. ,E.: Pharrnaceuttcal Practice. Chuchill Livingstone. L ondres, 1990.
C a p t u l o 4 : F o r m a s d e a d m i n i s t r a c i n r e c t a i: y v a g i n a l
271
H a n d book o f Pharrnaceulical Excipienls. A m erican Pharrriaceiitical A ssociation.

W ashington, 1986.
Le, Hir, A.; V a rectai y V a percutneaT E n Farmacia Galnica. Masson, S, A.
B arcelona, 1995.
Supositorios, Farm acopea Ekiropea. 2. ed. 1.991.
vulos. F arm acopea E uropea. 2.'* ed. 1991.
I411
5.1^ Introclu eeio n

El prim er paso al iniciar el captulo dedicado al estudio de los sistem as aero
soles debe ser la diferenciacin, del significado del trm ino aerosol desde el pun
to de vista fisicocpm ico y el que corresponde a la Tecnologa F arm acutica. E n el
prim er caso, se en tien d e por aerosol im sistem a disperso h etero g n e o de fase
in te rn a lquida {aerosol niebla) o slida (aerosol h u m o ) y fase e x te rn a gaseosa.
P uesto que se trata de un sistem a disperso heterogneo, un a de sus caractersticas
es la inestabilidad, que se m anifiesta por la tendencia a la separacin de las fases
que lo com ponen. N o o bstante, se debe sealar que la carga, e tam a o y la dis
persin de tam aos de partcula o gotcula de fase interna, as com o la relacin de
densidades gas/Iqiiido o slido, condicionan fuertem en te el co m p o rtam ien to de
estabilidad de estos sistemas. E n Tecnologa Farm acutica el trm ino hace referen
cia ms bien al envase aerosol, y por l se entiende un p roducto conservado en un
recipiente adecuado, que se dispersa gracias a la fu erza p ro p u lso ra qu e p ro p o r
ciona un gas, com prim ido o licuado, que se encuentra en el m ism o recipiente, aun
cuando el sistem a a que da lugar tras la descarga no sea lo qu e se en tien d e com o
un verdadero aerosol desde el punto de vista fisicoqumico.
5 .1 .1 . Aspectos biofarmacuticos
E n la actualidad se dispone de una amplia gama de productos en envase aero

sol, de los cuales slo una pequea parte corresponde a p rep arad o s de inters far
m acutico que p u ed e n ser adm inistrados po r distintas vas. A n te esta situacin
parece inevitable la realizacin de un estudio biofarm acutico en profundidad de
;.S
274
todas y cada una de las posibles vas de administracin. Teniendo en cu e n ta que

en otros captulos de esta o bra se tra ta r n aspectos relativos a la ad m inistracin
po r va oral o tpica, a coatinuacicSn se ab o rd ar im icam eote el co m p o rtam ien to
biofarm acutico de! sistem a respiratorio.
La adm inisraciii de rtiedicarrienos en el tracto respiratorio se p ro d u ce p o r
irlialaci(5n. I,a iniiaiaciri de sustancias activas es una prctica cjiie se utiliza d es
de hace muchsimos aos (baste recordar la inhalacin del polvo de coca, el rap,
etc.), au n q u e para la adm inistraci n de medicam,en,tos su eficacia h a sido rec o
nocida m ucho ms tarde. E s conveniente, en p rim er lugar, distinguir e n tre in h a
lacin a travs de la nariz {nasal) o de la boca (pulm onar), e indicar a co n tin u a
cin que p a ra el tratam ien to de afecciones del ap a rato resp irato rio , n icam en te
tien e in te rs la inhalacin a trav s de la boca, q u ed an d o restrin g id a la utilid ad
de la inhalacin nasal al tra ta m ie n to de procesos que tienen lugar a nivel local,
en las vas areas superiores, corno es el caso, por ejem plo, de los distintos tipos
de rinitis.
La adm inistracin de m edicam entos por va pulm onar no es en s m ism a com
plicada; a h o ra bien, se d eb e te n e r en cu en ta que la funcin p ro p ia del a p a ra to
resp ira to rio es prevenir la e n tra d a de elem entos extraos al pulm n y elim inar
aquellos que, a pesar de todo, consigan penetrar. Segn este mecanismo, tambin
q u ed a ra lim itada la p en e traci n de m edicam entos p o r esta va si no se consigue
de alguna m an era alterar este proceso de defensa n atu ral del organism o. E l xi
to de la te ra p ia inhalatoria q uedar entonces ligado a esta circunstancia, as com o
a la c o rre c ta fo rm u lac i n del p ro d u c to en el en v ase aero so l y a la p e ric ia del
p acien te en la adm inistracin. E n otras palabras, u na terap ia in h alato ria segura
y eficaz debe plantearse te n ien d o en cuenta factores de tipo anatom ofisiolgico
y p atolgico, las caracterstica fisicoc}umicas de! principio activo y el p ro c e d i
m iento de adm inistracin.
E l rb o l respiratorio de p u ed e dividir en tres zonas o regiones b ien d iferen
ciadas (figura 5.1):
Regin nasofarngea, o tracto respiratorio superior, que com prende la nariz,
la boca, la faringe y la laringe.
...- Regin traqueobronquial, que incluye la trquea, los bronquios y los bronquiolos term inales.
R egin p ulm onar o respiratoria, que corresp o n d e a los bronquioios resp i
rato rio s, el canal alveolar, los sacos alveolares y los alvolos, y que es en
donde nicam ente tiene lugar el intercam bio gaseoso.
Los principios activos adm inistrados en fo rm a de aerosol d eb en alcan zar un
lugar concreto en el rbol resp ira to rio y en la cantidad suficiente p ara qu e sean
efectivos. El trayecto que, a grandes rasgos, d eben cubrir se puede resum ir en las
etapas que se com entan a continuacin.
C a p t u l o 5 : A e r o s o l e s f a r m a c u t ic o s
275
REGIN
NASOF=ARNGEA
REGIN
TRAQ UEO BfO NO UlAL
REGIN
RESPIRATORIA
Figura 5,1. Esquema del rbol respiratorio.
A ) Trnsito o inhalacin
A travs de tracto respiratorio superior tiene lugar la entrada de los aiedicamentos
inhalados, bien, por la nariz o bien por la boca. Se entiende por este proceso la ins
piracin conjunta del aire y el principio activo que pueda contener en suspensin,
desde las proxim idades de la nariz o la boca hacia el interior del rbol respiratorio.
Las dos primeras regiones de este rbol estn recubiertas de un epitelio de tipo pseudoestratificado columnar y ciliado, en el que estn presentes tambin numerosas clu
las caliciformes encargadas se secretar el m ucus que lo recubre. Su funcin principal
es actuar como conducto de paso y no participa en el intercam bio gaseoso, si bien la
zona que corresponde a los bronquiolos term inales puede ser el lugar de accin de
m edicam entos broncodilatadores y otros sim ilares, de los que se espera un efecto
local sobre la m usculatura lisa de los bronquios. La tercera regin es, com o ya se ha
com entado, la pulmonar, cuyos com ponentes son los que realm ente intervienen en
el intercam bio gaseoso. El epitelio de esta regin no es de tipo ciliado y, a nivel de
los alveolos, es plano, simple y de tipo escamoso. A dem s, est recubierto por u n
m aterial con propiedades tensioactivas, segregado p o r la propia pared alveolar, que
se encarga de prevenir el colapso de su frgil estructura.
Los factores que condicionan el trnsito de los medicamentos en form a de aero
sol son el tam ao de partcula, el modo respiratorio, las caractersticas anatm icas
de las vas respiratorias y posibles factores patolgicos, entre otros.
276
I^RTE I: F o rm a s fa rm a c u tic a s
B) Depsito
Se tra ta quiz de la etapa ms im portante, sobre todo d esde un p u n to de vista
prctico. U na vez que el m edicainento lia logrado p en e trar liasta la zona ap ro p ia
da del tracto respiratorio, debe de|3ositarse en ella. E ste proceso coD,siste en un a
retencin de la sustancia Hhalada en la capa que recubre el sistem a respiratorio.
A hora bien, slo una parte de la cantidad totai inhalada p o d r ser retenida, m ien
tras que el resto saldr de iiiievo ai exterior, en. la respiracin.
Dimetro de partcula
aerosolizada
Nivel mximo de
penetracin
>10 (.irn
Fosas nasales
Faringe
Laringe
1Q..5nm
Trquea
Bronquios
Bronquioios terminales
5-2 Jim
<
2 um
'
Bronquioios respiratorios
Canal alveolar y
alveoios pulmonares
Figura 5.2. Depsito de las partculas en el sistema respiratorio segn su tamao.
Las partculas con un tam ao superior a 10 pm se depositan en su totalidad en

la regin nasofarngea, tras sufrir un im pacto po r inercia. L as que tien en un tam a
o com prendido en tre 2 y 10 pm quedan retenidas en la regin traq u eo b ro n q u ial
tras su sedim entacin gravitacional. A quellas partculas que p resen ten un tam ao
prxim o a 2 pm p o d rn alcanzar la zona resp irato ria; p o r ltim o, aquellas cuyo
tam ao est p o r debajo de 0,5 pm, tras alcanzar la zona respiratoria, sern elim i
nadas con el aire espirado. E n consecuencia, el tam a o de p artcu la ptim o de un
sistem a aero so l p a ra inhalacin se puede co n sid erar co m p ren d id o , en trm inos
generales, entre 3 y 6 pm.
C) Retencin y aclaramiento
Con posterioridad a su depsito, las sustancias inhaladas en form a de aerosol
pueden perm anecer retenidas durante un tiem po m s o m enos prolongado, hasta
C a p t u l o 5 : A
e r o s o l e s f a r m a c u t ic o s
277
que finalm ente son objeto de un proceso de aclaram iento o elimiiiacicSn. B sica
m ente, si la retencin se ha producido en un tram o dei tracto respiratorio con clu
las ciliadas y recubierto de rnucus, ei proceso de aclaram iento se lleva a cabo a tra
vs del ascensor rnucociliar, cuya misicSii es llevar a las partculas extraas retenidas
en el mucus hasta la faringe, en doode son deglutidas. Si el depsito ha tenido ug,ai
en ia zona res'piratoria, se producir un. drenaje de las partculas a travs del siste
ma linftico.
L a actividad de las partculas de m edicam ento depositadas est d eterm in ad a
tanto por su velocidad de disolucin y difusin a travs de la capa de mucus, corno
por la velocidad con que se produzca el recam bio de esta capa mucosa. Este p ro
ceso de captura de las partculas en el mucus, seguido del transporte hacia las vas
respiratorias superiores, tiene lugar en todo el rbol, a excepcin de los canales,
los sacos alveolares y ios alveolos, ya que en esta zona slo existe el film de tensioactivo.
L a duracin de este aclaram iento es, aproxim adam ente, de 100 horas, y en las
prim eras 24 horas se elim ina entre el 30-40%.
D) Absorcin
D u ran te esta etapa, una p arte de la sustancia inhalada y reten id a en el tracto
respiratorio, es absorbida a travs de la m ucosa que lo recubre, si bien este p ro ce
so puede resultar selectivo para determ inados principios activos. As, por ejemplo,
para que una sustancia sea absorbida a nivel nasal, sta debe exhibir u na rp id a
disolucin y capacidad de difusin a travs de la mucosa, ya que la superficie dis
ponible para la absorcin es relativam ente pequea.
E n la boca y la faringe, la absorcin se realiza a nivel de la superficie interna,
despus de que el principio activo se haya diluido en la saliva. E n esta localizacin
puede ocurrir tam bin que una parte im portante de las partculas del aerosol rete
nidas puedan ser deglutidas y entonces pasen al tracto digestivo. E sta constituye
una de las vas principales p ara que se manifiesten efectos secundarios del princi
pio activos en otros rganos.
E n la trq u e a se absorben bien algunos principios activos de carcter liposoluble, como e! barbital, el tiopental, la estricnina o el curare.
2 n la m a y o ra de los casos se e sp e ra u n efecto a nivel local d e los m e d i
cam entos que se adm inistran p o r inhalacin en form a de aerosol. Sin em bargo,
cuando el efecto se p roduce en los alvolos, se debe ten er p re se n te la p o sib ili
dad d e una absorcin sistm ica del principio activo, dad a la gran ex tensin dis
ponible para la absorcin que presenta esta zona y la elevada vascularizacin que
la acom paa. E sta circunstancia explica el hecho de que, eventualm ente, se p u e
da recurrir a este tipo de adm inistracin para obtener un efecto sistniico de algu
nos m e d ica m e n to s, as com.o la ap a rici n de efecto s no d e se a b le s p a ra o tro s
muchos.
278
Parte I: F o rw a s fa rm a c u tic a s
5 .1 .2 . Venfajas
U na de las principales razones para la rpida 3' am plia aceptacin de los siste
m as aerosoiizados com o formas de dosificacin de un elevado n m ero de m ed i
cam entos, es que proporcionan rniiclias y variadas ventajas ai usuario. E stas v en
tajas liaD. sido descritas por diversos investigadores y, coiicretanieiite para los sistemas
presurizados, se podran resum ir en las que m uestra el cuadro 5.1.
CUADRO 5.1
Ventajas que ofrece la utilizacin de aerosoles farmacuticos
Rapidez en ei inicio de b accin
Eliminacin del efecto de primer paso heptico
Eliminacin de la degradacin a nivel gstrico
* Mnimo riesgo de que se produzca una confaminacin del preparado
Disminucin de la dosis teraputica, lo que reduce la posibilidad de que se produzcan electos secundarios
Posibilidad de ajuste de b dosis a las necesidades de cada paciente
Posbilsdac de utilizar esta vics como alternativa &i el paciente recibe otro medicamento con ei que pueda
producirse interacciones
Posibilidad de utilizar esta va como alternativa para principios activos con absorcin errtica tras admi
nistracin oral o parenterol
Los aerosoles presurizados constituyen u n a form a de dosificacin muy c m o

da y fcil de usar, y adem s no necesitan u n a m anipulacin previa al uso de la m is
m a por parte del paciente. No plantean problem as de conservacin, puesto qu e las
caractersticas del propio envase garantizan la ausencia de cualquier tipo de co n
tam inacin del prep arad o y, po r lo tanto, su esterilidad.
5 .1 .3 . Aplicaciones
Son muchos los productos disponibles en envase aerosol y, p o r lo tanto, su cam

po de aplicacin es muy extenso y abarca sectores industriales muy diversos. Entre
aquellos q u e tienen una posible aplicacin farm acutica habra que diferenciar los
de adm inistracin tpica y los sistem as p ara inhalacin.
A ) Sistemas para administracin tpica (piel y mucosas)
Son p reparados aerosol que se adm inistran sobre la superficie corporal o sobre
mucosas, com o la vaginal o la rectal. Los principios activos habituales en u n a apli
cacin de este tipo son antispticos, antibiticos, anestsicos locales, estero id es,
agentes form adores de pelculas protecto ras p ara grandes quem aduras, etc.
C a p t u l o 5 ; A e r o s o l e s f a r m a c u t ic o s
279
Estos p reparados lian, tenido una buena aceptacin, adem s d e por las venta
jas in h eren tes a cualquier sistem a aerosol, por otras propias de aquellos de uso
tpico. Entre ellas cabe destacar la reduccin en el proceso irritativo que sigue a
la adm inistracin de cualquier pom ada o crem a sobre la piel, de m an era que en
ocasiones llega a elim inarse. Son sistem as que resultan m s econm icos, ya que
pueden aplicarse fcilmerrte en forma de una fina pelcula que cubre una superfi
cie considerable, lo que favorece el proceso de absorcin y, por lo tanto, se incre
m enta la eficacia de m uchos principios activos.
B) Sistemas para inhalacin
(Zoma ya se lia indicado, la inhalacin de sustancias activas se puede producir
a travs de la nariz o de la boca. La va nasal slo resulta til p ara tratar procesos
C[ue tienen lugar a nivel local, si bien en los ltimos aos se ha increm entado con
siderablem ente el inters por esta va como alternativa a la adm inistracin parenteral de molculas de tipo peptdico (por ejemplo, la calcitonina), que hoy p o r b oy
representa la nica posibilidad, dada la extrem a labilidad que tienen estas molculas. En lo que se refiere a la va pulmonar, la enferm edad que mejor responde a
una terap ia de este tipo es, sin duda, la insuficiencia resp irato ria que se produce,
bien por asma, bien por una lim itacin al flujo areo por causas de diversa ndole.
Por esta razn, los m edicam entos que con ms frecuencia se administran en aerosoles p ara inhalacin son los siguientes:
Broncodilatadores: salbutarnol, terbutalina, salrneterol, form oterol, brom uro

de ipratropio.
Antialrgicos: crom ogiicato, nedocromil.
Corticoides: budesonida, beclom etasona.
Tradicionalm ente, los m edicam entos destinados a ser adm inistrados p o r inha
lacin han sido incoiporados en sistemas aerosol de tipo dosificadores presurizadm,
sistemas que en la actualidad estn siendo am pliam ente cuestionados a consecuen
cia de los problem as m edioam bientales que se asocian a los hidrocarburos clorofluorados que, habitualm ente, llevan como propelentes. P or esta razn, en la actua
lidad, los esfuerzos se dirigen a la bsqueda de nuevos propelentes que, sin producir
deterioro en el m edioam biente, proporcionen sistem as aerosol de caractersticas
adecuadas para una inhalacin eficaz, o al desarrollo de sistem as dosificadores no
presurizados, que bsicam ente son inhaladores de polvo y nebulizadores.
5.2. Sisfemas p re su rizad o s

Una buena parte de los m.edicamentos que form an parte del actual arsenal tera
putico han sido adm inistrados o aplicados al organism o p o r m edio de un sistema
; |i|
i
1
I
I
"1
280
PARTE I: F o r m a s f a r m a c u t i c a s
presurizado. E sta form a de dosificacin se ha utilizado tan to p ara la inbalacin,

com o para la administracin tpica de un buen nmero de principios activos (epiiiefrina, isoproterenol, albuterol, crom oglicato, beclo m etaso n a, d ex am etaso n a,
frgotamina...) destinados ai tratam iento de diferentes procesos patolgicos, com o
el asma, las m igraas o distintas m anifestaciones derm atolgicas. Son diversas las
ra'zone,s que justifican la biien,a aceptacin, que ha recibido esta form a de admi^
nistraciii, y que pueden verse en el cuadro 5.1.
5 . 2 . 1. Clasificacin de envases aerosol
P ara proceder a una clasificacin de envases aerosol, se puede aten d er a ciiverso criterios; entre ellos los principales son el nm ero de fases y el tipo de descarga.
A ) Nmero de fases
rje n tro de un envase aerosol, los elem entos que co n stitu y en la form ulacin
(generalm ente el propulsor y el concentrado) se p u ed en en co n trar form ando sis
tem as con diferente nm ero de fases.
Sistemas bifsicos. Son los ms sim ples de todos. E stn constituido p o r una
fase lquida y una gaseosa. E n el caso de que en el envase est p resen te un
propulsor licuado, la fase lquida estar constituida p o r el propio propulsor
en estado lquido y en l estar disuelto el principio activo, p ara lo cual en
ocasiones es necesario incorporar un cosolvente. La eleccin de este cosolvente debe hacerse con cuidado, ya que en ocasiones p u ed e p la n tea r pro
blem as de toxicidad. La fase gaseosa ser el propulsor, en form a de gas, en
equilibrio con el propulsor en estado lquido.
E n el caso de que el propelente del envase aerosol sea un gas com pri
mido, ste ser el que constituya la fase gaseosa del sistem a, m ientras cpe
la fase lquida ser una disolucin del principio activo en un. disolvente ade
cuado.
-...Sistem as trifsicos. D en tro de ellos se p u ed en d a r las siguientes com bina
ciones:
* Una fase gas ms dos fases lquidas inmiscibles. E stas dos fases lquidas
son el propio propulsor licuado y una disolucin, gen eralm en te acuosa,
del principio activo. Estas dos fases se disponen en el in te rio r del enva
se de acuerdo con sus densidades i-elativas.
Una fa se gas m s dos fases lquidas em ulsionadas. E n este caso pued e
tratarse de una em ulsin O /W o W /O, si bien lo habitual es que se trate
de una em ulsin de fase ex tern a acuosa, siendo la fase in te rn a el p ro
pulsor en form a lquida. E ste tipo de sistem a es el qu e d a lugar a la for-
C a p t u l o 5 : A e r o s o i s f a r m a c u t ic o s
281
nacin de espuma; concretamente, cuando se acciona la vlvula del aero

sol, la em ulsin sale al exterior de m anera que, al encontrarse a la p r e
sin atm osfrica, el p ro p ele n te pasa al estado de v apor y con.vierte la
eiiiulsiii en una espuma. Jabones p ara el afeitado y champs, as com o
diversos principios activos para adm inistracin tpica, han. sid o in co r
porados en aerosoles de este tipo.
Una fase gas ms una fase lquida m s una fase slida. La fase slida se
encuentra en suspensin en la fase lquida, que ser el propulsor licua
do, lo que hace necesaria la incorporacin de un agente suspensor y un
aiitiadherente para im pedir que se form en aglom erados a distintos nive
les (entre partculas, a las paredes, a la vlvula, etc.). La fase gaseosa ser
ei propulsor en form a de gas.
B) Tipo de descarga
La aplicacin concreta a cpe se destina un envase aerosol condiciona el tipo de
descarga ms conveniente. E l tipo de descarga es el resu ltad o de co m b in ar u n a
serie de factores tecnolgico entre los que cabe destacar, entre otros, el nm ero de
fases presentes en el interior del envase, las propiedades fisicoqumicas de los com
p o nentes de la formulacin y las caractersticas propias de la vlvula de descarga.
G en eralm ente se acepta la siguiente clasificacin;
Aerosoles de descarga espacial C onducen a la form acin de un aerosol tipo
niebla, p o r dispersin del p roducto que contienen en form a de p eq u e as
gotitas que perm anecen en, el aire durante perodos de tiem po prolongados.
E ste tipo de aerosoles se utiliza para la adm inistracin pulm onar de m edi
cam entos y tam bin p ara insecticidas eficaces co n tra insectos v o lad o res o
p ara am bientadores.
Aerosoles de descarga en polvo. Cuando se acciona la vlvula de estos a e ro
soles se produce la salida al exterior de partculas slidas, incluidas en el
seno de gotas del propulsor licuado, de tal m anera que cuando tien e lugar
ei consiguiente cambio de estado en ste, se genera un aerosol tip o hum o.
Aerosoles de descarga superficial. E n cada descarga del aerosol de produce una
dispersin del producto en form a de gotas de tam ao relativam ente grande,
que tienden a depositarse sobre las superficies. Se utilizan para la adm inistra
cin tpica de medicamentos, para insecticidas contra insectos no voladores y
en cosmtica, en diversos productos como lacas, perfumes, colonias, etc.
Aerosoles de descarga Ikiuida. Al accionar la vlvula se p roduce una d es
carga continua del producto que contienen en form a de chorro, y a que no
llevan pulverizador en la vlvula y el p roducto sale al exterior m ientras se
m antenga accionado el pulsador. Se utilizan para aplicar tnicos y lociones
sobre la piel.
282
PARTE 1: F o r m a s f a r m a c u t i c a s
5 .2 .2 . Elementos de un envase aerosol
U n sistem a aerosol de tipo presurizado est form ado p o r diferentes elem entos
(figura 5.3) que se pueden encuadrar dentro de dos categoras fundam entales; ele
m entos m ecnicos y elem entos de formulacin.
Figura 5.3. Seccin de un aerosol presurizado.
A ) Elementos mecnicos
Son el recipiente o envase y la vlvula, los cuales garan tizan , co n ju n tam en te,
el cierre herm tico del sistem a, adem s de p ro p o rc io n ar la resisten cia n ecesaria
p ara so p o rtar la sobrepresin que es preciso que exista en su interior. A sim ism o,
deben ser considerados elem entos mecnicos las boquillas y espaciadores que faci
litan la correcta adm inistracin de los sistemas p ara inhalacin.
1. Recipientes
E n general, los recipientes tienen form a cilindrica y han sido fabricados a p a r
tir de diferentes m ateriales, que cum plen ei requisito de p re se n ta r una resistencia
adecuada p ara so p o rtar una sobrepresin en su interior, as com o una inercia qu
m ica que g ara n tice su estabilidad en contacto con ei p ro p u lso r y los d em s e le
m entos de la form ulacin. E n tre los que ms se han utilizado se p u ed e n citar:
a p t u l o
5: A
283
- Hojalata. Es chapa de hierro recubierta de estao. Con este m aterial se fabri

can envases Ugeros y relativam ente econm icos, aunque en ocasiones no
basta el recubrim iento de estao para dotarlos de suficiente inercia qum i
ca y es necesario un segundo recubrim iento con resinas o lacas.
Vidrio. Es un material adecuado para sistemas aerosol de uso farm acutico,
ya que no presenta incompatibilidades, tiene un alto valor esttico y el con
tenido del envase resulta visible en todo m om ento al usuario. A un q u e p re
senta una buena resistencia m ecnica, su uso q u ed a lim itado a p reparados
que no necesiten una elevada sobrepresin interna ante el riesgo de explo
sin del envase. Por este motivo suele com binarse con plstico, unido o no al
envase, para evitar el riesgo de proyeccin de partculas en caso de explosin.
A lu m in io . Es el m aterial de eleccin en la m ayora de los aero so les p ara
aplicacin tpica, y adems es el preferido en sistem as dosificadores presurizados para inhalacin. Los envases de alum inio pueden ser de tipo m onobloque, form ado por una nica pieza, o estar constituidos p o r dos elem en
tos; en ambos casos llevan una abertura normalizada donde se aloja la vlvula.
E stos envases son ligeros y prcticam ente inertes, ya que p u ed e n reaccio
n ar con algunos disolventes, com o el alcohol, y con ciertos principios acti
vos. P or ese motivo se pueden recubrir p o r su cara interna con revestimientos
sim ilares a los em pleados en el caso de la hojalata.
2. Vlvulas
P robablem ente constituyan la parte fundam ental de los sistem as presurizados,
ya que se trata del elemento mecnico a travs del que se realiza la descarga y, ju n
to con la propia formulacin, determ ina que las caractersticas del p ro d u cto des
cargado resulten adecuadas. A dem s, son los elem entos que garantizan el cierre
herm tico de] recipiente y regulan el flujo de producto desde el envase. P u ed en ser
d e dos tipos:
D e descarga continua. Son dispositivos sencillos que p ro p o rcio n an un flujo
continuo de producto m ientras que se m antenga accionado el pulsador.
Dosificadoras. Permiten la salida al exterior nicam ente de la cantidad deter
m inada de producto en cada pulsacin, de acuerdo con un esquem a de fun
cionamiento corno el que se recoge en la figura 5.4. E n realidad, se trata de una
doble vlvula cuya funcin es medir, de forma repetida y reproductible, peque
os volmenes del concentrado en el que est presente el producto activo.
Sea cual sea el tipo de vlvula, se trata de un dispositivo form ado p o r d iferen
tes elem entos (figuras 5,5 y 5.6) fabricados a p artir de diversos m ateriales, de tal
m an era que el test de correcto funcionam iento de las mismas constituye uno de los
aspectos crticos en el control de calidad de aerosoles.
284
El ncleo es la pieza fundam ental, ya que es la que permite la comunicacin entre

el interior del envase (a travs del muelle) y el exterior, una vez que se h a accionado
el pulsador. E l cuerpo de la vlvula aloja en su interior a todos ios elem entos que la
com ponen y lleva un orificio po r el que se une al tubo de alimentacin, que es el ele
m ento que sirve p ara el tra n sp o rte del producto desde el fondo d el env ase hasta
ncleo de la vlvula. E n aquellos casos en los que el envase aerosol d e b a ser des
cargado en posicin invertido, no se requiere la presencia de este ltimo com ponente.
Por ltimo, el pulsador es elem ento que hace posible de form a rpida y convenien
te la liberacin del contenido a partir de un sistema presurizado.
2 D u p a it* la
J* E n rep aso
pufsndn
4** T r a s la h iU a lac i ii
y D escolan
5 L le n a d o
Ifl ci^mnra
F ig u ra 5 . 4 .
E s q u e m a d e f u n c io n a m ie n to d e u n a v lv u la d o s if ic o d o r a .
Cpsula metlica
Junta
Ncleo.
Cuerpo
Juma
F ig u ra 5 . 5 .
E le m e n to s c o n s titu tiv o s d e u n a v lv u la c o n v e n c io n a l.
C a p t u l o 5 : A
285
Tubo
de alimentacin
Figura 5.6. Elementos constitutivos de una vlvula dosificadoro.
3. Boquillas y espaciadores
Las boquillas son elem entos especialm ente diseados p ara la inhalacin a tra
vs de la boca. Se acoplan al orificio de descarga interponindose en tre el propio
envase aerosol y la boca. Su presencia reduce la posibilidad de que se p roduzcan
m ovim ientos involuntarios del envase durante la inhalacin, y adem s constituyen
un canal adecuado para la aspiracin del producto p o r p arte del paciente, con una
pequea resistencia al flujo de aire. G eneralm ente estn hechas de plstico y la for
m a habitual, ms o m enos evolucionada, es la de cilindro acodado (figura 5.3).
L a p arte de la boquilla que se introduce en ia boca puede ser au m en tad a por
m edio de un n uevo elem ento, conocido com o espaciador. E ste n u ev o elem e n to
mecnico puede ser un simple tubo cilindrico o una cm ara de dim ensiones mucho
m ayores (figura 5.7); pero su funcin es, en cualquier caso, reducir los problem as
que se aso cian a la dificultad de coordinar pulsacin/in h alaci n , so b re to d o en
pacientes asmticos, y de esta m anera increm entar la fraccin de m edicam ento que
pued e acceder al pulm n. A dem s la presencia del espaciador facilita la ev a p o ra
cin com pleta del propulsor y disminuye ia posibilidad de depsito p o r im pacto de
las p artculas o gotculas en la boca.
B) Elementos de la formulacin
Son el principio o principios activos, el propulsor y otras sustancias auxiliares
com o p u ed e n ser disolventes, emulsificantes, agentes suspensores, etc., qu e p u e
den contribuir a que el sistema aerosol que se genere resulte adecuado p ara el tipo
de ad m inistracin que p ara l se haya previsto. E n cualquier caso, de to d o s ellos
quiz sea el propulsor el elemento fundamental, ya que todo el m ecanism o de fu n
286
Tubo espaciador
Figura 5.7. Boquillas y espaciadores (tubos o cmaras) para aerosoles de inhalacin.
cionam iento del sistem a est fuertem ente condicionado por la n atu raleza del p ro
pulsor elegido (gas licuado o com prim ido).
1. Propulsor
H a sido considerado com o el corazn del aerosol presurizado, ya que, adem s
de proporcionar la fuerza prop u lso ra para generar el sistem a aerosol deseado, en
m uchas ocasiones es tam bin un com ponente ms de la form ulacin y, p o r supues
to, es determ inante de las caractersticas que presente el producto u n a vez que sale
del propio envase aerosol.
F undam entalm ente son dos los tipos de propulsores que se utilizan en envases
aerosol; gases licuados y gases com prim idos, algunos de los cuales se recogen en el
cuadro 5.2.
C U A D R O 5 .2
P ropulsores m s e m ple ad o s en sistemas farm acuficos

GASES IICUADOS
Hidrocarburos halogenados
Clorofluorocarbonados (CFC)
Hidroclorofluorocarbonados (HCFC)
Hidrofluorocarbonados (HFC)
Hidrocarburos
Butano
Isobutano
Propano
GASES COMPRMiDOS
Dixido de carbono
O xid o nifroso
N itrgeno
C a p t u l o 5 : A
287
Gas licuado
E s aquel que a presin y tem peratura am biente se presen ta en form a gaseosa,
pero qu e se lica con facilidad al aum entar la presin del recinto que lo contiene.
Si u n recipiente herm ticam ente cerrado contiene un gas licuado, la presin en
su in te rio r vendr determ inada por la presin de v apor del gas (P J a la te m p era
tura a la que se encuentre el envase. P or o tro lado, es im p o rtan te sealar que en
el in te rio r del recipiente en estado de reposo existe un equilibrio dinm ico en tre
el p ropulsor que se encuentra en fase lquida y el que se presen ta en fase gaseosa.
As, cuando se produce una descarga de producto, el propulsor licuado sale al exte
rior ju n to con los otros com ponentes de la form ulacin, de m anera que en el in te
rior dei envase se observa una cada m om entnea de la presin (figura 5.8A), con
secuencia del aum ento de volum en de la fase gaseosa. E sta situacin se dice que
es m o m entnea, ya que, casi de inm ediato, tiene lugar un intercam bio de m olcu
las en tre la fase lquida y la gaseosa a travs del cual se recu p era de nuevo el eq u i
librio y, p o r io tanto, el valor de presin inicial en el envase.
GAS \
gas\
p
A )
ti
....! i ...... .
Descarga
LQUIDO
{ 1 1
.. i..... 1..... L.
LQUIDO
l q u id o
A
GAS
B)
GAS
LQUIDO
Fig u r a 5 . 8 ,
E s q u e m a d e fu n c io n a m ie n to d e un s is te m a p r e s u r iz a d o , c o n un p r o p u ls o r A ) lic u a d o
o (Bj c o m p r im id o .
C om o consecuencia de este proceso, se puede considerar que la presin in ter

na en un envase aerosol con propulsor de tipo gas licuado es constante e igual a la
del gas a la tem p eratu ra a la que se encuentre, siem pre que en su in terio r exis
ta un p eq u e o volum en del propulsor en form a lquida. E ste m ecanism o de fun
cionam iento garantiza la salida al exterior de la totalidad del p rep arad o que con
tiene el envase. A dem s, es de destacar el hecho de que en este tipo de aerosoles
no se req u ie re la presencia de un pulverizador en la vlvula, ya que el inm ediato
cam bio de estado que experim enta el propulsor al salir al exterior (lquido-^gas)
es el qu e da lugar a ima fina dispersin del producto.
288
E n m ltiples ocasiones no se utiliza un nico gas propulsor sino u na m ezcla de

varios. E n estos casos, la presin en el in te rio r del envase, o P j-otal'
acu erd o
con la L ey de R aoult de las disoluciones ideales, es;
Y.P , = Pr=1XP<
donde
es la presin parcial de cada com ponente a u na tem p eratu ra d ad a,
es
la fraccin m olar de cada com ponente en la mezcla y P " la presin de vapor de cada
com ponente a dicha tem peratura.
Los gases licuados que hasta hace poco tiem po se utilizaban en la fabricacin
de sistem as aerosol de tipo presurizado e ra n los hidrocarburos clofluorados (C FC )
y fluorado, los ms em pleados de los cuales eran los no inflamables y de toxicidad
reducida. E n todo el m undo, este tipo de com puestos se conocen con el nom bre de
freones seguido de un nm ero de tres cifras: la prim era hace referencia al n m ero
d e tom os de carbono presentes en la m olcula, la segunda corresponde al n m e
ro tom os de hidrgeno ms uno, y la te rc era rep resen ta el nm ero de tom os d e
flor. E l resto, hasta com pletar las valencias libres, sern tomos de cloro. E n el caso
de que existan ismeros, se asignarn las letras minsculas a, b, c..., en orden de asi
m etra creciente y teniendo en cuenta que el ism ero ms simtrico de todos no lle
v a ninguna letra. Si el com puesto es cclico, se an tep o n e la letra c- a la an o taci n
num rica. A lgunos ejem plos que ilustran este tipo de nom enclatura, ju n to con las
caractersticas ms relevantes de cada uno, se pueden observar en el cuadro 5.3.
C U A D R O 5 .3
C a ra c te r s tic a s d e a lg u n o s p r o p u ls o re s lic u a d o s e m p le a d o s e n s iste m a s fa rm a c u tic o s
PROPULSOR
FRMULA
PUNTO DE EBULLICIN
MOLECULAR
A ! at r q
PRESIN DE VAPOR
A 21 T M
INFLAMABILIDAD
(% vol en el aire)
CFC-11
CCI3 F
23,8
-0,10
NF
CFC-12
c a ,F ,
-29,8
4,84
NF
CFC-114
CF^CICFjCl
NF
HCFC-I24
CFjCHCIF
FC-c-318
C^Fj cclico
HFA-134a
C F jC H /
3,
0,89
-11,1
0,79
NF
-5,8
1,75
NF
-26,2
1,22
NF
D esde 1978 se vienen desarrollado en to d o el mundo acciones conjuntas, enca

m inadas a elim inar el consum o de CFC, con la nica excepcin de los C F C 11,12
y 114, cuyo uso se p erm ite to d a v a en sistem as p resu rizad o s p ara in h alaci n de
m edicam entos. E n 1986, el Protocolo de M ontreal sobre sustancias que daan la
Capa de O zono hace una llamada para lograr una reduccin en el consum o de C FC
en A m rica del N orte y Europa, al 50% del consumo en esa fecha p ara el ao 1998.
a p t u l o
5; A
289
Atendendiendo a estas directrices, se puede decir que los CFC estn en este m om en
to fuera del consum o general, aunque continan utilizndose en aerosoles p ara
inhalacin (rep resen tan m enos del 0,4% del consum o total en 1968) hasta que las
investigaciones en curso perm itan encontrar algiin p ropelen te alternativo, de efi
cacia sim ilar pero poco agresivos con el m edio am biente. Los hidrofluoralcanos
(HFA ), que no tien en cloro en su estructura, p o d ran ser u na b u en a alternativa;
concretam ente e! HFA-134^ se utiliza ya como p ro p ele n te en sistemas presurizados de 3M Pharm aceuticals (Airom ir , que contiene sulfato de salbutam ol).
Gas com prim ido
Es un gas generalm ente insoluble en prep arad o lquido contenido en el enva
se aerosol, de tal m anera que, a m edida que avanza el nm ero de descargas, se p ro
duce una cada en la presin en el interior del envase. A s, suponiendo que en un
principio la ocupacin del envase fuese al 50% gas/lquido (figura 5.8B), al final la
fase gaseosa ocupara prcticam ente el 100% del volumen del envase, siendo la p re
sin final igual a la m itad de la inicial.
E n sistem as que contienen un propulsor de este tipo, en el m om ento de la des
carga se produce la salida al exterior del preparado lquido (solucin o dispersin)
en form a de chorro, lo que hace necesaria la p resen cia de un p u lv erizad o r en la
vlvula del aerosol p ara p o d er garantizar una adecuada dispersin del p ro ducto.
D ependiendo de la n aturaleza de la form ulacin y del tipo de vlvula utilizado, el
producto que se puede obten er puede ser semislido, espum a o una fina niebla, si
bien prcticam ente queda excluido su em pleo en sistem as p ara inhalacin.
C U A D R O 5 .4
Caractersticas de los propulsores comprimidos de uso ms frecuente

PROPIEDAD
Frmula molecular
Punto de ebullicin (Cj
Presin de vapor a 21 C bar)
Solubilidad en aguo a 25 C
DIXIDO DE CARBONO
XIDO NITROSO
CO2
NO
NITRGENO
N2
-7 8 ,3 3
-8 8 ,3 3
-1 9 5 ,5 5
5 8 ,7 4
5 0,6 8
33,93
0 ,7
0,5
0 ,0 1 4
E ntre los gases com prim idos que ms se utilizan se p u ed en citar el nitrgeno,
el anhdrido carbnico, el xido nitroso, etc. E n el cuadro 5.4 se recogen algunas
de sus caractersticas ms im portantes.
Ventajas e inconvenientes del gas com prim ido con respecto al gas licuado
Las principales ventajas que puede represen tar el uso de pro p elen tes tipo gas
comprimido en sistem as presurizados son:
290
Bajo precio.
G ran inercia qumica.
B aja toxicidad.
P resin interna independiente de la tem p eratu ra am biente.
A usencia de problem as de contam inacin am biental.
E n lo que se refiere a los inconvenientes, son sobre todo relativos a lo in a p ro

piados que resultan com o p ropulsores en sistem as presurizados p ara inhalacin;
Modificacin de la presin interna a m edida que avanza el nm ero de descar
gas, es decir, a m ediada que se aum enta la relacin de volmenes gas/lquido.
Presin de llenado suficientem ente alta {Pgi aprox. 6 kg/cm^) p ara g aran
tizar una sobrepresin in te rn a suficiente com o p ara com pletar la descarga
to tal del envase (P
aprox. 3 kg/cm?).
E levado porcentaje del volum en del envase ocupado por el p ro p u lso r com
prim ido.
Deficiente dispersin del producto al salir al exterior como consecuencia de
la descarga en chorro, incluso disponiendo de un pulverizador e n la vlvu
la del aerosol.
2. Principio activo y otros com ponentes de la formulacin
E n sistem as bifsicos, cuando el pro p u lso r es un gas licuado, la fase lquida es
u n a disolucin dei principio activo en dicho propulsor. Puesto que, en general, no
son buenos disolventes, casi siem pre hay que incorporar un cosolvente (p o r ejem
plo, etanol). Cuando se produce u n a descarga, la fase lquida sale al exterior, eva
p o rn d o se el propulsor rpidam ente y quedando un a fina dispersin de p eq u e as
gotas o partculas.
La form acin de espum a, com o ya se ha adelantado, se consigue a travs d e un
sistem a trifsico que cum pla el req u isito de que el p ro p u lso r sea soluble o b ie n
constituya la fase interna de u n a em ulsin O/W. E n ocasiones, es necesario in co r
p o ra r u n agente tensioactivo que perm ita la estabilizacin de las burbujas q u e for
m an la espum a.
L a form acin de aei'osoles tipo hum o se consigue suspendiendo partculas sli
das, generalm ente en el p ropulsor licuado, en presencia de diferentes adyuvantes
q ue previenen fenm enos no deseados com o el caking, el crecim iento cristalino o
la obturacin de la vlvula del aerosol.
5 .2 .3 . Llenado de aerosoles
El procedimiento para el llenado de aerosoles depende de form a directa del tipo

de propulsor elegido. C uando el p ropulsor es un gas licuado, debe sum inistrarse al
C a p t u l o 5 : A
291
envase en form a lquida, bien por presin o po r enfriam iento. Si p o r el contrario el

propulsor es un gas com prim ido, se sum inistra al envase com o tal gas y el llenado
tiene que hacerse p o r presin, introduciendo el propulsor a travs de la vlvula.
A ) M todo de llenado por enfriamiento

Por este m todo el propulsor se m antiene en fase lquida, p ara lo cual se enfra
por debajo de la te m p eratu ra de ebullicin, y a continuacin se dosifica. L a tem
p era tu ra de enfriam iento debe ser lo suficientem ente baja com o p ara que no se
produzcan grandes prdidas de propulsor p o r evaporacin d u ran te el proceso; al
mismo tiem po, los prim eros vapores que se produzcan han de desplazar el aire que
contiene el envase aerosol.
d e l c o n c e n tra d o
d e i p ro p u ls o r
d e ia v lv u la
d e l p u ls a d o r
d e i fu n c io n a m ie n to
Figura 5.9. Etapas del procedimiento de llenado en fro.
D e form a esquem atizada, las etapas que se deben cubrir en un procedim iento
de este tipo son siguientes (figura 5.9):
L im pieza de los recipientes p ara elim inar las partculas de polvo adheridas
a las paredes internas, para lo cual se acude bien a aire com primido o a vaco.
E n caso necesario tam bin pueden ser esterilizados.
D osificacin del concentrado fro en los recipientes, tam bin fros. La can
tidad vertida se controla m ediante pesada.
Dosificacin del propulsor que se descarga librem ente en el interior del reci
piente. La cantidad vertida se controla, igualm ente, p o r pesada.
Colocacin y fijacin autom tica de la vlvula al recipiente.
292
P a r t e l: F o r m
a s f a r m a c u t ic a s
C om probacin de !a estanqueidad del cierre, colocacin de! pulsador y vericacin del funcionamiento. La estanqueidad se pru eb a en un bao de agua
a 55 C du ran te 5 m inutos, m ediante la salida de burbujas, que indican un
cierre defectuoso.
E ste procedim iento de llenado exige disponer de costosas instalaciones indus
triales, equip ad as con sistem as frigorficos que p erm itan m a n ten e r tem p eratu ras
del o rd en de -4 0 C.
B) M todo de
a presin
E l p ro ced im ien to se basa en inyectar el p ro p u lso r a presin elevada a travs

de la vlvula, una vez fijada sta, trabajando a te m p e ra tu ra am biente. E l p ro p u l
sor se conduce desde los recipientes de alim entacin, a travs de un dispositivo de
llenado q u e atraviesa la vlvula, hasta el in te rio r del envase. Las etapas que com
p o n en el proceso son las siguientes (figura 5.10):
L im pieza de los envases, que se realiza del mismo m odo qu e en el procedi
m ien to anterior.
D osificacin del concentrado po r pesada.
E lim inacin del aire del interior del recipiente.
C olocacin y fijacin de la vlvula al envase.
D osificacin del propulsor a presin p o r inyeccin a travs de la vlvula.
C om probacin de la estanqueidad del cierre, colocacin del pulsador y veri
ficacin del b uen funcionam iento.
Figura 5.10. Etapas del procedimiento de llenado a presin.
C a p t u l o 5 : A
293
P uesto que todo el proceso se desarrolla a te m p eratu ra am biente, no se plan

tean problem as derivados de la congelacin y cristalizacin de algn elem en to de
la form ulacin. P or ello es el m to d o ms utilizado con disoluciones acuosas o
hidroalcohlicas, as como con suspensiones y em ulsiones concentradas. A dem s,
se tra ta de un m todo ms econm ico, ya que no req u iere instalaciones frigorfi
cas. L a etap a m s problem tica es la de elim inacin del aire residual del in terio r
del envase, lo cual se puede conseguir p o r dos procedim ientos;
A adiendo unas gotas del propulsor en form a lquida antes de la colocacin
de la vlvula, ya que de esta m anera los vapores q ue se generan en el enva
se desplazan el aire que est en su interior.
P or el m todo de la descarga gaseosa, que consiste en colocar la vlvula, a
continuacin invertir el envase y, en esa posicin, efectuar una descarga, con
la consiguiente salida del aire que, en razn de su densidad, se en cuentra en
la parte superior del envase.
5.2.4. Control de aerosoles presurizados
D u ran te todo el proceso de fabricacin, cada uno de los diferentes elem entos
que van a form ar parte del sistema presurizado debe ser som etido a diferentes con
troles. E ste es el caso del envase y la vlvula, p ero tam bin de cada uno de los com
ponentes de la form ulacin entre los que se incluye el propulsor, qu e se r objeto
de diferentes ensayos dependiendo de su natu raleza fisicoqum ica (disoluciones,
suspensiones, em ulsiones). E n lo que se refiere al control sobre el procedim iento
de fabricacin, ya se ha m encionado al com entar los procedim ientos d e llenado de
aerosoles (controles de peso de propulsor y concentrado, ensayo de estanqueidad,
com probacin del pulsador...).
E n lo relativo al envase aerosol una vez term inado el proceso de fabricacin,
tam bin han de ser objeto de ensayos de control, los m s in teresan tes de los cua
les son los siguientes:
A ) Control de estanqueidad y presin interna

Puesto que el buen funcionam iento del sistem a depende en gran m ed id a de la
sobrepresin interna, el control de estanqueidad resulta fundam ental. D e hecho,
en las plantas de fabricacin de aerosoles p resurizados, se realiza un co n tro l de
estanqueidad de cada uno de los envases que com ponen un lote.
E n el caso de que el p ropulsor utilizado sea un h id ro ca rb u ro clo ro flu o rad o ,
para realizar este control se suele utilizar un d etec to r de derivados haiogenados.
A dem s se pueden aplicar m todos gravim tricos (US, 23 ed.), y co m p ro b ar si se
ajusta a la norm a oficinal.
294
Pa r t e i: F o r m
P ara determ inar la presin interna, se puede utilizar un m anm etro que se aco
pla a la vlvula del aerosol, el cual ha sido introducido en un bao term ostatizado.
Este procedim iento permite detectar posibles fugas si el propulsor es un gas licuado.
B) Control de descarga
C uando el sistem a lleva una vlvula de descarga continua, la determ inacin de
la ca n tid ad de p roducto que sale al exterior cuando se efect a un a pulsacin, se
p u ed e h ac er p o r pesada del envase antes y despus de la o p eraci n de descarga
d u ran te u n tiem po predeterm inado (USP, 23 ed.). A derns, se pu ed e d eterm in ar
la concentracin de m edicam ento que sale al exterio r realizando la descarga sobre
un lquido adecuado en el que se valo rar el m edicam en to p o r el p rocedim iento
analtico m s conveniente (espectrofotom etra, fluorim etra, crom atografa, entre
otros).
E n el caso de sistemas que llevan vlvulas dosificadoras, el procedim iento es
similar, p ero teniendo en cuenta la cantidad de p ro d u cto que qued a retenido en la
boquilla cuando la descarga se efecta en el aire.
C) Control del tamao de partcula y del comportamiento aerodinmico

N inguno de los procedimientos que se acaban de describir p ara controlar la des
carga perm ite asegurar que el m edicamento va a ser capaz de llegar al nivel del trac
to resp ira to rio en el que se espera que acte, lo cual d ep en d e fundam entalm ente
del tam a o de partcula o gotcuia del aerosol que se g en era tras la descarga.
E n trm inos generales, est claro que la probabilidad de que una partcula que
de rete n id a en las prim eras porciones del rbol resp irato rio es tan to m ayor cuan
to m ayor su tam ao. As, partculas de ms de 30 |im no pasan de los orificios nasa
les, m ientras que las mayores de 10 im no superan la boca q uedan retenidas sobre
la superficie de la m ucosa bucal. Sin em bargo, tam po co es d eseable un tam ao de
partcula m uy reducido, ya que aunque p ueden alcanzar las vas areas inferiores,
dicho ta m a o no perm ite que las partculas se d im en ten y, p o r lo tan to , stas son
expulsadas con el aire espirado. E n este sentido, no son deseables tam aos de p ar
tcula inferiores a 0,5 [im.
E l control del tam ao de partcula si se trata de un aerosol hum o, puede hacer
se p or m icroscopa o por el m todo Coulter. Si se trata de un aerosol niebla, se pu e
de rec u rrir a m todos de dispersin de luz lser (llght scattering). L a distribucin
de tam aos de partcula suele ajustarse, en la m ayora de los casos, a una distribu
cin logartm ica norm al.
D esd e u n p u n to de vista biofarm acutico, son m uy in te resa n tes los m todos
que p erm iten m edir la distribucin de tam aos de p artcu la p o r m todos ae ro d i
nm icos, es decir, con instrum entos que evalan el tam a o de partcula en relacin
C a p t u l o 5 : A
295
con el com portam iento que presentan stas en corrientes convectivas de aire. Estos
procedim ientos aportan datos de inters p ara p o d er p red ecir el com portam iento
in vivo que va a desarrollar el sistema.
El instrumento quiz ms interesante para hacer esta determ inacin es el impactador de cascada, que aparece esquem atizado en la figura 5.11. C onsta de varios
pisos o niveles con orificios de salida de tam ao decreciente, en cada uno de los
cuales de encuentra una placa colectora recubierta de un lquido viscoso, sobre el
que q u ed an depositadas las partculas. El ltim o nivel lleva un filtro qu e retiene
aquellas partculas que todava no han sido depositadas. E l m ovim iento d e las p ar
tculas se consigue aplicando vaco por la p arte inferior del ap arato , y el funciona
m iento se basa en el depsito de las partculas en las diferentes placas, en funcin
de su m asa y velocidad. As, las partculas m s grandes q u ed an retenidas en el pri
m er nivel, m ientras que las m s pequeas siguen el flujo de aire, d epositndose
sucesivam ente en las placas de ios niveles inferiores.
Figura 5.11. Impactador de casada: A) entrada del aerosol, B) conexin a vaco, C) placa colec
tora, D) orificio de salida de cada nivel, E) filtro, y F) solida del impactador.
5.3. Sistem as dosificadores no presurizados

A dem s de contribuir al deterioro de la capa de ozono, los h id ro carb u ro s clorofluorados que se utilizan como propelentes en sistemas presurizados p ueden p ro
vocar ocasionalm ente efectos secundarios, p ero la principal d esv en taja qu e p re
s e n ta n estos sistem as es el p ro b le m a de co o rd in a ci n q u e se p la n te a e n tre la
liberacin de la dosis (pulsacin) y la inhalacin del producto p o r p arte del pacien
te. A u n q u e este problem a ha sido corregido en p arte co n el em p leo de los espa
ciadores, estos elem entos tam bin han contribuido a p o n e r de m anifiesto la con
veniencia de desarrollar nuevos sistemas p ara inhalacin que eviten la necesidad
de coordinar pulsacin e inhalacin.
29
PARTE I; F o r m a s
Siguiendo estas directrices s han desarrollado distintos dispositivos no presurizados entre los que se incluyen;
N ebuiizadores.
Inhaladores de polvo seco.
5 .3 .1 . N ebuiizadores
Son sistem as adecuados p ara el tratam iento de crisis agudas q u e se p ro d u cen

en pacientes hospitalizados, particularm ente si p resen tan d ificultades de co o rd i
nacin o falta de destreza. G eneralm ente se nebuiizan soluciones, au n q u e a veces
tam bin pueden nebulizarse suspensiones muy finas.En el m ercado se en cuentran dos tipos de dispositivos nebuiizadores: uno que
funciona p o r ultrasonidos y otro denom inado airjet (figura 5.12). E n el prim ero de
ellos, las ondas de ultrasonidos se form an en la cm ara o rea cto r del neb u lizad o r
p o r medio de un cristal piezoelctrico que vibra a una frecuencia determ inada cuan
do se excita elctricam ente; genera de esta m anera un aerosol niebla en la su p e r
ficie de la solucin que se encuentra en el reactor del nebulizador. L a produccin
d e un aerosol niebla p o r m edio del segundo dispositivo tiene lu g ar p o r un m eca
nismo com pletam ente diferente, ya que en este caso se fuerza a p asar un a co rrien
te de aire com prim ido a travs de un orificio, generndose en esta zona un rea de
p resi n negativa. C om o consecuencia, la solucin m ed icam en to sa situ ad a en el
fondo del reactor puede ascender por un tubo colocado p erpendicularm ente {efec
to B ernouilli), h a sta m ezclarse con la co rrien te de aire p a ra p ro d u c ir p e q u e a s
gotas que form arn el aerosol niebla. P ara facilitar este proceso, es h abitual colo
car en esta zona de m ezclado una o varia placas deflectoras.
E n tra d a <ie gas
OL
. Producto
nebulizado
P rep a rad o
para nebuJizar v
/Vehuizatfor A ir-je t
Figura 5.12. Nebuiizadores: formas de generar un sistema aerosol.
C a p t u l o 5 : A
e r o s o l e s f a r a m c u t ic o s
297
L a m ayor parte de los nebulizadores com ercializados tienen unas dim ensiones
que los hacen difcilmente transportables. E n este m om ento existen algunos dis
positivos de m enor tam ao, pero incluso stos no resultan fcilm ente m anejables.
C om o ya se ha indicado, habiualm ente se nebulizan soluciones, en g en eral
acuosas, en las que puede haber tam bin algn cosolvente (p o r ejem plo glicerina,
propilenglicol o etanol).
5 .3 .2 . Inhaladores de polvo seco
S on sistemas verstiles que requieren un cierto grado de destreza p ara su m ani

pulacin. E l producto se dispersa en form a de polvo, p o r efecto de u n a co rrien te
de aire que genera el propio paciente.
B sicam ente hay dos tipos de inhaladores de polvo: los sistem as unidosis, que
utilizan cpsulas de gelatina en cuyo interior va la dosis de m edicam ento que se va
a adm inistrar, y los sistemas multidosis, que llevan un reservorio de m edicam ento
o un sistem a m ltiple de dosificacin alm acenado en u n co n ten ed o r de alum inio.
A ) Sistemas monodosis
El primero de los dispositivos de este tipo, desarrollado para la adm inistracin de
cromoglicato sdico, es el denominado Spinhaler. Con un fundamento similar, poste
riorm ente apareci el Rotahaler para salbutamol y dpropionato de beclometasona.
Los elem entos ms importantes del sistema son los siguientes (figura 5.13):
, A le ta
B o q u illa
C a r tu c h o d o s if ic a d o r
R e jilla
^ E n tr a d a d e are
FGURA 5.1 3. Esquema de un inhalador de poivo seco unidosis (/?0i
- Cartucho dosificador. Se trata de una cpsula de gelatina rgida en la q u e va

incorporado el principio activo, acom paado o no de excipientes (por ejem
plo lactosa).
- A leta. Es la parte del dispositivo que sirve p ara rom per la cpsula, dejan d o
de esta m anera la dosis de producto disponible p ara qu e p u ed a ser in h ala
d a p o r el paciente.
298
Pa r te I: F o r m a s
Boquilla. E s el elem ento a travs del cual se realiza la inhalacin. G en eral

m ente son de plstico; po r un extrem o se acoplan a ios labios p a ra efectuar
la inspiracin y p o r el otro llevan una ab e rtu ra qu e perm ite la e n tra d a de
aire p a ra lograr q u e el polvo pu ed a ser inhalado. E ste elem e n to necesita
una lim pieza rigurosa despus de cada utihzacin del dispositivo.
E n tre la principales ventajas que ostentan estos sistem as d estacan su tecnolo
ga y utilizacin relativ am en te sencillas, m ientras que com o inconvenientes cabe
m encionar la necesidad de recargar el dispositivo antes de cada nuev a aplicacin,
lo que, adem s de ser engorroso, requiere una cierta habilidad p o r parte de! pacien
te, requisito que no siem pre se cumple, puesto que dos de los grupos de poblacin
potencialm ente usuarios de estos dispositivos son los constituidos p o r los ancianos
y los nios.
B) Sistemas multidosis
Los pioneros en el diseo de este tipo de sistem as han sido la divisin D raco
de A S T R A , con el Turbuhaler"^, y G L A X O , con el D iskhaler*. A m b o s han sido
diseados p ara la inhalacin de pequeas dosis de principio activo (< 1 mg) en for
m a de polvo seco, sin necesidad de un flujo inspiratorio elevado p ara que acten
con eficacia. E n la actualidad son varios los dispositivos m ultidosis qu e existen en
el m ercado, si bien el que p arece tener una m ayor im plantacin, seg u ram en te p o r
su elevada eficacia, es el sistem a desarrollado por los laboratorios A S T R A , que en
la actuahdad se en cu en tra disponible con terbutalina y bud eso n id a p a ra adm inis
tracin pulm onar, y con ste ltim o principio activo en otros pases europeos tam
bin p ara adm inistracin nasal.
L Descripcin del dispositivo

El Turbuhaler'^ se p u ed e considerar como el verdadero sistem a m ultidosis no
presurizado p a ra inhalacin, sobre todo en razn de su diseo, com o a co n tin u a
cin se com entar. Se tra ta de un dispositivo que se activa por la p ro p ia resp ira
cin, razn p o r la cual la falta de coordinacin pulsacin-inhalacin no constituye
un obstculo p ara su uso eficaz, y adem s funciona adecuadam ente incluso con flu
jos inspiratorios m uy bajos. C ontiene 200 dosis de principio activo, su uso es siem
pre inm ediato y u n a vez vaco el envase es'desechable.
El Turbuhaler'^ p re se n ta un diseo de fcil m anejo aunque, h ab lan d o en t r
m inos de ingeniera, es un instrum ento muy sofisticado. E st fo rm ad o p o r trece
com ponentes plsticos, fab ricad o s segn precisas especificaciones y condiciones
som etidas a rig u ro so co n tro l, y u n re so rte metUco (figura 5.14). E n tre los e le
m entos ms im portan tes se p u eden citar los siguientes:
C a p t u l o 5 : A
299
U nidad de alm acenam iento, que acta como depsito del principio activo.
U nidad de dosificacin, fundam ental en el funcionam iento del sistema. E st
form ada p o r un disco colocado debajo del depsito del principio activo, en
el que hay cinco grupos de seis orificios con form a de cono tru n ca d o , de
tam ao perfectam ente calibrado,
C anal de inhalacin.
Boquilla.
O rificio de en trad a de aire.
Figura 5.14. Esquema de un inhalador de polvo seco multidosis {Turbuhaler^^}.
C uando se hace girar la rosca situada en la base del Turbuhaler^, gira tam bin
el disco dosificador localizado bajo el depsito de principio activo. D e este m odo
se produce el llenado volumtrico de los orificios cnicos, al que contribuye ta m
bin u n a especie de raspadores situados sobre el disco dosificador (figura 5.15). L a
ro taci n del disco dosificador da lugar a que los grupos de orificios se vayan d e s
p lazando, hasta situarse debajo de la abertura del canal de inhalacin. A esta m is
m a altura, pero en la parte inferior del sistema, hay un orificio que perm ite la en tra
da de aire que va a ser el que active el sistem a, ya que cuando el paciente inhala a
travs de la boquilla, el aire entra po r el orificio, atraviesa la unidad de dosifica
cin y libera as la dosis de principio activo previam ente cargada en los orificios del
disco dosificador que, de esta forma, pasa al canal de inhalacin. Los agregados de
partculas que puedan haberse form ado por la com pactacin se rom p en con faci
lidad gracias a la turbulencias que se producen en prim er lugar en el p ro p io canal
300
PARTE I: Fo r m a s
de inhalacin, pero sobre to d o en la boquilla. Precisam ente son estas turbulencias

las responsables de la denom inacin elegida p ara este sistema, y garantizan que el
polvo inhalado presente un tam ao de partcula adecuado p ara conseguir la m xi
m a eficacia del preparado.
P or ltim o, el Turbuhaler^ dispone de una especie de v entana p ro v ista de un
sistem a indicador, que alerta al paciente cuando slo quedan 2 0 dosis y cuando el
in halador est totalm ente vaco.
l/n id a d de alm ace n am ie n to
Canaf de inhalacSn
R aspa d or
777yP777?i
//////,
Suporte
U nidad de dosificacin
F ig u ra 5-. 15. Detalle de la unidad de dosificacin del sistema Turbuhalei*.
2. Formulacin del contenido

E n la form ulacin de este tipo de sistem as un aspecto que resulta crtico es la
evaluacin, optim izacin y control de las caractersticas de flujo y disp ersi n del
polvo m edicam entoso contenido en el dispositivo. E stas caractersticas d ep e n d en
fu n d am e n talm en te de las fu erzas de ad h esi n e n tre partculas, e n tre las q u e se
incluyen fuerzas de Van d er W aals, fuerzas electrostticas y la tensin superficial
d e las pelculas de lquido adsorbido sobre las partculas. Todas estas fuerzas p u e
d en ser m odificadas por diversas p ro p ie d a d e s fisicoqum icas de c a rcter fu n d a
m ental, en tre las que se incluyen la densidad, el tam ao y la distribucin d e ta m a
o s de p artcu la , la m o rfo lo g a (fo rm a , te x tu ra superficial...) y la co m p o sici n
superficial (incluyendo la hu m ed ad adsorbida). A dem s, el m aterial p lstico del
q ue estn hechos la m ayor p a rte de los elem entos del sistem a p la n tea p ro b lem as
adicionales po r las cargas electrostticas superficiales que, con ta n ta facilidad, se
p rese n tan en este tipo de m a terial, las cuales interaccionan con las p artcu las de
m edicam ento e im piden el correcto funcionam iento del sistema.
La posibilidad de captacin de hum edad am biental por las partculas de polvo,
debe ser tenida en cuenta, para lo cual el sistema est provisto-de un agente desecante,
alm acenado en la base del dispositivo, con una capacidad de secado suficiente com o
p ara perm itir su alm acenam iento duran te dos aos, con una frecuencia de ab ertu ra
y cierre de al menos 2 0 0 veces, es decir, equivalente a la capacidad total del dispositi
vo. Por ltimo, el sistema lleva una tapa protectora que se enrosca tam bin en la base
y que perm ite que Turbuhaler^ quede herm ticam ente cerrado.
CAPTULO 5 : A
er o so les
FARMACUTICOS
301
5.4. Eficacia te ra p u tica de los diferentes sistem es

p a ra inhalacin
El efecto teraputico que norm alm ente se persigue con una pauta inhalatoria
es una broncodilatacin, bien p o r una reduccin del broncoespasm o
adrenrgicos), bien p o r un efecto antunfamatoro so b re la m ucosa y el tejido conectivo
bronquial (coricoides).
La liberacin del principio activo directam ente en la va area supone v en ta
jas evidentes frente a la adm inistracin del mismo m edicam ento por va oral, algu
nas de las cuales quedan reflejadas en el cuadro 5.5.
CUADRO 5.5
Comparacin entr brocodilatadores orales e inhalados
ORALES
Dosis
Rapidez de inicio de! efecto
Efectos coaterales
Admiftisfrocin
Duracin del efecto
Lugar de accin
Alta
Lenta
Muchos
Fcil
5-6 horas
Indirecto
NHDOS
Baja
Rpido
Pocos
Con instrucciones
5- horas
Directo
E n lo que se refiere a los inconvenientes, es necesario m encionar dos p ro b le

mas fundam entales en este tipo de adm inistracin;
L a dosis inhalada no siem pre es evidente p ara el paciente.
La inhalacin puede p la n tea r problem as de coordinacin en tre la d isp en
sacin d e la dosis y la aspiracin del p roducto p o r p arte del paciente, situa
cin especialm ente frecuente en nios y ancianos que, como ya se ha com en
tado, son dos de los grupos de poblacin a los que precisam ente ms afectan
los procesos patolgicos con mejor respuesta a este tipo de terapia.
P ara llevar a cabo una adm inistracin de m edicam entos p o r inhalacin, los sis
temas que m s se h an utilizado son los aerosoles dosificadores de tipo presurizado. Sin em b arg o , la deposicin de producto inhalad o en el pulm n resu lta so r
p ren d entem ente baja (-10% ), y a mayor parte es deglutida tras su im pacto en las
vas areas superiores (figura 5.16).
P or otro lado, diversas investigaciones han dem ostrado que slo un 50% de los
p acientes sn capaces de utilizar un sistema presurizado sin recibir instrucciones
adicionales; y m s an, que nicam ente el 80% alcanza un grado satisfactorio de
''oordinacin tras un intenso entrenam iento.
302
Com o ya se ha indicado, el uso de los espaciadores desarrollados p a ra acoplar

a la boquilla de un aerosol p resurizado ha conseguido no slo au m en tar el d e p
sito de m edicam ento en el pulm n, sino tam bin reducir el im pacto en la cavidad
oral y, po r consiguiente, la fraccin de la dosis que va a ser deglutida.
Figura 5.16. Distribucin del producto tras la administracin de un aerosol presurizado a travs
d e la b o c a .
A p esar de todo, los pacientes con obstruccin grave del flujo areo m anifies
ta n un escaso alivio sintom tico tras el em pleo de sistem as p resu rizad o s, siendo
mucho m ejor la respuesta que se obtiene tras la utilizacin de un nebulizador. Estos
sistem as generan un aerosol tipo niebla a partir de una disolucin co n cen trad a del
m edicam ento, p o r lo q u e resu ltan m uy eficaces, sobre todo en p ac ie n tes co n un
grado de obstruccin severo, com o es el caso de nios muy pequeos con crisis gra
ves de asma.
E n lo que se refiere a los inhaladores de polvo, los dispositivos m onodosis p ro
ducen u n a respuesta adecuada siem pre que se utilicen de form a correcta. L os dis
positivos m ultidosis son fciles de usar, lo que explica el alto grado de p referen cia
hacia los mismos que se h a observado en los pacientes, en relacin a los sistem as
presurizados o los in haladores de polvo m onodosis. E stos sistem as n ec esitan un
aprendizaje mucho menor, y hasta un 85% de los pacientes logra un a tcnica inhalatoria correcta nicam ente leyendo las instrucciones. Su principal inconveniente
en lo que se refiere al paciente es la falta de evidencia de que la dosis h a sido adm i
nistrada correctam ente.
C a p t u l o 5 : A
303
Bibliografa
A tkins, P. J.: M etered-D ose Inhaiers; N onpressurized System s; E n Swarbrick J.
y B oylaii J. C.; Encyclopedia o f Pharmaceutical Technology. M arcel D ek k e r
Inc. N ew York, 1994.
H allw orth, G. W.: M etered-D ose Inhaiers: Pressurized System s . E n Swarbrick,
J. y Boylan, J.C.: Encyclopedia o f Pharmaceutical Technology. M arcel D ek k er
Inc. N ew Y ork, 1994.
Sciarra, J. J. y C utle, A. J,: A erosols . E n G ennaro, A. R.: Rem ingtons Pharma
ceutical Science. 19* ed. M ack Publishing Co. Pennsylvania, 1995.
Hickey, A. J.: Inhalaton Aerosols. Physical and Biological B asisfor Therapy. M ar
cel D e k k e r Inc. N ew York, 1996.
Formas de administracin
sobre la piel y las mucosas
Sobre la piel se aplican, ya sea con fines teraputicos o cosm ticos, num erosas
form ulaciones de diversa naturaleza fisicoqumica.
has form as lquidas son bastante frecuentes. P ueden p rep ararse com o solu
ciones, suspensiones o emulsiones.
Tam bin se utilizan form as slidas, en tre las que se en c u en tra n los polvos
suavizantes y lubricantes y las barras o lapiceros que co n tien en sustancias
m edicam entosas.
Las form as de consistencia sem islida constituyen, sin em b arg o , el grupo
. ms am plio d en tro de las form ulaciones de aplicacin sobre la piel y diver
sas mucosas.
Las caractersticas fisicoqumicas fundam entales de las soluciones, suspensio
nes y em ulsiones lquidas, as como de los polvos, son independientes de la va de
adm inistracin a la que se destinan y han sido tratadas am pliam ente en diferentes
captulos de este texto. N o ocurre lo mismo con los sistem as sem islidos, cuyas
caractersticas y pro p ied ad es se pueden considerar especficas de las p rep aracio
nes de aplicacin tpica y son objeto de estudio en este captulo.
Los sistemas sem islidos satisfacen una exigencia de las preparaciones de apli
cacin tpica, ya que, en general, poseen buen a adherencia, lo que hace que p e r
m anezcan sobre la superficie de aplicacin p o r un tiem po razonable h asta que se
elim inan por lavado. Sus propiedades se deben a su com portam iento reolgico de
tipo plstico, segn el cual ios semislidos m antienen su form a y se adhieren com o
una pelcula, pero cuando se aplica una fuerza externa sobre ellos se deform an con
facilidad y fluyen (capacidad de extensin).
306
6.1. P o m a d as: definicin y caractersticas generales

L as pom adas constituyen un grupo de p rep a ra d o s farm acuticos m uy h e te ro
gneo, caracterizado po r su consistencia sem islida. E stn destinadas a ser aplica
das so b re ia piel o sobre ciertas mucosas con el fin de ejercer u n a accin local o de
d ar lu g ar a la penetracin cutnea de los m edicam entos que contienen.
C o n stan de un excipiente, sencillo o com plejo, en cuyo sen o se disuelven o se
disp ersan los principios activos.
T odos los preparados de consistencia sem islida estn, de hecho, englobados
en la definicin genrica de p om adas, pero a m enudo se utilizan otras denom in acions m s especficas, relacionadas con sus caractersticas fisicoqum icas y su
co n sistencia m s o m e n o s blanda. A s, en la F arm ac o p ea E u ro p e a se distinguen
varias categoras de pomadas:
P om adas propiam ente dichas. C onstan de un excipiente de una sola fase en
el que se pueden dispersar slidos o lquidos.
H idrfobas (lipfilas). No pueden absorber ms que pequeas cantidades

de agua. L as sustancias que se em p le a n con m s frecu en cia en su fo r
m ulacin son la vaselina, la parafina, la parafina lquida, los aceites vege
tales, las grasas animales, los gcridos sintticos, las ceras y los poUalquilsiloxanos lquidos.
A bsorbentes de agua. P ueden ab so rb er grandes cantidades de este lqui
do. Sus excipientes son los de las p o m a d a s h id r fo b a s a os cuales se
incorporan em ulgentes de tipo W /O , com o la lanolina, los alcoholes de
grasa de lana, los steres del sorbitano, los m onoglicridos y los alcoho
les grasos.
Hidrfilos. Se elaboran con excipientes miscibles en agua, tales com o los
polietilenglicoles lquidos y slidos (m acrogoles). P u ed en con ten er can
tidades adecuadas de agua.
Cremas. Son pom adas m ultifsicas constituidas p o r dos fases, u na lipfila y

o tra acuosa.
Hidrfobas. La fase continua o ex tern a es la fase lipfila debido a la p re
sencia en su com posicin de em ulgentes tipo W/O.
Hidrfilas. L a fase externa es de n atu ra lez a acuosa debido a la p re se n
cia en su composicin de em ulgentes tipo O/W, tales como jab o n es sdi
cos o de trietan o lam in a, alcoholes grasos su lfatad o s y p o liso rb a to s, a
veces com binados en p ro p o rc io n es conven ien tes con em ulgentes tip o
W /O .
Geles. Estas preparaciones estn form adas po r lquidos geliflcados con ayu
d a de agentes apropiados.
C a p t u l o
: Fo r m a s
s o b r e l a piel y l a s m u c o s a s
307
Hidrfobos (oleogeles). E stn constituidos por excipientes com o la parafina lquida adicionada de polietileno, aceites grasos gelificados con sli
ce coloidal o p o r jabones de alum inio o zinc.
Hidrfilos (hidrogeles). Se elaboran con excipientes hidrfilos com o el
agua, el glicerol y los propilenglicoles, gelificados co n sustancias com o
gom a de tragacanto, alm idn, derivados de la celulosa, polm eros carboxivinilicos, silicatos de magnesio y alum inio.
Pastas. C on tien en elevadas p roporciones de slidos fin a m e n te dispersos
en el excipiente p o r lo que, generalm ente, su consistencia es b astan te ele
vada.
6 .1 .1 . Excipientes y bases para pomadas
E l principal papel del excipiente es servir d e soporte al principio activo que se

desea aplicar sobre la piel, aunque el excipiente podr influir en la p enetracin del
principio activo hacia lugares ms o m enos profu n d o s situad o s p o r d eb a jo de la
zona de aplicacin y contribuir de este modo en la eficacia del p rep arad o .
E n algunos casos (pom adas protectoras) el excipiente pued e influir en la capa
cidad de proteccin final de la pom ada frente a diversos agentes ex tern o s o inclu
so desprovisto de m edicam entos propiam ente dichos, puede utilizarse com o p ro
tector. E n otros casos, el excipiente contribuye a m antener las caractersticas fsicas
y qum icas de la piel norm al (grado de hum edad, p H ), m e jo ran d o as sus m eca
nismos de defensa.
Las caractersticas que de m odo general deben reu n ir los excipientes de p o m a
das p ueden resum irse en las siguientes;
D eb en ser bien tolerados y no m anifestar acciones que los inhabiliten (irri
tantes, sensibilizantes).
T ienen que ser inertes frente al principio activo que in c o rp o ra n (co m p a
tib ilid ad fsica y qum ica), as com o f re n te al m a te ria l d e a c o n d ic io n a
m iento.
H an de ser lo suficientemente estables frente a los factores am bientales com o
para garantizar su conservacin.
D eben presentar una consistencia conveniente p ara que su extensin sobre
la piel o las cavidades m ucosas se realice con facilidad y, adem s, p u e d a n
dispensarse en tubos.
E n determ inados casos (pom adas oftlm icas) se req u ie re que sean esterilizables.
D eb en ceder adecuadam ente el principio activo que incorporan.
E n la m edida de lo posible, tienen que p rese n tar caracteres organolpticos
no desagradables.
308
A)
Clasificacin de los excipientes
Los excipientes de pom adas p u ed en dividirse, de acu erd o con los d iferen tes
tipos de pom adas q u e se han identificado ai inicio de este captulo, en los grupos
que se indican en el cuadro 6,1. Dos de estos grupos p ueden utilizarse directam ente
com o excipientes (2 y 4) ai tiem po que constituyen la base p ara la p rep araci n de
los excipientes emulsin correspondientes (3 y 5, respectivam ente), que son de uso
ms extendido.
CUADRO 6,1
Clasificacin de los excipientes de pomadas
SISTEMAS W / 0
Excpienes hidrfobos
Bases de absorcin anhidras)
Emulsiones W /O
SISTEMAS 0 / W
Bases emugentes O /W (anhidras)

Emulsiones O /W
Excipientes hidrfilos
1. E xcipientes hidrfobos
Son vehculos de carcter graso o lipfilo, que p u ed en utilizarse aislados o en

mezclas. T ienen e n com tn su carcter ociusivo (d en o m in ad o em o lie n te en t r
m inos derm atolgicos); inducen la hidratacin en la zo n a d e aplicacin y m an tie
n en una capa acuosa de cierto espesor en la interfase vehcuIo/piel, debido a la acu
m ulacin del agua in te rn a y el sudor.
E n el grupo se incluyen hidrocarburos (vaselinas y parafinas), aceites vegeta
les, grasas sem isintticas, diversas ceras y siliconas.
Vaselina y parafinas
L a vaselina y las parafinas lquida y slida se o b tien en m ed ian te tratam ie n to
adecuado de d eterm in ad as fracciones del petrleo bruto.
L a vaselina constituye un sistem a de dos fases con es tru c tu ra de gel. L a fase
lquida, que rep rese n ta el 50-80% del total, est form ada p o r parafinas e isoparafinas lquidas y p o r hidrocarburos olefinicos. La fase slida est constituida p o r un
com ponente cristalino (n-parafinas) y un com ponente microcristalino (isoparafinas).
Los hid ro carb u ro s slidos form an un esqueleto reticular, co herente, trid im en
sional en el que se alojan los hidrocarburos lquidos. Las buenas propiedades (pas-
s o b r e l a piel y la s m u c o s a s
309
ticidad, tixotropa) que caracterizan ^ n a vaselina de alto valor farm acutico slo
se p re se n ta n si existe una relacin bren equilib rad a e n tre parafinas cristalinas y
m icrocristalinas por una parte, y parafinas lquidas p o r otra. La ductihilidad, p ro
pied ad a la que debe la vaselina su carcter filante, es atribuible a la p o rci n microcristalina de isoparafinas y parafinas cclicas. Por el contrario, las vaselinas con
un co n tenido relativam ente alto en n-parafina poseen una textura m s rgida. Se
suelen diferenciar, en relacin con el procedim iento usado para su obtencin, tres
variedades: vaselina natural, de nafta y artificial. E sta iltim a se fabrica fu n d ien d o
conju n tam ente parafinas slidas y lquidas.
E l p unto de fusin de las vaselinas oficinales oscila entre 38 y 60 grados, lo q ue
garan tiza una ptim a extensibilidad sobre la piel. D ebido a su gran inercia qum i
ca, es com patible con la m ayora de los m edicam entos y francam ente estable. E n
cam bio, posee ciertos inconvenientes, ya que es difcil de elim inar de la piel y m an
cha la ropa.
Todas las vaselinas son altam ente oclusivas y a m enudo se em plean com o em o
lientes, slo para m antener una textura suave de la piel y favorecer el correcto desa
rrollo y form acin del estrato crneo.
Las parafinas de consistencia lquida, as com o las de consistencia slida, se u ti
lizan p ara rebajar o aum entar la consistencia de los vehculos, adicionadas a otros
excipientes grasos.
M odernam ente se em plean bases grasas form adas po r mezclas seleccionadas y
altam ente purificadas de hidrocarburos, cuyo peso molecular medio es del o rd en de
L300. U na de ellas est registrada con el nombre de PLASTIBASE. Est constitui
da por cinco partes de polietileno (P. M. -21.000) y 9,5 partes de parafina lquida y es
de gran consumo. Por sus propiedades es sensiblemente igual a la vaselina, pero a dife
rencia de esta iltima su consistencia perm anece prcticam ente invariable en el m bi
to de temperaturas que va desde -15 C hasta +60 C, y no se modifica apreciablem ente
cuando se le adiciona una proporcin elevada de slidos. Su manipulacin es, en con
secuencia, ms cmoda, particularm ente en la produccin a gran escala. E n lo que se
refiere a la liberacin de medicamentos, parece que se com porta de m odo ms favo
rable que la vaselina.
Siliconas
Son polm eros sintticos cuya estructura bsica est form ada p o r cadenas que
contienen, alternativam ente, tomos de oxgeno y de silicio, con sustituyentes org
nicos variables (metilos o fenilos casi siem pre) en los tom os de este ltim o. P re
sentan la siguiente frm ula general:
R
I
S i O
I
R
Si R
R
310
Las m s utilizadas son las dimeticonas, p ertenecien tes al grupo de los dimetilsiloxanos.
Segn el grado de polim erizacin, se obtienen desde lquidos fluidos hasta sli
dos consistentes.
Las siliconas tienen cuatro propiedades bsicas que las hacen ex trao rd in aria
m ente tiles desde e! punto de vista farm acutico y derm atolgico:
H id ro fo b ia acusada, lo que les confiere p ro p ied ad es en extrem o hidrorrepelentes.
G ra n inercia qum ica y, en consecuencia, ex trao rd in aria estabilidad.
Inocuidad y ausencia de irritabilidad p ara la piel.
E special afinidad hacia la piel, sobre la que tien d en a form ar pelculas muy
a d h e ren te s y nas.
E n F a rm a c ia se utilizan las de consistencia flu id a y no se em p lea n aisladas
sino ad icio n ad as a o tro s excipientes, a los que p ro p o rc io n an ad h eren cia y ca p a
cidad oclusiva. F orm an p arte de la fase grasa de m uchas crem as de tipo em ulsin
que se aplican sobre la piel en capa fina; cuando se evapora el agua, q uedan re c u -.
b rie n d o la p ie l en form a de pelcula finsim a, casi invisible, em o lien te y p ro te c
to ra y, al m ism o tiem po, de oclusividad m o d e ra d a d ebido al nfim o espesor de la
capa.
A p a rte de ello, se em plean p ara la p reparacin d e crem as h id ro rrep elen tes y
p ro tec to ras fre n te a los agentes qumicos (jabn, sustancias agresivas), m ezclada
con vaselina (30:70).
Ceras
Son excipientes no del todo hidrfobos y, po r supuesto, m s polares que cual
quiera de los anteriores. La ms em pleada es la de abejas, lavada y purificada, deno
m inada en F arm acia cera blanca, y que se p rese n ta en fo rm a de lam inillas o gru
m os sensiblem ente esfricos de fcil m anipulacin. Q um icam ente, es una m ezcla
de tres tipos de com ponentes principales:
steres de cidos y alcoholes de elevado peso m olecular (en torno al 70%).
F u n d a m e n ta lm e n te son steres de cidos lin e ales sa tu ra d o s d e n m e ro
p a r de tom os de carbono, entre
y C jq, esterificados con alcoholes line
ales, ta m b i n saturados y de nm ero p a r de tom os d e carbono, en tre
y ^32 A cidos libres (10-20%) fundam entalm ente de cadenas saturadas (en tre
yC jo).
H id ro ca rb u ro s (10-20%), sobre todo de cadenas lineales de
29, C jj y
saturados.
C a p t u l o
: Fo r m a s
de a d m i n i s t r a c i n s o b r e la piel y l a s m u c o s a s
311
U n a caracterstica de las ceras es la de inco rp o rar cierta p ro p o rci n de agua

cuando estn fundidas, aunque la m ayor parte del agua se pierde al solidificar y el
resto q u ed a incorporada en form a d ^ aiasiem u lsi n , m uy lbil, que se cede fcil
m ente a la piel y acta como refrescante?
N o rm alm en te no se em plea aislada, sino en m ezcla con parafin as lquidas o
sem islidas, ms frecuentem ente con aceites vegetales, que rebajan su consisten
cia. Las pom ad as que co n tien en u n a p roporcin im p o rta n te de ceras se suelen
denom ina ceratos.
Glicridos naturales y semisintticos

A lgunas sustancias grasas utilizadas com o excipientes se o b tien en a p artir de
diferen tes semillas o frutos de distintas especies vegetales, p ero los m s em p lea
dos en pom adas son el aceite de oliva, el de alm endra y el de cacahuete.
Se obtienen por expresin en fro o en caliente. E l prim er procedim iento es el
de eleccin para algunos aceites oficinales, ya que perm ite ob ten er aceites de exce
lente calidad que presen tan el inters particu lar de conserv ar los an tio x id a n tes
naturales (aceites vrgenes).
Los aceites vegetales estn constituidos esencialm ente por triglicridos, es decir,
tristeres de glicerol y cidos grasos. Los cidos ms abundantes en los aceites son
los de nm ero p ar de tomos de carbono de cadena saturada o insaturada. Los ci
dos grasos saturados ms im portantes son el cido lurico (C j 2), el m irstico (C ^ ),
el palm tico (Cjg), el esterico (C,g) y el araquidnico (C^g).
Los cidos grasos insaturados son, fundam entalm ente, el cido oleico (C^g, un
doble enlace), el linoleico (C,g, dos dobles enlaces) y el linolnico (Cjg, tres dobles
enlaces).
Los aceites vegetales contienen tam bin una p eq u e a cantidad de cidos gra
sos libres y una fraccin insaponificable en la que se encuentran los pigm entos, los
esterles y las vitam inas liposolubles. A lgunas de estas sustancias (to co fero les)
d esem p ean el papel de antioxidantes naturales y evitan, en p arte, el en ran ciam iento de los aceites. Se utilizan, bsicam ente, p ara reducir la consistencia de las
pom adas aadidas a otros excipientes, como las ceras o las bases de absorcin. Los
aceites vegetales son sustancias afines con la piel y bien toleradas. P o r esta razn
se em plean en pom adas que deben absorberse. L a pelcula aplicada so b re la piel
no im pide los procesos fisiolgicos de la misma.
T am bin se utilizan glicridos semisintticos p rep arad o s p o r esterificacin de
la giicerina, con cidos grasos saturados de longitud de cad en a C , 2 -C,g, especial
m ente cidos lurico y esterico.
O tro s steres de cidos grasos con alcoholes diversos son tam bin muy utUizados, com o el miristato de isopropilo lquido, de baja viscosidad, que solidifica a
cinco grados y resiste bien la oxidacin, de m odo que apenas se enrancia. P o r lo
dem s, se parece bastante a los aceites, aunque es m enos polar; sus p ro p ied ad es
312
PARTE I: Fo r m a s
podran considerarse interm edias entre las de stos y las de los excipientes grasos
propiam ente dichos. E l oleato de oleilo (Cetioi), p o r su p arte, posee propiedades
parecidas al anterior.
2. Bases de absorcin anhidras

Son excipientes sin agua, constituidos por vehculos hidrfobos adicionados de emulgentes W/O. Se usan, po r s mismas, como preparados em olientes que carecen de la
m arcada capacidad oclusiva que poseen los excipientes grasos, pero aun as, perm iten
m antener un grado de hidratacin m uy conveniente en la piel. Sin embargo, tienen tal
vez mayor inters como bases para la preparacin de los excipientes tipo emulsin W/O
p or simple incorporacin de agua y sin perder apenas su consistencia primitiva.
La d enom inacin de bases de absorcin se debe, p recisam en te, a su capaci
d ad p ara absorber agua en form a de em ulsin W /O, capacidad q u e les confiere la
presencia de un em ulgente de bajo HLB en su composicin. L a capacidad de incor
p o racin de agua que p o se en las bases de absorcin se establece, p o r regla g en e
ral, m ediante el llam ado ndice de agua , que equivale a la cantidad de este lqui
d o que p u ed e se r r e te n id a de m a n e ra e stab le p o r 1 0 0 g ram o s de b ase a la
te m p eratu ra am biente.
P ara su elab o rac i n se em p lean sustancias hidrfobas com o las vaselinas, la
parafinas y otras a las q u e se adicionan, com o em ulgentes, lan o lin a o sus d eriv a
dos; tam bin se utilizan, con frecuencia, em ulgentes sintticos.
Lanolina y derivados
La lanolina constituye, p o r s mism a, u n a base de absorcin. E s u n p ro d u cto
parecido, p o r su constitucin, a las ceras, aunque ms hidrfilo y se o b tien e p o r
purificacin de la secrecin que im pregna la lana de oveja, en la cual, adem s de
los triglicridos del sebo, se encu en tra la cera procedente de las clulas ep idrm i
cas queratinizadas.
E n la lanolina se p u ed e n encontrar los siguientes com ponentes:
steres de cidos y alcoholes de elevado peso m olecular (90-95%). L os ci
dos grasos que co n m ayor frecuencia form an p arte de estos steres son los
de cadena lineal de nm ero de tom os de carbono entre
y C 25 y tam bin
los hidroxicidos en tre
y Cjq.
Por su p a rte , los alcoholes que principalm ente fo rm an los steres p re
sentes en la lan o lin a son alcoholes alifticos, esterles y alcoholes triterpnicos.
cidos y alcoholes libres (-4 % ).
H idrocarburos ( -4 % ).
' C a p t u l o 6 : Fo r m a s
313
C o ntiene, norm alm ente, un 25-35% de agua, que puede separarse p o r fusin
o rig in ando la lanolina anhidra. Sin em bargo, p u ed e incorporar m ayores can tid a
des de agua debido a la presencia de alcoholes grasos, que actan com o em uigentes W /O , en tre ellos el colesterol libre, cuya capacidad de incorporacin de agua
es m uy elevada.
Es altam ente compatible con la pie! por a similitud de su composicin con a de os
lpidos cutneos, pero posee inconvenientes; su inestabilidad, su tacto desagradable y
su elevado punto de fusin. Por ello, raramente se usa aislada, sino en combinacin con
otras sustancias o en forma de sus derivados. D e estos ltimos, merecen citarse los que
proceden del aislamiento de sus materiales y la purificacin de los mismos; estos pro
ductos son ms verstiles que la lanolina y el ms im portante es ffBque se conoce con
la denom inacin de alcoholes de lanolina o alcoholes de lana )'^nstituido por una
mezcla cruda de esterles y alcoholes triterpnicos con gran proporcin de colesterol.
Se prefieren actualmente a la lanolina por su pureza, su mayor capacidad de incorpo
racin de agua y de medicamentos y su mejor textura y finura para la piel. A continua
cin se citan algunos ejemplos de bases de absorcin que se encuentran incluidos en
farmacopeas y formularios. Una frmula muy acreditada es el Ungentum alcoholicum
lanae, oficinal en la Farmacopea Britnica, que se prep ara p o r mezcla y fusin de sus
com ponentes, agitando hasta el enfriam iento, y cuya composicin es la siguiente:
Alcoholes de lana
Vaselina blanca
Parafina slida
Parana lquida
6%
10%
24%
60%
C o n frecuencia se acude a la utilizacin de m ezclas vaselina-lanolina con el fin

de co m binar la capacidad absorbente de la lanolina con la oclusividad d e la vase
lina. E sta s bases de absorcin, por s mismas, previenen la evaporacin y m an tie
nen la h idratacin del estrato crneo, favoreciendo, en general, la p en etraci n de
los frm acos. A continuacin se cita un ejem plo incluido com o U ngentum sim plex en la BP:
Alcohol cetoestearlico
Lanolina
Parafina slida
Vaselina filante
5%
5%
5%
85%
T am bin son muy frecuentes otras m ezclas en las que a la vaselina se le ad i

cionan alcoholes grasos alifticos (cetlico, estearlico) o triterpnicos (colesterol
314
fundam entalm ente) con pequeas proporciones de ceras. E stas bases de absorcin
tienen com posicin m s fija y son m s m anejables y con m ejores caracteres orga
nolpticos. Estas m ezclas poseen una notable capacidad de incorporacin de agua,
d eb id o al ca r c te r e m u lg en te W /O de los alcoholes. C om o ejem p lo de b ase de
absorcin p erte n ec ien te a este grupo se incluye el llam ado P etrolatum hidrofillicum de la USP, cuya com posicin es la siguiente:
C olesterol
A lcohol estearlico
C era blanca
V aselina blanca
Todas ellas se p re p a ra n p o r fusin de la mezcla, agitando hasta enfriam iento.

E xisten tam bin m uchas bases de absorcin elaboradas con excipientes grasos
(vaselina o aceites vegetales principalm ente) adicionados d e un em ulgente W /O
sinttico, p o r ejem plo de la serie Span (steres grasos de sorbitn) o m onosteres
de glicerina (m o n o estearato de glicerilo).
E st n m uy difundidas en C osm tica y, generalm en te, n o se u san com o tales,
sino p ara la u lterior p rep araci n de las em ulsiones W /O.
3. E m ulsiones W /O
Todas las bases d e absorcin citadas, por incorporacin de agua, producen exci
pientes em ulsin W /O aptos p ara la adm inistracin de frm acos y tam b in para
otros usos. L a adicin de agua pu ed e hacerse en fro en algunos casos, pero , en
general, se realiza calen tan d o a tem peratura relativam ente baja (60-70 grados) la
base y el agua (provista o no del m edicam ento) p o r separado; el agua se aade a
la base fundida y se agita continuam ente hasta el enfriam iento.
L a utilizacin de las em ulsiones W /O tiene dos vertientes:
L a prep araci n de crem as refrescantes, o cold-creams.
C om o vehculos de m edicam entos tpicos o p enetrantes.
Las cremas refrescantes son em ulsiones lbiles, que ceden el agua con facilidad
cuando se aplican sobre a la superficie de la piel; al elevarse la tem peratura, la emul
sin se rom pe. La ev ap o raci n del agua produce u n a sensacin refrescan te. Las
cold-crearns m s clsicas no son o tra cosa que ceratos con agua, qu e estn inclui
dos en m uchas farm acopeas; en casi todas ellas, la consistencia se reb aja p o r adi
cin de aceites vegetales o parafinas lquidas y al agua se le a ad en esencias p ara
m ejorar los caracteres organolpticos. U na frm ula rep resen tativ a del grupo es e
de a d m i n i s t r a c i n s o b r e l a piel y l a s m u c o s a s
315
cerato de galeno, incluido en el Form ulario N acional francs con la siguiente com
posicin:
Cera blanca
A ceite de alm endras
A gua destilada de rosas
Brax
13,0
53,5
33,0
0,5
g
g
g
g
O tra s cold-cream s se preparan p o r adicin de agua a vehculos ya citados, es

decir, b ases de absorcin, oficinales o no. D e stas, ta l vez la m s clsica sea el
U ngentum alcoholicum lanae ci,
(50;50), de la BP.
Alcoholes de lana
Vaselina blanca
Parafina slida
Parafina lquida
A gua destilada
Sin em bargo, estas em ulsiones no son ta n refrescantes com o los cerato s con
agua, debido a que son ms estables y ceden su agua con m ayor dificultad.
P o r o tra parte, las cold-creams, especialm ente los sistem as vaselina/alcoholes
grasos, p ueden em plearse como vehculos de medicam entos tpicos y p en etran tes,
pero, en general, son ms usados los sistem as vaselina/lanolina y, sobre todo, las
m ezclas de vaselina o aceites con em ulgentes sintticos W /O . M uchas p o m ad as
m ed icam entosas com erciales estn elaboradas con estos tipos de excipientes, ya
que p u ed e n favorecer la penetracin debido a su carcter m oderad am en te oclusi
vo y a su buena miscibilidad con el sebo.
4. B ases de em ulsin O/W anhidras

L os excipientes pertenecientes a este grupo se conocen tam bin con el n o m
bre d e excipientes lavables porque su carcter organolptico ms relevante es el
ser fcilm ente elim inables por lavado o aclarado con agua corriente. E stos veh
culos g en eran con facilidad, por adicin de agua, em ulsiones O /W gen eralm en te
muy estables.
E st n constituidos por mezclas de vehculos grasos o lipfilos y em ulgentes
OAV, con o sin com ponentes hidrfilos. El em ulgente que contienen puede ser aninico, cannico, anfoltico o no inico; por razones de innocuidad se prefieren los
ltim os, siem pre que sea posible. A dem s de estos em ulgentes, se adicionan, m uy
316
PARTE I: Fo r m a s
frecuentem ente, alcoholes grasos (cetlico, estearlico) que, aunque son em ulgentes de signo contrario, tienen la prop ied ad de reforzar considerablem ente la capa
cidad em ulgente de los an terio res y, adem s, p o se en otras v en tajas, co m o la de
m ejorar la consistencia y estabilidad de las em ulsiones resultantes de la adicin de
agua y la propia capacidad de in corporacin de esta ltima. Sin em bargo, aunque
estos excipientes pueden incluir cantidades elevadas de agua, en general n o debe
adicionarse agua a una base de este tipo en proporcin superior al 50% de su peso,
ya que la superacin de este lmite produce una disminucin de su consistencia que
les hace p erd er su condicin de pom adas.
Contrariam ente a lo que ocurra con las bases de absorcin, no se em p lean ais
ladam ente casi nunca y se utilizan ta n slo para p rep arar los excipientes tipo em ul
sin. E n el cuadro 6.2 se renen diversas frm ulas de bases de em ulsin O/W, algu
nas de las cuales se incluyen en la BP.
CUADRO .2
Composicin de algunas bases de emulsin de uso muy extendido en la preparacin
de medicamentos de aplicacin sobre la piel
AN I N IC AS
COMPONENTES
Alcohol ceoestearlco (Lanefte 0)
Cero
Pomada
Cera
Pomada
Base de
emulsiva
Lanelte
de Cetrimida
emulsin
(BP)
BP)
(Lanette N)
IBP)
no inica
90
27
90
27
30
10
Cetrimida
Parafinc lquida
10
20
20
10
10
50
50
50
Polisorbato 8 0 (Tween 80j

Vaselina blanca
N O I N IC A
emulsiva
Cetoesteariisufato sdico Lanete E]

Lauri! sulfato sdico (Texapn Zj
CATINICA
Las bases de emusion se han casificac/o, de acuerdo con el fpo de emulgenfe que confienen, en aninicas, cafncas y no ini
cas, con ei fin de facilitar su eleccin a a hora de preparar medicamentos que puedan presentar incompatibilidad anin-catin.
5. Em ulsiones O /W
P u ed en obtenerse p o r adicin de agua a cualquiera de las bases de em ulsin
q ue acabam os de citar, aunque la m ayora de estos excipientes se p re p a ra n d irec
tam ente del siguiente modo:
Fusin de los com ponentes grasos a tem peratu ra m oderada (60-70 grados).
Calefaccin, a esta m isma tem peratura, de los com ponentes de la fase acuosa.
A dicin de esta ltim a, a porciones, a la fase grasa fundida, y con agitacin
suave, hasta el enfriam iento.
C a p t u l o 6 : Fo r m a s de
a d m in is t r a c i n s o b r e
la
piel y l a s m u c o s a s
317
E stos vehculos son lavables, como las bases de las que derivan, con todas las
v entajas que ello com porta. No son tan oclusivas com o las bases de absorcin y
m ucho m enos que los excipientes grasos, p ero resultan m ucho ms agradables en
todos los aspectos y gozan de m ayor aceptacin p o r p arte de los consum idores,
especialm ente en el campo cosmtico.
Cuando se aplican sobre la piel, pierden agua por evaporacin con relativa rapi
dez, lo que desvirta en parte sus propiedades com o vehculos. P o r esta razn, se
suelen aadir a las fases acuosas com puestos hidrotrpicos de punto de fusin ms
alto que el agua, que retardan la evaporacin; el m s utilizado es la glicerina, pero
tam bin lo son el propilengiicol, el sorbitol y varios polioles.
Si la proporcin de fase acuosa es elevada (>80%) su evaporacin, una vez apli
cada sobre la piel, hace que no dejen residuo apreciabie y la piel queda con su aspec
to norm al (crem as evanescentes).
C onviene indicar, adems, que las em ulsiones O /W son sensibles a la contam i
nacin m icrobiana po r lo que casi todas co ntienen conservantes autorizados que
se incorporan en la fase acuosa.
A sim ism o pueden contener antioxidantes, ya que algunos com ponentes de la
fase oleosa p u eden enranciarse con facilidad.
C o nstituyen buenos vehculos para la aplicacin de m edicam entos, son muy
utilizados y existe una gran variedad de form ulaciones d entro del grupo.
E n el cuadro 6.3 se esquem atiza la com posicin de frm ulas representativas de
emulsiones OAV que se encuentran incluidas en farmacopeas. Estas frm ulas deben
tom arse como referencia y pueden modificarse por sustitucin de parte de los com
ponentes de la fase oleosa para adecuar sus propiedades Teolgicas o sus caracte
res organolpticos a un planteam iento especfico.
C U A D R O 6 .3
Composicin de frmulas tipo emulsin O / W

N O I N IC A ,
a n i n ic a s
componentes
Ungento hidrfilo Base de Beeler Ungijento hidrfilo

(USP)
Fose grasa
Alcohol esteorlico
(Helv.)
25
15
Alcohol cetlico
20
Aceite de cocahuete hidrogenado

Vaselina blanco
Emulgente
25
Propilengiicol
12
10
10
Agua purificada
37
72
55
laurii sulfato sdico

Polisorboto 60 (Tween 60|
Fase acuosa
10
Cero blanco
Se incluyen ios conservantes (antimicrobianos, antioxidantes) que es recomendable adicionar para garantizar su estabilidad.
318
. Excipientes hidrfilos
Son velifculos sin grasas, constituidos por m ateriales que, p o r s m ism os o en

p resencia de agua, adquieren consistencia sem islida y son tiles com o ex cip ien
tes p a ra la aplicacin de frm acos sobre la piel.
N o poseen capacidad oclusiva y no favorecen, por s mismos, la p en etraci n de
los frm acos, A pesar de ello, se co n sid eran m uy ad ecu ad o s com o vehculos de
diversos frmacos. Las ventajas de estas bases residen en su accin favorable sobre
los tejidos y su fcil eliminacin p o r lavado. Sin em bargo, presentan algunos incon
venientes, com o son, por una p arte, su tendencia a d esh id ratarse con p rd id a de
su tex tu ra original y, por otra, la necesidad, casi siem pre, de adicionar co n serv an
tes que garanticen el grado de pu reza m icrobiana adecuado.
Se explicarn, en prim er lugar, las bases hidrfilas susceptibles de ser u tiliza
das com o excipientes anhidros y, p o ste rio rm en te , los excipientes que, en p re s e n
cia de agua, dan origen a la form acin de geles con consistencia ad e cu a d a p a ra
constituir una pom ada.
Excipientes anhidros
T ienen m ayor margen de com patibilidad con los m edicam entos y se utilizan en
m uchos casos como vehculos de stos. Los ms im portantes d entro del grupo son
los polietilenglicoles (m acrogoles). Son polm eros de frm ula general:
HO-CH^-CH^-O-CH^)^ -CHÔH
L os elem entos de peso m olecular 200-700 son lquidos de viscosidad crecien
te; los de peso m olecular 800-1500 tie n en consistencia semislida, y los superiores,
3.000-6.000 son creos o slidos (C arbow ax). M ediante com binaciones en p ro p o r
cin conveniente de polietilenglicoles de bajo y elevado peso m olecular se o b tie
nen productos que poseen consistencia de pom adas.
Su ventaja principal es la de ser solubles en agua. A m edida que el peso m o le
cular aum enta, se van haciendo ms y ms com patibles con las grasas, hasta el p u n
to de que los ltimos form an p arte de algunos excipientes grasos.
U n excipiente hidrfilo, de consistencia sim ilar a la de la vaselina filante, es la
d en om inada pom ada de polietilenglicol, oficinal en la F arm acopea de los E stad o s
U nidos, que se prepara m ezclando a 65 grados los siguientes com ponentes:
L
................... .... - _ ....
60%
40%
i
' C a p t u l o 6 ; Fo r m a s
de a d m in is t r a c i n
319
E s Util com o excipiente de m edicam entos, que se le aaden, generalm ente, en

suspensin y, m s raram ente, disueltos en agua. Es fcil de ex ten d er y posee una
bu en a adherencia a la piel.
P erm ite la adicin de hasta un 5% de agua, pero cantidades m ayores alteran
su consistencia, que se hace dem asiado fluida p ara su aplicacin com o pom ada. E n
estos casos, se recu rre a una modificacin de su com posicin adicionando un 1 0 %
de alcohol cetlico (45:45:10), frmula tambin oficinal en la USP, que adm ite cmo
dam ente proporciones de agua superiores, hasta el 2 0 % .
Los polietilenglicoles son tiles como vehculos de frm acos, pero poseen algu
nas incom patibilidades (compuestos fenlicos, cido benzoico y algunos frm acos
especficos). N o obstante, por sus propiedades derm atolgicas, las bases de pohetilenglicol han alcanzado gran difusin. Su utilizacin es especialm ente adecuada
p ara pieles seborreicas. No son irritantes, p oseen una b u en a capacidad de ad h e
rencia y extensibiU dad sobre la piel y no im piden la tra n sp ira c i n gaseosa ni la
sudoracin. Su elevada higroscopicidad hace que se co n sid eren excelentes exci
p ien tes p ara el secado de heridas; sin em bargo, esta p ro p ie d a d es desfav o rab le
cuando se pretende la penetracin del m edicam ento, ya que slo al cabo de un cier
to tiem po se equilibran las presiones osmticas entre la p o m ad a y la piel, m om en
to a p artir del cual p odr producirse la penetracin.
H idrogeles
Los hidrogeles constituyen geles en el sentido clsico. E n general, se o b tie
nen por esponjam iento limitado de sustancias orgnicas m acrom oleculares o com
binaciones inorgnicas, m ediante procedim ientos especiales de ac u erd o con los
requisitos especficos de los diferentes agentes form adores de geles. Su contenido
en agua es elevado: 80-90%. El esponjam iento en presencia d e agua de estas sus
tancias cursa con un increm ento de volum en. E n el caso de las m acrom olculas
lineales, com o, p o r ejemplo, los derivados de la celulosa, la cantidad de agua incor
porada d eterm in a las propiedades reolgicas de la p rep araci n q u e se obtiene, de
tal m odo que, si sta es pequea, resultan cuerpos de consistencia elstica, m ien
tras que con una cantidad de agua conveniente se obtienen sistem as con deform abilidad plstica titiles, po r su extensibilidad, com o bases de pom adas.
E n el cuadro 6.4 se incluyen las principales sustancias utilizadas en la e lab o
racin de geles de uso tpico, as como la concentracin n ecesaria p ara su p rep a
racin.
E n el grupo de los hidrogelificantes inorgnicos se incluye el dixico silcico de
alta dispersin y la bentonita.
D ixido silcico de alta dispersin. Es m s conocido p o r su denom inacin
com ercial, Aerosil, y est constituido p o r partculas coloidales esfricas de
SiO j prcticam ente puro. Se obtiene p o r pirohidrlisis del SiCl^.
320
Pa r t e
I:
Fo r m a s
CUADRO
6.4
Concentracin necesaria de diferentes sustancias gelifcantes para obtener,

por dispersin en agua, preparados adecuados para su aplicacin sobre la piel
GELIFICANTE
CONCENTRACIN !%)
Sustancias inorgnicas
Benlonila |Veegum)
15-20
Dixido silcico {Aerosil
15-20
Susfar)cias orgnicas
Eteres de celulosa
Metilcelulosa
3-10
Etilcelulosa
3-10
Hidroxietilcelulosa
10-15
Efilhidroxieticelosa
10-15
Carboximeticelulosa sdica
-1 2
Acido poliacrlico (Carbopol)
1-5
Alcohol polivinlico Polyviol)
12-15
Polivinilpirrolidona |Koilidon)
10-15
E l dim etro medio de las partculas prim arias es ap ro xim adam ente de
15 nm . L a sustancia es muy poco densa: un volum en d e un litro slo p esa
alre d e d o r de 40 gramos. Com o consecuencia de su elevada en erg a su p e r
ficial, el Aerosil perm ite la form acin de geles tan to con agua com o con
lquidos apelares. P ara la p rep a ra ci n de geles acuosos se n ecesitan co n
centraciones del 15-20%, aunque la presen cia de electrlitos y en p a rtic u
la r de tensioactivos catinicos, al dism inuir la repulsin electrosttica in ter
p articu la r (poseen carga negativa), p erm ite la o btencin de geles co n u n a
concentracin inferior.
P uesto que el ndice de refracci n del A erosil* es ap ro x im ad am en te
igual al de otros lquidos de utilizacin farm acu tica (com o la g licerina),
p u ed e n obtenerse preparados de gran transparencia.
B en to n ita . E s un silicato alu m n ico h id ra ta d o (m o n tm o rillo n ita ) e s tr e
ch am en te relacionado con el caoln. C onsiste en un polvo m uy fino cuyas
partculas poseen la form a de finas lam inillas (espesor, 0,002-0,004 m ieras,
y longitud, 0,05-1 m ieras). E s in so lu b le en agua p e ro la a b so rb e r p id a
m e n te con esponjam iento que v ara seg n el o rigen de la b e n to n ita y la
tcnica de elaboracin del p re p a ra d o . P a ra acelerar el tiem p o d e esp o n
ja m ie n to se p u ed e e m p le a r ag u a m uy c a lie n te (80-90 g rad o s). P a ra la
o b te n ci n de geles extensibles se re q u ie re n con cen tracio n es de 15-20% .
L a p resen cia de electrlitos, al igual qu e o cu rre con el Aerosil, facilita
la gelificacin.
C a p t u l o
: Fo r m a s
d e a d m i n i s t r a c i n s o b r e l a piel y la s m u c o s a s
321
P or lo que se refiere a ios hidrogelificantes orgnicos, hasta hace poco tiem po

se utilizaban casi exclusivam ente carbohidratos de elevado peso m olecular o b te
nidos a p a rtir de productos vegetales, como la acacia, el tragacanto y el alginato
sdico. Sin em bargo, los m uclagos y geles obtenidos a p artir de estos pro d u cto s
constituyen excelentes m edios para el desarrollo m icrobiano, por lo q u e n ecesa
riam ente requieren la adicin de conservantes, com o los p-hidroxibenzoatos. A d e
ms, estos productos suelen contener enzimas que p u ed en afectar negativam ente
a la estabilidad de las sustancias m edicinales que se les adicionan. E sto s y otros
inconvenientes relacionados con diversos tipos de incom patibilidad han hecho que,
progresivam ente, estn siendo sustituidos p o r productos sem isintticos o sin tti
cos de com posicin ms definida. Los ms im portantes son los de la celulosa y los
derivados del cido poliacrlico.
Celulosa jy derivados. La celulosa es insoluble en agua a p e sa r de que las
cadenas moleculares filiformes estn constituidas por unidades bsicas, glucopiranosas, que contienen tres grupos -O H p o r unidad. Ello se atribuye a
la formacin de enlaces hidrgeno entre las cadenas de molculas. Sin em bar
go, estos enlaces p ueden rom perse introduciendo sustituyentes (m etilo, eti
lo, etc.) que conducen a la formacin de teres, y los productos as o b ten i
dos son solubles en agua. E l grado de sustitucin (nm ero de grupos -O H
sustituidos por cada unidad de glucosa) es una caracterstica crtica que, ju n
to con el grado de polim erizacin (longitud o unidades de glucosa que con
tiene la m olcula), determ ina las propiedades del producto obtenido.
La metilcelulosa corresponde al te r m etlico que contiene en tre 1,3 y 2
grupos m etoxilo por unidad de glucosa.
L a etilhidroxietilcelulosa contiene teres con am bos grupos, etilo e hidroxietilo.
La carboximetilceuosa sdica es u n a m etilcelulosa con un sustituyente carboxilo (-O C H 2 C O O H ). El grado de sustitucin oscila e n tre 0,5-0,9.
C ada uno de los productos, as como o tros sim ilares que no se citan aq u
por no extender en exceso este apartado, se sum inistran en diferentes tipos
o variedades que corresponden a viscosidades diferentes.
E n resum en, si bien la celulosa (celulosa m icrocristalina, Avicel) es
esponjable en agua hasta cierto lmite, los productos eterificados m uestran
esponjabilidad ilimitada, o en otras p alabras, en presencia de cantidades ili
mitadas de agua se puede llegar al estado de pseudosolucin . P ara la fabri
cacin de pom adas hidrogel, se requiere concentraciones del p ro d u cto que
dependen de las caractersticas anteriorm ente citadas (grado d e sustitucin,
grado de polim erizacin).
E xceptuando la carboxim etilceuosa sdica, todos los teres de celulo
sa son de carcter no iongeno, lo que re p re se n ta un a ventaja p o r cuanto
no dan origen a incom patibilidades con sustancias de c a rcter inico. D e
hecho, el com portam iento tixotrpico de los geles de celulosa m icrocrista-
322
Pa r t e
I:
Fo r m a s
lina-carboxim etilcelulosa sdica sufre m odificaciones im portantes en p re

sencia de electrlitos.
La preparacin de los geles se realiza, en general, agitando e! polvo en
agua fra o tem plada y dejndolo rep o sa r a continuacin.
cid o poliacrlico. A p artir del cido acrlico se obtienen, p o r p o lim eriza
cin, pro d u cto s de peso m olecular variable. Las dispersiones acuosas d e
estos polm eros presentan un pH igual a 3 y una viscosidad p rcticam ente
sim ilar a la del agua. La neuti'alizacin de estas dispersiones con bases inor
gnicas u orgnicas conduce a la obtencin de geles que oscilan de 1 a 5% ,
la concentracin necesaria para la obtencin de la consistencia de pom ada.
E l prod u cto com ercial de uso ms ex ten d id o en nuestro pas es el C arbopol. P ara valores de pH de 6 a 10, la viscosidad de los geles se m a n tien e
p rcticam ente constante; valores su p eriores de p H (10-11) conducen a u n a
rpida cada de la viscosidad.
:
Su c a rcter aninico hace que se an m uy sensibles a las sales, p r o d u
cindose, en presencia de cationes m etlicos, una dism inucin de la consis
tencia. D esde un punto de vista fisiolgico, estas bases son atxicas y bien
toleradas po r la piel.
A lcohol polivinlico. Tam bin conocido como Poliviol, se presenta en diver
sos grados d e polimerizacin. P ara la form acin de geles slo son adecuados
los productos de peso m olecular elevado (40.000), y son necesarias concen
traciones del 12-15% p ara o b ten er geles extensibles. Fisiolgicam ente son
b ien tolerados, y son muy utilizados en preparados cosm etofarm acuticos.
P resentan incom patibilidades con cidos, sales, taninos y cido poliacrlico.
- C H j-C H -
I
OH
Polivinilpirrolidona. P or polim erizacin de la N -vinilpirrolidona se o b tie

n en p ro d u cto s cuyo peso m o lecu lar m edio vara de 20.000 a 700.000. E n
g en e ral, y d ep en d ien d o del grado d e polim erizacin, p ara o b te n e r geles
extensibles, se requieren concentraciones del 10 al 15%. Bsicam ente se uti
lizan como pom adas protectoras. H ay que ten er presente que con algunos
m edicam entos (clorarrfenicol, sulfatiazol, anestsicos locales tipo procana)
se producen com plejos que p u ed en ser causa de la inactivacin del p re p a
rado.
-C H CH>-
de a d m i n i s t r a c i n s o b r e l a piel y la s m u c o s a s
323
6.1.2. Mtodos generales de preparacin de pomadas

L a interposicin de la sustancia medicinal en el excipiente seleccionado es uno
de los aspectos que determ in an el procedim iento utilizado en la p rep a ra ci n de
una pom ada. D e acuerdo con las caractersticas de solubilidad de los m edicam en
tos, stos p u ed en disolverse o bien q uedar incorporados en form a de suspensin
en el excipiente; se pued e hablar por tanto de pom adas solucin y p o m a d a s sus
pensin. Sin em bargo, en la prctica no existe una divisin tan clara; p o r u n a p a r
te, los m edicam entos incorporados en form a de suspensin en un excipiente p re
se n tan u n a c ie rta so lubilidad, aunque escasa, en el m ism o, y, p o r o tra p a rte ,
m edicam entos dotados de buena solubilidad en un excipiente, cuando se p reparan
a concentraciones elevadas, pueden llegar a sobrepasar la concentracin de satu
racin, por lo que una fraccin del mismo q u ed ar en form a de suspensin.
P or ltim o, las p om adas elaboradas con bases grasas que co n tien e n adem s
agua y em ulgentas se denom inan pom adas em ulsin y tam bin cremas', en ellas el
m edicam ento se incorporar disuelto en una de sus fases (acuosa o grasa) o en fo r
ma de suspensin.
A ) Pom adas solucin

A lgunos principios activos (alcanfor, m entol, tim ol) son suficientem ente solu
bles en vaselina y algunas grasas, de modo que pueden p rep ararse pom adas solu
cin. E n estos casos, es frecuente practicar la operacin en caliente, en cpsula u
otro recipiente adecuado. Ello puede conducir a la obtencin de una solucin sobresaturada. D urante el alm acenam iento, la sustancia puede cristalizar, de m odo que,
con frecuencia, estos cristales pueden alcanzar un tam ao excesivo.
O tro procedimiento consiste en facilitar la incorporacin de la sustancia m edian
te un disolvente apropiado (ter o alcohol) que se elim ina p o r evaporacin d u ran
te la agitacin de la mezcla. Tam bin en este caso pueden form arse gruesos crista
les si se supera el valor de solubilidad a la te m p e ra tu ra de alm acen am ien to . E n
conclusin, las pom adas solucin debern prepararse, en la m edida d e lo posible,
a la tem p eratu ra que prevalecer durante su conservacin y alm acenaje.
B) Pom adas suspensin

C onstituyen un grupo muy extenso en tre las pom adas. Es necesario esforzar
se p ara conseguir que la sustancia m edicinal quede incorporada en form a de p a r
tculas muy finas, como mximo alrededor de 50 mieras. M uchas de las sustancias
faabitualmente utilizadas se adquieren ya en forma de polvos muy finos ( 1 - 1 0 mieras)
pero con gran frecuencia y debido a fenm enos elctricos de superficie, presen tan
324
tendencia a form ar aglom erados grandes que d ebern disgregarse d u ran te la p re

p aracin de la pom ada.
O tras sustancias, p o r su naturaleza, debern tritu rarse previam ente y despus
ser som etidas a un proceso de tam izacin p ara seleccionar el tam ao deseado.
P ara la p rep a ra ci n de estas pom adas el dispositivo m s com nm ente utiliza
do, al m enos a p eq u e a escala, es el m ortero. La sustancia m edicinal se interpone,
m uy finam ente pulverizada, con una pequea porcin del excipiente (en fro o en
caliente) h asta o b te n e r una m asa hom ognea. D esp u s se a ad e una nu ev a p o r
cin del excipiente, aproxim adam ente igual en m asa a la p asta inicial y se mezcla
h om ogneam ente. E ste procedim iento se repite varias veces (dilucin g eo m tri
ca) hasta que la sustancia m edicinal se encuentre u n ifo rm em en te dispersada en la
totalidad del vehculo. A gran escala, se recurre a la utilizacin de dispositivos agi
tadores m alaxadores de distinto tipo y adem s se realiza p o sterio rm en te un a o p e
racin de hom ogeneizacin en los llam ados refinadores de pom adas, de los q u el
tipo m s extendido consta de tres cilindros que giran m uy prxim os en tre s (figu
ra 6.1). L a p o m ad a se introduce entre el cilindro I y el II, que gira a m ayor veloci
dad; a p artir de ste la fina pelcula de pom ada que se form a es transferida al cilin-.
d ro III, cuya v elocidad de giro es todava m s rp id a. L a p o m a d a se recoge, ya
refinda, m ediante un raspador adecuado. Existen, con este mismo principio, m ode
los de p eq u e o ta m a o aplicables a pequeas producciones e incluso a la form u
lacin m agistral.
F ig u ra
.1 .
R efinadora d e cilin d ro s .
Cuando ios slidos en suspensin constituyen un a fraccin im portante las pom a

das reciben el no m b re particular de pastas. Los excipientes p ara la prep araci n de
las pastas drm icas p u ed en ser de carcter hidrfobo o hidrfilo.
C a p t u l o
; Fo r m a s
d e a d m i n i s t r a c i n s o b r e l a piel y l a s m u c o s a s
325
C) Pom adas emulsin

L a preparacin de las pom adas em ulsin se realiza generalm ente a te m p era
tura su perior a ia am biente. La fase grasa se calienta a la tem peratura de fusin de
sus com ponentes, generalm ente alrededor de 70-72 C. La fase acuosa se calienta
a la m ism a tem peratura. D e este m odo, la operacin de mezcla ntim a de las fases
se consigue con ms facilidad.
E n el cuadro 6.5 se esquem atizan los procedim ientos p ara el m ezclado de las
fases en la elaboracin de pom adas em ulsin:
Incorporacin sim ultnea de las fases en el mezclador.
A dicin de la fase interna sobre la extem a.
A dicin de la fase externa sobre la interna.
E l m todo de adicin sim ultnea de las fases en el mezclador es adecuado p ara
la elaboracin de grandes lotes. El segundo m todo puede utilizarse p ara la o b te n
cin d e sistemas em ulsin en los que el volum en de la fase dispersa es bajo. G en e
ralm en te se trata de em ulsiones W /O. E l tercer procedim iento se considera el de
eleccin para una gran mayora de sistemas em ulsin, ya que durante la adicin de
la fase externa el sistema sufre una inversin del signo de la emulsin que conduce
a un tam ao de gotcula de la fase dispersa ms pequeo. E n una em ulsin OAV, la
fase acuosa se aade lentam ente sobre la fase oleosa bajo agitacin. L a baja con
centracin inicial de agua en relacin con la concentracin de aceite conduce a la
form acin de una emulsin W/O. A m edida que aum enta la cantidad de agua aa
dida, ia viscosidad de la emulsin contina increm entndose y el volumen d e ia fase
oleosa tam bin aum enta hasta que alcanza su m xima expansin. A p artir de este
punto la viscosidad decrece y se produce la inversin de fases espontnea, de m odo
que la fase interna se dispersa finamente.
CUADRO 6.5
Procedimientos para el mezclado de las fases en la elaboracin de pomadas emulsin
PROCESO
MTODO
Continuo-simpie
Directo
OBSERVACIONES
Adicin simultnea en ei mezclador de las
Requiere la utilizacin de bombas
dos fases, externa e interna paro dar lugar
dosificadoras paro ia adicin simutnea
y proporcional de ambas fases
la emulsin
Adicin de !a fase interna sobre ia externa
Uti para emulsiones con una proporcin baja

de fase inferna (W /O )
Indirecto
.0
por inversin
de fase
Adicin de lo fase continua o externa sobre
El sistema sufre una inversin del signo de
la fase interna o discontinua
lo emulsin durante la adicin de la fase

continua, lo que conduce a un tamao de
gotcula ms fino
326
Sea cual fuere el m todo utilizado, la m ezcla em ulsionada debe m antenerse en

agitacin hasta su enfriam iento. E sto es particularm ente im portante cuando la fase
grasa est form ada p o r mezclas de h idrocarburos y cidos o alcoholes grasos, ya
q ue al no ser com pletam ente miscibles los com pon en tes solidificaran p o r separa
do d u ran te el enfriam iento.
Las sustancias m edicinales p u ed en in c o rp o rarse disueltas en la fase acuosa
o en la o le o sa (segn su solubilidad) o b ie n se a a d e n en fo rm a de suspensin
d e p artcu la s m uy finas. Los aspectos fu n d a m e n ta le s que p erm itan d eterm in ar
lo m s co n v e n ie n te en cada caso estn d eterm in a d o s p o r facto res biofarm acuticos.
P ara la elaboracin a escala industrial se em plean cubas de doble pared por las
que se hace circular fluido caliente al principio, p a ra form ar em ulsin; p o sterio r
m ente se hace circular fluido cada vez m enos caliente hasta que se alcanza la tem
p e ra tu ra am biente.
Es bastante frecuente adaptar un equipo de vaco al sistem a de fabricacin con
el n de evitar que se incorpore aire durante la preparacin.
D espus del mezclado puede practicarse, en ocasiones, una operacin de homogeneizacin. P uede llevarse a cabo en refinadores de cilindros, en m olinos coloi
dales, e n hom ogeneizadores tipo vlvula o m edian te ultrasonidos.
H ay q u e te n er en cu en ta que, en general, la hom ogeneizacin increm enta la
consistencia de las em ulsiones debido a un increm ento del nm ero de gotculas de
la em ulsin.
D ) H idrogeles
E n la p re p a ra c i n de pom ad as h idrogel in te rv ie n e n e! agua, el agente gelificante seleccionado, a la concentracin co n v e n ie n te p a ra o b te n e r la consisten
cia adecuada; adem s, se requiere la adicin de un a sustancia higroscpica com o
la glicerina, el propilenglicol o el sorbitol, que im p id a la desecacin rp id a una
v ez que la p re p a ra c i n se aplica sobre la piel. E sta s sustancias act an , asim is
m o, m e jo ran d o la elasticidad y hacen m s fcil la ex tensin del p rep arad o sobre
la superficie cu tn e a. E s conveniente, adem s, la ad ici n de un ag en te an tim i
crobiano.
P ueden p repararse por imbibicin lenta del agen te gelificante en el agua, en la
q u e p re v ia m e n te se h ab r n disuelto la su stan cia m ed icin al y los dem s com po
nentes. Si se desea, se puede acelerar el proceso de preparacin mezclando los com
p o nentes m ediante agitacin fuerte. Este procedim iento favorece la incorporacin
de burb u jas de aire que restan transp aren cia al gel; sin em bargo, si la viscosidad
no es dem asiado elevada, el aire incorporado se p od r elim inar m anteniendo el gel
en reposo d u ran te un tiem po ms o m enos prolongado. E n el cuadro 6 . 6 se indi
can algunas caractersticas de inters para la form acin y estabihdad de los hidro
geles de uso m s extendido.
C a p t u l o
Fo
r m a s d e a d m in is t r a c i n
s o b r e l a p ie l y l a s m u c o s a s
327
CUADRO .6
Aspectos prcticos de inters en la formacin y estabilidad de hidrogeles de uso extendido

MARGEN DE pH
g e l if ic a n t e
Bentonita {Veegum)
in c o m p a t ib il id a d y o t r a s
CARACTERISTICAS
4,5-10,5
Formacin de gel facilitada en presencia de electrlitos
Dixido silcico (Aerosil)
Amplio
Formacin de gel facilitada en presencia de electrlitos
Eteres de celulosa
Amplio
Carcter no iongeno. Geles casi transparentes.
Geles opalescentes.
Geles opalescentes.
Carboximetilceulosa sdica
4-10
Acido poliacrico (Carbopoi)
-IO
Carcter aninico. Geles transparentes.
Alcohol polivinlico (Poiyviol)
4-10
Incompatible con Carbopoi.
Polivinipirroidona (Koilidon)
4-10
Forma complejos con diversos medicamentos:
Carcter aninico. Incompatibilidades propias.
procana y anestsicos locales del grupo, sulfatiazol.
. 1.3. Estabilidad y ensayos de las pomadas

Los ensayos que deben practicarse dependen, en gran m edida, del tipo de pom a
da de que se trate y de! uso a que se destine (cuadro 6.7).
C U A D R O 6.7
Aspectos que deben ser objeto de ensayo en pomadas
Estabilidad de los componentes activos

Estabilidad de los coadyuvantes
Comportamiento Teolgico: consistencia, extensibldad
Prdida de agua y otros componentes voltiles
Homogeneidad: separacin de fases, formacin de exudados
Tamao de partcua de la fase dispersa: distribucin de tamao
pH aparente
Contaminaciones: partculas extraas, microorganismos
L os aspectos generales concernientes a la estab ilid ad fsica y qum ica d e los

p re p a ra d o s de uso tpico son sim ilares a los estudiados en otras form as farm a
cuticas. Sin em bargo, existen caractersticas propias de los sistem as sem islidos
que conviene com entar. A lgunos de los factores que deb en ser m otivo de ensayo
en estos sistemas se indican en el cuadro 6.7. Todos ellos deb en p resen tar valores
aceptables y, adem s, p erm a n ec er invariables (de acuerd o con especificaciones
establecidas, en su caso) du ran te el perodo de validez del preparado.
Los estudios de estabilidad qumica son propios de los laboratorios de la indus
tria y p resentan una p roblem tica particular. La com posicin, generalm ente com
328
Pa r t e I: F o r m
pleja, de las pom adas dificulta la aplicacin de los ensayos descritos en las farm a
copeas como consecuencia de las interferencias que p u ed en p ro d u cirse en tre sus
com ponentes. A dem s, no pueden utilizarse tem p eratu ras elevadas p ara la reali
zacin de estudios cinticos de estabilidad con fines predictivos, com o consecuen
cia de las modificaciones fsicas que tienen lugar en el sistema.
Sin em bargo la observacin visual pu ed e p erm itir d etec tar algunos in d icad o
res cualitativos de inestabilidad qum ica. L a aparicin de color am arillo o p ardo
puede indicar procesos oxidativos en el excipiente que suelen in acom paados de
olor desagradable (enranciam iento de grasas). P u ed en d etec tarse ta m b i n cam
bios de textura en ei producto. Los cam bios en e l p //p u e d e n in d icar m odificacio
nes qumicas (descom posiciones), p robablem ente de n atu raleza hidroltica.
Com portaittiento reolgico: consistencia. Su m odificacin d u ra n te la co n
servacin puede indicar algn cambio fsico o qumico en el p reparado. P ara
m edir la consistencia en pom adas pueden utilizarse penetrmetros, que p e r
miten caracterizar la viscosidad en funcin de la p en etraci n de un cono de
peso conocido en el sem islido. T am bin es posible u tilizar viscosm etros
B rookfield provistos de dispositivos especiales que m iden la fuerza necesa
ria p ara su arrastre en el seno de la pom ada. E l rem etro de extrusin p e r
mite m edir la fuerza necesaria p ara hacer p asar la p o m a d a a travs de un
orificio estrecho.
H om ogeneidad: separacin de fases, form a ci n de exudados. E n sistem as
semislidos como las pom adas puede producirse la separacin de fases (rotu
ra de em ulsin); sin em bargo, la inestabilidad fsica ms frecuente es la apa
ricin de exudados, en forma de gotitas visibles sobre la superficie, que deben
atribuirse a una len ta reorganizacin y contraccin de la estru c tu ra interna
o matriz. E sta causa de inestabilidad pued e ser inducida o acelerad a cuan-do el p rep arad o se conserva a tem peraturas relativam ente elevadas. No es
posible re c u p e ra r la hom ogeneidad de distribucin p o r sim ple-agitacin,
como ocurre en las em ulsiones lquidas.
Tamao de partcula. E n las pom adas suspensin p u ed en producirse modificaciones en ei tam ao de partcula y en la distribucin de tam aos. Son con
secuencia de u n crecim iento de cristales o cam bios hacia form as polimrficas m s estables. P ara el control del tam a o de p artcu la, el m to d o m s
seguro y reco m en d ab le es el m icroscopio. E n general, se suele indicar un
lmite mximo de 50 pm para el tam ao de partculas slidas en las pomadas.
Prdidas p o r evaporacin. E n las crem as y en los geles qu e contienen p ro
porciones im portantes de agua y.com ponentes voltiles p u ed e n producirse
prdidas por evaporacin com o consecuencia de la utilizacin de envases
inadecuados. E l proceso se favorece a tem peraturas altas. P u ed en d eterm i
narse a partir de las m edidas de peso (prd id a de peso).
Esterilidad. C uando las pom adas deben aplicarse sobre heridas abiertas de
gran extensin o bien sobre piel seriam ente d aada, d e b e r n cum plir con
de a d m i n i s t r a c i n s o b r e l a piel y las m u c o s a s
329
el ensayo de esterilidad prescrito en la farm acopea (F. Eur.), del mismo modo
que las pom adas oftlmicas, que deb en ser estriles.
Cesin. La cesin del frmaco po r p a rte del excipiente deb er ser com pro
bada, m ediante tcnicas especficas, p a ra cada pom ad a en particular. E xis
te n diferentes mtodos in vitro para la realizacin de este ensayo.
E l m todo de la placa de agar es bastante sencillo. Consiste en p rep a ra r una
placa con agar u otro gel hidrfilo y, con un sacabocados, practicar en la pla
ca orificios de unos 2 cm de dim etro en los que, a continuacin, se deposita
la pom ada, enrasando a nivel de la superficie del gel. L a difusin de la sus
tancia medicinal en el gel es una indicacin de la liberacin de la m ism a por
parte del excipiente. E sta difusin p o d r com probarse por diferentes m to
dos: incorporando en el gel una sustancia capaz de reaccionar con la su stan
cia m edicinal (formacin de un derivado coloreado, precipitado, o un com
puesto fluorescente). Tarhbin es aplicable u n procedim iento microbiolgico
cuando la sustancia medicinal es un antisptico o bactericida.
. 1.4. Acondicionamiento y conservacin

L as pom adas deben conservarse en recipientes cerrados y com pletam ente lle
nos y a ser posible a tem peratura constante. V ariaciones en la tem peratura p ueden
conducir a cristalizaciones de la sustancia m edicinal y a modificaciones im p o rtan
tes en el excipiente. H abitualm ente, las pom adas se envasan en tarro s de cristal o
p lstico o en tubos flexibles. Las que contengan agua (em ulsiones, hidrogeles) u
otros com ponentes voltiles deben envasarse en recipientes herm ticos p ara p re
ven ir la evaporacin. Las estriles tienen q u e dispensarse en tubos, con el fin de
p ro teg e r el producto durante su uso, o en recipientes unidosis.
A dem s, en las pom adas que, por su co n ten id o en agua, puedan co n tam in ar
se fcilm ente po r diversos m icroorganism os, es posible adicionar antim icrobianos
p a ra m e jo ra r su conservacin. L a eleccin del ad e cu a d o debe realizarse indivi
dualm ente para cada tipo de preparacin a la luz de los ensayos realizados con dife
ren te s microorganism os. E n el cuadro 6.8 se m uestran os antim icrobianos de uso
ms frecuente en preparados de aplicacin sobre la piel, las concentraciones usua
les y otros aspectos de inters prctico. Asimismo, las pom adas que contienen exci
pientes grasos son susceptibles de autoxidacin con form acin de perxidos y otros
productos. T am bin algunas sustancias m edicinales son fotosensibles (com puestos
de m ercurio, agua oxigenada, com puestos fenlicos, nitrato de plata, etc.), p o r lo
que el envase deb er garantizar la proteccin de la luz y otros factores am b ien ta
les. E n estos casos, la adicin de antioxidantes a m enudo m ejora sensiblem ente su
estabilidad. Sin em bargo, en las em ulsiones, los antioxidantes p ueden ser secues
trad o s por la fase acuosa en razn de su afinidad p o r la misma; de ah la necesidad
de seleccionar el antioxidante ms conveniente a cada preparacin. E n el cuadro
6.9 se incluyen los antioxidantes de uso ms extendido en la preparacin de pom a-
330
PARTS I; F o r m
oas
Q
<
a p t u l o
Fo r m a s
d e a d m in is t r a c i n
331
das y se indica, en cada caso, la concentracin usual, el cam po de aplicacin y la

sustancias que presentan efectos sinrgicos cuando coexisten en la preparacin.
P o r o tra parte, la naturaleza de los m ateriales que constituyen los tubos p u e
de ser la causa de problem as de diferente tipo que el farm acutico debe conocer
con objeto de establecer las m edidas oportunas para soslayarlos; p o r ejem plo los
tubos de estao no son adecuados para pom adas hidrfilas, pues p u ed en conducir
a su corrosin. Los tubos de aluminio suelen estar recubiertos in terio rm en te p o r
una pelcula plstica cuya integridad debe ser convenientem ente contrastada, gene
ralm ente m ediante m todos electrolticos. Los envases y tubos de m ateriales pls
ticos, de uso cada vez ms extendido, pueden ser la causa de algunas incom patibi
lidades, en p articular respecto a la absorcin y la p erm e ab ilid ad de la sustan cia
m edicinal, el agua, esencias y otros com ponentes.
6.2. O tras form as de administracin

6 .2 .1 . Formas dermatolgicas lquidas
U n im portante nm ero de preparados derm atolgicos y cosm ticos p resen tan

consistencia lquida ms o menos viscosa y untuosa. Los vehculos utilizados p ara
su p reparacin son, por lo general, agua, mezclas hidroalcohlicas y aceites.
Las denom inaciones que reciben tratan de diferenciar los distintos p reparados
en raz n de la naturaleza del vehculo (acuoso u oleoso) o el m odo p articu lar de
aplicacin (con o sin ayuda de friccin). A u nque no existe u n a definicin exacta y
concordante en distintos pases, se observa u n a cierta tendencia a utilizar la d en o
m inacin de lociones para los preparados elaborados con un vehculo acuoso o
de bajo contenido en alcohol que contiene las sustancias activas disueltas o en for
m a de suspensin. Su viscosidad puede variar p o r la presencia, en proporcin varia
ble, d e diversos coadyuvantes, sea con el fin de estabilizar el p rep a ra d o , m ejo rar
su adherencia sobre la piel, o incluso prolongar la duracin d e su efecto o facilitar
la p en etracin a travs de la piel de la sustancia activa.
Com o ejemplo representativo, cabe citar la locin de calamina, de la que se han
descrito form ulaciones con diferente com posicin en las distintas farm acopeas (la
que aqu se incluye procede de USP, 23 ed):
Calamina
xido de cinc
G licerina
M agma de bentonita
Solucin de hidrxido clcico
6%
8%
%
25%
59%
2
O tra denom inacin aplicada a las formas lquidas derm atolgicas es la de lini
m e n to s , que generalm ente se aplica a p rep arad o s lquidos cuyo vehculo es un
332
PARTE : F o r m
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d e a d m i n i s t r a c i n s o b r e la piel y l a s m u c o s a s
333
aceite, de viscosidad variable, en el que se d isuelven o in te rp o n en en fo rm a de

em ulsin (W /O ) las sustancias medicinales. E l linim ento oleocalcreo puede con
siderarse un ejem plo representativo. Se trata de una em ulsin W /O obtenida a par
tir de un aceite vegetal con un contenido adecuado de cidos libres (fase oleosa) y
agua de cal (fase acuosa). E l emulgente (sal clcica de cidos grasos) se form ar in
situ .h z denom inacin de leches drm icas , ms utilizadas en el cam po de la cos
m tica, se utiliza generalm ente para em ulsiones O /W de consistencia fluida.
6 .2 .2 . Formas dermatolgicas slidas
Las m s frecuentes para aplicar sobre la piel estn constituidas p o r polvos, que
se utilizan con diversos fines: puede tratarse de polvos suavizantes o lubricantes
com o el talco, o de polvos secantes o medicinales que contienen generalm ente sus
tancias antispticas o antiprurticos para tratam ien to s superficiales.
Las barritas o lapiceros de sustancias medicinales com o el nitrato de plata, cuya
accin custica se aplica en el tratamiento de las verrugas, es una forma prcticamente
en desuso. N o obstante, podran incluirse en este apartado los p reparados elabora
dos en form a de barras de forma redondeada o cnica que pueden contener antisp
ticos diversos y otros principios activos utilizados en tratam ientos superficiales. P ara
su preparacin se utilizan polmeros diversos, sustancias grasas o mezclas de diferen
tes sustancias. G eneralm ente se preparan en moldes de form a conveniente.
6 .2 .3 . Formas bucales y farmgeas
Con frecuencia se trata de soluciones o suspensiones lquidas m ediante las que

se aplican m edicam entos diversos (antifngicos, antibacterianos, astringentes, cal
m antes). L as diferentes denom inaciones que han recibido estos p re p a ra d o s a lu
den, fundam entalm ente, al m odo de aplicacin y utilizacin. P u ed e ser m ed ian te
toques, pinceladas, pulverizaciones locales (colutorios) o gargarismos y enjuagues.
E l vehculo fundam entalm ente utilizado en la form ulacin de estos p re p a ra
d os es el ag ua o diversos glicoles. C uando el vehculo es acuoso se req u ie re ad i
cionar coadyuvantes que aporten viscosidad y adhesividad convenientes p ara m an
te n e r el contacto, por un tiem po razonable, con la m ucosa que se va a tratar.
6 .3 . P rep arados pa ra uso o ft lm ico

E xisten diferentes tipos de preparados para uso oftlmico;
Los colirios o gotas oftlmicas son disoluciones o suspensiones estriles, de
u n a o varias sustancias m edicam entosas en un vehculo acuoso u oleoso,
destinadas a su instilacin en el saco conjuntival.
334
Las pom adas oftlmicas son preparaciones semislidas estriles destinadas

a su aplicacin en el saco conjuntiva! o en el m argen de los p rpados.
Las soluciones p ara baos oftlm icos son soluciones acuosas estriles q u e
se utilizan directam ente, sin diluir.
Las soluciones para lentes de contacto son soluciones acuosas estriles que
se utilizan con objeto de lubricar, limpiar, desinfectar e h id ra ta r las lentes
de contacto.
Los preparados slidos o insertos oculares son sistemas polim ricos que con
tienen m edicam entos.
6 .3 .1 . Gotas oftlmicas o colirios: caractersticas

Se utilizan con fines teraputicos o de diagnstico. E ntre los principios activos
que se aplican en colirios se en cuentran los antiinflam atorios, los antim icrobianos,
los anestsicos locales, los miticos, los midriticos, los ciclopljicos. T am bin deben
incluirse entre los colirios las lgrim as artificiales que no contienen m edicam entos
p ropiam ente dichos.
Los colirios d eb e n ser estriles. L a utilizacin de colirios co n tam in ad o s p o r
m icroorganism os patgenos p u ed e producir serios daos oculares. E n situ aci n
norm al, el ojo se encu en tra p ro teg id o por la crnea y las lgrimas. E stas ltim as
co ntienen una enzim a antib acterian a y adem s elim inan los elem entos que co n ta
m inan la superficie del ojo arrastrn d o lo s por el conducto lacrim al h acia la cavi
dad nasal. Sin em bargo, cuando la crnea est da ad a puede p ro d u cirse la inva
sin del tejido subyacente de m e n o r resistencia al ataq u e m icrobiano. D iversos
m icroorganism os p ueden p roducir infecciones oculares (staphylococcus, bacillus,
aspergillus y ciertos adenovirus) au n q u e el ms peligroso es P seudom onas aeruginosa. P u ed e d esarro llarse en soluciones salinas sim ples y p ro d u ce u lc eracio n es
severas y ceguera. L a esterilidad es, por tanto, el requisito ms im p o rtan te de los
colirios. Tienen que elaborarse con las mismas exigencias que los preparados inyec
tables.
Por o tra parte hay que tener presente que el ojo es un rgano muy sensible con
respecto al cual los colirios se co m p o rtan com o un cuerpo ex tra o . E n m a y o r o
m enor intensidad, la instilacin de un colirio puede provocar dolor, irritacin (enro
jecim iento de la conjuntiva), reflejo palpebral (cierre de prpados) y lagrim eo.
El increm ento de la secrecin lacrim al que se produce como consecuencia de
las m olestias (dolor, picazn, q u em adura) que ocasiona la instilacin de un colirio
p ro d u ce u n a reduccin del tie m p o de contacto del m edicam en to co n el ojo. E l
m edicam ento ser arrastrado hacia las fosas nasales antes de que se desarrolle su
accin.
L a p resen cia de partculas contam inantes en las soluciones o ftlm icas, a d e
ms de causar las m olestias citadas, p u ed en ser abrasivos p ara la c rn e a y facili
ta r la invasin de m icroorganism os patgenos. P o r ello, las soluciones oftlm icas
a p t u l o
Fo r m
a s d e a d m in is t r a c i n
s o b r e l a p ie l y l a s m u c o s a s
335
deb en ser convenientem ente tratadas por filtracin. E n el caso de las suspensio
nes oftlm icas, el tam ao de las partculas h a de situarse en tre lm ites bien defi
nidos.
Sin em bargo, las partculas slidas no son la nica causa de las m olestias que
pueden ocasionar los colirios. La instilacin de soluciones cuyas caractersticas de
p H y de presin osm tica se alejan de las fisiolgicas pu ed e p roducir dolor e irri
tacin. Tam bin hay que ten er en cuenta que algunos m edicam entos u otros com
ponentes habituales en los colirios (conservadores diversos) a veces ocasionan, por
s mismos, dolor e irritacin. La am etocana, un anestsico local produce molestias
en el ojo que se atribuyen a sus propiedades superficiales y a una d esn atu raliza
cin de p ro ten as. L a sensacin de picazn p u ed e d eb erse al clorocresol y otros
conservantes utilizados en colirios.
E n resum en, los colirios deben form ularse con el fin de adaptarlos, en la m edi
da de lo posible, a las condiciones fisiolgicas que prevalecen en el lugar de apli
cacin (presin osmtica, pH ) y cumplir con otros requisitos que se les exigen (este
rilidad, partculas contam inantes, etc.).
A ) F orm ulacin de gotas oftlmicas

E n la form ulacin de los colirios debern intervenir, adem s del vehculo lqui
do y el m edicam ento propiam ente dicho, coadyuvantes diversos que, en conjunto,
p erm itan propo rcio n ar al preparado las caractersticas que se le exigen.
1. Vehculo
L a m ayora de los medicamentos que se utilizan en colirios se form ulan en solu
cin o en suspensin acuosa. El vehculo a utilizar en estos casos ser agua purifi
cada y estril. E n algunas ocasiones, generalm ente tratndose de frm acos in esta
bles en m edio acuoso, se preparan soluciones en vehculos oleosos. Se suelen utilizar
aceites vegetales (de oliva o de cacahuete) puros, neutro s y estriles. Tam bin es
posible em plear vehculos lipfilos semisintticos.
2. C oadyuvantes
Se tra ta de sustancias utilizadas con el objetivo ajustar la tonicidad, corregir o
estabilizar el pH , m an ten er la esterilidad, solubilizantes, viscosizantes y estabili
zadores diversos,
Presin osmtica: correctores. El fluido lacrim al es isoosm tico con el plas
m a sanguneo, es decir, equivalente a una solucin del 0,9 p o r ciento (m/v)
336
de ClNa. Se h a dem ostrado que el ojo sano pu ed e to le rar soluciones con

u n m argen de presin osm tica eq u iv ale n te a 0,5-2,0 por. ciento de C lN a
sin ap a ren te sensacin de d o lo r ni lagrim eo excesivo. El ojo que p rese n
ta algn tipo de p atologa su ele ser, p o r lo general, m s sensible, p o r lo
que interesa p rep a ra r los colirios a u n a concentracin isoosm tica con las
lgrim as.
E l ajuste de la presin osm tica se realiza frecuentem ente con ClNa. E n
caso de incom patibilidades p u ed e n usarse otras sales. Los m todos p ara el
clculo y ajuste de la presin osm tica en disoluciones acuosas han sido estu
diados con detalle en el captulo co rresp o n d ien te a los p rep arad o s inyec
tables.
C uando la concentracin del principio activo en el colirio es m uy b aja
se pued e utilizar una disolucin de C lN a a! 0,9 p o r ciento (m/v) ya estril,
com o vehculo para disolver el principio activo, ya qu e las soluciones lige
ram e n te hipertnicas son m ejor to lerad as que las hipotnicas.
R eguladores de pH . E l ajuste dei p H en los colirios es una prctica fu n d a
m ental que obedece a diferentes razones.
Tolerancia. El fluido lacrimal presenta un valor de p H com prendido entre
7,4 y 7,7. Las diferentes patologas del ojo pueden modificar el p H de las
lgrim as. C on el fin de ev itar sensacin de dolor, irritacin y lagrim eo,
los colirios deben prepararse, com o n orm a general, al p H fisiolgico.
C onviene saber que si p o r otras razones, que se com entan ms ad e
lante, se utilizan soluciones de p H distinto al fisiolgico, el p o d er tam pn que poseen las lgrimas (debido al cido carbnico, los cidos o rg
nicos dbiles y las protenas) es suficiente p ara neutralizar, con relativa
rapidez, soluciones en un m argen am plio de pH (3,5-10,5) siem pre que
no se encuentren tam ponadas. E llo es debido a qu e el volum en instila
do es siem pre pequeo (0,05-0,1 m L) y la secrecin lacrimal inducida en
las condiciones de pH no fisiolgicas perm ite ajustarlo rp id am en te al
valor de p H de las lgrimas. C uanto m s alejado se encuentre el p H del
colirio del valor fisiolgico ms tiem po ser necesario p ara la n eu tra li
zacin. Frm acos que se adm inistran a p H muy cidos, com o el ta rtra to
cido de adrenalina, provocan dolor inm ediato a su aplicacin y ste p er
siste hasta que el volum en de lgrim as secretado h a sido suficiente p ara
alcanzar la neutralizacin.
L a utilizacin de soluciones ta m p o n a d a s p erm ite co m p etir con el
p o d er tam pn de las lgrimas, pero, en estos casos, si el valor de p H de
eleccin no es muy prxim o al fisiolgico, d eben utilizarse mezclas de
bajo p o d er tam pn.
E stabilidad qumica. La m ayora de los m edicam entos qu e se adm inis
tra n en colirios son sales de cidos fuertes y bases dbiles, de m odo que
son m s estables a valores bajos de p H (3 a 5). L a p rep araci n de sus
C a p t u l o
: Fo r m a s
337
soluciones a pH prxim o ai fisiolgico supondr un a dism inucin en el

perodo de validez del preparado. La inestabilidad es m ayor a elevadas
tem peraturas (tratam iento en autoclave), por lo que la esterilizacin de
estos colirios debe conducirse convenientem ente.
Respuesta farm acolgica. La absorcin hacia el in terio r del ojo de f r
m acos ionizables vara en funcin del pH . F recu en tem en te, el que p ro
porciona una buena estabilidad al colirio no coincide con el que favore
ce la biodisponibilidad del m edicam ento.
L a conclusin que se desprende de los hechos ap u n tad o s es la nece
sidad de seleccionar, para la preparacin de un d eterm inado colirio, un
valor de pH que no com prom eta seriam ente la estabilidad de aqul, no
represente u n a prdida de la capacidad p ara atravesar la crnea si ello
es necesario, y al mismo tiempo no genere fenm enos de intoleraiicia no
deseados.
P ara el ajuste del pH en los colirios se seguirn norm as sim ilares a
las estudiadas en inyectables. P uede realizarse con cidos, con lcalis o
ms frecuentem ente, con mezclas reguladoras:
M EZCLA
cido brico-tetraborato sdico
F osfato cido de sodio-fosfato sdico
cido ctrico-citrato sdico
M A R G E N DE pH
6 ,8-9,1
4.5-8,5
2.5-6,5
E n algunas farm acopeas se incluye la com posicin de m ezclas Lam

pn que perm iten ajustar el pH a valores definidos. A dem s indican la
cantidad de ClNa que es necesario aadir en cada caso para obtener lqui
dos isoosm ticos y de determ inado valor de pH . E n este sentido, en el
cuadro 6 . 1 0 se incluyen soluciones reguladoras cido b rico -tetrab o rato de sodio que no deben utilizarse en soluciones p ara adm inistracin
intravenosa ni en heridas abiertas, ya que son hem olticas.
A ntispticos y antifngicos. C uando las gotas oftlm icas se d isp en san en
envases m ultidosis, con el fin de m a n te n e r la esterilidad a lo largo de su
utilizacin d e b e n in c o rp o rar conservantes en su frm ula. D e este m odo
se p ro te g e al en fe rm o de los m icro o rg an ism o s p a t g e n o s q u e de m odo
accidental p u ed e n ser introducidos en las sucesivas aplicaciones. B ajo un
p unto de vista ideal, el conservador de eleccin debe reu n ir una serie de
propiedades:
E fectividad inm ediata y de am pho espectro m icrobiano (incluido Pseudom onas aeruginosa).
338
PARTE I: Fo r m a s
CUADRO 6.10
Soluciones tarnpn para colirios y lavados oculares
pH
CIDO BORICO
BORAX
0,2 M (mL
),2 M (mi)
GRAMOS DE CLORURO SODICO

A ADICIONAR A 100 mL
DE SOLUCIN TAMPN
,7 7
97
7,09
7,36
7,60
7,78
94
0,22
0,22
90
10
0,22
85
15
0,23
80
20
0 ,24
7 ,9 4
75
25
0 ,24
8,08
70
30
0,25
8,20
35
0 ,2 6
8,41
55
45
0 ,26
8,0
45
55
0 ,27
8,9
40
0 ,27
8 ,8 4
30
60
70
8 ,98
20
80
0,29
9,1 1
10
90
0 ,30
0,28
Inocuidad frente al ojo sin que p rovoque dolor e irritacin im portantes.

Com patibilidad con los principios activos y otros com ponentes del colirio.
Estabilidad en las condiciones de esterilizacin y durante su conservacin.
. L a concentracin requerida ser baja y sta d eb e r encontrarse lejos de
su valor de solubilidad p ara ev itar que se form en cristales a bajas te m
peraturas.
N inguno de los conservantes posee todas estas propiedades, p o r lo que
su eleccin requiere un estudio cuidadoso.
Las farm aco p eas rec o m ien d a n , s o b re to d o , clo ru ro de b en z alco n io
( 0 ,0 1 % m/v), n itrato o acetato de fenilraercurio (0 ,0 0 2 % m/v), cio ro b u tanol (0,5% m/v), acetato de clorhexidina (0,01% m /v), alcohol feniletlico
(0,5% m/v).
O tros que tam bin se han utilizado son thiom ersal, p-hidroxibenzoatos,
clorocresol y cetrimida. Algunos son muy activos pero su elevado p oder irri
ta n te im pide considerarlos com o de uso general.
Antioxidantes. Se requieren cuando se m anejan principios activos fcilm ente
degradables por oxidacin. El ms em pleado es el metabisulfito sdico. D eb i
do a su elevado p oder reductor, la oxidacin, si se produce, le afecta p re fe
rentem ente protegiendo as al medicamento. Su accin protectora puede m ejo
rarse sustituyendo el aire del envase por un gas inerte. Sin embargo, presenta
diversos problemas que se relacionan con la posibilidad de incremento o reduc-
C a p t u l o 6 : F o r m a s de a d m i n i s t r a c i n s o b r e l a p ie l y la s m u c o s a s
339
cin de la actividad de algunos antibacterianos y su incompatibilidad con m ate

riales propios del envase.
Agentes secuestrantes como el edetato disdico se utilizan solos o com bi
nados con agentes reductores para m ejorar la estabilidad de algunos colirios.
- Viscosizantes. Las gotas oftlm icas contienen frecu en tem en te agentes viscosizantes para prolongar el contacto con el ojo y m ejo rar as la resp u esta
teraputica.
La instilacin de una gota (-5 0 j-iL) de un fluido acuoso en el saco conjuntival (cuya capacidad norm al oscila entre 7 y 10 L) provoca el d esb o r
dam iento inm ediato sobre los prpados y a travs del sistem a de d renaje a
las fosas nasales. U na gran parte del m edicam ento d esap arece en escasos
segundos y la totalidad del mismo en unos 10 a 20 minutos. M ediante la u ti
lizacin de viscosizantes se consigue r e te n e r un volu m en de lquido algo
superior (25-30 j L) y retard ar su drenaje.
C on este fin
tilizan polm eros que, adem s de p o seer otras p ro p ie
dades exigibles a todo coadyuvante, deben ser fcilm ente esterilizables, sus
soluciones tienen que filtrarse con facilidad y su ndice de refraccin debe
ser adecuado p a ra la correcta visin.
D e en tre los derivados celulsicos, el ms em p lead o es la hid ro x ip ro pilm etilcelulosa, que proporciona soluciones tran sp a ren te s p o r filtracin.
Por su parte, la m etilcelulosa presenta el inconveniente de form ar precipi
tados cuando se som ete a esterilizacin por calor, y no es dem asiado fcil
redispersar el cogulo form ado por agitacin. E l alcohol polivim iico ta m
bin es muy utilizado. R ecientem ente se ha p ropu esto el uso de polm eros
dotados de propiedades bioadhesivas, en tre los que se en cu en tran el cido
poacrlico y el C arbopol* 941.
B) Elaboracin de las gotas oftlmicas

Pueden p repararse com o disoluciones, com o suspensiones o en fo rm a de p o l
vo estril que se acom paa del vehculo lquido, tam bin estril, p ara la p re p a ra
cin extem pornea.
1. Disoluciones acuosas
Son ms frecuentes y su elaboracin incluye la preparacin de la disolucin, la'
clarificacin y el llenado y esterilizacin.
Preparacin de la disolucin. El vehculo se p rep a ra antes de la adicin del
principio activo; en l se incorporan los conservantes antim icrobianos. U n a
vez disueltos stos, se adicionan otros correcto res, com o an tio x id an tes y
340
Pa r t e
I:
Fo r m
re g u la d o re s de pH . D e este m odo se g aran tiza qu e la su stan cia activa se

disuelva en un vehculo form ulado p ara m an ten er su estabilidad. El pH de
las disoluciones no tam ponadas debe ajustarse despus de la incorporacin
del principio activo, justo antes dei enrase final.
Clarificacin. P ara evitar la presencia de partculas se req u iere la clarifica
cin m ediante filtracin. P ara ello se p ueden utilizar filtros de vidrio, aun
que es preferible el em pleo de filtros de m em brana, que no ceden p artcu
las al filtrado. E l tam ao de poro m edio ad e cu a d o es de 0,8 |um (0,45-1,2
(im). P a ra la filtracin de pequeas cantidades, es conveniente utilizar los
dispositivos filtrantes que se acoplan a una jeringa hipodrm ica. L a solucin
clarificada se recoge en los recipientes siem pre qu e la esterilizacin d eb a
p racticarse p o r calor en el envase definitivo.
Esterilizacin. Se realizar por un m todo adecuado p ara preservar la esta
bilidad del preparado. P uede realizarse m ediante;
C alentam iento en autoclave cuando el m edicam ento es suficientem ente

estable. Pueden seleccionarse convenientem ente la tem peratura y el tiem
p o de tratam iento (115 C-30 m inutos o 121 C-15 m inutos).
C alentam iento a tem peratura inferior en presencia de bactericidas. C uan
do los m edicam entos se degradan p o r el tratam ie n to en el autoclave se
p u e d e n m an ten er a 98-100 C durante 30 m inutos p ara la esterilizacin.
F iltracin. E l tam ao de poro recom endado es de 0.22
con el fin de
aseg u rar la retencin de los m icroorganism os ms pequeos.
L os procedim ientos de esterilizacin por calor poseen la ventaja de que

las gotas oftlm icas se esterilizan en su envase definitivo. L a esterilizacin
p o r filtracin requiere el em pleo de una tcnica asptica estricta que p e r
m ita la transferencia de la solucin filtrada al envase, que h ab r sido este
rilizado p rev iam en te, y el cierre del m ism o en au sen cia de m icro o rg an is
m os. Se realizar en recintos aspticos de flujo d e aire lam inar. D el m ismo
m odo que la filtracin clarificante, la esterilizante de peq u e o s volm enes
p u ed e realizarse m ediante sistemas acoplados a u n a jerin g a (figura 6 .2 ).
2. S uspensiones acuosas
Las suspensiones acuosas presentan exigencias particulares, adem s de las p ro
pias a las gotas oftlm icas en solucin.
As, es estrictam en te necesario utilizar slidos m icronizados. D eb e n incorpo
rar viscosizantes com o estabilizadores de la sedim entacin y tam b in p ara evitar
en lo posible el crecim iento de cristales durante el alm acenam iento. P u eden llevar
tensioactivos p a ra facilitar la dispersin. La esterihzacin p o r calor de las suspen
siones oftlm icas term inadas no se puede practicar en la m ayora de los casos, ya
C a p t u lo 6 : F o r m a s de a d m i n i s t r a c i n s o b r e l a pie l
y las
m ucosas
341
q ue se podran producir modificaciones en las caractersticas de ios coloides p ro

tectores y crecimieirto de cristales.
Se deben utilizar los componentes previamente esterilizados, as com o los enva
ses y p roceder a la elaboracin y envasado en am biente asptico.
Jeringa
membrana filtrante
(0.22 mieras)
soporte del
ffliro
i n r
i
aguja
Figura 6.2. Sistema Millipore adaptable a jeringas para la esterilizacin por filtracin.
C) Recipientes para gotas oftlmicas

Las gotas oftlmicas se sum inistran en recipientes unidosis o m ultidosis fab ri
cados en m aterial plstico o vidrio. Algunos com ponentes del envase p u ed en estar
elaborados con m ateriales elastm eros (tapones de frascos, tetinas dosificadoras).
T odos ellos deben cum plir las exigencias particulares establecidas y d escritas en
las farm acopeas oficiales.
1. Frascos de plstico
E n la actualidad un elevado porcentaje de gotas oftlm icas se su m in istra en
botellas de plstico que llevan incorporado el sistem a de goteo o cu en tag o tas en
a m ism a boca del frasco. Se elaboran norm alm ente en polietileno de baja d en si
dad y son flexibles. Perm iten la adm inistracin de las gotas m ediante la presin del
frasco.
L a esterilizacin p o r calor produce generalm ente alteraciones en el plstico,
p o r lo que deben utilizarse para su esterilizacin o tro s m todos, com o las ra d ia
ciones ionizantes, antes de proceder al envasado. E ste ha de realizarse con la solu-
342
Pa r t e I: F o r m
d o n o la suspensin ya esterilizada y en recintos que perm itan garantizar las con

diciones de asepsia de la operacin.
O tros inconvenientes de los plsticos son la perm eabilidad a los gases y al vapor
de agua, la absorcin de algunos com ponentes im prescindibles en el p rep arad o y
la posibilidad de cesin al contenido lquido de algiin com ponente del envase (plastificantes, antioxidantes, etc.).
2. Frascos de vidrio
L os envases tradicionales son pequeos frascos de vidrio con un tap n provis
to del dispositivo cuentagotas con tetina elab o rad a en m aterial elstico.
E l vidrio debe ser de color topacio (proteccin frente a la luz) y preferentem en
te neutro, en particular el del tubo cuentagotas, ya cjue la solucin en su interior est
expuesta al contacto con una mayor superficie de vidrio por unidad de volumen de
lquido que la solucin en el resto del frasco.
L a te tin a de silicona es preferible a otros cauchos y presenta m enos tendencia
a ios intercam bios (cesin, absorcin) con el conten id o lquido.
D ) E nsayos
P a ra co m prob ar que las gotas oftlm icas resp o n d en a las caracteisticas que se
les exigen, las farm acopeas incluyen los correspondientes ensayos.
Esterilidad. Los colirios, as como los dispositivos de aplicacin que se p re
s e n ta n separados, deben satisfacer el ensayo de esterilidad p ara el que se
utilizan los m todos m icrobiolgicos que se especifican.
Transparencia. Cuando se trata de soluciones, las gotas oftlmicas deben ser
tran sp a ren te s (ausencia de partculas contam inantes).
Tam ao de pancula. Cuando se trata de suspensiones, las gotas oftlm icas
d e b e n som eterse a un exam en m icroscpico con el fin de com probar que el
ta m a o de la m ayora de las partculas es in ferio r a 25 |jm.
L os controles en relacin con la p resin osm tica y el p H han sido estudia
dos en el captulo de inyectables.
E ) Conservacin y etiquetado
Las gotas utilizadas en ciruga ocular o en el tratam ien to de ojos que p resen
ta n lesiones im portantes, deben presentarse en envases de dosis nica. N o deben
c o n te n e r conservantes.
Si el recipiente, en razn de su tamao, no puede llevar etiqueta, deber m arcar
se p ara que sea fcil identificar su contenido y la concentracin de principio activo.
E l cartonaje externo debe indicar la denom inacin y la composicin detallada.
de
a d m i n i s t r a c i n s o b r e l a piel
la s m u c o s a s
343
P ara la utilizacin sobre el ojo intacto, se utilizan envases multidosis cuyo volu
m en debe ser, como mximo, de 10 mL.
L a etiq u eta debe indicar el perodo de validez p a ra la utilizacin co n tad o a
p a r tir de la a p e rtu ra del re c ip ie n te . ste ser de u n a se m an a o h a s ta u n m es
com o m xim o. T am bin tien e que constar, adem s de la d en om inacin, la co n
cen tracin de los agentes antim icrobianos y otras sustancias a ad id as a la p r e
paracin.
. 3.2. Pomadas oftlmicas
L as pom adas oftlmicas se utilizan en sustitucin de las gotas cuando se desea

prolongar el tiem po de contacto del principio activo con el ojo. Los excipientes uti
lizados en su preparacin deben estar exentos de propiedades irritantes p ara la con
juntiva.
P u ed en ser p o m adas grasas, que se p re p a ra n g en e ralm e n te con ex cip ien tes
com o la vaselina, que se m ezcla en proporcin conveniente con la paraflna lqui
da. T am bin p ueden in te rv en ir la lanolina o alcoholes de lana. L a p rese n cia de
estos ltim os perm ite incorporar agua y o b ten er pom adas em ulsin W /O .
E n ocasiones puede tratarse de pomadas hidrosolubles o hidrogeles, que se p re
paran con sustancias polim ricas a la concentracin conveniente p ara o b te n e r la
consistencia de gel. E n tre ellos cabe citar la m etilcelulosa y el CarbopoI934.
P u ed en contener, adem s de la sustancia activa, estabilizadores y co n serv an
tes d e distinto tipo.
D eb en cumplir una serie de requisitos establecidos claram ente en todas las F ar
m acopeas y formularios:
H an de ser estriles, po r lo que sus com ponentes, el m todo de elaboracin
y el envase utilizado h an de garantizar la consecucin de este requisito que
tiene que p erd u rar hasta el m om ento de su utilizacin. P ara su co m p ro b a
cin debe reahzarse el ensayo de esterihdad correspondiente.
C uando contienen partculas slidas en suspensin, el tam a o de las m is
mas debe encontrarse den tro de lm ites bien definidos. E llo se d eb e obvia
m ente a que la crnea es muy sensible, capaz de detectar partculas de tam a
o superior a 10 jm. A dem s de las m olestias, podran producir irritaciones
y lesiones oculares severas. E l ensayo se realiza por observacin al m icros
copio. Los detalles del m ism o se describen en la F arm acopea E u ro p ea.
6.3 .3 . Lociones oftlmicas o baos oculares
L os llam ados b aos oculares se utilizan, generalm ente, en tratam ien to s de

prim eros auxilios, cuando se trata de lavar o eliminar, por arrastre, sustancias extra
344
Pa r t e I: F o r m
as que accidentalm ente se introducen en el ojo. Se p ueden aplicar en com presas

o m ediante dispositivos lavaojos de especial diseo.
Se trata de soluciones acuosas estriles que pueden contener antispticos. D eben
ser isoosm ticas con las lgrimas, ya que, si se com paran con las gotas oftlmicas,
los baos oculares producen una m ayor dilucin del fluido lacrim al y, p o r tanto, su
aplicacin p odr producir m olestias ms acusadas. L a esterilidad es otro requisito
im portante, ya que generalm ente se aplican sobre ojos d aados y m s sensibles a
infecciones.
6.3 .4 . Lquidos pa ra lentes de contacto
Las lentes de contacto se fabrican a p artir de m ateriales polim ricos; algunos

son de carcter hidrfobo (lentes rgidas), aunque, en la actualidad, la gran m ayo
ra son de carcter hidrfilo (lentes blandas).
A diferencia de las gotas oftlm icas, las soluciones p ara lentes d e contacto se
utilizan a diario y durante aos. Por ello sus caractersticas deben ser especialm ente
suaves.
Las len tes b landas, al igual que m uchos m ateriales p lstico s, m u e stran te n
dencia a ab so rb e r sustancias de las soluciones. A lgunos m ed icam en to s adm inis
trados en colirios p u ed e n ser retenidos en ellas de m odo qu e su actividad puede
verse reducida. A sim ism o, pueden ser retenidos los conservantes de las soluciones
hum ectantes y de conservacin, increm entndose la concentracin en la lente has
ta valores que ocasionen efectos irritantes. P or ello las soluciones p rep arad as p ara
la lim pieza y conservacin de las len tes rgidas, que co n tien e n co n cen tracio n es
m ayores de antim icrobianos, no tienen que ser utilizadas p ara las lentes blandas.
P a ra la lim p ieza de las len tes (elim in aci n de d e p sito s) se em p le a n so lu
ciones que co n tie n e n ten sioactivos no inicos o an f tero s. P a ra la elim inacin
de los m icroorganism os se em plean derivados de am onio cu a te rn a rio o sistem as
oxidantes q u e lib e ran p er x id o de hidrgeno. G e n e ra lm e n te las soluciones de
m a n ten im ien to co n tie n e n los dos tipos de sustancias (d e te rg e n te s y an tim icro
bianos).
P ara el enjuague se utilizan soluciones estriles de cloruro sdico prep arad as
a la concentracin isoosm tica con las lgrimas (0,9% m/v).
Las soluciones h um ectantes son em pleadas sobre todo co n lentes rgidas que,
por su c a rcter h id r fo b o , no se h u m ectan b ien co n las lgrim as, p o r lo qu e su
apHcacin p u e d e re su lta r incm oda. P ara su p rep a ra ci n se u tilizan p olm eros
hidrfilos, los ms utilizados de los cuales son la h id ro x ip ro p ilm etilcelu lo sa y el
alcohol polivinlico. S uelen denom inarse lgrim as artificiales p o rq u e com ple
m en tan o sustitu y en la accin hum ectan te y lubricante qu e ejerce n las lgrim as
autnticas.
C a p t u l o
6:
Fo r m a s
d e a d m i n i s t r a c i n s o b r e l a piel y la s m u c o s a s
345
6.4. G o ta s nasales y ticas

D esde un punto de vista tecnolgico, la elaboracin de estas form as no in tro
duce aspectos diferentes a los ya estudiados en otras form as lquidas. Sin em b ar
go, conviene puntualizar algunos aspectos especficos relacionados con su fo rm u
lacin.
L as gotas nasales deben form ularse de m odo tal que su instilacin no lesione
la integridad del epitelio nasal; ha de perm itir que la funcin secretora y la funcin
ciliar se realicen con norm alidad. Las caractersticas que, en este sentido, d eb en
reu n ir se p ueden resum ir en las siguientes:
D e b e n ser isoosm ticas o lig eram en te hipertnicas, ya que se h a d em o s
tra d o que las soiuciones h ip o t n ic a s son p erju d icia les p a ra el e p ite lio
nasal.
D eb e n prepararse a pH entre 6,5 y 8,3, ya que parece ser ste e! m bito en
el cual el m ovim iento ciliar no se ve afectado de m odo im portante. Valores
bajos de pH pueden inducir parlisis del m ovim iento ciliar.
L a utilizacin de m ezclas ta m p n b ric o -b o ra to s no es aco n sejab le
p o rq u e poseen cierta toxicidad sobre los cflios de la m ucosa y p o r la posi
bilid ad de que se produzca una absorcin sistm ica im p o rta n te p o r esta
va.
Los coadyuvantes viscosizantes son interesantes porque permiten prolongar el
tiempo de permanencia del preparado en el lugar de aplicacin, pero conviene
saber que, aunque en general carecen de acciones txicas, pueden frenar el movi
m iento ciliar. La disminucin de la actividad ciliar que se observa al administrar
soluciones acuosas adicionadas de viscosizantes (metiJcelulosa, carbopoi, etc.)
se restablece poco despus de su aplicacin. No ocurre lo mismo cuando se uti
lizan soiuciones oleosas, por lo que estas ltimas estn en desuso.
Las gotas ticas se utilizan fundam entalm ente p ara tratar determ inadas afec
ciones a nivel del conducto auditivo externo. L a constitucin anatom ofisiolgica
de la zona es sim ilar a la de a piel. As, la form ulacin de estos prep arad o s debe
plan tearse de acuerdo con los mismos principios que los utilizados en p reparados
derm atolgicos.
H ay que tener en cuenta que si el odo p rese n ta alguna lesin fsica o su p u ra
cin, que ocasione la prdida de continuidad del tejido, existe el riesgo de ab so r
cin sistm ica del m edicam ento adm inistrado.
Los vehculos habitualm ente utilizados en 'la elaboracin de gotas ticas son a
glicerina, el propilenglicol y otros glicoles. T am bin p u ed en utilizarse vehculos
acuosos adicionados de viscosizantes.
C u ando p o r necesidades del tratam iento sea conveniente utilizar p rep arad o s
de co n sistencia sem islida, se pueden utilizar las pom adas elaboradas a base de
m ezclas vaselina-lanolina y sus derivados.
346
Pa r t e I: F o r m
Bibliografa
C olirios. E n Farmacopea Europea. 2.' ed. 1991.
Collet, D . M.: O intm ents, pastes and geis. E n Collet, D . M. y A ulton, M. E. Pharmaceutical Practice. Chuchill Livingstone. L ondres, 1990.
H a n d b o o k o f P harm aceucal Excipients. A m erican P h arm aceu tical A ssociation.
W ashington, 1986.
Ison, B. y L azaras, J.: Sem isolids. E n L achm an, L., L ieb erm an , H. A. y Kanig,
J. L.; The Theory and Practice o f Industrial Pharm acy. L ea & Febiger. Filadelfia, 1986.
L e Hir, A.: V a p e rc u t n e a . E n Farmacia G alnica. M asson, S.A. B arcelo n a,
1995.
P om adas. E n Farmacopea Europea. 2" ed. 1991.
Correctivos y colorantes
U n o de los objetivos de !a form ulacin es p ro d u cir m edicam entos seguros y

eficaces. E n tre los parm etros que influyen sobre esta ltim a p ropiedad del m edi
cam ento se encuentra la observancia por p arte de! paciente del tratam ien to p res
crito. E n algunas formas farm acuticas destinadas a la va oral, como los jarab es y
algunos com primidos, el sabor, el olor y ei color de los m edicam entos p u ed en ser
determ inantes en la adm inistracin del preparado. E sto no se aplica slo en p ed ia
tra o en pacientes de edad, sino que tam bin en pacientes adultos de m ediana edad
los parm etros de los sentidos p u ed e n determ inar la eficacia del preparado.
Es sabido que la aceptacin de una p rep a ra ci n farm acu tica p o r p a rte del
paciente puede aum entar si tiene un sabor, olor y color agradables. U n mal gusto
puede dar lugar a nuseas y vm itos y llevar al rechazo parcial o to tal de la posologia indicada. Adems, un sabor y aspecto agradables p ueden anim ar al paciente
a continuar el tratam iento y a cum plir la indicacin posolgica. D entro de este con
texto, el color de la preparacin tam bin ejerce un efecto psicolgico im portante
que puede potenciar el xito teraputico del m edicam ento. P o r ello, es norm al el
uso de agentes correctivos del sabor y del olor p ara enm ascarar sabores d esagra
dables y hacer los m edicam entos m s aceptables.
El problem a no es pequeo, po rq u e de la aceptacin del paciente dep en d e el
cumplimiento o no de la terapia m arcada p ara la curacin de la patologa diagnosti
cada. La asociacin de un color con un arom a tam bin puede ir en esta direccin.
7 .1. Correctivos
A lgunos tipos de molculas del medio am biente actan com o estm ulos esp e
cficos de los dos sistemas sensoriales de exteroquim iorrecepcin; el olfatorio, que
348
Pa r t e
I:
Fo r m
p erm ite percibir m olculas que estn en el aire, y el gustativo, que d e te c ta m ol

culas de los m ateriales ingeridos. D ichas m olculas son d etectad as p o r los o rg a
nismos vivos, m erced a receptores diferenciados que constituyen el p rim er eslabn
de am bas vas sensoriales.
Existen m ecanismos muy com plejos involucrados en la apreciacin del sabor.
Las papilas gustativas de la lengua son sensibles a un nm ero reducido de sabores
bsicos, aunque su respuesta puede ser m odificada por factores adicionales com o
la tem p eratu ra, la n aturaleza fsica y determ inadas caractersticas especiales del
m aterial ingerido (ejem plo: la astringencia y el picante). A dem s, com o m uchos
sabores son olorosos, el cerebro recibe impulsos adicionales desde recep to res loca
lizados en la nariz que estn coordinados con el estm ulo gustativo p a ra p roducir
la sensacin com pleja conocida com o el sabor de una sustancia.
7 .1 .1 . Sabor y olor
Los sabores fundam entales que distingue el paladar son cuatro: salado, dulce,
am argo y cido. Los japoneses aad en un quinto sabor conocido com o u m am i
(delicioso en japons). Todas las dem s sensaciones gustativas son p ercep cio n es
que resultan de la fusin de los sabores fundam entales.
El sabor dulce puede ser producido por un buen nmero de molculas; la mayor par
te 15rglli!Sr(azncres, aldehidos, glicoles, cetonas, amidas, esteres, aminocitios, etc.),
que tienen en comn dos radicales prximos, uno aceptor y otro dador de protones. La
unin de la molcula al receptor se cree que es por puentes de hidrgeno. La sacarosa
(azcar comn) se considera como el prototipo del estmulo que produce el sabor dulce.
Sin embargo, la intensidad de la sensacin dulce vara segn la molcula: si a la sacarosa
se le adjudica un ndice edulcorante de 1, la fructosa tendra 1,2, la m altosa 0,5 y la lac
tosa 0,3. El sabor amargo se produce por molculas orgnicas, especialmente alcaloides
(quinina, estricnina, nicotina, etc.), siendo la quinina la del estmulo tipo y a la que se da
un ndice de amargor 1. La estricnina tiene un ndice 3,1, la nicotina 1,3 y la atropina 0,13.
El sabor salado tpico lo da el cloruro sdico (sal comn), al que se le adjudica un ndice
de sabor 1. Otras sales ionizadas dan tambin sabor salado en distinto grado, as el clo
ruro potsico da 0,6. Parece ser que el estmulo salado se debe a la presencia de cationes
en solucin y especialmente iones sodio. El sabor cido se debe a los cidos, siendo el
protn el que acta sobre los receptores gustativos. El estmulo tpico es el del cido clor
hdrico, al que se da un ndice de sabor 1. Los cidos orgnicos tienen ndices de sabor
relativos ms bajos, as 0,6 para el cido actico y 0,5 para el cido ctrico.
L a concentracin um bral para el estim ulo vara mucho p ara los distintos sab o
res: es 10 jjM para el cloruro sdico y la sacarosa, 9 pM p ara el cido clorhdrico y
slo 8 |jM p ara los am argos.
A dem s, hay sustancias que tienen un doble efecto: en el tiem po, com o la saca
rina, que puede dejar una sensacin am arga residual; o segn su localizacin en la
lengua, ya que dan sensacin de dulce en la pu n ta y am argo en la p a rte posterior.
C a p t u l o
7:
o r r e c t iv o s
Y CO LO RA N TES
349
L a sensacin deliciosa es diferente y se d eb e a la p resen cia de am in o cid o s

libres (especialm ente giutam ato m onosdico) y de algunos 5-ribonucletidos del
m aterial ingerido. E n solucin acuosa simple, estos correctivos no p ro d u cen sen
saciones agradables, pero las aum entan y potencian cuando se aaden a la form u
lacin d entro de ciertos lmites.
P ara que la percepcin del sabor sea adecuada, no hay que olvidar la aportacin
de otras modalidades sensoriales, como son la tem peratura y las sensaciones tctiles
producidas por el m aterial ingerido. Tambin influyen en la sensacin gustativa las
circunstancias que rodean a la persona, las costum bres y su estado em ocional. A d e
ms, un gran porcentaje de lo que se llama gusto o sabor es en realidad olfato, p o r
que el m aterial ingerido p o r la boca emite olores que van hacia la nariz. Los senti
dos qumicos como el gusto y el olor son distintos anatm icam ente, tienen diferentes
caractersticas funcionales, pero contribuyen a u n a nica informacin.
A ) Gusto
Los receptores del gusto son las clulas gustativas, que estn en el in te rio r de
las papilas del mismo nom bre (papilas caliciformes, foliceas y fungiform es), loca
lizadas principalm ente en la lengua; tam bin suelen hallarse en ei velo del p alad ar
duro, en los pilares anteriores del velo del paladar, en las am gdalas, en la p ared
p o sterio r de la faringe, en la entrada del esfago y en la m ucosa de las mejillas.
E n la lengua, las papilas fungiformes son estructuras con form a de cham pin
que contienen una m edia de 1,8 terminaciones gustativas. Las papilas foliceas ap a
recen com o pliegues en las mrgenes posteriores laterales de la lengua y contienen
una m edia de 120 term inaciones por papila. E n el caso de las papilas caliciform es,
stas estn dispuestas en forma de V en la parte dorsal posterior de la lengua. Los
pelos o receptores gustativos de estas clulas han de estar constantem ente baados
por saliva y p o r otros fluidos para que pueda producirse la sensacin gustativa. La
distribucin tpica en la lengua de las distintas sensibilidades gustativas se d a en la
figura 17.1. L a inervacin sensorial es asum ida p o r dos nervios, la cuerda del tm
pano (ram a V II p ar craneal), que llega a la lengua ju n to con el nervio lingual (ram a
V p ar craneal), y po r el nervio glosofarngeo (ram a IX p ar craneal). E stas n e u ro
nas llevan la inform acin del estmulo gustativo al sistem a nervioso central.
B) Olfato
E l sa b o r no slo es consecuencia del sen tid o del gusto, sino ta m b i n d e una
serie de sensaciones aadidas, desencadenadas po r factores externos a travs del
olfato (arom a, perfum e). E sta sensacin com pleja es deb id a al d esp ren d im ien to
de molculas olorosas, que en la espiracin alcanzan la hendidura olfatoria. El sen
tido del olfato tiene un papel psquico y psicolgico m uy im p o rtan te, de m an era
que algunas reacciones afectivas pueden ser desencad en ad as o inhibidas p o r los
350
Pa r t e I: F o r m
olores. A s, puede estim ular la apetencia o inhibirla si percibe olores agradables o

desagradables, respectivam ente.
El cam po olfatorio nasal es una zona p equea de 2 a 4 cm^ de epitelio, locali
zado en el pice de la cavidad nasal. C ontiene apro x im ad am en te 10^ recep to res,
q u e son clulas nerviosas bipolares (es decir, clulas sensoriales y p rim era n e u ro
n a de un nervio olfatorio). E stas fibras dan lugar al nervio olfatorio, que tran sm i
te la inform acin a los centros olfatorios prim arios, situados en el b ulbo olfatorio.
No est claro el m ecanism o de accin po r el cual las m olculas olorosas actan
sobre las clulas sensoriales olfatorias. Lo nico seguro es que las sustancias que
se evaporan p u ed e n ser olidas por el hom bre. stas han de ser sim u ltn eam en te
hidrosolubles y liposolubles. P ara d esencadenar una sensacin se su p o n e q ue es
necesario sobrepasar un valor um bral de 10-15 m olculas p o r mi de aire. E xisten
unos 30.000 olores distintos en la atm sfera, de los cuales el h o m b re es capaz de
percibir 10.000 y de d iferenciar unos 200.
C) Sistema somatosensorio
Adems de la informacin aportada por los sentidos del gusto y del olfato, hay otros
receptores en la cavidad bucal que responden al tacto y a la tem peratura. L a informa
cin recogida por estos receptores es conducida al cerebro por el nervio glosofarngeo
y el trigmino. Estos receptores parecen ser los responsables de las respuestas o sensa
ciones refrescantes producidas por algunos correctivos como el mentol.
7 . 1.2. Principios generales de la correccin del sabor y del olor
La aceptacin de un d eterm inado sabor est influido p o r la edad. E n general,

los nios prefieren p reparaciones dulces con sabor a fruta; los adultos, gustos ms
C a p t u l o 7 : C
o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s
351
cidos, m ientras que los ancianos encuentran ms agradables los sabores a m enta
o vino. P o r o tra parte, el valor de um bral en el que los individuos detectan y tie
nen sensaciones (agradables o no) es distinto p ara un determ inado sabor. E n algu
nos casos hay una ceguera total a ciertos sabores. A dem s, la respuesta puede no
ser la m ism a en estado de salud o enferm edad, y un sabor aceptado p o r un tiem
po p u ed e llegar a ser censurado si el tratam iento es prolongado. P or o tro lado, la
ingestin de determ inados m edicam entos o diferentes procesos patolgicos p u e
den influir en el tipo y calidad de la sensacin.
Lo ideal sera enm ascarar totalm ente el sabor desagradable del m edicam ento.
P ara ello se pu ed e utilizar un nico correctivo o, ms com unm ente, la com bina
cin de varios que tengan un efecto sinrgico enm ascarador del sabor inicial de la
preparacin. P ara seleccionar el o los correctivos de una form ulacin hay que p ro
barla e in te n ta r reconocer sus posibles rem iniscencias.de sabores agradables. O tra
posibilidad es utilizar mezclas de varios correctivos, lo que puede m ejorar mucho
el sab o r del m edicam ento, y que resulta ms efectivo que aadir un exceso de un
excipiente p o te n te pero no relacionado.
E n tre los sabores bsicos, es el amargo el que hay que enm ascarar con m s fre
cuencia y aquel con el que es ms difcil hacerlo. A lgunos principios activos am ar
gos dejan un regusto persistente y muy desagradable que, ocasionalm ente, se p u e
de encubrir con:
Correctivos que produzcan sabores persistentes, como el chocolate o el melo
cotn.
Correctivos que ejerzan una cierta accin anestsica local en las papilas gus
tativas, com o el m entol, el ans y el aceite piperm n.
Correctivos que reduzcan el amargor, com o el cloruro sdico y el cido ctri
co, po r ejem plo.
A sociacin de sabores ctricos y m enta.
A sociacin con correctivos que estn relacio n ad o s con el sab o r am argo,
com o los aceites esenciales de naranja o de genciana.
E n el caso de principios activos salados se recom ienda la utilizacin de ed u l
corantes y arom atizantes tales como los sabores a caram elo, canela o regahz. P ara
cubrir principios activos cidos se puede recuiTir a la asocian sinrgica en tre aro
m atizantes a base de frutas y cido ctrico.
A d em s, en algunos casos ciertos sabores e st n asociados con algn tipo de
m edicam entos. As, por ejem plo, estara la asociacin del arom a piperm n a los
anticidos utilizados para el tratam iento de la dispepsia.
F in alm ente, tam bin existen m todos especializados que p erm iten enm asca
rar sabores desagradables. E ntre ellos destacan:
F o rm u lar el m edicam ento como un dulce o caram elo. E sto se ha p ro p u es
to p a ra form ular la am etocana p ara a n e ste sia r la g arg an ta an tes de una
broncoscopia.
352
Pa r t e I; F o r m
U sar un derivado del principio activo insoluble, que ten d r m ucho m enos
sabor. Es el caso del cloranfenicol, en el que se ha propuesto utilizar ios steres cinam ato o palm itato.
U sar granulados o com prim idos efervescentes. Estas mezclas p u ed en con
tener distintos edulcorantes y arom atizantes que enm ascaren el sab o r d esa
gradable del principio activo.
E n todos los casos, los controles de sab o r y olor de la form ulacin se realiza
r n en la preparacin com pleta, ya q u e o tros ingredientes, como ios conservantes
antim icrobianos, pueden m odificar el sab o r inicial del principio activo. A dem s,
los correctivos seleccionados han de ser atxicos, solubles, estables y com patibles
con el resto de los com ponentes de la form ulacin.
7 .1 .3 . Edulcorantes
Los edulcorantes son aquellas sustancias naturales o sintticas capaces de trans

m itir un sabor similar al de la sacarosa. P ertenecen al grupo de los correctivos saborizantes y son los ms em pleados p a ra enm ascarar sabores am argos y salados en
la form ulacin de m edicam entos.
La com paracin de los edulcorantes se realiza m ediante el poder edulcorante. Se
considera poder edulcorante de una sustancia a los gramos de sacarosa que se han de
disolver en agua para obtener un lquido de igual sabor que el de la disolucin d e un
gram o del edulcorante en el mismo volum en. E sta intensidad o p oder relativo de los
edulcorantes respecto a la sacarosa depende de su concentracin, tem peratura en el
m om ento del ensayo, pH de la solucin, y del sabor, arom a y textura del m aterial. E n
funcin de este parm etro los edulcorantes se pueden clasificar en:
E d ulcorantes de bajo p o d er ed u lco ran te , com o el sorbitol, el m an ito l y la
glicerina.
E dulco ran tes de p o d er e d u lc o ra n te alto o m edio, com o los ciclam atos, la
gcirricina, la sacarina y el aspartam o.
Estos correctivos tam bin se pueden dividir en dos grupos por su valor calrico:
E dulcorantes no nutritivos: sustancias con m enos del 2% del valor calrico
del azcar po r equivalente de capacidad edulcorante.
E dulco ran tes nutritivos: con m s del 2% del valor calrico d e la sacaro sa
po r equivalente de capacidad edulcorante.
C uando se quiere edulcorar una prep araci n lquida destinada a la va oral, se
recom ienda utilizar en prim er lugar sacarosa en solucin saturada (jarabe sim ple),
que no slo enm ascara el am argor y las caractersticas salinas de algunos principios
C a p t u l o 7 : C
353
activos, sino que tambin aum enta la viscosidad de la preparacin y puede garantizar
la conservacin del m edicam ento. O tra posibilidad es la utilizacin de un mucflago
(preparado desde un ter de celulosa o un alginato) que contenga un edulcorante arti
ficial. Estos m ateriales viscosos confieren al producto m ejor sensacin de boca. E n
algunos tipos de formas slidas (comprimidos masticables, efervescentes, etc.) se p re
fiere utilizar en la formulacin excipientes de com presin directa, que acten como
diluyentes y que den una sensacin agradable (sorbitol, xilitol), junto a pequeas can
tidades de correctivos de alto poder edulcorante. E n general, para obtener una b u e
na cobertura edulcorante se recom ienda proceder de la siguiente forma;
Em plear, prim ero, correctivos de bajo p o d er edulcorante como la sacarosa
o el sorbitol. Las texturas ms viscosas favorecen el efecto en m ascarad o r
del sabor am argo.
C om pletar el proceso con correctivos de alto y m edio p o d er edulcorante,
como la sacarina y el ciclamato. Estos tienen el inconveniente del sabor resi
dual, am argo m etlico en el prim ero y ligeram ente m etlico en el segundo.
E n esta segunda etapa, se recom ienda tam bin utilizar mezclas de dos correc
tivos de alto p o d e r edulcorante, ya que las com binaciones sinrgicas de ed u lco
rantes intensos (por ejemplo: aspartam o y sacarina) perm iten dism inuir las sensa
ciones d esagradables residuales y la cantidad to ta l que se va a utilizar. D e todas
form as, hay que rec o rd a r que los edulcorantes fuertes no sustituyen las caracte
rsticas bsicas de te x tu ra o conservadoras de la sacarosa si sta se elim ina de la
formulacin.
A dem s, el uso prolongado de m edicam entos lquidos orales con sacaro sa u
otros azcares sim ples increm enta la incidencia de caries d en tales y, en las p r e
paraciones p editricas p ara terapias largas, se reco m ien d a utilizar ed u lco ran tes
no cariognicos. P o r o tro lado, los edulcorantes que au m en ta n la concentracin
de glucosa en sangre o que increm entan la ingesta de caloras no han de incluirse
en form ulaciones p ara diabticos o pacientes con dietas restrictivas, resp ectiv a
mente.
A continuacin se describen brevem ente algunos de los edulcorantes ms uti
lizados en la form ulacin de m edicam entos destinados a la va oral. E l cuadro 7.1
m uestra algunas de las caractersticas de estos correctivos y la figura 7.2 recoge las
estructuras qum icas de algunos edulcorantes fuertes.
A ) Aspartam o
Es un polvo blanco, cristalino y poco soluble en agua (1% en el p unto isoelc
trico a pH 5,2), aunque se puede aum entar con la te m p eratu ra y a pH cidos. E n
disolucin acuosa se degrada rpidam ente por hidrlisis y su estabilidad es m xi
ma a pH 4-5, E n solucin acuosa, la estabilidad se puede aum entar aadiendo polie-
35 4
Pa r t e I: F o r m
Aspartamo
CO OCH 3
H2N-CH-C0-NH-CH-CH2
C H j'C O O H
Sacarina
Ciciamato sdico
N H -S O ^N u
Figura
7.2. Frmulas de edulcorantes sintficos.
tilenglicol 400 o utilizando ciclodextrinas. R esulta incom patible con fosfato clcico y con estearato de m agnesio. S e ob tien e por va qum ica o en zim tica, p o r la
unin entre los am inocidos L -fenilalanina (o su derivado ster m etlico) y el ci
d o asprtico. P or va qum ica se obtien e el a-asp artam o (dulce) y el P -aspartam o
(no dulce), con lo que la form a a h a de separarse y purificarse. P o r va enzim tica
se obtiene nicam ente la form a dulce. Se recom ienda evitar su uso p o r p acien tes
con fenilcetonuria, y laW H O ha establecido una ingesta diaria aceptable (ID A ) de
40 mg/kg peso corporal.
CUADRO 7.1
Caractersticas de algunos edulcorantes
e d u lc o r an te
PODER EDULCORANTE
NMERO E
FARMACOPEAS^
Acesulfame potsico
1 80-200
E-950
Aspartamo
180-200
E-951
FF, USP
Ciciamato sdico'
30
E-952
Fructosa
1,2
Glucosa
0 ,7
FB, FE, FF FA, FJ, USP
Maltitol
0,6
0,8
Sacarino
500
E-954
Sacarina sdica
300
E-954
Glicerina
Sacarosa
Sorbitol
E-422
FB, FE, FF, Fa, FJ, USP

FB, FF, USP
FA, USP
1
0,5-0,6
FE, FF
FB, FE, FF, FA, FJ USP
FB, FE, FF, FA, FJ, USP

E-420
Solucin dilu ida al 0 , 17%.

Farmacopeas en las que se describe el correctivo edulcorante.FB: Farmacopea Britnica; FE; Farmacopeo E uropea; FF; Far
macopea Francesa; F: Farmacopea A lem ana; FJ: Farm acopea Japonesa; USP:Ffarmacopea Am ericana.
C a p t u l o 7 : C
o r r e c t iv o s
Y COLORANTES
355
E) Fructosa
Es el azcar simple de m ayor capacidad edulcorante. Se usa en com prim idos,
jarabes y soluciones com o agente arom atizante o edulcorante. Su accin edulco
rante se nota antes que con la sacarosa o con la glucosa. A dem s, potencia los aro
mas de frutas en com primidos y jarabes y es capaz de enm ascarar los sabores desa
gradables de vitam inas y m inerales. E n com prim idos, se suele utilizar fru cto sa
com binada con sorbitol en la relacin 3:1, satisfactoria p ara conseguir un a mezcla
para com presin directa.
Sin em bargo, se usar con precaucin en pacientes diabticos, porque se m etaboliza en el organism o dando lugar a glucosa.
Q M altitol
El m altitol se usa en solucin como alternativa al ja ra b e sim ple en suspensio
nes orales, pues da soluciones ms viscosas. A dem s, no es cariognico y tiene bajo
poder calrico.
D) Sacarina
E n form ulaciones destinadas a la va oral se utiliza en concentraciones entre el
0,02 y el 0,5%. Tiene un sabor m uy intenso, con cierto regusto m etlico, que en la
concentracin de uso normal lo puede detectar casi el 25% de la poblacin. L a aso
ciacin W H O recom ienda una ID A (incluyendo los derivados clcico, potsico y
sdico) de 2,5 m g/kg peso corporal. A dem s, la degrad aci n h id ro ltica p ro p o r
ciona productos amargos.
E) Sacarina sdica
Es m enos p o te n te que la sacarina, pero d eja tam bin un a sensacin m etlica
residual ms leve que sta. Se utiliza en com prim idos m asticables, pastas de dien
tes y otras preparaciones para higiene bucal (cuadro 7.2). T am bin se usa en p ro
ductos p ara diabticos y en dietas de adelgazam iento. Si se req u iere una p rep a ra
cin viscosa se aade a un m uclago como el alginato (2,5% alginato sdico), el
ster de celulosa (1,5% carboxim etil celulosa sdica) o el tragacanto (1,5% ).
F) Ciclamato sdico
Se usa p ara aum entar y potenciar sistem as arom ticos. Se suele com binar con
otros edulcorantes fuertes. E n com paracin con la sacarina p rese n ta ciertas ven
356
Pa r t e i: Fo r m a s
tajas: tie n e m enor sabor m etlico residual y es estab le en m edio cido y al calor.
Sin em b arg o , su sabor no se n o ta in m e d ia ta m e n te y a altas co n cen tracio n es (>
0,5% ) pro d u ce sensaciones am argas. L a dosis d iaria adm isible h a sido establecida
p o r la W H O en 11 m g/kg peso corporal.
CUADRO 7.2
Utilizacin de la sacarina sdica
USO
CO N C EN TRA C I N 1%)
Pasta de dientes
0,12-0,3
Solucin orai
0,075-0,6
jarabe
0,04-0,25
0,2-0,4
Comprimidos masticables
G ) Sorbitol
Sirve com o diluyente en comprimidos m asticables y efervescentes p o r sus carac
tersticas tecnolgicas, su sabor ligeram ente dulce y sensacin refrescante. E n p re
p a ra cio n e s lquidas se utiliza com o vehculo en form ulaciones libres de azcar y
com o estabilizante de principios activos, vitam inas y suspensiones de anticidos.
E n los ja ra b e s previene la cristalizacin (cuadro 7.3).
CUADRO 7.3
Utilizacin del sorbitol
USO
Soluciones orales
Suspensiones orales
C O N C EN TRA C I N (%|
20-35
70
Pasto de dientes
20-60
Excipiente en comprimidos
25-90
Se p rese n ta como polvo microcristalino blanco, ligeram ente higroscpico y muy

soluble en agua. E n el comercio, se encuentra com o solucin (generalm ente al 70%)
o como excipiente para compresin directa (Neosorb, Roquette Frres). No aum en
ta la co n c en tra ci n de azcar en la sangre y p u e d e ser usado p a ra reem p lazar el
ja ra b e sim ple en form ulaciones para diabticos. T iene un valor energtico de 16,7
J/g (4 cal/g) y es bien tolerado por pacientes diabticos. Sin em bargo, hay que ten er
en cu en ta que en dosis altas puede producir diarreas.
C a p t u l o 7 : C
357
H) Sacarosa
L a sacarosa se suele u tilizar en solucin (jarab e ) en c o n c e n tra c io n e s co m
prendidas entre el 50 y el 67% p/p, y tam bin en form a p u lverulenta com o agluti
nante o como diluyante y edulcorante en com prim idos masticables.
E n solucin la presencia de com ponentes cidos puede provocar su hidrlisis
y p o ner en peligro la estabilidad de la preparacin. E n farm acia tam bin se utiliza
como edulcorante el llam ado azcar invertido, que es una m ezcla equim olecular de dextrosa y fructosa, obtenida por hidrlisis de la sacarosa en m edio cido.
Es m s dulce que el jarab e simple, ya que la fructosa tiene m s p o d er ed u lco ran
te que la sacarosa.
I) X iltol
Se utiliza com o edulcorante no cariognico en com prim idos y ja ra b es. E s un
slido g ranular blanco sin olor, con un sabor dulce que da u n a sensacin refres
cante. Se encuentran en el com ercio en form a pulverulenta o granular; esta ltim a
es utihzable en com presin directa (Xylisorb, R o q u e tte F rres). E l p o d e r ed u l
corante es sim ilar al de la sacarosa y su valor energtico es p eq u e o (2,4 kcal/g).
E l xiUtol produce una agradable sensacin de frescura en la boca, que es m ucho
ms intensa que la obtenida con otros polioles o azcares. E sto se d eb e a la en tal
pia negativa de disolucin del xilitol, y resulta p articularm en te in ten sa cuando la
preparacin se ha arom atizado con m enta o clorofila. A dem s, no est co n train
dicado para diabticos, aunque su ingesta excesiva pued e p roducir diarreas.
7 .1 .4 . Aromatizantes
E n el cam po farm acutico, los arom atizantes son sustancias y m ezclas de pro
ductos de origen natural o sinttico, simples o com puestos, destinados a ser incor
porados a determ inados m edicam entos para enm ascarar o m ejorar las caracters
ticas organolpticas de sabor y olor del preparado. Se p resen tan n o rm alm en te en
form a de polvos o soluciones lquidas. Los arom atizantes p u lverulentos se o b tie
nen p o r adsorcin de un lquido arom atizante en un soporte inerte (sacarosa, maltodextrina, glucosa), por liofllizacin, por sim ple m ezcla de varios arom atizantes
en polvo, por atomizacin de una solucin o suspensin o por m icroencapsulacin.
E l objetivo final, que justifica su utilizacin, es d a r un sab o r ag rad ab le a los
medicamentos (comprimidos, jarabes, etc.) y facilitan as la adm inistracin al pacien
te de un principio activo de caractersticas organolpticas-desagradables.
Los arom atizantes se som eten a controles organolpticos, fisicoqumicos y bac
teriolgicos. E n todos los casos, ha de conocerse la naturaleza qum ica de los p ro
ductos definidos y la com posicin cualitativa y cuantitativa de las mezclas. C uan
358
do al arom atizante se le adicionan colorantes, conservantes u otros aditivos, d e b e

r conocerse la denom inacin com n y concentracin de estos productos, as com o
los disolventes y coadyuvantes que se hayan utilizado. Si el arom atizante contiene
u no o varios productos C[ue no flguran en la farm aco p ea o no estn en las listas de
m aterias arom atizantes naturales o artificiales, adm itidas o provisionalm ente adm i
tidas p o r el Consejo de E uropa, deben efectuarse los ensayos de toxicidad referen
tes a la n atu ra lez a del producto.
A ) Clasificacin de los aromatizantes

Los arom atizantes estn som etidos a reglam entaciones m uy rigurosas, aunque
las d isposiciones p u ed e n ser diferentes de u n pas a o tro . Sin em bargo, se suele
coincidir en clasificarlos en tres grandes categoras (cuadro 7.4):
P rod u cto s de origen natural.
P rod u cto s de origen sinttico.
M ezclas o productos reforzados (m ezcla de naturales y sintticos).
D e n tro de los arom atizantes se incluyen ta m b i n los llam ados poten ciad o res
del sabor y del aroma. Estos se aaden a las preparaciones para suplementar, p o te n
ciar o m odificar el sabor y/o arom a original de un producto, sin dar un sabor o aro
m a caracterstico. E n este grupo cabra citar el glutam ato m onosdico.
CUADRO 7.4
Clasificacin de aromatizantes
TIPOS
CATEGORA
Naturales
Sintticos
Mezclas
EJEMPLO
* Aromatos
Zumos de frutas, esencias
Aromatizantes naturales
Aceites esenciales, concentrados de zumos
Aromatizantes naturales definidos quimicamente
Ment! natural
Aromatizantes idnticos a los naturales
Menfol, cifra!
Aromatizantes artificiales
Etilvaniilina
Composiciones aromatizantes
Aroma compuesto de frambuesa
Aro/Taizanfes reforzados
Zumo de frambuesa concenfrado y reforzado
B) A rom atizantes de origen natural

D e n tro de este grupo estn los aro m atizantes tradicionales, com o ios arom atos, las m aterias arom atizantes naturales y las sustancias arom atizantes naturales
definidas qum icam ente. Los arom atos son extractos vegetales o animales a los que
C a p t u l o 7 : C o r r e c t iv o s
y co lo r an tes
359
no se ha aadido ninguna sustancia extraa. L as m aterias arom atizantes naturales

son productos complejos, obtenidos exclusivamente por procedim ientos fsicos (sin
utilizar ni disolventes ni soportes) a partir de arom atos. Finalm ente, las sustancias
arom atizantes naturales son sustancias simples, qum icam ente definidas, o b te n i
das por procedim ientos de extraccin fsica o qumica a partir de arom atos o m ate
rias arom atizantes naturales y cuya composicin qumica es idntica a la de las sus
tancias presentes en el producto original.
E n el grupo de arom atizantes de origen natural destacan p rin cip alm en te los
aceites esenciales y los extractos, concentrados y esencias de zumos.
1. A ceites esenciales
E l aceite esencial, aceite etreo o aceite voltil es una m ezcla com pleja de sus
tancias voltiles de muy diversa com posicin qum ica; se p re se n ta en fo rm a d e
lquido aceitoso y oloroso y se encuentra en diversas plantas. Las sustancias aro
m ticas vegetales se sintetizan en clulas excretoras especiales y se ex traen de las
p arte s de la p la n ta d onde abu n d an por d estilacin en co rrien te de v a p o r o p o r
extraccin m ecnica (p resin). El aceite esencial p u ed e p ro c e d e r d e la co rteza
(aceite esencial de casia), de las flores (aceite esencial de jazm n), de las semillas
(aceite esencial de ans), de la piel del fruto (aceite esencial de lim n), del zum o
de la fruta (aceite esencial de naranja), de las hojas (aceite esencial de salvia), de
las yemas (aceite esencial de clavo) o de las ram as jvenes (aceite esencial de vale
riana). Todos estos aceites son casi siempre solubles en etanol.
Los aceites esenciales son mezclas de sustancias orgnicas de diversas series
qum icas (alifticas, arom ticas, terpnicas, a veces isocclicas y heterocclicas) y
cada uno posee las caractersticas que le confieren sus com ponentes. A lgunos acei
tes son prcticam ente m onom oleculares, ya que contienen casi exclusivam ente un
com ponente (aceite esencial de m enta). O tros son ricos en 2 o 3 m olculas (acei
te esencial de clavo), P ero la m ayora son polim oleculares: co ntienen 3 o 4 m ol
culas m ayoritarias, un cierto nm ero de m inoritarias y, en ocasiones, cen ten ares
de m olculas en trazas.
Los aceites esenciales obtenidos por el procedim iento fsico m s ad ecu ad o y
com pletos en su com posicin se pueden definir com o oficinales. Sin em bargo,
stos se pueden modificar para obtener derivados que p erm iten m e jo rar algunas
de las caractersticas iniciales. As, hay tam bin:
Aceites esenciales rectificados, obtenidos por destilacin del aceite esencial
oficinal.
Aceites esenciales concentrados, obtenidos por elim inacin parcial de algu
nos com ponentes del m aterial original, principalm ente terp en o s y sesquiterpenos. E n algunos casos, los aceites esenciales oficinales p resen tan p ro
blemas de conservacin y desarrollan sabores desagradables. E ste es el caso
360
de los ac eites esenciales de lim n y n ara n ja, q u e p u e d e n d a r sa b o r a tr e

m e n tin a . E x iste la p osibilidad de a u m e n ta r la esta b ilid a d elim in an d o la
m ayora de los terpenos y/o sesquiterpenos. E stos aceites esenciales deterp en a d o s o desesquiterpenados son m ucho ms p o ten tes en sus caracte
rsticas arom ticas, ms solubles y tienen m ayor estabilidad.
A ceites esenciales hidrosolubles e hidrodispersables, o b ten id o s del aceite
esencial p o r un procedim iento adecuado p ara au m en ta r considerablem en
te su solub ilid ad o dispersin en m edios acuosos. Se p rese n tan en form a
lquida, p asto sa o pulverulenta, segn la natu raleza del excipiente.
A ceites esenciales concretos, obtenidos prin cip alm en te de flores, frescas o
secas, p o r extraccin con disolventes orgnicos. P o sterio rm en te se elim ina
el disolvente y qu ed a el aceite esencial com o un a m asa perfum ada de sus
tancias voltiles m ezcladas con ceras, pigm entos, etc.
A ceites esenciales absolutos, obtenidos tras elim inar las ceras, pigm entos y
otros com puestos no arom ticos de los aceites esenciales concretos.
2. E xtractos, concentrados y esencias de zumos

Todos estos m ateriales se obtienen de frutas. M uchas veces son dbilm ente aro
m ticos, p ero sirven para red o n d ear la p reparaci n y a ad ir las notas arom ticas
caractersticas.
3. O tros
E n este grupo cabe citar las oleorresinas y los extractos slidos, lquidos y tin
turas. Las oleorresinas son m ateriales viscosos, muy coloreados y solubles en acei
tes vegetales, que contienen aceite esencial y otros com ponentes no voltiles de la
p lanta extrados con disolventes orgnicos.
Los ex tracto s sUdos, lquidos y tinturas se o b tie n en de p ro d u cto s vegetales
p or extraccin con alcohol o mezclas hidroalcohUcas. Son m enos arom ticos que
las oleorresinas, b astan te solubles en agua y en su com posicin hay azcares, alca
loides y taninos.
C) Aromatizantes de origen sinttico

Las sustancias arom atizantes sintticas se suelen dividir en sustancias idnticas
a las naturales, qum icam ente definidas (ejemplo: m entol, vainillina), y en sustan
cias sintticas artificiales, qum icam ente definidas (etil vainillina). E n general, estos
correctivos sintticos son los arom atizantes preferidos p o r el form ulador, ya que:
C a p t u l o 7 : C o r r e c t iv o s
y co lo r an tes
361
T ienen una com posicin definida y m s constante.

Son fciles de obtener.
Su coste es menor.
P resentan una mayor estabilidad.
Las posibles incom patibilidades con el resto de los com ponentes de la fo r
m ulacin son ms predecibles.
L a figura 7.3 presenta las estructuras qumicas de ciertos arom atizantes de ori
gen sinttico.
Vainillina
CHO
E til vainillina
CH O
0CH3
OH
OH
Maltoi
Etit maltoi
CH3
F ig u r a
7.3.
E structura
qumica de varios
a ro m a tiz a n te s s in t tic o s .
1, M entol
Se utiliza como arom atizante de suspensiones, jarabes, com prim idos, pastas de
dientes, etc. (cuadro 7.5). A dem s de caractersticas tales com o el sab o r a p ip e r
m n, el 1-m entol interacciona directam ente con receptores bucales y produce en la
boca u n a sensacin fresca o refrescante. E n la form ulacin y preparacin de com
prim idos, este correctivo se disuelve en etanol (95% ) y se pulveriza d irectam en te
sobre el granulado o sobre el com prim ido term inado.
E l -mentdl est am pliamente distribuido en la naturaleza y es el principal com
p o n en te de los aceites esenciales obtenidos de las especies M enta piperita y M en
ta arvensis. N orm alm ente, se utiliza la mezcla racmica, que es sintetizada p o r dife
362
rentes rutas (por ejem plo la hidrogenacin del tim ol). E ste correctivo est descri
to en las m onografas de las farm acopeas britnica, alem ana, francesa, eu ro p ea,
japonesa y am ericana.
CUADRO 7,5
Utilizacin del mentol
USO
Suspensiones orales
Jarabes
Comprimidos
Posfas de dienfes
Soluciones de higiene bucal
Spray oral
C O N CEN TRA C IO N (%|

0,003
0,005-0,01
O,2-0,4
0,4
0 , 1-2,0
0,3
2. V ainillina
Se p rese n ta en fo rm a de polvo o agujas cristalinas d e co lo r crem a o blanco y
con olor caracterstico a vainilla y sabor dulce. E s utilizado, en co ncentraciones
com prendidas en tre un 0 , 0 1 y 0 ,0 2 % , para enm ascarar o lores y sab o res d esag ra
dables de algunos principios activos (como la cafena y algunas vitam inas) form u
lados en com prim idos, jarabes, soluciones y polvos.
La vainilla de origen natu ral se presenta,com o aceite esencial o en vainas p ro
cedentes de la Vanilla planifolia y la Vanilla tahitensis. In d u strialm en te se p rep a ra
desde la lignina o p o r condensacin en medio bsico de un exceso de guayacol con
cido glioxlico.
L a relacin de p o d e r arom atizante entre la vainillina y las vainas n atu rales es
de 400 a 1. Las farm acopeas britanica, europea, francesa, alem ana y am ericana tie
nen una m onografa d e esta sustancia.
3. E til vainillina
Su olor y sabor es tres veces ms intenso que el de la vainillina. Se utiliza en la
formulacin de jarabes en una concentracin de aproxim adam ente 0,01%. Su mayor
inconveniente es que a concentraciones elevadas confiere a las p rep aracio n es un
sabor am argo d esagradable. E ste arom atizante est descrito en las farm acopeas
francesa y am ericana.
a p t u l o
7: C
363
4. Maltol (E-636)
E s un slido cristalino blanco cn un olor y un sabor caractersticos sem ejan
tes al caram elo que potencia las notas dulces de la preparacin; perm ite, as, dis
m inuir el contenido en azcar o edulcorantes. E n soluciones diluidas confiere un
sabor a fresa o pia a la preparacin. El maltol se sintetiza qumicamente por h idr
lisis alcalina de sales de estreptom icina o p o r otros m todos. Tam bin se o btiene
por extraccin desde sus fuentes naturales, como la m ad era de haya, las agujas de
pino y la corteza de alerce joven.
5. E tilm altol (E-637)

E ste derivado del maltol es muy dulce. Su olor y sabor (de 4 a 6 veces ms inten
so que el del m altol) recuerdan al caram elo. Se utiliza a p equeas co n cen tracio
nes, no superiores al 0,004% , p ara la arom atizacin de ja ra b es y p ro p o rc io n a a
estas preparaciones un sabor dulce y un olor afrutado.
6.
cido mlico (E-296)
E ste correctivo, que proporciona a las preparaciones un arom a de m anzana, se

utiliza para enm ascarar sabores am argos y d ar acidez. Tam bin sirve com o an tio
x idante, quelante, acidulante y excipiente en mezclas efervescentes. Las fu en tes
naturales del cido mlico son las m anzanas y otros frutos.
D) Aromatizantes mezclas
D en tro de este grupo se encuentran los productos obtenidos m ezclando m a te
rias arom atizantes de origen diverso, con adicin o no de otros excipientes.
1. M aterias arom atizantes reforzadas

Son m aterias arom atizantes naturales en las que eJ o lor y el sabor se potencian
p o r adicin, en cantidades lim itadas, de sustancias arom atizantes naturales o sin
tticas idnticas a las sustancias naturales.
E n este grupo se podran incluir los aceites esenciales reconstituidos. Estos rep ro
d ucen las caractersticas del aceite esencial natural y se o b tien en m ezclando sus
tancias naturales y sintticas, que intentan reproducir su olor natural.
34
Pa r t e I: F o r m
2, Com posicioaes arom atizantes

Son mezclas de una o varias sustancias aro m atizan tes n atu rales o sintticas,
que pueden ir acom paadas de uno o varios excipientes, como conservantes, colo
rantes o disolventes. A lgunas de estas mezclas llevan tam bin a veces reforzadores
dei arom a como el glutam ato m onosdico. D en tro de este grupo d estacan los ja ra
bes arom atizados.
Los jarabes arom atizados son p re p a ra d o s de zum os de algunas fru ta s (fram
buesa, cereza) o de extractos de fru to s ctricos (limn y naranja). E sto s jarab es se
utilizan especialm ente en la elaboracin de preparaciones peditricas. A dem s, los
jarabes a base de frutos ctricos son excelentes para asociar sus notas spidas y aro
m ticas con sabores cidos. E l ja ra b e arom atizado de fram buesa sirve p a ra co rre
gir sabores salinos y am argos (sulfonam idas).
E) Estabilidad de los aromatizantes

Cuando se desarrolla un arom atizante, es preciso com probar que es estable en
la p rep araci n y que to in te racc io n a con el envase. L os aro m a tiz an te s son m uy
sensibles a las degradaciones hidrolticas y oxidativas, p o r lo qu e las condiciones
fisicoqumicas de la p rep araci n influyen fu ertem en te en su estab ilid ad . P or o tra
parte, el recipiente ha de ser de un m aterial que evite la adsorcin del arom atizante
y llevar un cierre que asegure la estanqueidad para evitar prdidas d el m ism o por
volatilizacin. L a p reparacin d eb e ra som eterse a un ensayo de alm acenam iento
acelerado p ara dem ostrar !a ausencia de estos problem as.
H ace aos que los fabricantes buscan m ejorar la estabilidad d e los arom as. La
arom atizacin con correctivos encapsulados en ji-ciclodextrinas se co n sid era una
posible solucin reciente del p ro b lem a. E stos com plejos au m en tan significativa
m ente la estabilidad de los arom as gracias a su efecto de encapsulacin m olecular
total, que reduce espectacularm ente los fenm enos de oxidacin y volatilizacin.
L as principales ventajas que ap o rta la utilizacin de ciclodextrinas en com paracin
con otros soportes tradicionales son;
E stabilidad de las sustancias voltiles,
P roteccin contra la descom posicin trm ica, oxidacin, fo todegradacin,
o prdida por sublim acin o evaporacin.
Presentacin en form a de polvo de m aterias prim as hidrfobas.
Soporte de origen natural.
A ctualm ente, estn ya disponibles diferentes sustancias arom atizantes con esta
nueva presentacin. A s, p o r ejem plo, se encuentran:
A ceites esenciales: lim n, piperm n, pim ienta, tomillo.
C a p t u l o 7 : C
o r r e c t iv o s
Y COLORANTES
365
S ustancias arom atizantes sintticas o n atu ra les, qum icam ente definidas:
citrai, 1-m entol, vainillina,
Sustancias arom atizantes sintticas artificiales, qum icam ente definidas; p l
tano, lim n, fresa.
7.2. Colorantes
Los colorantes son sustancias utilizadas p a ra im partir, preservar o potenciar el
color o el som breado de un producto; se incluye en este grupo a los estabilizado
res y fijadores de! color.
Los colorantes han sido ampliamente usados en alimentos, m edicamentos y cos
mticos, con el fin de m ejorar la apariencia del producto. A ntiguam ente, los colo
rantes m s utilizados eran los de origen natural y servan nicam ente a la creativi
dad cu lin aria de la poca. Sin em bargo, en el siglo X I X se em pezaron a utilizar
colorantes m inerales que, a menudo, daban lugar a serios problem as de salud. Hoy
en da la utilizacin de este grupo de sustancias est regulada p o r las diferentes adm i
nistraciones que controlan el mbito en el que se pueden usar los colorantes.
Las form as farm acuticas ms frecuentem ente coloreadas son las de va oral,
rectal, vaginal y cutnea; destacan los com prim idos (recu b ierto s o no), las cp
sulas de g elatin a y las preparaciones lquidas orales. T am bin suelen estar colo
reados los m inigrnulos de liberacin sostenida, dosificados en cpsulas duras de
gelatina.
L as p reparaciones farm acuticas se colorean por diferentes razones:
F a m elaborar medicamentos de un color consistente y apariencia agradable.
Los m edicam entos han de tener un aspecto agradable que d confianza y ayu
de al paciente a seguir el tratam iento. E s sabido que la inclusin de un colo
rante asociado al sabor de la preparacin m ejora la aceptacin, p o r parte del
pacien te. A dem s, si se utihzan excipientes de distintos colores p u ed e ser
necesario aadir un colorante que hom ogenize y d uniform idad a la p rep a
racin, evitndose as productos m oteados o de coloraciones desagradables.
Para m ejorar la eficacia de la preparacin. R ecientem ente, se ha descrito la
relacin entre el xito teraputico de la m edicacin y su coloracin. A s, si
el m edicam ento tiene accin tranquilizante, el color de la preparacin d eb e
ra ser azul oscuro, ya que esta tonalidad ayuda a conseguir un a sensacin
calmante. Igualmente, en el tratam iento de la hipertensin, los medicamentos
no d eb en tener tonalidades fuertes co m o los rojos y naranjas, ya que se h a
observado que m irar estos colores aum enta el pulso, la respiracin y la p re
sin arterial.
P ara ayudar a la identificacin. Los co lo ran tes p u ed en ser utilizados p ara
identificar un determ inado tipo de p rep araci n o de principio activo. E sto
tie n e la v entaja p ara el fabricante de facilitar (n o de reem p lazar) la ap-
PARTE I: F o r m
cacin de los procedim ientos G M P existentes. A dem s, el uso d e un color

en un m edicam ento, ju n to a otros factores com o la fo rm a y el envase, sir
ven p ara re fo rz a r la im ag en de la em p resa. E ste d istin tiv o co m ercial es
til tam b in p a ra p re v e n ir falsificacion es. F in alm en te , la fcil d ife re n
ciacin del p ro d u cto resu lta beneficiosa p ara pacientes con m edicaciones
m ltiples. D e to d a s form as, el uso de form as de d osificacin o rales colo
read as in c re m e n ta el p elig ro de in g e sti n accid en tal p o r co n fu si n con
caram elos.
Para prevenir la degradacin de algn com ponente de la form ulacin. A lgu
nos colorantes tienen la ventaja adicional de dar recubrim ientos opacos que
pueden m ejorar la estabilidad de principios activos o excipientes sensibles
a la luz.
Otras. Los colorantes pueden servir p ara sealar preparaciones que no deban
ser adm inistradas p o r una determ in ad a va o p ara diferenciar alguna carac
terstica del producto. As, p o r ejem plo, el color verde (m ezcla de V erde S
y tartracina) se utiliza en preparaciones d e m etadona.
Las caractersticas ideales de cualquier colorante deben ser las siguientes:
Ser inocuo y sin actividad farm acolgica.
Ser un com puesto qum ico definido, pues as su p o d e r c o lo ra n te ser fia
ble, se p o d r v a lo ra r y se p o d r aseg u rar la ausencia de im p u re zas p eli
grosas.
Ser un colorante p o te n te p ara utilizar nicam ente p eq u e as cantidades.
M antenerse estable frente a la luz, las tem peraturas tropicales y los m icro
organismos.
No ser afectado p o r los agentes oxidantes o reductores o p o r los cam bios
de pH,
Ser com patible con los distintos ingredientes de la form ulacin.
No interferir en las valoraciones y ensayos generales de la p reparacin.
No ser adsorbido p o r partculas en suspensin.
No ten er olor y sabor desagradables.
Ser asequible y barato.
7.2.1. Clasificacin
D e las m uchas clasificaciones posibles de los colorantes de uso farm acutico,
la ms simple es la que se realiza en funcin de su solubilidad en agua. A s, los que
son solubles en este lquido se denom inan tin tes, y los insolubles, p ig m en to s.
Tam bin se pueden clasificar en tres grupos principales: colorantes orgnicos y sus
lacas, colorantes inorgnicos y colorantes naturales.
C a p t u l o 7 ; C
367
A ) Colorantes orgnicos y sus lacas

Los co lorantes orgnicos son solubles en agua y sirven prin cip alm en te p ara
colorear preparaciones lquidas destinadas a la va oral. C om o ejem plos de colo
rantes orgnicos se pueden citar la tartracina, la eritrosina y el am arillo de quinoiena. P or otro lado, las lacas son las formas insolubles en agua d e estos colorantes
y se o btien en po r adsorcin en un soporte m uy fino de alm ina hidratada. stas
estn destinadas a colorear superficies (com prim idos, cpsulas, form acin de pel
culas, etc.).
B) Colorantes inorgnicos o pigm entos

E stos colorantes son insolubles en agua y se caracterizan p o r ser m uy estables
frente a la luz. O tra ventaja que tien en es su gran ac ep taci n p o r las d iferen tes
regulaciones existentes, p o r lo que resu ltan m uy in te re sa n te s p ara las m u ltin a
cionales que quieren estandarizar una formulacin a nivel internacional. Sin em bar
go, tienen el inconveniente de que la gam a de colores disponibles es bastante lim i
tada. G e n e ra lm e n te se utilizan p a ra c o lo re a r fo rm a s s lid as (co m p rim id o s y
cpsulas) y en preparaciones destinadas a uso externo. C om o colorantes inorgni
cos destacan, el bixido de titanio y ios xidos de hierro.
C) Colorantes naturales
E ste es un grupo de sustancias muy diverso desde el p unto de vista fsico y qu
mico. L a descripcin de natural no es muy exacta, puesto q ue la m ayora se o b tie
nen p o r sntesis qumica en vez de extraccin de su fuente n atu ral (e l'3- caroteno,
por ejem plo). E! trm ino n atural se aplica a los m ateriales idnticos a los encon
trados en la naturaleza. E n general, estos colorantes no son estables frente a la luz
como los anteriores, su poder colorante no es tan alto y suelen ser mucho ms caros
que las otras formas. La m ayor ventaja reside en que son totalm ente aceptados por
las regulaciones. Sin embargo, a pesar de esta ventaja su utilizacin en farm acia no
es muy grande. Ejem plos de colorantes naturales p ueden se r ia riboflavina, la car
m ina y los antocianos.
7.2.2. Regulaciones y especificaciones

D esde el punto de vista de las regulaciones los colorantes de uso farm acutico
son u n grupo especial, porque en muchas p artes estn som etidos a requisitos aje
nos a las especificaciones de las farm acopeas. A dem s, y debido a problem as toxicolgicos (hipersensibilidad y/o carcinognesis), no son muchos los colorantes acep-
368
PARTE 1: F o r m
lados um versalm ente. D e hecho, los nicos son los xidos de hierro, y en algunos
pases, la dosis diaria de estas sustancias est lim itada.
Tanto en la U nin E uropea como en los E stados U nidos, los colorantes de uso
farm acutico estn regulados por una legislacin especial que no slo recoge las sus
tancias que pueden ser utilizadas, sino que tam bin proporcionan las especificacio
nes de pureza para que estas sustancias p uedan ser utihzadas en medicamentos y cos
m ticos. E n la U nin E u ropea los co lo ran tes d eb en cum plir ciertos requisitos de
pureza contenidos en las Directivas de la U nin. Igualm ente, en los Estados U nidos,
el Cdigo de Regulaciones Federales im pone sus propios criterios de pureza.
A ) Legislacin europea
E l cuadro 7.6 m uestra una hsta de colorantes perm itidos p ara m edicam entos
en la U n i n E uropea. E sta legislacin d eriva de una directiva de 1962 qu e h a sido
m odificada en varias ocasiones. A pesar del gran nm ero de directivas eu ropeas,
las autoridades farmacuticas de cada pas m iem bro p u ed en im poner restricciones
adicionales en la utilizacin de colorantes. D en tro de la U nin se restringe el uso
d el a m a ra n to y de la tartracin a en m e d icam en to s p a ra terap ias crnicas y e s p e
c ia lm e n te en los de tratam ientos alrgicos. A d em s, este ltim o co lo ra n te est
p ro h ib id o en D inam arca, G recia e Italia.
B) Legislacin Americana
E n 1960, una enm ienda al acta de la F o o d a n d D rug A d m in istra tio n (P D A )
d efin i su responsabilidad en el rea de los colo ran tes de uso farm acutico. L os
cuad ro s 7.7,7.8 y 7.9 m uestran las listas de colorantes perm itidos. A u n q u e la lista
es m uy extensa, muchos colorantes tienen un uso restringido.
E l Cdigo de Regulaciones F ed erales (C R F ) clasifica estos agentes de uso en
m edicam entos com o colorantes F D & C (food, drug &. cosmeic), colorantes D & C
{drug a nd cosmetic) y colorantes D & C p ara uso externo. E n el caso de las lacas, el
nom bre de laca (o laca de alum inio) se aade al del colorante a partir del que se
h a obtenido el pigmento. Por ejemplo, el nom bre de la laca preparada por adsorcin
del F D & C A zul N 1 sobre almina ser F D & C A zul N 1 - Laca de alum inio.
P a ra los colorantes sujetos a certificacin (cuadros 7.7 y 7.8), cada lote p ro d u
cido ser verificado por la P D A como analticam ente correcto. La A dm inistracin
em ite un docum ento analtico y un n m ero d e certificacin necesarios p ara p o d e r
v en d e r dicho lote. Los colorantes perm itidos no incluidos en ninguna de las d e n o
m inaciones anteriores, o colorantes no sujetos a certificacin, son p rincipalm ente
los de origen natural (cuadro 7.9).
H ay tam bin un sistema de clasificacin de estos colorantes segn su aparicin
e n la lista com o p erm anente o provisional. L os provisionales req u ie re n la inter-
C a p t u io 7 : C o r r e c t iv o s
CUADRO 7,
Lista de colorantes autorizados para medicamentos en la
NMERO
UE
NOMBRE COM ERCIAl
E-100
E-101
E-102
E-104
E-IIO
E-120
E-122
E-123
E-124
Curcumina
Riboflavina (lactoflavinal
Tartracina
Amarillo de quinoiena
Amarillo naranja S
Cochinilla cido corminico)
Azorufaina (Carmesinaj
Amaranto
Rojo cochinilio A [Ponceau 4R
E-127
E-13I
E-132
E-140
E-141
E-142
E-150
E-151
Eritrosina
Azul patente V
Carmn ndigo {indigotina)
E-172
Clorofilas
Complejos cpricos de clorofilas y clorofilinas
Verde cido brianfe 8S (verde isamina, verde S|
Caramelo
Negro brillante BN
Carbn vegetal
Carotenoides'
Xantofilas^
Rojo de remolacha beana)
Antocianos^
Carbonato calcico''
Bixido de titanio
xidos de hierro e hidrxidos
E-173
E-174
E-175
Aluminio'^
Plata'*
Oro't
E-153
E-160
E-161
-162
E-13
E-170
E-171
y c o lo r an tes
UE ( ju n io
NM ERO
369
1993)
CARACTERSTICAS'
CAS
[458-37-7]
[83-88-5]
[1934-21-0!
[8004-92-0]
[2783-94-0]
[1260-17-9]
[3567-69-9]
[915-67-3]
[2611-82-7]
[1423-8-0]
[3536-49-0]
[860-22-0]
[479-61-8]
[3087-1-9]
[8028-89-5]
[2519-30-4]
[471-34-1]
[13463-67-7]
[977053-38-5]
[7429-90-5]
[7440-22-4]
[7440-57-5]
Amarillo (MA = 420)

Amarillo (MA = 444, 475]
Amarillo (MA = 425|
Amarillo (MA = 413)
Amarillo [MA = 482)
Rojo (MA = 500)
Rojo
Rojo (MA = 523|
Rojo
Rojo
Azul
Azul
MA = 5081
(MA = 527)
(MA = 607)
(MA = 604)
Verde
Verde
Verde
Negro, marrn
Negro
Negro
Naranja
Naranja
Rojo
Rojo, azul
Blanco
Blanco
Rojo, amarillo,
negro, marrn
Negro
-
Negro
' a, P, y y-carofenos: -160a; bix/na, norbixina: E-160b; capsanfna, capsorutina: E-160c; Hcopeno: E-1 Od; âpo-S'carQtenal: E-160e; ster eico del cido P<3po-8'carotenoico: E-lOf.
^ Fiavoxanfina: E-1!q; utena; E -l lb ; criptoxanfina: -l lc ; rubxanfina: -1ld; vobxanfna: -l61e; rodoxantina: E-lH ;
cantaxanfina: E -]]g,
^ Cianidina: E-163a; delfidina: E-163b; malvidina; E-1 3c; pelargondina: E-163d; peonidina: E-163e; peunidina: E-1 3f.
Para coloracin de superficies nicamente.
vencin regular del C om isionado de la F D A p ara m a n ten e r estos excipientes en

las listas. Sin em bargo, la tendencia es a incluirlos p ron to com o p erm an en tes o eli
minarlos.
C) Farmacopeas
Finalm ente, se observa que los colorantes no estn bien descritos ni rep rese n
tados en las farm acopeas (cuadro 7,10). En algunos casos sucede que el colorante
370
PARTE
I:
Fo r m
C U A D R O 7 ,7
Colorantes permanentes (salvo indicacin contraria] sujetos a certificacin

para uso en rnedicamentos y cosmticos (a enero de 1997)
C O IO R
D ENO M IN ACIO N C O M U N
N UM ERO CAS
APLICACIONES
A
FD&C Azul # I
Azul brillante FCF
[2650-18-2]
FD&C A zul# 1-Laca
Azul brilane FCF
[5302-57-]
FD&C Azul #2
Indigotino
[860-22-0]
C, D
FD&C Verde #3
Verde rpido FCF
[2353-45-9]
FD&C Rojo #3
Eritrosina
[16423-68-0]
FD&C Rojo #40
Allura rojo AC
[25956-17-6]
FD&C Rojo #40-Laca
Altura rojo AC
[68583-95-9]
FD&C Amarillo #5
Tarfrocino
[1934-21-0]
FD&C Amarillo #5-Laca
Tartracina
[12225-21-7]
FD&C Amarillo #
Amarillo ocaso FCF
-[2783-94-0]
D&C Verde #5
Verde F
[4403-90-1]
D&C Naranja #5
Dibromofluoresceno
D&C Rojo #
Rub litol B
FD&C Lacas
[596-03-2]
G',
[5858-81-1]
[5281-04-9]
D&C Rojo #7
Rub lifol 8 calcico
D&C Rojo #21
Tetra bromofluorescena
[15086-94-9]
[17372-87-1]
D&C Rojo #22
Eosina
D&C Rojo #27
Tetraclorotetrobromo fluorescena
[13473-2-2]
D&C Rojo #28
Floxino B
[18472-87-2]
D&C Rojo #30
Rosa helio CN
[2379-74-0]
D&C Rojo #33
Fucsina cida
[3567-66-6]
C-i, G
D&C Rojo #36
Rojo flamingo
[2814-77-9]
C^G
D&C Amarillo #10
Quinolena amarilla W S
[8004-92-0]
D&C Lacas
A : medicamentos y cosmticos, inclusive los oftlmicos; B: medicamentos y cosmticos destinados ai rea ocular; C: medicamentos
destinados
a ia vio o ral; D; suturas quirrgicas de nyion; E; provisionales y preparados desde cualquiera de los colorantes FDiC
anteriores, excepto el FD&C Rojo # 3 ; F: medicamentos en general y suturas (imite 0 ,6 % p /p sutura); G ; productos de uso exter
no; H: lpices de labios; I: soluciones p ara lavado de boca y postas de dientes; j; rnedicamentos y cosmticos; K: provisionales
y p re pa ra do s desde cualquiera de los colorantes D&C anteriores.
'
Lmite: 5 m g /d ia .
Limite: 5% producto terminado,
C o m b ina cin D&C Rojo # y # 7 (lmite de 5 m g /d a ).

Lmite: 0 ,7 5 m g /d a ,
Lmite: 3% p / p en el producto final.

Lmite: 1 ,0 -1 ,7 m g /d a .
descrito en la farm acopea lo est po r su uso m edicinal (bixido de titanio, ribofla

vina). P o r otro lado, es cierto que algunas farm acopeas (la am ericana y la fra n ce
sa, p o r ejem plo) prohben expresam ente la utilizacin de sustancias destinadas ni
c am en te a dar color en preparaciones destinadas a la va parenteral.
U n caso ap arte sera el de la farm acopea suiza, que recoge un captulo sobre
los colorantes autorizados en m edicam entos. B sicam ente esa lista es sim ilar a !a
C a p t u l o 7 : C
371
C U A D R O 7.8
Colorantes permanentes (salvo indicacin contraria) sujetos a certificacin

para uso en medicamentos y cosmticos externos a enero de 1997)
COIOR
D ENO M INACION C O M U N
NUMERO CAS
D&C Castao #1
D&C Rojo #4
Ponceau SX
D&C Rojo #17
Sudan III
D&C Rojo #31
Laca brillante roja R
[4548-53-2]
[85-86-9]
[371-7-2]
D&C Rojo # 3 4
Laca burdeos B
[6417-83-0]
D&C Rojo # 3 9 '
Rojo alba
[6371-55-7]
D&C Violeta #2
Prpura alizurol SS
[81-48-1]
Ext. D&C Violeta #2^
Violeta de alizarina
[4430-18-6]
D&C Azul #4
Alfazurina FG
[6371-85-3]
#6
D&C Verde # 8 ^
Verde quinizorina SS
[128-80-3]
Piranna concentrado
[358-69-]
D&C Amarillo #7
Fluoresceno
[2321-07-51
Ext. D&C Am arillo #7
Amarillo naftol S
D&C Verde
D&C Amarillo
#8
Uranina/fluorescena
[846-70-8]
[518-47-8]
[8003-22-3]
D&C Amarillo #11
Amarillo quinoiena SS
D&C N aranja #4
Naranja II
D&C N aranja # 1 0
Diyodofluorescena
[38577-97-8]
D&C N aranja #11
Eritrosina amarillo sdica
[38577-97-8]
[633-96-5]
Ext. D&C Lacas**

n ic a m e n te p a ra solu cio n e s g e rm ic id a s d e a m o n io c u a te rn a rio (lim ite : 0 , 1 ?
U n ic a m e n te co s m ticos.
Lm ite: 0 ,0 1 % p / p .
P re p a ra d o s d e s d e c u a lq u ie ra d e los ante rio re s.
de la U nin E u ro p e a (cuadro 7.6) y las nicas diferencias resid en en la no inclu

sin de la capsantina (E160c) y de! licopeno (ElOd), adem s de la adicin del fos
fato de riboflavina (E106) y de una lista de cuatro colorantes, que p u ed en ser u ti
lizados cuando ninguno de la lista general es com patible con la p rep araci n p ara
evitar confusiones o p o r razones mdicas.
7 .2 .3 . Descripcin de algunos colorantes
A ) Colorantes orgnicos de sntesis

Este grupo de sustancias es muy num eroso y abarca un am plio espectro de colo
res (figura 7.4). Se caracterizan por ser la m ayora de ellos hidrosolubles, catinicos o aninicos, de intensidad uniform e y p o r p rese n tar problem as de incom pati
bilidad con otras sustancias inicas en solucin acuosa.
372
C U A D R O 7 .9
Colorantes permanentes exentos de certificacin y en listas

de uso en medicamentos y cosmticos a enero de 19 9 7 )
CO IO R
COLOR
NMERO CAS
APLICACIONES
Almina
Negro
[1332-73-]
Almina (polvo)
Negro
[7429-90-5]
B, C
A m a to (bixina, norbixina)
Naranja
[80I5-7-]
B, C
Oxicloruro de bismuto
Blanco
[7787-59-9]
B, C
Poiyo de bronce
Negro
[7440--]
B, C
Carbonato calcico
Blanco
[471-34-1]
Capsanina
Naranja
[514-78-3]
Caramelo
Marrn
[8028-89-5]
A, C
Carmina
Rojo
[I390- 5-4]
A, C
Cochinilla, extracto
Rojo
[1260-17-9]
Beta-caroteno
Naranja
[7235-40-7]
A2, C
[68187-11-1]
E (imite: 2%)
H idrxido de cromo, verde
Verde
[12182-82-0]
B ,C
Oxidos de cromo, verde
Verde
[1308-38-9]
B, C
Cobre, polvo metlico
Negro
[7440-50-6]
Complejo de clorofilina cprica
Verde
Oxidos de cromo, cobalto, aluminio
Dihidroxiacetona
8,C
C, F (lmite: 0,1%)
[62147-49-3]
C, G
Citrato frrico amnico
Rojo
[11 85-57-5]
Ferrocianuro frrico amnico
Azul
[25869-00-5]
B, C
Ferrocianuro frrico {azul de Prusiaj
Azul
[14038-43-8]
B, C
Guanina
[68-94-0]
Madero de leo
Negro
[8005-33-2]
M ica
Blanco
[12001-26-2]
Pirogalol
Blanco
Pirofilita (silicatos de aluminio)

Oxidos de fiierro sinttico
Amarillo, rojo, negro,
B, C
lmite:
1 %)
B, C, F
[87-66-1]
[8047-76-5]
C,J
[977053-38-5] A, C (lmite: 5 mg Fe/dia)
marrn
Talco
Blanco
[14807-96-0]
Bixido de titanio
Blanco
[13463-67-7]
A2, B, C
O xido de zinc
Blanco
[1314-13-2]
B, C
A ; m e d ic a m e n to s e n g e n e ra !; A 2 ; m e d ic a m e n to s en g e n e ra l in c lu y e n d o los o ft lm ic o s ; B,: m e d ic a m e n to s d e uso e x te rn o in c lu

y e n d o ios d e s tin a d o s a l r e a o c u la r; C : cosm tico s; D: m e d ic a m e n to s a d m in is tra d o s s lo p o r v a o ra l; E: suturas q u ir rg ic a s de
p o lie tile n o ; F; d e n tfr ic o s ; G ; m e d ic a m e n to s d e a p lic a c i n e xte rn a p a ro d a r c o lo r al c u e rp o ; H : suturas c a tg u t (lm ite: 3 % }; I; sutu
ra s d e n y lo n o s e d a ; J, m e d ic a m e n to s d e uso exte rn o .
'
En el c a s o d e c o lo ra n te s p a ra c o sm tico s, ta m b i n se inclu ye n el g u a y a z u le n o o a z u le n o , los azu le s d e u ltra m a r (s u fo silica tos a lu m n ic o s d ic o s ) y e v io le ta d e m a n g a n e s o (Fosfato a m n ic o d e m a n g o n e s o ); p a ra c ie rta s a p lic a c io n e s c o sm tca s, tam
b i n se p e rm ite n e a c e ta to d e p lo m o , e c tra to d e b is m u to y e! ED TA c p ric o .
a p t u l o
7; C
373
C U A D R O 7 .1 0
Lista de colorantes descritos en las farmacopeas britnica (FB, francesa FF,

japonesa FJ y an\ericana (USPj
COIORANTE
.FARMACOPEAS
Amaranto
FF
Amarillo de quinolena
FF
Amarillo naranja 5
Azafrn
Azo rubina
Bixido de titanio
USP
Carmina
FF
Cochinilla
FB
Eritrosna
Frambuesa^
Negro brillante BN
Oxidos de hierro
'
FF
FF', USP
FB
FF
FF, USP
Ptalos de amapolo
FF
Ptalos flor de rosa
FF, FJ
Riboflavina^
FF
FF, USP
Caramelo
Eosino
FF
FF, FJ
FB, FF, FJ, USP
Rojo cochinilla A
FF
Tartracina
FF
Sales d is d ic a s y d ip o t s ic a s .
C o n c e n tra d o d e zu m o d e rcm b uesa o ja ra b e d e fram buesa (famb i n u tiliz a d o s c o m o a ro m a tiz a n te s ).
C o m o v ita m in a ,
1. C arm n ndigo o indigotina (FD&.C A z u l #2; E132)

Es un polvo azul oscuro cuyas disoluciones acuosas tienen tonalidades azula
das o azul-m oradas. Este colorante es incom patible con el cido ascrbico, la gela
tina, la glucosa y la lactosa. Se utiliza principalm ente p ara colorear p rep aracio n es
orales y tpicas y, sobre todo, mezclado con colorantes amarillos p ara ob ten er tonos
verdes. Tam bin se usa p ara colorear suturas quirtrgicas de nylon.
2. T artracina (FD & C A m arillo #5; E l 02)

Polvo am arillo o am arillo-anaranjado cuyas soluciones acuosas tie n e n to n o s
am arillos. Es incom patible con el cido ascrbico y la lactosa. L a gelatina acelera
la desaparicin de! color. Su mayor inconveniente es que puede d ar reacciones alr
gicas, incluyendo asma bronquial, en personas sensibles. A u n q u e la susceptibili
dad de la poblacin es en general baja, se observa con frecuencia en pacientes tam-
374
Am arillo naran ja S
C I 15985
N aSO
SOaNa
N aO O C
T artracina
C I 19 140
N aSO
r(Cy^
- S O jN a
N =N OH
F ig u r a 7 , 4 ,
Estructura,? q u m ic a s d e a lg u n o s c o lo r a n te s o r g n ic o s d e sntesis.
b in hipersensibles a la aspirina. La incidencia de reacciones alrgicas debidas a la

ta rtra c in a es d e 1 /1 0 .0 0 0 .
3. A m arillo naranja S o A m arillo ocaso (F D & C A m arillo #6; E llO )

Polvo am arillo rojizo cuyas soluciones acuosas estn coloreadas de un n aran
ja lum inoso. E s estable a pH cido, pero a pH alcalino pu ed e dism inuir su capaci
d ad c o lo ra n te o cam biar de color de m an era apreciable. P re sen ta incom patibili
dades con el cido ascrbico, la gelatina y la glucosa. Tiene un mximo de absorcin
en solucin acuosa (0,02 N acetato am nico) a 482 nm.
4. E ritro sin a (FD & C Rojo #3; E127)

E s u n polvo higroscpico rojo o ligeram ente m arronceo. E s soluble en agua y
da lugar a disoluciones de tonalidades rojizas. Se usa com o colorante en alimentos,
m edicam entos y cosmticos y tam bin com o agente revelador de la placa bacteria
na dental. Su mximo de absorcin en agua es a 524 nm y en alcohol a 531 nm.
5. L acas
L as lacas son form as insolubles en agua de colorantes orgnicos sintticos. Se
p re p a ra n p o r adsorcin de una sal sdica o potsica del colorante orgnico sobre
C a p t u l o 7 : C
375
un su strato muy fino de alm ina hidratada insolubie; por ltim o, tras a ad ir u n a
sal soluble de aluminio, la laca se purifica y se seca. E stas lacas presen tan u n a gran ulom etria inferior a 50 fim y son estables a p H com prendidos entre 4 y 9.
E stas lacas de almina se utilizan principalm ente com o colorantes superficia
les. D esarrollan una coloracin uniform e im posible de o b ten er con los derivados
hidrosolubles. Las ventajas que aportan estas lacas son:
R ecubrim iento excelente.
A usencia de fenm enos de migracin.
G ran estabilidad.
Se suelen aadir a agentes de recubrim iento o film genos (celulosas, E u d ra git, polietilenglicol, etc.) en form a de suspensin alcohlica p ara recu b rir y fo r
m ar pelculas coloreadas.
B) Colorantes inorgnicos
E ste grupo de colorantes, ju n to con las lacas, son de uso p referen te en el rec u
brim iento de formas slidas. Estos pigm entos perm iten evitar el m oteado de com
prim idos observado durante el recubrim iento con colorantes hidrosolubles. A d e
ms, los pigm entos reducen la p erm eabilidad de las pelculas fren te al v ap o r de
agua y al oxgeno y son tam bin m ucho ms opacos que los co lo ran tes solubles,
con lo q ue aum entan la estabilidad de la form a. P o r otro lado, el uso de p ig m en
tos reduce, en el proceso de recubrim iento, los fenm enos de adhesin de los ncle
os entre s o con las paredes de la turbina.
1. xidos de hierro (E l 72)

P oseen una estabilidad qum ica, trm ica y lum nica m uy elevadas. T odos los
xidos de hierro son insolubles en agua y etanol. Se solubilizan en cido clorhdri
co al 5% y a 50 C. Los xidos de hierro se diferencian p o r su color y su com posi
cin qum ica (cuadro 7.11).
2. Bixido de titanio (E171)

Es m uy utilizado como pigm ento blanco p ara p roducto s destinados a las vas
oral o tpica. Es un polvo blanco, amortb, sin olor ni sabor y no higroscpico. C uan
do se mezcla con otros colorantes o pigmentos es m ucho ms degradante del color
que los otros pigm entos blancos (por ejem plo, el xido de cinc). Se co n sid era no
irritan te ni txico. D ebido a su elevado ndice de refraccin, tiene p ro p ie d a d e s
376
nicas de dispersin de la luz, lo que pem iite su utilizacin com o agente de opaci
dad. E l rayo de luz que pu ed e ser dispersado puede variar en funcin del tam ao
de partcula del polvo. H ay que tener en cuenta que si la granulom etra es muy fina
(< 80 nm ) p ie rd e su ca p acid ad de pigm entaci n y a u m en ta la b lo q u e a n te de la
radiacin ultravioleta (uso com o filtros U V ).
CUADRO 7.11
Caractersticas de los distintos xidos de hierro para colorear medicamentos
COMPOSICION
COLOR
Fe203 . HjO
Amarillo
> 85%
feP3
Fep,
Rojo
> 99%
Negro
> 75%
(FeOl, (F e P j)^
Marrn
> 90%
CONTENIDO EN FeO
NUMERO Cl
O
O
> 17%
>5%
Cl 77492
Cl 77491
Cl 774 9 9
Cl 774 8 9
E ste es el pigm ento que m s se usa p ara dar color a com prim idos recubiertos
de pelculas, grageas y cpsulas de gelatina. E n E E U U , es obligatoria su declara
cin en los m edicam entos y su presencia ha de indicarse en el envase.
3. F errocianuros frricos (azul de Prusia)
La frm ula em prica del azul de P rusia es F e 4 [F e (C N )j 3 . A p arece com o p o l
vo de m uy peq u e o tam a o de partcula (inferior a los 1 0 0 nm ), lo que hace dif
cil su dispersin h om ognea en las form ulaciones. P or ese m otivo se com ercializa
tam bin m ezclado con otros pigm entos o en form a de predispersin m icronizada.
Su m ayor inconveniente es su inestabilidad en m edio alcalino.
4. O tros pigm entos
D entro de este grupo estn los pigm entos form ados por polvos de m etales (alu
minio, bronce, oro), de granulom etra muy fina. A dem s, hay otros pigm entos de
color blanco en los que, adem s de su opacidad, se valoran las p ropiedades tcti
les, absorbentes o lubricantes. Los ms conocidos son el oxicloruro de bism uto, el
xido de zinc, el ca rb o n ato clcico, la m ica y el hidrato de alm ina.
C) Colorantes naturales
Los colorantes n atu ra les constituyen un grupo m uy h etero g n e o de m a teria
les aislados, extrados o derivados de plantas y anim ales (figura 7.5). Sus m ayores
C a p tu lo 7 ; C o r r e c t i v o s y c o lo r a n t e s
377
inconvenientes estn en la variabilidad que p u ed e h a b e r entre los lotes y su lim i

tada estabilidad frente a la luz, el pH y los agentes oxidantes y reductores.
P-caroteno
C I 75130 (natural)
C I 40800 (sinttico)
CH,
F ig u r a 7 .5 .
Estructuras q um ica s d e o lg u n o s c o lo r a n te s n a tu ra le s .
1. p-caroteno (ElOa)
E s capaz de d ar coloraciones muy variadas, desde am arillo plido a n ara n ja
oscuro. D isu elto en cloroform o presenta dos m xim os de absorcin a 466 y 497
nm. P u ede usarse p ara colorear grageas, aunque es muy inestable a la luz y al aire.
Los carotenos son muy poco solubles en agua, por lo que no se pueden utilizar para
co lo re ar soluciones o sistemas acuosos. El m a terial com ercial disponible se p re
senta norm alm ente adsorbido sobre un soporte de m altodextrinas. Tambin se p u e
de o b te n er bajo form a de cristales m icronizados suspendidos en aceite vegetal.
2. cido carm nico, carm n de cochinillas (E120)

E l carm n de cochinillas es la laca alumnico-clcica del cido carm nico. ste
se ex trae del cuerpo de las cochinillas hem bras que parasitan diversas especies de
cactus.
3. C aram elo (E150)

E s un polvo m arrn oscuro, de sabor am argo, olor a azcar quem ado y solu
ble en agua. E ste colorante se obtiene por calentam iento de azcar o glucosa, a a
378
diendo pequeas cantidades de lcali, carbonato alcalino o trazas d e aceites m ine

rales du ran te el proceso.
Bibliografa
Banker, G. S. y R hodes, C. T.; M odern Pharmaceutics. 2"'' ed. M arcel D ek k e r Inc.
New York, 1990.
Code o f Federal Regulations. Title 21. P arts 70-82. Office of th e F ed eral R egister
N ational A rchives and R ecords A dm inbistration, W ashington.
C ollett, D. M. y A u lto n , M. E.: Pharmaceutical Practice. C h u rch ill Livingstone.
E dinburgh, 1990.
Lund, W.: The Pharmaceutical Codex. 12* ed. T he Pharm aceutical Press. L ondon,
1994.
Lscher, M.: L effet psychologique des couleurs des glules sur le succs thrapeutique d un mdicament. B ulletin D inform ation C A P S U G E L .
R eynolds, J. E. R; P arfitt, K.; P arsons, A. V. y Sw eetm an, S. C.: Martindale. The
Extra Pharmacopoeia. 30" ed. T he Pharm aceutical Press. L ondon, 1993.
T resguerres, J. A. E : Fisiologa humana. In teram erican a M cG raw -H ill. M adrid,
1993.
Wade, A. y Weller, P. J.: H andbook o f Pharmaceutical Excipients. 2"'* ed. T he P h ar
m aceutical Press. L ondon, 1994.
Nuevas formas
de administracin
de medicamentos
L a instauracin de una terapia racional consiste en ad ecu ar la adm inistracin

del m ed icam ento a las necesidades de la situacin de tal fo rm a que, em p lean d o
unas can tid ad es ptim as y mnimas de principio activo, sea posible cu ra r o co n
tro lar un estado patolgico. Esto supone que, en algunas situaciones, ten d r lugar
un a in tensa liberacin por un corto perodo de tiem po, m ientras que en otras cir
cunstancias ser necesario prolongar en el tiem po unos niveles plasm ticos efica
ces. E sto tom a en consideracin que el m edicam ento deb e alcanzar u na concen
tracin adecuada en su lugar de accin (aspecto espacial) y que ha de m antenerse
una concentracin suficiente durante un cierto tiem po (aspecto tem poral).
C u ando un m edicam ento se adm inistra a un organism o incluido en una form a
de dosificacin convencional, sta tiene que lib erar el principio activo que contie
ne p a ra que, prev ia disolucin, se absorba y ap arezca en los fluidos circulantes;
p osteriorm ente, y po r un proceso de distribucin en el organism o, alcanza su lugar
de accin. L a llegada del principio activo al lu g ar d e accin puede ser insuficiente
o bien ste pueda distribuirse a ciertos tejidos que determ inan la aparicin de efec
tos indeseables. E n estos casos la optim izacin teraputica pasa p o r u n a modifica
cin d e las caractersticas de distribucin del m edicam ento, la cual pu ed e co n se
g u irse p o r p ro ced im ien to s tecnolgicos q u e se en g lo b an bajo el t rm in o de
v ectorizacin.
E n otras ocasiones, el principio activo alcanza una concentracin adecuada a
nivel d e sus receptores especficos, pero esta concentraci n se m an tien e durante
un co rto perodo de tiempo. Ello obliga, utilizando las form as de dosificacin con
380
Pa r t e I; F o r m
vencionales de liberacin inm ediata, a repetir la adm inistracin del m edicam ento
a pequeos intervalos de tiem po. E n la figura 8.1 se rep resen ta la evolucin en el
tiem po de las concentraciones plasm ticas de un principio activo y p u e d e o b ser
varse cm o, adm inistrando una sola dosis, los niveles plasm ticos eficaces se m an
tienen durante un corto perodo de tiempo. Si se adm inistran dosis iguales de m edi
camento, a intervalos fijos de tiem po, se observa que es posible m antener los niveles
plasm ticos eficaces durante un largo perodo de tiem po. C onseguir esta situacin
implica frecuentem ente tener que adm inistrar el m edicam ento a intervalos de tiem
po p equeos (por ejem plo cada 3, 4 o 6 h o ras), lo que d eterm in a qu e, e n tr a ta
m ientos de larga duracin, se produzca frecuentem ente una falta de cum plim ien
to del tratam iento por parte del paciente y, en consecuencia, un fallo terap u tico .
Nmero de dosis
Fig u r a 8 . 1 .
C o n c e n tra c io n e s p la s m tic a s c o r re s p o n d ie n te s a la a d m in is tr a c i n r e p e t id a d e d o s is
ig u a e s
de
un p r in c ip io a c tiv o .
A n te esta problem tica, y fu n d am e n talm en te a p artir de los aos sesen ta, se

com enzaron a realizar m odificaciones tecnolgicas en las form as farm acu ticas
con el objetivo de increm entar la duracin del proceso de liberacin del principio
activo y conseguir que los niveles plasm ticos eficaces se m an tu v ie sen d u ra n te
m s tiem po. Las m odificaciones tecnolgicas p ro p u estas diero n lu g ar a la ap ari
cin de las form as farm acuticas de lib eraci n m odificada d e n tro d e las q u e se
pueden diferenciar, con una term inologa an muy confusa y num erosa, las siguien
tes categoras;
Liberacin diferida: trm ino utilizado tanto p o r la F D A com o p o r la USP.
Liberacin prolongada (trm ino utilizado p o r la F D A ) o extendida (em plea
do por la USP).
C a p t u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s de a d m in is t r a c i n
de m e d ic a m e n t o s
381
L a liberacin diferida es aquella en la que el principio activo se lib era a d eter

minados tiem pos o en determ inadas zonas a partir de unidades de liberacin inm e
diata, las cuales constituyen una nica form a de dosificacin. ste sera el caso de'
una cpsula que contiene grnulos recubiertos cuya cubierta se disgregase a dife
rentes tiem pos o en diferentes tram os del aparato digestivo. Com o se puede obser
var en la figura 8 .2 , con una liberacin diferida se consigue increm entar el tiem po
d u ran te el cual se m antienen unos niveles plasm ticos eficaces, lo cual m ejo ra el
cum plim iento p o r parte del paciente, pero hace que los niveles plasm ticos sufran
oscilaciones d entro del intervalo teraputico.
Horas
Fig u r a 8 . 2 .
C o n c e n tra c io n e s p la s m tic a s c o r re s p o n d ie n te s a ia a d m in is tr a c i n d e un p r in c ip io
a c tiv o p o r v a i.v. b o lu s y en u n a fo rm u la c i n d e lib e r a c i n d if e r id a .
L a liberacin prolongada o extendida p u ed e p rese n tarse bajo dos m o d alid a

des: en unos casos, el proceso de liberacin se hace de form a ms len ta que en las
form ulaciones convencionales, mientras que, en otros casos, la liberacin se m odu
la de tal form a que se m antienen constantes en el tiem po los niveles plasm ticos
teraputicos, tal y como se recoge en la figura 8.3. E n este ltim o caso se habla de
una liberacin controlada.
M uchos autores consideran los sistemas de liberacin controlada como aquellos
con los que se consigue una mayor duracin d e los niveles plasmticos eficaces y una
liberacin del principio activo perfectam ente definida y reproductible. E ste concep
to es, evidentem ente, menos restrictivo que el que se ha expuesto anteriorm ente.
E n el caso de muchos principios activos de c a rcter peptdico o p roteico, as
como de aquellos otros que presentan una farm acocintica o farmacodinmica suje
ta a ritm os circadianos, la optim izacin te ra p u tica pasa en m uchos casos p o r el
logro d e una liberacin pulstil, la cual se p u e d e definir com o la capacidad que
posee un sistem a para liberar un principio activo a velocidades muy grandes o muy
382
'3
e
Concentracin
Teraputica
Horas
F ig u r a 8 . 3 .
C o n c e n tra c io n e s p la s m tic a s c o r re s p o n d ie n te s a la a d m in is tr a c i n d e un m is m o p r in
c ip io a c tiv o e n u n a fo rm u la c i n c o n v e n c io n a l d e lib e r a c i n p r o lo n g a d a y d e lib e r a c i n c o n t r o la d a .
p eq u e as du ran te un intervalo de tiem po deseable. P ara un fu tu ro m s o m enos

prxim o se vislumbra la necesidad de disponer de formas farm acuticas q u e m ues
tre n un perfil de liberacin pulstil.
L a aparicin de nuevas form as de dosificacin ha d eterm in ad o q u e se re c o
nozcan los beneficios que se derivan de una ms apropiada liberacin de los p rin
cipios activos, aunque tam bin se argum ente que, dados los notables xitos qu e se
o b tie n en en teraputica utilizando las form as farm acuticas con v en cio n ales, no
existen suficientes razones p ara m odificarlas. Los xitos alcanzados con los actu a
les frm acos son evidentes, pero ello no excluye que se pueda m ejo rar su eficacia
cuando se incorporan a sistem as de liberacin controlada. Con las clsicas form as
de dosificacin no es posible lograr u n adecuado control del efecto del principio
activo, ya que sus concentraciones plasm ticas eficaces se obtienen a travs d e un a
adm inistracin interm itente, con cam bios constantes e im predecibles en las co n
centraciones plasmticas, las cuales se sitan frecuentem ente en niveles su b teraputicos o suprateraputicos. C uando se trata de form ulaciones de liberacin con
troladas, los niveles plasm ticos son ms constantes y predecibles.
AI m argen de sta ventaja tam bin se p u eden sealar las siguientes:
M ejor cum plim iento del tra ta m ie n to p o r p arte del p acien te gracias a un a
adm inistracin ms fcil, m s adecuada y m enos frecuente.
Increm ento en la seguridad del frmaco al emplearse, en muchos casos, dosis
m enores y m enor d istribucin del principio activo a rganos o te jid o s no
involucrados en la respuesta farm acolgica.
Posibilidad de conseguir u n a velocidad de liberacin ms en co n so n an cia
con e! lugar y el m ecanism o de accin del principio activo.
Posibilidad de reducir la form acin de m etabolitos txicos.
C a p t u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i n
383
D ism inucin de trastornos asociados con la intolerancia gstrica cuando se

recurre a la adm inistracin oral.
Paso de frm acos a travs de barreras fisiolgicas poco perm eables com o,
por ejem plo, la piel.
M ejora de las caractersticas de liberacin para principios activos obtenidos
por biotecnologa.
F ren te a estas ventajas, tam bin se pueden sealar las siguientes desventajas:
R educcin en la cantidad de principio activo absorbido p o r va oral, p a rti
cularm ente en aquellos que presentan una ventan a de absorcin.
Posibilidad de una sobredosificacin po r alteracin del sistema de liberacin.
Posible desarrollo de tolerancia cuando un m edicam ento se adm inistra en
form a continua durante un largo perodo de tiem po.
U n a revisin de la literatura perm ite concluir que las form as de liberacin con
tro la d a p u e d e n suponer, en m uchos casos, u n a no tab le v en taja, la cual debe ser
d em o strad a, fre n te a las form ulaciones clsicas. P o r o tro lad o , tam b in p u ed e n
presentarse desventajas, cuya ausencia debe ser igualm ente dem ostrada.
8.1. Sistem as de liberacin controlada

8.1.1. Mecanismos implicados en la liberacin controlada
L a puesta a punto de un sistema de liberacin contro lad a precisa, ms que en

cualquier o tra form a de dosificacin, un profundo conocim iento de los diferentes
m ecanism os im plicados en la liberacin de u n principio activo a p artir de una fo r
ma de dosificacin.
E l proceso que interviene con m ayor frecuencia en estas form as d e dosifica
cin es la difusin, pero, puesto que los m ecanism os capaces de co n tro larla son
mtlltiples, es conveniente establecer la siguiente clasificacin:
a)
b)
c)
d)
Sistem as
Sistem as
Sistem as
Sistem as
monolticos o matriciales.
reservorio.
activados por el disolvente
controlados qumicamente.
A ) Sistemas m onolticos o matriciales

Son aquellos en ios que el principio activo est uniform em en te distribuido en
el sen o de u n polm ero, ya sea en form a de so lucin o de su sp en si n . Segn la
384
P a r te l; F o r a m s farmacuticas
estructura de la matriz polimrica, se pueden distinguir dos tipos de sistemas; hom o

gneos y heterogneos.
1. Sistem as hom ogneos

S on sistem as m atriciales no porosos form ados p o r una fase continua en la que
difunde el soluto, e! cual debe ser soluble. E sencialm ente, estos sistemas estn cons
titu id o s p o r m atrices de carcter hidrfobo o hidrogeles.
E l tra ta m ie n to m atem tico de la cintica de liberacin del principio activo a
p a rtir de estos sistem as m atriciales es com plejo, p ero es posible o b ten er expresio
nes sencillas que se cum plen hasta que se ha lib erad o aproxim adam ente un 60%
del principio activo;
Qt = 2 - S - C o J ^
1
[8.1]
7t
z-t
d o n d e Q t es la cantidad de m edicam ento liberado p ara un tiem po f; S, la superfi
cie del sistem a; Co, la concentracin inicial de m edicam ento, y D, su coeficiente de
difusin en el m edio considerado.
C om o se puede apreciar a la vista de la ecuacin 8.1, un a representacin de la
raz cu a d rad a del tiem po frente a la cantidad de principio activo liberado, d a lugar
a u n a ln ea recta, siem pre que los restantes factores perm anezcan constantes. La
form a geom trica del sistem a desem pea un im p o rtan te papel en el perfil de libe
racin; p a ra sistem as con igual superficie, la fo rm a en film es la que p resen ta una
liberacin m s lenta, m ientras que la form a esfrica posee una liberacin ms rpi
da, tal com o se puede observar en las curvas de la figura 8.4.
Si el principio activo se encuentra en la m atriz polim rica en form a de suspen
sin, la cintica de liberacin puede expresarse m ed ian te la siguiente ecuacin, en
la que
es el coeficiente de solubilidad en la m em brana;
Q t = S - 2 -D - C o - C l- t
[8,3]
2. S istem as heterogneos
Son sistem as m atriciales porosos en los que el proceso de libei'acin depende
del coeficiente de difusin de la solucin form ada en el interior de los poros, de la
p o ro sid ad de la m atriz polim rica y de la to rtu o sid ad de los poros.
C a p tu lo 8: N u evas fo rm a s
de a d m i n i s t r a c i n d e m e d i c a m e n t o s
385
Horas
Fig u r a 8 . 4 .
in flu e n c ia d e la fo rm a g e o m tr ic a s o b re el p e rfil d e lib e r a c i n d e un p r in c ip io a c tiv o

in c lu id o en un siste m a m a tr ic ia i h o m o g n e o .
Si el m edicam ento se encuentra incorporado en cantidades pequeas y es solu

ble en el medio que p enetra en el sistema, entonces su liberacin puede ser ex p re
sada p o r la siguiente ecuacin;
Qt=2-Co
Da - e - t
X-K
[8.4]
donde Da es el coeficiente de difusin; e, la porosidad, y x, la tortuosidad de los poros.

El parm etro tortuosidad es la fraccin de la m atriz que se encuentra en form a de
poros o canales a travs de los que puede penetrar el disolvente y rep resen ta la to ta
lidad de la m atriz despus de haberse liberado el principio activo, p o r lo que ser
igual a la porosidad inicial ms la porosidad resultante de la liberacin del m edi
cam ento al medio de disolucin. Si A es la cantidad de principio activo p o r unidad
de volumen y 1 /p es el recproco de la densidad del m edicam ento, entonces;
=(, + A ( 1 /p)
[8.5]
P uesto que en la m ayora de ios casos e es muy superior a e,, se p u ed e estable

cer que:
e = A/p
[8 .6]
E l trm ino tortuosidad tiene en cuenta la influencia del recorrido de la difu

sin debido a la ram ificacin de los poros, por lo que la tortuosidad tien d e a dis
m inuir la cantidad de principio activo liberado y po r ello aparece en el d en o m in a
386
PARTE 1: Fo r m a s
d o r de la ecuacin 8,4. U a canal recto y sin ram ificaciones tiene u n a to rtu o sid ad
de 1, pero en la prctica son frecuentes los valores de 2 o 3. P ara algunos sistemas,
el v a lo r de la tortuosidad es muy elevado y, en estos casos, la ecuacin 8.4 no es
v lida p a ra describir el proceso de liberacin del principio activo y es necesario
e s tu d ia r con ms detalle el sistem a p ara estab lece r los factores qu e co n tro lan la
p erm eab ilid ad de la matriz.
C u an d o el m edicam ento se en cu en tra en la m atriz polim rica a una co n cen
traci n superior al coeficiente de solubilidad, la cintica de liberacin viene ex p re
sa d a p o r la siguiente ecuacin:
Qt = S-
D-e
C f 2 C , - e C : /
[8.7]
B) Sistem as reservona
E st n constituidos por un reservorio de principio activo rodeado de un a m em
b ra n a polim rica que regula el proceso de difusin. E squem ticam ente, el m o d e
lo im plica la existencia de dos capas de difusin, un a en el interior del reservorio
y o tra en el exterior, y separadas po r una m em b ran a (figura 8.5).
Se p u e d e establecer que la perm eabilidad P de cada capa es igual a:
P=
P =
D K
[8 .8]
d o n d e D es el coeficiente de difusin del m edicam en to en cada capa; K, el coefi

c ie n te de re p a rto del m edicam ento e n tre la cap a acuosa y la m em b ran a, y h, el
esp eso r de la capa. L a cantidad de m edicam ento liberado viene expresada p o r la
siguiente ecuacin:
R e s e r v o r io
F ig u r a 8 . 5 .
M em b ra n a
M e d io e x te r n o
L ib e ra c i n d e un p r in c ip io a c tiv o a p a r t ir d e un s is te m a tip o re s e r v o rio .
C a p t u lo
: N u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i n de m e d i c a m e n t o s
Qt = S --------- -------------------C l - t
387
[8,91
donde C'l es el coeficiente de solubilidad del principio activo.

Cuando la resistencia que ofrece la m em brana supera en m s de diez veces la
resistencia ofrecida por la capa de difusin acuosa, entonces la an terio r ecuacin
se puede simplificar, obtenindose:
E n cuyo caso, la liberacin del principio activo viene co n tro lad a p o r la m em

brana.
Si la resistencia de la capa de difusin acuosa es superior a la de la m em brana,
la ecuacin 9.9 se simplifica y se obtiene:
[8 . 1 1 ]
P ara esta situacin, el proceso de liberacin viene condicionado p o r el p ro ce

so de difusin del m edicam ento en la capa acuosa.
C) Sistemas activados p o r el disolvente

El ejem plo ms caracterstico en Tecnologa F arm acutica es aquel en el que
la liberacin de un principio activo viene controlada p o r la presin osmtica. E sen
cialm ente, estos sistemas estn constituidos por un ncleo que contiene el princi
pio activo y un agente osm_tico, rodeado de una m em b ran a p erm eab le al agua,
que se encuentra en el exterior del sistema.
El perfil de liberacin que se obtiene es trifsico y se o b serv a un p ero d o ini
cial o de latencia d u ran te el cual va aum en tan d o la velocidad de lib eraci n del
p rincipio activo, un segundo perodo de lib e ra c i n co n stan te, y u n te rc ero de
velocidad de liberacin decreciente. En la fase de liberacin co n stan te, la velo
cidad con que se lleva a cabo el proceso puede expresarse por medio de la siguien
te ecuacin:
dQ
S
^
[8 ,1 2 ]
388
E n ella S es la superficie de la m em brana de espesor h^; K, una constante depen

d iente de la p erm eabilidad del polm ero form ad o r de la m em brana;
es la p re
sin osm tica deb id a a la solucin saturada creada en el ncleo, y C;, la solubili
dad en agua del principio activo. P or o tra parte, el valor de ;r, se p u ed e expresar
p o r la siguiente ecuacin:
rt = i . R . T - ^
M
[8.13]
d onde i es el fac to r de V an't Hoff; R, la constan te de los gases; T, la te m p e ra tu

ra ab so lu ta, y M , el peso m olecular. C om binand o las ecu acio n es 8 . 12 y 8.13 se
obtiene:
, t
[8 .M 1
P ara un sistem a de dim ensiones y caractersticas de p erm eabilidad d eterm in a

das, la velocidad d e liberacin constante es p ro p o rc io n al al cu a d rad o d el coefi
ciente de solubilidad del principio activo e inversam en te p ro p o rcio n al a su peso
molecular.
U n segundo tipo de sistem as activados por el d isolvente est constituido p o r
aquellos en los q u e la liberacin del principio activo est m odulado p o r la veloci
dad de hincham iento del polm ero. Cuando un polm ero est reticulado, bien qu
m icam ente p o r uniones covalentes o fsicam ente a travs del en tram ad o de la for
macin cristalina, su hincham iento, en presencia de un vehculo acuoso, continuar
hasta que se alcanza un estado de equilibrio en el que se igualan las fuerzas de hin
cham iento osm tica y elstica. D ependiendo de la m agnitud relativa de la veloci
dad de hincham iento del polm ero y de la velocidad de difusin del principio acti
vo, es p o sib le o b te n e r d iferen tes perfiles de lib eraci n . E n el caso en el qu e el
reo rd en a m ie n to del polm ero, al p en e trar el solvente, se p ro d u zca de fo rm a ms
rpida que la difusin del principio activo, la cintica de liberacin ser funcin de
la raz cuadrada del tiem po.
E n el caso de o tros polm eros, su hidratacin se hace de fo rm a ms len ta y el
hincham iento es m s limitado. E n estos sistemas, la penetracin del disolvente pro
voca un fen m en o de transicin de fases, ya que el polm ero p asa de una estru c
tu ra vitrea a o tra d e tipo caucho.
L a len ta reo rd en aci n de las cadenas polim ricas, en p resen cia de las m olcu
las de! solvente, conduce a perfiles de liberacin no fickianos, y son particularm ente
in te resa n te aq u ello s casos en que existe una relaci n lin eal e n tre el tiem p o y la
C a p t u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s de a d m in is t r a c i n de m e d ic a m e n t o s
389
velocidad de liberacin del principio activo y la situacin del fre n te de hincham iento.
P ara analizar estas situaciones, se recurre frecuentem ente a ex p resar la frac
cin de principio activo liberado por m edio de la siguiente ecuacin:
= K- t "
Qo
?.15]
C uando n es igual a 0,5, el proceso de liberacin transcurre de acuerdo con un

m ecanism o fckiano m ientras que p ara el caso en q u e n sea igual a 1 tien e lugar
segn u n a cintica de orden O o de Uberacin constante, hecho que se d esea fre
cuentem ente en un sistema de liberacin controlada.
E n la figura 8 . 6 se recoge el perfil de liberacin de un principio activo incluido
en un film de polihidroxietil m etacrilato. P a ra tiem pos elevados se o b se rv a un a
relacin lineal entre la fraccin de principio activo liberado y la raz cu ad rad a del
tiem po (liberacin segiin un mecanismo fickiano), m ientras que p ara tiem pos cor
tos, la no existencia de linearidad indica una liberacin segn un m ecanism o no fic
kiano y nicam ente cuando el hidrogel est suficientem ente hid ratad o , se p ro d u
ce una relajacin de las cadenas del polmero que perm itir la liberacin del principio
activo segn un mecanismo fickiano.
R a z c u a d r a d a d e l tie m p o
F ig u r a 8 . . E fe c to d e l c o n te n id o en c lo r h id r a to d e tia m in a s o b re su lib e r a c i n a p a r t ir d e un film

d e p o ih id r o x im e fil m e ta c rila to en e s ta d o v itre o .
390
Pa r t e l: F o
rm as
E n la figura 8.7 se puede observar cm o e! alcohol polivinlico, con un a tem

peratu ra de transicin vitrea sobre los 85 C, pasa a m enos de 37 C cuando el con
tenido en agua del sistem a es superior al 8 % . E sta transicin de fases provoca una
relajacin de las cadenas polim ricas, que adquieren gran m ovilidad y perm iten la
difusin del soluto.
P o r c e n ta je d e a g u a
F igu ra 8.7.
Relacin entre la temperatura de transicin vitrea de un alcohol polivinlico reticulado

y su contenido en agua.
D) Sistemas controlados qum icam ente

Son aquellos en los que la liberacin de un principio activo est controlada bien
p o r una reaccin qum ica hidroltica o enzim tica, qu e ro m p e uniones lbiles de
un polm ero, o bien por una ionizacin o protonizacin.
D entro de estos sistem as es conveniente diferenciar aquellos que estn consti
tuidos p o r polm eros capaces de escindirse, qumica o enzim ticam ente, en peq u e
os fragm entos que son elim inados del organism o p o r las vas habituales de excre
cin (polm eros b io d eg rad ab les), de aquellos otros en los qu e el polm ero sufre
u n a p ro to n iz aci n o ionizacin p revia a su disolucin, p ero no se originan frag
m entos lo suficientem ente pequeos com o para ser elim inados del organism o.
De acuerdo con H eller, ios m ecanism os de bioerosin p u ed e n ser agrupados
en ios tipos conocidos con los nom bres de tipo I, I I , I I I (figura 8 .8 ).
Bioerosin tipo I. Tiene lugar sobre m acrom olculas hidrosolubles que for
m an un retculo tridim ensional; m ientras el retculo p erm anezca intacto, el
sistem a es insoluble, pero cuando se pone en co n tac to con un disolvente
acuoso, au m e n ta de volum en hasta un nivel q ue est condicionado p o r el
grado de reticulacin. E stos sistem as se erosionan p o r reacciones hidroiti-
CAPTULO 8 : N
Tipo i
u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c i n d e m e d ic a m e n t o s
391
Tipo (
JJJJJ
-------- > T T T
A -----> B
Hidrlisis
Ionizacin
Protoniacin
Tipo li
Fig u r a 8 .8 .
R e p re s e n ta c i n e s q u e m tic a d e lo s m e c a n is m o s d e b io e ro s i n .
cas que p u ed en te n er lugar e n tre las cadenas p o lim ricas qu e fo rm a n el

entram ado (tipo lA ) o bien en las cadenas polim ricas (tipo IB). A m edida
que las cadenas se fragm entan, dism inuye la densidad de reticulacin y el
sistem a puede captar una nueva cantidad de agua hasta que el grado de reti
culacin desciende a un punto en el q u e el sistem a se desintegra y disuelve
com pletam ente.
Estos sistemas tienen dos im portantes limitaciones; p o r una parte, pues
to que las reacciones que conducen a la hidrlisis de las cadenas p o lim ri
cas dan lugar a un aum ento del volum en, su uso queda lim itado a aquellos
casos en los que no es im portante una estabilidad dim ensional del sistema.
E n segundo lugar, y tal vez ello constituye la lim itacin ms im portante, la
m atriz polim rica es perm eable al agua y, po r ello, la hidrosolubilidad del
principio activo desem pea un papel im portante, ya que agentes te ra p u ti
cos que posean un bajo peso m olecular y una notable hidrosolubihdad, no
sern retenidos por estos sistemas, ni aun cuando su erosin sea lenta.
Bioerosin tipo II. Tiene lugar sobre m acrom olculas hidroinsolubles que
se convierten en hidrosolubles como consecuencia de u n a ionizacin, protonizacin o hidrlisis de cadenas laterales. E n este tipo de bio ero si n no
tiene lugar una modificacin significativa del peso m olecular del polm ero
po r lo que no es elim inable a travs de las vas d e excrecin.
Bioerosin tipo III. Se produce sobre m olculas hidrfobas, lineales o ram i
ficadas, que se convierten en pequeas m olculas por hidrlisis de uniones
lbiles existentes en las cadenas polim rica. L a gran m ayora de los p o l
m eros utilizados actualm ente por va parenteral, p ara lograr una liberacin
controlada, sufren una bioerosin de acuerdo con el m ecanism o expuesto.
L a liberacin de principios activos a p artir de polm eros bioerosionables p u e
de te n e r lugar por cualquiera de los m ecanism os que se recogen en la figura 8.9.
392
E; E spadador
o: Medicamento
0
Erosin
Completa
Mecanismo C
Erosin
Completa
Erosin
Completa
F ig u ra 8 . 9 . M e c a n is m o s d e lib e r a c i n d e un p r in c ip io a c tiv o a p a r tir d e p o lm e r o s b io e ro s io n a b le s .
E n el m ecanism o A , el principio activo se encuentra unido co v alen tem en te a

las cadenas polim rica a tra v s de un esp a c ia d o r E , el cual su fre u n a reacci n
hidroltica que perm ite lib erar el principio activo del sistem a polim rico. E n una
fase p o ste rio r tiene lugar la fra g m en taci n de la cad en a p o lim rica a p eq u e as
m olculas.
E n el mecanismo B, el principio activo se encuentra incluido en u n a m atriz poli
m rica que est ro d ea d a p o r u n a m em b ran a, tam bin de n atu ra lez a polim rica,
que perm ite controlar la liberacin del principio activo. E v id en tem en te, prim ero
tiene lugar la difusin del principio activo a partir de la m atriz p o lim rica y, ni
cam ente cuando h a tran scu rrid o este proceso (du ran te un tiem po t-), tiene lugar
la bioerosin de la m em brana (que se produce durante un tiem po j)- M ediante un
adecuado control de la m e m b ran a se p u ed e conseguir u n a lib eraci n segn una
cintica de orden O (velocidad de liberacin constante) y no resulta n ecesaria una
intervencin quirrgica p ara re tira r el im plante, gracias al carcter b iodegradable
d e la m em brana y m atriz polim rica.
El m ecanism o C pu ed e p re se n ta r dos m odalidades: en la p rim e ra el principio
activo est unifrm ente rep a rtid o en una m atriz polim rica y el proceso de libera
cin se realiza por difusin del principio activo. U na vez que se ha liberado el prin
cipio activo, tiene lugar la biodegradacin de la m atriz polim rica p a ra d ar lugar a
pequeas m olculas fcilm ente elim inables del organism o. E n la segunda m odali
dad, el proceso de liberacin del principio activo viene controlado p o r la erosin
de la m atriz polim rica.
P ara los polm eros que sufren este m ecanism o de bioerosin p u e d e n p rese n
tarse dos situaciones: p a ra algunos, la erosin slo afecta a la superficie del siste
ma, m antenindose la integridad ta n to fsica com o qumica en su in te rio r (b io ero
sin heterognea); p o r el contrario, otros polm eros sufren no slo u n a bioerosin
C a p t u l o 8 : N
393
en su superficie, cuando se ponen en contacto con un fluido acuoso, sino tam bin
en su interior, lo cual determ ina que el disolvente p enetre ms fcilm ente en el sis
tem a (bioerosin hom ognea).
E n el caso de una bioerosin heterognea que sea una lm ina de superficie S
y con un contenido inicial de principio activo Co, la velocidad de liberacin se p u e
de establecer m ediante la siguiente ecuacin:
dt
= A-B-C^
[8.17]
donde B es la velocidad de degradacin del polm ero (cm/s). La integracin de esta

ecuacin conduce a la siguiente expresin:
Q^ = A - B C - L
[8.18]
L a fraccin de principio activo liberado a un tiem po t sera:

t
e,
Si se tra ta de una form a esfrica, la ecuacin obtenid a sera:
- ^
t
[8.20]
E n el caso de un sistem a que sufre una b io e ro si n h o m ognea, la liberacin

del p rincipio activo se realiza por una com binacin de un p roceso d e difusin y
erosin. Si se parte de la existencia de una proporcionalid ad entre la perm eabilidad F del polm ero y el ntim ero de uniones lbiles N existentes, se obtiene:
F
J =
N
.
[8 .2 1 ]
E n la ecuacin,
es la perm eabilidad inicial, y P, la perm eabilidad despus de
que se rom pan Z uniones lbiles. Por otro lado, si se considera que el proceso de
ro tu ra de uniones lbiles se realiza de acuerdo con una cintica de o rd en 1 , se p u e
de establecer la siguiente ecuacin;
39 4
Pa r t e I: F o r m
z
dt
'k- N - Z ]
N-Z
[8.22]
Sustituyendo en la ecuacin 8.22, se obtiene;

P = Po
[8.23]
La velocidad de difusin de un soluto en una m atriz pu ed e conocerse a travs

de la siguiente ecuacin;
dM, ^ .y 2 - P C,
dt
2i
[8.24]
E l prim er m iem bro de la ecuacin es la velocidad de difusin;

es la concdntracin a tiem po infinito, y P es igual a k. D. C om binando las ecu acio n es 8.23 y
8.24, se obtiene, finalm ente:
-P
[8.25]
L a figura 8.10 m uestra los perfiles de liberacin tericos p ara un sistem a en el

que el control de liberacin de un principio activo se realiza p o r un efecto com bi
nado de difusin y erosin.
Tiempo
Fig u r a 8 . 1 0 .
C u rv a s fe ric a s d e lib e r a c i n d e un p r in c ip io a c tiv o a p a r t ir d e un film , s e g n un

m e c a n is m o d e d ifu s i n o c o m b in a d o d e d ifu s i n m s e r o s i n .
C a p t u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c i n
d e m e d ic a m e n t o s
395
A l principio se observa un perfil de liberacin sensiblemente igual al que corres

p o n d e a un proceso de difusin, pero a m edida que se va produciendo la hidrli
sis del polm ero aum enta su perm eabilidad y se increm en ta de form a n otable la
cantidad de principio activo liberado.
8 .1 .2 . Sistemas orales de liberacin controlada
L a m ayora de los sistemas orales de liberacin controlada son slidos, aunque

tam b in se han introducido algunos sistem as lquidos. Segn G u p ta y Robinson,
se puede realizar una clasificacin de estos sistem as atendiendo no slo a los m eca
nism os im plicados en el proceso de beracin del principio activo, sino tam bin
to m an do en consideracin algunos elem entos de la fisiologa del ap arato digesti
vo. C om binando ambos aspectos, se puede establecer la siguiente clasificacin:
a) Sistemas con liberacin continua del principio activo
b) Sistemas con liberacin continua del principio activo, pero con trnsito gas
trointestinal retardado.
c) Sistemas con liberacin diferida.
A ) Sistemas con liberacin continua de principio activo

Son aquellos que tienen por finalidad p ro p o rc io n ar el principoio activo, en la
zona de absorcin, a una velocidad conocida y predeterm inada. D e acuerdo con el
m ecanism o de liberacin implicado se p u ed en considerar los siguientes sistemas;
1. Sistem as osmticos
E l sistem a osmtico O ros constituye el que h a alcanzado m ayor popularidad
y, ta l y com o se aprecia en la figura 8 .1 1 , est constituido p o r un ncleo osm tico
en el que intervienen el principio activo, agentes osm ticos com o el cloruro sdi
co, el potsico o el manitol, y excipientes de com presin com o diluyentes, agluti
nantes, etc. El control de la liberacin se realiza p o r m edio de una m em brana semi
p erm eable que perm ite el paso de agua desde el exterio r del sistem a, constituida
a b ase de alcohol polivimlico, acetato de celulosa, p o h steres, etc., as com o de
plastiflcantes y estabilizadores. La p erm eabilidad de la m em brana se controla en
funcin del polm ero utilizado y de su esp eso r (en general e n tre 0 , 1 y 0 , 2 m icrm etros).
L a salida del principio activo al exterior se realiza a travs de un orificio p rac
ticado en la m em brana polim rica, una vez que ha p en e trad o agua al ncleo os
m tico
39
Pa r t e f: Fo r a m s
O rific io d e s a lid a d e l p r in c ip io a c tiv o
M e m b ra n a s e m ip e r m a n e n te
N c le o o s m tic o c o n
p r in c ip io a c tiv o
Fig u r a 8 . 1 1 .
S is te m a o s m tic o O ro s .
L os factores que controlan la velocidad de liberacin del principio activo son,

esencialm ente;
Solubilidad del principio activo. Si es poco soluble, la presin osm tica ser
insuficiente p ara originar un flujo efectivo, m ientras que si la solubilidad es
m uy elevada, la fase de liberacin a velocidad constante transcurrir d u ran
te un perodo de tiempo muy corto. L a resolucin de estos problem as requie
re, tratn d o se de principios activos po co solubles, el em pleo de u n a a d e
cuada proporcin de agentes osmticos que se incorporan ai ncleo, mientras
que si la solubilidad es elevada, se recu rre al em pleo de sales del principio
activo que posean una adecuada solubilidad.
Naturaleza de la cubierta. L a c u b ierta d eb e perm itir la e n tra d a de lquido
acuoso ai interior de! com prim ido osm tico, y la velocidad con que se re a
liza este proceso d ep en d e de n u m e ro so s facto res, com o el esp eso r d e la
cubierta, el tipo de polm ero em pleado, el m todo utilizado en la form acin
de la cubierta, la presencia y n atu ra lez a de agentes plastificantes, etc.
D im etro del orificio. E n funcin de las caractersticas de solubilidad del
principio activo y de la naturaleza de los restan tes com ponentes del ncleo
osm tico, existe un intervalo de ta m a o de orificio den tro del cual el p ro
ceso de liberacin del principio activo se realiza d e form a constante, u n a
vez que se ha alcanzado un estado de equilibrio que requiere un tiem po de
1 a 2 horas.
E l sistem a O ros que se acaba de describir tien e la lim itacin de no ser aplica
b le p a ra principios activos muy hid ro so lu b les o poco solubles. P ara estos m e d i
cam entos se ha ideado un sistema osm tico conocido con el nom bre de O ros PushP u l C om o se puede apreciar en la figura 8.12, este sistem a est constituido p o r un
reserv o rio superior que contiene el principio activo, y o tro inferior que constituye
el n cleo osm tico. A m bos com partim entos estn separados p o r una m em b ran a
flexible. C on a en trad a del fluido acuoso, el principio activo se dispersa o disuel
ve, m ie n tras que en el com partim ento in ferio r se crea u n a presin osm tica qu e
ac t a so b re la m em brana flexible y p ro v o ca la salida de! principio activo al ex te
C a p t u l o 8 : N
397
rior. C om o ejem plo de principio activo hidrosoluble que h a sido incluido en este
sistema se puede citar el clorhidrato de procana, m ientras que com o principio acti
vo poco soluble se puede m encionar el nifedipino, que ha sido com ercializado en
form a de com prim ido osmtico con 30 mg del indicado principio activo.
R eservorio
m e d icam en to
O rificio
F ig u r a
8.12. Sistemo osmtico Oros Push-Pull.
E n la figura 8.13 se m uestra, a ttulo de ejem plo, la excelente constancia d e los

niveles plasm ticos de nifedipino obtenidos cuando se ad m in istra este principio
activo en un sistem a O ros, una vez al da, fre n te a la ad m in istraci n d e cpsulas
convencionales, cada 8 horas.
"dj
c
100
o
c
'o.
x
90
80
Cpsula
Oros
70
60
50
E
<0
a
40
o
'o
2
c
ts
o
30
i m
M a
20
10
0
10
20
30
50
Horas
F ig u r a
8.13. Niveles plasmticos de nifedipino obtenidos tras la administracin de 30 mg en una

cpsula y en un sistema Oros.
398
2. Sistem a con m em braaa m icroporosa

E st constituido po r un com prim ido, que contiene el principio activo, ro d e a
do de una cubierta polim rica gastrorresistente, com o por ejem plo un copolm ero
de cloruro de poiivinilo y acetato de polivinilo. E sta cubierta contiene un a p e q u e
a p ro p o rc i n de sustancias, com o el laurilsulfato sdico, que al disolverse d an
lugar a la aparicin de pequeos poros, tal com o puede observarse en la figura 8.14.
M odificando la proporcin del agente form ador de poros, se pued e conseguir u n a
le n ta o rpida liberacin del principio activo.
^C om prim ido^
C u b ie rta p o lim rica con
C o m p rim id o
M e m b ra n a m icro p o ro sa
ag en te fo rm ad o r d e poros
Fig u r a 8 . 1 4 .
C o m p r im id o co n m e m b ra n a m ic ro p o r o s a .
U n a modificacin de este sistem a se pued e em plear p ara liberar en el in testi

no principios activos que se degradan en el m edio cido del estmago. E n este caso,
la cu b ierta que rodea al ncleo com prim ido est constituida p o r polm eros insolub es en el m edio cido del estm ago (com o la etilcelulosa y el ftalato de hidroxim etilcelulosa). A l llegar al intestino, se disuelve el segundo polm ero m encionado
y q u ed a una m em brana porosa que perm ite la liberacin del principio activo (figu
ra 8.15).
/M e d ic a m e n o
gstrico
(pH < 3)
Fig u r a 8 . 1 5 .
iVedicamento
inestable en
inestable en
medio gstrico
medio gstrico
Cubierta formada por
Membrana microporosa
Polmero insoluble fluido intestinal
polmero insoluble en Huido
Polmero soluble fluido intestinal
intestinal
E s q u e m a d e un c o m p r im id o c o n c u b ie r t a m ic r o p o r o s a p a r a la lib e r a c i n d e un p r in
c ip io a c tiv o in e s ta b le en m e d io g s tr ic o .
a p t u l o
8: N
399
3. F orm ulaciones pH -independientes

P u esto que el valor del pH vara de form a considerable a lo largo del tracto
gastrointestinal, las formulaciones pH -independientes se presentan como una alter
nativa m uy interesantes para su uso por va oral. E stas form ulaciones se o btienen
m ezclando un principio activo, cido o base, con agentes buffer (sales de cido ctri
co) y excipientes que perm iten o btener unos grnulos que se recu b ren con d eri
vados de la celulosa que dan lugar a cubiertas sem iperm eables. C uando los g r
nulos se encuentran en el aparato digestivo, penetra fluido a su interior y, p o r efecto
del sistem a buffer, el p H adquiere un valor adecuado, segn el tipo d e principio
activo, se disuelve ste y difunde a travs de la m em brana polim rica a velocidad
constante.
4. M atrices hidroflicas
L a form ulacin de principios activos en cpsulas gelatinosas o en com primidos,
utilizando polm eros hidroflicos con elevada capacidad gelificante como excipientes
base, representa una alternativa de indudable inters en el campo de la liberacin con
trolada oral. Cuando estas formulaciones entran en contacto con un medio acuoso se
produce una rpida hidratacin de las macromolculas situadas en la interfaz slidolquido, seguida de la formacin de un lecho viscoso. Tal como se recoge en la figura
8.16, a m edida que el agua va penetrando en el sistema con una velocidad que depen
de en gran m edida de la naturaleza del polm ero, la capa de gel ex p erim en ta una
expansin progresiva que externam ente se manifiesta en un increm ento de su espe
sor. A l mismo tiempo, los estratos exteriores ya com pletam ente hidratados se van dis
persando en un proceso de erosin que lleva consigo la posibihdad de que el proce
so de penetracin de agua se prolongue hasta la total dispersin del sistema.
C o ntenido m edio o slidos;
F ig u ra 8.1 .
R e p re s e n ta c i n e s q u e m tic o d e l p ro ce so d e h id r a t a c i n d e un c o m p r im id o d e
m a tr iz h id r o f lic a .
400
PARTE I: Fo r m a s
L a liberacin del principio activo a partir de un sistema matricial hidroflico pue

de producirse po r dos procesos simultneos, tal com o se recoge en la figura 8.17.
Erosin, o desgaste de las capas m s ex tern as y de m enor consistencia del
gel.
D isolucin del principio activo en el m ed io lquido y difusin a travs del
gel b arrera, una vez que ste se ha form ado.
M edicam ento soluble:

D ifusin
C o m p rim id o
in ic ia l
H u m e c ta c i n
inicial
E x p a n s i n d e la
c a p a d e gel
M ed ic a m e n to insoluble: E ro si n
Figura 8 .1 7 . L iberacin d e un p rin cip io activ o a p a rtir d e una m atriz hidrofilica.
E l p red o m in io de uno u otro m ecanism o est directam ente relacionado con la

hidrosolubilidad del principio activo. vSi sta es reducida, las posibilidades de cesin
p o r difusin sern prcticam ente nulas y la liberacin se producir casi exclusiva
m e n te p o r erosin superficial, con lo que se o b te n d r n perfiles caractersticos de
la cin tica de o rd en 0. E n cam bio, si el principio activo es m o d erad a o m arcad a
m en te h idrosoluble, el m ecanism o im plicado en la liberacin ser la difusin; en
este ltim o caso, pueden distinguirse tres etapas en e proceso global de liberacin;
E n la fase inicial el agua disuelve el princip io activo que se encuentra en la
superficie, lo que provoca su liberaci n in m ed iata. E l agua p e n e tra en la
m a triz a travs de los poros y se p ro d u ce la gelificacin del polm ero. E n
e s ta p rim e ra e tap a la velocidad de p e n e tra c i n del lquido d ep en d e d e la
p o ro sid a d del sistem a y la capa de gel no co n stitu y e n ecesariam en te una
ca p a de gel continua, especialm ente cuando las partculas son relativam en
te grandes.
E n la segunda etap a o estacionaria, que ab arca del 60 al 70% del proceso,
el fre n te de agua p enetra de form a contin u a en el sistema, al tiem po que se
p ro d u c e la expansin de la capa de gel. D u ra n te la misma, la liberacin del
p rin cip io activo est controlada p o r el pro ceso de difusin y no p o r el de
d isolucin del principio activo o p o r la velocidad de p en etraci n del agua
e n el sistem a.
E l p ero d o final o de agotam iento com ienza cuando el fren te ha alcanzado
el c e n tro del sistem a y la co n c en tra ci n d e principio activo h a cado p o r
C a p t u io 8 : N
401
debajo de su coeficiente de solubilidad. E sta etap a se caracteriza p o r u n a

reduccin gradual de la velocidad de liberacin del principio activo.
Com o polm eros que se p u ed e n utilizar en la elaboracin de m atrices hidroflicas se pueden considerar los siguientes:
Polmeros naturales o semisintticos. Son productos de origen vegetal (agaragar, alginatos, etc.) o bien transform ados m ediante procesos fsicos o de
semisntesis (chitosanos, alm idones m odificados, etc.).
teres de la celulosa. E ste grupo de derivados sem isintticos de la celu lo
sa es el que ha en c o n trad o m ayor aplicacin en el cam po d e las m atrices
hidroflicas. Se o b tie n en substituyendo algunos tom os de h id r g en o d e
los grupos hidrxilo de la celulosa, de las unidades de glucosa, p o r grupos
m etilo, hidrxietilo, hidroxipropilo o carboxim etilo. Las p ro p ied ad es fsi
cas y fisicoqum icas de los teres de la celulosa estn d eterm inadas p o r el
tipo, proporcin y, en su caso, variedad de los grupos substituyentes. E sto
sucede, por ejem plo, con la viscosidad de las dispersiones acuosas,, asp ec
to de gran im portancia en relacin con m uchas de las aplicaciones de estos
excipientes.
Polmeros del cido acrlco. Integrados en el grupo de los carbom er y com er
cializados bajo el nom bre de Carbopol, constituyen actualm ente unos pol
m eros con variedades que difieren en su peso m olecular y en su capacidad
viscosizante.
Los carbom er han encontrado interesantes aplicaciones en el cam po de las fo r
mas orales de liberacin co n trolada y con su em pleo p u ed en conseguirse bsica
m ente tres tipos de sistemas:
Sistemas de inclusin en los que las molculas se alojan en los espacios abier
tos en la red m olecular deJ polm ero, tras provocar la floculacin de ste en
m edio acuoso m ediante una modificacin contro lad a del pH . F inalm ente,
el aducto as form ado se separa por filtracin, se deseca y se com prim e.
Sistemas m egaloporosos. E stn constituidos p o r dos fases: un a fase co n ti
nua denom inada h o sp e d ad o ra, que controla la velocidad de p en etraci n
del lquido en el sistem a, y otra en la que se encuentra el principio activo y
que se encarga del control de su liberacin duran te un tiempo prolongado.
Cuando uno de estos sistem as, obtenido por com presin de un a m ezcla de
granulados de una y o tra fase, se pone en contacto con un m edio acuoso, el
lquido p enetra en la fase hospedadora debido a la presencia de cantidades
im portantes de com ponentes solubles, provocando la formacin de grandes
poros en el sistem a. A m ed id a que el lquido va p en etran d o en las p a rte s
internas del dispositivo, una parte cada vez m ayor de la superficie de la fase
responsable del control de la liberacin se pone en disposicin de ceder prin
402
Pa r t e 1: Fo r m a s
cipio activo al lquido de los poros. P uesto que la velocidad con que aum en
ta la superficie til para liberar principio activo a los m egaloporos dism inu
ye, m ientras que aum enta la superficie to tal de los poros expuesta al lqui
do, los sistem as m egalo p o ro so s p u e d e n p ro p o rc io n a r v elo cid ad es de
liberacin sensiblem ente constantes.
M atrices hidrofUcas. L a capacidad gelificante de los carbom er los convier
te en productos potencialm ente tiles en la form ulacin de sistem as m atriciales de carcter hidrofflico. L a m ayora de las publicaciones se centran en
la utilizacin de la variedad 934 y persiguen, com o objetivo fundam ental, la
obtencin de u n a form ulacin ad ecu ad a p ara el principio activo seleccio
nad o en cada caso. P ara ello se acude a m odificaciones en las condiciones
de elab o raci n y, en algunas ocasiones, a la in co rp o raci n de otros exci
pien tes de diferente naturaleza.
5. M atrices lipdicas
Las m atrices lipdicas constituyen una in teresan te alternativa para la obtencin
de niveles sostenidos en plasm a de un principio activo adm inistrado p o r va oral.
L a base de estos sistem as m atriciales est constituid a p o r com puestos de tipo gra
so o lipdico que, en contacto con los fluidos gastrointestinales, sufren un gradual
proceso de erosin, liberando lentam ente el principio activo al medio. Sin em b ar
go, las m atrices lipdicas presentan gen eralm en te problem as de estabilidad en las
condiciones habituales de alm acenam iento, ya que las grasas n atu rales y los com
p u esto s lipideos suelen sufrir con el tiem po transiciones polim rficas o am orfocristalinas que dan lugar a un endurecim iento y, en consecuencia, a una dism inu
cin de la velocidad de cesin del principio activo.
E n tre los procedimientos utilizados para dispersar el principio activo en el m ate
rial graso, se puede citar el consistente en adicionar una solucin o dispersin del
principio activo y aditivos en la grasa fundida y po sterio rm en te elim inar el disol
v en te p o r evaporacin. O tra altern ativ a co nsiste en in c o rp o rar d irec tam en te el
p rincipio activo y los aditivos a la m atriz grasa, prev iam en te fundida a una te m
p e ra tu ra ligeram ente superior a su punto de fusin.
L a liberacin de principios activos a p artir de m atrices lipdicas est controla
da por los mecanismos de difusin y erosin, y prevalece uno u otro segn las carac
tersticas del principio activo y del propio excipiente lipdico. Las m atrices lipdi
cas p re se n ta n un cierto grado de porosidad q u e perm ite la penetracin inicial del
m edio de disolucin y, en consecuencia, la disolucin y difusin del principio acti
vo en el mismo. Paralelam ente, se producir una gradual erosin de la m atriz p o r
liplisis enzim tica, sim ple hidrlisis o solubilizacin p o r ionizacin. A s, la v e
locidad de liberacin y, consecuentem ente, la absorcin de un principio activo a
p a rtir de u n a m atriz lipdica d ependen en g ran m ed id a de la com posicin de los
fluidos digestivos. Las variaciones de p H y el conten id o enzim tico del tracto gas
C a p t u l o 8 : N
403
tro in testinal d eterm in a r n que no sea fcil controlar los perfiles de liberacin a
partir de este tipo de m atrices. P ara solventar este inconveniente se h a propuesto
una original alternativa que consiste en adicionar lipasa pancretica y carbonato
clcico. L a lipasa es activada en contacto con la hum edad y, en consecuencia, p ro
mueve la erosin de la m atriz, independientem ente de la com posicin de los flui
dos intestinales. El carbonato clcico contribuye a contro lar las caractersticas de
liberacin, ya que los iones de calcio actan como pro m o to res de la accin de la
lipasa.
Es interesante sealar que, de no incluirse otro tipo de excipientes en la com
posicin del sistem a m atricial, la liberacin del principio activo ser excesivam en
te lenta e incom pleta. P ara solventar este problem a, es frecuente la incorporacin
de agentes tensioactivos o polm eros hidroflicos (figura 8.18) que p rom ueven la
penetraciii de agua y posterior erosin de la matriz, llegndose a conseguir p e r
files de liberacin de o rden 0. P o r ejemplo, p artien d o de u n a m ezcla constituida
por cera de carnauba y alcohol estearlico o cido esterico en la pro p o rci n 1 : 1,
se ha com probado que la adicin de un 10 -2 0 % de polm ero hidrofflico es muy efi
caz en el control de la liberacin del cloruro de tripelam in a. Ig u alm en te se h an
em pleado mezclas de cera de carnauba y polietilenglicol p ara p rep a ra r com prim i
dos de liberacin sostenida de teofilina cuyos perfiles de liberacin p o d an con
trolarse modificando la relacin cera-polietilenglicol.
-P rin c ip io activo
E x c ip ie n te lipoflico
-E x c ip ie n te liidroflico
F ig u ra 8.1 8. Matriz lipdica que contiene un excipiente hidrofilico.
R ecientem ente se han introducido una variedad de excipientes grasos que se

agrupan bajo el nom bre de gelucire; se tra ta de un grupo de m ateriales inertes,
derivados de grasas y aceites naturales hidrogenados com estibles, que estn cons
tituidos po r mezclas definidas de m onosteres, disteres y tristeres del glicerol y
monosteres y disteres de polietilenglicoles. Estos excipientes han sido diseados
de m anera que presentan un punto de fusin especfico y un determ inado valor de
HLB, de form a que se cubra un amplio rango de necesidades de form ulacin. Ini
cialm ente fueron com ercializados para form ular principios activos en cpsulas de
gelatina dura y posteriorm ente se ha extendido su utilizacin a la p reparacin de
com primidos.
E stos excipientes p erm iten conseguir un elevado co n tro l d e la liberacin de
com puestos tanto hidroflicos com o lipoflicos por simple seleccin de la variedad
404
PARTE I: F o
r m a s f a r m a c u t ic a s
de partida. E n general, en tre las num erosas variables que p u ed e n condicionar la

velocidad de liberacin del principio activo a p a rtir de este tipo de excipientes,
habr que considerar, aparte de las propias del sistem a principio activo-excipien
te (tam ao de partcula y solubilidad del principio activo en el excipiente, m todo
de incorporacin del principio activo en el excipiente), las correspondientes al pun
to de fusin y H LB del gelucire.
D ep e n d ien d o del p u n to de fusin y H L B , los gelucires son insolubles o dispersables en agua, lo cual influye sobre su com portam iento de disgregacin en el
medio acuoso y sobre la velocidad de liberacin del principio activo. Las v arieda
des que no se disuelven o disgregan en el m edio de d isolucin o lo h acen len ta
m ente (gelucires 46/07,48/09, 62/05) dan lugar a u n a lenta liberacin del principio
activo. E n contraposicin, la variedad 44/14 (el p rim e r n m e ro indica el p u n to de
fusin y el segundo el H L B ) que se dispersa rp id a m en te en el m edio d e disolu
cin, da lugar a una liberacin inm ediata del principio activo. E n general, p ara un
determ inado H L B , cuanto m ayor es el punto de fusin, ms len ta es la liberacin,
m ientras que, p ara un determ inado punto de fusin, la velocidad de liberacin dis
minuye generalm ente a m edida que es ms bajo el valor del H L B (figura 8.19).
10
12
HLB
F ig u ra
8.19. Relacin entre la velocidad de liberacin del cido salicilico y el valor del HLB de
los gelucire, mostrando el comportamiento anmalo del Gelucire 50/2.
Resinas cam biadoras de iones

El intercam bio inico es una form a atractiva de co n tro lar la liberacin de un
principio activo p o r cuanto que este proceso est condicionado p o r la co n cen tra
cin inica del m edio, la cual, a nivel del tracto gastrointestinal, se pu ed e conside
rar ms constante que el p H de los fluidos a pesar de la influencia q ue sobre aqul
C a p t u lo 8 : N u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i n de m e d ic a m e n t o s
405
tiene Ja cantidad de lquido ingerido, la natu raleza de los alim entos, el contenido
gastrointestinal, etc.
Las resinas cambiadoras de iones son m ateriales insolubles que contienen gru
pos am nicos o catinicos situados en d eterm in ad as posiciones repetitivas de la
cadena de la resina. La resina aninica o catinica, segn la n aturaleza del princi
pio activo, se carga al ponerla en contacto con una solucin que contiene el p rin
cipio activo, y en esta resina cargada se p roducen los siguientes procesos cuando
se expone frente a una solucin inica;
R esina (N (CH 3))'"X ^ + Z <=> R esina (N C H j))^ Z"-h X"
Resina (SO 3 ))
+ B * <=> R esina (SO j))^
+ A"
U n a form a ms completa de expresar los procesos de intercam bio inico en el
estm ago la constituye el siguiente esquem a:
Resina (SOj)^ A % CIH ^
R esina (N (C ff))" X' + CIH
R esina (SO j)'

+ CIA
R esina (N ((C H 3)"" CF + X H
Y en el intestino:
Resina ( S O j) -A % ClNa o
R esina (N(C H ,))^ X" + ClNa
R esina (SO 3) 'N a " '+ CIA

R esina (N (C H 3)-" CV + X N a
E n los sistemas constituidos po r resinatos de principios activos, el proceso de

liberacin est influenciado p o r u na serie de factores, entre los que se p u ed en des
tacar:
Grado de reticulacin, ya que condiciona la porosidad de la resina y, as, un
aum ento en el grado de reticulacin conduce a una dism inucin de la velo
cidad de liberacin del principio activo com o consecuencia del im pedim ento
estrico y de la mayor resistencia a la difusin que opondr la partcula de
resina.
Tamao de partcula. C onstituye un p ar m etro esencial, ya que un tam ao
de partcula pequeo p roporciona u n a elevada superficie de difusin que
acelera el proceso de intercam bio.
Fuerza inica del medio. E ste p a r m e tro se re la c io n a d irec tam en te con
la concentracin de iones existentes en el m edio de disolucin, de tal fo r
m a que u n aum ento de la m ism a p ro v o c a r un in crem en to en la lib e ra
cin del principio activo a p a rtir del resinato. Es conveniente se alar que
no todos los iones tienen la m ism a afinidad p o r los grupos funcionales de
las resinas, po r lo que, p ara u n a m ism a fu erza inica, la lib eraci n p u e
de ser d iferen te en funcin del tip o de iones existen tes en e m ed io de
disolucin.
406
Pa r t e i: F o r m
La eficacia de los complejos inicos, com o form as de liberacin controlada p o r

va oral, ha sido dem ostrada p ara una gran variedad de principios activos com o la
efedrina, la noscapina, el propranolol, la procainam ida, etc.
El recubrim iento de resinatos de medicam entos con polm eros insolubles, com o
la etilcelulosa, el polim etacrilato, el acetobutirato de celulosa, etc., ofrece la posi
bilidad de ejercer un m ayor control sobre la liberacin del principio activo, al com
binarse el m ecanism o de intercam bio inico con ia difusin a travs de la m em
b ran a . B a sa d o en este p rin cip io se ha d e s a rro lla d o u n sistem a (d e n o m in a d o
Penkinetic) que consta de una resina cam biadora de iones (A m berlita IR 120) sobre
la que se fija el principio activo. Si este resinato se recu b re directam ente, se hincha
y rom pe la cubierta cuando se pone en contacto con un m edio acuoso; p o r ello, el
resinato se recubre inicialm ente con un ase n te de solvatacin, com o el polietilenglicol 4000. La resina, junto con el poheciienglicol, se granula y los grnulos se recu
bren con una cubierta sem iperm eable de etilcelulosa y agente plastificante.
B) Sistemas con trnsito gastrointestinal retardado y liberacin continua

El tiem po de trnsito gastrointestinal p resen ta im p o rtan tes variaciones in te r
individuales e intraindividuales, p o r lo que la m ayora de los sistem as orales estn
d estinados a q u e la liberacin del principio activo te n g a lu g ar en un tiem p o no
superior a unas 12 horas.
D ad a la n atu ra lez a de la m otilidad gastrointestin al, la nica fo rm a viable de
aum entar el tiem po de perm anencia de las form as orales de dosificacin es re tra
sar el vaciam iento gstrico. Los sistemas estudiados lib eran el principio activo de
acuerdo con los m ecanismos expuestos anteriorm ente, pero, al estar m odificado el
trnsito gastrointestinal, el proceso se realiza d u ran te un tiem po mayor, tai com o
se puede o b servar en la figura 8 .2 0 .
Fig u r a 8 . 2 0 .
R e p re s e n ta c i n e s q u e m tic a d e l c o m p o r ta m ie n to d e un c o m p r im id o c o n v e n c io n a l
(1) y d e un s is te m a f lo ta n te |2 ).
C a p t u l o 8 : N
407
U no de los m todos para lograr un retraso en el vaciam iento gstrico consiste

en fo rm ar un com prim ido con u n a densidad inferior a la del contenido gstrico.
Este tipo de comprimidos est constituido por un hidrocoloide que contiene el prin
cipio activo, y que en contacto con el jugo gstrico origina una b arrera que aum en
ta el volum en del com prim ido y m odula la liberacin de dicho principio activo; a
m edida que se produce la lenta disolucin de esta barrera, se va form ando una nue
va capa hidratada de m anera que el proceso contina hasta la total liberacin del
principio activo. E ntre los hidrocoloides propuestos, es la hidroxipropilcelulosa el
ms utilizado, pudindose incorporar sustancias com o alcohol cetflico, m onoestearato o diestearato de glicerilo como agentes retard an tes del proceso de liberacin
o bien lactosa o m anitol com o aceleradores.
E l m ism o procedim iento ha sido utilizado p ara p re p a ra r cpsulas flo tan tes,
d enom inadas HB Capsule (H ydrodynam ically B alanced C apsule), las cuales se
m antienen en el estm ago du ran te 5 a 12 horas. U n sistem a qu e contiene diazepam como principio activo ha dem ostrado su utilidad en un estudio realizado sobre
un paciente al que se le adm inistraron du ran te 14 das tres cpsulas/da que con
tenan cada una 5 mg de principio activo. E l da 15 se adm inistr una cpsula flo
tante con 15 mg de diazepam, obtenindose unos niveles plasm ticos com parables
a los alcanzados con el tratam iento inicial, pero con oscilaciones m enos acusadas,
tal com o se puede observar en la figura 8 .2 1 .
D a s
Figura 8.21. Concentraciones plasmticas de diazepann: los primeros 14 das se administraron 3

cpsulas/da de 5 mg y los siguientes una cpsula flotante/da de 15 mg.
Los sistemas flotantes han sido criticados a la vista de los resultados obtenidos
en estudios de escintigrafa. Estos estudios han puesto de m anifiesto que el tiem
po de vaciam iento gstrico est fuertem ente influenciado p o r la posicin del in d i
viduo y el tam a o del sistem a. E n individuos ergu id o s, los ta m a o s p e q u e o y
Pa r t e I: F o r m
408
m ediano presentan un tiem po de vaciam iento gstrico m ayor que los sistem as no
flotantes, pero para los tam aos grandes, la diferencia no es significativa. Si el indi
viduo perm anece acostado, entonces las diferencias no son significativas p a ra nin
guno de los tam aos (figura 8 .2 2 a y b).
B)
A)
I 400
Sujetos erguidos
350
|3 0 0
5
250
i
g
150
100
a
i
. 1
Tamaos de partcula
Tamaos de partcula
Unidades flotantes
Unidades no flotantes
F ig u ra 8 , 2 2 . T ie m p o s m e d io s d e v a c ia m ie n to g s tr ic o d e p a r tc u la s flo ta n te s y n o flo ta n te s .
- : ta m a o p e q u e o ; 2 : ta m a o m e d ia n o ; 3 : ta m a o g r a n d e .
O tro aspecto a considerar es el referente al distinto co m p o rtam ien to del siste

m a flotante segin el rgim en alim enticio. Tal com o se observa en la fig u ra 8.23,
cuando el sistem a se adm inistra con una com ida, al cabo de unos 2 0 0 iTiinutos se
sita en una posicin que puede pasar el pfloro, pero si se realizan rep etid as inges
tiones de alimento, es posible m an ten er el sistem a en el estm ago d u ran te un tiem
po mayor.
U n m ecanism o p o te n cia l p a r a in c re m e n ta r el tiem p o de p e rm a n e n c ia g as
tro in te stin a l consiste en u tiliza r sistem as bioadhesivos. Se sabe q u e la m u co sa
del est m ag o y del in te stin o e s t n re c u b ie rta s p o r un a fin a p elcu la de m u cu s
qu e p u ed e in teraccio n ar con diversos polm eros d en o m in ad o s, p o r esta raz n ,
bioadhesivos. E sq u em tica m en te , tal com o se recoge en la fig u ra 8.24, un siste
m a bioadhesivo est constituido p o r un polm ero, en el que se e n c u en tra el p rin
cipio activo; en una d e te rm in a d a zo n a del a p a ra to digestivo se p ro d u c e la in te
raccin en tre la capa de m ucus y el polm ero, y com ienza a lib erarse el principio
activo.
CAPTULO 8 : N
ue v a s f o r m a s de a d m in is t r a c i n
409
Minutos
F ig u ra 8.23. Altura rebfiva intragstrica para un sisfetna flofante en individuos en ayunas y con
un rgimen normal de comidas.
T racto g astrointestinal
M ucosa
L um en
F ig u ra 8.24. Interaccin de un sistema bioadhesivo con la capa de mucus que recubre el tracto
digestivo.
410
Pa r t e I : F o r m a s
T ericam ente, un sistem a bioadhesivo que se ad hiere a la ca p a de m ucus del

estm ago podra lib erar un principio activo duran te un largo p ero d o de tiem po.
Sin em bargo, en la prctica existen problem as para conseguir este objetivo. E n tre
ellos, cabe sealar los siguientes:
L a m otilidad gstrica es lo suficientem ente intensa, en p articu lar en la fase
III interdigestiva y en la fase digestiva, como p ara d esp ren d er el sistem a de
la capa de mucina.
L a renovacin de la capa de m ucina en el estm ago es b astan te intensa, lo
que provoca el desprendim iento del sistema, el cual no p u ed e volver a fijar
se debido a que los pun to s de unin del polm ero estn blo q u ead o s p o r la
presencia de mucina.
E l pH del estm ago no es adecuado para que se produzca un a bioadhesin
.tensa.
E l tracto digestivo no es directam ente accesible p ara conseguir, m ed ian te
una fuerza m ecnica, u n a prim era adhesin a la m ucina gstrica.
No obstante, todos estos problem as p u eden superarse con el em pleo de pol
m eros que, en lugar de adherirse a la capa de mucina, lo hagan a la m em brana gas
trointestinal. E n esta lnea se est estudiando el em pleo de lectinas, que abren inte
resantes pei'spectivas en el cam po de los sistem as bioadhesivos.
C) Sistemas con liberacin diferida

E ntre estos sistemas se pueden considerar aquellos que proporcionan u na libe
racin selectiva a nivel co.lnico, la cual constituye una interesante alternativa para
la adm inistracin de determ inados principios activos, ya que esta p a rte del tracto
gastrointestinal supone en ocasiones un m edio m enos hostil que el estm ago o el
intestino delgado, especialm ente en lo que se refiere a la actividad enzim tica. Por
o tra p arte, el factor que confiere al colon un valor especial en la adm inistracin de
m olculas activas es el elevado tiem po de perm anencia de la form a de dosificacin
en esta zona del intestino, hecho que resulta especialm ente til tan to a la h o ra de
p rolongar la absorcin sistm ica de principios activos com o en lo qu e resp ecta a
conseguir un efecto localizado a dicho nivel.
Los tram os ms favorables para que se produzca la absorcin de principios acti
vos en el intestino grueso son el ciego y el colon ascendente, en d o n d e los co n te
nidos son todava fluidos, perm itiendo un m ejor acceso de la m olcula activa a la
pared intestinal. E stas zonas son tam bin las ideales p ara que tenga lugar la libe
racin de principios activos con los que se desea un efecto local que, de este modo,
p odr te n er lugar a lo largo de todo el colon. P ara alcanzar el colon proxim al, es
necesario recurrir a la adm inistracin oral, a diferencia del colon distal, al cual se
puede acceder tam bin p o r va rectal.
C a p t u l o 8 : N
u e vas f o r m a s de a d m in is t r a c i n de m e d ic a m e n t o s
41 ]
Las form ulaciones de liberacin colnica son, hoy en da, objeto central de la
investigacin galnica por lo atractivo que resultan sus posibles aplicaciones, entre
las qu e se pueden destacar:
M ejora de la eficacia en el tratam iento de patologas localizadas a nivel colnico, com o las enferm edades inflam atorias intestinales. L a vectorizacin
colnica perm itir reducir la dosis que se adm inistra, con lo que dism inui
r considerablem ente el peligro de aparicin de efectos secundarios.
Increm ento de la baja biodisponibilidad oral que p resen tan la gran m ayo
ra de las molculas peptdicas, m otivada en buena m edida p o r la deg rad a
cin que sufren tanto a nivel gstrico com o intestinal p o r p arte d e los enzi
m as proteolticos, cuya presencia es considerablem ente inferior en el colon,
en donde es m ayor la riqueza de enzimas procedentes de la flora m icrobia
n a (figura 8.25);
M ejora del tratam iento de enferm edades sujetas a ritm os circadianos, com o
el asm a o la artritis, que presentan un recrudecim ien to d u ra n te la noche
(asm a nocturna) o bien en las prim eras horas de la m a an a (artritis), p o r
lo que la liberacin colnica perm itira o b te n e r el retraso necesario p ara
a d a p ta r el com ienzo del efecto a aquellos m om entos en qu e los sntom as
se agravan.
M Bacterias Totales
Esaliococos
fa Baceroides
Hongos
Estmago
Yeyuno
le o n
Heces
Fig u r a 8 .2 5 . C o n te n id o en m icroorganism os existenfes en las diferentes re g io n e s d e l tra cto g a s

trointestinal.
E l xito de la liberacin colnica req u ie re que el principio activo alcance el

colon ascendente en un tiempo preciso. A dem s, se debe m inim izar la p rd id a de
principio activo como consecuencia de la actividad enzim tica p ropia del leon o
del secuestro del principio activo por las heces ya com pactadas en el colon distal.
412
Pa r t e I: F o r m
P o r ello, y de una m anera general, los objetivos de una form a de dosificacin oral
destinada a una absorcin colnica se dirigen a:
P ro teg er el principio activo a lo largo de trnsito gastrointestinal h asta su
llegada al colon.
U niform izar el tiem po de perm an en cia a nivel colnico.
A segurar el reconocim iento del sistem a por p arte de la m ucosa colnica
A segurar una zona de liberacin especfica, que puede estar d e term in a d a
por las propias caractersticas fisiolgicas de la zona.
L as form a farm acuticas de liberacin colnica coinciden en la utilizacin de
seales especficas que perm iten el reconocim ien to , p o r p arte del sistem a, d e su
llegada al colon, com o son el cam bio de p H que experim enta el contenido in testi
n al al alcanzar el colon, el tiem po de trn sito in testin alp arm etro relativ am en te
constante que perm ite p rogram ar de m an era precisa la llegada al colon o b ien la
presen cia de enzimas procedentes de la flora bacteriana colnica (figura 8.26).
Cam bio de pH
i
liberacin
pH-sensIble
Tiempo de
trnsito
liberacin
controiada por
el trnsito
Flora
colnica
Degradacin
microbloigica
Figura 8.26. Principaies esfraegias seguidas en e! diseo de sistemas de lberacin colnica.
L os sistem as b asad o s en las dos p rim e ra s a lte rn a tiv a s u tiliz a n p o lm e ro s

pH -sensibles, po r lo que su com entario se realizar bajo la denom inacin de siste
m as entricos, m ientras que en lo que resp ecta a la tercera alternativa se en g lo b a
en las matrices hiodegradables.
A ) Sistemas entricos
U n o de los m todos p ara p ro te g e r al principio activo de su posible d e g ra d a
cin a nivel grastrointestinal o conseguir una accin localizada en el colon es la uti
lizacin de polm eros de solubilidad d ep en d ien te del pH.
C a p t u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i n de m e d i c a m e n t o s
413
P ara este fin se han pro p u esto polm eros de distin ta natu raleza, fu n d a m e n
talm ente derivados celulsicos y acrlicos. E n tre ellos, los copolm eros de los ci
dos m etacrlico y m etilm etacrlico (Eudragits) destacan com o los ms fre c u e n te
m ente utilizados. D ependiendo de su composicin, estos polm eros son insolubles
a valores de pH inferiores a 6 (Eudragit L) o 7 (Eudragit S), pero se disuelven rpi
dam ente tras la desprotonizacin de los grupos carboxlicos a valores sup erio res
de pH. La utilizacin de esta alternativa tecnolgica trata de explotar el supuesto
incremento del pH que se detecta al ir avanzando en el tracto intestinal, y que alcan
zara su valor m xim o a nivel del colon. Hoy en da se sabe, sin em bargo, q ue tras
un valor de 7,5 0,4 en el leon term inal, el pH cae hasta 6,4 + 0,6 al pasar al cie
go por lo que, incluso utilizando recubrim ientos de E udragit S, no se asegura una
liberacin especfica en el colon, sino que sta com enzara ya en las ltim as p o r
ciones del intestino delgado (figura 8.27).
I>H
(i>)
Figura 8.27. Variacin del pH en las diferentes regiones del tracto gastrointestinal.
La m ayor p arte de los sistemas entricos de liberacin colnica descritos has

ta el m om ento son cpsulas o com prim idos rec u b ierto s fu n d am e n talm en te con
E udragit S o L , acetoftalato de celulosa o m icrosferas elaboradas con estos pol
meros o a p artir de mezclas con otras variedades polim ricas. A p esar de la limi
tacin que supondra la falta de especificidad de estos sistem as, existen varias for
m ulaciones com ercializadas p ara el tratam ien to de la en ferm ed ad in flam ato ria
intestinal que b era n cido 5 aminosaliclico (5-A SA ) a nivel colnico. T an to el
5-A SA com o algunos corticoides utilizados para el mismo fin, as com o pptidos y
protenas, han sido y son objeto de un gran n m ero de investigaciones relacio n a
das con estos sistemas.
414
O tros sistemas se basan en la utilizacin dei tiem po de trnsito en el intestino

delgado p ara reconocer la llegada al colon. E n este caso se recurre a un polm ero
entrico que se disuelve una vez que la form ulacin alcanza el intestino, lugar en
el que com ienza un perodo de latencia que se hace coincidir con el tiem po de per
m anencia en el intestino delgado (3 1 horas). Algunos de estos dispositivos estn
constituidos por un ncleo (pellets o com prim idos) que incluye el principio activo,
ro d ea d o p o r dos cubiertas, una ex tern a de carcter entrico (soluble a p H > 5) y
la o tra fo rm ad a p o r un p o lm ero hidroflico hinchable (por ejem plo, la hidroxipropilm etilcelulosa), cuyas caractersticas condicionarn la duracin del perodo
de latencia. Bajo esta idea se ha desarrollado la cspsula entrica d en om inada Pulsincap, que est constituida por un cueipo hidroinsoluble y una prim era tap a hidrosoluble que se disuelve en el estm ago, m ientras que perm anece un a segunda tapa
insoluble que se solubiliza cuando la cpsula alcanza el intestino delgado. E llo p er
m ite que com ience a h id ratarse u n ta p n de hidrogel, que, al cabo de u n tiem po
determ inado, se desprende del cuerpo de la cpsula y perm ite la liberacin del prin
cipio activo (figura 8.28).
Las m inibom bas osm ticas re c u b ie rta s con polm eros en trico s co n stitu y en
o tro de los sistem as encuadrables d e n tro de esta alternativa; en este caso son las
caractersticas de perm eabilidad y el espesor de la m em brana sem iperm eable las
que definen el com ienzo de la liberacin.
B) Matrices biodegradables
O tra de las m aneras de conseguir un m ecanism o de liberacin realm ente espec
fico a nivel de colon consiste en utilizar los mecanismos de degradacin tpicos de la
abunante flora bacteriana existente a este nivel, y en los que intervienen fundam en
talm ente polisacaridasas, azorreductasas y glucosidasas. Con este fin, adems de inves
tigar distintas macromolculas naturales, se ha recurrido tambin a la sntesis de pol
m eros especficos. Los polisacridos naturales constituyen, dentro de esta alternativa,
uno de los grupos de eleccin, ya ciue m uchos de ellos atraviesan intactos el tracto
gastrointestinal y slo los enzimas bacterianos existentes en el colon son capaces de
degradarlos. Las pectinas constituyen un ejem plo de estos polmeros de origen vege
tal cuya degradacin tiene lugar p o r enzimas pectinolticos presentes en las bacterias
colnicas. As, los comprimidos m atriz del pectinato clcico (sal insoluble de la peetina) se han evaluado como posibles sistemas especficos de liberacin colnica.
E l sulfato de chondroitm a es un m ucopolisaerido soluble que puede ser utili
zado tam bin como sustrato de las bacterias existentes en el colon. La utilizacin
de este polm ero en. com prim idos m atriciales de liberacin colnica slo es posi
ble si se procede a su reticulacin, ya que la m acrom olcula original es m uy hidrosoluble, por lo que no podra p ro te g e r al principio activo.
A dem s de los polm eros naturales, se h a desarrollado un elevado n m ero de
polm eros sintticos degradables a nivel colnieo. E n muchos de ellos pred o m in an
C a p t u l o 8 : N
C u e rp o
in s o lu b le
F ig u r a 8.28.
C u b ie rta
so lu b le
Esquema del funcionamiento del sistema Pulsincap.
415
416
los enlaces azo, de tal form a que las azorreductasas se encargan de su degradacin.
C om o ejem pios se podran citar el copolm ero del estireno y del 2-hidroxietilm etacrilato, reticulado con divinilazobenceno, utilizado com o recubrim iento de cp
sulas de gelatina, o bien copolim eros sin tetizad o s a p artir d el 2 -hidroxietiIm etacrilato y del m e tilm eta crila to (H E M A -co -M M A ) en p rese n cia de d iferen tes
azocom puestos.
O tro tipo de sistem as degradables n icam en te a nivel colnico son los hidrogeles sintticos que contienen co-m onm eros cidos y enlaces azoaromticos degra
dables enzimticamente. E n el medio cido del estm ago, su grado de hinchamiento
es m uy bajo, lo que evita la posible degradacin d e molculas activas, p ero a m edi
da que se incrementa el pH en el intestino delgado, el grado de hinchamiento aum en
ta com o resultado de la ionizacin y repulsin de cargas. Al llegar al colon el grado
de hincham iento alcanza un valor que perm ite el acceso de las azorreductasas a las
uniones azo, producindose una expansin del gel y la difusin de la m acrom lecula incorporada. La velocidad de degradacin depende de distintos factores, como
la e s tru c tu ra y la longitud del agente re tic u la n te y el grado de hincham iento del
hidrogel. Los m s utilizados son term opolm eros del cido acrflico N -t-butilacrilam ida y N,N-dim etilacrilam ida, reticulados con diferentes com puestos azoarom ti
cos com o el 4-4-di(m etacriloilam ino) azobenceno.
8.1 .3 .
Sistemas administrados po r va percutnea
L a adm inistracin de m edicam entos a travs d e la piel, con la finalidad de con

seguir u n efecto sistmico, ha conducido al d esarro llo de unas form as de dosifica
cin conocidas con el nom bre de sistem as transdrm icos, o TTS {transdermal therapeutic system s). E sta nueva form a de ad m inistraci n ha sido definida com o un
sistem a destinado a su aplicacin sobre una zo n a d eterm in ad a de la piel, que sir
ve de so p o rte o vehculo para uno o varios principios activos destinados a ejercer
un efecto general despus de su liberacin y p aso a travs de la piel.
C o n tra riam e n te a las clsicas form as tpicas, los sistem as transdrm icos p e r
m iten u n control de la posologa y el m antenim ien to constante de los niveles plas
m ticos del m edicam ento du ran te el tiem p o d e aplicacin del sistem a. P o r ello,
re su lta n p articu la rm en te interesan tes p a ra aq u ello s m edicam entos que se u tih zan en tratam ie n to s prolongados, que re q u ie re n unos bajos niveles plasm ticos
que d e b e n m an ten erse constantes d u ra n te larg o s pero d o s de tiem po. P o r estas
caractersticas, los sistem as transdrm icos han en c o n trad o apcacin te ra p u ti
ca en la adm inistracin de m edicam entos com o la nitroglicerina, la clonidina, la
esco p o iam in a, el estradiol, etc., y en un fu tu ro co n stitu irn un a in teresan te fo r
m a de adm inistracin de algunos analgsicos y analgsicos antiinflam atorios no
esterodicos.
U n sistem a transdrm ico est constituido p o r una serie de capas consecutivas,
cada u n a de las cuales posee una funcin especfica:
C a p t u l o 8 : N
417
C ubierta externa protectora, im perm eable al agua y a los com ponentes del
sistema.
R eservorio de principio activo en form a de gel, suspensin, em ulsin, film
rgido, etc.
M em brana (facultativa) porosa o no p o ro sa que controla la liberacin del
principio activo contenido en el reservorio.
C apa adhesiva hipoalrgica que puede estar presente en to d a superficie del
sistema, slo en los bordes o no existir en el caso de que los com ponentes
del reservorio de principio activo posean propiedades adhesivas.
Lm ina protectora in te rn a , que se re tira antes de aplicar el sistem a sobre
la piel.
E n la actualidad se sealan, p ara los sistem as transd rm ico s, algunas d e las
siguientes ventajas:
E vita los riesgos y los inconvenientes derivados de un a adm inistracin i.v.
Increm enta la biodisponibilidad y eficacia de m uchos m ed icam en to s que
sufren un efecto de prim er paso por va oral.
M antiene de form a prolongada y constante los niveles plasm ticos d entro
de rangos teraputicos.
Perm ite una excelente colaboracin p o r p arte del paciente.
Posibilita el cese de la adm inistracin del m edicam ento tras la retira d a del
sistem a de la piel.
Segn la existencia o no de u n a m em brana que controle la liberacin del p rin
cipio activo, los sistemas transdrm icos p u ed en ser de tipo m atricial (carentes de
m em brana) o de tipo reservorio.
A ) Sistemas matriciales
Los sistemas tipo matricial, pueden ser clasificados en sistemas m atriciales con
difusin controlada, con gradiante de difusin controlada y sistemas m icrorreservorios con disolucin controlada.
1. Sistemas matriciales con difusin controlada

Estos sistemas estn constituidos por una m atriz adhesiva a base de butilacrilatos de peso molecular entre 45.000 y 65.000 daltons y cido acrflico, adicionndose
un espesante (poliacrilato sdico) y un agente de reticulacin (trialquilam ina). A la
masa as obtenida se le incorpora el principio activo. E sto s sistemas son utilizados
para la preparacin de TTS que contengan nitroglicerina y dinitrato de isosorbida.
418
Pa r t e 1: Fo r m a s
L a velocidad de liberacin de un principio activo a p artir de estos sistem as es

funcin de la raz cu adrada del tiem po, p o r lo q u e el m an ten im ien to de niveles
plasm ticos sensiblem ente constantes slo se consigue d u ran te la liberacin de un
p equeo porcentaje de la dosis inicial de m edicam ento. E ste hecho se puede ap re
ciar a la vista de los resultados que se recoge en el cu ad ro 8 , 1 , referentes a un sis
tem a que contiene nitroglicerina.
CUADRO 8.1
Caractersiicas de liberacin de un sistema transdrmico matricial que contiene nitroglicerina

Superficie cm^)
Contenido total de nitroglicerina (mg)
10
15
20
30
20
40
80
120
10
15
Nitrogliceriro liberada en 24 h
2,5
7,5
Flujo nitroglicerina n vivo (mg/crn^/24hj
0,05
0,05
0,05
0,05
0,05
Rendimiento: 12,5%
2. Sistem as matriciales con gradiante de difusin controlada

P a ra obviar el inconveniente de una liberacin no constante, en este sistem a
se crea u n g radiante de concentracin de principio activo en ei seno de la m atriz
polim rica, tal y como se puede observar en la figura 8.29.
ooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo
OOOOCOOOOOOOOCOOOOOOOOOOOOOOOOOOaOOOOOOOOOOOOOOQOOOl
OOOOQOOOOOOOOOOOOQOOOOOOOOOOOOOOOO
oooooooooooooooooooooooooooooooooo
OQQOOQOQOOQQQQOOOQOQQOOQOQOQQOOQOQ
O O O O O O O O O O O O O O O O O O O Q O O O O O
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
o
o ooooooo
00000000000000 00
A
u
m
e
n
t
0
Piel
F ig u r a 8.29,
C
0
n
t
0
n
d
0
c
a
m
e
n
t
o
Sistema fransdrmico con gradiente de difusin conlrolada.
Los estudios realizados con este sistema que contiene nitroglicerina como prin
cipio activo dem uestran que la velocidad de liberacin es ms lenta que en el sis
te m a a n terio r, p ero ms constante, lo que p e rm ite qu e en 24 h o ras se lib ere un
m ayor porcen taje de nitroglicerina (aproxim adam en te un 30% frente al 12,5%).
C a p t u l o
8;
419
3. Sistem a m icrorreservorio con disolucin controlada

E st constituido este sistem a por m ultitud de m icrocom partim entos hidrofflicos (de tam ao entre 10 y 40 am) dispersados en una m atriz polim rica hidrfoba
(figura 8.30). El proceso de liberacin del principio activo es ms com plejo que en
los sistemas anteriores, ya que inicialmente debe difundir del com partim ento acuo
so a la m atriz polim rica y de sta a la piel. E l ejem plo m s caracterstico de estos
sistemas es el que se conoce con el nom bre de N itrodisc, que contiene nitroglice
rina como principio activo.
F ig u r a 8.30. Sistema transdrmico microrreservorio con disolucin controlada. Cada crculo
representa un microrreservorio hidroflico.
B asndose en el m ism o principio, se ha d e sarro llad o u n sistem a qu e lib era

sim ultneam ente una com binacin de un progestgeno y un estrgeno; cada m edi
camento se libera a velocidad diferente pero constante durante un tiem po de 7 das
y se em plea como dispositivo anticonceptivo transdrm ico.
B) Sistemas de tipo reservorio

Los sistemas reservorio p u eden diferir en su estructu ra segn estn diseados
para contener un reservorio de m edicam ento slido o lquido p ero , en cualquier
caso, es caracterstica la existencia de una m em brana qu e controla la liberacin del
principio activo (figura 8.31).
Com o ejem plos de un sistem a con reserv o rio p a ra m edicam entos slidos se
pueden citar el Scopoderm , que contiene escopolam ina, y el C atapress, que con
tiene el antihipertensivo clonidina. E l prim ero perm ite adm inistrar p o r va transdrm ica una cantidad de 1,5 mg de escopolam ina d u ran te 3 das; el sistem a debe
colocarse en el lbulo de la oreja, ya que la absorcin transdrm ica del medicamento
vara segin la zona de apcacin. El sistema C atapress libera clonidina d u ran te 7
das, y aunque la dosis to ta l adm in istrad a es ap ro x im ad am en te la m itad q ue la
req u erida po r va oral, es frecuente la intolerancia drm ica, lo cual obliga a sus
pender el tratam iento por va transdrm ica.
420
PARTE : F o r m
A
Pelcula exterior
Pelcula exterior
R eseryorio solido
R e s e r/o n o fluido
M em brana
____ 'lesiVQ
PeEcuia a retirar
M em brana
Adhesivo
Peilcma a retirar
Figura 8.31. Sistema fransdrmico h'po reservorio. A: medicamento solido; B: medicamento liqui
do o fluido.
Com o represen tan te de un sistem a reservorio p ara lquidos se p ueden citar el

sistema Transderm -N itro y el E straderm . El prim ero contiene un a suspensin flui
da de nitroglicerina que se deposita en las oquedades de un a lm ina de alum inio;
seguidam ente se coloca la m em brana, que en este caso es de copolm ero acetato
de vinilo-etileno. A continuacin se coloca la capa adhesiva p a ra fijar el sistem a a
la pie!, y puesto que la m em brana es perm eable a la nitroglicerina se produce una
p eq u e a liberacin de principio activo, lo cual asegura u n a dosis de ataq u e sufi
ciente p ara cubrir el perodo de latencia que se p resen ta al existir u na m em brana
entre el reservorio de m edicam ento y la piel.
El sistem a E straderm es anlogo ai Transderm -N itro, pero en este caso ei p rin
cipio activo es el estradiol, que se utiliza para paliar el dficit h orm onal d u ran te la
m enopausia. El sistem a se m antiene sobre la piel d u ran te 3-4 das y el tratam ie n
to se hace duran te tres sem anas, seguidas de o tra de descanso.
M uchos principios activos no se pueden absorber a travs d e la piel a un a velo
cidad lo suficientem ente elevada com o p ara alcanzar concentraciones te ra p u ti
cas, po r lo que, en estos casos, es necesario dism inuir la resisten cia q u e ofrece la
piel y particu larm en te el estrato crneo. C on esta finalidad se han p ro p u esto las
siguientes alternativas: em pleo de prom edicam entos, em pleo de p ro m o to res de la
absorcin e iontoforesis.
1. E m pleo de prom edicam entos

E n el caso de la administracin a travs de la piel, un principio activo poco lipfilo (por tanto poco perm eable) puede transform arse en otro com puesto ms lipfilo y ste, despus de su absorcin, sufre en las capas internas de la piel una transformcin que origina nuevamente el principio activo. Como ejemplo de las posibilidades
de em pleo de prom edicam entos, se puede citar el caso del estradiol. Diversos estu
dios han dem ostrado que los 3-17 disteres del estradiol son m s lipfilos y se absoi'ben mejor a travs de la piel que el estradiol. Los estudios de hidrlisis enzimtica han
dem ostrado que la constante correspondiente al grupo en 3 es m ayor que la corres
pondiente al grupo en 17, po r lo que el 17 acetato de estradiol p odra considerarse
C a p t u l o 8 : N
421
como un promedicamento intermedio entre el dister adm inistrado y el estradoi que

pasa a la circulacin sangunea.
2. E m pleo de prom otoras

L a perm eabilidad de la piel puede in crem entarse de fo rm a m u y n o ta b le p o r
medio de prom otores de la absorcin, los cuales afectan a la resistencia que o fre
ce el estrato crneo. Son muchas las substancias capaces de m odificar la ultraestructura del estrato crneo, pero en la prctica slo algunos cum plen, ai m enos p a r
cialm ente, las siguientes condiciones:
Ser inactivos farmacolgicamente.
No ser txicos ni irritantes y no provocar reacciones alrgicas.
E l agente prom otor debe reducir la resistencia cu tn ea en una sola d irec
cin, de tal form a que no perm ita la p rd id a de electrlitos ni substancias
endgenas.
D eben ser fsica y qum icam ente com patibles con la gran m ay o ra d e los
principios activos y excipientes utilizados en las prep aracio n es d erm ato l
gicas.
D eben ser excelentes disolventes de los principios activos.
D eben carecer de olor, color y sabor.
E l paso de los medicamentos a travs del estrato crneo puede realizarse p o r las
clulas que lo constituyen (ruta transcelular o polar) o bien por las separaciones exis
tentes entre ios queratinocitos (ruta paracelular o apolar); ello justifica que prom o
tores de absorcin que actan esencialmente sobre la ruta apolar, no tengan influen
cia sobre principios activos cuya ruta de absorcin es transcelular.
Los prom otores que afectan a la ru ta p o la r actan p o r h id rataci n e hincham iento de la queratina, lo que provoca cam bios conform acionales en su estru ctu
ra y una disminucin de su resistencia. El agua acta com o prom otor por este m eca
nism o, aunque tam bin produce una so lv ataci n de las reg io n es p o la re s d e las
ceram idas y glucoesfingolpidos (com ponentes lipideos del estrato crneo).
Los agentes tensioactivos presentan p ro b ab lem en te u n doble m ecanism o, ya
que afectan a la estructura terciaria de las protenas, pudiendo incluso p roducir su
desnaturalizacin, y favorecen la disolucin de los lpidos del estrato crneo. Los
agentes tensioactivos tienen, en su estructura, u n a regin polar y una cad en a ap o
lar, y se ha com probado que los que poseen una cadena de 1 2 carbonos, en el caso
de los alquilsulfatos, son los que m ejor actan com o prom otores, p u esto qu e son
lo suficientemente lipilos como para disolver los lpidos del estrato crneo, y lo su
ficientem ente hidrfilos como para modificar la estructura de la queratina.
Es bastante frecuente recurrir al em pleo de sistem as binarios qu e actan ta n
to sobre la ru ta polar com o sobre la no polar. U n o de los m ejores sistem as est
422
P A R T E !: F o
r m a s f a r m a c u t ic a s
constituido p o r un cido graso insaturado, com o p o r ejem plo el cido oleico, y un

diol, com o el propilenglicol. O tra m ezcla b astan te u tilizada est constituida p o r
laurocapram y propilenglicol.
El uso de los prom otores de absorcin transdrm ica ha dado lugar al desarrollo
de nuevos sistemas como los que se recogen en la figura 8.32. E l prim ero de ellos tie
ne un reservorio con el principio activo y el prom otor de la absorcin, una m em bra
na que controla el paso del principio activo pero no el del prom otor, y finalmente una
m em brana adhesiva que permite la fijacin del sistema a la piel. E ste sistema presenta
la limitacin de que el prom otor puede modificar las propiedades adhesivas de la capa
que est en contacto con la piel. El segundo sistema tiene la capa adhesiva lim itada a
los bordes de! sistema; la capa que est en contacto con la piel lleva una cantidad de
prom otor y de principio activo suficiente para ejercer una rpida respuesta, y presenta
tam bin una m em brana que controla la liberacin, tanto del prom otor como del prin
cipio activo que se encuentran en el reservorio.
C ubierta exterior
C ubierta exterior
?erm ea ble
R eser/oiio
Reservorio
M edicam ento-
M edicam entoprom otor
prom otor
M em brana
M em brana
M edie am en to -p ro m o to r
C ubierta adhesiva
Piel
Figura 8.32. Esquema de dos sistemas iransdrmicos que contienen un promotor.
3. lontoforesis
Es una tcnica q u e perm ite un notable increm ento en la p en etraci n a travs
de la piel cuando se aplica una corriente elctrica (figura 8.33).En los ltim os aos
esta tcnica, conocida a principios del presente siglo, h a suscitado un gran inters,
ya que perm ite de form a segura, cm oda y econm ica, co n tro lar el paso de m ol
culas, cargadas o no, a travs de la piel. E n tre las ltim as aplicaciones con m ayor
atractivo de la iontoforesis aparece la posibilidad de ad m in istrar pptidos p o r va
transdrm ica.
8.1.4 . Sistemas de liberacin controlada para va parenferal
La utilizacin de la va parenterai para la adm inistracin de m edicam entos pre

senta una serie de ventajas, como son la elevada biodisponibilidad, la ausencia del
a p t u l o
8: N
423
e
M e d ic a m e n to (H + A )
a m o r tig u a d o r a
P iel
A n i n (C1-)
C a ti n (N a+ )
C a p i 1a r s a n g u n e o
F ig u ra 8.33. Esquema de un sistema de iontoforesis.
efecto d e prim er paso, el acceso del principio activo a la circulacin sistm ica sin
necesidad de salvar barreras fisiolgicas y, ms recientem ente, la posibilidad de con
trolar la liberacin de molculas durante largos perodos de tiem po (varios meses);
asimismo, es la va de eleccin para la adm inistracin de principios activos de carc
ter peptdico o proteico. L a disponibilidad actual de muchas macromolculas de indu
dable inters teraputico, pero con una sem ivida muy corta, ha contribuido a incre
m entar el inters de la va parenteral para la adm inistracin de m edicam entos.
A ) Polmeros para va parenteral

L a aparicin de polmeros sintticos de naturaleza bien definida, aptos p ara su
utilizacin biom dica, con una velocidad de liberacin del principio activo cons
tante y fundam entalm ente de carcter biodegrdble, lo cual perm ite evitar la reti
rada del sistem a una vez que se ha liberado el principio activo, h a co n trib u id o a
in c re m e n ta r el inters de la liberacin c o n tro la d a de principios activos p o r va
parenteral.
D e los diversos tipos de polm eros biodegradables que se han pro p u esto p ara
la va p are n teral destacan los cidos polilacticos-poligliclicos y copolm eros, ios
poU epsiloncaprolactona, los poliortosteres y los polianhdridos. Todos ellos son
de carcter hidrfobo y en su degradacin originan m onm eros no txicos y fcil
m ente excretables.
1.
cidos polilcticos-poligliclicos y copolm eros
Los cidos polilctico y poligliclico constituyen los polm eros y copolm eros
estudiados en m ayor profundidad. La estructura del cido polilctico es:
424
HO - CH - C O - ( - o - C H - C O
CH,
O -CH - C O O H
CH,
CH,
P or su parte la estructura del cido poligliclico es:

H O - C H j- C O - (- O - C H ,- C 0 ) ^ - 0 - CH ^-CO O H
E stos polm eros fueron desarrollados inicialm ente como suturas reabsorbibles
y d ebido a que en su d eg rad aci n originan cidos lctico y gliclico, resp ectiv a
m ente, han sido am pliam ente estudiados como polim ros bioerosionables de adm i
nistracin po r va parenteral.
Los copolm eros de D L -lctico y gliclico se m uestran co m p letam en te am o r
fos para un porcentaje de cido gliclico com prendido entre el 25 y 65 m ol % (figu
ra 8.34). No obstante, los copolm eros situados fuera de los lm ites sealados, as
com o los hom opolm eros, norm alm en te sem icristalinos, p u ed en ser o b ten id o s en
fo rm a am orfa p o r enfriam ien to brusco del p ro d u cto fundido au n q u e ex iste una
tendencia hacia la cristalizacin transcurrido un cierto tiempo.
P o r c e n t a je d e c id o g lic lic o
F ig u ra 8.34. Porcentaje de crisfalinidad en copolmeros D-L-lctico-gliclico.
La biodegradacin de los cidos polilcticos pticam ente activos, de e stru c tu

ra sem icristalina, y del cido poligliclico es lenta (sem ivida de 6 , 6 m eses p a ra el
C a p t u l o 8 ; N
425
L-polilctico y 5 meses para el poligloclico). L a erosin es de tipo hom o g n eo ,

por lo que no tiene lugar a la m isma velocidad en todo el sistema; com ienza en las
zonas am orfas, ms fcilmente accesibles al agua, y contina en la zona cristalina
a m enor velocidad. Los copolmeros se degradan ms rpidam ente, ya que, com o
se puede apreciar en la figura 8.35, la semivida p ara el copolm ero 50:50 es de ap ro
xim adam ente una semana.
P o r c e n ta je d e c id o p o lil c tic o
Figura
8.35.
Semivida de degradacin en rata de diferentes copolmeros lctico-gliclico.
El cido lctico presenta un carbono asimtrico, y el L polilctico es el que p re

sen ta u n a sem ivida de biodegradacin ms elev ad a. E n funcin de los fac to re s
com entados, y p ara pesos m oleculares sim ilares, se p u ed e establecer la siguiente
secuencia de velocidad de biodegradacin de p olm eros o copolm eros del cido
lctico (D L -L A ) y gliclico (GA ):
75 D L -L A /2 5 -G A >75DL-L,A/25-GA>90 D L-LA/10-G A>,50DL-LA/50 GA>100 D L-LA>100 D -L
A ctualm ente existen en el m ercado farm acutico diferentes especialidades que

contienen diversos anlogos sintticos de la L H R H , com o la nafarelina, el decapeptil y el leuprolide. Todos ellos se em plean en form a de suspensin m icroparticular o peq u e o s im plantes, de un mes de duracin, p ara el tratam ien to del cn
cer de p r stata testosterona dependiente.
O tra form ulacin inyectable a base de m icropartculas de cido polilctico con
tiene brom ocriptina, para su liberacin durante un mes, y se usa en el tratam ien to
de prolactinom as. O tros medicam entos incluidos en m icrosferas son la noretisterona, utilizada com o anticonceptivo con una duracin de 3 a 6 meses; los antineoplsicos, los antagonistas de narcticos, los antibiticos, los anestsicos locales y
las vacunas.
426
2. P oliepsiloncaprolactona
E ste polm ero, as com o los copolm eros con DL-lctico, se h an utilizado en la
p reparacin de sistem as de liberacin controlada por va p aren teral. L a poliepsi
loncaprolactona es un p o lm ero sem icristalino y en co m p araci n con los cidos
polilcticos y sus copolm eros es relativam ente poco hidrfilo. L a incorporacin
de DL-lctico dism inuye el grado de cristalinidad y, en consecuencia, au m en ta la
biodegradacin del copolm ero.
3. P oliortosteres
C onstituyen los p rim e ro s p olm eros investigados que p re se n ta n d o u n a a d e
cuada biocompatibilidad sufren un proceso de bioerosjn heterognea o en la super
ficie. H eller y col. h an p ro p u e sto la utilizacin de p lio rto steres o b ten id o s p o r
adicin de polioles al 3,9 tetrao x asp iro 5,5 undecano;
/OCHjv /OCHjs,
C H 3 -C H = C
C
''O C H /
C H s - C H js ,
C
-- ----------- O '"
C = CH- CH3 +
HO
" 'O C H ,"
/O C H ^ x / O C H o n / C H - j -C H o
C
c
" 'O C H j^
'" O C H i'" ' ' O - R ------------
Tam bin es posible p re p a ra r u n prepolm ero, que se p rese n ta com o un lqui

do viscoso a la te m p eratu ra am biente, y realizar la reticulacin con u n triol:
C H 3 -C H = C
C = C H ^C H 3 + H O - R - O H
''0CH2^ YH j O'"
^0CH2.^
C H 3 -C H = C
^ OCH j ^
C
^ CH s O^
C
CH2O'' ^ O R
R'(0 H)3
Ponero R et c ita d o
OCH2"' 'CH2O
C=CH^CH3
P poM m o
C a p t u l o 8 : N
427
E ste procedim iento es particularm ente til, porque el principio activo pu ed e

ser in corporado al polm ero sin hacer uso de disolventes o tem peraturas elevadas;
para ello, el m edicam ento y el triol se m ezclan a te m p eratu ra am biente y la m ez
cla se retcula a una tem peratura inferior a 40 C.
L a bioerosin de los poliortosteres p u ed e ser m odificada den tro d e am plios
rangos p o r m edio de cidos, incorporados a la m atriz polim rica, p e ro en estos
casos no es posible m antener una erosin superficial m s de una sem ana. M ejores
resultados se obtienen si se em plean anhdridos de los cidos itlico o 2,3 piridindicarboxlicos. Finalm ente, el entorno cido necesario para acelerar la bioerosin
de poliortosteres se puede conseguir utilizando dioles con grupos carboxilo, como
por ejem plo el cido 9,10 dihidroxiesterico.
Las uniones steres de estos polm eros p ueden ser estabilizadas en medio bsi
co, p ara lo cual se adiciona a la m atriz polim rica hidrxido magnsico, con lo que
la hidrlisis slo se puede producir una vez q u e la base ha sido elid' o n eu tra li
zada.
H asta el mom ento, los poliortosteres han sido utilizados como implantes capa
ces de ceder levonorgestrel durante un ao.
4, Polianhidridos
E stn constituidos por unidades m onom ricas unidas p o r enlaces anhidro. La
degradacin del polm ero tiene lugar por ro tu ra de dichos enlaces, lo que da lugar
a dos grupos cido-carboxlico:
- (- CO- R ,- CO - O - CO - I V CO -O
- (- CO - Rj- C O O H + H O O C - R^- CO - O -) -
Los p rim eros polianhdridos estudiados con vistas a su utilizacin biom dica
fueron de la serie de los poli-carboxifenoxialcanos y dentro de ellos fue el poli (bisp-(carboxifenoxi) m etanol) el que abri las p u ertas hacia la liberacin controlada
de m edicam entos. La curva de bioerosin de este polm ero se caracteriza p o r un
perodo de induccin inicial seguida de una cintica de pseudoorden 0. E l perodo
de induccin se considera debido a una hidrlisis no productiva de las uniones anh
drido de las molculas de polm ero presentes en la superficie del sistema.
Los m onm eros utilizados p ara la obtencin de los diferentes polianhidridos
p ueden ser los siguientes:
H O O C - (CHj),,- C O O H
H O O C - CH = CH - C O O H
n = 8 cido sebcico (AS)

n = 10 cido dodecanoico (A D )
cido fum rico (A F )
428
Pa r t e l; Fo r m a s
H O O C - CgH^- O - (C H j),,- CgH,- C O O H

n = 1 bis (p-carboxifenoxi) m etano (CFM )
= 3 1,3 bis (p-carboxifenoxi) p ropano (CFP)
= 6 1,6 bis (p-carboxifenoxi) hexano (CFH )
H O O C - (CHj),,- O -
COOH
= 1 cido p- carboxifenoxi actico (CFA)

= 4 cido p- carboxifenoxi valrico (CFV )
n = 8 cido p- carboxifenoxi octainoico (C FO )
E n estado slido los polianhdridos arom ticos, como el p-(CFM ) y el p-(C FH ),

m a n tie n en su peso m olecular cuando se alm acenan en atm sfera seca o a vaco a
21 C. P o r el contrario, los polianhdridos aiifticos, com o el p-(A S) y el p -(A D ),
m u e stran un descenso en su peso m olecular cuando se conservan en las condicio
nes m encionadas. E n el caso de copolm eros del CFP y el AS, el peso m olecular
dism inuye en la m edida en que aum enta el conten id o en AS. D e todo ello se d es
p re n d e la conveniencia de conservar los polian h d rid o s a vaco y, en funcin del
tipo, a tem p eratu ra am biente o a 20 C.
L a im portancia del peso m olecular de los polianhdridos, desde el p unto de vis
ta de su utilizacin en form ulaciones de liberacin controlada, es radical, d ad a su
influencia en la velocidad de erosin del sistem a y, consecuentem ente, en la lib e
rac i n de los principios activos. E n este sentido se h a puesto de m anifiesto que la
velocidad de liberacin no se ve afectada, si b ien el tiem po du ran te el cual tran s
cu rre la liberacin se altera en gran m edida.
O tro s factores que influyen en la b io e ro si n de los polianhdridos son:
E l p H del medio en el que se encuentra el sistema (es tanto ms rpida cuan
to m ayor sea el pH del m edio).
E n los polianhdridos bis (p -carb o x ifen o x ialcan o s) el n m ero d e g rupos
m etileno condiciona la hidrofobicidad y con ello el proceso de bioerosin.
M todo de preparacin del polm ero.
F o rm a geom trica del sistem a (m icroesferas, cilindros, etc.) y m to d o de
preparacin del sistema (ya que ello influye en la porosidad y rugosidad de
la superficie).
U n o de ios aspectos ms interesantes que p rese n tan los polianhdridos es que
su bioerosin se realiza en la superficie, p o r lo qu e se p u ed en incluir en las m a tri
ces polim ricas, m edicam entos que se deg rad an con pequeas trazas de hum edad,
com o sucede, por ejemplo, con el citosttico B C N U , el cual es inestable cuando se
C a p t u l o 8 : N
de m e d i c a m e n t o s
429
incluye en m atrices polim ricas con biodegradacin h o m o g n ea y en cam bio es

estable cuando se incluye en un polm ero constituido p o r CFP-A S (80:20). O tro
aspecto investigado con los polianhdridos es su utilizacin com o sistem as m atriciales en el tratam iento de tum ores cerebrales malignos.
Los polianhdridos m u estran un futuro p ro m eted o r en el cam po de la lib era
cin controlada de m edicam entos por va parenteral. E n la actualidad, aunque la
m ayora de los estudios giran en torno a la incorporacin de distintas m olculas,
algunos se encuentran ya en fase clnica, hecho que seala lo que puede ser una no
muy lejana presencia de estos sistemas en el m ercado.
B) Diseo y desarrollo de sistemas de liberacin controlada p o r va parenteral

E xisten m uchos factores que se deben to m a r en consideracin, y la duracin
del efecto es uno de ellos. P ara conseguir una adecuada duracin del efecto se debe
tener en cuenta la potencia del principio activo, las lim itaciones fsicas y qumicas
del sistema de liberacin controlada seleccionado, requisitos clnicos, la aceptacin
del paciente, etc.
L a cantidad de principio activo requerido, que est relacionada con su actividad
y la eficacia del sistema de liberacin, as como la cantidad de excipiente requerido
determ inan la m xim a duracin del proceso de liberacin de tal form a que cuanto
ms potente sea un principio activo y m enor la cantidad de excipientes, ms se podr
extender la duracin del proceso de liberacin. A s por ejemplo, para la adm inistra
cin de un sistema m icroparticular p o r va intram uscular o subcutnea, se aconseja
un volumen mximo de 1,5 mi con un contenido mximo en slidos d e un 20-30%,
lo que representan unos 300-500 mg de m icropartculas; si stas contienen un 10%
de principio activo, se tendra de ste unos 30-50 mg, lo que permitira disear un sis
tema que liberase entre 1 -1,7 mg/da de principio activo durante un mes.
E n otras ocasiones conviene ajustar la duracin del proceso de liberacin a la
frecuencia de las visitas mdicas que debe realizar el paciente, de tai form a que si
el tratam iento m dico requiere una supervisin m ensual, ser conveniente disear
un sistem a con este tiem po de duracin.
Todo este conjunto de aspectos determ inan que, aunque sea posible d ise ar
sistemas p ara que liberen un principio activo du ran te un tiem po de 6 o 1 2 meses,
en la prctica se utilizan fundam entalem ente los que req u ieren una adm inistracin
de entre 1-3 meses.
O tro aspecto que hay que considerar es la seleccin del excipiente. Se utilizan
aquellos que estn aceptados para su utilizacin po r va parenteral, que dan lugar
a partculas de tam ao adecuado, que son com patibles con el principio activo, que
originan sistem as que son estables desde el p u n to de vista tan to fsico com o q u
mico y con una eficacia y un rendim iento de encapsulacin adecuados.
L a preparacin de las m icropartculas se realiza recurriendo a la m icroencapsulacin, y aunque existen num erosos procedim ientos, slo se utilizan, en el caso
430
d e preparaciones parenterales, las tcnicas de atom izacin, separacin de fases y

evaporacin del solvente.
P o r o tra p arte , los p re p a ra d o s p a r e n te ra le s d e b e n cum plir un o s re q u isito s
de calidad m uy estrictos en cu a n to a esterilid ad , disolventes orgnicos re s id u a
les, p a rtc u la s con tam a o que p u e d a n ser fc ilm e n te inyectadas, e s ta b ilid a d ,
e tc te ra .
C) Futuro de las preparaciones parenterales de liberacin controlada

A m ed id a que se van in tro d u c ie n d o p p tid o s y p ro ten as en el cam p o te r a
p u tico , crece el inters en el d esarro llo de p re p a ra d o s m icroencapsulados p a ra
adm inistracin parenteral. E n general, las pro ten as son ms difciles de encapsular que los pptidos, debido a su m ayor peso molecular, m enor solubilidad en gene
ral, y fundam entalm ente porque la estru c tu ra de la p ro ten a no se d eb e m odificar
d u ra n te el proceso de m icroencapsulacin, lo cual p lan tea difciles p ro b lem as de
resolucin en la prctica.
U n aspecto altam ente in teresante es la capacidad qu e presentan las m icropartculas de increm entar la inm unogenicidad de pptidos y protenas. Si las m icrop artculas poseen un tam ao inferior a los 1 0 m icrm etros, pueden ser fcilm ente
fagocitadas por los m acrfagos y d ar lugar a la produccin de anticuerpos. E n el
caso de las vacunas, este fenm eno resu lta m uy interesante, porque las m icrosferas pueden aum entar la inm unogenicidad de un antgeno de bajo ttulo. Sin em b ar
go, p ara pptidos y protenas que producen anticuerpos, este efecto constituye una
desventaja.
E n la actualidad no existe duda de que los sistem as de liberacin co n tro lad a
p o r va paren teral van a ejercer u n a gran influencia en la industria farm acutica,
especialm ente por la posibilidad de liberar de form a eficaz los ftituros medicam entos
o btenidos por biotecnologa.
8 .1 .5 . Sistemas de liberacin controlada p a ra la va oftlmica
L a zona externa del ojo es una zona de adm inistracin de m edicam entos, p ero
debido a su funcin en el rgano de la visin existen numerosos mecanismos, fu erte
m e n te desarrollados, para realizar la elim inacin de partculas extraas q u e p u e
d a n m odificar la visin. Ello determ in a que, con los colirios y pom adas oftlmicas,
la biodisponibilidad de los m edicam entos en el rea precorneal est lim itada a valo
re s d ei i al 10%. E n los ltimos aos, la form ulacin de m edicam entos de uso oftl
m ico se ha centrado en gran parte en la consecucin de form as de liberacin con
tro la d a que se pueden clasificar en sistem as reservorio tipo m atricial y los ltex o
pseudoltex.
a p t u l o
8: N
431
A ) Sistemas reservorio tipo matricial

D entro de los sistemas reservorio tipo m atricial, el ejem plo ms tpico y el que
ha alcanzado m ayor popularidad es el Occusert, desarrollado en 1974 para el tra
tam iento del glaucom a con pilocarpina. Tal com o se pu ed e observar en la figura
8.36, el sistem a est constituido por un reservorio de pilocarpina base en un gel de
alginato, rodeado p o r dos m em branas de copolm ero polietileno-acetato de vinilo
y un anillo de la m ism a com posicin, pero opacificado con xido de titanio p ara
visualizar el sistema.
M em brana poiim rica que

controla la difusin
M argen opaco que posiciona el
sistem a
R eservorio policarpina
M em brana im perm eable
F ig u ra 8 .3 . Esquema del sistema oftlm ico OccuserI*.
El exceso de pilocarpina que perm anece en el resorvorio al cabo de una sem a

na, tiene p o r objeto m antener una velocidad de liberaci n co nstante. Tal com o
se puede o b serv ar en la figura 8.37 la liberacin de p ilo carp in a se hace a veloci
dad constante (cintica de orden 0) despus de un p ero d o d e 24 horas. L a velo
cidad de liberacin de la pilocarpina, para tiem pos inferiores a 24 horas, es m ayor
que la que m u e stra el sistem a u n a vez alcanzado el eq u ilib rio , p ero esta m ayor
liberacin no supone ia aparicin de efectos txicos, ya q u e la cantidad total de
p ilocarpina lib e ra d a es inferio r a la cantidad existen te en u n a g o ta de solucin
de pilocarpina al 4% .
L a m e m b ran a poiim rica es p erm eab le a! alcaloide p e ro poco p erm eab le al
agua, ya que, en caso contrario, se creara u n flujo osm tico del exterior al interior
del sistema. Ti'as num erosos estudios, que h an dem ostrado la buena tolerancia del
sistema con la m ucosa ocular, se h an com ercializado dos tipos de O ccusert, cono
cidos con los nom bres de Pilo 20 y Pilo 40, cuyas caractersticas se encuentran reco
gidas en el cuadro 8.3.
El sistem a O ccusert Pilo* presenta im portantes ventajas con respecto a la ins
tilacin de gotas de un colirio de pilocarpina; as, por ejem plo, e! tratam ien to del
glaucom a con soluciones de pilocarpina im plica su instilacin cada seis horas y la
432
Pa rte
I:
F o r a m s f a r m a c u t ic a s
consiguiente miosis y modificacin de ia agudeza visual tan to prxim a com o leja

na, Con el sistem a O ccusert Pilo no se produce m odificacin de la agudeza visual
ni de la refraccin.
E l sistem a Occusert ha sido tam bin utilizado p a ra otros m edicam entos como
la adren alin a y la adrenalina-pilocarpina.
Das
Figura 8 .3 7 . Velocidad de liberacin de la pilocarpina a p a rtir de Occuser Pilo 20 y Pilo 40.
CUADRO 8.3
Caractersticas de los sistemas Occusert Pilo 20 y Pilo CARACTERSTICAS

Velocidad de liberocin |m cg/h
P liO 2 0
20
P llO 40
40
11
Dosis fotol dei sistema {mg}
Duracin actividad teraputica {dias)
Dosis liberada de medicamento (mg)
3,4
6,7
B) Sistem as ltex y pseudoltex

L a utilizacin de sistemas ltex y pseudoltex se b asa en que si la viscosidad de
un p reparado oftlmico se incrementa por encim a d e un determ inado valor, la d u ra
cin de la resp u esta farm acolgica producida p o r el m edicam ento que contiene la
p rep araci n se aum enta considerablem ente. Sin em b arg o , la utilizacin de siste
m as de e lev a d a viscosidad da lugar a problem as de ad m in istraci n y tolerancia.
R ecientem ente se han propuesto sistemas cuya tran sici n sol-gel se sita sobre los
35 C, con lo que son sistem as fluidos a la te m p e ra tu ra am b ien te, p ero que ai ser
C a p t u l o 8 : N
433
aplicados sobre la cornea, aum entan la te m p eratu ra y adquieren una n otable vis
cosidad.
Ms interesantes y prcticos resultan aquellos sistem as cuya transicin sol-gel
es funcin del pH, de tal form a que el p rep a ra d o oftlm ico presen ta un p H inicial
de 4 ,5 y es fluido, pero cuando se aplica sobre la crnea y se mezcla con las lgri
mas, aum enta el pH y se produce un increm ento muy notable de la viscosidad del
sistema. Algunas soluciones de polm eros cuya viscosidad es p H d ep en d ien te p re
sentan caractersticas bioadhesivas sobre la crnea, lo cual perm ite increm entar de
forma m uy notable el tiem po de perm anencia del p rep arad o en la superficie cor
neal y, con ello, un mayor tiem po de liberacin del principio activo.
E n la prctica, la utilizacin de polm eros cuyas soluciones acuosas cam bian de
viscosidad en funcin del pH o de la te m p eratu ra p rese n tan ciertas lim itaciones,
como son el que estos sistem as tienen una elevada concentracin d e p o lm ero y
frecuentem ente poseen propiedades tensioactivas que dan lugar a p ro b lem as de
tolerancia. E sta situacin no se p resen ta en el caso de polm eros cuya viscosidad,
en solucin acuosa, es funcin de la concentracin inica. E n este sentido el pol
mero G elrite, en solucin acuosa al 0,6% , da lugar a un gel por accin del ion sodio
existente en las lgrimas.
8.2. Vectorizacin
8 .2 .1. Concepto
El concepto de vectorizacin surge como resp u esta a los inconvenientes que

representa la distribucin tisular indiscrim inada que sufren los principios activos
en una terapia sistmica convencional. E sta distribucin no selectiva es la resp o n
sable de que slo una fraccin, m s o m enos im portante, de la dosis adm inistrada
pueda alcanzar el tejido diana, m ientras que el resto de la m ism a se distribuye a
otros rganos o tejidos, con el consiguiente riesgo de que aparezcan efectos secun
darios no deseables. El objetivo de la vectorizacin es la liberacin del principio
activo d e form a preferente a nivel del rgano o clula diana. D e este m odo es posi
ble acentuar el efecto farm acolgico y reducir los efectos colaterales adversos.
U n a de las estrategias prop u estas p ara conseguir esta liberacin selectiva se
basa en el em pleo de transportadores de m edicam entos, los cuales h an de cum plir
los siguientes requisitos:
Tam ao y form a adecuados p ara la va de adm inistracin a la que se d esti
nan. Para una administracin intravenosa, el tam ao h a de ser lo ms peq u e
o posible (siem pre inferior a 1 m iera), con objeto de evitar la obstruccin
de los capilares sanguneos. Los sistem as tran sp o rtad o res p a ra vas extravasales presentan requisitos m enos estrictos; se adm iten form as y tam aos
diversos.
434
P a r t e !: F o r m
B iocom patibilidad y biodegradabilidad. L o s sistem as tra n sp o rta d o re s de

m edicam entos deben ser biocompatibles y biodegradables. Adems, los p ro
d uctos de degradacin que se form en a p a rtir del m aterial constitutivo del
sistem a deben ser no txicos y fcilm ente elim inables.
A decuada capacidad de asociacin de principios activos. L a asociacin p rin
cipio activo-transportador ha de ser lo suficientem ente estable com o p ara
q u e no se produzca una liberacin p re m a tu ra de la m olcula activa, pero,
al mismo tiempo, debe ser reversible para que, en el lugar de accin, el prin
cipio activo se libere en las m ejores condiciones p ara que produzca su efec
to teraputico con la m xim a eficacia.
Facilidad para su produccin a gran escala y en condiciones de esterilidad.
E stabilidad durante el alm acenam iento. E n este sentido se h a de garantizar
q u e las propiedades fisicoqumicas del tran sp o rtad o r y el principio activo se
m antengan sin variacin en las condiciones de altia cenam iento p ree stab le
cidas.
8 .2 .2 . Sistemas transportadores de medicamentos
D e n tro de los sistemas transportadores de m edicam entos desarrollados hasta

el m om ento, los que suscitan m ayor inters son los sistem as coloidales, debido sin
du d a a su capacidad de tran sp o rtar cantidades im p o rtan tes de principios activos.
E n tre ellos los ms interesantes son los liposom as y las nanopartculas.
A ) L ip o so m a s
S on estru ctu ras vesiculares constituidas p o r u n a o m s bicapas lipdicas co n
cntricas que encierran un nm ero igual de com p artim en to s acuosos. E stas bica
pas lipdicas estn form adas, fundam entalm ente, p o r fosfolpidos y colesterol, y se
organizan de form a sim ilar a las m em branas celulares. Los principios activos que
se in co rp o ran a estas estructuras presentan diferen te localizacin en funcin de su
solubilidad, de m odo que los principios activos lipfilicos se asocian a las bicapas
lipdicas q u e constituyen la pared del liposom a, m ie n tras que los hidroflicos lo
h acen en los com partim entos acuosos.
Se p u eden distinguir varios tipos de liposomas atendiendo sobre todo a su tam a
o y al n m e ro de bicapas de fosfolpidos que form an la p ared (figura 8.38);
L ip o so m a s multilaminares (M LV). F orm ad o s p o r varias lm inas o bicapas
y varios com partim entos acuosos concntricos. Son los que p rese n tan un
m ay o r tam ao, com prendido entre 0,5 y 5 mieras.
L ip o so m a s unilaminares (UV). F orm ados p o r una nica lm ina o bicapa y
un solo com partim ento acuoso central. D en tro de ellos hay que diferenciar:
C a p t u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i n d e m e d i c a m e n t o s
435
Liposom as unilaminares pequeos (SUV). T ienen un tam ao com pren

dido entre 25 y 200 nm aproxim adam ente .
Liposom as unilaminares grandes (LU V ). T ienen un tam ao com prendi
do entre 2 0 0 nm y 1 miera.
Figura 8.38. Representacin esquemtica de los diferentes tipos de liposomas.
1. Procedim ientos de elaboracin

Los liposomas se form an a p artir de diferentes fosfolpidos, con o sin colesterol. N orm alm ente, los fosfolpidos son fosfatidilcolinas naturales o sintticas (dimiristoil, dipalmitoil o diesteroilfosfatidilcolinas), cuyas caractersticas se recogen en
el cuadro 8.4. Tam bin es posible utilizar otros fosfolpidos, com o las esngom ieiinas o las lisofosfatidilcolinas, pero en estos casos es siem pre necesaria la adicin
de colesterol.
CUADRO 8.4
Principales caractersticas Je los lpidos que se utilizan en la preparacin de liposomas
LIPiDO
Fosfatidilcoiina de yema de huevo
c a r a c t e r s t ic a s
Componente mayoritorio utilizado con ms recuencia.
Dipaimitoilfosfatidiicoiina
Fosfoipfdo sintco fotamente saturado
Diesteroilosfatidicolina
Fosfopido menos permeable a ia fose acuosa que !a fosfatidilcoina
Esfingomieinas
Utilizadas en estudios inmunolgicos. Aumenta la establidad de los
Colesterol
Reduce la permeabilidad de las peclculas de fosfatidiicoina
Estearilamina
Confiere carga positiva. Puede resultar txica para las clulas
liposomas in vivo
Dicetilfosfato
Confiere carga neta negativa. Puede ser txico para las clulas
cido fosfatdco
Confiere carga neta negaNva
Cardiolpido
Lpido antignico que se utiliza en aplicaciones inmunoigicas
Fosfatidiletanolamina
No da lugar a vesculas cerradas. Se usa cuando se quiere pegar algn
Usofosfatidilcolno
Aumenta a permeabilidad dei liposoma. Puede favorecer ia fusin de
material a la superficie del liposoma
ios liposomas con las clulas.
436
P a r te
I:
F o r m a s fa r m a c u tic a s
A los fosfolpidos sealados se pueden aadir otros, bien am nicos o catinicos, que confieren a los liposomas una carga neta superficial positiva o negativa, lo
que se trad u c e en la aparicin de fenm enos electrostticos en tre las d iferen tes
aminas que constituyen el liposom a.
E l colesterol en la m em brana del liposom a da lugar a u n a m odificacin de las
caractersticas de la m ism a, ya que tiene lugar u n a com pactacin de la p ared , un
aum ento de la te m p eratu ra de transicin de fase y una dism inucin de la p erm e a
bilidad cuando la m em b ran a del liposom a est en estado fluido. Si la m em b ran a
est en estado de gel, el efecto que se produce es ju stam en te el contrario.
E l nm ero de procedim ientos descritos hasta la fecha es muy elevado, bien p o r
que se p rete n d e a d a p ta r el tipo de tcnica a la n aturaleza d el principio activo que
se desea inco rp o rar al sistem a, o porque se busca u na g aran ta de estabilidad que
haga factible la utilizacin del sistem a durante un p ero d o d e tiem po su ficien te
m ente prolongado. E n cualquiera de ellos se incluye un a etap a de h id ratacin de
los lpidos constitutivos de la pared, y como resum en g eneral de los m todos p ro
puestos h a sta el m om ento, se p u ed e aceptar el esq u em a q u e se re p re se n ta en la
figura 8.39.
E l p ro ce d im ie n to m s sim ple, y tam bin el p rim ero , es el qu e se re p re se n ta
en la figura 8.40. A gran d es rasgos, se disuelven to d as las su stan cias q u e v an a
constituir la estru c tu ra del liposom a en un disolvente orgnico (p o r ejem plo, clo-
FlGURA 8 ,3 9 . Representacin esquemtica de los procedimientos ms utilizados para la obtencin

de liposomas, incluyendo el tipo de vescula a que da fugar cada uno ellos. MLV: liposomas multi-
iaminares; SUV; liposomas unilaminares pequeos; LUV: liposomas unilaminares grandes; REV: lipo
somas obtenidos por evaporacin en fase reversa; SPLV: liposomas estables plurilaminares.
C a p t u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i n d e m e d i c a m e n t o s
437
refo rm o ); a continuacin se procede a su evaporacin a p resin red u cid a en un

ev ap o rador rotativo, de m anera que se consiga la form acin de una fina pelcula
sobre las p are d es del baln de evaporacin. U n a vez elim inada la to ta lid a d del
disolvente, se procede a la hidratacin de la pelcula de fosfolpidos co n un a solu
cin acuosa, generalm ente tam ponada, proceso que, de m an era ex p o n tn ea, da
lugar a la form acin de las vesculas, aunque se puede facilitar p o r algn tipo de
agitacin continua. Los liposomas que se obtienen aplicando este p ro ced im ien to
son del tipo m ultilam inar y presentan una am plia distribucin de tam aos. L a sonicacin o filtracin a travs de filtros de m em brana de estas suspensiones de lip o
somas m ultilam inares conduce a la formacin de liposomas unilam inares de ta m a
o p eq u e o y hom ogneo.
F ig u r a 8 . 4 0 .
P r e p a ra c i n d e lip o s o m a s n n u itila m in a re s (MLV) p o r e l p r o c e d im ie n t o c l s ic o d e

h id r a ta c i n d e u n a
fina pelcula
d e fo s fo lp id o s .
438
PARTE !: FO R M A S FARMACUTICAS
La capacidad p ara incorporar solutos en el interior vara en funcin del tipo de

liposoma. A s, los m ultilam inares resultan m oderad am en te eficaces, m ientras que
los unilam inares de tam ao pequeo, aunque interesan tes p o r su hom ogeneidad
y reproductibilidad, se m uestran francam ente ineficaces a la h o ra d e in co rp o rar
sustancias activas. U n a solucin de com prom iso entre tam ao y eficacia de encapsulacin es lo que se ha buscado con la elaboracin de liposomas unilaminares gran
des que, p o r p rese n tar un espacio central ms volum inoso, son capaces de adm itir
una cantidad de principios activos solubles en agua hasta tres o cuatro veces mayor.
Estos liposom as unilam inares grandes se pueden o b ten er fu n dam entalm ente por
evaporacin en fase reversa de soluciones de fosfolpidos en cloroform o o ter et
lico, o po r elim inacin del detergente.
A dem s de las caractersticas de los liposom as en los qu e se incluyen, un fac
to r determ in an te p a ra la encapsulacin eficaz de un principio activo son sus p ro
pias caractersticas fisicoqumicas. Com o ya se ha indicado, si se tra ta de u n p rin
cipio activo de carcter polar, se incorporar disuelto en el espacio interno acuoso
del liposoma, m ientras que si es de tipo apolar perm anecer asociado a las bicapas
de fosfolpidos q u e constituyen la pared.
2. C om portam iento in vitro e in vivo

E l in te r s que su scitan los liposom as com o vecto res o p o rta d o re s de m ed i
cam entos depende, en gran m edida, de su capacidad p ara lograr que cum plan dos
objetivos fundam entales:
A lcanzar las clulas del tejido diana.
C olocar el principio activo en la situacin m s favorable p ara que p ro d u z
ca su efecto.
P ara conseguir que se cum plan ambos objetivos es necesario que la clula dia
na y el liposom a en tre n en contacto. E sta interaccin se puede producir sobre todo
p o r uno de ios cu atro m ecanism os que se recogen en la figura 8.41;
E ndocitosis p o r clulas con capacidad fagocitaria del sistem a reticuloendotelial, com o m acrfagos o neutrfilos.
A dsorcin en la superficie celular a travs de u niones dbiles e inespecficas de carcter hidrofbico o electrosttico, o de interacciones especficas
con com ponentes de la superficie celular.
Fusin con las m em branas de las clulas sanguneas p o r insercin de los lpidos de la p are d del liposom a en dichas m em branas, producindose al mis
mo tiem po el vertido del contenido del liposoma en el citoplasm a de la clu
la sangunea.
a p t u l o
8; N
439
T ransferencia lipdica entre los fosfolpidos dei liposom a y los com ponen
tes de las m em branas celulares o subcelulares, sin que se produzca la incor
poracin del contenido de! liposoma.
R esu lta casi siem pre com plicado establecer el m ecanism o op erativ o en cada
caso y si p u eden actuar ms de uno al mismo tiem po. No obstante, la posibilidad
de que, al m enos en determ inadas circunstancias, estos m ecanism os p u ed an p ro
ducirse ha sido confirm ada a travs de cultivos celulares efectuados con diferentes
lneas celulares.
F ig u r a 8 . 4 1 .
In te ra c c i n lip o s o tn a -c lu la
n vitro.
i: e n d o c ifo s ls ; li: a d s o rc i n ; lia : c o n p a s o d e l c o n
te n id o a l m e d io in tra c e iu la r ; llb : c o n s a lid a d e l c o n te n id o a l m e d io e x tra c e lu la r ; lie: c o n in te r c a m b io

l i p d i c o e n tr e lo m e m b r a n a c it o p la s m t i c a 'y el lip o s o s m a ; III: f u s i n ; IV: in t e r c a m b io o t r a n s
fe re n c ia d e lp id o s .
E n lo que se refiere a su com portam iento in vivo, su destino tras una adm inis
traci n i.v. d epende de sus p ro p ied ad es fsicas, com o el tam ao, la fluidez de su
p are d y la carga superficial. P u ed en p erm a n ec er en el tejido desde cu atro h o ras
440
hasta incluso das, en funcin de su com posicin, y su vida m edia en la sangre p u e

de oscilar de pocos m inutos a varias horas. Los liposomas de tam ao grande, como
los MLV o los LUV, son fagocitados con rapidez po r las clulas del sistem a reticuloendotelial, io que quiere decir q u e el xito de una terapia con vesculas d e estas
caractersticas queda restringido al p ropio sistem a reticuloendotelial. P a ra p o d er
aban d o n ar la circulacin general, slo existe la posibilidad de hacerlo a trav s de
los poros de los endotelios capilares, com o es el caso de los sinusoides del hgado
o el bazo, lo que explica que precisam ente estos rganos sean lugares m ayoritarios
p ara su captura. P or o tra p arte, los S U V m u estran una am plia d istrib u ci n a los
tejidos, aunque tam bin son cap tu rad o s en proporcin elevada p o r el hgado y el
bazo.
E ste esquem a de com portam iento, tras su adm inistracin a un organism o vivo,
h a lim itado sus posibles aplicaciones teraputicas exclusivam ente a aquellos rga
nos capaces de cap turarlos en m ay o r p ro p o rc io n (sangre, hgado, bazo, m d u la
sea y otros rganos linfoides).
3. Aplicaciones teraputicas
Tal y com o se acaba de com entar, el tipo de aplicacin que cuenta con m ejores
expectativas es el tratam ien to de procesos patolgicos asociados a las clulas del
sistem a reticuloendotehal o a los rganos d o nde stas se acum ulan m ay o ritariam ente.
E n un intento de lim itar este destino m ayoritario, se han pro p u esto diferentes
alternativas. U na de ellas consiste en asociar, a la superficie de los liposom as, anti
cuerpos m onoclonaies capaces de dirigirlos hacia receptores antignicos especfi
cos localizados en la superficie de d eterm inadas clulas. O tra posibilidad tie n e su
fundam ento en el uso de determ in an tes carbohidratados (como las glicoprotenas
o los com ponentes glucohpdicos de la superficie celular), de los q ue se sab e que
desem pean un papel d eterm in an te en el proceso de reconocim iento clula-clu
la, as com o en la p osterior interaccin y adhesin. A unque el m ecanism o preciso
de actuacin no se conoce todava en profundidad, estos determ inantes, incluidos
en la m em brana de los liposom as, p are cen capaces de dirigirlos hacia un tip o de
clulas en particular.
E n ios ltimos aos, las preparaciones que contienen principios activos incluidos
en liposom as han experim entado un notable increm ento como consecuencia de su
estabilizacin. As, hoy da se encuentra com ercializada una formulacin de anfotericina incluida en liposomas (con un notable incremento en la tolerancia renal); igual
m ente, ya se dispone de una form ulacin de doxorubicina, con una m ejora de la cardiotoxicidad, y otra del antibitico am ikacina. Todos estos hechos p erm iten p en sar
que los liposomas pueden tener utilidad teraputica en situaciones com o las qu e se
recogen en el cuadro 8.5.
a p t u l o
8: N
441
C U A D R O 8 .5
Aplicaciones teraputicas de los liposomas

Terapia antiinfecciosa
Tratamiento de tumores y metstasis
Terapia enzimtica
Desintoxicacin por metales
Diagnstico
Administracin de principios activos por va oral
Administracin tpico
Orientacin selectiva (targetingj
Administracin de vacunas
B) Nanoparticulas
Son sistemas coloidales de tam ao inferior a una m iera y generalm ente de natu
raleza polim rica. D ependiendo del m todo de preparacin, se p ueden diferenciar
dos tipos de estructuras (figura 8.42):
Nanosferas. Son sistemas matriciales constituidos p o r el entrecruzam iento
de oligm eros o unidades de polm ero, en los que el principio activo se pu e
de en co n trar atrapado en la red polim rica, disuelto en ella o adsorbido en
su superficie. A estas estructuras se les suele d en o m in ar in d istin tam en te
nanopartculas o nanosferas.
Nanocpsulas. Son sistem as reservorio constituidos por un ncleo lquido
oleoso rodeado de una m em brana polim rica. E n este caso el principio acti
vo suele encontrarse disuelto en el ncleo oleoso, aunque tam bin pu ed e
estar adsorbido en la superficie.
N a n o s fe ra s
Principio activo itrapado
Principio activo adsorbido

N anocpsulas
F ig u r a 8 . 4 2 . R e p re s e n ta c i n e s q u e m tic a d e lo s d ife r e n te s tip o s d e
nanoparfcuias
442
H asta el m om ento se h an u tilizad o , p a ra la preyjaracin de n an o p a rtcu las,

m acrom olcuias hidroflicas de origen n atu ra l (protenas o polisacridos) o p o l
m eros hidrofbicos sintticos (polisteres o policianoacrilatos). A p esar del in te
rs que ofrecen los polm eros naturales, su adm inistracin com o vectores p lan tea
ciertos problem as de antigenicidad. D e hecho, an no se dispone de estudios que
dem uestren de m anera ro tu n d a la ausencia de toxicidad de estos sistem as. P o r el
contrario, la seguridad de los p o listeres est dem ostrada al h ab e r sido aceptadas
p ara su em pleo en hum anos algunas form ulaciones (en form a de m icrosferas). E n
el caso de los pohcianoacrilatos de alquilo, las expectativas son b u en as si se tiene
en cuenta que nanopartculas que contienen doxorubicina estn som etidas a estu
dios clnicos en fase II.
1. Procedim ientos de elaboracin

Los m todos de elaboracin de los sistem as nanoparticulares p u ed e n ser muy
variados. Puede distinguirse e n tre aquellos que utilizan el polm ero p refo rm ad o y
los que parten de los m onm eros p a ra constituir el polm ero d u ran te la p re p a ra
cin de las nanopartculas.
D en tro de los prim eros se p u ed e n diferenciar aquellos que utilizan m acrom olculas naturales de los que utilizan polm eros sintticos.
Polmeros naturales. Se distinguen de m anera especial aquellos q ue utilizan
protenas (albm ina y gelatina) y polisacridos (alginato). Los m todos p re
parativos coinciden en la utilizacin de una em ulsin W /0 , en la que la p ro
tena se som ete a una d esnaturahzacin por el calor o un a reticulacin con
agentes qumicos, o b ien p a rte n de u n a solucin acuosa de la m acrom olcula que se som ete a u n pro ceso de separaci n de fases (d eso lv ataci n o
gelificacin inica).
El prim er m to d o p ro p u esto p ara p re p a ra r nan o p artcu las d e m acromolculas naturales consisti en la desnaturalizacin de la albm ina a altas
temperaturas. E ste tratam iento daba lugar a la agregacin de la protena con
tenida en la fase in te rn a de u n a em ulsin W /O , constituyndose las n an o
partculas gracias al peq u e o tam ao de las gotculas de la em ulsin, conse
guido m ediante hom ogeneizacin o sonicacin. Como m todo alternativo,
p ara evitar la aplicacin de calor, se propuso el em pleo de ag en tes reticulantes de la protena com o el form aldehdo o la 2,3 butanodiona, lo que hace
posible la encapsulacin de m olculas term olbiles. Sin em bargo, el incon
veniente de ambos m todos sigue siendo la eliminacin de las elevadas can
tidades de aceite utilizadas. L a tcnica basada en la desolvatacin de las p ro
tenas soluciona este problem a al desarrollarse totalmente en un medio acuoso,
sin la necesidad de calor. E ste m todo consiste en inducir la agregacin de
la protena m ediante la adicin de un agente desolvatante (sulfato sdico).
a p t u l o
8: N
443
siendo necesaria una posterior adicin de un agente resolvatante (isopropanol) para obtener partculas de tam ao coloidal, que posteriorm ente se reticulan con glutaraldehdo.
P olm eros sintticos. D estacan en e ste grupo las n an o p artcu las e la b o ra
das con polisteres de carcter hidrofbico com o el policido lctico y los
copolm eros de ste con el cido gliclico. El m to d o d e elab o raci n m s
conocido es el de em ulsin-evaporacin del disolvente, en el que el p o l
m ero se encuentra en la fase in tern a de u n a em ulsin O A disuelto en un
disolvente clorado (diclorom etano). Las n an o p artcu las se o b tien en tras
la evaporacin de este ltim o bajo p resin reducida. L a tcnica es sim ilar
a la ya descrita en el captulo de m icroencapsulaci n , excepto en lo que
re sp e c ta al tam ao de las gotculas de la em ulsi n (ah o ra m ucho m en o
res), lo que se consigue m ediante sonicacin, ho m ogeneizacin o micro-,
fluidizacin.
O tro m to d o muy sencillo es el den o m in ad o de n an o p re cip itac i n , en el
qu e se p ro d u ce la precipitacin in stan tn ea del p o lm ero tras la adicin de u na
solucin orgn ica del mismo sobre una fase acuosa. E l nico req u isito exigible
en esta tcnica es que el disolvente del polm ero (aceto n a o m etanol) sea miscible con la fase acuosa a la que se incorpora. A p a rtir de este m to d o se p u ed en
o b te n er nanocpsulas incorporando un aceite m iscible con el solvente del p o l
m ero e inm iscible con la fase acuosa, con lo que el polm ero p recip itar (p reci
pitacin interfacial) alrededor de una gotcula oleosa y se fo rm ar un a e stru c tu
ra capsular.
L a obtencin de nanopartculas por tcnicas de pom erizacin se b asan en la
dispersin de un m onm ero hidrofbico en una fase acuosa o bien en su disolu
cin en un no solvente del polm ero. Las nanopartculas ms interesantes de este
grupo son las constituidas po r policianoacrilatos de alquilo, que se p rep aran por la
tcnica de polim erizacin en emulsin en la que el m onm ero hidrofbico se emulsifica en una fase externa acuosa cida, producindose la polim erizacin d e m an e
ra instantnea. El medio cido es necesario p ara ralen tizar la reaccin, ya que se
trata de un proceso de polim erizacin am nico que transcurrira dem asiado rp i
do en m edio neutro, dando lugar a la form acin de agregados. La duracin de la
reaccin de polim erizacin puede variar desde 2 hasta 1 2 horas, dependiendo de
la longitud de la cadena polim rica, tras lo cual se neutraliza el m edio y se som ete
a un a hofiUzacin.
P ara la introduccin de m edicam entos lipofflicos se desarroll una tcnica de
elaboracin de nanocpsulas en la que el m onm ero cianoacrlico se disuelve en
un a m ezcla de disolvente polar (acetona o m etanol) y aceite, que se inco rp o ra a
una fase acuosa, producindose la polim erizacin del m onm ero en la interfaz de
ia nanoem ulsin form ada. A s se constituye una estru ctu ra capsular que contiene
un ncleo oleoso. Como etap a final, el disolvente orgnico se elimina bajo presin
reducida.
444
Pa r t e I: F o r m
2. E studios de distribucin y posibles aplicaciones teraputicas

A l igual que sucede con los liposom as, las posibilidades que ofrecen las nanop artcu las de modificar pautas de d istribucin de un principio activo se ven lim i
ta d a s p o r la captacin p re fe re n te p o r p a r te de las clulas del sistem a reticu lo en d o telial. As, en estudios de distribucin en anim ales realizados con n an o p artculas biodegradables de distinta n atu ra lez a, se h a observado un a acum ulacin
m ayoritaria de las mismas en el hgado (40-80% de la dosis adm inistrada), los p u l
m ones (0,7-3% ) y el bazo (0,6-2% ). P or o tra p arte, aunque en ciertos casos se ha
o b se rv a d o un increm ento de la actividad te ra p u tic a de citostticos asociados a
n an o p artcu las frente a determ inados tu m o re s experim entales, se ha d em ostrado
q ue, en general, la concentracin de p o rta d o re s en el tu m o r es siem pre m uy baja
(< 1% ). E sto quiere decir que, p o r el m o m e n to , las posibles aplicaciones d e los
sistem as nanoparticulares han de orien tarse al tratam ien to de enferm edades aso
ciad as a clulas del sistem a retcu lo -en d o teh al (p o r ejem plo, leishm aniosis) o a
rg an o s en los que predom inan dichas clulas (po r ejem plo, infecciones intracelu lares hepticas y tum ores hepticos).
L a nica posibilidad de modificar la d istribuci n de estos sistemas coloidales,
p a r a lo g rar u n a orientacin selectiva hacia d eterm in a d o s tejidos, exige, cuando
m enos, u n a reduccin de su captacin m asiva p o r p arte del sistema retculo-endotelial. A este respecto se han estudiado diferen tes alternativas, como la aplicacin
de un cam po m agntico externo p ara guiar las nanopartculas, o el recubrim iento
d e las m ism as con agentes tensioactivos o an ticuerp o s monoclonales.
Nanopartculas magnticas. Se han elab o rad o nanopartculas que contienen
m agnetita con la finalidad de que p u e d a n ser guiadas p o r un cam po m ag
ntico exterior hacia el rgano o tejido deseado. E stos sistemas, co n creta
m e n te los elab o rad o s con alb m in a, h a n p erm itid o o b te n er m uy b u en o s
resultados en pequeos anim ales en los que el tejido diana se encuentra en
un lugar fcilmente accesible al cam po m agntico, pero no parece que estas
situaciones se puedan reproducir de m a n era sim ilar en seres hum anos.
Nanopartculas recubiertas con agentes tensioactivos. El recubrimiento con agen
tes tensioactivos no inicos es otra de las posibilidades que se estn investigando
para reducir la hidrofobicidad de las nanopartculas y lograr as una mayor per
manencia de las mismas en la sangre circulante y una m enor captacin por par
te del sistema retculo-endotelial. A este respecto se ha estudiado el efecto pro
vocado por la adsorcin de diferentes variedades de copolmeros de xido de
etileno y propileno (Poloxamer), capaces de de modificar caractersticas super
ficiales de los sistemas nanoparticulares. D icha modificacin ha permitido obte
ner una disminucin de la captacin p o r el hgado y el bazo de nanopartculas
de poliestireno, as como una reduccin de su opsonizacin por parte de las pro
tenas circulantes. No obstante, es, preciso apuntar que los estudios realizados
no han resultado igual de concluyentes cuando se trat de nanopartculas bio-
a p t u l o
8: N
445
degradables. E n este caso, parece necesaria la presencia de restos hidrolicos

en la superficie de la partcula durante el proceso de erosin, para lo cual te n
dran que estar distribuidos en toda la m atriz polimrica, unidos, por ejemplo,
mediante enlace covalente.
^ Nanopartculas recubiertas de anticuerpos monoclonales. La idea de asociar
anticuerpos especficos a nanopartculas parte de estudios en los que se lle
v a cabo la form acin de conjugados entre principios activos y an ticu e r
pos, tratan d o de conseguir (aunque sin xito) la orientacin del principio
activo hacia determ inados tejidos. Con el mismo planteam iento se pens en
la utilizacin de anticuerpos m onoclonales com o conductores de n an o p a r
tculas hacia ciertas clulas que poseen antgenos especficos, com o son las
clulas tum orales. Sin em bargo, aunque in vitro s se ha podido d em o strar
la capacidad de las nanopartculas de unirse de m anera inm unoespecfica a
las clulas tum orales, se ha constatado que la presencia de anticuerpos ta m
poco es capaz de proteger a los vectores de su cap tu ra masiva p o r p arte del
sistem a retculo-endotelial.
Bibliografa
K ydonieus, A .: Treatise on controlled drug delivery. M arcel D e k k e r Inc. N u ev a
York, 1992.
Chien, Y, W.: N ovel drug delivery sytems. T E d. M arcel D ek k er Inc. N ueva York,
1992.
Robinson, J. R. y Lee, V. H.: Controlled drug delivery: Fundam entis and applications. T Ed. M arcel D ek k er Inc. N ueva York, 1987.
Buri, R; Puisieux, F.; D oelker, E. y B enoit, .1. R: Form es pharm aceutiques nouvelles: Aspects technologique, biopharmaceutique et mdical. Lavoisier. Pars, 1985.
Kreuter, J.: Colloidal drug delivery systems. M arcel D ek k er Inc. N ueva York, 1994,
Control de calidad
Acondicionamiento
de los medicamentos
9 .1 . introduccin
Existe una gran variedad de preparados farm acuticos con caractersticas muy
diversas: p ueden ser slidos, lquidos o sem islidos; estriles o no; p ro d u cto s de
alta estabilidad o, por el contrario, p resen tar un elevado grado de in estab ilid ad
frente a agentes externos. Sin em bargo, todos ellos tienen algo en com n: u n a vez
que h an sido fabricados, deben ser som etidos a una serie de operaciones, conoci
das genricam ente como envasado y acondicionam iento, p ara que p u e d a n llegar
al usuario como autnticos m edicam entos, en condiciones ptim as de estabilidad,
seguridad y eficacia.
P o r una parte, se hace totalm ente im prescindible que todos ellos vengan dis
p u esto s en envases o recipientes que posibiliten su identificacin, m anipulacin,
tran sp o rte, distribucin, alm acenam iento, dispensacin y utilizacin. A d em s, el
p ro ceso de envasado tam b in p ro p o rcio n a pro tecci n fre n te a las co n d icio n es
am bientales, garantizando as la estabilidad. P or ltimo, es evidente que todo m edi
cam ento debe ir acom paado de inform acin suficiente, que sea til al pacien te y
al p ersonal sanitario, con objeto de asegurar su correcta dispensacin y adm inis
tracin. E n este captulo se tratarn todos aquellos procesos y operaciones rela ti
vos al envasado y acondicionam iento, prestando especial atencin a las funciones
que cum plen, las caractersticas de los diferentes sistem as, los m ateriales qu e se
utilizan, el etiquetado, la m aquinaria, la gestin de la calidad de m ateriales y la vali
dacin de los procesos.
450
Pa r t e II: C
o n t r o l d e c a l id a d
9.2. El acondicionam iento de los m edicam entos

E l p ro c e so de fabricacin de un m e d icam en to co m p ren d e diversas fases de
n atu ra lez a m uy variada. E n un prim er estadio, tras la aplicacin de ciertos p ro ce
sos sobre principios activos y excipientes, se obtien en unos productos interm edios,
que re c ib e n el no m b re de productos se m ite rm in a d o s , los cuales se p rese n tan
bajo diferentes form as farm acuticas. A continuacin, se som eten a determ inadas
o peraciones de acondicionam iento (envasado, etiq u etad o y estuchado) y de este
m odo se obtiene, po r fin, el m edicam ento.
E n la actualidad, la liltim a referencia legal qu e recoge el concepto de acondi
cionam iento es el R eal D ecreto 2236/1993, de 17 de diciem bre, por el que se regu
la el etiq u e ta d o y el p rospecto de los m edicam entos de uso hum ano. E n l, en tre
otros aspectos, figuran las definiciones de acond icio n am ien to prim ario y secun
dario (cu a d ro 9.1).
9 ,2 .1 . A condicionam iento prim ario y secundario
Segn el citado R eal D ecreto, el acondicionam iento prim ario se define com o
el envase o cualquier otra form a de acondicionam iento que se encuentre en con
tacto d irec to con el m edicam ento. Se trata, p o r tan to , del que se efecta al dis
p o n er el p ro d u cto sem iterm inado d entro de su envase prim ario; por ejem plo, un
tubo, blister, frasco o am polla.
El acondicionam iento secundario puede identificarse con el embalaje exterior, y
se define como el embalaje en que se encuentre el acondicionamiento primario. Bsi
cam ente, consiste en colocar el producto, previam ente envasado y etiquetado, dentro
de su envase secundario, estuche en el cual se introducir tam bin el prospecto.
Los elem entos que com ponen el acondicionam iento de las especialidades farm a
cuticas son el envase y la etiqueta, que conform an el acondicionam iento primario, y
el estuche o caja y el prospecto, que constituyen el secundario.
P or reg la general, las especialidades farm acuticas poseen todos los elem entos
citados an terio rm en te. No obstante, en algunas ocasiones no existe fsicam ente la
etiqueta, ya que to d a la infoi'macin que debe incluirse en ella figura impresa direc
tam en te so b re el envase prim ario. C onstituyen o tra excepcin los inyectables de
gran volum en y algunos otros preparados, envasados generalm ente en frascos, los
cuales slo cuentan con acondicionam iento prim ario.
C U A D R O 9 ,1
Definicin del
1
a c o n d ic io n a m ie n f o p r im a r io y s e c u n c /a ro
A C O N D ia O N A M E N T G PRIMARIO
a c o n d i c o n m e n t o s e c u n d a r io
Envase o cualquier ofra forma de acondicionamienfo que
Embaiaje en que se encuentre e
se encuentre en contacto directo con el medicamento.
acondicionamienfo primario.
C a p t u l o 9 :
a c o n d ic io n a m ie n t o
de l o s m e d i c a m e n t o s
451
9.3. Funciones
E n una industria farm acutica, el acondicionam iento del m ed icam en to p r e
senta gran im portancia, ya que puede condicionar la vida til de cu alq u ier p r o
ducto farm acutico. Si no se efecta correctam ente, de poco sirve el h ab er ejecu
tado perfectam ente el resto de las operaciones de fabricacin, ya que no se p o d r
com ercializar el producto.
D e un m odo muy general, sus funciones se centran en proveer proteccin fren
te a factores externos, proporcionar una presentacin aceptable que contribuya a
m ejorar el aspecto final del m edicam ento y conferirle adecuadas caractersticas de
identificacin e inform acin (figura 9.1). P or otra parte, debe ser econm ico.
C ada una de estas funciones posee una indiscutible trascendencia, pero entre
todas ellas deb en destacarse dos: p o r una p arte , la de p ro teg e r al m ed icam en to
frente a una serie de riesgos de tipo mecnico, am biental, biolgico o qumico, ade
ms d e garantizar su inviolabilidad, y, por otra, la de p ro p o rcio n ar inform acin,
tanto al paciente como al personal sanitario, de ciertas cuestiones de inters referen
tes a su elab o raci n y utilizacin. A este resp e cto , el ya citad o R e a l D e c re to
2236/1993 po r el que se regula e! etiquetado y el prospecto d e los m edicam entos
de uso hum ano indica que el etiquetado y prospecto de las especialidades farm a
cuticas y dem s m edicam entos de fabricacin industrial h abrn de ser conform es
a la ficha tcnica, y garantizarn su correcta fabricacin propo rcio n an d o la infor
m acin necesaria para su correcta adm inistracin y uso .
E n ciertos casos, el envasado puede form ar parte del propio sistem a de adm i
n istra ci n y ser un elem en to im prescindible en la p ro p ia u tilizaci n d el m e d i
cam ento. Tal es caso de los aerosoles o las jeringas precargadas.
FUNCIONES DEl ACONDICIONAM IENTO
Proteccin
Informacin
FIGURA 9 . 1 .
Presenfacin
Identificacin
F u n c io n e s d e l a c o n d ic io n a m ie n to .
9.3.1 . El acondicionamiento como proteccin
A unque cada una de las funciones m encionadas tiene su im portancia, la p ro

teccin es, casi siempre, el factor crtico ms relevante, puesto que incide sobre la
estabilidad y el aspecto o apariencia del m edicam ento. Com o cabe suponer, no se
p odr com ercializar ninguna especialidad que se haya degradado p o r encim a de
ciertos niveles perm isibles o cuyo acondicionam iento haya sufrido cualquier tipo
de deterioro.
452
PARTE II: C o n t r o l
d e c a l id a d
A continuaci n, se d escrib en d e te rm in a d o s riesgos a los q u e p u e d e n v erse

expuestos los m edicam entos, algunos de los cuales son ms relevantes p ara ciertas
form as farm acuticas que p ara otras (cuadro 9.2). C on el fin d e p aliar o evitar sus
efectos, el acondicionam iento d eb e r p ro p o rcio n ar p ro tecci n fsica, am biental,
biolgica y qumica. T am bin debe im pedir o dificultar una utilizacin inadecuada
del m edicam ento en determ inadas situaciones, tales com o la m anipulacin m alin
tencionada o la ap e rtu ra del envase p o r parte de los nios.
C U A D R O 9 .2
Riesgos que pueden ser evitados mediante el acondicionamiento correcto del medicamento
PROTECCiN
Fsica
RIESGO
Golpes
Cadas
Presin
Ambiental
Humedad
Temperatura
luz
Gases
Biolgica
Animales
Microorganismos
i Qumica
Pasiva
Reacciones degradafivas
Manipulacin malintencionada
Apertura por parte de los nios
A ) Proteccin mecnica
E n tre las co n tin g en c ia s de tip o fsico que p u ed e su frir u n m e d icam en to , se
podran citar los golpes, cadas, vibraciones, abrasin, pinchazos, presin, etc. E n
funcin de los riesgos que se prevean y del tipo de m aterial de que se trate, se u ti
lizarn diferentes tipos de proteccin.
Inicialmente, el estuche de cartn, que constituye p arte del acondicionam iento
secundario, puede servir como elem ento de proteccin para preservar al envase pri
mario de golpes o choques de carcter leve. A pesar de ello, en aquellas situaciones en
las que el acondicionamiento primario es demasiado frgil, como en el caso de las ampo
llas de vidrio, se pueden incorporar en el acondicionamiento secundario determinados
elementos de sujecin que eviten el movimiento de los envases primarios. D e este modo,
adems de proteger frente a los golpes, se eliminan los problem as ocasionados p o r la
vibracin que se produce durante el transporte y que podran ocasionar la separacin
de algunos de los componentes del producto, el erosionamiento en las etiquetas, la abra
sin en ciertos elementos de decoracin o la apertura de algunos tapones de rosca. D e
C a p t u l o 9 : A c o
n d c o n a m ie n t o
453
cualquier modo, la mejor proteccin frente a estos riesgos de tipo mecnico se basa en
una cuidadosa manipulacin del medicamento desde que sale de las lneas de produc
cin hasta que llega al lugar de dispensacin. H ay que teiier en cuenta que una simple
presin sobre el cartonaje puede ocasionar su deformacin y hacer un producto inven
dible, aunque su contenido interior no haya sufrido ningn deterioro.
B) Proteccin ambiental
Se debe prestar especial atencin a los riesgos am bientales. Es necesario ten er
presen te que el m edicam ento, durante su vida til, puede encontrarse som etido a
te m p eratu ra s de alm acenam iento muy diversas segn la clim atologa del pas en
cuestin. Igual ocurre con la ubicacin de los botiquines caseros, ya qu e algunos
de ellos se en cu en tran en zonas de especial riesgo p o r su hum edad am b ien tal o
te m p e ra tu ra . Tal es el caso del cuarto de ba o , la cocina y los lugares vecinos a
puntos de calefaccin o a focos de luz.
Los factores de tipo am biental que p ueden afectar a los m edicam entos son los
siguientes:
H umedad. El agua, ya sea como vapor o com o lquido, puede producir daos
de tipo fsico (ablandam iento, endurecim iento, em peoram iento del aspec
to ) o de tipo qumico (efervescencia, hidrlisis). A dem s, puede servir de
tran sp o rta d o r de otros contam inantes.
E xisten m ateriales, como el vidrio o ciertos m etales que son to ta lm e n
te im perm eables y resistentes a la hum edad, cosa que no ocurre con otros,
com o el papel, el cartn y algunos plsticos. Pero, de cualquier m odo, au n
q u e el envase est com puesto de m ateriales resistentes, es necesario asegu
r a r la estanqueidad del cierre, ya que, en caso contrario, p odra p e n e tra r
hum edad en el interior del envase.
Temperatura. Los valores extrem os de te m p eratu ra pueden causar el d ete
rioro de los productos y tam bin de ciertos envases. La alta tem peratura ace
le ra las reacciones degradativas, la evaporacin de disolventes, etc., m ien
tras que las bajas pueden facilitar el deterioro de algunos materiales plsticos.
L u z. L a radiacin ultravioleta constituye una clara am enaza p ara aquellos
com puestos que sufran fotodegradacin. A dem s, ciertos m ateriales p u e
d en experim entar cambios en su coloracin: am arilleam iento en el papel
blanco, prdida de brillo o intensidad del color, etc. P ara evitar el acceso de
la luz al medicamento, se utilizan m ateriales opacos o resistentes a las radia
ciones, tanto en el acondicionam iento prim ario com o en el secundario.
Gases atmosfricos. E ntre ellos, el oxgeno es el que ms problem as puede
plantear, puesto que favorece la oxidacin de ciertas sustancias. P o r su p a r
te, el dixido de carbono puede dar lugar a cam bios en el pH de las so lu
ciones, pudiendo producir la precipitacin de algn com puesto, as com o
inducir la form acin de carbonatos insolubles.
454
P a rte
II:
C o n t r o l de c a lid a d
Si en la form ulacin del m edicam ento se utilizan productos voltiles, tam bin
se deben extrem ar las precauciones p ara que no se p ierd an a travs de un cierre
poco eficaz o de las paredes del recipiente. Igual ocurre, p ero en sentido inverso,
con ciertos gases que poseen olor: p u eden contam inar el co n ten id o de un envase
penetrando a travs de las paredes o de u n tapn mal cerrado d ar lugar a sabores
u olores desagradables.
Existen otros factores, como la presin, que slo presentan inters en casos muy
concretos. Por ejemplo, los cambios en la presin atm osfrica p ueden afectar a cier
tos materiales. Esto puede ser im portante cuando se fabrica un m edicam ento en un
lugar y se tiene que enviar a otro con una altitud sobre el nivel del m ar m uy dife
rente o tam bin cuando se efecta el tran sp o rte de m edicam entos en aviones no
presurizados.
C) Proteccin biolgica
Los problem as asociados a este apartado pueden ser debidos al ataq u e de ani
males (roedores, pjaros, gusanos,'insectos, etc,), o bien al crecim iento y d esarro
llo de bacterias, hongos o levaduras. E videntem ente, si se desea qu e un p roducto
estril se m antenga com o tal, debe estar provisto de un envase que no perm ita bajo
ninguna circunstancia el ingreso de cualquier tipo de m icroorganism o.
T am bin es im p o rta n te d estac ar el a ta q u e q u e, en co n d icio n es elev ad as de
hum edad, puede sufrir el papel o el cartn por hongos, as com o la ferm entacin
que se puede p ro d u cir en un m edicam ento con azcares, d eb id o a la co n tam in a
cin con levaduras.
D ) Proteccin qum ica

Si en un m edicam ento se produce una degradacin de tip o qum ico d ebido a
sus propios com ponentes, el seleccionar un determ inado envase poco pu ed e ayu
dar a evitarla. P ero si esta reaccin degradativa se ve favorecida p o r un a in terac
cin en tre el in te rio r y el exterior del envase, la eleccin s ad q u iere m ucha ms
im portancia, ya que en este caso se podra evitar m ediante el em pleo de un cierre
totalm ente herm tico.
E n cualquier caso, siem pre se debe evitar la interaccin continente-contenido,
que puede originar fenm enos tales como adsorcin sobre la superficie in tern a del
recipiente, absorcin, con posible salida hacia el ex terio r d e la sustancia ab so rb i
da; corrosin, erosin, etc. Todos estos fenm enos p u ed e n o casio n ar diferentes
cam bios en el contenido, en tre los que se incluyen la p rd id a de com ponentes, la
aparicin de nuevas especies qumicas, los cam bios en sus caractersticas organo
lpticas, las m odificaciones de pH , las precipitaciones, la turbidez, etc.
C a p t u l o 9 : A
c o n d ic io n a m ie n t o
455
E ) P ro te c c i n p a s iv a
F inalm ente, tanto el acondicionam iento prim ario com o el secundario d e b e n

p ro v eer ai m edicam ento de determ inados atributos de seguridad pasiva. U n o de
ellos es la inviolabilidad, im portante cualidad que se pued e conseguir utilizando
determ inados tipos de sistemas de cerrado, tales como el sellado por fusin de las
am pollas, el term osellado de las tiras y blisters o los cierres con anilla de seguridad
(figura 9.2). D e este m odo, se pu ed e asegurar al usuario qu e el m edicam ento no
lia sufrido ningn tipo de m anipulacin, in te n cio n ad a o no, desde qu e sali del
laboratorio que lo fabric.
P or o tra parte, desde el punto de vista de la seguridad, se puede evitar el acce
so de los nios a los m edicam entos, m e d ian te la utilizacin de un a c o n d ic io n a
m iento prim ario adecuado.
Figu ra 9 .2 . R epresenfacin e squ e m tica d e un cie rre d e s e gu rida d
9.3.2. El acondicionamiento como informacin
Com o se indic previam ente, adem s de p roveer proteccin, o tra de las fu n

ciones del acondicionamiento consiste en presentar, de un m odo norm alizado, to d a
aquella inform acin necesaria p ara conocer el m edicam ento tanto desde el p unto
de vista industrial (es un efectivo que se fabrica dentro de una produccin a gran
escala) como desde la vertiente sanitaria, p ro porcionando inform acin sobre sus
aspectos farmacolgicos, toxicolgicos, etc., con el fin de conseguir una adm inis
tracin ms segura. Toda esta informacin viene recogida en el etiquetado del acon
dicionam iento primario, en el prospecto y en el acondicionam iento secundario.
Su contenido debe ser aprobado previam ente por las autoridades sanitarias, ya
que form a p arte de la docum entacin n ecesaria p ara solicitar la autorizacin de
las especialidades farm acuticas.,En la norm ativa legal que la regula se indica que
se presentar, al menos, en lengua espaola. A dem s, se p o d r red actar en otros
idiomas, siem pre que en todos ellos figure la m ism a inform acin. E n estos casos,
se acom paar la docum entacin acreditativa de la fidelidad de la traduccin.
456
P a r te
II:
C o n t r o l de c a l i d a d
P or o tra parte, cualquier m odificacin del etiquetado o del p ro sp ecto re q u ie

re, asimismo, autorizacin previa de la D ireccin G enera! de F arm acia y P ro d u c
tos Sanitarios, la cual deber resolver en un plazo mximo de noventa das. E n todo
caso, p ara que pueda ser autorizado cualquier cambio, es necesario qu e en la soli
citud se exponga, razonadam ente, que las modificaciones propuestas no estn rela
cionadas con la ficha tcnica.
Com o puede suponerse, la im portancia del acondicionam iento desde esta ver
tiente es innegable, ya que el consum idor de un m edicam ento tien e el d erech o y
la obligacin de conocer, entre otros muchos aspectos, qu lab o rato rio lo h a fab ri
cado, su fecha de caducidad, la com posicin, las contraindicaciones, las reacciones
adversas, el m odo de adm inistracin, las precauciones en su uso, etc.
P ru e b a de ello son los inco n v en ien tes que p o d ran d eriv arse del d esco n o ci
m iento de ciertos aspectos de los m edicam entos. E n el cuadro 9.3 se recogen algu
nos de ellos, junto con la im portancia y utilidad que posee esta inform acin, tanto
p ara el farm acutico com o para el paciente.
C U A D R O 9 .3
Pautas que tienen que seguir el farmacutico y el paciente, y problemas que se pueden producir
por falta de informacin sobre algunos aspectos da! medicamento
NFO R M C I N
Fecha de caducidad
Precauciones en su uso
Contraindicaciones
FARMACUTICO
Confro de stock
Conocimiendo de la fecha o
Degradacin
Toxicidad
consumir e medicamento
Prdida de eficacia
Embarazadas
Deportistas
Doping positivo
Conductores
Riesgo de accidentes
Advertencia a los
Pacientes con patologas
Aviso ai paciente
PROSiEMAS
partir de la cua! no se debe
Advertencia al paciente
pacientes de riesgo
Reacciones adversas
PACiENTE
concretas
Conocer ias reacciones
adversas
Riesgos para el feto
Agravamiento de ia
patologa
Temor
Abandono de la
medicacin
M odo de admin/sfrocn Consejo aJ paciente
Seguir las pautas de

administracin
Ineracciones
medicamentosas
Prdido de eficacia
Toxicidad
M odo de conservacin : Consen/ocin en ia

oficino de farmacia
Aviso ai paciente
Conservar el
medicameno en
Degradacin
Prdida de eficacia
condiciones especiales
Por ello, es conveniente que el farm acutico inform e a sus clientes d e q ue en

el acondicionam iento se recoge u n a gran cantidad de inform acin so b re el m ed-
C a p t u l o 9 : A c o n d i c i o n a m
ie n t o
de lo s m e d ic a m e n t o s
457
camento e instarles a que la lean con detenim iento. E n este sentido, el R eal D e c re
to 1416/1994, de 25 de junio, por el que se regula la publicidad de los nnedicamentos de uso hum ano, indica, explcitam ente, en su artculo quinto que to d a publici
dad destinada al pblico debe incluir, entre sus aspectos mnimos, un a invitacin
expresa y claram ente visible a leer las instrucciones que figuran en el prospecto, o
en su caso, en el em balaje exterior o en el acondicionam iento p rim ario . ,
9.4. Seleccin
Es difcil seleccionar un envase ideal de u n m odo genrico, ya que la eleccin
depende de num erosos factores relacionados con las caractersticas fisicoqumicas
del producto que se va a envasar, la forma farm acutica y la va de adm inistracin,
los aspectos com erciales, etc.
E n cu alq u ier caso, d eben hacerse unas consid eracio n es previas qu e p u ed e n
ayudar mucho a facilitar la resolucin del problem a. E n prim er lugar, se debe saber
qu tipo de form a farm acutica adoptar el m edicam ento, puesto que sta d e te r
minar, en ciertos casos, el tipo de envase prim ario (tubos, frascos, am pollas, via
les, etc.). Seguidam ente, es necesario conocer perfectam en te las caractersticas de
estabilidad del m edicam ento frente a agentes tales como la luz, el oxgeno, la hum e
dad, etc., ya que stos condicionarn en num erosas ocasiones las p ropiedades del
m aterial que se vaya a utilizar (estructura, o p acid ad , etc.), el tipo d e cierre y el
acondicionam iento secundario. Finalm ente, se d eben estudiar todas las incom pa
tibilidades e n tre m ateriales de acondicionam iento y sustancias activas y excipien
tes, con el fin de evitar posibles interacciones continente-contenido.
E videntem ente, todas estas premisas van com plicando, en cierto m odo, la elec
cin del acondicionam iento ideal. Por ello, su seleccin d eb e fo rm ar p a rte de un
cuidadoso proceso, en el cual suelen estar im plicados criterios cientficos, tcnicos,
comerciales, estticos y, por supuesto, legales.
9.5. El acondicionamiento primario

Se denom ina acondicionam iento prim ario al recipien te destinado a co n ten er
el producto m edicam entoso, el cual se encuentra, o p o d r encontrarse, en co n tac
to d irecto con l. D eb e estar diseado p ara p e rm itir la salid a del co n ten id o de
m anera apropiada para el em pleo al que est destinado. E l cierre, si existiera, tam
bin h a de ser considerado parte integrante del envase prim ario.
9,5.1. Caractersticas
El acondicionam iento prim ario tiene que cum plir una serie de caractersticas
de tipo general:
458
P a rte
II;
No debe reaccionar con el preparado.

No tiene que ceder ningn com ponente al preparado.
No se lia de p ro d u c ir ni ab so rc i n ni ad so rci n del p re p a ra d o so b re el
mismo.
No debe afectar a la id en tid ad , estabilidad, seguridad, p o te n cia o calidad
del preparado.
Asimismo, p ro p o rc io n ar proteccin adecuada frente a los ag en tes ex ter
nos que puedan d e te rio ra r o contam inar el m edicam ento d u ra n te to d o su
perodo de alm acenam iento y utilizacin.
P o r otra parte, el acondicionam iento prim ario ha de reunir ciertas caracters
ticas especficas para ofrecer al contenido distintos grados de p roteccin, segn su
n aturaleza y los riesgos a los que pu ed a estar expuesto.
H a sta hace algunas d cad as, casi todos los pro d u cto s farm ac u tico s ven an
envasados exclusivamente en recipientes de vidrio. La llegada de los plsticos hizo
cam b iar esta prctica, y em p e z a ro n a coexistir am bos tipos de m a teria les. E v i
dentem ente, al haber diferentes posibilidades de utilizacin, se han in crem en tad o
las exigencias relativas a la calidad de los productos, por lo que en la actualidad,
todos los m ateriales que se e n c u e n tre n en contacto directo con el m ed icam en to
deben superar estrictos controles.
E n este sentido, las farm acopeas suelen establecer una serie de requisitos que
deben cumplir los m ateriales y los envases p ara poder ser utilizados en el acondicio
nam iento primario de m edicam entos. P or citar algunos a ttulo de ejem plo, la USP
23 recoge, entre otros, los siguientes ensayos: transmisin de luz para plsticos y vidrio,
resistencia qumica para el vidrio, cesin de arsnico en vidrio tipo I, p ru eb as biol
gicas en plsticos utilizados en inyectables y preparados oftlmicos, p ru eb as qum i
cas en recipientes de polietileno usados en envases de formas slidas de adm inistra
cin orai y ausencia de sustancias carcinognicas y txicas en elastmeros.
E n lo que respecta a sus caractersticas como fuente de informacin, el acondicio
nam iento primario deber incluir los mismos datos en su etiquetado que el secunda
rio, con excepcin del precio de venta al pblico, el cupn precinto del Sistema Nacional
de Salud y las indicaciones referentes a prescripcin, dispensacin y utilizacin.
P ero existen algunos casos p articulares. U no de ellos se p rese n ta cu an d o un
m edicam ento posee un acondicionam iento prim ario muy pequeo en el cual no se
pueden incluir todos estos datos. E n este caso no es necesario que se recojan todos
ellos, aunque s se deben h acer constar, como mnimo, el nom bre de! m ed icam en
to, el lote de fabricacin, la fecha de caducidad, la va de adm inistracin y el co n
tenido, expresado en peso, vo lu m en o unidades. C uando suceda esto , el m e d i
ca m e n to debe co n tar con u n ac o n d ic io n am ien to secu n d ario en el q u e v en g an
incluidos aquellos otros aspectos que no figuren en el primario.
Tambin puede suceder que el medicamento no posea acondicionam iento secun
dario. E n este caso, toda la inform acin que debera venir recogida en l, y que se
relacionar en pginas posteriores, tiene que aparecer en el envase prim ario.
n d c io n a m e n t o
459
A continuacin se estudiarn, por separado, los dos integrantes dei acondicio

nam iento prima-rio: los envases y el sistema de cierre.
9.5.2. Envases
E l envase es el lugar donde va alojado el p reparado farm acutico, en contacto

ntimo y directo con l, por lo que su seleccin constituye una decisin muy im por
tante d en tro del program a de acondicionam iento de un m edicam ento.
Existen diversos criterios para abordar la clasificacin de los envases. Puede hacer
se segn su forma, su tamao, el material con el que han sido elaborados, etc. La Far
m acopea E uropea recoge, en su monografa sobre recipientes, los siguientes tipos:
Recipiente unidosis. Es el que contiene una cantidad de prep araci n d esti
nada a ser utilizada total o parcialm ente en una sola adm inistracin.
R ecipiente multidosis. Es el que contiene una can tid ad suficiente de p ro
ducto p ara dos o ms dosis.
R ecipiente bien cerrado. Es aquel que protege su contenido de la contam i
nacin po r m aterias extraas, slidas o lquidas, y de la p rd id a de conteni
do en condiciones normales de m anipulacin, conservacin y transporte.
Recipiente hermtico. Es impermeable a los slidos, a los lquidos y a los gases,
en las condiciones usuales de manipulacin, conservacin y transporte. Si el
recipiente est destinado a ser abierto ms de una vez, debe ser concebido de
form a que recobre su estanqueidad cada vez que se vuelva a cerrar.
Recipiente sellado. Se trata de un envase cerrado p o r fusin del m aterial del
mismo.
Recipiente con cierre inviolable. Es un recipiente cerrado provisto de un dis
positivo especial que revela, sin lugar a dudas, si ha sido abierto.
A dem s, la U SP 23 recoge entre los diferentes tipos de envases, el recipiente
resistente a la luz, que es aquel que protege a su contenido de los efectos de la luz
en virtud de las propiedades especficas del m aterial del que est elab o rad o o de
cualquier recubrim iento que se le haya aplicado.
Los envases tambin pueden clasificarse en funcin del estado fsico de los p re
p arados que contienen y segn su form a y el m aterial del que estn elab o rad o s,
como se recoge a continuacin. A su vez, dad o que existe una gran v ariedad de
envases, con el fin de facilitar su clasificacin, se desglosarn, en segundo trm ino,
de acuerdo con la va de adm inistracin del m edicam ento que contengan.
A ) Form as lquidas
P ara form as lquidas, se usa habitualm ente el vidrio o el plstico (cuadro 9.4).
Los envases con estos materiales poseen una capacidad muy variable; desde 1 m L
4 0
Pa r t e II: C o n t r o l
d e c a l id a d
CUADRO 9.4
Envases para formas lquidas
ADMINISTRACION
Oral
TIPO
DE ENVASE
MATERIAL
CAPACIDAD
SISTEMA
|mL)
DE CIERRE
Ampollas bebibles
Vidrio
2-5
Viales bebibles
Vidrio
Sellado
Tapn o presin
Tapn enroscado
Pareniera
10-800
Frascos
Vidrio, plsHco
Ampollas
Vidrio
1 -20
Viales
Vidrio
5-1.000
Tapn enroscado
Sellado
Tapn a presin
con cpsula
metlica
2-5
Cartuchos
Vidrio
Jeringas precargados
Vidrio
Bolsos
Plstico
Rectal
Frascos
Vidrio, plstico
10 -500
Tapn enroscado
Tpica
Frascos
Vidrio, plstico
5-250
Topn enroscado
2-10
100-5.000
Tapn a presin
mbolo a presin
Tapn
ap ro x im ad am en te (algunas am pollas de vidrio p ara inyectables) hasta 5.000 m L

(bolsas de plstico p ara preparados destinados a la dilisis peritoneal).
L as form as de adm inistracin o ral suelen ir envasadas e n recipientes ta n to de
p lstico com o de vidrio, con capacidad v ariab le: desde unos 5 mL, en el caso de
am pollas y viales bebibles, hasta unos 200 m L , en el caso de jarabes, soluciones o
suspensiones orales. T am bin existen envases de m ayor capacidad, pero so n poco
frecuentes.
P o r va p aren teral, existen distintas p o sib ih d ad es de eleccin en fun ci n de
la com posicin, el tipo de inyectable de q u e se tra te y sus p au tas de ad m in istra
cin. E l m a teria l de envasado d e los in y e cta b le s d ep en d e, fu n d am e n talm en te,
d e su capacidad. L os de p eq u e o v olum en se en v asan en am pollas, viales, c a r
tu c h o s o jeringas, de vidrio, con capacidad co m p ren d id a en tre 1 y 20 mL. P o r el
c o n tra rio , los inyectables de gran v olum en vien en envasados en bolsas de m a te
rial plstico o en viales grandes, de vidrio, con contenido variable (de 100 a LOOO
m L ). T am b in existen bolsas de p lstico m a y o re s qu e se u tilizan p a ra d ilisis
p e rito n e a l.
L as am pollas son recipientes de p eq u e o v olum en, to talm en te de vidrio, de
p a re d e s finas, en los cuales el ce rra d o se e fe c t a despus del llenado m e d ian te
fusin. E l contenido se extrae de una sola vez, previa ru p tu ra del envase.
L os viales son recip ien tes con ca p acid ad v ariab le, de p ared es ms o m enos
gruesas, cuyo cerrado, despus del llenado, se efect a con un tapn constituido
p o r u n m aterial diferente del vidrio, com o p o r ejem plo m ateriales plsticos o elast m ero s. Su contenido se extrae en una o varias veces. Los viales de gran ta m a
C a p t u l o 9 : A c o n d i c i o n a m i e n t o de l o s m e d i c a m e n t o s
461
o, que se utilizan p a ra inyectables de gran volum en, tam bin se conocen com o
frascos.
Los cartuchos son recipientes de pequeo volum en, cilindricos, una de cuyas
bases est constituida po r un tapn. Se adm inistran insertndolos en jeringas espe
ciales en las que un m bolo hace deslizar el tapn de su base a lo largo de todo el
cilindro hasta que se agote su contenido. Se utihzan, frecuentem ente, p ara en v a
sar anestsicos locales que se em plean en O dontologa.
Las bolsas son recipientes con volum en variable (entre 100 y 5,000 mL). E stn
elaboradas a p artir de lm inas de m aterial plstico, aunque existen algunos tipos
que estn form ados p o r la unin de diferentes lminas, con el fin d e m ejo rar sus
caractersticas.
Las form as de ad m inistracin por va rectal y tpica son en v asad as en re c i
p ien tes b astan te diversos. E n lo que resp ecta a su tam ao, p re se n ta n capacidad
variable: los m enores, de unos 5 m L (en vidrio o plstico), suelen ir destinados a
colirios, soluciones nasales, etc. Los de m ayor volum en, que p u ed en ser h asta de
unos 500 m L, estn dedicados al envasado de enem as. Son de asp ecto v ariad o ,
dependiendo de la form a farmacutica y del modo de administracin, y pueden lle
var, en los casos en los que sea necesario, un tubo aplicador o cualquier otro dis
positivo para facilitar la adm inistracin del m edicam ento.
B) Formas semislidas
Las form as sem islidas com o p om adas y crem as suelen v en ir en v asad as en
tubos de plstico o m etal de capacidad variable; p o r su p arte, los supositorios se
envasan individualm ente en lm inas de plstico o alum inio selladas (cuadro 9.5).
Los tubos dedicados a envasar formas semislidas son recipientes ms o m enos
cilindricos, de volum en variable, que puede oscilar entre unos 5 m L, com o es el
caso de ciertos envases de pom adas oftlmicas (figura 9.3), hasta unos 100 mL. P u e
den ser m etlicos o plsticos.
E l tubo de m etal es un recipiente m uy utilizado p ara este tip o de form as fa r
macuticas, ya que perm ite una fcil dispensacin del preparado, con buen cierre
y una proteccin adecuada del producto. Si se utiliza de form a correcta, el riesgo
C U A D R O 9 ,5
Envases p a ra algunas form as sem islidas
DMiNiSTRACiN
TIPO
MATERIAL
CAPACIDAD
1 unidad
5 - 2 5 0 mi
DE ENVASE
SISTEMA DE
CIERRE
Recial
Lminas sellados
Plstico, metal
Tpica
Tubos
Plstico, metal,
laminados
Sellado
Tapn enroscado
4 62
P a r te
II:
C o n t r o l d e c a lid a d
Fig u r a 8 . 3 .
T ubo p a r a e n v a s a d o d e p o m a d a s o ft lm ic a s .
de contam inacin de la fraccin rem anente es m nim o, ya que el tubo, al ser colapsable, no vuelve a inspirar aire hacia su interior. Poseen un peso ligero y son irrom
pibles, aunque se deform an con facilidad tras ser som etidos a una ligera presin.
E n principio, se puede utilizar cualquier m etal que sea dctil para este tipo de
envases, pero los ms com nm ente utilizados son el aluminio y el estao; este lti
m o es el m s caro.
Si el contenido no es com patible con el m etal, el in te rio r del tubo p u ed e ser
recubierto con formulaciones creas o soluciones de resinas epoxi, aunque se incre
m e n ta ligeram ente su coste.
L os tubos fabricados con plstico p re se n ta n un gran nm ero de ventajas con
re sp e c to a otros recipientes: son inodoros, irrom pibles, poseen gran inercia q u
m ica, bajo costo, peso ligero, tacto agradable, m ejor m anipulabilidad, m ayor v er
satilidad de adaptacin a una lnea de produccin y bu en a flexibilidad, lo que p e r
m ite la fcil salida del producto.
A diferencia de los tubos m etlicos, stos son capaces de m antener su form a a
lo largo de toda su vida til, circunstancia q u e im plica tan to ventajas com o incon
v enientes. E n tr las prim eras, se p u ed e n citar factores estticos, ya que su aspec
to n o se ve deteriorado tras la adm inistracin de una o varias dosis. P or el co n tra
rio, la recu p eraci n de la form a original m otiv ad a p o r la elasticidad dei m aterial
p u e d e favorecer la degradacin del p re p a ra d o rem an en te debido a la succin de
aire y producto, que puede estar contam inado, hacia el interior dei recipiente. A d e
m s, cuando el tubo se encuentra parcialm ente vaco, se dificulta la adm inistracin
del p reparado, ya que el aire debe ser expelido antes de la salida dei producto. Los
m ateriales m s utilizados en la elaboracin de tubos de plstico son los polietilenos de alta y baja densidad, los p rim eros de los cuales ofrecen m ayor p roteccin
que los ltimos.
P a ra evitar los problem as inherentes a los m ateriales metlicos o plsticos cita
dos anteriorm ente, ha surgido una nueva alternativa, basada en la obtencin de un
m aterial lam inado form ado por distintas capas de plsticos, papel o lm inas m et
C a p t u l o 9 : A
463
licas. D e este m odo, se obtienen tubos colapsables, de aspecto agradable y resis

tentes a la presin.
C) Formas slidas
Finalm ente, las form as slidas de adm inistracin oral, como com prim idos, gra
geas o cpsulas, se suelen envasar en frascos de plstico o vidrio y sobre todo en recep
tculos tipo blister, que estn constituidos por una lmina moldeada en forma de peque
as cavidades, selladas p or la parte inferior (figura 9,4). L a prim era de ellas puede ser
de aluminio o de cloruro de polivinilo, solo o en combinacin con otras sustancias, y
la inferior es de aluminio. D e este modo, cada unidad se dispone en un alveolo indi
vidual, posibilitando la obtencin de envases unitarios si se perfora adecuadam ente
a 1o largo y ancho de toda la plaqueta.
Si se im prim e u n calendario en la lm ina m etlica de la p arte posterior del en
vase, se puede facilitar al paciente el control de la adm inistracin diaria del m e
dicam ento, lo cual p u e d e ser m uy til en cierto s grupos te ra p u tico s, com o los
an tihipertensores, los anticonceptivos orales, etc. E s lo qu e se conoce com o los
envase calendario .
O tro procedim iento, menos utilizado que el anterior, consiste en envasar estas
formas slidas entre dos lminas compuestas por plstico, papel y aluminio. M edian
te el term osellado en los bordes alrededor de cada dosis individual, se produce lo
que se conoce com o envase de tiras. Este acondicionam iento se utiliza frecu en te
m ente para com prim idos efervescentes, ya que garantiza un a excelente proteccin
contra la hum edad. O tra posibilidad consiste en envasar estas form as farm acu ti
cas en tubos de plstico o m etal, con tapones en los que se incluye un d esecan te
como el silicagel, y que cierran a presin p a ra protegerlos al m xim o de la h u m e
dad am biental.
F ig u r a 8 . 4 .
D e ta lle d e l e n v a s a d o d e c p s u la s e n
blisfers.
464
P a rte
II:
O tras form as farm acuticas slidas, com o los granulados o los polvos, se p u e
den envasar en recipientes de otros tipos com o frascos de plstico o vidrio, aunque
ms fre c u e n te m e n te vienen envasados en bolsas o so b res elab o rad o s a base de
lminas m ixtas de aluminio, papel y plstico, lo que Ies d ar un a m ayor proteccin
frente a agentes externos.
E l cuadro 9.6 presenta las caractersticas de algunos tipos de envase utilizados
p ara m edicam entos de adm inistracin oral.
CU AD R O 9 .
Envases para algunas formas slidas de administracin oral

TIPO
DE ENVASE
MATERIAL
Blister
PVC y aluminio,
Tiras
Metal,
CAPACIDAD
SISTEMA DE
CIERRE
Sellado
aluminio
Sellado
bTiinados
Tubos
Metal, plstico
10-20
Tapn a presin
Frascos
Vidrio, plstico
3 0 - 2 0 0 mL
Tapn enroscado
Tapn a presin
9.5.3. Cierres
E n el acondicionam iento prim ario, el cierre se efectia de d iferen tes m odos,

segin los requisitos del producto y el envase que se utilice. E videntem ente, el tipo
de recipiente condiciona habitualm ente el m odo de cerrad o . Tal es el caso de las
am pollas de vidrio, que se cerrarn p o r fusin; los tubos, que cuentan con disposi
tivo de cierre m ediante enroscado, o los viales, que se cierran con un tapn de cau
cho protegido con cpsula metlica.
E n cu a lq u ie r caso, en funcin de los deseos o n ec esid ad e s del fab rican te, se
p u eden conseguir diferentes grados de proteccin. P o r ejem plo, si interesara con
seguir un ce rra d o herm tico que no perm itiera ningin tip o de intercam bio entre
el contenido y el ex terio r del envase, el sellado p o d ra efectuarse m ediante fusin
utilizando am pollas de vidrio, Si solam ente se deseara establecer una b arrera efec
tiva fre n te a u n ataq u e m icrobiolgico, se p o d ran utilizar viales cerrados con un
tapn de caucho y su correspondiente cpsula m etlica. E n este caso, com o el cau
cho es perm eable a la hum edad y a los gases en cierto grado, se conseguir un sella
do bacteriolgico aunque no se p odr considerar herm tico.
Pero el cierre no slo es til como sistema aislante en tre el contenido de un reci
piente y la atm sfera exterior Sii-ve tambin'como elem ento de seguridad, ya que exis
ten diferentes clase de cierres en los que es posible observar claram ente si el m edi
camento ha sufrido cualquier clase de manipulacin. D e este modo, se puede poner en
n d ic io n a m ie n t o
465
evidencia si se ha producido la apertura previa por parte de alguna otra persona y se

garantiza ai consumidor una mxima seguridad. Tai es el caso de los envases blister, las
ampollas de vidrio, los cierres con anilla de seguridad, etctera, por citar slo algunos
ejemplos.
P or o tra parte, existen tapones con m ecanism os de ap ertu ra mixtos, que com
binan el giro y la presin, y que se utilizan p ara dificultar el acceso de los nios a
los m edicam entos (figura 9..5).
FIGURA 9 .5 .
R epresentacin e squ e m tica d e un cie rre d e se g u rid a d p a ra nios.
La mayora de ios sistemas para efectuar el cerrado de un envase prim ario estn
relacionados con la com presin fsica o el sellado p o r calor.
D entro del primer grupo podran enum erarse los tapones con agente desecante
que cierran a presin, para tubos cilindricos destinados a form as slidas; los o b tu
radores y tapones de rosca, p ara frascos de plstico o vidrio; los tapones de rosca,
para tubos que incluyan form as sem islidas, y los tapones de caucho, p ara viales
(figura 9.6).
Fig u r a 9 .6 . D iferentes sistemas d e cie rre u tiliza d o s en re cip ie n te s p a ra fo rm a s lq u id a s d o n d e :

a p re c ia n obtu rad o res, tapones a presin y d e ro sca, y envases cu en tag o ta s.
P a r te
II:
E n tre los sistem as de cierre m ediante calor, se p u ed e n incluir el sellado p o r

fusin de las am pollas de vidrio y los envases blister y de tiras utilizados p ara fo r
mas slidas. E n este ltim o caso, para lograr que el cierre sea efectivo, es n ec e
sario que los dos com ponentes que se vayan a u n ir sean com patibles. A dem s,
deben controlarse cuatro factores im portantes: la tem p eratu ra, la presin, el tiem
po d u ran te el que se aplican am bos y el p ero d o de refrigeracin, aunque la efec
tividad del term osellado tam bin d e p e n d e r de o tras variables, com o el tipo de
sellado, sus dim ensiones, la form a del envase y la p resen cia de pliegues o lneas
de fuerza.
Las condiciones de sellado varan segn el tipo de m aterial, si bien h a b itu a l
m en te se realizan en tre 75 y 1.50 C. C om o regla general, d eb e evitarse la co n ta
m inacin de cualquier zona de sellado, au n q u e algunos tipos de plsticos sellan
m ejor que otros en presencia de algn contam inante.
E n tre las cualidades que deben evaluarse en el m om ento de seleccionar un sis
tem a de cerrad o se encuentran las siguientes:
R esistencia y com patibilidad con el contenido. Se debe tener en cuenta que,
aunque inicialmente el cierre no se encuentre en contacto directo con el pre
p ara d o , las condiciones pueden variar segn la posicin del envase (v erti
cal, invertido, horizontal), contactos in te rm ite n tes d u ra n te el tran sp o rte,
m ovim ientos, etc.
P revencin o lim itacin del intercam bio con el exterior hasta un nivel p e r
m isible, evitando la en tra d a de hum edad, lquidos o gases, as com o la p r
didas de contenido.
C apacidad para seguir siendo efectivo al cerrarlo, u na vez abierto p o r pri
m e ra vez.
A p titu d p ara ser acoplado en las cadenas autom atizadas de alta velocidad,
necesarias para una produccin industrial rentable.
P osibilidad de ofrecer funciones adicionales, en los casos en los que se esti
m e necesario. P or ejem plo, faciUtar la salida del producto, su dosificacin,
adm inistracin, ofrecer resistencia a su ap e rtu ra p o r los nios, etc.
Siem pre que sea posible, el tapn debe ser decorativo y con una form a capaz
de com binarse adecuadam ente con el recipiente principal.
Com o se ha indicado anteriorm ente, algunas farm acopeas clasifican los en v a
ses en funcin de su grado de estanqueidad y hacen referencia a recipientes bien
cerrados, herm ticos, etc. P ara establecer la eficacia de un cierre, es decir, la capa
cidad para p rev e n ir intercam bios indeseables e n tre el contenido y el m edio ex te
rior, as com o p ara determ inar en qu grupo deben ser clasificados, proponen cier
tos en say o s en ios que u tilizan u n ag e n te d e s e c a n te y so m e te n los en vases a
d eterm inadas condiciones de tem p eratu ra y hum ed ad relativa. A continuacin se
recogen algunos de ellos:
C a p t u l o 9 ; A
c o n d c o n a m e n t o
467
Para evaluar la entrada de hum edad, se coloca un agente d esecante en el

interior del envase, se alm acena en condiciones de elevada hum edad re la
tiva y se observa si se ha producido increm ento en el peso.
Para evaluar prdidas, se pone una cierta cantidad de lquido en el interior
del envase, alm acenndolo en condiciones de elevada te m p eratu ra y b aja
hum edad relativa y se d etec ta cualquier p rd id a de lquido, a travs d e la
reduccin de! peso.
Para determinar la estanqueidad, se m antiene el envase cerrado bajo el agua,
se aplica vaco y se advierte si hay prdidas o en tra d a de lquido. Si se a a
de un colorante al agua, se favorece la visualizacin.
9.6. El acondicionamiento secundario

C o m o se ha com entado con an terio rid ad , el acondicio n am ien to secu n d ario
puede asim ilarse al em balaje exterior. A diferencia del prim ario, que es im p res
cindible en todo m edicam ento, en algunas ocasiones no existe acondicionam iento
secundario, como por ejemplo en los preparados parenterales de gran volum en, ya
sean de plstico o de vidrio.
Posee funciones de proteccin, presentacin, identificacin, inform acin, im a
gen de m arca hom ognea, etc. Se divide en dos partes: el estuche o caja y el p ro s
pecto.
9 .6 .]. Estuche
Es el em balaje donde se introduce el envase prim ario. Sue.le estar constituido

por una caja de cartulina, satinada, con el fin de conseguir una m ejor presentacin
y m ayor proteccin frente a la hum edad.
U na de sus funciones ms im portantes es p ro teg e r al envase prim ario fren te a
golpes, roces o cadas. Tam bin acta como elem ento de identificacin externa, ya
que perm ite reconocer el m edicam ento a una cierta distancia.
A dem s, en el estuche o caja se recoge cierta inform acin, conocida genrica
m ente bajo la denom inacin de e tiq u e ta d o . Todos los datos que deb en figurar
vienen reglam entados por norm ativas legales. El R eal D ecreto 2236/1993 es el que
actualm ente regula el etiquetado de ios m edicam entos de uso hum ano; lo define
como as informaciones que constan en el em balaje exterior o en el acondiciona
miento prim ario.
E n este decreto se enum eran los datos que han de m encionarse o b lig a to ria
mente en el etiquetado. E starn expresados en caracteres fcilm ente legibles, cla
ram ente comprensibles e indelebles. Estos datos no inducirn a erro r sobre la n atu
raleza del producto ni sobre las propiedades teraputicas, para garantizar su correcto
uso o adm inistracin. A sim ism o, en el A nex o I de dicho d ecreto se estab lece la
468
P a rte
II:
informacin que debe incluirse en e! em balaje exterior de los m edicam entos, y que
es la siguiente:
D enom inacin del m edicam ento, seguida de la D enom inacin Oficial E sp a
ola, la D enom inacin C om n Internacional o, en su defecto, su d en o m i
nacin com n o cientfica cuando el m edicam ento no co n ten g a ms que un
nico principio activo y su denom inacin sea un nom bre de fantasa. E n el
caso de existir varias form as farm acuticas y/o varias dosificaciones del m is
mo m edicam ento, en la denom inacin de ste d eb e r figurar la form a fa r
m acutica y/o la dosificacin, o, en caso necesario, la c ta n te s , n i o s o
ad u lto s. C om o n o rm a general, las den o m in acio n es no d e b e n incluir ni
abreviaturas ni siglas, y pueden im prim irse en braiile,
Com posicin cualitativa y cuantitativa en principios activos p o r u nidad de
adm inistracin o po r un volum en o peso determ inados, utilizando la D e n o
m inacin Oficial E spaola, 1a D enom inacin Com n Internacional o, en su
defecto, su denom inacin com n o cientfica.
F orm a farm acutica y contenido en peso, volum en o u n id ad es de adm inis
tracin.
R elacin cuantitativa de los excipientes que posean accin o efectos cono
cidos. A dem s, d eb e rn indicarse de m odo cualitativo to d o s ios excipien
tes, cuando se tra te de un prod u cto paren teral, de u n a p rep a ra ci n tpica
o de un colirio.
F orm a y, si fuere necesario, va de adm inistracin.
A dvertencia: M antngase fuera del alcance de los nios y cualquiera otra,
cuando sea necesario.
Fecha de caducidad, con indicacin expresa de mes y ao.
C uando sea necesario, condiciones particulares de conservacin. Si se tra
ta de u n m e d ica m e n to de p re p a ra c i n ex tem p o rn e a, se d eb e in d ic ar el
tiem po de validez de la preparacin, una vez reconstituida, incluyendo u n
recuadro, tan to en el em balaje exterio r como en el acondicionam iento p ri
m ario, p ara que el paciente pu ed a an o tar la fecha de caducidad.
Precauciones especiales de elim inacin de los productos no utilizados o de
los residuos derivados de estos productos, en su caso,
N om bre y direccin del titular de la autorizacin del m edicam ento.
Cdigo N acional de M edicam entos.
Identificacin del lote de fabricacin.
Si se trata de especialidades farmacuticas publicitarias, la indicacin de uso.
Precio de venta ai pblico, y precio de venta al pblico con im puestos inclui
dos.
Condiciones de prescripcin y d isp e n sac i n .,
Si procede, cupn precinto para su reembolso por el Sistema Nacional de Salud.
Todos aquellos sm bolos, siglas y leyendas descritos en el A n ex o II del m is
m o R eal D e c re to , en los casos en q u e sea n ec esario (c u a d ro s 9,7 y 9.8).
C a p t u l o 9 : A
d e l o s m e d ic a m e n t o s
469
C U A D R O 9.7.
Smbolos utilizados en los embalajes de medicamentos

SIGNIFICADO
SMBOLO
Dispensacin con receta mdica

Dispensacin con receta de estupefacientes
Especialidades que contienen sustancias psicotrpicas incluidas en el Anexo I del Real
(D
Especialidades que contienen sustancias psicotrpicas incluidas en el Anexo II del Real
Caducidad inferior a cinco aos
Decreto 2 8 2 9 /1 9 7 7
Decreto 2 8 2 9 /1 9 7 7
Conservacin en frigorfico.
CUADRO 9 .8 .
Siglas utilizadas en los embalajes de medicamentos

SIGAS
EFP
H
DH
SIGNIFICADO
Especialidad farmacutica publicitaria
Especialidad de uso hospitalario
Especialidad de diagnstico hospitalario
ECM
Especial control mdico
TLD
Tratamiento de larga duracin
EFG
Especialidad farmacutica genrica
Los smbolos y siglas deben estar situados en el ngulo superior derecho de

las dos caras principales del embalaje exterior o debajo del Cdigo Nacional,
y en el ngulo superior derecho del acondicionam iento prim ario, en las mis
mas condiciones.
L os sm bolos y siglas m encionados van ac om p a ad o s en el em b alaje
ex terio r de las siguientes leyendas, colocadas en lugar bien visible: C on
receta m dica, Sin receta m dica , U so hospitalario, D iagnstico h o s
pitalario y .Especial control m dico. E n el caso de m edicam entos que no
posean em balaje exterior, las leyendas se incluirn en el acondicionam ien
to prim ario.
A dem s, en todas las especialidades debe figurar el cdigo de barras. E l ad o p
tado p or el sector farmacutico consta de 13 dgitos, de los cuales los dos prim eros
co rresp o n d en al pas (84 en el caso de E sp a a ), el te rc ero indica q ue es un p r o
ducto farm acutico (siem pre es 7), del cuarto al sexto son 000, en los lugares del
sptim o al duodcimo figuran los seis dgitos correspondientes al Cdigo N acional
y el dcim o tercero es un dgito de control.
470
Pa r t e II; C
Si se trata de m uestras gratuitas, en todos los envases debe figurar la m encin

M uestra gratuita. P ro h ib id a su v en ta. A dem s, aqullos no llevarn cdigo de
barras ni cupn precinto o, en todo caso, se encontrar anulado.
9.6.2. Prospecto
Segn el m encionado decreto por el que se regula el etiq u etad o y el p ro sp ec
to de los m edicam entos de uso hum ano, se define el p rospecto com o la in fo rm a
cin escrita dirigida al consum idor o usuario, que acom paa al m edicam ento.
El prospecto es d iferente a la ficha tcnica, que posee carcter m s especfico,
ya que va dirigida a profesionales sanitarios. D ebe estar redactado en trm inos cla
ros y com prensibles p a ra el paciente y est perm itida la inclusin d e m otivos gr
ficos que com plem enten la inform acin escrita.
E n el A nexo III de este decreto se establece el contenido mnimo del prospecto
de las especialidades farm acuticas y dem s m edicam entos de fabricacin indus
trial. Se recogen los siguientes aspectos:
Identificacin del m edicam ento:
D enom inacin del m edicam ento, seguida de la D en o m in aci n O ficial

E spaola, la D enom inacin C om n Intern acio n al o, en su defecto, su
denom inacin com n o cientfica cuando el m edicam ento no co ntenga
ms que un nico principio activo y su denom inacin sea un n o m bre de
fantasa. E n el caso de existir varias formas farm acuticas y/o varias dosi
ficaciones del m ism o m edicam ento, en la denom inacin de ste d eb er
figurar la form a farm acutica y/o la dosificacin o, en caso necesario, la
indicacin lactan tes, nios o adultos.
C om posicin cualitativa com pleta, tanto de principios activos com o de
excipientes, as com o la com posicin cuantitativa en principios activos
y excipientes que tengan accin o efectos conocidos. Se d eb e utilizar,
com o en los casos an terio res, las denom in acio n es O ficial E sp a o la o
Com n Internacional, o, en su defecto, su denom inacin com n o cien
tfica.
F orm a farm acutica y contenido en peso, en volum en o en unidades de
toma.
Categora farm acoteraputica o tipo de actividad, en trm inos fcilmente
com prensibles p o r el consumidor.
N om bre y d irec ci n del titu la r de la au to rizaci n sa n ita ria del m e d i
cam ento y, en su caso, del fabricante.
Indicaciones teraputicas.
Inform acin necesaria previa a la tom a del m edicam ento:
C a p t u l o 9 ; A
DE LOS M ED IC A M EN T O S
471
< Contraindicaciones.
Precauciones de empleo.
Interacciones m edicam entosas o de cu a lq u ie r o tro tip o (alcohol, ali
m entos, tabaco) que puedan afectar a la accin del m edicam ento.
A dvertencias especiales a ciertos usuarios, com o nios, m ujeres em b a
razadas o en perodo de la lactancia, ancianos, deportistas o personas con
ciertas patologas especficas.
Posibles efectos del medicamento sobre la capacidad de conducir un veh
culo o m anejar determ inada m aquinaria.
Excipientes que posean accin o efectos conocidos, cuyo conocim iento
sea im portante para una utilizacin ms racional del m edicam ento.
- Instrucciones necesarias p a ra conseguir una b u e n a u tilizacin del m e d i
cam ento:
Posologa.
F orm a y, si fuere necesario, va de adm inistracin.
F re cu e n cia de adm inistracin, p rec isan d o en los casos n ecesario s el
m om ento en el que se pueda o d eb a adm inistrar el m edicam ento.
D uracin dei tratam iento, cuando tenga que ser lim itada.
M edidas que se deben tom ar en casos de sobredosis.
A ctitud que ha de adoptarse en caso de hab er om itido la adm inistracin
de una o varias dosis.
Indicacin, si es necesario, del riesgo de sndrom e de abstinencia.
nstrucciones, si ha lugar, para la correcta preparacin extem p o rn ea del
m edicam ento.
- D escripcin de las reacciones adversas que p ued an observarse d u ran te el
uso norm al del m edicam ento y, en su caso, m edidas que d eben ad o p tarse.
A sim ism o, se tiene que indicar expresam ente al pacien te que debe co m u
nicar a su mdico o farm acutico cualquier reaccin adversa no descrita en
e! prospecto.
A spectos referentes a la conservacin y fecha de caducidad:
A dvertencia de no sobrepasar dicha fecha.

Condiciones especiales de conservacin, si procede.
E n ciertos casos, advertencia con respecto a signos visibles de deterioro.
E n el caso de preparaciones extem porneas m ultidosis, se debe indicar
las condiciones de conservacin del p rep arad o reconstituido, as com o
su plazo de validez, ya sea a tem p eratu ra am biente o en frigorfico.
F echa de la ltim a revisin del prospecto.

E n ltim o lugar, al final del texto, en p rrafo aparte, d eb er figurar la fra
se: Los medicam entos deben m antenerse fuera del alcance de los n i o s.
472
Pa r t e II: C
9.7. Acondicionam ientos especiales

A dem s de los procedim ientos de acondicionam iento seguidos h a b itu alm en
te, existen algunos casos particulares que requieren ciertas especificaciones o m odi
ficaciones concretas, ya sea en el acondicionam iento prim ario, en el secundario o
en am bos. E n este apartado se recogen algunas de estas situaciones.
9.7.1. Radiofrmacos
L o s radiofrm acos son p rep a ra d o s farm acuticos que co ntienen algn co m
p o n e n te radiactivo y se utilizan ta n to con fines diagnsticos com o te ra p u tico s.
P oseen la plena consideracin de m edicam ento, es obligatorio su registro com o tal
en todos los pases de la U nin E u ropea.
D eb e n envasarse en recipientes herm ticos protegidos p o r un c o n ten e d o r de
plom o, que sirve de defensa frente a la irradiacin, de conformidad con las norm as
nacionales e internacionales que regulan la conservacin de sustancias radiactivas.
E n lo que respecta a la inform acin, tanto el acondicionam iento prim ario com o
el secundario de estos m edicam entos deben encontrarse etiquetados de acu erd o a
las disposiciones legales vigentes que regulan el transporte del m aterial radiactivo.
A dem s de los datos que tienen que figurar en el acondicionam iento de cualquier
especialidad farmacutica, en el etiquetado del blindaje de proteccin de estos p re
parados se incluir la explicacin com pleta de los cdigos que se han utilizado. A si
m ism o, se indicar la cantidad de radiactividad total del contenido del recip ien te
- s i es un producto liofilizado-, de un m ililitro -si es un lq u id o - o p o r un id ad , en
el caso de que sean cpsulas, siem pre en u n a fecha y h ora determ inadas.
E n la etiq u eta del envase p rim ario constar la siguiente inform acin:
N om bre y cdigo del m edicam ento, con inclusin de! nom bre o sm bolo q u
mico del radionucleido.
L ote y fecha de caducidad.
El sm bolo internacional de la radiactividad.
N om bre del fabricante.
La cantidad de radiactividad.
V a de adm inistracin.
E n el prospecto destinado a los usuarios, adem s de la inform acin req u e rid a
p a ra las restantes especialidades farm acuticas, se debe incluir:
N om bre de! producto y descripcin de su uso.

D escripcin del contenido.
N om bre y direccin del fabricante.
Identificacin y caractersticas de los com ponentes radiactivos p ara la p re
paracin extem pornea del radiofrm aco.
473
Instrucciones detalladas para su preparacin extem pornea, incluyendo el

rango de actividad y volum en, as com o los requisitos para la conservacin
y perodo de validez del frm aco una vez preparado.
Indicaciones y contraindicaciones del radiofrm aco preparado.
A dvertencias y precauciones relativas a los com ponentes y al rad io frm a
co prep arad o , incluidos los aspectos de seguridad radiolgica.
Precauciones especiales necesarias por parte del usuario y del paciente duran
te la p reparacin y adm inistracin del radiofrm aco, as com o p ara la eli
m inacin del envase y de los residuos generados.
C uando sea aplicable, farm acologa y toxicologa del radiofrm aco, va de
elim inacin y vida m edia efectiva.
D osim etra interna del paciente debido al radiofrm aco prep arad o .
P ureza radioqum ica requerida y otras caractersticas im portantes y m to
do analtico para realizar el control de calidad final.
R ecom endaciones de utilizacin del radiofrm aco p rep arad o y dosis reco
m endada.
P o r o tra p a rte , los locales donde se m anipulen pro d u cto s rad iactiv o s d eb en
satisfacer los requisitos de radioproteccin recogidos en el R eg lam en to de p r o
teccin sanitaria contra las radiaciones ionizantes (R eal D ecreto 53/1992, de 24 de
enero) y estar autorizados como instalacin radiactiva.
9.7.2. Especialidades publicitarias
L a inform acin que figura en el m aterial de acondicionam iento de las especia

lidades farmacuticas publicitarias ser semejante a la de ios restantes medicamentos,
excepcin hecha de ciertos aspectos, que vienen recogidos especficam ente en el
R eal D ecreto 2236/1993 referente a etiquetado y prospecto de los m edicam entos
de uso hum ano.
C on respecto a su nom bre, no podr ser igual al de o tra esp eciah d ad fa r
m acutica o inducir a confusin con l,
Se debe hacer constar en el acondicionam iento secundario el uso al que est
dedicada.
E n los casos necesarios, cuando as lo exija la adm inistracin sanitaria, se
d eb e rn incluir o resaltar ciertos textos, para evidenciar o d estacar alguna
caracterstica de ese m edicamento.
9.7.3. Productos para el cuidado y mantenimiento de lentes de contacto
El etiquetado de estos productos viene regulado por el Real D ecreto 1082/1991,

de 28 de junio. E n l se indica que en el acondicionam iento de estos preparados se
474
Parte II: C o n t r o l de c a lid a d
deben incluir, en lengua espaola y con caracteres legibles, al menos los siguientes
datos:
D enom inacin del prep arad o .

Com posicin cuantitativa de los com ponentes activos y conservantes.
Funcin del prep arad o y tipo de lente a que se destina.
C ontenido del envase, ex p resad o en unidades del sistem a internacional.
E l vocablo estril , si se tra ta de form as lquidas.
N om bre y direccin del fabricante y del responsable de la puesta en el m er
cado.
N m ero de inscripcin del producto en el R egistro de la D ireccin G e n e
ral de Farm acia y P roductos Sanitarios.
L ote de fabricacin.
F echa de caducidad, referid a al producto no abierto y en condiciones a d e
cuadas de conservacin, indicndose m es y ao.
Tiem po de utilizacin recom endado, una vez abierto el envase.
Instrucciones p ara su utilizacin y conservacin, as como contraindicacio
nes y precauciones de em pleo del preparado.
Si no fuera posible incluir to d a esta inform acin en el etiquetado, se a d ju n ta

r en un folleto de instrucciones en el in te rio r del envase. E n los envases m onodosis y en todos aquellos en los que no fuera posible la consignacin en la e tiq u e
ta de los datos an terio rm en te citados, se debe hacer constar en el envase, com o
mnimo, los datos referentes a la denom inacin, lote de fabricacin y fecha de cadu
cidad, as com o el vocablo estril , si el prep arad o lo fuera.
9.7.4. Medicamentos veterinarios

L os m edicam entos v eterin ario s te n d r n que ser com ercializados en en vases
ad ecuadam ente identificados, con un cierre tal que garantice su co n ten id o y qu e
una vez abierto quede inutilizado.
C om o queda recogido en la L ey del M edicam ento, en dichos envases d eb e r
figurar en caracteres indelebles y legibles, al m enos en castellano, los siguientes
datos:
D enom inacin autorizada bajo la cual se com ercializa el producto.
Grupo en el que se ha incluido el producto, de acuerdo con la legislacin vigente.
Com posicin cuatativa y cuantitativa de los ingredientes activos, bajo las
condiciones que figuren en la autorizacin.
Precauciones.
Fecha de caducidad.
Peso neto o volum en, segn proceda, utilizando el sistem a m trico decimal.
C a p tu lo 9: A c o n d ic io n a m ie n to de lo s m e d ica m e n to s
475
N m ero de lote de fabricacin y de subite, si ste existiera.

La expresin de uso veterinario, con caracteres suficientem ente visibles.
N om bre y direccin de la entidad que ostenta el registro.
N iim ero de autorizacin de la entidad y del registro del producto.
Sm bolos que se puedan establecer al efecto.
Especies anim ales a las que se destina.
N orm as para su utilizacin, conservacin y m anejo, de acuerdo con las con
diciones en las que ha sido autorizado. D eb ern incluir el p erodo de re ti
rada previo cuando el m edicam ento est destinado a animales productores
de alim entos para el consumo hum ano.
9.8. M ate riale s de acondicionamiento

E n una industria farmacutica, la adquisicin, m anipulacin y control del m ate
rial de acondicionam iento exige idntica atencin que la p restad a a las m aterias
p rim a y se deben seguir los mismos trm ites.
E n prim er lugar, se efecta la recepcin de los productos, la cual se desarrolla
siguiendo las siguientes fases: recepcin fsica, lim pieza de los contenedores, ins
peccin visual, recuento de la m ercanca, docum entacin del acto de recepcin y
etiq u etad o de los contenedores, que se deb er efectuar sobre todos los p aq u etes
recibidos colocando una etiqueta de color am arillo. A continuacin, se p asar la
m ercanca a la zona de cuarentena, donde se realiza el correspondiente m uestreo
y se seala con una etiqueta de color azul. A ll debe perm anecer hasta su a p ro b a
cin o rechazo, una vez efectuados los anUsis pertinentes. Si stos son conform es,
se coloca a la m ercanca una etiqueta de color verde y se ubica en el alm acn de
m aterial de acondicionam iento. E n caso contrario, la etiq u eta ser de color rojo y
los productos pasan al alm acn de productos rechazados.
T oda esta labor es responsabilidad del D ep a rtam e n to de C ontrol de C alidad.
D ebe efectuarse en el m enor tiempo posible p ara que la m ercanca pueda ser u ti
lizada o d evuelta al proveedor, segn proceda.
E n lo que respecta a su ubicacin, no se requieren cubculos ni ninguna o tra
proteccin am biental especial. Puede alm acenarse en reas separadas, ad ecu ad a
m ente delim itadas y sealizadas.
A continuacin, se recogen las caractersticas ms im portantes de los m ateria
les h ab itu alm en te utilizados en el acondicionam iento de m edicam entos.
9.9.1. Vidrio
E l vidrio ha sido una de las sustancias m s em pleadas p ara la elaboracin de
envases de productos farmacuticos, ya que presenta una serie de propiedades que
lo h acen especialm ente til para ello, como el transparencia, el brillo, la facilidad
476
de lim piado, la rigidez, inercia qumica, etc. N o obstante, tiene dos inconvenientes
bsicos, com o son su fragOidad y elevado peso, que explica que su uso haya q u e
d ad o restringido a preparaciones farm acuticas m uy especficas y qu e haya sido
sustituido, en gran medida, po r el plstico.
A ) Estructura y composicin
Se tra ta de un m aterial que no p resenta ana estructura qum ica definida ni una
com posicin constante, circunstancias que constituyen una ventaja, en cierta fo r
ma, al perm itirle una mayor versatilidad relativa a las propiedades qu e ostenta.
L as tendencias actuales consideran al vidrio com o un polm ero, aunque d u ran
te m ucho tiem po ha sido tratado com o un slido am orfo, consideracin err n ea si
se tien e en cuenta que s existe cierta ordenacin en sus elem entos constituyentes,
p re se n ta n d o una estructura de carcter reticular. P o r o tra p arte, tan to las curvas
de fusin com o las de enfriam iento del vidrio son continuas, sin exhibir in te rru p
ciones bruscas que indiquen punto de fusin o de solidificacin, rasgo tpico de las
sustancias cristalinas. Por lo tanto, se puede consid erar al vidrio como un m aterial
no cristalino, pero cuyos com ponentes estn dispuestos form ando un a estru ctu ra
reticular.
E sta estructura, derivada de la unin del oxgeno (constante en todos los vidrios)
con o tro s com ponentes ms o m enos variables, constituye el retculo vitreo.
E n tre estos com ponentes, hay que destacar unos elem entos indispensables: los
form adores del retculo. Los ms utilizados en ios vidrios de uso farm acutico son
el silicio y el boro.
A dem s, con objeto de modificar las propiedades que esta estructura base con
fiere al vidrio, tam bin se em plean otras sustancias, conocidas com o elem en to s
deform adores de retculo (sodio, potasio, litio, calcio y bario, principalm ente). P or
ltim o, existe un tercer grupo de elem entos, constitu id o s p o r iones, qu e p u ed e n
actuar com o form adores o deform adores del retculo (alum inio, hierro, m a n g an e
so, p lo m o y titanio).
B) Caractersticas
L a com binacin adecuada de todos estos elem en to s da lugar a distintos tipos
de vidrio con diferentes caractersticas, auncjue nicam ente el que cum pla con unos
requisitos especficos podr ser em pleado para la fabricacin de envases de uso far
m acutico.
D e m a n era muy general, el vidrio debe ser hom ogneo y p resen tar p ro p ied a
des de fusin adecuadas que le perm itan evitar ro tu ra s debidas a tensiones in te r
nas. A sim ism o, debe poseer suficiente resistencia m ecnica, con objeto de so p o r
ta r los p equeos golpes que pueda sufrir d u ra n te su m anipulacin. Su coeficiente
C aptulo 9: A c o n d ic io n a m ie n t o
de los m e d ic a m e n t o s
477
de expansin trm ica ha de ser pequeo para que pueda tolerar los cam bios bru s
cos de tem peratura y las diferencias de presin que experim entar d u ran te el p ro
ceso de esterilizacin en autoclave. A dem s, debe ser im perm eable a los constitu
yen tes del m edicam ento y aislante de ag e n te s ex tern o s tales com o el aire, la
hum edad o las radiaciones lum inosas. P or o tra parte, tiene que m o strar una e le
vada resistencia hidroltica en un amplio intervalo de tem peratura.
C) Tipos
El vidrio utilizado p ara la fabricacin de los recipientes destinados a las p r e
paraciones farm acuticas se clasifica en funcin de la resistencia hidroltica que
presenta. Se entiende com o tal la ofrecida p o r el vidrio a la cesin de sustancias
minerales solubles en agua, en condiciones determ inadas. sta resistencia se d eter
m ina v alorando la alcalinidad que se cede al m edio, u tilizan d o com o tal ag u a
recientem ente destilada. Sobre esta base, existen tres tipos de vidrio:
Tipo 1. Es el vidrio neu tro , en el que las sustancias alcanas se h an elim i
nado utilizando xido brico. P resenta una tem peratura de fusin muy ele
vada; 1750 C; adem s, el intervalo de tem p eratu ra en el que se puede tra
bajar con l es sum am ente estrecho. Todo ello, ju n to con el coste del xido
brico, se traduce en un precio de fabricacin muy elevado que restringe el
em pleo de este vidrio solam ente a situaciones especficas.
Tipo II. Se obtiene tras som eter la superficie del vidrio tipo III a un tra ta
m iento en caliente con dixido de azufre, sulfato am nico o cloruro am
nico. A s se neutraliza parte de los radicales bsicos presentes en la su p er
ficie del m aterial. E ste proceso deja la superficie con un aspecto nebuloso,
debido principalm ente a la presencia de sulfato sdico, por lo que se hace
necesario lavar el vidrio antes de su utilizacin.
Tipo ni. Es un vidrio alcalino o tratado con sosa. E s el m aterial ms amplia
m en te u tilizado en las situaciones en las q u e la ex tracci n d e los iones
m etlicos alcalinos no constituye un facto r crtico para el p rep a ra d o fa r
m acutico.
Los recipientes de vidrio tipo I o II se utilizan p ara contener soluciones inyec
tables; la eleccin entre estas dos clases de vidrio depende de las propiedades fisi
coqum icas de las diferentes preparaciones. L os recipientes fabricados en vidrio
tipo III se destinan, nicam ente, a contener polvos o inyectables lquidos con veh
culos no acuosos.
A continuacin, se recoge el ensayo de resistencia hidroltica del vidrio, segn
la F arm acopea E u ro p ea. l ensayo se debe efectu ar con recipientes nuevos. El
nm ero de recipientes que han de ser exam inados y los volm enes d e lquidos de
ensayo para la valoracin final se indican en el cuadro 9.9.
478
Parte II: C o n tr o l
de c a lid a d
CUADRO 9 .9
Nmero de recipientes que han de ser examinados y volmenes de lquidos de ensayo para la
valoracin final
CAPACIDAD O VOLUMEN
N O M IN AL (mL|
NUMERO DE RECIPIENTES
VOLUMEN (mL) DEL LIQUIDO

DE ENSAYO A VALORAR
Hasta 5
Al menos I O
Superior a 5 y hasa 30
! menos 5
50
Superior a 30
Al menos 3
100
50
E l m odo o p eratorio es el siguiente: se lava cuidadosam ente, dos veces com o

m nim o, cada recipiente con agua purificada m antenida a tem p eratu ra am biente;
despus, justo antes del ensayo, se vuelve a lavar con agua recientem ente d estila
da. D u ra n te esta operacin se llenan los recipientes hasta el desb o rd am ien to , se
vacan y se calcula el volum en m edio. C on agua recientem ente destilada, se llenan
las am pollas hasta el volum en m xim o com patib le con su cerrado p o r fusin del
vidrio, y se cierran. Se llenan los viales h asta el 90% de su capacidad de d esb o rd a
m ie n to y se cubren con cristalizadores d e vidrio borosilicatado lavados con agua
recien tem en te destilada.
Se colocan los recipientes sobre el cestillo de autoclave, a la tem peratura am bien
te; el nivel de agua en el autoclave estar a una altura inferior a la del cestillo. Se
c ierra el aparato y se efectan las operaciones siguientes:
Se
Se
Se
Se
elim ina el aire m ediante u n a p u rg a de 10 minutos.

eleva la tem peratura de 100 a 121 C en 20 minutos.
m antiene la tem p eratu ra a 121 C du ran te 60 minutos.
baja la tem p eratu ra de 121 a 100 C en 40 minutos.
C on las precauciones pertinentes, se retira n los recipientes del autoclave y se

enfran en un bao de agua corriente.
Se efecta la valoracin en la h o ra siguiente a la salida de los recipientes del
autoclave. Se renen los lquidos de ensayo procedentes del conjunto de los reci
pientes tratados y se mezclan. Se m ide el volum en prescrito (cuadro 9.9) y se in tro
duce el lquido en un m atraz cnico. E n otro m atraz idntico, se aade el m ism o
volum en de agua recientem ente destilada.
E n cada m atraz se aade la cantidad necesaria de disolucin de rojo de m e ti
lo R, es decir, 0,1 m L por 50 m L de lquido. Se valora el blanco con cido clo rh
drico 0,01 N. A continuacin, se valora el lquido de ensayo con el m ism o cido,
hasta que el color del viraje sea idntico al obtenido en la valoracin del blanco.
Se resta al valor obtenido en la valoracin del lciuido de ensayo, el obtenido en la
valoracin del blanco y se expresan los resultados en mililitros de cido clorhdri
co 0,01 N por 100 mL. El valor en co n trad o no debe sobrepasar los lm ites indica
d os en el cuadro 9.10.
C a p tu lo
9;
A c o n d i c i o n a m i e n t o de l o s m e d ic a m e n t o s
479
CUADRO 9 ,1 0
Valores lmites de la resistencia hidrolltica del vidrio

VOLUMEN (mL) DE HC! 0.01 N *
c a p a c id a d d el r e c ip ie n t e e n
mL*
Vidrio de los tipos i y II
Vidrio del tipo i
2,0
20,0
Hasta 1
1y
hasta 2
1,8
I7 ,
Superior a 2 y hasta 5
1,3
13.2
Superior o
1,0
10.2
hasta 20
0,80
Superior o 20 y hasta 50
0,0
8,1
6,1
Superior a 5 y hasta I O
Superior a
10 y
0,50
4.8
hasta 200
0,40
3.8
Superior a 200 y hasta 500
0,30
2.9
Superior a 500
0,20
2,2
Superior o 50 y hasta 100

Superior a
100 y
^ Volumen correspondiente al 90 % de! volumen medio de desbordamiento.

Para 100 mi de lquido de ensayo
La F arm acopea E ui'opea recoge tam bin dos ensayos para diferenciar el vidrio
tipo I y II. El prim ero de ellos es el m todo de vidrio pulverizado. P ara llevarlo a
cabo se trituran groseram ente con el martillo, 100 g de vidrio p ro ced en te de tres
recipientes como mnimo; la dimensin mayor d e los fragm entos obtenidos no debe
sobrepasar los 25 mm. Se introduce una parte de la m uestra en el m ortero, se inser
ta el pistilo y se golpea fuertem ente con el m artillo una sola vez. Se pasa el co n te
nido del m ortero a travs del tam iz superior (a) del juego. Se repite la operacin
cuantas veces sea necesario, hasta que se haya tratad o la totalidad de la m uestra.
Se pasa rpidam ente p o r los tamices y se som ete el vidrio que qu ed a en los tam i
ces (a) y (b) a una nueva trituracin. Se repite la operacin hasta que slo queden
sobre el tam iz (a) 20 g de vidrio aproxim adam ente. Se elim ina esta fraccin, as
como la que ha pasado a travs del tam iz (c) y que se encu en tra en el recipiente
receptor. Se som ete el juego de tamices a una agitacin m anual o mecnica d u ran
te cinco minutos. Se conserva p ara el ensayo la fraccin de polvo de vidrio c{ue ha
pasado el tam iz (b) y que es retenida por el tam iz (c).
Se elim inan las partculas metlicas que pu ed a contener el polvo p o r m edio de
un imn y se introducen en un m atraz cnico aproxim adam ente 22 g de polvo de
vidrio y 60 m L de acetona R, se agita y se decanta rpidam ente el lquido so b re
nadante. Se repite esta operacin cinco veces. Se extiende el polvo de vidrio sobre
un cristahzador y, previa evaporacin de la acetona a la tem p eratu ra am biente, se
seca en la estufa a 110 C, durante 20 minutos.
A continuacin, s colocan 20 g exactam ente pesados de la m uestra de polvo
de vidrio en un m atraz cnico de 250 m L previam ente envejecido (m atraz que
ya ha sido utihzado con anterioridad para efectuar este ensayo; alternativam ente.
480
Pa rte
II:
C o n t r o l de c a li d a d
p u ed e serv ir un m atraz que se haya llen ad o de agua re c ie n te m e n te d estilad a y

som etido a una tem p eratu ra de 121 C en el autoclave, d u ran te una hora). Se a a
den 100 mL de agua recientem ente destilada y se pesa el conjunto. E n o tro m atraz
envejecido, del mismo modelo, se introducen 100 m L de agua recientem ente des
tilada, que servir de ensayo en blanco, y se pesa el conjunto. Se tapan los dos reci
pientes con un cristalizador. Se verifica la disposicin uniform e del polvo de vidrio
sobre el fondo del m atraz y se calienta a una te m p e ra tu ra de 121 C, d u ran te 30
minutos, siguiendo el m todo descrito anterio rm en te en el ensayo de la resisten
cia hidroltica del vidrio.
D espus de enfriar, se retiran los cristalizadores q ue tap ab an los m atraces, se
secan cuidadosam ente stos y se llevan a los pesos prim itivos respectivos, adicio
nando agua recientem ente destilada.
P ara efectu ar la valoracin se introducen 50 mL (co rresp o n d ien tes a 10 g de
vidrio) de lquido sobrenadante transparente en un m atraz cnico. E n otro m atraz
idntico se hace lo mismo utilizando agua rec ien te m e n te d estilad a p ara o b ten er
un blanco. E n cad a m atraz se introducen 0,1 m L de disolucin de rojo de m etilo
R. Se valora el blan co con cido clorhdrico 0,01 N. Se v alo ra a co n tin u aci n el
lquido de ensayo h asta que el color del viraje sea idntico al obtenido en la valo
racin del blanco. Se resta al valor obtenido en la valoracin del lquido de en sa
yo el o btenido en p rim e ra valoracin del blanco y se ex p resan los resu ltad o s en
mililitros de cido clorhdrico 0,01 N por 10 g de vidrio,
Los valores m xim os caractersticos de los vidrios del tipo I y II son, respecti
vam ente, 2 m L y 17 m L de cido clorhdrico 0,01 N.
El segundo ensayo es el m todo de superficie con recipiente tratado con cido
fluorhdrico. E l nm ero de recipientes que han de ser exam inados y los volm enes
de lquido de ensayo necesarios se indican en el cuadro 9.9.
P ara llevar a cabo este ensayo se lavan dos veces los recipientes con agua p u ri
ficada. D espus se llenan com pletam ente con u n a disolucin del 4% v/v de cido
fluorhdrico R y se dejan a tem p eratu ra am biente d u ran te 10 m inutos. Se vacan
los recipientes y se lavan cuidadosam ente cinco veces seguidas con agua purifica
da. Justo antes del ensayo, se vuelven a lavar con agua recien tem en te destilada.
Los recipientes as preparados se som eten a continuacin a un tratam iento idn
tico al realizad o en la d eterm inacin de la resisten cia h id ro ltica del vidrio. Los
resultados se calculan segn las indicaciones m encionadas al hablar del ensayo de
resistencia hidroltica del vi^drio.
Los resultados obtenidos se com paran con los valores de la resistencia h id ro
ltica; su significacin viene dada en el cuadro 9.11.
Los recipientes de vidrio disponibles en el m ercado varan en un intervalo de
tam ao com prendido entre 1 y 1.000 mL y p u ed en p resen tarse com o cristal tran s
parente, m bar o incluso verde, en ocasiones especiales.
E n cualquier caso, a pesar de las caractersticas tan ventajosas que presen ta el
vidrio p ara la fabricacin de envases de productos farm acuticos, las lim itaciones
derivadas de su fragilidad y peso, en com binacin con los avances realizados en el
C a p t u lo
9;
481
cam po d e los plsticos, explican que el uso de estos ltim os m ateriales vaya hacin
dose cada vez ms habitual en casi todas las form as de dosificacin.
CUADRO 9.11
Distincin enke los vidrios de lipa I y II Iras el ensayo de superficie con recipiente tratado
con cido fluorhdrico
VIDRIO DE TIPO I
Los valores estn prximos a ios de !a resistencia
hidrolHca.
VIDRIO DE TIPO II
Los valores encontrados sobrepasan ampliamente a
ios de ia resisfencia hdroltica. Se aproximan a los
vaiores de los vidrios de Hpo iil.
9 .8 .2 . Plsticos
E l plstico es un m aterial que est com puesto principalm ente p o r u n a o varias
sustancias poiim ricas de elevado peso molecular. Se tra ta de un p ro d u cto slido
que p rese n ta la capacidad de ser m oldeado d u ra n te su p rocesam iento h asta u n a
form a final determ inada.
D u ran te los ltimos treinta aos, el plstico ha ido sustituyendo a o tro s m a te
riales de envasado tradicionales, como el m etal o el vidrio, por presentar bajo peso
y ser resistente a los golpes. A dem s, el plstico posee b aja reactividad, es ec o n
mico y goza de una gran versatilidad, po r !o que se pueden fabricar envases de p o si
bilidades muy variadas, adaptables a cualquier tipo de exigencia.
P or todo ello, se com prende que el plstico se haya introducido en el cam po
del envasado farmacutico con gran auge. D e hecho, actualm ente el plstico se u ti
liza con gran profusin, form ando p a rte de num erosos elem entos de la vida c o ti
diana.
A p esar de estas ventajas, tienen tam b in ciertos inconvenientes, com o p r o
blem as derivados de la cesin de algunos constituyentes del envase, fenm enos de
adsorcin o absorcin, perm eabilidad, baja resistencia frente al calor, etc.
A ) Composicin
El conocim iento preciso de los com ponentes que form an p arte de un envase
de plstico es sum am ente im p o rtan te, ya que una m nim a cesin de algunos de
ellos puede alterar su contenido, m uchas veces de form a irreparable. E sto s cons
tituyentes se pueden clasificar en cuatro categoras: polm ero (com ponente m ayoritario y principal), residuos (asociados con el proceso de pohm erizacin y d eriv a
dos del mismo, com o algunos m o n m e ro s y d iso lv en te s), aditivos (su sta n cia s
aadidas al polm ero base para m odificar el plstico en alguna de sus caracters
ticas especficas) y, finalmente, otros com ponentes adicionados durante el proceso
482
PARTE li: C o n t r o l de c a li d a d
de fabricacin, em pleados para favorecer su desarrollo (agentes catalticos, acele

radores y am plificadores).
1. Polm eros
E xisten ms de cien polm eros diferentes, con cualidades y costos de fabrica
cin muy variados, que pueden ser em pleados en la produccin de envases de pls
tico p ara uso farm acutico. stos se p u eden clasificar, globalm ente, en dos g ran
des categoras: termoplsticos (plsticos rgidos a tem peraturas norm ales de trabajo,
p ero que p u ed e n ser fundidos a altas tem p eratu ras y, p o r lo tanto, reprocesados)
y plsticos term oendurecidos, que son aquellos que experim entan u n cam bio qu
mico d u ran te el proceso de prensado en caliente que los endurece, sin que puedan
luego ser ablandados. P or tanto, son m ateriales que, al no fundir, no pueden reprocesarse.
A continuacin, se hace un breve resum en de los m s habituales, y se indican,
so m eram ente, sus propiedades y usos.
P olm eros termoplsticos
'Polmeros acrlicos. E n este grupo se incluyen los polim etacrilatos, poliacrilatos y copolm eros de acrilonitrilo. T am bin son h abituales las com bi
naciones de m etacrilato y steres de acrilato y acrilonitrilo. P resen tan cier
tas ventajas que perm iten su uso com o m aterial de envasado de num erosos
productos farmacuticos. E ntre ellas, se p u ed en citar sus excepcionales pro
piedades pticas, su escasa absorcin de agua, la b u en a resistividad elctri
ca, u n a excelente resistencia a las condiciones am bientales y la baja tensin
superficial. C om o inconveniente, es necesario se alar que p resen tan baja
resistencia al calor.
N ylon. E l trm ino nylon designa, g en ricam en te, un a clase de poliam idas que contienen, en sus estructuras polim ricas, grupos repetidos de am i
das conectados con unidades de m etileno. P resen tan un a elevada resisten
cia qumica a la mayora de los disolventes y productos qumicos (a excepcin
de soluciones concentradas de determ inados cidos m inerales, com puestos
fenlicos y oxidantes fuertes). A sim ism o, fo rm an pelculas relativam ente
tra n sp a re n te s de gran resistencia m ecnica. P o r todas estas razones, este
tipo de m aterial plstico es muy utilizado en el envasado p ara la fabricacin
de lm inas.
Poliolefinas. D entro de este grupo cabe d estacar el poetileno y el polipro
pileno.
Polietileno. E xisten dos tipos de polietileno: el de baja densidad o ram i

ficado, que es el convencional, y el de alta densidad o lineal, ms crista-
C a p t u lo
9:
483
lino y con m ayor resistencia al calor que el prim ero. P resen tan buenas
propiedades en cuanto a perm eabilidad frente al oxgeno, absorcin de
agua, inercia frente a cidos y bases, resistencia a los im pactos y no tie
nen ni olor ni sabor. G lobalm ente, y sobre la base de sus num erosas v en
tajas, los diversos polietilenos se adaptan perfectam ente a los requisitos
de envasado de muchos productos farm acuticos, ya sean lquidos, sli
dos o incluso estriles.
Al ser unos de los plsticos ms empleados habitualm ente como m ate
rial de envase, a continuacin se exponen, de m an era ms particulariza
da, sus caractersticas y usos.
El polietileno de baja densidad se obtiene p o r polim erizacin del etileno a alta presin en presencia de oxgeno o de iniciadores generadores
de radicales libres em pleados como catalizadores. Se presen ta en form a
de bolitas, granulados o lminas translcidas de espesor variable, prcti
cam ente insolubles en agua, etanol, m etanol, cloroform o, ter y hexano.
Es flexible, no resiste la esterilizacin al autoclave, ya que se ab landa a
partir de unos 100 C, y se suele utilizar para fabricar recipientes destina
dos a contener preparaciones parenterales y oftlmicas. E n este caso, no
contiene ningn tipo de aditivo.
El polietileno de alta densidad es obtenido por polim erizacin de etileno a baja presin en presencia de catalizadores. Se p resen ta en form a
de polvo, bolitas, granulados o lminas translcidas de espesor variable.
Es prcticam ente insoluble en agua, etanol, hexano y m etanol, y soluble
en hidrocarburos arom ticos a tem peraturas elevadas. R esiste el a u to
clave y se suele utilizar p ara la elaboracin de recipientes y cierres p ara
preparados parenterales.
Con el fin de determ inar la perm eabilidad frente al vapor de agua de
los recipientes de polietileno se pued e efectu ar el ensayo recogido en
U SP 23. E! procedim iento es el siguiente: se seleccionan doce envases
de form a y tam ao hom ogneos y se lim pian cu id ad o sa m en te con un
pao que no ceda ningn tipo de partculas. A continuacin, se tom an
diez de ellos y se les aade un agente desecante (cloruro clcico anhidro
de 4 a 8 m esh, d esecado a 110 C d u ra n te un a h o ra y en friad o p o s te
riorm ente en un desecador).
La cantidad de desecante que hay que adicionar es funcin de !a capa
cidad del recipiente: aquellos con volum en igual o superior a 20 m L se lle
nan hasta 13 mm por debajo del cierre, m ientras que los que poseen un a
capacidad inferior a 20 m L se van llenando hasta com pletar sus dos terce
ras partes. Los dos recipientes restantes (control), se llenan con perlas de
vidrio hasta alcanzar un peso sim ilar al de los anteriores. Finalm ente, se
cierran todos m ediante term osellado utilizando una lm ina com puesta.
A continuacin se pesan todos los envases de m odo individual y se
alm acenan a una tem p eratu ra de 23 2 C y hum edad relativa del 75
484
Pa r t e il: C
3% , E ste p o rce n taje de h um edad pued e conseguirse colo can d o en un

desecador u n a solucin saturada de cloruro sdico en agua al 35% p/v.
D espus de 336 1 hora (equivalentes a 14 das), se pesan de nuevo
todos los recipientes de m odo individual.
La perm eabilidad al vapor de agua, que est expresad a en velocidad
(mg/da litro), se calcula aplicando la siguiente ecuacin;
V=
1000
141/
donde v es la velocidad; V, el volum en del envase, ex p resad o en mL; {Tj- T), la diferencia entre el peso final y. el inicial de cada uno de los enva
ses ensayados, expresada en mg; y finalmente, (C ^ - C), la m edia de las
diferencias en tre el peso final y el inicial de los dos envases control, expre
sada en mg.
El polietileno de alta densidad cumple los requisitos de esta F arm a
copea si solam ente en uno de los diez envases ensayados la perm eabili
dad al vapor es superior a 10 m g/da litro y en ninguno de ellos se supe
ra los 25. P a ra el polietileno de baja densidad se indica lo mismo, pero
con valores de 20 y 30 mg/da litro, respectivam ente.
Polipropileno. E l polipropileno es un liom opolm ero del propileno o un
copolmero de propileno que contiene hasta un 20% de etileno, o una mez
cla de polipropileno con polietileno, cuya proporcin p u ed e ser de hasta
un 20%. Es m s ligero, rgido y term oestable que el polietileno, y presen
ta las mismas caractersticas de inercia qumica. Tiene prcticam ente idn
ticas aplicaciones que el polietileno como material de envasado y puede ser
esterilizado en autoclave.
Poliestireno. E ste tipo de polm ero es uno de los plsticos ms antiguos, muy
utilizado para la fabricacin de envases y jeringas. Sus resistencias qumica y
trmica no son dem asiado elevadas, pero actualmente estn siendo mejoradas
m ediante el em pleo de copolmeros que contienen acrilonitrilo y butadieno.
Plsticos de vinilo. A p artir del grupo vinilo [CH2 =CH-] se o b tien en nu m e
rosos productos sum am ente verstiles en cuanto a sus p ro p ied a d es (b lan
dos o duros, flexibles o rgidos, etc.). Los derivados m s conocidos son el
cloruro y el ac etato de vinilo, que pueden ser em pleados com o hom opolm eros en tre s o com o copolm eros con otros d erivados del vinilo o p ro
ductos m onom ricos. E l m aterial plstico ms usado d e n tro de este grupo
es el copolm ero de cloruro y acetato de vinilo.
Se p resentan en form a de polvo, bolitas, granulados o lm inas transl
cidas de espesor variable, incoloras o con una coloracin ligeram ente am a
rilla plida. Son inodoros.
C a p t u l o 9: A c o
de l o s m e d ic a m e n t o s
485
Las formulaciones derivadas de estos plsticos vinlicos contienen nu m e

rosos aditivos, a veces en proporcin elevada, lo que puede orig in ar alg u
nos problem as de cesin. A pesar de ello, estos m ateriales son muy em p le
ados p a ra la elaboracin de envases plstico s p o r la m u ltip lic id a d de
propiedades que ofrecen. E n concreto, son muy utilizados p ara la fabrica
cin de recipientes destinados a contener sangre hum ana, h em oderivados
e inyectables de gran volumen.
Policarbonatos. Se obtienen por la condensacin de diversos polifenoles que
confieren a la formulacin una gran transparencia y una resistencia trm ica y
mecnica muy elevada. A su vez, exhiben una dureza similar a la de los m eta
les, por lo que estn sustituyendo a stos en num erosas aplicaciones indus
triales. Los productos farmacuticos que requieren envases plsticos muy trans
parentes estn siendo fabricados, actualm ente, a partir de policarbonatos.
P olm eros termoendurecidos

E l uso de estos polm eros para la fabricacin de recipientes plsticos se rese r
va p ara cuando se necesite una elevada estabilidad trm ica.
E n tre los diversos productos de este tipo, los derivados del form aldehdo son
los m s utilizados para la fabricacin de cierres de recipientes de vidrio o de pls
tico, as com o en todos aquellos casos en los que haya que em plear envases en don
de se requiera aplicar altas tem peraturas p a ra su esterilizacin. Los derivados ms
em p leados son el form aldehdo de m elam ina, el de fenol y el de urea.
2. A ditivos
A dem s de los polm eros anteriorm ente citados, en la fabricacin de los en v a
ses d e plstico se suelen adicionar ciertos aditivos con el objeto de conferir al p ro
d u cto final determ inadas propiedades. E stos aditivos deben ser su ficien tem en te
estables en la formulacin, no pudiendo ser, bajo ningn concepto, cedidos al con
ten id o del envase en cantidades, tales que p u ed an condicionar la eficacia o la esta
b ilid ad del p roducto o aum entar su toxicidad. P o r este m otivo, se su elen exigir
ensayos m uy variados, tanto qumicos com o farm acolgicos y toxicolgicos, que
evalen el com portam iento final de las mezclas obtenidas.
L a n atu ra lez a y la cantidad de los aditivos q u e se vayan a ad icio n a r vien en
d eterm in a d as po r el tipo de polm ero, el proceso utilizado para la o b ten ci n del
p ro d u cto y po r el uso esperado del envase final. D e form a muy general, a co n ti
n u acin se com entan los aditivos que se em p lean m s h ab itu alm en te en las fo r
m ulaciones de envases plsticos.
Lubricantes. Son utilizados para co n trib u ir al procesam iento del m aterial
hasta su form a definitiva.
48
P a rte il: C o n t r o l de c a li d a d
Estabilizantes. Su objetivo es aum entar la estabilidad del polm ero fren te a

la luz y la te m p eratu ra . Su em pleo, aunque in teresan te, no est exento de
problem as, ya que presentan una clara tendencia a m igrar desde la superfi
cie del envase durante el almacenamiento. Como poseen, a su vez, una solu
bilidad acuosa lim itada, pueden precipitar en el contenido de los envases.
Plastificantes. Son adicionados para proporcionar flexibilidad. A l igual que
los estabilizantes, tien d en a m igrar del envase, p o r lo qu e resu lta im p res
cindible seleccionar estos aditivos muy cuidadosam ente.
Antiestticos. Se utilizan p ara prevenir el desarrollo de cargas electro stti
cas en la superficie de los envases plsticos.
Reforzadores mecnicos. Se em plean, bsicamente, con las poliolefinas para
reducir el coeficiente de friccin del m aterial.
A dem s existen otros m enos utilizados como los antioxidantes, colorantes, opaciflcantes, deslizantes, antideslizantes, agentes de liberacin o em ulsificadores, que
tam bin p resentan problem as de cesin desde el envase hacia el contenido, p o r lo
que se deben co n tro lar exhaustivam ente.
Es evidente la conveniencia de em plear estos com ponentes en la form ulacin de
envases plsticos, pero tam bin lo es la posibilidad de que sean cedidos al contenido
del recipiente. Por lo tanto, se hace imprescindible garantizar la seguridad y estabili
dad del sistema sim ulando las condiciones a las que se prev pu ed a verse sometido.
A su vez, los posibles residuos y aditivos que p ueden ap arecer en el contenido
de envases plsticos, cedidos a p artir de stos, varan d ep en d ien d o del polm ero
base em pleado. C om o ejem plo, cabe destacar que el polietileno d a lugar a un nivel
bajo de residuos; p o r el co n tra rio , el cloruro de polivinilo co n tien e, in v ariab le
m ente, un agente estabilizador necesario p ara reducir las degradaciones q ue este
polm ero puede sufrir d u ran te el proceso de calentam iento.
B) Fabricacin
Las propiedades finales de los envases plsticos no slo d ep en d en del polm e
ro seleccionado o de los aditivos aadidos a la form ulacin, sino tam bin del p ro
ceso escogido p ara conferirle al m aterial polim rico su form a definitiva. P or ello,
las condiciones exactas del proceso de fabricacin de estos envases d eb en co n tro
larse estrecham ente con objeto de poder garantizar la uniform idad de los p ro d u c
tos procedentes de los diferentes lotes de fabricacin.
Existen num erosos m todos de fabricaci de envases de plstico p ara prepara
ciones farmacuticas. E n tre ellos, los ms frecuentes son el m oldeo p o r inyeccin, el
moldeo por extrusin e inyeccin y el moldeo por compresin.
Independientem ente del proceso de que se trate, todas las operaciones de m ol
deo se efectan m ed ian te el siguiente ciclo: la resina bsica se ca en ta, se ab lan
da, se le da form a en uno o varios m oldes y se enfra hasta u n a te m p eratu ra a la
C a p t u l o 9: A
487
cual el envase puede ser m anipulado sin distorsionarse. D espus del m oldeo, los
plsticos se pueden decorar o pintar m ediante o tra serie de procesos, como la serigrafa, im presin en offset, etc.
9.8.3. Elastmeros
P o r regla general, los elastm eros se utilizan p ara elaborar tapones de viales o
cierres de cartuchos inyectables. Se tra ta , en am bos casos, de envases p a ra p ro
ductos estriles, que contienen un slido o un lquido, acuoso u oleoso.
Como es conocido, los viales requieren un sistema de cerrado que permita la com u
nicacin entre el interior y el exterior del envase sin perder sus condiciones de este
rilidad. E n algunos casos se necesita introducir un lquido, como por ejemplo, en los
inyectables de preparacin extem pornea. E n otros, se precisa obtener dosis sucesi
vas m anteniendo la esterilidad del producto (inyectable de dosis mltiples).
P ara ello, se utiliza una aguja que, atravesando el tapn, perm ita el in tercam
bio descrito. P or tanto, se debe utilizar un m aterial que cum pla dos requisitos: p o r
una p arte, ser fcilm ente perforable p ara perm itir el paso de la aguja sin ro m p er
el ta p n y originar pequeas partculas de elastm ero que iran a p a ra r al co n te
nido del vial, y, por otra, poseer unas condiciones ptimas de elasticidad que le p e r
m ita recuperar su form a primitiva, m anteniendo el estado inicial de estanqueidad.
C on este fin se utilizan los elastm eros.
A ) Tipos y composicin
E stos m ateriales estn com puestos p o r unas sustancias base a las que se a a
den determ inados aditivos con el fin de facilitar su produccin o modificar sus carac
tersticas.
D en tro de los elastm eros base se p ueden incluir los siguientes productos: el
caucho natural, los cauchos sintticos y ios cauchos de siliconas.
Estos compuestos necesitan someterse a un proceso de vulcanizacin, previo a su
utilizacin. D e este modo, se disminuye su plasticidad y aum enta su elasticidad. P ara
ello, al elastm ero base se le agrega un agente vulcanizante, sometiendo esta mezcla
a p resin y tem peratura elevadas. Con este tratam iento, el vulcanizante provoca la
formacin de enlaces transversales entre las cadenas elastomricas, impidiendo el des
lizamiento de unas sobre otras. El ms utilizado es el azufre.
E n tre los aditivos qie se suelen aadir se encuentran los aceleradores, activa
dores, sustancias de carga, antioxidantes, plastificantes o colorantes, los cuales p ro
porcionan al producto final diferentes propiedades.
Aceleradores. Son molculas orgnicas que se utilizan p ara reducir el tiem
po de vulcanizacin.
488
PARTE II: C
Activadores. Se ad icio n an p a ra o ptim izar la accin de los a c elerad o res y

favorecer la vulcanizacin.
Antioxidantes. Son sustancias que previenen el ataque del oxgeno y del ozo
no sobre los dobles enlaces existentes en estos com puestos, ev itan d o as la
prdida de flexibilidad y elasticidad.
Sustancias de carga. Se tra ta de polvos inertes de tam ao de p artcu la muy
fino que se utilizan p ara m odificar las propiedades m ecnicas del elastm ero vulcanizado y dism inuir los costes de produccin.
Plastificantes. Son p ro d u cto s que facilitan la incorporacin y la dispersin
de las sustancias de carga en la mezcla.
Colorantes. Son pigm entos inorgnicos de diferentes tonalidades q u e sirven
p ara colorear los elastm eros.
B) Caractersticas
Las caractersticas de los d ife re n te s pro d u cto s que se utilizan d e p e n d e n del
m aterial de partida, de los aditivos in corporados y del proceso de vulcanizacin
que se haya em pleado. E n el cu ad ro 9.12 se recogen las propiedades m ecnicas y
fisicoqumicas de algunos de los elastm eros ms utilizados como m aterial de acon
dicionam iento de productos farm acuticos.
Com o se indica an terio rm en te, en tre los problem as asociados a la utilizacin
de tapones de caucho se puede citar el denom inad o coring, que consiste en la for
m acin de pequeas partculas de elastm ero debido a la puncin de la aguja en
el tapn. Estas partculas pueden pasar al preparado parenteral y despus ser inyec
tadas en el organism o ju n to con el m edicam ento. E videntem ente, los efectos p e r
niciosos se encuentran directam ente relacionados con el nmero de partculas inyec
tadas y con su tam ao.
U no de los m todos utilizados p a ra d eterm in a r esta cesin de p artcu las ha
sido la n o rm a alem ana D IN 58366. E n ella se indica que p ara cada e last m ero
q u e se som ete a estudio se p rec isan 20 tapones, que se p rep a ra n 24 h o ras antes
del ensayo en viales exentos de partcu las, que co n tien en agua d estilad a p rev ia
m en te filtrada, hasta la m itad de su capacidad. C ada efectivo se p in ch a p e rp e n
dicularm ente cinco veces en la z o n a delim itada a tal efecto, con u n a aguja de 0,8
m m de dim etro exterior p rev ia m en te desengrasad a con acetona. U n a vez efec
tu a d o s los cinco pinchazos, se to m a 1 m L de ag u a d estilad a con la je rin g a y se
inyecta a travs de la aguja en el vial. U na vez finalizada la pru eb a en los 20 tap o
nes, se re tira la cpsula m e tlica y el ta p n de cada vial y el lq u id o se filtra al
vaco a travs de un filtro de 0,45 m de poro, asegurando que no q u ed e n inguna
partcula en el vial. A continuacin, se procede al recuento de las p artcu las re te
nidas en el filtro, clasificndose en funcin de su tam ao. El resu ltad o se ex p re
sa en p o rce n taje , es decir, n m e ro de p a rtc u la s observ ad as p o r cad a 100 p in
chazos.
C a p t u l o 9 : A
de l o s m e d ic a m e n t o s
489
CUADRO 9.12
Caractersticas de los elastmeros ms utilizados en el acondicionamiento de productos farmacuticos
PROPIEDADES MECANICAS
ElASTOMERO
Caucho natura!
Resistencia a ia ruptura +++
PROPIEDADES FISICOQUIMICAS
Resistencia ai calor +
Aargomie/ito +++
Resistencia a lo oxidacin 4-
Resistencia a la propagacin del corte ++
Resistencia a cidos y bases +
Eiasticidad ++
Resistencia a los aceites +

Impermeabilidad al vapor y a los gases ++
Se despolmeriza fcilmente
Poliisopreno
Resistencia a la ruptura ++
Resistencia o cabr +
Resistencia a los aceites y a los disolventes -
Eiasticidad
Resistencia a la oxidacin +
Resistencia a los cidos y o las bases +
Impermeabilidad al vapor y o los gases h-+
Caucho butilo
Resistencia a la ruptura +
Resistencia ai calor +
Resistencia a la propagacin del corte -
Resistencia a lo oxidacin ++
Elasticidad ++

Resistencia a ios cidos y a los bases +-iImpermeobilidad ai vapor y a los gases +++
Butiios
Resistencia a la ruptura +
Resistencia ai calor ++
haiogenados
Resistencia a la propagacin del corte +
Resistencia a (a oxidacin -<-+
Elasticidad ++

Resistencia a los cidos y a las bases ++
Impermeabilidad al vapor y a los gases +++
Resistencia ai cabr ++
Caucho de
Resistencia a la ruptura ++
etienpropileno
Resistencia a la oxidacin +++
Elasticidad ++

Resistencia a los cidos y o las bases +++
impermeabilidad ai vapor y a los gases +
Olor caracterstico
-f-f+ Muy alto. -I-4- to. + Bajo. - Muy baio.
P ara evitar este fenm eno se debe p ro cu rar que la aguja posea el m en o r di
m etro posible y que cuente con borde biselado de ngulo inferior a 45. P or otra
parte, se ha observado que la produccin de partculas es superior en aquellos pre^
p arad os que se conservan en frigorfico; p o r ello, es aconsejable d ejar que alcan
cen la te m p eratu ra am biental antes de p roceder a su utilizacin.
9.8.4. Metales
H ace ya algunas dcadas que se utilizaban ciertos m etales, principalm ente ei
estao o el alum inio, para fabricar recipientes rgidos destinados a envasar co m
490
Pa r t e II: C
prim idos, cpsulas, pastillas, polvos e incluso productos lquidos. E n la actualidad,

se em plean otros m ateriales p ara acondicionar tales preparados, y el uso de los ele
m entos m etlicos ha quedado lim itado a la elaboracin de envases p ara aerosoles
a presin, lminas m etlicas (p ara los envases blister y de tiras), tubos, rgidos p ara
form as slidas, o colapsables, p a ra semislidas, y cpsulas metlicas, p ara el cierre
de viales. Tam bin fo rm an p a rte , ju n to con el papel y el plstico, de m ateria les
lam inados complejos.
El alum inio es el m etal no frreo ms utilizado en el mundo. Lo m ism o ocurre
en el acondicionam iento de p roductos farm acuticos, ya que posee ciertas carac
tersticas que le confieren p ro p ie d a d e s adecuadas p ara este fin. E s un elem en to
m aleable de baja densidad y escasa resistencia qumica, que se pu ed e m e jo rar por
la form acin de una capa p ro te c to ra de alm ina en su superficie o p o r la aplica
cin de una resina epoxi. Es, adem s, un nlatrial opaco, resistente a la luz y a los
gases, que no se rom pe ni arde ni se oxida. Asimismo, se alea fcilm ente con otros
m etales. P or otra parte, desde un p unto de vista ecolgico, es un m etal que se p u e
de reciclar fcilm ente y cuyas p ro p ied ad es no se alteran tras un p ro ceso d e reci
clado, po r lo que se puede re c u p e ra r indefinidam ente.
9.8.5. Complejos
Los com plejos son com puestos lam inados mixtos form ados por diferentes aso
ciaciones: aium inio-polietileno, cloruro de polivinilo-alum inio-cloruro de polivinilideno, polister-polietileno, alum inio-laca, etc. Son m ateriales muy utilizados en
el acondicionam iento prim ario de com prim idos y supositorios, ya que m ed ian te el
term osellado de las lm inas se consigue un envase individual de ptim as ca racte
rsticas.
La m ayor ventaja que poseen es que cada uno de los elementos individuales que
com pone la lmina ap o rta a la m ism a una cualidad beneficiosa que co m p en sa las
posibles deficiencias que p resen tan cuando se utilizan aisladam ente. A s, los m a te
riales plsticos aportan flexibilidad y la posibilidad de efectuar term osellado, m ien
tras que el aluminio contribuye con su opacidad y buenas caractersticas mecnicas.
9.8.6. Papel y cartn

El papel y el cartn form an p arte del acondicionam iento de los p ro d u cto s far
m acuticos; se em plean en d iferen tes com ponentes; estuches, p ro sp ecto s, cajas,
etc. El p ap el tam bin in terv ien e en la com posicin de diversos m a teria les com
plejos, com o es el caso de los elem en to s lam inados constituidos p o r co m binacio
nes de papel, plstico y lm inas de alum inio.
Se obtienen a p artir de celulosa, papel usado o m adera, y se diferencian en tre
s en funcin de su gram aje (peso q u e p oseen p o r unidad de superficie). P a ra el
C A P T U io 9 : A c o
DE LOS M ED IC A M EN TO S
491
papel oscila en tre 6 y 250 g/m^; para la cartulina, en tre 250 y 500 g/tn^, y en el ca r
t n alcanza hasta 1.000 g/m^.
E stos m ateriales participan en funciones tanto pro tecto ras, p ro p o rcio n an d o
defensa al acondicionam iento prim ario frente a agentes mecnicos y am bientales,
com o de identificacin e inform acin, a travs de todos los datos recogidos en el
estuche y prospecto.
L a cartulina es el m aterial tradicionalm ente utilizado p ara elaborar el estuche
de la m ayor p arte de los productos farmacuticos. D ebido a sus caractersticas, p ro
porciona proteccin fsica, especialm ente a los recipientes de vidrio, frgiles, y a
los tubos de m etal utilizados para envasar form as sem islidas, fcilm ente deformables. A sim ism o, puede em plearse para elaborar los elem entos internos de suje
cin que po seen algunos estuches, aunque stos tam bin p ueden ser de m aterial
plstico. A dem s, com o es una sustancia opaca, p ro teg e igualm ente de las rad ia
ciones lumnicas.
El cartn ondulado, po r su parte, se utiliza p ara elab o rar tas cajas grandes de
em balaje, au nque stas estn siendo sustituidas por lm inas plsticas que se con
traen con el calor, dando lugar a lo que se conocen com o retractilados .
El principal inconveniente que p resentan estos m ateriales es su baja resisten
cia a la hum edad. E sta lim itacin puede paliarse parcialm ente utilizando p ap el o
cartulina satinados.
Finalm ente, existe otro derivado de la celulosa, el celofn, que se puede usar
com o m aterial de cubierta. Es un producto transparen te, flexible y resistente a la
rotura, ofreciendo buena proteccin frente al polvo y los olores. Sin em bargo, tam
bin es perm eable al v apor de agua, por lo que no resu lta adecuado p ara p ro teg er
al m edicam ento de la hum edad. E n la actu ah d ad , est siendo reem p lazad o p o r
lm inas de polipropileno.
9.9. O peraciones de en vasado y acondicionam iento

E stos procesos incluyen las fases de envasado o llenado, cierre, etiq u etad o ,
estuchado y em balado. P ara llevarlas a cabo, se p artir del producto sem iterm inado, que se encontrar adecuadam ente identificado y etiquetado. A continuacin,
ser necesario em itir las correspondiente^ rdenes de entrega de m aterial de acon
dicionam iento y de acondicionado.
L a orden de entrega de material de acondicionam iento es el docum ento en el
que se enum eran todos los m ateriales de acondicionam iento que se van a utilizar.
E n ella figurarn, entre otros, los siguientes datos: nom bre de la especialidad, rela
cin y cantidad de m ateriales solicitados y entregados, precauciones, observacio
nes, etc.
A su vez, la orden de acondicionado es el docum ento en el que se recogen, de
form a detallada, todos los procesos, m todos y controles precisos p ara efectuar las
fases de envasado, etiquetado, estuchado y em balado del lote en cuestin. E n ella
49 2
P a rte
II;
C o n t r o l de c a li d a d
se incluirn, entre otros, los siguientes apartados: relacin del equipo y utillaje que
se va a em plear, m odo de revisin de los locales, descripcin de los procesos con
las instrucciones pertinentes, identificacin y etiq u etad o del producto term inado
y estudio del rendim iento sobre producto term in ad o .
9.9.1. Maquinara y locales

L a m a q u in a ria utilizada en el e n v a sa d o y ac o n d icio n am ien to de los m e d i
cam entos debe disearse, construirse, ubicarse y m antenerse de m odo que facilite
todas las actividades para las que ha sido concebida, con el fin de garantizar la fia
bilidad de la produccin.
P o r o tra parte, ha de p oderse m an ejar fcilm ente, satisfacer todas las norm as
vigentes de seguridad y cumplir todos los requisitos d e las norm as de correcta fabri
cacin. Las piezas que se encuentren en m ovim iento deben estar protegidas a d e
cu a d am en te p ara evitar riesgos a los o p erad o res. L gicam ente, aquellas su p erfi
cies q u e estn en contacto con ios productos no d eb en reaccionar con stos co n el
fin de no alterar sus cualidades.
A n te s de su utilizacin, to d a la m a q u in a ria d eb e lim piarse cu id ad o sam en te
p a ra e v ita r la contam inacin cru zad a d e b id a a o tro s p ro d u cto s utilizados a n te
riorm ente. Todas las partes que estn en contacto con dichos productos sern lava
bles y/o esterilizables, adems de ser fcilm ente desm ontables y sustituibles, cu an
d o sea necesario. P a ra conseguir to d o esto, el acceso a las distintas piezas de la
m q u in a ser lo ms asequible posible.
E s un hecho evidente que las m quinas p u e d e n alterar la calidad del p ro d u c
to final. P o r ello, antes de efectuar cualquier tipo de proceso se deben considerar
factores tales com o la variacin o cam bio de m quina, la modificacin de su reg la
je, el envejecim iento, la falta de m antenim iento y la fiabilidad de sus instrum entos
y dispositivos de control.
Los locales dedicados al acondicionam iento d eb en cum plir los requisitos bsi
cos exigidos en una industria farm acutica en cuan to a dim ensiones, luz, ubicacin
y calidad del aire.
Segn el tipo de operacin que se p reten d a realizar, las caractersticas del recin
to sern diferentes, ya que, como es lgico, no se necesitarn las mismas condicio
nes p a ra llevar a cabo el acondicionam iento secu n d ario de un blister que p ara lle
n ar unas am pollas inyectables, por citar un ejem plo.
9.9.2. Envasado y cerrado

E n el m bito industrial, todos estos procesos se efectan secuencialm ente en
una o, com o mximo, dos estaciones. E n lneas generales, los dispositivos que se
utilizan son anlogos para todo tipo de productos, independientem ente de su esta
C aptulo 9; A c o n d i c i o n a m i e n t o de l o s m e d ic a m e n t o s
493
do fsico y de su grado de elaboracin: m quina Ilenadora-dosificadora, aplicacin

del sistem a de cerrado, etiquetadora, si procede, y, finalm ente, estuchadora, siem
pre que el m edicam ento posea acondicionam iento secundario.
No obstante, existen ciertas diferencias, segn el preparado de que se trate, por
lo que en este apartado se considerar se p arad a m en te el aco n d icio n am ien to de
productos lquidos, semisiidos, slidos y aerosoles a presin.
A ) Acondicionam iento de productos lquidos
P or regla general, ia m aquinaria utilizada a nivel industrial consta de diversas
partes perfectam ente diferenciadas.
E n prim er lugar existe un rea de alim entacin en la que se d isp o n en , a u to
m tica o m anualm ente, los envases lim pios y vacos; stos avanzan p o r un a cinta
transportadora que los coloca debajo de unas boquillas inyectoras, d o n d e se rea
liza el llenado propiam ente dicho.
La introduccin del lquido en el recipiente se efecta m ediante inyectores de
diferente dim etro, en funcin de la cantidad que se va a envasar, el tip o de reci
piente, la velocidad del proceso y ciertas caractersticas del lquido, com o por ejem
plo, la densidad y la viscosidad.
Estos inyectores se deben introducir parcialm ente dentro del envase, ya sea un
frasco, una am polla o un vial, con el fin de p erm itir la salida del aire del in terio r
del recipiente sin que existan fugas del lquido. A dem s, p ara facilitar este pro ce
so de descarga, deben p o se er el m xim o d i m etro posible, siem pre acorde, evi
dentem ente, con las dim ensiones de la em bocadura del recipiente.
La bom ba dosificadora debe estar construida con m aterial adecuado, h a de ser
fcilmente desm ontable y estar colocada en lugar accesible p ara p erm itir los opor
tunos controles y reglajes, as como una cuidadosa limpieza.
Finalmente, segn el tipo de preparado de que se trate, existirn diferentes opcio
nes para efectuar el cierre. U na de ellas consiste en un equipo de sellado m ediante
calor, que se utilizar p ara cerrar am pollas por fusin. O tra se basa en hacer pasar
el envase, ya lleno, por un lugar en donde se le coloca el obturador, si lo lleva, y el
tapn, elementos ambos que descienden p o r una ram pa. E n ltimo lugar, en un dis
positivo adecuado se efectuar el cerrado, m ediante enroscado y/o presin.
D e m anera anloga se envasan los viales, aunque con diferencias en el sistema de
cierre, que este caso est constituido por un tapn de caucho y una cpsula metlica
que lo fija al recipiente. E n cualquier caso, en funcin de la forma farm acutica que
se va a acondicionar, existen ciertas peculiaridades que se detallan a continuacin:
L Llenadoras de am pollas
Existen dos tipos: sin fase de apertu ra, que se utihza p ara am pollas d e p u n ta
abierta, y con fase de apertura, para am pollas de pu n ta cerrada.
494
Pa r t e II: C
L a eleccin de estas m quinas se debe efectu ar teniendo en cuenta el tipo de

p ro d u cto , el tam ao de los lotes de produccin y las caractersticas de los locales
disponibles. U n aspecto im portante es el riesgo de contaminacin cruzada; p o r ello,
todas las piezas que puedan entrar en contacto con los lquidos que se van a enva
sar sern fcilm ente desm ontables, lavables y esterilizables.
D e b e n poseer un sistema que detecte la falta de am pollas debajo del grupo de
llenado. Si ste se efectuara con gas inerte, el sistem a estar provisto de filtros este
rilizantes adecuados y de un rotm etro que asegure la cantidad de gas aplicada y
que posibilite, sim ultneam ente, la deteccin de una eventual falta del mismo. El
ce rrad o se efecta m ediante fusin del vidrio p o r aplicacin de calor.
Estas mquinas deben estar situadas en am biente estril o de alto grado de lim
pieza, incluso en el caso de que las am pollas sean esterilizadas p osteriorm ente en
autoclave.
2. L lenadoras de viales y frascos

E s ta m aqu in aria es muy sim ilar a la d e sc rita en eJ a p a rta d o previo, au n q u e
p o see pequeas modicaciones que se resaltan a continuacin.
Se diferencian de los equipos anteriores en la estacin de cerrado: p o r calor en
aqullos, y m ediante la colocacin de un o b tu ra d o r y tapn (en los frascos) o de
u n ta p n y una cpsula m etlica, en el caso de los viales.
D e b e n p o seer u n dispositivo que co n tro le la p resen cia del envase y del e le
m e n to de cierre correspondiente, antes de p ro c e d e r a su cerrado. Si faltara cual
q u ie ra de ellos se producira la p ara d a in stan t n ea de la m quina. A dem s, si se
utiliza m aterial preetiquetado, debe h ab er un lector ptico p ara asegurar la id e n
tid ad del vial.
B) A condicionam iento de productos sem islidos

E l sistem a de llenado es muy sim ilar al descrito previam ente para los lquidos,
efectuando, lgicam ente, las modificaciones oportu n as, ya que la viscosidad de los
p ro d u cto s que se van a envasar es superior a la de las form as lquidas.
P o r el contrario, aparecen diferencias en lo q u e se refiere al sistem a de cierre.
Si se tra ta de crem as o pom adas envasadas en tub o s de plstico o lam inados, se
c e rra r n p o r sellado del m aterial m e d ian te la aplicacin de calor con dos placas
calientes. E n el caso de tubos metlicos, el cerrad o se efecta a travs de sucesivos
p lieg u es de la zona p o r donde se ha re a liz a d o el llen ad o , q u e c o rresp o n d e a la
o p u esta a donde se sita el tapn.
C uando se trata de supositorios, lo m s usual es v erter la m asa fundida sobre
p equeos alveolos, que pueden estar ya hechos o form arse in situ. A continuacin,
pasan p o r un sistema de refrigeracin para enfriar y solidificar la masa y, finalmente,
C aptulo 9 : A c o n d ic io n a m ie n t o
495
se cierran por term osoldado. E n este caso, los receptcu lo s actian sim u lt n ea
m ente com o m olde y com o envase prim ario. E l m aterial del q u e est elab o rad o
puede ser papel de alum inio o sustancias plsticas (figura 9.7).
A
LkJiLf,
FIGURA
9.7. Acondicionamiento*de supositorios: a j en lmina de plstico; b) en lmina de alumi

nio y plstico.
C) Acondicionam iento de productos slidos

A grandes rasgos, este tipo de m aquinaria es anloga a las anteriores, d eb ien
do adaptarse, lgicam ente, a las nuevas caractersticas del p ro d u cto a envasar.
U n problem a inherente a la propia n atu raleza del p ro d u cto que se m anipula
es la produccin de polvo durante ei proceso de envasado. P o r ello, es necesario
tom ar m edidas com plem entarias especficas p ara evitar contam inaciones cruzadas
y facilitar la lim pieza de los equipos. T am bin se ad o p tarn las precauciones p e r
tinentes cuando se m anipulen productos higroscpicos. A s, las m quinas d eb en
estar colocadas en locales apropiados, con te m p e ra tu ra y hum ed ad relativ a co n
troladas.
E n general, se pueden distinguir diversos productos y envases: p o r un a p arte,
los polvos y granulados, que se envasan habitualm ente en frascos, viales, bolsas o
sobres; por otra, las form as slidas, com o com prim idos, grageas o cpsulas, que
p ueden venir acondicionadas en blisters, tiras, o incluso tubos de plstico, com o es
el caso de algunos com prim idos efervescentes.
P o r tanto, existen diferentes tipos de equipos segtn las caractersticas p articu
lares de cada sistema de envasado:
1. L lenadoras de viales y frascos

E stos equipos se utilizan para envasar polvos y granulados. E xisten diferentes
m odelos; de aspiracin y expulsin, de espiral, de vaco p o r volum en y p o r peso.
L a llenadora de aspiracin y expulsin se aconseja p articu larm en te cuando se
utilicen dosificaciones muy bajas, se requiera una alta productividad o las caracte
rsticas reolgicas del polvo no sean dem asiado buenas. La dosificadora de espiral
496
Parte II: C o n t r o l
d e c a l id a d
es m ucho ms sencilla que la anterior desde un punto de vista m ecnico, necesita

m enos espacio y se puede em plear para p equeas partidas o producciones discon
tinuas. F inalm ente, las de vaco po r volum en son aconsejables cuando se utilicen
dosificaciones superiores a 10 gramos, m ientras que las llenadoras p o r peso se sue
len em plear cuando se requiere u n a dosificacin muy precisa y son de produccin
baja.
Todas ellas han de contar con ios dispositivos de control habituales, com o los
de falta del recipiente bajo el grupo dosificador, presen cia de polvo en el frasco
(llenado efectuado), nivel de la tolva de alimentacin y presencia de frascos y tapo
nes antes de la colocacin de la cpsula, si se tratara de viales.
D el mismo m odo, d eb en poseer u n indicador de dosificacin, as com o un sis
tem a de codificacin si el envase no est etiquetado, o un lecto r ptico, si estuvie
ra previam ente etiquetado.
2. L lenadoras de sobres y bolsas

E sta s m q u in as rea liza n sim u lt n eam en te dos p ro ceso s; la fab ricaci n del
envase, que se efecta m ediante el sellado de dos lm inas, y el llen ad o del reci
p iente form ado, q u e sigue las pautas generales de cualquier eq uipo d e envasado
(figura 9.8).
FIGUKA 9 . 8 .
R e p re s e n fa c i n
esquemtica
del envasado
en
s o b re s .
E xisten diferentes m odelos en funcin de los dos procesos considerados a n te

riorm ente. Segn el m odo de form acin del sobre o bolsa, sistem as horizontales o
497
verticales, y de acuerdo con el procedim iento de llenado: de plato con cada libre,
aconsejables para productos poco fluidos y baja velocidad de produccin, d e p la
to con cada forzada, y de eje hueco, de alta velocidad de produccin, reco m en d a
bles p a ra productos con buenas caractersticas reolgicas.
E n tre los dispositivos de control necesarios, deben incluir sistem as de seguri
dad que im pidan la puesta en m archa de la m quina, o bien provoquen su p arad a,
si la tem peratura de las partes calientes, donde se efecta el term osellado, no es la
prefijada o si faltara m aterial de acondicionam iento.
3. E nvasadoras en blisters
E ste tipo de acondicionam iento es el ms utilizado p ara envasar com prim idos,
grageas y cpsulas.
E l blister se form a por la com binacin de dos elem entos; el superior, qu e es el
alveolo donde va alojada la forma farmacutica, y el inferior, que acta com o agen
te de sellado. El primero de ellos se form a m ediante el paso de una lm ina de PVC,
solo o en com binacin con otros com puestos, o de aluminio, a travs de un rodillo
con cavidades, en presencia de calor y aire com prim ido. A continuacin se en fra
la tira ya m oldeada y se procede al llenado individual de los alveolos fo rm ad o s.
F inalm ente, se sella con una lm ina de aluminio (figura 9.9).
P ara que se form en adecuadam ente los alveolos es necesario controlar p erfec
tam ente la tem peratura de las placas calefactoras, la presin de trabajo del aire com
prim ido y la tem peratura del agua de enfriam iento de la estacin de m oldeado.
11 1 2
13'. 14; '16,17 18
%
"r
1"
Tr- -
FIGURA 9 . 9 .
10
'"
5,
R e p re s e n ta c i n e s q u e m tic a d e l e n v a s a d o en
'
blisters.
19 '
498
de c a lid a d
D eb e n ten er un control de seguridad que im pida la p u esta en m archa o d e te n

ga la m quina, en el caso de que la tem p eratu ra de las zonas calientes no fu era la
adecuada o si faltara m aterial de acondicionam iento. A dem s, deben poseer detec
tores de alveolos vacos que expulsen al final de la lnea aquellas p laquetas que no
se en cuentren ocupadas plenam ente.
4. E nvasadoras de tiras
E n cierto m odo, son m quinas anlogas a las utilizadas p ara fabricar sobres o
bolsas, ya que, al igual que las anteriores, efectan sim ultneam ente la form acin
del envase y la introduccin de la form a que se va a acondicionar. A diferencia del
blister, el envase de tiras est form ado habitualm ente p o r dos lminas de igual com
posicin. P u ed en ser de un solo com ponente, com o el alum inio, o estar constitui
das p o r u n m aterial lam inado a base de papel, alum inio y polietileno.
E xisten dos tipos de mquinas: de m ovim iento rotatorio y de m ovim iento alter
nativo.
L as prim eras de ellas trabajan po r lo general en dos o m s hileras. Son m qui
nas de alta velocidad. E n ellas, se debe p restar especial atencin al grupo de co r
te, que es la nica parte de la m quina de funcionam iento discontinuo. C uando se
vayan a envasar productos especialm ente sensibles a los agentes atm osfricos, es
conveniente utilizar m quinas con dispositivo de conform ado previo de alvolos,
con el fin evitar la form acin de m icroporos du ran te el sellado de las lminas.
Las de m ovim iento alternativo son m quinas ms lentas que las rotatorias, pero
p erm iten u n a m ejo r soldadura del m aterial. Se em plean cuando se deb en envasar
p roductos higroscpicos, ya que pueden usarse con lm inas de espesor superior al
utilizado norm alm ente. E v identem ente,'en estos casos, se debe instalar la m q u i
na en un lugar con te m p eratu ra y hum edad relativa controladas.
A m b o s tip o s de m q u in as d e b e n eq u ip arse con los dispositivos ad ecu ad o s
q u e p o sib ilite n su d e te n c i n o que im p id an su p u e s ta en m a rc h a cu an d o falte
m aterial de acondicionam iento o la te m p e ra tu ra de las zonas cah en tes no sea la
adecuada.
D ) A condicionam iento de aerosoles a presin

B sicam ente, las instalaciones necesarias p ara efectuar el acondicionam iento
de los aerosoles a presin estn com puestas p o r tres unidades conectadas en tre s:
un alim en tad o r rotativ o de recipientes, un grupo de llenado de p ro d u cto y, final
m ente, un sistem a com binado p ara colocar las vlvulas y dosificar el gas p ro p elente. T am b in es conveniente co n tar con u n d ep sito de acero inoxidable con
recirculacin de agua a te m p eratu ra regulada a fin de efe ctu a r el ensayo de con
trol de p rdidas en los recipientes presurizados.
a p t u l o
9 : A c o n d ic io n a m ie n t o
499
L a instalacin ha de ser de fcil m antenim iento y debe ten er reglajes sencillos

que perm itan un cambio rpido de tipo de producto. Asimismo, es aconsejable que
est dotada de un sistema de aspiracin de polvos y gases.
Las partes del equipo que en tra n en contacto con el gas p ro p u lso r d e b e n ser
de un m aterial resistente a la corrosin y a la presin; es aconsejable h acer p asar
el p ropelente a travs de un cartucho filtrante y esterizante.
P or lo general, se em plean m quinas autom ticas de funcionam iento n e u m
tico. E l sistem a de avance debe ser de tipo universal para p o d er ad ap tar recip ien
tes de caractersticas parecidas.
9,9.3. Etiquetado y estuchado

A ) Etiquetado
E n muchas ocasiones, en el envase prim ario ya figura im presa to d a la in fo rm a
cin que debe recogerse en el etiquetado. Tal es el caso de los blisters, ios tubos de
plstico para comprimidos efervescentes, las tiras, ios tubos para formas semislidas,
algunos frascos de plstico para lquidos, etc. Sin embargo, ciertos tipos de envases
necesitan ser etiquetados antes de efectuar el acondicionam iento secundario.
P ara ello se utilizan m quinas etiquetadoras que colocan la co rresp o n d ien te
etiq u eta sobre el envase prim ario. E xisten diversos tipos: equipos p ara etiq u etas
autoadhesivas, term oadhesivas y etiquetas que necesitan cola.
Las mquinas para etiquetas adhesivas requieren m enor m antenim iento que las
de cola, pero el costo de la etiqueta es ms elevado. P or o tra parte, en estas ltimas
se debe prestar una especial atencin al adhesivo, que deber conservarse siem pre
en condiciones ptim as de viscosidad. Estas m quinas pueden venir dotadas de un
dispositivo de identificacin y de un grupo impresor. A dem s, se hace aconsejable
la presencia de un tercer lector ptico para la identificacin de la etiqueta.
B) Estuchado
U na vez finalizados todos los procesos relativos al acondicionam iento prim ario,
se p ro ceder a efectuar el secundario. P ara ello, se utilizan m quinas estuchadoras de tipo universal que p ueden estar acopladas en la m ism a lnea del envasado
prim ario y cuya funcin consiste en introducir dicho envase en un estuche o caja,
adicionando, sim ultneam ente, el prospecto. Segn su grado de autom atizacin,
se clasifican en dos tipos: sem iautom ticas y autom ticas.
E n el proceso de estuchado se pueden diferenciar los siguientes elem entos: un
sistem a de alimentacin, que es p o r donde accede la form a de dosificacin, aco n
d icio nada en su envase prim ario; dos ram pas de alim entacin, que ap o rta n a la
cadena, respectivam ente, los estuches y prospectos plegados; y una tercera p arte.
500
P a r te
II;
que es donde tiene lugar la form acin del estuche, la introduccin en l del pro s
pecto y el envase prim ario, y el posterior cierre de la caja. T am bin suelen incluir
un sistema de impresin o de troquelado con el fin de sealar sobre la caja el nm e
ro de lote, la fecha de caducidad y, en ciertos casos, el precio.
E n tre los dispositivos de control que deben incorporar cabe citar el de falta de
envases o m aterial de acondicionam iento y el de presencia de p ro d u cto en el estu
che. Tam bin es in teresante disponer de un lector ptico p ara co m p ro b ar la id en
tidad de estuches y prospectos.
A dem s, existen dispositivos que controlan, a travs de p ro ced im ien to s elec
trnicos, el peso final del m edicam ento, con inclusin, claro est, de su acondicio
nam iento tanto prim ario com o secundario. Estas m quinas deb en ser ubicadas en
lnea, al final del acondicionam iento secundario, y convenientem ente protegidas de
co m en tes de aire o vibraciones que puedan d a r lugar a determ inaciones errneas.
Fig u r a 9 . 1 0 .
M q u in a e m b lis ta d o r a y e s tu c h a d o ra .
9.9.4. Maquinaria auxiliar

E n tre el equip am ien to au x iliar m s utilizado en el pro ceso de ac o n d ic io n a
m iento se encuentran las lavadoras de envases. Se trata de m quinas destinadas a
efectuar la lim pieza de los recipientes, antes de proceder a su llenado. Irn ubica
das en un recinto aislado, con el fm de obviar la eventual em isin de vapores.
D eb en contar con dispositivos de control y seguridad que d eten g an la m q u i
na cuando falte alguno de los fluidos utilizados para la lim pieza de los envases.
E n funcin del tipo de recipiente que se vaya a lavar, se p ueden p racticar dife
ren tes tratam ientos. P a ra un envase norm al, sera vlido el siguiente ciclo: agua
corriente, agua desionizada, v ap o r lim pio y aire com prim ido filtrado. P ara envases
C a p t u lo
9:
501
destinados a una produccin estril: agua desionizada, vapor limpio, y agua estril
y apirgena p ara el aclarado final. E videntem ente, todos los fluidos citados deben
som eterse, antes de su utilizacin, a filtracin m ediante procedim ientos idneos.
O tro tipo de equipo, bien diferente al anterior, pero tam bin im prescindible
en la industria farm acutica, son las cabinas de flujo laminar, que se utilizan cuan
do se desean envasar productos en am biente estril.
E n otros apartados se precisan sus tipos, funciones y caractersticas con m ayor
detalle, p o r lo que en ste slo se recogern algunos aspectos particulares, de inte
rs p a ra el proceso de acondicionam iento.
E sta s cabinas deben garantizar la ausencia de partculas, as com o la esterili
zacin total del aire po r filtracin a travs d e filtros H E PA , clase 100. El desplaza
m iento del aire filtrado tratado se efectuar de m odo constante a lo largo de lneas
p aralelas, flujo lam inar, y su velocidad ptim a es de 0,5 0,1 m/s a 50 cm de dis
tancia de la salida del flujo. Se encontrarn ubicadas en locales adecuados y se acon
seja la colocacin a lo largo de todo su perm etro de lminas de m aterial tran sp a
ren te, flexible y lavable. C on el fin de asegurar su correcto funcionam iento, ser
necesario efectuar un control peridico de la eficacia de sus filtros m ediante la u ti
lizacin de un anem m etro y m anm etro diferencial, y deben ser sustituidos cuan
do la velocidad del aire o la presin diferencial sean anormales.
9 .10. Gestin de la calidad del m aterial de acondicionamiento

E l principal objetivo de un program a de gestin de la calidad en u na industria
farm acutica se centra en fabricar m edicam entos que cumplan determ inados req u i
sitos, previam ente establecidos, exigibles a u n producto de elevada calificacin. L a
gestin de la calidad incluye los conceptos de control de calidad y aseguram iento
de la calidad.
E l prim ero de ellos hace referencia a la inspeccin diaria que se efecta en una
industria farm acutica con el propsito fundam ental de que el producto final resul
ta n te cum pla un conjunto determ inado de especificaciones y, por tanto, pu ed a ser
acep tado. E sto im plica el control exhaustivo de las m aterias recibidas, procesos,
p ro d u cto s sem iterm inados, envases, m aquinaria, docum entacin, etc., a lo largo
de to das las fases de produccin.
P o r el contrario, el aseguram iento de la calidad pu ed e ser definido com o el
com prom iso o responsabihdad de esa industria p ara establecer, d ocum entalm en
te, los sistem as de control adecuados, ponerlos a disposicin del personal que los
debe aplicar y exigir su obligado cumplimiento con fidelidad. Si se encuentra implan
tado un program a de control de calidad, la funcin prim ordial del aseguram iento
ser la supervisin, recom endando las m odificaciones que se consideren o p o rtu
nas so bre procedim ientos o sistemas.
P ara p o d er lograr estos objetivos es necesario que todos los procedim ientos se
en c u en tre n descritos con el mximo detalle, sean totalm ente reproductibles y se
apliquen eficazmente.
502
de c a lid a d
A continuacin se describe, de un m odo m uy general, los mtodos de control

que se deben efectuar sobre el material de acondicionamiento:
Recepcin del material cuando llega a la industria. Se emite un albarn de
entrada en el que figurarn, entre otros datos, la fecha de recepcin, el nom
bre del producto, el nm ero de lote, los nom bre del proveedor y la canti
dad total y nm ero de envases recibidos. Asim ism o, se debe com probar el
estado de los productos adquiridos. Si existen anomalas, se emitir una nota
de reserva o no se aceptar la mercanca. Seguidamente, se almacenar en
un lugar destinado a productos en cuarentena.
U n a vez recibido el albarn de entrada en el D epartam eoto de C ontrol de
Calidad, se proceder al m uestreo de! material recibido, el cual se realiza
siguiendo procedim ientos previamente establecidos.
A continuacin, las m uestras seleccionadas son som etidas a las pruebas
correspondientes. M ien tra s tanto, el material quedar en cuarentena hasta
la emisin del dictamen, que decidir si es aceptado o no. D urante este per
odo de tiempo, el producto debe permanecer en su embalaje de origen, que
dando identificado con un a etiqueta de color amarillo, fechada con el da
de la toma de muestra. Ad em s, ser colocado en el almacn en un lugar
destinado a los p roductos en cuarentena, separados del resto de las m er
cancas hasta el m om ento de su aprobacin o rechazo.
E l Departam ento de C ontrol de Calidad emite el dictamen, que es el juicio
razonado en el que se decide la aptitud de un determ inado m aterial para
poder ser utilizado. E sta consideracin pone fin al perodo de cuarentena,
y se identifican los productos autorizados con una etiqueta de color verde
con la palabra a p ro b a d o y los denegados con otra de color rojo con la
leyenda rechazado.
Finalmente, los embalajes aceptados se almacenan en un lugar apropiado,
durante el tiempo que sea necesario, hasta que sean solicitados para su uti
lizacin a travs de la correspondiente orden de entrega de material de acon
dicionamiento, ya mencionada en el apartado anterior. Evidentemente, todo
el flujo de entradas y salidas del almacn debe quedar perfectamente reco
gido en un libro de control. Siem pre que se pueda, debe aplicarse el siste
ma F I F O (first input, first output).
C o n el fin de asegurar unas condiciones adecuadas de conservacin, los loca
les de almacenamiento deben reunir ciertas cualidades, como amplitud, buena ilu
minacin, proteccin adecuada frente a la entrada de polvo, insectos o animales y
control de humedad y temperatura, por citar algunas de las ms importantes.
9.10.1. Control de componentes, envases y cierres

C o n el fin de especificar y agrupar las pruebas de control a las que se ven som e
tidos los materiales de acondicionamiento, en el cuadro 9.13 se recogen algunos de
503
los productos ms utilizados por la industria farmacutica (tubos y cpsulas de alu

minio, vidrio, frascos y tubos de plstico, lminas de P V C o P V D C , etiquetas, pros
pectos, estuches y cajas) y se clasifican las deficiencias que puedan presentar en
funcin de su importancia: defectos crticos, mayores y menores.
C U A D R O 9 .1 3
Diferentes defectos que puede presentar el material de acondicionamiento

DEFECTOS CRTICOS
Cpsulas de aluminio
Contaminacin intensa
DEFECTOS MAYORES
Brillo excesivo
Marcas ilegibles
Tubos de aluminio
DEFECTOS MENORES
Contaminacin leve no
adherente
Parfcuas extraas
Variaciones de color
Capacidad incorrecta
Manchas pequeas
Color errneo
Tapones sucios
Material incorrecto
Doble impresin
Texto borroso
Modelo incorrecto
Suciedad interior
Capacidad inferiora o
especificado
Poros
Tapones rotos
Texto incorrecto o ilegible
Vidrio
Fisuras
Dimensiones o capacidad
Roturas
fuera del lmite de las
Paredes ligeramente
inclinadas
especificaciones
Falta de espesor
Frascos y tubos
de plstico
Agujeros o poros grandes
Acabado irregular
Capacidad inferiora !o
Capacidad incorrecta
Suciedad leve
Color errneo
Tapones sucios
especificado
Maferia incorrecto
Doble fexto
Modelo incorrecto
Impresin defectuosa
Tapones rotos
Paredes hundidas o
Manchas pequeas
abolladas
Suciedad o grasa
Lminas de PVC
oPVDC
Dimensiones incorrectas
de la bobina
Poros
grietas
Producto equivocado
Impresin defectuosa
Ncleo suelto o flojo
Rebabas de los bordes

de las lminos
Texto incorrecto
Tonalidad
Rugosidades
Suciedad o manchas
Efiquefas
Faifa de smbolos
obligatorios
impresin borrosa
ilegible
Impresin desplazada de
los colores o de! texto
Texto con errores
C obres diferentes a
los de! modelo
Corrimientos en las tintas
Manchas
Letras defectuosas por

suciedad o deterioro
de los clichs
Tonalidades de color
diferentes
504
Parte II: C ontr o l
de ca lid a d
C U A D R O 9 .1 3
(Confinuadnj
DEFECTOS MAYORES
DEFECTOS CRTICOS
Prospectos
Dimensiones fuero de los

lmites tolerados
Plegado incorrecto
Prospectos arqueados
Texto mal impreso pero
legible, sin informacin

errnea
errnea
difcilmente legible
Estuches
Superficie impresa sucia
Texto mai impreso pero
Texto incorrecto o
DEFECTOS MENORES
Imagen general sucia
Cdigo errneo o ilegible
Aspecto sucio o borroso
Encoladura defectuosa
Colores desplazados
Plegado incorrecto de
Texto mol impreso pero
solapas
Texto incorrecto o
Impresin ligeramente
defectuosa
Superficie sucia, con
rozaduras o pequeas
errnea
manchas
difcilmente legible .
Cajas
Dimensiones incorrectas
Cajas descuadradas
Materiales distintos o los
Pegado interior o exterior Texto mal impreso pero
especificados
Textos
colores
Superficie impresa sucia

desplazados
errnea
P o r otra parte, en el cuadro 9.14 se recogen las pruebas de control a las que se
ven som etidos los materiales de acondicionam iento de m ayor utilizacin. N o se
describen detalladamente los protocolos de inspeccin, ya que pueden encontrar
se en cualquier normativa al respecto.
C U A D R O 9 .1 4
Pruebas a las que

MATERIAL
Vidrio
so n
sometidos los materiales de acondicionamiento
PRODUCTO DE
PRUEBAS
ACONDICIONAMIENTO
Frascos y viales
Aspecto
C apacidad
Clasificacin de! vidrio [resistencia hidroltico, prueba del
polvo de vidrio, prueba de ataque en superficie]
Dimensiones
Idoneidad con tapones y cpsulas
Transmisin de la luz
Ampollas
Aspecto
C apacidad hasta el cuello
Clasificacin del vidrio (resistencia hidroltica, prueba del
polvo de vidrio, prueba de ataque en superficie)
Dimensiones
a p t u l o
9: A c o n d i c i o n a m i e n t o
505
C U A D R O 9.1 4
(Continuacin!
MATERIAL
Goma caucho
PRODUCTO DE
PRUEBAS
ACONDICIONAM IENTO
Tapones
Acidez
Alcaiinidod
Aspecto
Cloruros
Densidad
Dimensiones
Especfro R y UV
Fusin
Idoneidad con viales y cpsulas
Ignicin
Iones amonio
Metales pesados
Residuo por incineracin
Residuo seco
Suluros voties
Sustancias reductoras
Turbidez
Aummio
Tybo5
Apertura de! tapn

Aspecto
Banda de goma
Capacidad
Dimensiones
Esmalte interior
Estanqueidad
Identificacin
lacas de proteccin interior (espectro IR, ataque qumico)
Peso
Prueba en mquina
Texto
Cpsulas
Aspecto
Dimensiones
Identidad
Idoneidad con viales y tapones
Plstico
Frascos, tubos
Aspecto
Aspecto de a solucin
Capacidad
Cenizas
Cloruros
Dimensiones
Espectro UV
506

C U A D R O 9 .1 4
(Continuacinj
MATERIAL
PsHco
PRODUCTO DE
PRUEBAS
ACONDICIONAMIENTO
Frascos, lubos
Extracto etreo seco

Iones amonio
Mefaies pesados
Peso
Residuo de evaporacin
Sensibilidad
Sulfatos
Sustancias reductoras
Texfo
Vriadn de pH
Efiquefa
Aspecto
Color
Dimensiones
Espesor
Gramaje
M aterial; tipo y case
Nmero de pantone
Texfo y distribucin
Troquelado
Lminas
PVC, PVDC
termosoidables
C alidad (identificacin, atoxicidad, aditivos, etc)

Dimensiones
Dureza SHORE
Estabilidad dimensional en caiiente
Gramaje
Humedad
O br
Tonalidad
Complejos como el
Adhesin de la laca
aluminio-poiietileno, el
Anclaje de la impresin
polisfer-aluminio-
Aspecto
polieHleno, el
Atoxicidad
PVCâuminio-PVDC,
Color o tonalidad
el aluminio-laca
Dimensiones
Estabilidad dimensional en caliente
Humedad
Impresin
O lor
Resistencia de la impresin al calor y la presin
Separacin, identificacin y semicuantficacin de los
componentes del complejo
C a p tu lo 9: A c o n d ic io n a m ie n to de lo s m e d ic a m e n to s
CUADRO 9.14
(Continuacin)
MATERIAL
Papel y cartonajes
p r o d u c t o de
PRUEBAS
ACONDICIONAM IENTO
ENquetas adhesivas
Acabado de la superficie
Aspecto
Capacidad de despegado del soporte siiconado
C obr
Dimensiones
Direccin dei bobinado
Espesor
Gramaje
Materia!; tipo y clase
Nmero de pantone
Orientacin
Sentido de la fibra
Separacin entre etiquetas
Texto y distribucin
Troqueiado
Etiquetas no adhesivas
Aspecto
Color
Dimensiones
Espesor
Gromaie
Material: tipo y clase
Nmero de pantone
Sentido de la fibra
Texto y distribucin
Troquelado
Prospectos
Color
Dimensiones y troquelado
Espesor
Gramaje
Material: clase y tipo
Nmero de pantone
Texto y distribucin
Estuches
Color
Cordn de pegado
Espesor
Formato y dimensiones
Gramaje
Hendido
Moteria: clase y tipo
507
508
PARTE il: C o n tr o l
de calidad
CUADRO 9.14
C o ntin u acin )
MATERIAL
Papel y cartonajes
PRODUCTO DE
PRUEBAS
ACONDICIONAMIENTO
Estuches
Nmero de pantone
Sentido de (a fibra
Texto y distribucin
Troquelado
Cojas de embalaje
Color
Cordn de pegado
Espesor
Formato y dimensiones
Gramoje
Grapado
Hendido
Material; ciase y tipo
Nmero de pantone
Texto y distribucin
Troquelado
9.11. V alidacin de m aquinara y equipos de acondicionam iento

L a validacin se pued e definir com o el p ro g ra m a d o cu m en tad o que asegura
que un d eterm in ad o proceso proporciona, de form a hom ognea y reproductible,
u n p ro d u cto que cum ple con las especificaciones previam ente establecidas.
L a v alid ac i n de la m aq u in aria y eq u ip o de ac o n d ic io n am ien to es un paso
im prescindible p ara conseguir la m xim a calidad en el acondicionam iento de los
m edicam entos.
P ara efe ctu a r la validacin de un proceso se d eb en considerar todos aquellos
factores q u e intervienen. E n el caso concreto de la fabricacin de un m edicam en
to, se p o d ran evaluar la m ateria prim a, la m aquinaria, la fase operativa y la v aria
bilidad p ropiam ente dicha, que estar influenciada por ios tres factores anteriores.
D ad o el contenido del presente captulo, en este ap artad o se describir tan slo el
pro ced im ien to de validacin de la m aquinaria utilizada en el acondicionam iento.
E l objetivo bsico de esta validacin consiste en com probar que la m quina en
cuestin est correctam ente ubicada e instalada, qu e cum pla las especificaciones
dadas p o r el fabricante y satisfaga adecuadam ente la funcin concreta p ara la que
h a sido diseada.
P or ejem plo, si se tratara de una m quina envasadora de supositorios, d eb er
re p a rtir la m asa fundida form ada por excipientes y principios activos en todos los
alveolos, cerrarlos herm ticam ente y prom over su solidificacin; si fu era una lie-
C a p t u l o 9: A
509
nadora de pom adas o lquidos, habr de llenar y cerrar los tubos o frascos, etc.
C om o se ha indicado previam ente, dentro del proceso de acondicionam iento
se p ueden considerar dos aspectos; el acondicionam iento prim ario, qu e se realiza
al p o n er el producto dentro de su envase prim ario, y el acondicionam iento secun
dario, que consiste en colocar el producto sem iterm inado ju n to con el p ro sp ecto
dentro de un estuche, envase secundario, e introducirlos en cajas de cart n p ara su
colocacin en pallis y su posterior almacenamiento.
A continuacin, se recogen los procedim ientos generales de validacin p a ra
cada uno de los procedim ientos m encionados, citando a ttulo de ejem plo, el de
una m quina em blistadora y el de una estuchadora.
9.11. ]. Validacin de la maquinaria utilizada en el acondicionamiento primario

A unque en una m quina em blistadora se pueden identificar diversas fases op e
rativas (form acin de los alveolos, llenado &iblister, term o so ld ad u ra, co rtad o ,
etc.), e n su conjunto se trata de un proceso que viene realizado en u n a so la lnea
de acondicionam iento, y com o tal, puede considerarse como, un solo eq u ip o , que
debe ser exam inado en su to ta lid a d . El protocolo de validacin c o m p re n d e los
siguientes apartados:
Objetivo. C onsiste en com probar que la m quina es capaz de o b te n e r un
blister de caractersticas estticas y fsicas conformes a la especificacin p re
determ inada.
Descripcin del equipo. Lnea de blister com pleta con estacin de form acin
de alveolos, alim entacin de producto, soldadura, troquelado y m arcado.
Cm lificacin del equipo. E n esta fase se com prueban las caractersticas de
funcionamiento del equipo relativas a sus partes mecnicas y elctricas, para
confirmar la eficacia del proceso que desarrollan. Se verifica el correcto fun
cionam iento de la prensa y los elem entos de calentam iento.
E n esta e ta p a se rea liza tam bin la calibraci n del in stru m e n ta l q ue
posea la mquina. D e este modo se determ ina, por una parte, su exactitud
frente a elem entos estandarizados y, p o r otra, su eficacia en la cuantificacin de los parm etros del proceso que interese controlar.
Cualificacin de las operaciones. Se basa en el seguim iento detallad o de las
variables a considerar. E n este caso concreto son:
T em peratura de la estacin de term oform ado. C onsiste e n co m p ro b a r

que la tem peratura en la estacin corresponde a la especificada. P uede
efectuarse colocando sondas de tem peratura en diversos p u n to s
Presin de la estacin de term oform ado. Se fundam enta en la co m p ro
bacin de la presin en los diversos puntos, a travs del seguim iento de
ciertas caractersticas del producto elaborado. E n este caso, p o r ejem -
510
PARTE II: C o n tr o l
de calidad
po, se puede evaluar la hom ogeneidad de espesor del blister.

T em p eratu ra en la superficie de placa o rodillo soldante. E n este caso
interesa com probar la hom ogeneidad de la tem peratura. Se pro ced e de
m odo sim ilar a apartados anteriores, donde se com prob la estacin de
term oform ado.
P resin constante de la estacin desoldadura. Se tra ta de ac re d ita r la
hom ogeneidad de la presin aplicada y el correcto sellado entre las lmi
nas.
S istem a de alim entacin. C onsiste en confirm ar el co rrecto fu n cio n a
m iento del sistem a de alim entacin y verificar si existe abrasin, se p ro
duce polvo en exceso, etc.
Sistem a de control de blister vaco. Se evaluar el com portam iento del
dispositivo de control constatando q u e los blisters vacos q u ed a n d ese
chados.
Im presin del blister. C om probacin de que los caracteres im presos en
el blister son correctos en cuanto a lote y caducidad.
Sistem a de troquelado. Se basa en asegurar que el cortado de la tira de
blisters es acorde a lo esperado.
Eliminacin de blister incorrecto. Se fundam enta en la verificacin del fun
cionam iento correcto del sistema que elimina los blisters en mal estado.
Velocidad de la, mquina. Se trata de establecer la velocidad a la que fun
ciona correctam ente el equipo y el m arg en de operacin que se tiene en
condiciones usuales de trabajo.
M antenim iento de informacin en paradas. Consiste en com probar que la
inform acin acum ulada se m antiene a! hacer paradas momentneas.
L os parm etros de control de las pru eb as de validacin son:
C orrecta form acin de los alveolos, m ediante com probacin visual del
envase.
L lenado correcto de los blisters, determ in an d o la proporcin de blisters
que tienen algin alveolo vaco y la posicin de stos.
D atos de inform acin, observando si la fecha de caducidad y nm ero de
lote vienen recogidos correctam ente, segn las especificaciones prefija
das, y son legibles.
C errado del blister, som etindolo a una prueba de cierre bajo vaco.
T roquelado, m ediante inspeccin visual del blister, com probando ta m
b in si el etiquetado que figura sobre la lmina de alum inio est co rrec
tam ente ubicado, dentro de los lm ites de tolerancia establecidos.
T em peratura del producto en las diversas estaciones, m idiendo su tem
p e ra tu ra en las diversas estacio n es y p arad as, sobre todo en aq u ello s
casos en los que se pueda deg rad ar debido a este factor.
C aptulo 9 : A c o n d ic io n a m ie n t o
511
9. / 1.2. Validacin de maquinaria utilizada en acondicionamiento secundario

E l protocolo de validacin de una estuchadora abarca los siguientes aspectos;
Objetivo. Se trata de com probar que el equipo es capaz de producir un em pa
quetado, consistente en estuche enfajado y em balado, que sea fsica y estti
cam ente aceptable de acuerdo a las especificaciones de calidad establecidas.
Descripcin del equipo. L a lnea estar form ada p o r una estuchadora-encarto nadora y puede llevar incorporado un dispositivo de control de peso,
Cualificacin de la instalacin. E n este apartado se recogern documentalmente
las caractersticas de funcionam iento de la mquina, una vez verificadas.
Cualificacin de las operaciones. Las variables que hay que considerar son:
Sistem a de alim entacin d e estuches y prospectos. C om probacin d e su
adecuado funcionam iento.
Sistem a de im presin o troquelado de los datos en el estuche. Se realiza
m ediante inspeccin visual de los datos que deben figurar: lo te de p r o
duccin, fecha de caducidad, etc.
Form acin del estuche y de la caja. Se verifica el correcto en sam b lad o
del estuche y la caja.
Velocidad de la m quina. Se efecta determ inando la velocidad de o p e
racin ms idnea p ara la m aquinaria y el m argen de operacin.
M antenim iento de la informacin en las paradas. Se asegura que la infor
m acin acum ulada se m antiene, al m enos, en las detenciones cortas.
Sistem a de control del estuche vaco o semivaco. Se efecta m ed ian te
la deteccin de estuches vacos, bien en la estuchadora, bien en la b alan
za en lnea de control de peso.
Sistem a de control del llenado de cajas. Se verifica qu e el sistem a com
prueba el correcto llenado de las cajas, por ejem plo, p o r j3esada.
Los parmetros utilizados p ara controlar las pruebas de validacin son:
Presencia del producto en el estuche. Se determ ina, p o r pesada, su p re
sencia y se establece el porcentaje de fallos.
Presencia del folleto en el estuche. Se determ ina, p o r p esad a o revisin,
su presencia y se establece el porcentaje de fallos.
Im presin de los datos. Se examina, m ediante inspeccin visual, el p o r
centaje de datos im presos incorrectam ente.
L lenado de cajas com pleto. Se com prueba, p o r pesada, el porcentaje de
cajas que-no se encuentran correctam ente llenadas.
U na vez finalizadas todas estas pruebas, se elabora el Inform e Tcnico de Vali
dacin, que consta de los siguientes apartados: objetivo, resultados, dictam en y cer
512
de c a lid a d
tificado de validacin. P ara ello, el responsable de la validacin d eb e recoger toda

la docum entacin que se haya generado, en la cual se h ab r n incluido to d o s los
resultados de las diferentes fases del protocolo. S eguidam ente, se analizan todos
ellos y se valora su conform idad con los criterios de aceptacin p reviam ente esta
blecidos.
M ediante este informe, que debe ser aprobado y certificado por el Comit de Vali
dacin, se garantizar el correcto funcionam iento del equipo correspondiente.
Aseguramiento de la calidad
10.1. La calidad en la industria farm acutica

La industria farmacutica, ai igual que otras industrias, est som etida a las reglas
del m ercado, que im ponen unas exigencias de calidad sin las cuales un d eterm in a
do p roducto no sera utilizado por los consum idores.
El consum idor es especialm ente sensible a los productos farm acuticos, y los
laboratorios fabricantes cuidan mucho la calidad de stos, ya que cualquier deficien
cia pu ede originar problem as sanitarios, en ocasiones graves para la salud de los
pacientes y provocar la inm ediata retirada del producto e incluso el cierre del labo
rato rio fabricante por parte de las autoridades sanitarias.
E n este captulo se abordar la descripcin de los ensayos y p ru eb as qu e hay
que realizar en las distintas etapas de la produccin industrial y en el producto ter
m inado, al considerar que estos aspectos, au n q u e estn ntim am ente ligados a la
calidad, se estudian en los captulos co rresp o n d ien tes a las distintas form as fa r
m acuticas. S se abordarn, sin em bargo, aspectos generales e im portantes p ara
garantizar la calidad de las especialidades farm acuticas y que son independientes
de los ensayos o anlisis que finalm ente se realizan sobre los m ateriales recibidos
o los productos fabricados en los laboratorios farm acuticos.
10.1.1. Concepto de calidad

D e acuerdo con el diccionario de la R eal A cadem ia de la Lengua E spaola, la
calidad se puede definir como el conjunto de atributos o cualidades que constituyen
la m anera de ser de una cosa, lo cual quiere decir que la calidad est determ inada
por las caractersticas de un producto con el objetivo de satisfacer una necesidad o un
deseo del consumidor.
514
PARTE II: C o n t r o l
de c a lid a d
En la prctica, la calidad es un concepto relativo, ligado al binom io productoconsum idor, y en este sentido se puede aceptar com o definicin la que identifica
calidad con ai grado de satisfaccin que ofrecen las caractersticas del producto
en relacin con las exigencias del consum idor al qu e ste se d estin a.
Con frecuencia, la gente relaciona la calidad con un producto caro y piensa que
el p roducto barato carece de calidad. E sto difiere del concepto tcnico, ya que en
la in d u stria ta n to el p ro d u cto caro com o el b ara to tien en una calidad intrnseca
definida p o r sus p ropias caractersticas, in d e p en d ie n te m en te de su precio. E n el
caso de la industria farm acutica, debido al riguroso control de las adm inistracio
nes sanitarias y a los sistem as de reem bolso de la seguridad social, los precios estn
controlados, al m enos en lo que se refiere a los m edicam entos de prescripcin, y se
p u ed e considerar, en lneas generales, que los m ed icam en to s ms antiguos, aun
siendo te ra p u ticam en te tan tiles como los productos nuevos, puedan te n er p re
cios ms bajos que los m edicam entos m odernos y, sin em bargo, su nivel d e calidad
sea el mismo.
E n consecuencia, se puede afirmar que la calidad no es una opinin subjetiva, sino
una propiedad que posee todo producto, y si se quiere opinar sobre su calidad, han
de definirse sus caractersticas con parm etros cuantitativos y cualitativos.
10.1.2. Calidad y coste

E n igualdad de condiciones, el coste de pro d u cci n a u m e n ta a m ed id a que
a u m en ta la calidad. E ste se ra el caso de com prim idos d e cido acetilsaliclico
(A A S), en los que la m ejora de la calidad vendra dada p o r un contenido cada vez
m enor de cido salicco (A S) com o subproducto de degradacin. Las exigencias
am bientales (riguroso conti'ol de la hum edad relativa), la utilizacin de excipien
tes no higroscpicos, procedim ientos de com presin directa, por va seca o granu
lacin con solventes orgnicos, con una m ateria prim a o btenida tras m ltiples cris
talizaciones y recristalizaciones en solventes orgnicos anhidros, un m aterial de
acondicionam iento im p erm eable al vapor de agua, etc., incidiran en que el coste
fu era au m en ta n d o , y al re p re se n ta r los valores de calidad/coste, se o b te n d ra la
curva del tipo exponencial represen tad a en la figura 10.1.
El aum ento de coste rep e rc u tir en el precio final del producto hasta un cier
to lm ite p o r encim a del cual el productor no conseguir d ar salida a su producto.
E n el ejem plo que hem os m encionado, si se supone que un contenido de AS del
0,01% repercute en un precio de 10 ptas. por com prim ido, y que un increm ento en
la calidad hasta alcanzar un contenido de AS del 0,001% sube el precio p o r com
prim ido hasta 100 ptas., entonces este ltim o producto no tendra salida en la Ofi
cina de Farm acia, al te n e r un precio 10 veces sup erio r al precio medio del m erca
do y no rep rese n tar un beneficio teraputico relevante la reduccin efectuada en
el contenido de AS.
C a p tu lo 1 0 ; A s e g u ra m ie n to de la c a lid a d
5 15
C o ste de fra b ric a c i n (p s .)
0.002
0,004
0,006
0,008
0,01
0,012
Porcentaje de A S libre
Fig u r a 1 0 ,1 . R elacin c a lid a d /c o s te de fa b ric a c i n .
10.1,3, Calidad ptima

Se ha visto que si se aum enta el nivel de calidad del producto, se puede registrar
un increm ento tanto en los costes de produccin como en los precios de venta. Los
ingresos mximos obtenidos por la produccin de un producto tienden a aum entar
ms rpidam ente que los costes industriales del mismo. Teniendo en cuenta las cur
vas m encionadas, es posible conocer el beneficio mximo obtenido por la p ro d u c
cin de un determ inado producto, y esto proporciona la calidad ptim a (figura 10.2).
Fig u r a 1 0 .2 .
Evolucin d e los costes in dustriales, los ingresos m xim os y los bene ficio s, en fun
ci n de la c a lid a d d e l p rod u cto .
5]
P a rte il: C o n t r o l de c a l i d a d
10.1.4. Atributos bsicos para definir la calidad

Los atributos o ca ractersticas fu n d am en tales de un p ro d u cto farm acutico,
especialm ente en el caso de u n a fo rm a farm acutica til p ara su consum o p o r el
individuo enferm o, son fun d am en talm en te las siguientes:
Identidad. La form a farm acutica contiene exactam ente el principio activo
que se desea utilizar. Se suelen em plear m todos analticos de ndole cuali
tativa, como por ejem plo la espectrofotom etra de infrarrojos (IR ), la espectrofotom etra U V y visible, la resonancia m agntica nuclear (R M N ) y reac
ciones de identificacin.
Pureza. Lo ideal es que el principio activo no contenga contam inantes (im pu
rezas). E n la prctica, esto es muy raro y lo norm al es que se sealen, lmi
tes en las m onografas de las farm acopeas, o bien, p ara p ro d u cto s nuevos,
en las especificaciones de los la b o ra to rio s qu e han d escu b ie rto el nuevo
m edicam ento.
L as im purezas m s frecuentes son ias siguientes;
M ateriales de partida.
Interm edios o subp ro d u cto s de sntesis.
P ro d u cto s d e d e g ra d a c i n d u ra n te la sntesis y d u ra n te el alm a c e n a
miento.
M etales pesados.
A rsnico.
Cloruros.
Sulfatos.
Agua.
Solventes residuales.
L as im purezas co n stitu id as p o r sustancias orgnicas se d e te c ta n n o r
m alm ente m ediante tcnicas crom atogrficas de capa fina, de gases o lqui
da de alta presin (H P L C ).
Potencia o riqueza. El contenido en principio activo de la form a farm acutica
se determ ina por un m todo analtico cuantitativo, como por ejemplo:
Potenciom etra.
E spectrofotom etra U V -Vis con p atr n de referencia.
H PLC con patrn de referencia.
Es norm al en c o n trar valores de en tre el 9.5-105% del contenido terico

declarado.
Si el m todo es biolgico (p o r ejem plo, m icrobiolgico) los lm ites se
am plan (es frecuente 90-125% ).
C aptulo 1 0 : A s e g u r a m ie n t o
de la ca lid a d
517
Eficacia. Significa q u e existe un principio activo con una accin farm aco
lgica que acta produciendo un efecto con una intensidad dentro de lmi
tes establecidos. Su estudio se efecta d u ra n te la investigacin del m edi
ca m e n to . Se rea liza prim ero en a n im ales y d esp u s m e d ian te estu d io s
clnicos en seres hum anos, en los q u e ta m b i n se d eterm in a la biodisponibilidad.
Seguridad. S upone una dosificacin co rrecta y la m anifestacin de un m ni
mo de efectos secundarios. Se establece m ediante estudios de toxicidad agu
da y crnica en anim ales y m ediante estu d io s clnicos en seres hum anos,
p ara conocer las posibles reacciones adversas.
Estabilidad. Indica que el producto farm acutico m antiene en el tiem po las
cualidades iniciales, es decir, los que te n a cuando estaba recin elaborado.
10.1.3. Garanta de calidad

La garanta de calidad se puede definir com o la sum a total de actividades orga
nizadas con el objeto de garantizar que los m edicam entos posean la calidad req u e
rida p ara su uso previsto. E ste sistema sustituye al concepto antiguo que supona
que la calidad era com petencia nicam ente del servicio de control d e calidad del
laboratorio farm acutico. El objetivo del sistem a de garanta de calidad es conse
guir qu e to d o salga bien desde el principio, con la ayuda d e todo el personal del
laboratorio que participa en las distintas fases de consecucin de un producto far
macutico.
10.2. Control de calidad

El control de calidad es una funcin de la em presa que tiene p o r objeto m an
tener la calidad prevista para la produccin y la reduccin de los costes de calidad.
Es tam bin una actividad directiva que no d eb e confundirse con un d ep artam en
to especial que suele denom inarse de la m ism a m anera. La calidad se encuentra
en el p ro d u cto y es el resultado de las actividades de todos los grupos o personas
que form an parte de la em presa, desde el o perario de m enor cualificacin al direc
tivo de m ayor responsabilidad.
A ctualm ente, el control de calidad se con sid era com o una ram a tecnolgica
especializada en ciertos m todos de trabajo q u e han sido aplicados con xito a las
ms diversas actividades industriales.
L a calidad d los m edicam entos se basa fundam entalm en te en dos factores:
Fabricacin de acuerdo a las normas recom endadas.
C ontroles realizados inicialmente so b re los m ateriales, d u ran te el proceso
de fabricacin y en el producto term inado.
518
1 0.3. N orm as
de
de c a lid a d
c o rre cta fa b ric a c i n de m edicam entos
Las N orm as de C o rre c ta F abricacin de M edicam entos, d en o m in ad a s com o

N C F en E spaa y G M P in ternacionalm ente (G ood M anufacturing Practices), son
una consecuencia lgica de la industrializacin en la p rep a ra ci n de form as far
macuticas. U na serie de acontecim ientos relacionados con fenm enos d e ad u lte
raciones en alim entos e intoxicaciones y efectos secundarios con m edicam entos,
han hecho reaccionar a las adm inistraciones sanitarias de los pases m s avanza
dos, exigiendo a las industrias el cum plim iento de unas norm as ca d a vez ms rigu
rosas. Los antecedentes histricos que han motivado las exigencias actuales se deta
llan en el cuadro 10.1.
CUADRO 10,1
Antecedentes histricos de las NCF
ACONTECIMIENTO
Adulteraciones en alimentos
ACTUACION
1906. Fundacin de ia FDA (Estados Unidos)
Intoxicaciones con preparaciones lquidas de
1938 . La FDA exige que se garantice la seguridad
sufanilamida con dietilenglicol
(ausencia de toxicidad) en las especialidades

farmacuticas
Efectos secundarios de la tolidomida
1962. La FDA estudia la aplicacin de NCF

1963. Se publican las NCF
1969, La OMS recomienda la aplicacin de las NCF
1970. Creacin de la PIC en Europa
1971 . La OMS recomienda que las NCF sean
obligatorias
Deteccin de formas parenterales contaminadas

y de falta de fiomogeneidad en confiprimidos
1976. La FDA revisa las NCF

1978. Aparece el concepto de validacin en las NCF
1983 . La PIC publico unas pautas para armonizar
y unificar los distintas NCF de los pases asociados
a dicfia institucin.
1983. Publicacin de normativa de la OMS
sobre validacin
1985. Publicacin en Espaa de las NCF
1989. ltima revisin de las NCF de la CEE
1989. Redaccin de las NCF de la PIC
1992 . Entrada en vigor de las NCF de la CE
FDA: Food and Drung Administrotion. OMS; Organizacin Mundial de la Salud, PIC: Pharmaceutical Inspection convection.
C aptulo 1 0 : A s e g u r a m ie n t o
de la ca lid a d
519
E n E spaa se siguen actualm ente las norm as N C F de obligado cum plim iento
de la U E . E stas normas se aplican en el m bito de los proveedores de la industria
farmacutica, de la planta de fabricacin y de los alm acenes de distribucin o inclu
so de las oficinas de farmacia. E sto significa q u e un producto farm acutico debe
de fabricarse siguiendo las NCF con m ateriales de garanta y que el producto fabri
cado d ebe conservar sus caractersticas originales m ientras perm anece en el m er
cado, es decir, durante su perodo de validez.
E n el laboratorio farm acutico y ms co n cretam en te en lo que se refiere a la
planta de fabricacin, las norm as N C F establecen, previam ente, una serie de defi
niciones (glosario) entre las que cabe destacar las reflejadas en el cuadro 10.2.
A continuacin, se establecen unas D irectrices Bsicas ordenadas en los n u e
ve captulos siguientes:
C aptulo
C aptulo
C aptulo
C aptulo
C aptulo
C aptulo
C aptulo
C aptulo
C aptulo
1: G estin de la calidad.
2: Personal.
3: Locales y equipo.
4: Docum entacin.
5: Produccin.
6: C ontrol de calidad.
7: Fabricacin y anlisis por terceros.
8: Reclam aciones y retiradas de productos.
9; Autoinspeccin.
Al m ismo tiempo, existen unas directrices suplem entarias que aclaran o amplian
determ inados aspectos de las D irectrices B sicas o bien incluyen tem as concretos
que no se han tratad o en stas.
10.3.1. Gestin de !a calidad

El titu lar de una autorizacin de fabricacin debe fabricar los m edicam entos
asegurando que los mismos sean adecuados p a ra su uso previsto, que cum plan los
requisitos de la autorizacin de com ercializacin y que no exponen a los pacientes
a riesgos debidos a defectos en la seguridad, calidad y eficacia. E l alcanzar el o b je
tivo de calidad es responsabilidad de la direccin de la em p resa y p ara ello debe
poner en m archa un sistema de garanta de calidad, diseado globalm ente y apli
cado de form a adecuada segn las NCF.
Los conceptos bsicos de garanta de calidad, N C F y control de calidad g uar
dan una estrecha relacin entre s. La garanta de calidad, ya definida en otro ap ar
tado an terior, es un sistema que debe garantizar que:
Los m edicam entos se disean y desarrollan de form a qu e tengan en cuen
ta lo requerido por las NCF.
520
Parte I!: C o n tr o l
de ca lid a d
Las especificaciones de produccin y control estn claram ente d eterm inadas y se adoptan las NCR
Las responsabilidades del personal directivo estn claram ente especificadas.
Se tom an m edidas p ara el co rrec to abastecim ien to y utilizacin d e m a te
riales de partida y acondicionam iento duran te su produccin.
- Se realizan todos los controles necesarios de productos intermedios y cualquier
otro tipo de controles durante el proceso y las validaciones necesarias.
- El producto term inado se ha producido y controlado de form a correcta, segn procedim ientos definidos.
CUADRO 10.2
Algunas definiciones de inters que figuran en el glosario de los NCF
LOTE. C antidad definida de materia prima, material de acondicionamiento o producto, elaborada en un pro
ceso o serie de procesos de orma que debe ser homognea*.
MATERIAL DE ACON DICIO N AM IEN TO . Cualquier material empleado en el acondicionamiento de medica
mentos, o excepcin de los embalajes utilizados p ara el transporte o envo. El material de acon d icio
namiento se clasifica en primario o secundario, segn que est o no en contacto directo con e! producto.
MATERIA PRIMA. Toda sustancia -activa o inactiva- empleada en la fabricacin de un medicamento, ya per
manezca inalterada, se modifique o desaparezca en el transcurso de! proceso.
MEDICAMENTO. Toda sustancia medicinal y sus asociaciones o combinaciones destinadas a su utilizacin en las
personas o en los animales, que se presente dotada de propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar, ali
viar o curar enfermedades o dolencias o paro afectar a funciones corporales o al estado menta!. Tambin se
consideran medicamentos las sustancias medicinales o sus combinaciones que pueden ser administradas a
personas o animales con cualquiera de estos fines, aunque se ofrezcan sin explcita referencia a ellos.
PRODUCTO A GRANEL. Producto que ha pasado por todas las fases de produccin, excepto el acondiciona
miento final.
PRODUCTO INTERMEDIO. M aterial elaborado parcialmente que debe pasar an por otras ases de !a pro
duccin antes de convertirse en producto a granel.
PRODUCTO TERMINADO. Medicamento que ha pasado por todos las fases de produccin, incluyendo su acon
dicionamiento en el envase final.
Con ei fin de realizar ciertas fases de eaboracin, puede ser necesario dividir un ote en diversos sublotes, que se unen des
pus para constituir un lote final homogneo. En caso de elaboracin continua, el !ote debe corresponder a una fraccin defi
nida de !a produccin, caracterizada por su homogeneidad prevista.
En relacin con el control de! producto terminado, la Directiva 7 5 /3 1 8/CEE recoge la siguiente definicin: "A fines de con
trol del producto terminado, un lote de una especialidad farmacutica comprende todas los unidades de una forma farma
cutica producidas a partir de la misma masa inicial de material que ha sufrido una nica serie de operaciones de fabrica
cin o una sola operacin de esterilizacin o en caso de proceso de produccin continua, todas las unidades fabricadas en
un perodo de tiempo determinado."
C a p t u lo
10:
A s e g u r a m ie n t o de l a c a li d a d
521
Los m edicam entos no se venden o sum inistran antes de qu e el director tc

nico, directam ente o po r delegacin, haya certificado que cada lote de fab ri
cacin se ha producido y controlado con arreglo a los requisitos de la au to
rizacin de com ercializacin y cualquier otro tipo de disposiciones relativas
a la produccin, control y aprobacin del m edicam ento.
Existen las disposiciones adecuadas p ara garantizar que los m edicam entos
se almacenan, distribuyen y manipulan posteriorm ente de form a que su cali
dad se m antenga ntegra hasta la fecha de caducidad.
H ay un p ro ced im ien to de autoinspeccin y/o au d ito ra de la calidad qu e
evalta peridicam ente la efectividad y apUcabilidad del sistem a de g aran
ta de calidad.
E n la prctica, p ara alcanzar la calidad deseada, el sistem a de garanta de cali
dad establece dos vas muy im portantes para conseguir el m encionado objetivo:
Fabricar segn las N CR
G arantizar el cum plim iento de las- N CR
P ara concluir, m erece la pena decir que la filosofa vigente hoy en da es la de
control total de la calidad, cuyo objetivo es h acer todo bien desde el prin cip io .
El control de calidad se inicia cuando se proyecta el producto y no term ina hasta
que llega al consum idor y le satisface. La calidad prevista de m ed icam en to s slo
se pu ed e alcanzar en instalaciones industriales concebidas con las m o d ern as exi
gencias, capaces de cum plir las NCR
Las N CF constituye la p arte de la garanta de calidad que velan p o r qu e los
productos se fabriquen de form a homognea y se controlen para conseguir los nive
les de calidad adecuados a su uso previsto, con arreglo a los requisitos de la a u to
rizacin de Com ercializacin. Las N C F se refieren, tanto a la produccin com o al
control de calidad y se desarrollan de acuerdo a las D irectrices B sicas a n te rio r
m ente mencionadas.
El control de calidad es parte de las N C F que se refieren al m uestreo, especi
ficaciones y ensayos, as com o a los procedim ientos de organizacin, d o cu m en ta
cin y aprobacin, de form a que se garantice que los m ateriales de partida, los p ro
ductos interm edios y los productos term inados no puedan ser aprobados hasta que
su calidad haya sido considerada satisfactoria.
JO.3.2. Personal
El laboratorio farm acutico debe contar con personal suficiente y con cualificacin adecuada. C ada trabajador ha de te n er conocim iento d e sus responsabili
dades y funciones. Su cum plim iento ser la base fundam en tal p ara alcanzar una
522
Parte il: C o n tr o l
de c a lid a d
adecuada calidad en la fabricacin de ios m edicam entos. E n este sentido, hay que
te n e r en cuenta los siguientes factores:
Organizacin. E n un laboratorio farm acutco el responsable ltim o de la
calidad del m edicam ento es el d ire c to r tcnico farm acutico. H a b r ta m
bin un responsable de la produccin y un responsable del control de cali
dad. A m bos dependern del directo r tcnico y sern independientes en tre
s. Existir, adems, o tro p ersonal con distintos niveles de cualiicacin en
produccin, control de calidad, alm acenes, m antenim iento, etc., p ara p oder
realizar correctam ente todas las funciones asignadas.
Los deberes y responsabilidades de cada em pleado deben estar claros
y detallados en una norm a escrita que describe cada puesto de trabajo.
Cualificacin y experiencia. C ada perso n a tendr unos conocim ientos y una
experiencia mnima suficiente para cum plir con las tareas propias de su pues
to de trabajo. Se desarrollarn peridicam ente programas de form acin para
actualizar la form acin de los trabajadores.
Entrenam iento. Se estab lece rn p o r escrito program as de en tre n a m ie n to
para todo el personal, tan to antiguo com o el recin incorporado. Con ello,
se p retende que los trabajad o res estn cada vez ms capacitados p ara re a
lizar las tareas encom endadas y que conozcan bien las NCF, incluyendo la
correcta utilizacin de equipos e instalaciones.
Higiene y salud. E l p ersonal del la b o ra to rio debe tener un b uen estad o de
salud y sufrir revisiones peridicas q u e lo garanticen. Asimismo, se le fo r
m ar en lo relativo a la higiene que hay que observar en su puesto de tr a
bajo y a la ropa que debe utilizar en el mismo.
Si el trab a jad o r sufriese alguna e n fe rm e d ad infecto-contagiosa, heridas, etc.,
n o d eb e r intervenir en procesos de produccin y especialm ente en zonas lim pias
y en procesos en los que pueda estar en contacto directo con ingredientes de la fo r
m ulacin o la propia form a farm acutica. E n cualquier caso, se deber notificar al
su p e rv iso r p ara que el o p era rio a b a n d o n e las zonas de produccin h asta qu e se
cure.
E n la actualidad, las N C F p rohben com er, beber, m asticar chicle, fum ar, etc.
e n las reas de produccin. E n algunos laboratorio s farmacuticos, la prohibicin
se extiende a zonas de control de calidad e incluso a estancias dedicadas a la ges
ti n y adm inistracin, especialm ente en lo que respecta al hbito de fumar.
10.3.3. Locales y equipo

L a ubicacin, diseo y co n stru c ci n d e un la b o ra to rio fam acu tico d e b e n
o rie n ta r s e a elim in a r c u a lq u ie r a sp e c to n eg a tiv o so b re la calid ad , fu n d a m e n
ta lm e n te, a;
C a p t u l o 1 0: A
s e g u r a m i e n t o d e la c a l id a d
523
R educir al m nim o el riesgo de errores.

Poder realizar una adecuada limpieza y m antenim iento.
E lim inar contam inaciones, tanto cruzadas como am bientales (polvo, gases,
etc.).
Los aspectos fundam entales ms im portantes se m encionan a continuacin:
Diseo. Los locales deben disponer de unas condiciones am bientales a d e
cuadas, com o luz, te m p eratu ra , hum edad relativa, polvo, hum o, etc. A si
mismo, deben existir dispositivos para evitar la en tra d a de insectos u otros
animales.
D eb e n p erm itir un flujo de m ateriales y p erso n al cm odo y rpido, y
han de tom arse m edidas para evitar la entrada de personal no autorizado.
Las reas de produccin, alm acenam iento y control de calidad no deben de
utilizarse como lugar de paso por personal ajeno a las mismas.
Edificios de almacn. D ebe contar con las siguientes zonas:
Z ona de recepcin. D onde se reciben las m ercancas de los proveedores.
D ebe estar protegida de las inclemencias del tiempo.
Z ona de cuarentena. D onde el m aterial perm anece hasta que el control
de calidad lo rechaza o aprueba.
Z o n a de aprobados. D on d e el m aterial a p ro b a d o p erm an ece h asta su
utilizacin en alguna orden de produccin. Los productos m uy activos
d eben alm acenarse en lugar seguro.
Z o n a de rechazados. D on d e el m aterial que ha sido rechazado p e rm a
nece hasta su destruccin o devolucin al p ro v ee d o r y debe g uardarse
en lugar seguro.
Zona de pesada de materias primas. D onde se pesan las m aterias prim as
p ara servir a rdenes de produccin. D eb e disponer de vestuario, re a
de lavado del m aterial y rea de pesada con extraccin de polvo.
Zona de despacho. D onde se realiza la distribucin del producto term i
nado para su envo a los clientes.
Edificio de produccin. Las instalaciones y equipos de produccin tien en

que estar aislados del exterior, el espacio ha de ser suficiente p ara colocar
de form a lgica y ordenada el equipo, y los locales deben disponerse de for
ma que la produccin se realice segn un orden lgico, corresp o n d ien te a
la secuencia de operaciones y a los niveles requeridos de limpieza.
Las canalizaciones de servicios (agua, gases, etc.) y ios puntos de luz y
ventilacin deben ser fciles de mpiar y todas las zonas de produccin han
de contar con instalaciones de aire acondicionado adecuadas al tipo de p ro
duccin.
524
Pa r t e II: C
P a ra ev itar co n tam inaciones cruzadas, las in stalacio n es han de estar

separadas, preferen tem en te en edificios distintos, sobre todo si se fabrican
productos muy sensibilizantes (por ejem plo, la penicilina y derivados), pre
parados biolgicos, citotxicos, m edicam entos muy activos, etc.
Si los productos son txicos, com o los plaguicidas y herbicidas, no debe
perm itirse su fabricacin en locales d ond e se producen medicamentos.
Edificio de control de calidad. Los laboratorios de control de calidad deben
e s ta r se p a ra d o s de las zonas de p roducci n . Los lab o rato rio s de control
de productos biolgicos, microbiolgicos y radioistopos han de estar sepa
rados e n tre s. E l espacio tiene que se r suficiente p ara evitar confusiones
y c o n tam in ac i n cru z ad a y p ara a lm ac en a r m u estras y reactivos. D e te r
m inados ap a rato s de control pueden n ecesitar salas separadas p ara evitar
los efe c to s de v ib racio n es, in te rfe re n c ia s elctricas, luz, h u m e d ad , etc.
D eb e n d isp o n e r de espacio suficiente p ara m uestras, archivo y docu m en
tacin.
Z onas auxiliares. Las salas de descanso y cantinas deben estar separadas del
resto de las zonas.
Los vestuarios, lavabos y duchas y servicios sanitarios d eben ten er un
fcil acceso, estar adecuados al nm ero de usuarios y no com unicar direc
tam en te con las reas de produccin y alm acenam iento.
E n la m edida de lo posible, los talleres de m antenim iento estarn sepa
rados de las zonas de produccin. Si determ inadas herram ientas y piezas de
las m quinas se en cuentran en la zona de produccin, deben alm acenarse
en lugares dedicados a tal fin.
Los estabularlos y animalarios estarn aislados del resto de las reas, con
instalaciones de aire acondicionado independientes y con entrada aparte.
E quipo. T odo el eq u ip o de fabricacin d eb e estar diseado, em plazado y
m a n ten id o de form a ad ecu ad a a su uso previsto. Las o peraciones de lim
pieza y m antenim iento no deben re p re se n ta r ningn riesgo p ara la calidad
de los productos.
E l d ise o de los equipos de fabricacin tiene que asegurar que la lim
pieza sea fcil y com pleta. E xistirn procedim ientos escritos en los que se
detallen las operaciones de lim pieza de los diferentes equipos, que se con
servarn en estado lim pio y seco.
E l sistem a de lavado y lim pieza d eb e seleccionarse, utilizarse e in sta
larse de form a que no sea fuente de contam inacin.
Las p artes del equipo de produccin q u e en tre en contacto con el p ro
ducto no deb en reaccionar con ste, ni contam inarlo, ni absorberlo, de fo r
m a que no altere su calidad.
Todos los instrum entos de m edicin, pesada, registro y control, dispon
drn de la escala y precisin adecuadas y d eb en com probarse y calibrarse
peridicam ente, de acuerdo con m todos establecidos y las pruebas han de
archivarse.
C a p tu lo 1 0 ; A s e g u ra m ie n to de
la
c a lid a d
525
10.3.4. Documentacin
U na buena docum entacin es una p a ite fundam ental del sistem a de garanta
de calidad. La docum entacin escrita de form a ciara evita los erro res d e la com u
nicacin oral y perm ite un seguim iento adecuado de los lotes de produccin.
Existen diferentes tipos de docum entacin, entre los que destacan los siguientes:
Las especificaciones son los requisitos que deben cum plir los m ateriales que
intervienen y los productos que se obtienen en los procesos de produccin.
L& frm ula patrn, el m todo patrn y las instrucciones de acondicionamiento
determ inan los m ateriales q u e se utilizan y establecen las operaciones de
fabricacin.
Los procedim ientos describen cmo se deben realizar ciertas o peraciones
(lim pieza, m uestreo, ensayos, etc.) y cm o han de ser las in stalacio n es y
equipos.
Los protocolos recogen la historia de cada lote de producto y tam bin el res
to de circunstancias que p uedan afectar a la eaUdad del mismo.
Todos los docum entos deben estar redactados con claridad, ser aprobados, fir
m ados y fechados por personal autorizado y revisarse peridicam ente.
La docum entacin puede m anejarse con m todos electrnicos de tratam ien to
de datos y stos slo podrn introducirse en el ord en ad o r por personal au to riza
do. E l acceso se restringir m e d ian te el uso de contrase as y o tro s m edios. Los
archivos de lotes conservados electrnicam ente deben protegerse m ediante copias
de seguridad en cinta m agntica, microfilme, papel y otros medios.
A ) Especificaciones
D eb e disponerse de especificaciones autorizadas para las m aterias prim as, el
material de acondicionam iento, los productos interm edios y a granel y p ara los p ro
ductos term inados.
Las especificaciones de m aterias primas y m aterial de acondicionam iento deben
incluir una descripcin detallada que incorpore lo siguiente:
'
D enom inacin y cdigo de referencia.

Referencia, si es posible, a una m onografa de farmacopea.
Proveedores aprobados.
M uestra del m aterial im preso.
N orm as de m uestreo y ensayo o referencia a los procedimientos.
R equisitos cualitativos y cuantitativos con lmites de aceptacin.
Condiciones de alm acenam iento y precauciones.
P erodo mximo de alm acenam iento antes de repetir el exam en.
526
L as especificaciones de productos interm edios o a granel, deben ser sim ilares

a las de las m aterias prim as o a las de los productos term inados, segn convenga.
Las especificaciones de estos ltim os incluyen:
D enom inacin del p roducto y cdigo de referencia.

L a frm ula o su referencia.
D escripcin de la form a farm acutica y del envase.
Instrucciones de m uestreo y ensayo o referen cia a los procedim ientos.
R equisitos cualitativos y cuantitativos, con los lm ites de aceptacin.
C ondiciones de alm acenam iento y precauciones, en su caso.
P ero d o de caducidad.
B ) Frm ula patrn, m todo patrn e
iones de acondicionam iento
E n estos docum entos figuran todos los m ateriales que constituyen la especia
lidad farm acutica y tam bin todas las operaciones necesarias para fabricarla.
ha. f rm u la patrn debe co n ten er la denom acin del p roducto y su cdigo de
referencia, una lista de cada u n a de las m aterias prim as y del m aterial de acondi
cionam iento con las cantidades po r lote y una d eclaraci n de ren d im ien to final,
lmites de aceptacin y rendim ientos interm edios.
El m todo patrn debe incluir el lugar de em plazam iento de la m aquinaria prin
cipal que se va a utilizar y su denom inacin y referencia, los m todos de referen
cia que se vayan a em plear p ara p o n er a p u n to la m a q u in aria fu n dam ental (lim
pieza, calibrado, esterilizacin, etc.), el p ro ced im ien to de fabricacin detallado,
sobre to d o en las etap as crticas, los controles en p roceso, incluyendo lm ites de
aceptacin, y si fuese el caso, las instrucciones de alm acenam iento de los p ro d u c
tos a granel.
Las instrucciones de acondicionam iento deb en incluir un mnimo de inform a
cin que est reg u lad a por las au to rid ad es sanitarias. H a de existir un a relacin
com pleta de todos los m ateriales de acondicionam iento en las cantidades necesa
rias p ara fabricar un lote. H ab r m uestras en las que se indique el lugar de m arca
do del n m ero de lote y de la fecha de caducidad.
Se describirn las operaciones de acondicionam iento con inclusin de cualquier
operacin auxiliar significativa, el equipo que debe utilizarse y los controles d u ran
te el proceso, detallando el tipo de m uestreo y los lm ites de aceptacin.
C) Protocolos de produccin de lotes

D eb e conservarse un protocolo de produccin p o r cada lote que se elabore y
ha de incluir;
C a p t u lo 1 0 : A s e g u r a m ie n t o de l a c a l i d a d
527
N m ero del lote y denom inacin del producto.

Fechas y horas del inicio, procesos interm edios y final de a produccin.
N om bres, iniciales y firm as de los responsables, cuando sea necesario, en
las distintas fases y co n tro les realizados d u ran te to d o el p roceso de p r o
duccin.
Registros, grficas, referencias de los m ateriales y equipos y rendim ientos
en cada fase de elaboracin.
A notacin de cualquier problem a especial, incluyendo justificacin de cual
quier desviacin con autorizacin firmada.
D) Protocolo de acondicionam iento de lotes

E n la fase de acondicionam iento debe conser\ irse un protocolo p o r cada lote
que se elabore y ha de incluir docum entos y datos similares a los m encionados para
la fase de produccin. U n aspecto caracterstico de este protocolo es la conveniencia
de conservar m uestras del m aterial impreso, incluyendo el nm ero de lote, la fecha
de caducidad y cualquier im presin adicional.
E) Procedimientos y registros
D eben existir docum entos en los que se detallan los procedim ientos y los regis
tros que deben archivarse, especialm ente en la recepcin, m uestreo y ensayos efec
tuados sobre las m aterias primas, m ateriales de acondicionam iento y productos en
diferentes fases de fabricacin.
O tros procedim ientos de gran im portancia son los de aprobacin y rechazo de
materiales y productos, sobre todo de producto term inado para la venta por parte del
d irector tcnico. Tam bin ha de disponerse de procedim ientos sobre validaciones,
montajes, calibraciones y funcionam iento de equipos, control am biental, etc.
Se indicar cundo se deb en co nservar registros de los d iferen tes ensayos y
co n tro les realizados; esp ec ialm en te im p o rta n te es el co n serv ar reg istro s de la
distrib ucin de cada lote p ara p osibilitar su retira d a de! m ercado en caso n e c e
sario.
10.3.5. Produccin
Todas las operaciones de produccin se realizarn de acuerdo con los p ro ce
dim ientos detallados con claridad y que cum plan las NCF, con el objetivo de con
seguir productos con la calidad descrita y definida en la m em oria de registro que
sirvi de base para la autorizacin de fabricacin y com ercializacin. Los puntos
ms im portantes se describen a continuacin.
528
Pa r t e II: C
A ) Norm as generales
H ay que establecer aspectos bsicos de la produccin com o, p o r ejem plo, los
siguientes:
L a produccin d eb e ser realizada y supervisada por p ersonal com petente.
Cualquier m anipulacin de m ateriales y productos debe efectuarse con arre
glo a procedim ientos escritos y, en su caso, q uedar registrada.
Todos los m ateriales que en tre n en la zona de produccin han d e com pro
barse para garan tizar q u e corresponden a! artculo pedido. C u alq u ier p ro
blema que pueda afectar a la calidad de un material ser objeto de una inves
tigacin y un inform e al D ep a rtam e n to de C ontrol de C alidad.
Los m ateriales y los p ro d u cto s term in ad o s se m a n ten d rn en cu a ren te n a
hasta que se haya ap ro b a d o su utilizacin o distribucin.
Todos los m ateriales y p roductos deben alm acenarse o rd en a d am e n te y en
las condiciones establecidas p o r el fabricante.
E n la m ism a sala no es aconsejable realizar de form a sim u ltn ea o conse
cutiva operaciones con distintos productos, salvo q ue no haya riesgo de con
fusin ni de contam inacin cruzada.
D ebe evitarse la contam inacin m icrobiana y de cualquier o tro tipo, com o
puede ser la produccin y difusin de polvo cuando se trab aja con m aterias
prim as pulverulentas.
D eb en id entificarse los envases, equipos y salas con indicaciones claras e
inequvocas, utilizando incluso colores p ara indicar la situacin (p o r ejem
plo: en cuaren ten a, aceptado, rechazado, revisado, limpio, etc.).
B ) Prevencin de la contam inacin cruzada

D eber evitarse la contam inacin de una m ateria prim a o p ro d u cto p o r la libe
racin incontrolada de polvo, gases, vapores, aerosoles o m icroorganism os p ro ce
dentes de otras m aterias prim as o productos en proceso, de residuos en la m aqui
naria y de la ropa de los operarios.
Especialm ente peligrosos son los m ateriales muy sensibilizantes, los m ateria
les biolgicos, las horm onas, los citostticos y los principios muy activos.
La contam inacin cruzada d e b e r evitarse con una serie de m edidas, en tre las
q u e destacan, entre otras:
Produccin en reas separadas o po r cam paas (separacin tem poral) segui
das de una adecuada lim pieza.
Existencia de esclusas y sistem as de tratam ien to de aire especficos p ara las
zonas de productos con riesgo de contam inacin cruzada.
C a p tu lo 10: A s e g u ra m ie n to de
la
c a lid a d
529
U so de ropa pro tecto ra dentro de las zonas en donde se elab o ran p ro d u c

tos especialm ente contam inantes.
E m pleo de procedim ientos de limpieza y descontam inacin efectivos, espe
cialm ente de las partes de los equipos que vayan a estar en contacto con las
m aterias primas.
Ensayos para d etectar residuos de contam inantes y uso de sistem as cerra
dos de produccin.
C) Validacin
C uando se adopte una nueva frmula, un nuevo m todo de fabricacin o cual
quier modificacin im portante del proceso de fabricacin, se debern realizar estu
dios de validacin con arreglo a procedim ientos definidos y quedarn registrados
sus resultados y conclusiones.
D) Materias prim as
L as m a terias prim as se d eb e rn a d q u irir a p ro v ee d o re s ap ro b a d o s, p r e
feren tem en te fabricantes, y es recom endable que las especificaciones establecidas
por el fabricante sean discutidas con los proveedores, as com o los aspectos de la
produccin, el control, las reclam aciones y las devoluciones.
Las partidas o lotes de m aterias primas slo debern ser fraccionados por p e r
sonal designado a tal fin y siguiendo un procedim iento escrito.
Las m aterias primas, en la zona de alm acenam iento, debern estar etiquetadas
ad ecuadam ente y proporcionarn com o m nim o la siguiente inform acin;
D enom inacin y cdigo interno de referencia del producto.

N m ero de lote asignado en la recepcin.
Situacin del producto (cuarentena, aprobado, rechazado, etc.)
F echa de caducidad o de nuevos anlisis.
Si se usan sistemas inform atizados, no ser necesario que la m encionada infor

m acin figure de form a legible en la etiqueta.
C u ando se fraccionan las m aterias prim as para su utilizacin en cada lote de
produccin, deben m antenerse unidas y etiquetadas com o tales en form a visible.
E) Productos intermedios y a granel

A ntes de iniciar cualquier operacin de elaboracin en la que intervengan p ro
ductos interm edios y a granel, la zona de trab ajo y el equipo deben estar limpios,
sin resto de m aterias prim as y docum entos ajenos a la operacin en curso.
530
P a r t e II: C
Al igual que ocurre en otras operaciones de produccin, se h abrn validado los

procesos fundam entales y se realizarn todos los controles que resulten necesarios.
F) Materiales de acondicionam iento

E n cuanto a su adquisicin, m anipulacin y control, los m ateriales de acondi
cionam iento se tratarn igual que las m aterias primas.
El m aterial im preso se r ob jeto de especial atencin. Se m a n ten d r en luga
res restringidos p a ra e v ita r que p u ed a ser m anip u lad o p o r p erso n a l no a u to ri
zado.
G) Operaciones de acondicionam iento

En todas las operaciones con m aterial de acondicionam iento, ten d r que extre
m arse las precauciones p ara evitar la presencia de co n tam in an tes en los envases
prim arios (partculas m etlicas o de vidrio, m anchas de grasa, polvo, etc.) y co n
fusiones o sustituciones, especialm ente en m ateriales impresos.
Siem pre que exista una o p era ci n de etiq u etad o , sta d eb e rea lizarse in m e
d ia ta m e n te d esp u s del lle n a d o y c e rra d o o, en caso c o n tra rio , d e b e r n u tili
zarse procedim ientos q u e se an adecu ad o s p a ra ev itar erro re s y confusiones en
el proceso de etiq u etad o .
En la lnea de envasado se tienen que realizar como mnimo las siguientes com
probaciones;
A specto de los envases.

Si los envases estn com pletos.
Si son los m ateriales de acondicionam iento correctos.
Si son correctas las sobreim presiones .
B uen funcionam iento de los controles de lnea.
Todo el m aterial que haya qued ad o con las sobreim presiones del n m ero de
lote y la caducidad d eb e r destruirse, y esta destruccin q u ed ar registrada.
H ) Productos term inados

Los productos term inados d ebern m antenerse en cu aren te n a hasta su ap ro
bacin final. Si con arreglo a los procedim ientos de control de calidad, el p ro d u c
to resulta aprobado, se alm acenar en las condiciones establecidas por el fabricante
y se dispondr del prod u cto term inado p ara su venta.
C a p tu lo
10:
A s e g u r a m ie n t o de l a c a li d a d
531
I) Materiales rechazados, recuperados y devueltos

Los m ateriales y productos rechazados se alm acenarn co rrectam ente identi
ficados en zonas restringidas y sern devueltos a los prov eed o res o, en el caso de
pro d u cto s elab o rad o s en el propio la b o rato rio , p o d r n ser re e la b o ra d o s o d es
truidos.
La incorporacin total o parcial de producto procedente de lotes anteriores en
un lote del mismo producto, en una determ inada fase de fabricacin, podr hacer
se siem pre que se haya autorizado y se hayan evaluado los riesgos, incluyendo los
posibles efectos sobre la fecha de caducidad. E stas recuperaciones quedarn siem
pre registradas en el protocolo del lote.
Los productos devueltos del m ercado d eb e rn destruirse, salvo evidencia de
que su calidad se rnantiene d entro de los lm ites establecidos p ara su aprobacin;
pod rn , entonces, destinarse de nuevo a su v enta, re e tiq u etad o o incorporacin
como producto a granel en un lote posterior, todo ello siem pre que exista una p ro
funda evaluacin, de acuerdo con un procedim iento escrito. E n otros casos, p u e
de realizarse una operacin de aislam iento y purificacin qum icas del principio
activo, que podra utilizarse de nuevo como una m ateria prim a que entra en el labo
ratorio.
10.3.. Control de calidad

E l control de calidad com prende el m uestreo, las especificaciones y los en sa
yos de m ateriales y productos que se utilizan o producen en el laboratorio y tam
bin la organizacin, docum entacin y procedim ientos que garanticen la utiliza
cin de los ensayos n ecesarios y que no se a p ru e b e n m ateria les p a ra su uso o
productos para su venta hasta que no se haya evidenciado que la calidad es satis
factoria. Se pueden destacar los aspectos que siguen:
A ) N orm as generales
El D epartam ento de C ontrol de C alidad es obligatorio en cualquier lab o rato
rio farm acutico. D ebe ser independiente de los dem s y a su fren te ha de estar
una persona con la cualificacin y experiencia adecuadas. El control de calidad ser
independiente de la produccin y sus principales obligaciones ya se han resum ido
anteriorm ente. Como obhgaciones aadidas estn las de establecer, validar y aphcar todos los procedim ientos de control de calidad, realizar el estudio de estabili
dad de los productos, conservar m uestras de referencia y de producto term inado,
in terv enir en la investigacin de reclam aciones relativas a la calidad de los p ro
ductos, etc.
532
Pa r t e II: C
B ) D ocum entacin
El D epartam ento de C ontrol de C alidad debe tener a su disposicin los siguien
tes docum entos:
Especificaciones.
Procedim ientos de m uestreo.
Procedim ientos de control y resultados de las pruebas.
Inform es y/o certificados analticos.
D atos de control am biental, cuando sea necesario.
R egistros de validacin de los m to d o s analticos,
P rocedim iento para la calibracin de ap arato s y registro d e los resu ltad o s
obtenidos.
Cualquier documentacin de control de calidad relativa a un lote, deber conser

varse dos aos tras la fecha de caducidad del mismo.
C) M uestreo
E sta operacin se realizar de acuerdo a procedim ientos escritos que d eb en de
incluir;
El tipo de m uestreo y equipo q u e se va a utilizar.
Tam ao de la m uestra.
Instrucciones para la subdivisin de la m uestra.
Tipo y caractersticas del envase p ara la m uestra.
Identificacin de los envases m uestreados,
Precauciones especiales que hay q u e seguir con determ inadas m aterias p ri
mas estriles, txicas, etc.
Condiciones de alm acenam iento.
Instrucciones de lim pieza y alm acenam iento del equipo de m uestreo.
D ) Ensayos
Los ensayos realizados se registrarn en ios correspondientes protocolos, que
incluirn, com o mnimo, los siguientes datos:
D enom inacin del m aterial o p ro d u cto y, en su caso, form a farm acutica.

N m ero de lote y, en su caso, fabrican te y/o proveedor.
R eferencias de las especificaciones y procedim ientos de ensayo pertinentes.
R esultados de los ensayos, con observaciones y clculos, y referen cia a los
eventuales certificados de anlisis.
C a p t u lo 1 0 : A s e g u r a m ie n t o de l a c a li d a d
533
Fecha de los ensayos.

Iniciales de las personas que realicen y verifiquen los ensayos.
A probacin o rechazo con firma y fecha del responsable.
Los reactivos de laboratorio, los m ateriales de vidrio, las soluciones v o lu m
tricas, los patrones de referencia y los medios de cultivo ten d rn una calidad bien
definida y se p rep ararn segn procedim ientos escritos. C uando sea necesario, se
indicar la fecha de caducidad y las condiciones de alm acenam iento.
E n el caso de utilizar anim ales, stos se m a n te n d r n y c o n tro la r n a fin de
garantizar su idoneidad p ara el uso previsto. Los anim ales estarn identificados
y se llevarn registros adecuados donde se reflejarn las circunstancias de su u ti
lizacin.
10.3.7. Fabricacin y anlisis por terceros
Cuando un laboratorio farmacutico se ve en la necesidad de contractar la fabri

cacin y anlisis de especialidades farm acuticas con otro laboratorio, p ara evitar
m alentendidos que p uedan redundar en una calidad insatisfactoria del producto,
es necesario tener en cuenta, sobre todo, los siguientes puntos;
N orm as generales. Se realizar un co n tra to p o r escrito que cu b ra la fab ri
cacin y/o anlisis acordado. Los aspectos tcnicos se ajustarn a lo esta
blecido en la docum entacin presentada para la autorizacin de com ercia
lizacin.
A gente contratante. El contratante se responsabilizar de la evaluacin de
la com petencia del contratista para realizar correctam en te el trab ajo con
tratad o y de garantizar por medio del contrato que se siguen las N CR
El co n tra tan te entregar al contratista to d a la docum entacin necesa
ria para realizar correctam ente las operaciones co n tratad as y com p ro b ar
que todos los productos elaborados p o r el co n tratista cum plen especifica
ciones y cuentan con la aprobacin del director tcnico.
A gente contratista. El contratista d eb e r co n tar con locales, instalaciones,
equipos y personal adecuados para el tipo de trabajo co n tratad o y dispon
dr de una autorizacin de fabricacin.
El contratista com probar que todos los m ateriales o productos que reci
ba son adecuados para el fin previsto y no p odr encargar a un tercero p ar
te del trabajo sin una autorizacin previa del contratante.
Contrato. E n el contrato escrito se d eben especificar claram ente las respec
tivas responsabilidades sobre fabricacin y control del producto. El co n tra
to tam bin ha de dejar claro la form a en que el director tcnico que libera
el lote para su venta garantiza que cada lote ha sido fabricado y analizado
para cum plir lo establecido en la autorizacin de com ercializacin.
534
Pa r t e
II:
o n t r o l d e c a l d a d
El co n trato d eb e in d icar quin se va a responsabilizar de la a d q u isi

cin, co m p ro b aci n ,y a p ro b a c i n de m a teria s prim as, rea lizaci n d e la
p roduccin y del c o n tro l de la calidad, incluyendo los co n tro les en p r o
ceso.
El contratante deber conservar los protocolos de produccin y las m ues
tras de referencia y cualquier d ato im portan te que pueda afectar a la cali
dad del producto y as p o d er aten d e r a posibles reclam aciones de los co n
sumidores.
?0 .3 .8 . Redamaciones y retirada de productos
D eb e r n existir procedim ientos escritos que traten sobre las actu acio n es del
lab o rato rio ante reclam aciones de los usuarios por alteraciones o defectos en los
productos comercializados y debe establecerse un sistema para retirar rpidam ente
del m ercado, en caso necesario, un p roducto defectuoso o supuestam ente pelig ro
so para la salud.
C ualquier reclamacin relativa a un defecto en un producto ser objeto d e una
p ro fu n d a investigacin y m otivar la intervencin del responsable de co n tro l de
calidad en el estudio del problem a.
A n te problem as graves de calid ad de un produ cto , se d eb e r in fo rm ar a las
autoridades sanitarias sobre las m edidas que el fabricante considera necesario tom ar
en relacin con el producto.
E n el caso de que el producto se hubiese distribuido por diferentes pases, todas
las au to rid ad es com petentes en la m a teria d eb ern ser rpidam ente in fo rm ad as
so bre la intencin de retirar el producto.
10.3.9. Autoinspeccin
Ser necesario realizar autoinspecciones para comprobar el grado de aplicacin y

cumplimiento de las NCE Si existe algn fallo, se propondrn las oportunas correccio
nes. Se exam inarn peridicam ente los siguientes aspectos:
A suntos de personal.
Locales y equipos.
D ocum entacin.
Produccin.
C ontrol de calidad.
D istribucin de m edicam entos.
M edidas sobre reclam aciones y retira d a de productos.
A utoinspeccin.
C a p t u l o 1 0 : A
s e g u r a m i e n t o d e l a c a l id a d
535
La labor de autoinspeccin, la realizar una persona o grupo de personas y ser

un trabajo independiente con personal de la em presa o bien con expertos ajenos a
la em presa.
10.4, Control de la calidad de procesos

Se entiende por proceso la com binacin de personas, equipo, m ateria prim a,
m todos y m edio am biente, em pleados para producir un d eterm in ad o p roducto o
servicio.
La inform acin sobre la calidad del proceso se pued e o b te n e r d irectam en te
durante la produccin m ediante el C ontrol de la Calidad del Proceso. Si esta infor
macin se estudia e interpreta correctam ente, perm ite conocer si el proceso se desa
rrolla bien o to m ar las m edidas necesarias p ara corregirlo.
Si en un proceso se estudia la distribucin de las frecuencias de las diferentes
m edidas obtenidas, la distribucin que se obtiene con m ayor regularidad es la de
Gauss, tam bin llam ada N orm al. sta es una funcin sim trica con un a frecu en
cia m xim a en el p unto central, donde est situada la m edia aritm tica. C onocida
la m edia (x) y la desviacin tpica (cr) de una m uestra distribuida segn una N o r
mal, es posible sa b er con suficiente exactitud la proporcin de la poblacin com
prendida entre la curva y las ordenadas correspondientes a los diferentes mltiplos
de la desviacin tpica, com o se m uestra en la figura 10.3
Fig u r a 1 0 .3 . D istrib u ci n N o rm a l.
536
P a r t e II: C o n t r o l de c a li d a d
A quellos procesos en que la distribucin de las frecuencias de las naedidas o b te

nidas fu eran anlogas a la norm al seran perfectos, y estadsticam ente se dira que
estas distribuciones tienen la misma m edia aritm tica y la misma desviacin tpi
ca, es decir, la m ism a tendencia norm al ( i) y la m ism a variabilidad ( ct).
E n la prctica este caso no existe, ya que la calidad de un producto fabricado
es una variable aleato ria y est sujeta a u n a variacin debida al azar; p o r ello se
pu eden en c o n trar los siguientes casos;
L as d istribuciones no tienen las m edias aritm ticas (x) iguales, p ero s la
variabilidad (a). L a representacin grfica se corresponde con la figura 10,4.
Figura 10.4. Proceso con variacin de las medias (xj.
L as distribuciones m antienen la m edia (x) en cada m uestra, p ero la varia

b ilidad (d) resulta distinta (figura 10.5)
Fig u r a 1 0 .5 .
Proceso co n variacin d e ios d esvia cio ne s o j.
C a p t u l o 1 0 : A
s e g u r a m ie n t o
DE LA CALIDAD
537
L o ms fre cu e n te es en c o n trarse con una rep resen taci n grfica q ue sea

com binacin de las anteriores, es decir, ias distribuciones de las frecuencias
de las m uestras tienen distintas tendencias centrales y distinta variabilidad,
com o se m uestra en la figura 1 0 .6 .
Fig u r a 1 0 , . P ro c e s o c o n v a r ia c i n d e las m e d ia s |x) y d e la s d e s v ia c io n e s (crj.
Las causas de esta variabilidad se pueden deber a la m ano de obra, a la m aqui

naria, a la m ateria prim a, al m edio am biente, etc., y pueden ser de dos tipos:
Inherente. Es una variacin inevitable, debida a causas m ltiples p rctica
m ente im posibles de d e te c ta r y que producen una variacin alea to ria lla
m ada tam bin n atu ra l o interna.
Asignable. Es una variacin producida por causas que p ueden ser d etec ta
das y corregidas; se las ilam a tambin causas espordicas y producen una
variabilidad externa. E n el cuadro 10.3 se m uestran las diferencias en tre los
dos tipos de causas.
Si en un proceso slo existe variacin aleatoria el proceso es estable y se d en o
mina Proceso bajo C ontrol . Se pueden utilizar entonces Tcnicas de M u estreo
para hacer predicciones.
U na herram ienta que sirve para descubrir las causas asignables de variacin
en el proceso, son los Grficos o C artas de C ontrol .
538
Pa r t e II: C
CUADRO 10.3
Diferencias entre las causas de variacin aleatorias y asignables

C A U SA S ALEATORIAS (INHERENTES]
CAUSAS ASIGNABLES
Descripcin
Descripcin
Consiste en muchas causas individuales. Uno causo
Consiste en uno o en pocas causas individuales, Una
aleatoria da como resultado una variacin minscula,
causa asignable puede dar como resultado una
pero muchas causas que actan simultneamente
variacin importante.
producen una variacin sustancial.

nferprefacion
La variable aleatoria no puede eliminarse del proceso
interpretacin
La variacin asignable puede detectarse, y por lo
econmicamente. Cuando slo hay variaciones
general est justificada econmicamente la accin
aleatorias, el .proceso tiene un funcionamiento ptimo,
emprendida para eliminarla.
y es !o suficientemente estable como para utilizar
Si existe variacin asignable el proceso no funciona
procedimientos de muestreo que sirvan para predecir
de manera ptima y no es lo suficientemente estable
la calidad de la produccin total o para hacer
como para utilizar procedimientos de muestreo con
estudios de optimizacin del proceso.
objeto de hacer predicciones.
1 0 ,5 . C a rta s de control
U na carta de control es una com paracin grfica y cronolgica de alguna carac
terstica de calidad de un producto, con unos lm ites prefijados que indican la capa
cidad del proceso.
E n la figura 10.7, se m uestran las caractersticas esenciales de una carta de con
trol aplicada a m edias m aestrales y recorridos, que se dibujan p o r orden cronol
gico.
A continuacin se exponen ios distintos tipos de cartas de control:
Grficos de control p o r variables. Se contro la un a caracterstica de calidad
m edible sobre una escala continua, m ed ian te un p arm etro de centraliza
cin y un p arm etro de dispersin. Se utilizan p ara diagnosticar problem as
y los m s em pleados son:
G rfico (x,R). G rficos de m edias y recorridos.
G rfico (x,a). G rficos de m edias y desviacin tpica.
G rficos de control p o r atributos. Se c o n tro la un atrib u to que en general
to m a dos p o sib les v alores, a c e p ta b le o r e c h a z a b le , p asa-n o p a s a ,
cu m p le o no cum ple las especificaciones , etc. Se utilizan p ara diagnos
tic ar problem as. P ro p o rcio n an una in form aci n resum ida y los ms u tili
zados son:
Fig u r a 1 0 . 7 .
a p t u l o
10: A
s e g u r a m ie n t o d e i a c a l id a d
539
C a r t a d e c o n tro l p a r a m e d ia s y re c o r rid o s .
Grfico p. Grfico de la fraccin de unidades defectuosas.

Grfico lOQp. G rfico del porcentaje de unidades defectuosas.
Grfico n p . G rfico del nm ero de unidades defectuosas.
Grfico c. Grfico del nm ero de defectos por muestra.
Grfico u. Grfico del nm ero de defectos po r unidad.
/ 0 . 5 . 1. Diseo y construccin de un grfico de control
E n el m om ento de realizar un grfico de control hay que te n er en cu en ta los

siguientes puntos:
Elegir aquellas variables que aporten la clase de datos necesarios para diag
nosticar problem as.
D eterm inar el punto ms prximo a la iniciacin del proceso en que puedan
tomarse muestras para prevenir la aparicin precoz de unidades defectuosas.
Elegir el tipo de carta de control.
D ecidir la lnea central que se va a utilizar y las frm ulas p ara calcular los
lmites de c o n tro l La lnea central pued e ser la m edia de d atos an terio res
o un valor prefijado. Los lmites de control se suelen fijar a tres veces la des
viacin tpica, pero pueden elegirse otros m ltiplos p ara riesgos estad sti
cos diferentes.
540
Pa r t e
II;
Los subgrupos d eb ern elegirse de form a que tengan la m xim a probabili

dad de que las m ediciones realizadas en cada subgrupo sean sem ejantes y
la m xim a probabilidad de que los subgrupos se diferencien en tre s.
La frecuencia en la tom a del subgrupo dep en d e en g en e ral del proceso y
debe considerarse el coste de tom ar estos subgrupos fren te al valor de los
datos obtenidos.
El tam a o del subgrupo estar form ado g en eralm en te por cu atro o cinco
unidades. U n m ayor tam a o de m uestra no com pensa la m ayor precisin
que se o btiene del proceso con el aum ento del costo q u e supone.
En las cartas de control se representan los valores m edios de los subgrupos,
y esto es d eb id o a que las m edias son ms sensibles a los cam bios q u e los
valores individuales, segn se m uestra en la figura 1 0 .8 .
Es conveniente que los lm ites de control se establezcan so b re la base de,
por lo m enos, 25 subgrupos, p ara que la inform acin o b te n id a sea lo ms
fiable posible.
D is trib u c i n
o rig in a l
L m ites d e 3 a p a ra
u n id a d e s in d iv id u ales
y
Desviacin
del proceso ^
A
y
-----!1
D is trib u c i n
p a ra m u e s tra s
d e n. u n id a d e s
P ro b a b ilid a d d e q u e u n a
u n id a d e x c e d a los lm i
tes p rim itiv o s (2 ,2 8 % )
L m ite s d e 3a~ p a ra m e d ia s ^
d e m u e stra s d e n. u n id a d e s
P ro b a b ilid a d d e q u e u n a
m u e stra ex c ed a los
lm ites p rim id v o s (1 5 ,8 7 % )
Fig ura 10.8. Sensibilidad de a meda muestrai.
C a p t u l o 1 0 : A
s e g u r a m i e n t o d e la c a l id a d
541
10.5.2. Grficos de control por variables
E n control de calidad las m edias de los subgrupos (x) siem pre se distribuyen
segn una norm al que tiene de m edia (jj) y de desviacin tpica (ct), d o nde n es el
tam a o del subgrupo. E stos valores de la m edia y de la desviacin tpica del lote,
se estim an a partir de las m edidas obtenidas en los subgrupos. As, si se denom ina
(x) al valor m edio aritm tico de los subgrupos y (j) al valor medio aritm tico del
lote, p u ed e ponerse a = x. D e igual form a si (ju) es la desviacin tpica del lote y n
es el ta m a o del subgrupo, la desviacin tpica de las m edias m ustrales es (o~).
E stas relaciones quedan reflejadas en el cuadro 10.4.
CUADRO 10.4
Relaciones entre los parmetros estadsticos
LOTE
MUESTRA
Media aritmHca
Desviacin tpica
PARMETROS ESTADSTICOS
RELACIN
(j
Si se designa con {x) la m edia aritm tica que se o btien e calculando la m edia
de las m edias ( i) de los subgrupos, las expresiones m atem ticas de las lneas de
control son, en el caso de las lneas de control para el valor m edio aritm tico de la
variable:
L m ite de control superior (LCS); x + a L nea central: x
L m ite de control inferior (LCI): x + Jcry p ara las lneas de control para la dispersin de las m edidas de la variable calcu
ladas con el recorrido m edioR;
LCS:i^*f
L nea central: R
L C I:l? -Jcr
E n la prctica para facilitar los clculos se utiliza el recorrido (R) com o p ar
m e tro d e la dispersin de las m edidas efectuadas en los subgrupos m ultiplicado
p o r unas constantes que se encuentran reflejadas, en el cuadro 10.5.
542
Pa r t e II: C
CUADRO 10.5
Factores para calcular las lneas de los grficos de control
GRAFICO DE LAS MEDIAS
GRAFICO DEL RECORRIDO
F
acittoesredsepacorantroosl Falcntoeraescepnatrraalla
lm
TAM AO
DE LA
MUESTRA
2,12
1,73
1,50
1,34
1,22
1,13
1,06
1,00
0,95
A,
A,
3,7
2,39
1,88
1,88
0,73
0,57
0,48
0,42
0,37
0,34
0,31
1,59
1,41
1,27
1,17
1,09
1,03
1,02
cittoesredsepacorartrol
losF
lam
1/d,
1,13
1,9
2,06
2,33
2,53
2,70
2,85
2,97
3,10
0,88
0,59
0,48
0,43
0,39
0,37
0,35
0,34
0,33
0,85
0,88
0,88
0,8
0,85
0,83
0,82
0,81
0,80
D,
D,
D,
O
O
O
O
O
3,8
4,35
4,9
4,92
5,08
5,20
5,31
5,39
5,47
O
O
O
O
O
0,20
0,38
0,54
0,9
0,07
0,14
0,18
0,22
3,26
2,57
2,28
2,11
2,00
1,92
1,86
1,81
1,78
Las expresiones matemticas de las lneas de control para el valor medio arit
mtico de la variable quedan de la siguiente forma:
- L C S : I + A^R _
Lnea central: I
-L C L x -A ^R
Y las lneas de control para el recorrido son las siguientes.
LCS: D,^R
Lnea central: 7?
L C I: D^R.
A ) Grficos de control para valores m edios y recorridos sin especificaciones

Este caso se presenta en la prctica cuando se inicia un proceso desconocido,
ya sea la fabricacin de un nuevo preparado o la utilizacin de una nueva m qui
na de envasar, y para controlar este proceso se utilizan los grficos de control. A h o
ra bien, como no existen especificaciones previas que fijen los valores medios y las
desviaciones tpicas, el procedim iento que se sigue para calcular estos lmites es el
siguiente:
Se toma una serie de subgrupos (20-25) del proceso, en calidad de fuente
de datos.
C aptulo 1 0 ; A s e g u r a m ie n t o DE LA CALIDAD
543
D u ran te la recogida de los datos no se regular la m quina, pero s se an o

tarn todos los cambios que ocurran en e l proceso, com o cam bio de o p era
rio, de m aterial, etc.
Los intervalos de tom a de m uestra sern cortos.
El tam ao del subgrupo ser de cinco elem entos.
Los lm ites de control se calcularn a p a rtir de estos datos, utilizando las
frm ulas dadas anteriorm ente.
Por ltimo, se sealarn en el grfico ios datos para com probar si hay m ues
tras fuera de control. Si no hay m uestras fuera de los lmites, se dice que el
proceso est bajo control. Si se com prueba que el proceso est fuera de con
trol, hay que investigar, descubrir y elim inar las causas asignables y rep etir
el proceso hasta alcanzar un estado de control.
B) Grficos de control para valores m edios y recorridos con especificaciones
conocidas
E n este caso existen especificaciones que fijan el valor m edio aritm tico (x ) y
el valor de la desviacin tpica {&) correspondientes a una distribucin norm al de
la p oblacin que form a el lote de fabricacin. E stos valores se utilizan entonces
p ara calcular la lnea central y los lmites del grfico de control.
G en eralm en te, el valor de la m edia aritm tica se fija a rb itra ria m e n te p o r el
valor terico de la variable que se mide, po r ejem plo, peso terico del com prim i
do, volum en del inyectable, etc. E l valor de la desviacin tpica est fijado por los
resultados anteriorm ente obtenidos en la fabricacin del producto en idnticas con
diciones, utilizando la misma m ateria p rim a y la m ism a m aquinaria. F re c u e n te
m ente, estos valores de la m edia y la desviacin tpica son considerados provisio
nales, de acuerdo con los datos que se tienen y estn sujetos a revisiones posteriores.
Las lneas para los grficos de control se calculan con las siguientes expresio
nes m atem ticas:
L C S :x + /lo"
L nea central: x '
L C h x -A c f
Las lneas para el grfico de control para el recorrido se calculan del siguiente
modo:
LCS: Dj cr
Lnea central: dj cf
L C I : Di CT
Los valores que tienen los factores A , d,,
se m uestran en el cuadro 10,5.
y /?, de las expresiones anteriores
544
Pa r t e
II:
U n punto que sobrepase los lm ites de control pone en evidencia qu e la m edia

del proceso y la desviacin tpica no se m antienen, uno o ambos estn fu era de con
trol, por lo que se deben to m ar m edidas correctoras. Los grficos x y R se analizan
por separado, pero la unin de am bos perm ite com prender m ejor las causas ex ter
nas que afectan ai proceso.
C) Anlisis de los datos en el grfico
E n prim er lugar, se m arcan los pun to s que estn fuera de co n tro l p a ra su p o s

terior anlisis y tom a de m edidas correctoras seguidam ente se com prueba si el pun
to est correctam ente sealado y si el lm ite ha sido bien calculado. L a existencia
de un p u n to fuera de los lm ites de control indica que la variabilidad del proceso
ha em peorado. P uede o cu rrir a veces que cam bios anorm ales en el p ro ce so sean
d etec tad o s antes de q u e ex istan p u n to s fu era d e los lm ites. E sto s cam b io s son
advertidos por un sesgo o una tendencia en el grfico. Se habla de sesgo cuando
siete puntos sucesivos perm anecen a un lado de la lnea R sin salirse de los lmites;
cuando se presentan siete p u n to s o m s en una lnea siem pre cre cie n te o d e c re
ciente se habla de te n d en c ia . E n la figura 10.9, se m uestra una carta d e control
con sesgo, y en la figura 1 0 . 1 0 o tra con tendencias crecientes y decrecientes.
LCS
LCI
F ig u r a 1 0 . 9 .
C a r t a d e c o n tr o l c o n s e s g o .
LCS
LCl
C a p t u l o 1 0 : A
545
U n sesgo en el grfico significa m ayor variabilidad en la produccin d ebido a

una causa e x te rn a cuando el sesgo est por en cim a de la lnea cen tral, y m e n o r
variabilidad cuando est por debajo. E n este caso, la m enor variabilidad es un ndi
ce de m ejora del proceso que tendr que ser ten id o en cuenta.
U n solo p u n to fuera de control debe ser suficiente p ara realizar el anlisis y
estudio del proceso. D espus de conocer la causa anorm al surgida, se deben p o n er
los m edios p ara su elim inacin y repeticin en el tiem po. Seguidam ente se calcu
larn de nuevo los lmites de control.
D ) A nlisis de los datos en el grfico x

Si los recorridos estn bajo control, la variabilidad del proceso es estable, en ton
ces se analiza el grfico de m edias (x), para verificar si el ajuste del proceso cam
bia a lo largo del tiem po. U n punto fuera de control indica la aparicin de causas
externas en el proceso, que con toda probabilidad estn modificando el valor cen
tral. Existen, igual que en el grfico R, cambios en el proceso que pueden ser detec
tados sin que existan puntos fuera de control. A s, un sesgo indica que h a cam bia
do y que todava puede continuar hacindolo el valor central o de ajuste del proceso.
U na tendencia puede significar un desajuste gradual del proceso.
T am bin debe cum plirse, igual que en el grfico R , que ap ro x im ad am en te el
60% de los datos registrados (x) se halle en el tercio central de la zona existente
entre los lm ites de control, y que el 40% se h alle en los dos tercios restan tes. Si
esto no es as, las m uestras p rovienen de procesos diferentes, los d ato s h a n sido
corregidos o los lm ites de control son incorrectos.
E) Procesos con m edia m vil

Existen situaciones en las que las causas de variacin del proceso, aunque id en
tificadas po r los grficos de control como causas externas, son consideradas com o
una ca racterstica del proceso, p orque quiz resu lte excesivam ente c a ro y poco
prctico elim inar la variacin detectada. Esto deb er tenerse en cuenta en el tra
zado de un grfico de control de un proceso que m uestre tendencia a d esaju star
se. P ara co ntrolar esta tendencia se utilizan los grficos de m edia mvil.
Los datos son recogidos en la form a conocida, anotn d o se todos los cam bios
que puedan afectar al proceso. Las medias m ustrales se anotan de la m anera habi
tual, acusndose una tendencia, creciente o decreciente segn los casos, qu e se con
sidera aceptable siem pre que las medias (x.) pertenezcan al intervalo m arcado por
los lmites de control.
E n estos grficos se denom ina lnea de tendencia o lnea de ajuste a la que
une los valores extrem os co rresp o n d e n tes a la tendencia. Los lmites de co n tro l
se calculan con la lnea de ajuste + A 2R, doade A ^ y R son los vaiores utilizados en
546
PARTE II: C o n t r o l de c a li d a d
los grficos normales. Estos lmites sirven para detectar las causas externas m ed ian
te los criterios habituales p ara puntos fuera de control. La eliminacin de estas cau
sas pone de manifiesto la v erd a d era tendencia del proceso.
Los lmites del proceso se calculan de la siguiente forma:
L m ite superior: f + 0,5 M ov(x) + A ^ R
Lm ite in fe rio r;f --0,5 Mov(x) - A ^ R
E l M o v i^ ) es la p en d ien te de la lnea de ajuste y p ara calcularla se u tiliza la
regresin lineal. Estos lmites sirven p ara conocer cundo debe h acerse el rea ju s
te o cam bio del proceso. E sto s grficos se utilizan cuando la d isp e rsi n es m uy
p eq u e a com parada con las tolerancias. E n la figura 10.11, se m u estra un grfico
de estas caractersticas.
F ig u r a 10 , 1 1. G r f ic o d e m e d ia m v il p a r a la s m e d ia s (x) y el r e c o r r id o
R.
10.5.3. Grficos de control p o r atributos
Se llam a atributo a cada una de las caractersticas cualitativas qu e d eb e re u

n ir un producto segn indica su especificacin o diseo. El control p o r atrib u to s
tiene algunas ventajas como:
Es ms sencillo de aplicar que el grfico de control p o r variables.
Suele ser ms econm ico.
547
Se pueden controlar caractersticas no medibles, como el aspecto, el acab a

do, la ro tu ra etc.
L a inspeccin que se sigue con este tipo de grficos pu ed e ser:
Inspeccin al 100%. Es un procedimiento de inspeccin que consiste en veri
ficar todas las unidades fabricadas. N orm alm ente se realiza sobre ca racte
rsticas crticas. No es una garanta de calidad total ello es debido a erro res
hum anos motivados po r la fatiga de verificar un m ism o p ro d u cto d u ran te
un largo tiempo.
Inspeccin p o r muestreo. Se verifican slo las unidades de un a m uestra e le
gida de cada lote y con los resultados se hace una inferencia estadstica sobre
la calidad del lote. ,
al
E ste tipo de inspeccin presenta algunas ventajas con respecto a la inspeccin

com o son:
100%,
E s m ucho ms econmica.
No se produce la fatiga del inspector, ya que verifica pocas piezas d e un mis
mo producto,
Es im prescindible en las pruebas destructivas.
Todo ello, ju n to con el hecho de que se conocen los riesgos de erro r y de que
los resultados obtenidos con la inspeccin p o r m uestreo son p len am en te satisfac
torios, ha dado lugar a la generahzacin de este m todo en la industria.
A ) Grfico de control para fraccin de unidades defectuosas (grfico p)

Se define d efe cto com o cualquier disconform idad resp ecto a las esp ecifi
caciones. L a unidad defectuosa es un elem ento de la m uestra que contiene uno
o ms defectos. Se denom ida fraccin defectuosa o fraccin rech azad a (p) a!
cociente del ntm ero total de unidades defectuosas en tre el n m ero to tal de u n i
dades inspeccionadas. El porcentaje rechazado es lOOp.
P ara el clculo de los lmites de control se utiliza la fraccin rechazada, y p ara
la construccin del grfico y la presentacin de los resu ltad o s se suele u tilizar el
grfico lOOp. E n este grfico se controla el porcentaje de piezas defectuosas que se
van o bteniendo en el desarrollo de un proceso.
E n estos grficos (figura 10.12), la lnea central corresponde al valor m edio de
la fraccin defectuosa (p), y los lmites superior e inferior corresponden a los valo
res p 3 (7 - siendo cr- la desviacin tpica de la fraccin defectuosa (p) que se d eter
m ina como:
548
Pa r t e
II:
p { i-p )
[10 ,1]
d o n d e (p) es ei valor medio de la fraccin defectuosa, y n es el nm ero de u n id a

des d e la m uestra inspeccionada.
? + 3
Figura 1 0.1 2. G rfico de control de la fraccin defectuosa.
E n ocasiones se utiliza el nm ero de unidades defectuosas (np) en lugar d e la

fraccin defectuosa (p), siendo el valor de la lnea central (lp) y los valores de las
lneas lm ites
np3^(l^)
[10.2 ]
1. G rficos de control sin especificaciones conocidas

E l grfico de la fraccin defectuosa (p) se inicia con un estudio que co m p ren
d e las siguientes etapas;
Se hace una relacin de los defectos que se van a inspeccionar y se estab le
ce u n a clasificacin en crticos, principales y secundarios.
H a de disponerse de los resultados de la inspeccin de al m enos de 20 a 25
lotes. Se calculan los estadsticos de contro l de cada lote (p).
Se calcula la fraccin defectuosa m edia (p ).
Se determ inan los lmites provisionales de control con la expresin:
p (l-p
Ph
[10.3]
C a p t u l o 1 0 : A_s e g u r a m i e n t o de
ia
c a l id a d
549
Se trazan en el grfico de control las lneas correspondientes al valor cen

tral y a los valores lmites superior e inferior.
Se com prueba que los puntos representativos de la fraccin d efectuosa (p)
de los lotes inspeccionados caen dentro de los lmites trazados. Si esto suce
de, se trabaja con estos lmites en procesos futuros,
C uando alguno de los puntos representativos se e n c u en tre n fu e ra d e los
lmites provisionales de control, se investigarn las causas justificativas de
este valor anm alo, y si puede ser explicado, se prescindir de este valor y
se calcularn unos nuevos lmites con el resto de los lotes.
U na vez que se ha establecido el grfico de control, segn la localizacin de ios
puntos representados se puede seguir un criterio para juzgar la m archa de las futu
ras fabricaciones;
Si los puntos representativos de las fracciones defectuosas estn situados en
la zona com prendida entre ios dos lm ites de control, el proceso m an tien e
el valor m edio de la fraccin defectuosa.
Si algn punto de la fraccin defectuosa se sita por encim a d e la lnea del
lmite superior, la fraccin defectuosa m edia del lote fabricado es superior
al valor m edio de la grfica; por tanto, se ha producido un au m en to de la
fraccin defectuosa y hay que estudiar la causa.
Si el punto de la fraccin defectuosa se sita por debajo de la lnea del lm i
te de control inferior, se puede afirm ar que ha dism inuido la m ed ia de la
fraccin defectuosa y hay que revisar los lmites y ajustarlos a la produccin.
2. Grficos de control con especificaciones conocidas

E n este caso se fija un determ inado valor para la fraccin defectuosa m edia (p)
y se considera constante el nm ero () de unidades que com ponen los lotes fab ri
cados.
Los lmites de control superior e inferior se calculan por la siguiente expresin:
po,4]
B) Grfico de control del nm ero de unidades defectuosas (grfico n pj

Si la fraccin defectuosa es p en una m uestra form ada por n unidades, el nm e
ro de unidades defectuosas de dicha m uestra ser np. E l grfico d e co n tro l (figura
10.13) se construir con las siguientes expresiones:
55 0
Pa r t e
II:
LCS: p n + 3 J p n ( l ~ p
L n ea central:p n
LCI; p n - ? > J p n { - p
A n lo g am en te a lo que sucede con el grfico de control (p), la m ayor utilidad

del grfico d e unidades defectuosas {np) se o b tie n e con m uestras relativ am en te
grandes, es decir cuando el nim ero de unidades defectuosas que se espera encon
tra r en la m uestra (n) es m ayor o igual a 5 {lip > 5); as, la inspeccin de un p ro ce
so con u n a fraccin defectuosa p = 0 , 0 2 (2 % ) se hace con m uestras que com pren
den 250 unidades, y esto tiene, entre otros, el inconveniente de que exige un tiem po
excesivo p a ra o b ten er una inform acin inm ediata. E n estos casos, lo que se hace
es em plear el m todo de W harton, el cual p erm ite utilizar grficos de control cuan
do el n m ero de m uestras es pequeo y no sirven los grficos p convencionales.
E ste m todo extrae a intervalos de tiem po iguales una m uestra de tam ao jo.
Los resultados se representan en una grfica especial en la que se trazan dos lneas,
u n a llam ada lnea de accin y otra llam ada lnea de aviso, que se construyen
segn las especificaciones del cuadro 10.7.
C uando la m uestra contiene m enos unidades defectuosas que las indicadas por
el co rrespondiente lm ite de aviso, se acepta el lote. Se rechaza cuando el nm ero
d e ejem plares defectuosos de la m uestra es m ayor que el lm ite de accin co rres
p o n d ie n te al tam ao de la m uestra utilizado. Si el porcentaje de unidades defec
tu o sa se en c u en tra entre los dos lmites, se hace un segundo m uestreo y se acepta
el lote slo si el nm ero de unidades defectuosas es m enor que el lmite de aviso.
P uede concluirse que los grficos de control p son m enos sensibles que los gr
ficos de control p o r variables para diagnosticar causas que produzcan falta de con
trol. C on el grfico p - se conoce la causa, nicam ente el m om ento en el que se
produjo la falta de control.
551
CUADRO 10.7
Especificaciones para el mtodo de Wharton
TAM AO DE LA MUESTRA
PORCENTAJE PERMITIDO
0,5
lmite de aviso
5-
10
20
30
40
50
Lmite de accin
1
Lmite de aviso
Lmite de accin
2
Lmite de aviso
Lmite de accin
3
5
1
60
Lmite de aviso
Lmite de accin
Lmite de aviso
Lmite de accin
lmite de aviso
Lmite de accin
10
Las aplicaciones ms im portantes de los grficos (p) son;

Inform ar sobre los niveles de calidad global del proceso.
C ontrolar procesos en los que es difcil hacer m edicin num rica.
Cuando es conveniente considerar los defectos agrupados.
C) Grfico de control p o r defectos (grfico c)

Este grfico se utiliza cuando interesa conocer la totalidad del nm ero de defec
tos que se presentan en una m uestra, form ada por un determ inado nm ero de uni
dades, para obtener una inform acin ms com pleta del proceso.
Lo esencial en esta tcnica es que la probabilidad de presentarse el defecto sea
la m ism a en todas las m uestras, por lo que estos d eb e n estar co n stitu id o s p o r el
m ismo nm ero de unidades y cada unidad igual a las otras. P ara el clculo d e los
lm ites de control se utiliza la distribucin de Poisson.
Las expresiones m atem ticas para determ inar los valores lm ites y cen tral son
los siguientes:
LCS:
+ 3
a/ c
Lnea central: c
LCL c --:
552
d e c a l id a d
y c se define com o el cociente e n tre el n m ero de d efecto s observados en cada

m uestra y el nm ero de muestras. E n la figura 10.14 se m uestra un grfico con estos
lmites.
3 V c
----------j--------- ----------j.
Figura ] 0.14. Grfico de control de nmero de defectos por muestra.
D ) Grficos de control de defectos p o r unidad (grficos uj

Los grficos de con tro l de defectos por unidad o grficos u (figura 10.15) coin
ciden con los grficos c cuando el tam ao de la m u estra es la unidad. Se define u
como la relacin e n tre el nm ero total de defectos en co n trad o s en la m u estra y el
nim ero total de unidades de la m uestra.
Cuando el nm ero de defectos por unidad es desconocido, puesto que se care
ce de especificaciones, los lmites de control se calculan m ediante las siguientes fr
mulas:
LCS: + :
Lnea central; u
LCr.
m-3
a-f. 3
Fig u r a 1 0 .1 5 .
G r fic o de c o n tro l del nm ero total d e d efe cto s p o r u n id a d .
C a p t u lo 1 0 : A s e g u r a m ie n t o de l a c a l i d a d
553
Si el valor medio de w es conocido por especificaciones , las expresiones an te

riores se transform an en las siguientes, donde n es el nm ero de unidades que com
p o n en la muestra:
LCS: u'+'i
u
n
Lnea central:
LCI: a ' -3
La aplicacin ms significativa del grfico de control de n m ero de defectos

p o r unidad, en la fabricacin de productos farm acuticos y sanitarios, est re la
cionada con el control de unidades com plejas form adas p o r varios com ponentes;
un ejem plo lo constituye el control de una envasadora de am pollas que tiene que
etiq u etar la ampolla, introducirla a la vez que el prospecto en la caja, cerrar la caja
y p o n er el nm ero de lote y la caducidad, constituyendo la caja la u nidad q u e se
m uestrean.
A ntes de iniciarse una inspeccin por defectos, se debe disponer de u n a re la
cin donde figuren perfectam ente identificados y definidos cada u n o de los d efec
tos que son controlados, as com o su clasificacin.
Segn la N orm a U N E 66-020-73, los defectos se clasifican en tres grupos, cuyas
definiciones son las siguientes:
Defectos crticos. Son la causa de que la unidad no sea til p ara cum plir sus
funciones. P ueden conducir a situaciones arriesgadas o inseguras p ara los
individuos que utilicen el producto.
Defectos principales. R educen de form a notoria la utilidad del producto p ara
cum plir sus funciones.
D efectos secundarios. N o reduce sensiblem ente la utilidad del p ro d u cto y
no tiene un efecto apreciable sobre la utilizacin o fu n cio n am ien to d e la
unidad producida.
10.6. El proceso y las especificaciones

Se ha visto hasta ahora que los grficos de contro l indican el estad o del p ro
ceso, com parando las m edidas de pequeas m uestras con unos lm ites llam ados
de control. Sin em bargo, estos lmites no dicen nada de las caractersticas del p ro
d u cto respecto a la to le ra n c ia tcnica o a las especificaciones, p o r ello se va a
e stab lece r una relacin e n tre el estado del proceso (grficos de c o n t r o l) y las
tolerancias.
554
P a rte II: C o n t r o l de c a li d a d
10.6.1. Capacidad de un proceso

La capacidad de un proceso es la m edida de la reproductibilidad intrnseca del
p ro d u cto resu ltan te de un proceso. L a form ula m s am p liam en te u tilizad a p ara
conocer la capacidad de un proceso es 6<f, donde c f es la desviacin tpica del p ro
ceso bajo control estadstico, es decir, sin cam bios ni desviaciones estadsticas.
L a capacidad de un proceso se calcula sin necesidad de con o cer las tolerancias
de un producto y perm ite cuantificar el grado de aptitud que tiene el p roceso para
fabricar los productos d en tro de las tolerancias preestablecidas.
Los estudios de capacidad del proceso (m iden la variacin de las causas in te r
nas y verifican si esta variacin es adecuada para fabricar d en tro de las tolerancias)
y los grficos de control (com prueban que en el proceso slo actian causas in ter
nas, siendo capaces d e d etec tar causas asignables) se realizan seg n el esquem a
que m uestra la figura 10.16:
Capacidad
if
Grficos de control
Capacidad --------------------------------------
Figura 10.1 . Relacin entre los estudios de capacidad del proceso y los grficos de control.
Si un proceso es capaz, su variacin p ro p ia le p erm ite o b te n e r p e rm a n e n te

m ente piezas d entro de las tolerancias especificadas.
A ntes de iniciar este tipo de estudios conviene cum plir u n a serie de requisitos
relativos a:
Eleccin de la variable.
Tam ao de la m u e stra (n) y dei nm ro de subgrupos (k). E n general, se
recom ienda q u e 100 < n k < 200 y que 5 < n < 30, pero estos valores d ep en
den de las caractersticas del producto fabricado. E n m uchos casos existen
norm as establecidas que se deben seguir.
C om probacin de todos los m ateriales, as com o de la m quina.
P rever que el proceso no se interrum pe antes de h ab er fabricado las m ues
tras necesarias p ara el estudio de capacidad.
O bservar el proceso y estudiar las causas que p roduzcan m ediciones an o r
males.
C a p t u l o 1 0 : A s e g u r a m ie n t o de l a c a l i d a d
555
H ay que distinguir entre la capacidad de la m quina, o capacidad a co rto p la

zo, y la del proceso, o capacidad a largo plazo.
A ) Capacidad de la mquina
Se determ ina m ediante tcnicas que evalan en perodos de tiem po co rto s la
variacin producida principalm ente por la m quina y el m todo. E n ocasiones se
confunde la capacidad de la m quina con las tolerancias de! producto, cuando en
realidad son conceptos absolutam ente distintos. La capacidad es una caractersti
ca de la m quina que no depende de las tolerancias del p roducto que se fijan en la
etap a de diseo.
Existe, no obstante, un ndice que relaciona las tolerancias del p roducto con la
capacidad de la m quina y viene definido por
^
_ T olerancia su p e rio r-T o le ra n c ia inferior
[10 5]
6cr'
C uando
> 1,33, se dice que la m quina es capaz. La desviacin tpica (cf)
se puede estim ar a partir de la desviacin tpica m edia (a) de los subgrupos (k) de
tam ao (n) po r la siguiente expresin:
[10.6]
=^
o m ediante el recorrido m uestral po r la expresin:
donde i? es la m edia de los recorridos, y

den del tam ao de la muestra.
son valores tabulados que d e p e n
B ) Capacidad del proceso

Se evala a lo largo del proceso la variacin producida por la mquina, el m ate
rial, el operario y el entorno. E l m todo que se utiliza es el del grfico de control.
Se seleccionan, en general, 10 m uestras de tam ao 5, que no tienen por qu ser
consecutivas; los datos obtenidos se rep resen tan en los grficos de control (x,R ).
556
Pa r t e
II:
C ontrol
d e c a l id a d
Si ao hay falta de control, la capacidad del proceso se calcula m ed ian te la desvia

cin tpica de las m uestras ( 6 cr') o m ediante el recorrido m edio d e las 1 0 m uestras
(6 R l ^ . Si los datos evidencian falta de control, se repite el ensayo, in te n ta n d o eli
m inar las causas de variacin e x te rn a o se p u ed e aceptar el resu ltad o com o un a
aproxim acin de la capacidad del proceso. E l ndice de capacidad del pro ceso (C^)
p ara distribuciones norm ales se define como:
^ _ T olerancia superior - T olerancia inferior

6 < j
10.7. Muestre estadstico

Es m aterialm ente im posible que un lote de cualquier m aterial que e n tra en un
laboratorio o de un producto o b tenido en el mismo no tenga defectos. P a ra co n o
ce r el nm ero de unidades defectuosas y p o d er decidir si se acep ta o rec h aza un
lote, ser preciso realizar un m u estreo , operacin que consiste en la reco g id a de
un determ inado nm ero de m uestras de una poblacin p ara o b te n er inform acin
extrapolable al total de la poblacin.
Los tipos de poblacin sobre los que p referen te m e n te se aplica el m u e streo ,
son los m ateriales que entran en el laboratorio (recipientes, tapones, m aterias p ri
m as, etc.), los productos en proceso y los productos term inados.
Los datos necesarios p ara realizar un adecuado m uestreo son los siguientes:
Tam ao de la m uestra,
N m ero de m uestras.
M om ento en el que se to m an las m uestras (por ejem plo, en p ro ceso ).
Puntos o zonas de m uestreo.
Los tipos de m uestreo m s caractersticos se indican a continuacin:
A ) Inspeccin del cien p o r cien

Es el m todo de la revisin total de todas las unidades. Es un p ro ce d im ie n to
caro en el caso de lotes grandes, debido a que el control dura m ucho tiem po y, ad e
ms, puede haber muchos erro res p o r cansancio del operador. P u ede ser tam b in
u n m todo absurdo en el caso de ensayos destructivos. No obstante, p u e d e resu l
ta r necesario cuando no es destructivo, en el caso de defectos crticos en lotes red u
cidos (p o r ejem plo, im plantes clnicos de m arcapasos o vlvulas cardiâcas) o de
defectos crticos en lotes grandes, com o puede ser que una am polla v ay a lle n a o
C a p t u lo
1 0 : A s e g u r a m ie n to de la c a lid a d
557
vaca. E n este ltimo caso, se recurre a sistem as autom ticos com o son las cluclas
fotoelctricas en la lnea de llenado.
B) Inspeccin del diez p o r ciento

Consiste en tom ar una m uestra que resulte ser la dcim a p arte del lote. Segn
qu e el n m ero de unidades defectuosas q u e aparezca sea m ayor o m en o r qu e el
fijado, se aprueba o se rechaza el lote. Los inconvenientes de este m to d o son los
siguientes:
No da una idea real de los defectos del lote.
Puede ser una m uestra pequea para un defecto crtico y para defectos m eno
res puede ser un nm ero excesivo, todo lo cual d ep en d e m ucho del ta m a
o del lote,
Supngase, po r ejem plo, que se inspeccionan 100 lotes que rea lm en te tien en
un 5% de unidades defectuosas (segn u n a inspeccin del 100% ) con los resu lta
dos reflejados en el cuadro 10.8 (tam ao de m uestra de 100 unidades). Segn esto,
si se asigna un lmite de defectos del 5% , se tendran que rechazar 44 lotes, inclu
so h ab ien d o puesto un lm ite del 1 0 % , se h u b ie ra n te n id o q u e rec h aza r 2 lotes,
cuando el porcentaje real de defectuosos es slo del 5% en todos los lotes.
C) Inspeccin para muesreo estadstico

La calidad del lote se estima a travs de una m uestra. E l tam ao de la m uestra
d ep ender de los siguentes factores:
M xim o porcentaje de defectos adm isible.

Riesgo de error que se tolera.
G aran ta que nos ofrece el proveedor.
Tam ao del lote.
E ste m todo tiene ciertas ventajas sobre otros sistem as de m uestreo:

M en o r coste.
Segn el riesgo de tom ar decisiones equivocadas, pu ed e elegirse el tipo de
m uestreo ms adecuado.
P uede establecerse un control sobre el proveedor.
R educe el cansancio en la inspeccin.
P erm ite la inspeccin durante el proceso de fabricacin y, p o r tan to , d etec
ta anom alas en el m om ento de producirse.
558
P a r t e II: C o n t r o l de c a l i d a d
CUADRO 10.8
inspeccin del diez por ciento
DE LOTES
N==DE DEFECTOS/MUESTRA
3
4
10
18
16
13
10
1
11
1
1
1
1
17
12
13
14
0
0
Las condiciones p ara un correcto m uestreo estadstico son las siguientes:

Q ue el producto sea hom ogneo (fabricacin sim ilar del p ro d u cto : la m is
m a m quina, el mismo producto, el mismo operario, etc.).
Q ue la m uestra sea aleatoria (las unidades representativas del lote han te n i
do la misma posibilidad de ser extradas para form ar p arte de la m u estra).
Si no pueden m ezclarse todas las unidades del lote, se p ueden seguir dos siste
mas:
N um erar los distintos recipientes y elegirlos p o r m edio de un p ro ced im ien
to aleatorio (por ejem plo, la ltim a cifra de la colum na de unas tablas lo g a
rtmicas)
H acer un reparto proporcional. P or ejemplo, en un lote de 10.000 frascos la
m uestra a ex traer es de 1 0 0 frascos y las diferentes cajas c o n tien e n 1 .2 0 0 ,
1.300,1.500.1.300,1.600,1.400 y 1.700. L a reparticin p ro p o rcio n al sera:
1.200
1300
d
L500 " 1.300
10.000
L600
/
L400
10.000
g
1700
100
10.000
C a p t u l o 1 0 : A
559
D) Tablas de muestreo
E stas tablas relacionan el tam ao de m uestra con el nm ero de unidades defec
tuosas, to d o ello calculado p o r m todos estadsticos. L as tablas p u e d e n ser p o r
variables o p o r atributos. E n las prim eras, se m iden y registran los valores que se
controlan; en las tablas por atributos, slo se registra si la caracterstica qu e se ins
pecciona es correcta o defectuosa.
L a nom enclatura abreviada que se m aneja en las tablas es la siguiente: N es el
nm ero de unidades de un lote; n es el nm ero de unidades de la m uestra; A c es el
nm ero de aceptacin (unidades defectuosas), y R e es el nm ero de rechazo (uni=
dades defectuosas). El frecuentam iento se representa p o r la siguiente expresin:
Re = A c -I-1
[10.9]
E) Plan de muestreo
D e acuerdo con el tam ao del lote {N) se establece un determ inado tam ao de
m uestra (n) y un nm ero de aceptacin { A c ) . L gicam ente, al au m en ta r el ta m a
o de lote, au m en ta el tam ao de la m uestra. C om o o rien taci n p u ed e serv ir la
relacin del cuadro 10.9,
E n las norm as Military Standard (M IL -ST D ), y en concreto en la M IL -ST D 105-D, que se estudiar ms adelante, est reflejado el n m ero de u n id ad es que
d eb en ser inspeccionadas en cada lote y el criterio p ara su aceptabilidad, clasifi
cando los planes de m uestreo en simple, doble o m ltiple. C on el p rim er caso, se
e x tra e u n a m u e stra nica del lote. E n el segundo caso, la decisin de a c e p ta r o
rechazar es tom ada despus de retirar u n a o dos m uestras. Finalm ente, si la deci
sin se tom a despus de retirar ms de dos m uestras en form a sucesiva del mismo
lote, se estara ante el plan de m uestreo m ltiple.
CUADRO 10.9
Relacin entre tamao del lote y cantidad de muestra
TAMAO DEL LOTE
TAM AO DE LA MUESTRA
(Unidades)
(Unidades)
50
100
20
500
50
1.000
80
3.000
125
15.000
315
50.000
500
20.000
800
560
PARTE
il:
F) P robabilidad de aceptacin de un lote (Pa)

L a probabilidad de aceptacin de un lote (Pa) de N unidades que contenga un
p o rcentaje conocido de unidades defectuosas y al que se le aplica un plan de m uestreo n-A c, indica que de cada cien veces que este m ism o lote se p resen ta a inspec
cin, se acep tar Pa veces.
E sto se pu ed e com prender m ejor con un ejem plo. Supngase que un p ro v e e
d o r enva lotes con un 5% de unidades defectuosas y considrese un plan de muestreo d o n d e n = 100, y A c = l . L a inspeccin resu lta ser:
N inguna unidad defectuosa en la m uestra
C on 1 unidad defectuosa en la m uestra
C on 2 unidades defectuosas en la m uestra
C on m s de 7 unidades defectuosas en la m uestra
O lotes
4 lotes
8 lotes
9 lotes
17 lotes
20 lotes
13 lotes
14 lotes
15 lotes
C on lo cual resulta que de cada 100 lotes que se reciben con un 5% de d efec
tuosos y con un lm ite de aceptacin A C = 07, slo se aceptan 85 lotes.
P a ra establecer criterios de aceptacin y rechazo de lotes de m ateriales y p ro
du ctos, se p u e d e n construir curvas que relacio n en ia p robabilidad de acep taci n
de un lo te \P a) con el nm ero de unidades defectuosas (P) utilizando un d eterm i
n ado p la n de m uestreo. Estas curvas reciben el n o m b re de curvas caractersticas
de o peracin (C C O ) y se encuentran publicadas en la norm a Military Standard. Su
uso es de gran utilidad para controlar a los proveedores.
Si se sup o n e que se inspeccionan lotes con distintos porcentajes reales de u n i
dades defectuosas y se aplica un plan n = 100 y A c = 7, la curva caracterstica corres
p o n d ie n te, se refleja en la figura 10.17.
L os v alo res P a -P que han servido p ara re p re se n ta r la curva, se indican en el
cu ad ro 1 0 . 1 0 .
U n a vez establecido el plan de m uestreo y la curva caracterstica de operacin
co rrespondiente, es posible conocer la probabilidad de aceptar un lote con un p o r
centaje de defectos determ inado. Por ejem plo, si se fija un plan de m uestreo d o n
de n = 100 y A c = 7, p a ra un lote de 1.000 unid ad es del que no se conoce el p o r
centaje reai de defectuosos, debera procederse de la form a siguiente: hay que hallar
la curva caracterstica de operacin p ara este plan de m uestreo (supngase que se
co rresp o n d e con la de la figura 10.17) e interpolar en ella el porcentaje d efectu o
so q u e se con sid ere tolerable. Si se fija en un 11% , se ve que la p ro b ab ilid ad de
acep taci n p a ra el lote as considerado sera del 14% , lo que quiere decir qu e de
cada 1 0 0 veces que se inspeccionase sera rechazado 8 6 veces.
C aptulo 1 0 : A s e g u r a m ie n t o de l a c a l i d a d
561
Probabilidad de aceptacin
Porcentaje defectuosos
Figura 10.17. Curva caracterstica de operacin para un plan n - 100 y Ac - 7.
CUADRO 10.10
Valores utilizados para construir la curva de la figura 10.1
PORCENTAIE DEFECTUOSOS REAL
3
Pa
98
85
60
32
11
14
13
15
G) N ivel de calidad aceptable y calidad lmite

E l nivel de calidad aceptable (NCA) es el porcentaje mnimo de unidades defec
tuosas que se adm ite com o prom edio de los porcentajes defectuosos d e todos los
lotes que se reciban de un proveedor o se produzcan en la fbrica. E ste valor equi
vale al de calidad media.
Este concepto tam bin se puede definir com o el porcentaje de unidades defec
tuosas que contara con una alta probabilidad de ser acep tad o , n o rm alm en te el
95% de probabilidad. E l N C A corresponde al A O L {Aceptable Q uality Level) de
la bibliografa anglosajona. La calidad lmite (C L ) es el mximo porcentaje de u ni
dades defectuosas que p u ed en adm itirse en un lote determ inado. E n la term in o
loga inglesa es conocido como R Q L {Rejectable Quality Level).
562
P a r t e II: C o n t r o l de c a li d a d
H ) P robabilidad de rechazo
L a p ro b ab ilid ad de rechazo es el riesgo que corre el proveedor de que su lote
sea rechazado. Se le suele denom inar a (alfa) y es igual a 100 - Pa. Se correspon
de con la probabilidad de que un lote de buena calidad sea rechazado, p o r eso se
le d en o m ina, en general, riesgo del p ro d u cto r .
L a situacin contraria sera el riesgo de a p ro b a r un lote de m ala calidad, con
un p o rce n taje de unidades defectuosas en el nivel de calidad lmite. A esta situa
cin se le den o m in a fi (beta), y norm alm ente se le suele dar un valor del 10%. Es
conocida tam b in como la probabilidad de aceptacin de un lote de m ala calidad
o riesgo del consum idor.
Si se tie n e u n a curva caracterstica com o la reflejada en la figura 10.18 al ins
p ec cio n ar un lo te con un 1,5% de unidades defectuosas, existe una probabilidad
del 95% d e que sea aceptado, el valor a ser del 5% . Lotes con valores inferiores
al N C A te n d r n todava una m ayor probabilidad de ser aceptados y el riesgo del
p ro d u c to r se r inferior al 5% . E n la figura 10.18 el valo r a estara com prendido
e n tre la ln ea continua de nivel de calidad aceptable y el valor 1 0 0 % de probabili
d ad de aceptacin.
Si el lo te inspeccionado presenta un p o rc e n ta je de unidades defectuosas del
8 % , e valor 6 , probabilidad de aceptacin o riesgo del consumidor, es slo del 1 0 %.
C o n m ayor n m ero de unidades defectuosas dism inuye la probabilidad de acep
tacin y llegar un m om ento en el que se rechacen el 100% de los lotes. E n la figu
r a 10.18, el valo r fi estara entre la lnea d isco n tin u a de calidad lm ite y el eje de
abcisas.
P r o b a b il id a d d e a c e p ta c i n
P o r c e n ta je d e f e c tu o s o s
C alidad lm ite
------ C a lid a d a c e p ta b l e
Figura 10.18. Curva caracterstica para un N C A de! 1,5%.
a p t u l o
10: A
d e la c a l id a d
563
10.7.1. Norma MIL-STD-105-D

E sta norm a est b asad a en la interp retaci n de las curvas caractersticas de
o p eracin y tra ta de estab lecer planes de m uestreo y p ro ced im ien to s de a c e p ta
cin p o r atributos.
P ara aplicar la norm a es preciso disponer de los siguientes datos:
Clasificacin de defectos en crticos, principales y secundarios.

Nivel de calidad aceptable.
Niveles de inspeccin (especiales y generales).
Clases de m uestreo (simple, doble y mltiple).
Planes de m uestreo con diferentes clases para inspeccin reducida, nc
o rigurosa.
i 1
Su cam po de aplicacin en la industria farm acutica se ex tien d e fu n d a m e n

talm en te a m ateriales de p artid a, productos en proceso y p ro d u cto s term in ad o s,
au n q u e puede aplicarse tam b in a otras actividades distintas, com o son d ato s y
registros o procedim ientos adm inistrativos.
A ) Clasificacin de defectos
Com o ya se indic antes, los defectos que pueden aparecer en las unidades que
constituyen la m uestra objeto de ensayo se p ueden clasificar en crticos, p rin cip a
les y secundarios.
Defecto crtico. Es aquel que implica riesgo para el consumidor, p ara el o p e
rario o p ara el equipo de produccin. Com o ejem plo, servira la presencia
de una etiqueta equivocada en un frasco de una especialidad farm acutica.
Defecto principal. Es aquel que, sin ser crtico, pued e ocasionar un fallo en
el equipo de produccin o reducir sensiblem ente la utilidad prevista de un
producto. U n ejem plo sera la im presin de un nm ero de lotes ilegile o la
presencia de am pollas o comprimidos rotos.
Defecto secundario. Es aquel que no reduce sustancialm ente la utilidad del
producto y afecta slo a lo accesorio. As, una ligera suciedad en la etiqueta o
en la caja o un nm ero de lote borroso pero legible seran ejem plos de este
tipo de defectos. .
B ) Seleccin del N C A
Com o ya se sabe, el N C A ser el nmero mximo de defectos por cada 100 uni
dades que puede considerarse admisible como una m edia del proceso. E n la p rc
564
Pa r t e
II:
C o ntrol
d e c a l id a d
tica, es un valor interm edio entre la calidad deseada por el cliente y la ofrecida por
el proveedor.
Los factores ms im portantes que influyen en la eleccin del N C A son:
Tipo de defecto. U n defecto crtico ten d r u n N C A m e n o r que un defecto
secundario.
Coste de la inspeccin. U n N C A pequeo im plica un m u estreo cuantioso
que en m uchas ocasiones resulta im practicable.
Reclam aciones de clientes. P ueden justificar un N C A m e n o r
Com portam iento del proveedor. Si la calidad del producto se m antiene y no
se rechazan lotes d u ran te largos perodos de tiem po, p o d r aum entarse el
NCA.
La p au ta m s seguida en los m ustreos consiste en asignar un valo r de N C A
por cada grupo de defectos que se considere, aunque p u ed en seguirse otros crite
rios: utilizar un solo N C A para todo el conjunto de defectos, d ar un valor N C A por
cada defecto que aparezca o dar valores acum ulativos p ara los diferentes tipos de
defectos.
C) Criterios para la seleccin del tipo de inspeccin

C uando se va a c o n tro lar por p rim era vez un lote de un m aterial o un p ro d u c
to, sera conveniente utilizar las tablas para inspeccin norm al, salvo que se d es
confe del p roveedor o que el producto sea tan im portan te q ue se justifique el uso
de las tablas p a ra inspeccin rigurosa.
Se pasara de la inspeccin normal a la rigurosa cuando se hayan rechazado de
2 a 3 lotes sucesivos, y de inspeccin la rigurosa a la norm al cuando se hayan ap ro
bado cinco lotes consecutivos. Se podra cam biar de una inspeccin norm al a una
reducida cuando sistem ticam ente se m antiene la calidad del m aterial o producto,
por ejem plo cuando se h an aprobado 1 0 lotes consecutivos despus de su p erar la
inspeccin norm al.
D ) Planes de m uestreo segn M 1L-STD -105-D

E n el plan de m uestreo simple, se da un solo tam ao de m uestra, una sola cifra
de aceptacin y una sola cifra de rechazo.
E n el plan de m uestreo doble, se d an dos tam aos de m u estra, dos lm ites de
aceptacin y dos lm ites de rechazo. Si despus de la inspeccin del prim er m ues
treo, la cifra de unidades defectuosas es m ayor que el prim er lm ite de aceptacin
y m enor que el prim er lm ite de rechazo, se reahza un segundo m uestreo, utilizando
entonces los otros lm ites de aceptacin y rechazo.
C a p t u l o 1 0 :
a s e g u r a m ie n t o de
la
c a l id a d
565
E n el plan de m uestreo m ltiple, se dan siete tam aos de m uestra, siete n m e

ros de aceptacin y siete nm eros de rechazo. Si despus de la prim era inspeccin,
el n m ero de unidades defectuosas p resen ta un valor interm edio en tre el n m ero
d e aceptacin y el de rechazo, no se tom a ninguna decisin y se hace un segundo
m u estreo. Se sum an los nm eros de unidades defectuosas y si el total re su lta un
v alo r interm ed io entre los lm ites coiT espondientes a este m uestreo, no se to m a
ninguna decisin y se contina de la m ism a m anera hasta la m uestra sptim a. Si en
cu alq u iera de los m ustreos el resu ltad o de defectuosos es igual o m en o r que el
nm ero correspondiente de aceptacin, el lote se aprueba, y se rechaza si el resu l
tad o es igual o mayor que el nm ero correspondiente de rechazo.
E ) E jem plo de aplicacin de las tablas M IL -ST D -105-D

Supongam os que se recibe de un pro v eed o r 10 bidones con 100.000 cpsulas
de gelatina vacas, siendo el total del lote recibido de 1.000.000 de cpsulas. Si se
exam ina la tabla m aestra de inspeccin (cuadro 1 0 .1 1 ) y se decide utilizar el nivel
de inspeccin general de la colum na II, se ve que po r el tam ao de lote recibido
corresponde la letra Q.
Si se desea efectuar un m uestreo simple p ara inspeccin normal, se consulta la
tabla m aestra correspondiente (figura 10.19) y se observa que a la letra Q le corres
p onde un tam ao de m uestra de 1.250 unidades a retira r del lote recibido.
Se p la n tea ahora un prim er problem a; se usan los 10 bidones p ara sacar al
azar 1.250 cpsulas? E sta posibilidad no es correcta, ya qu e en el caso d e d e v o
lucin al p ro v ee d o r es preferib le m a n te n e r el m ayor n m ero de b id o n es in ta c
tos. Lo norm al es aplicar la ta b la m a estra de inspeccin (cuadro 10.11) p a ra 10
bidones: la letra B es la que corresponde a este tam ao de lote. E n la tab la m aes
tra p ara m uestreo simple e inspeccin norm al (figura 10.19) a la letra B se le asig
na un tam ao de m uestra de 3 unidades (bidones). E sto significa que deb en ex tra
erse m uestras de 417 cpsulas (1.250/3) de cada uno de los 3 bidones elegidos al
azar.
Se seleccionas ahora el N C A p ara cada grupo de defectos y en la figura 10.19
estarn reflejados los valores de aceptacin (Ac) y rechazo (Re). As, se o btiene lo
siguiente:
Defectos
Crticos (N C A = 0,015)
Aceptacin
(Ac)
0
Rechazo
(Re)
1
Principales (NCA = 0,65)
14
15
Secundarios (N CA = 2,50)
21
22
566
de c a l id a d
C U A D R O 10.1 1
Tabla maestra de inspeccin
TAM AO DEL LOTE
NIVELES DE INSPECCIN
NIVELES DE INSPECCIN
ESPECIALES
GENERALES
DE PARTIDA
S-1
S-2
S-3
S-4
II
2a 8
III
B
9 a 15
l a 25
D
E
26 a 5 0
51 a 90
91 a 150
G
H
151 a 280
281 a 500
501 a 1.200
1.201 a 3.200
C
Q
D
Q
3.201 a 10.000
M
N
10.001 a 35.000
35.001 a 150.000
150.001 a 500.000
a partir de 500.001
P
Q
E n la figura 10.19 se observa que para el N C A 0,015 (defectos crticos) el ni

co tam ao de m uestra es 800, lo cual quiere decir que no sern necesarias las 1.250
cpsulas, sino qu e b astar con 800/3 cpsulas de cad a uno de los tre s bidones. Si
aparece u n a cpsula defectuosa, el lote ser rechazado.
P ara defectos principales, ser necesario ex traer 1.250/3 cpsulas de cada uno
de los tres bidones, y si se encuentran 15 cpsulas defectuosas, el lote ser rech a
zado.
P or ltim o, p a ra defectos secundarios, b astar con ex traer 500/3 cpsulas de
cada uno de los tres bidones. Con 22 cpsulas defectuosas ei lote ser rechazado.
10.8. V alidacin de procesos; concepto

L a validacin form a p arte del sistem a de g aran ta de calidad y perm ite asegu
rar, por una p arte, la fiabilidad y reproductibilidad de cualquier proceso, pro ced i
m iento, equipo y m etodologa em pleados en la fabricacin y control de uo m edi
camento, y po r otra parte, la obtencin de la calidad definida para ese medicamento.
L a definicin de la calidad de un m ed icam en to se hace a d iferen tes niveles:
investigacin, desarrollo, produccin y control de p ro d u cto acabado.
a p t u l o
10: A
s e g u r a m i e n t o de l a c a l id a d
.II
D Z Z
i.|
567
568
Pa r te II: C o n t r o l
d e c a l id a d
A la obtencin de la calidad de un producto se contribuye con la validacin de

ios mtodos, sistemas y tecnologas que intervienen en el proceso de fabricacin y
control. Cuando se habla de validacin, es frecuente em plear ios trm inos valida
cin y cualificacin de fo rm a indistinta. Sin em bargo, co n cep tu alm en te son d ife
ren te s p uesto que cualificar es d o ta r de cualidad es o c a ractersticas a tcnicas,
m aquinaria, aparatos, etc., m ientras que validar es co m p ro b ar y certificar que un
m todo, proceso o sistem a cum ple aquello para lo que est cualificado. D el p ro
pio concepto de validar se deduce que la cualificacin es un req u isito de la propia
validacin.
La definicin de la validacin de procesos que se da en las N C F es obtencin
de pruebas, con arreglo a las norm as de correcta fabricacin, d e qu e cualquier p ro
cedim iento, proceso, eq uipo, m aterial, actividad o sistem a p ro d u ce el resu ltad o
previsto.
Verificar el cum plim iento de estas consideraciones antes de que se com erciali
ce el producto constituye la validacin prospectiva y la g aran ta co n statad a a tra
vs de los datos aportados p o r los controles analticos y de p roceso d e un p ro d u c
to com ercializado, la validacin retrospectiva.
] 0.8.1. Validacin prospectiva

La validacin prospectiva es el establecim iento d o cu m en tad o d e la evidencia
de que un sistem a hace lo que debe hacer basndose en un p ro to co lo p ree stab le
cido. La validacin prospectiva de un proceso de fabricacin significa co n tro lar el
proceso de fabricacin con un m ayor nm ero de m uestras y ensayos de los p ro
ductos, en cada una de las operaciones consideradas como fu n d am en tales o crti
cas en el proceso.
Los elem entos que hay que ten er en cuenta en la validacin p ro sp ectiv a son:
Especificaciones de los productos.

Cualificacin de los equipos.
Validacin de los procesos.
Interpretacin de los resultados.
10.8.2. Validacin retrospectiva

E ste tipo de validacin se efecta en productos que se e n c u en tra n en el m e r
cado sin tener validados los procesos de fabricacin. Se realiza m ed ian te un a valo
racin crtica de los datos analticos, de los controles en p roceso y de los inform es
aportados durante la fabricacin, apoyada en un tratam ien to estadstico.
Estos estudios de validacin a posteriori pueden p ro p o rcio n ar la seguridad de
que los lotes an terio rm en te fabricados eran de calidad aceptable.
C a p t u l o 1 0 : A
569
10.8.3. Revalidacin
E n general, m ientras no varen las condiciones y los p arm etro s controlados,
el sistem a o m todo contina validado.
L a introduccin de un cambio que pued a afectar al proceso establecido en la
validacin obliga a realizar una revalidacin total o parcial de dicho proceso.
E n tre los motivos que exigen la revalidacin se encuentran:
Cam bios im portantes en la com posicin, tam ao del lote etc.
Modificaciones en las caractersticas de los m ateriales de partida, com o granulom etra, tipo de cristalizacin.
U tilizacin de nuevos equipos o instalaciones.
Modificaciones en los procesos de fabricacin o en las tcnicas analticas.
J0 . 8.4. Documentacin
U n protocolo de validacin tiene que ad ju n ta r la d o cum entacin co rresp o n

d ien te a los siguientes apartados:
Proceso de validacin (analtico, fabricacin, instalaciones, etc,).

P artes crticas del proceso.
P arm etros que se van a com probar.
N m ero de pruebas que hay que realizar durante la validacin.
Fecha de inicio y final de la validacin.
Responsabilidad.
10.9. Validacin de procesos de produccin

L a validacin de cualquier proceso de produccin debe cum plir tres requisitos
bsicos:
Garanta de calidad. La validacin contibuye a g aran tizar la calidad (del
equipo, procedim iento, m aterial, actividad o sistem a que in terv en g a en 1a
fabricacin de un producto) y asegurar el m antenim iento de las p ro p ied a
des de calidad del producto final,
D emostracin. La validacin de un proceso ha de p erm itir d em o strar con
un alto grado de seguridad la fiabilidad y la reproductibilidad del proceso y
todo o implicado en l.
Documentacin. La validacin de un proceso de produccin debe estar debi
dam ente docum entada gracias a los datos obtenidos en las pruebas realiza
das en funcin del protocolo de validacin previam ente establecido.
570
P a rte II; C o n t r o l d e c a lid a d
Segn esto, la validacin de procesos de produccin se sita d en tro de un sis

tem a de garanta de la calidad, y, por lo tanto, el asunto se debe ab o rd a r en el co n
texto del problem a de la calidad. P ara un correcto p la n tea m ie n to del trab a jo , la
validacin de la produccin ha de tener en cuenta no slo to d o s los facto res que
influyen directa o indirectam ente en los atributos de calidad del p ro d u cto acab a
do, sino tam bin todos ios elem entos surgidos en etap as a n te rio re s a la de p r o
duccin, como por ejem plo en la fase de desarrollo galnico de u n p ro d u cto o p ro
ceso, en la cual se deb en d etectar los factores que p uedan te n er u n efecto directo
o indirecto sobre el pro d u cto final y si alguno de ellos es o no significativo.
La validacin debe tam bin llevarse a cabo cuando se adopte:
U na nueva frm ula de fabricacin.
U n nuevo m to d o de preparacin.
U na modificacin im portante del proceso de fabricacin (cam bio en el equi
po o en los m ateriales) siem pre que tenga un a incidencia d irecta o indirec
ta en la calidad nal del producto.
A unque la validacin es un proces siem pre incluido en el co n tex to de la co n
secucin de la calidad, su aplicacin a la produccin de form as no estriles se dife
rencia, en parte, de la ad o p tad a en el caso de form as estriles.
Ello es debido a la caracterstica fundam ental de las form as estriles; la esteri
lidad, ha de garantizarse con el mximo de seguridad, teniendo en cu en ta la im po
sibilidad de verificar la m ism a en todas las unidades del producto acabado. P o r esta
razn tien e que aplicarse de form a rigurosa una serie de n o rm as con resp e cto a
toda la produccin y con especial referencia a la fase de esterilizacin, norm as que
estn publicadas y que p roporcionan indicaciones detalladas so b re las m odahdades de trabajo y sobre las variables crticas del proceso que se d eb en m an ten er bjo
control. L a aplicacin rig u ro sa de dichas norm as p erm itir v alid ar el p ro ceso de
produccin de form as estriles.
Las form as no estriles, sin em bargo, no presen tan un a caracterstica nica y
especfica de elevado v alor crtico, sino que tienen atrib u to s de calidad variados y
caractersticas distintas segn el tipo de producto. A dem s, el proceso d e p ro d u c
cin implica la utilizacin de diferentes tipos de instalaciones cuyo funcionam ien
to resulta, en ocasiones, difcilm ente estandarizable.
E n general, la rela tiv a m en te m enor im portan cia de a trib u to s de calidad cr
ticos en las form as no estriles con relacin a las estriles y la d ificultad de id e n
tificar u n a sola fase o p e ra tiv a crtica, siem pre en trm in o s relativ o s, ex plican la
ausencia de n orm as especficas p ara la ejecucin de la v alid aci n d e estos p ro
cesos.
P ara llevar a cabo la validacin de la produccin de form as farm acuticas, se
deben desarrollar los siguientes puntos, de los cuales ha de q u e d a r constancia en
el protocolo de validacin que se ir redactando a m edida qu e se va d esarro llan
do el proceso:
C a p t u l o 1 0 : A
571
Objetivo. Es asegurar que el proceso de fabricacin, o la fase concreta que

se est validando, realizado de acuerdo a su correspondiente p rocedim ien
to de elaboracin, es capaz de cum plir de form a consistente y repetitiva las
especificaciones establecidas. E n el protocolo de validacin se ofrecer u n a
breve descripcin de la fase operativa y de su significado.
Descripcin del producto o proceso. Se indica la frm ula del producto p ara
d ar iugar al lote estndar, detallando el contenido de todos los productos que
intervienen: m aterias primas, productos interm edios, productos term inados
y m ateriales de acondicionam iento. D ebe adjuntarse o hacerse referencia,
adem s, al protocolo de fabricacin propuesto, as com o a las m onografas
analticas utilizadas en la valoracin de m aterias primas, productos a granel
o interm edios, productos term inados y m ateriales de acondicionam iento.
, Equipos utilizados y cualificacin de los mismos. Se indican los equipos fun
dam entales necesarios p a ra la ejecucin de la fase o p erativ a en exam en,
debindose adjuntar a esto, o hacindose m encin al expediente de v alida
cin de los equipos en el cual se h a b r verificado el p erfecto y rep ro d u ctible funcionam iento de los mismos. Se deben detallar las variables o p era ti
vas ms significativas del proceso, que se refieren tan to a los parm etro s de
funcionam iento de los equipos (cualificacin) com o a las distintas m odali
dades de ejecucin de las operaciones y a las condiciones ad optadas en la
fase operativa. Tambin se han de considerar los parm etros de control que
se refieren a la m edida de las caractersticas del producto en la fase o p e ra
tiva de que se trate y que pueden ser qumicos, fsicos y tecnolgicos, biofarm acuticos y microbiolgicos.
Ensayos. E n el protocolo de validacin se debern describir los ensayos que
hay que realizar tanto en lo que se refiere al proceso como al producto te r
m inado. D entro de cada uno de los ensayos deb er q u ed ar p erfectam en te
especificado su objetivo, el procedim iento de realizacin, en form a muy d eta
llada, indicando el tipo de m aestreo necesario, as com o el tratam iento esta
dstico, si procede, y los criterios de aceptacin que se van a em plear y en fun
cin de los cuales se va a juzgar la idoneidad o no del resultado obtenido.
S obre la base de lo expuesto para el desarrollo de la validacin de los p ro c e
sos de produccin, se presentar un anlisis detallado del proceso, evidenciando
las posibles variables operativas y los parm etros de control, as com o los criterios
fundam entales en los que basar un juicio crtico y, consiguientem ente, identificar
las m odalidades experim entales p ara la validacin de la fase en s y, p o r to tanto,
de la totalidad del proceso.
10.9.1. Formas farmacuticas no estriles
Las form as farmacuticas no estriles se han subdividido tan to en funcin de

su estado fsico (slido, lquido y sem islido) como del proceso de produccin apli
5 /2
d e c a l d a d
cado a as mismas, teniendo en cu en ta que, en algunos casos, a u na m ism a fo rm a

farm acutica corresponde ms de un proceso de produccin (p o r ejem plo, co m
p rim idos);
A ) Formas farmacuticas slidas

Las formas farmacuticas slidas q ue se exponen en este captulo han sido selec
cionadas considerando su gran difusin y teniendo en euenta los m iltiples p ro c e
sos de produccin que se pueden realizar p ara su obtencin.
A ntes de pasar a exam inar en detalle las distintas fases de produccin d e cad a
form a farm acutica de este grupo, se com en tar el acondicionam iento p rim ario ,
p o r ser ste un proceso com n a todas ellas. P ara este tipo de acondicionam iento
se necesitar una m quina de em b listar que ser d eb id am en te cualificada re a li
zando una serie de pruebas en ella p ara garantizar que cumple las especificaciones
establecidas. Las pruebas hay que realizarlas para el producto en concreto q u e se
e st validando, ya que ste tendr un form ato y unas caractersticas especiales. E n
general, dichas pruebas son las siguientes: com probacin de la correcta form aci n
d e los alveolos, llenado correcto de los blisters, im presin correcta de los d ato s de
lote y caducidad, cierre perfecto y troquelado. Hay que com probar tam b in qu e la
te m p eratu ra a que se realiza dicha fase no produce degradacin qum ica o a lte ra
cin de los caracteres organolpticos del principio activo.
1. Com prim idos sencillos

El proceso de produccin que lleva a la obtencin de com prim idos p u e d e r e a
lizarse segn distintos mtodos:
G ranulacin por va hm eda.
G ranulacin p o r va seca.
C om presin directa.
Granulacin p o r va hm eda
Las fases operativas de este proceso son las siguientes:
Pulverizacin. Esta fase, que no siem pre es necesaria, tiene p o r objeto re d u
cir el tam ao granulom trico del principio activo p o r razones b io farm a cuticas o tecnolgicas del p ro d u cto acabado. Se utilizan p ara ello m olinos
y micronizadores que se deben cualificar previam ente verificando la luz n eta
de malla, la velocidad de la m quina y la velocidad de alim entacin del pro-
C a p t u l o 1 0 : A
s e g u r a m ie n t o d e
la
c a l id a d
573
ducto. El p arm etro de control fundam ental es el tam a o granulom trico

despus de la pulverizacin y, eventualm ente, y derivados de ello, la su p e r
ficie especfica, el perfil trmico y la valoracin qumica.
- Tamizacin. Tiene como objetivo la obtencin de un polvo con tam ao gra
nulom trico adecuado, para lo que se utilizan tamices vibratorios en los que
hay que verificar la luz de malla, la velocidad de la m q u in a y la intensidad
de la vibracin. Las variables operativas son la luz de malla, la velocidad de
la m quina, la intensidad de la vibracin y la velocidad de alim entacin del
polvo. El parm etro de control ms significativo es el tam a o g ran u lo m
trico.
- Mezcla. El objetivo es conseguir u n a hom ogeneizacin del p ro d u cto previa
a la granulacin. La m aquinaria utilizada es un m ezclador de polvos en el
que se verifica su capacidad til y su velocidad. Las variables operativas son
el tiem po de m ezcla, la velocidad de m ezcla y la carga del m ezclador. E l
parm etro de control a objetivar es la uniform idad de distribucin del p rin
cipio activo en la mezcla.
E sta fase slo puede considerarse crtica y necesitad a de validacin en
caso de form ulaciones con bajo contenido p o rcen tu al d e principio activo,
puesto que las fases siguientes producen u n a ulterior m ezcla de los com po
nentes, que, generalm ente, es m s que suficiente.
- Preparacin del lquido aglutinante. El objetivo es la disolucin o dispersin
de un agente aglutinante en un solvente adecuado. Cuando el lquido granu
lante es un solo com ponente, por ejemplo agua, esta fase se omite. L a m aqui
naria em pleada es un reactor provisto de un sistema de agitacin y, eventual
m ente, de un sistem a de calefaccin. E n el reacto r se d e b e n verificar su
capacidad, las caractersticas del agitador y del sistema de calentam iento. Las
variables operativas que hay que considerar son la velocidad de agitacin, el
tiem po de agitacin, la tem peratura del lquido y el tiem po de conservacin
antes de la utilizacin. Los parm etros de control son las caractersticas orga
nolpticas (aspecto, color, transparencia), la viscosidad, el P h y la carga micro
biana.
P or regla general, esta fase no requiere una validacin especfica, puesto
que se pueden aplicar condiciones suficientemente estandarizadas; no obstan
te, entre las variables operativas puede tener valor crtico el tiem po de conser
vacin.
- Humectacin. El objetivo es la obtencin de una m asa adecuada a p aitir de
la mezcla de polvos por adicin de lquido aglutinante, p ara lo cual se utili
zan m ezcladores y granuladores que se pueden diferenciar sobre la base de
sus caractersticas de funcionam iento en:
G ranuladores tradicionales,
G ranuladores rpidos.
G ranuladores de lecho fluido.
574
Pa r t e
II:
o n t r o l de c a u d a d
E l equipo se cualifica verificando y docum entando acerca de las carac

tersticas de funcionam iento de la m quina, sobre todo de la velocidad del
sistem a de granulacin.
Con respecto a las variables operativas hay que distinguir:
E n el caso de granuladores tradicionales y rpidos: el tiem po de ad i

cin de lquido aglutinante, la te m p eratu ra del polvo y la velocidad
del granulador.
E n el caso de granuladores de lecho fluido: la tem peratu; f. y el cau
dal de aire a la en tra d a y a la salida, la presin del aire de ato m iza
cin, la te m p e ra tu ra del polv o , la velocidad de adicin del lq u id o
aglom erante y el tiem po que tard an en saturarse los fiitros.
Los parm etros de control son las caractersticas organolpticas del gra
nulado, la m edida del esfuerzo mecnico del sistema de granulacin, las carac
tersticas granulom tricas y reolgicas del granulado seco y tam izad o y la
carga m icrobiana.
E n esta etap a todas las v ariables en um eradas p u ed en asum ir un valo r
crtico y se seleccionan en funcin d e las caractersticas especficas estab le
cidas para el granulado y del tipo de m quina utilizada.
Extrusin. E l objetivo es la fragm entacin de la m asa hum ectada. E sta fase
slo es necesaria en el caso de em plear granuladores tradicionales. La m aqui
naria utilizada son tam izadores oscilantes o rotatorios que se cualifican veri
ficando y d o cum entado acerca de las caractersticas dim ensionales de la
m alla y de la velocidad de la m quina.
Las variables operativas son la luz neta de malla, la velocidad de la m qui
na y la velocidad de alim entacin de la m asa hum ectada. Los parm etro s d e
control son las caractersticas organolpticas del granulado obtenido. E sta
no es una fase crtica que req u ie ra una validacin especfica, siem pre que se
hayan preestablecido las caractersticas dim ensionales de la malla.
Secado. E l objetivo es elim inar el solvente utilizado en la p rep araci n del
lquido aglutinante. La m aquinaria utilizada son secadores de polvo de los
que hay dos tipos fundam entales:
D e lecho esttico
D e lecho fluido.
Para cualificar la maquinaria hay que verificar las caractersticas dim ensio
nales y de funcionam iento, las caractersticas del sistema de calentam iento y
del vaco y las caractersticas del sistem a de tratam iento de aire. Las variables
operativas son, en el caso de secadores estticos, la tem peratura y el caudal del
aire de secado, el tiempo de secado y la cantidad de carga, y en el caso de seca
dores de lecho fluido, la tem peratura del aire a la entrada y a la salida, el cau-
C a p t u lo 1 0-, A s e g u r a m ie n t o de l a c a li d a d
575
dal de aire a la entrada, el tiempo de secado, la tem p eratu ra del producto, el

tiem po de saturacin de los filtros y la cantidad de carga. Los parm etros de
control son la'hum edad residual o los solventes orgnicos residuales, la valo
racin del principio activo y los productos de degradacin y, en funcin de las
especificaciones del producto, puede ser necesario el perfil trmico.
E sta es una fase crtica dentro del proceso, puesto que ios solventes resi
duales p u ed en afectar a las caractersticas tecnolgicas y de estabilidad del
producto acabado por lo que hay ciue controlar sobre todo la te m p eratu ra y
el tiem po de secado.
Tamizacin en seco. El objetivo es hacer uniform e el tam ao granulom trico del granulado seco. Todo lo relativo a esta operacin ha quedado expues
to anteriorm ente. E sta fase tiene valor crtico, puesto que la op eraci n de
tam izacin contribuye a determ inar las caractersticas tecnolgicas del gra
nulado, que a su vez afectan a las fases posteriores. E n tre las variables en
juego, la luz n eta del tam iz es la que se puede co n sid erar com o crtica, de
m anera que si se ha establecido el valor y se ha optim izado el proceso, no es
necesaria una vadacin especfica.
M ezclado fin a l El objetivo es hom ogeneizar la m ezcla tras la adicin de los
com ponentes aadidos en seco, habitualm ente el lubrificante. L a variable
crtica en esta fase es la hom ogeneidad de distribucin del principio activo
y el lubrificante.
Com presin. E l objetivo es obtener com prim idos conform es con las esp e
cificaciones establecidas. Las m quinas de com prim ir que se utilizan d eb en
ser verificadas previam ente en lo relativo a su funcionam iento y a las carac
tersticas de sus matrices. Las variables operativas son la velocidad de tra
bajo, la velocidad de alimentacin de la mezcla de polvo y la fuerza de com
presin aplicada. Los parm etros de control son los siguientes:
E n la m quina: los niveles de presin m edidos.
E n los comprimidos obtenidos: la uniformidad de peso, espesor y con
tenido, la friabilidad, la re.sistencia a la fractura, el tiem po de disgre
gacin, la velocidad de disolucin, la h u m e d ad resid u a l y la carg a
m icrobiana.
E s la fase ms im portante, por ser la que origina directam ente el producto aca
bado, E n tre las variables operativas de esta fase, la velocidad de la m quina es la
que reviste generalm ente m ayor im portancia prctica.
G ranulacin p o r va seca
Las fases que se llevan a cabo, por orden de elaboracin, son la pulverizacin
(opcional), la tamizacin, la mezcla, la com pactacin, la tamizacin, la mezcla final
576
PARTE
II:
y la com presin. L a m ayora de estas fases operativas son idnticas a las del p ro
ceso por va hm eda, por lo que slo se har alusin a la fase de com pactacin o
precom presin.
El objetivo de esta fase es conseguir, a p artir de una mezcla de polvos, un g ra
nulado a p to p ara la com presin. C on este fin, se utilizan, o bien un com pactador
de polvos, o bien una m quina de com prim ir conven ien tem en te equipada. E n el
caso de u sa r un com pactador, hay que v erificar sus caractersticas de fu n cio n a
m iento y las caractersticas dim ensionales de los tam ices. Si se em plea un a m qui
na de com prim ir, se verificarn sus caractersticas de funcionam iento, la velocidad
de la m q u in a y las caractersticas de las m atrices. Las variables operativas son, en
el com pactador, la velocidad de alim entacin, la p resi n aplicada y la luz n eta del
tam iz, y en la m quina de com primir, la velocidad de la m quina, la velocidad de
la alim entacin y la presin.
Los p ar m etro s de control son, en el com pactador, las caractersticas tecnol
gicas del granulado obtenido, sobre todo su tam ao granulom tricom y en la m qui
n a de com prim ir, principalm ente la dureza del com pactado.
C om presin directa
Las fases operativas que tienen lugar son las siguientes: pulverizacin (opcio
nal), tam izacin, mezcla y compresin. Todas estas fases han sido exam inadas an te
rio rm en te p o r lo que slo cabe destacar que las caractersticas del polvo (tam ao
g ranulom trico, densidad, propiedades teolgicas...) asum en u n valor crtico.
2. C om prim idos recubiertos

E l recubrim iento de los com prim idos se pu ed e efectuar por diversos m todos.
A q u se co n sid erarn el recubrim iento con pelcula y el recubrim iento con capas
de ja ra b e (grageado):
R ecubrim iento con pelcula

E ste proceso puede constar de cuatro fases operativas:
Preparacin del barniz. El objetivo de esta fase es p rep arar soluciones o sus
pensiones que se aplicarn a los ncleos (elaboradas tal y com o queda espe
cificado en el apartad o correspondiente a la preparacin del lquido agluti
nante en la fabricacin de comprimidos sencillos), disolviendo o suspendiendo
u n a su stan cia film gena en un solvente ad ecu ad o ; p ara ello se utiliza un
rea cto r provisto de un sistem a de agitacin y, si fu era necesario, de calefac-
C a p t u l o 1 0 : A
s e g u r a m ie n t o d e l a c a l id a d
577
cin. La m aquinaria deber estar debidam ente cualificada: se verificarn las

caractersticas del reactor, las del agitador y, si lo hubiere, las del calefactor.
Las variables operativas con que hay que contar son la velocidad de agita
cin, el tiem po de agitacin, la te m p eratu ra del barniz y el tiem po de con
servacin antes de su utilizacin.
Los parm etros de control son las caractersticas organolpticas, el aspec
to microscpico, la viscosidad, el pH , la velocidad de sedim entacin y la car
ga microbiana.
- H om ogeneizacin del barniz. El objetivo de esta fase es p ro p o rc io n ar u na
dispersin fina de las sustancias en suspensin, por lo que no es necesario
realizarla en todas las formulaciones.
P ara llevarla a cabo, se utilizan hom ogeneizadores de vlvula, m olinos
coloidales, etc., en los cuales debe verificarse que su fu n cio n am ien to sea
correcto y reproductible. Las variables operativas y los parm etro s de con
trol son sim ilares a los de la fase anterior.
- Recubrim iento con pelcula. El objetivo es proporcionar a los ncleos u na
cubierta que m odifique sus propiedades tanto organolpticas com o biofarm acuticas. Se em plean bombos de gragear de diversos tipos y el barniz se
puede aplicar en flujo continuo o p o r pulverizacin m ediante pistola n e u
mtica. Siem pre est presente un sistem a de insuflacin de aire term ostatizado y un sistem a de aspiracin de aire.
E n esta fase se debern cualificar tanto el bom bo como la bom b a de ali
m entacin del barniz y el sistema de insuflacin de aire. Las variables o p e
rativas con las que se va a trabajar son la carga del grageador, la velocidad
de giro, las dim ensiones, la ubicacin y el caudal del nebulizador del barniz,
la tem peratura y el caudal del aire de entrada y de salida y, eventualm ente,
los tiem pos de parada. D e todas ellas las ms crticas son el caudal del b a r
niz, el caudal y la tem peratura del aire de secado y los eventuales tiem po de
parada.
Los parm etros de control son las caractersticas organolpticas, el incre
m ento de peso, la valoracin del principio activo y de los productos de degra
dacin, el tiem po de disgregacin, las caractersticas biofarm acuticas, el
contenido de solvente residual y la carga microbiana.
Secado. El objetivo es la eliminacin del solvente, que se efecta en el m is
mo sistem a de recubrim iento (bom bo, lecho fluido...) o en secaderos est
ticos de ventilacin forzada. Es necesario verificar el funcionam iento de la
instalacin de secado, sobre todo en lo que se refiere a las caractersticas del
sistema de regulacin term osttica y a las caractersticas del sistem a de tra
tam iento del aire de entrada y de salida.
Las variables operativas sern diferentes segn el m to d o de d eseca
cin. As, si el secado se realiza en el bom bo, dichas variables son la veloci
dad de rotacin del grageador, la te m p eratu ra del mismo, la te m p eratu ra y
el caudal del aire de extraccin y el tiem po de secado; m ien tras q u e si el
578
d e c a l id a d
secado se realiza en secaderos estticos, la tem p eratu ra del aire y el tiem po

d e secado son las principales variables que hay que ten er en cuenta.
Los parm etros de control son: las caractersticas organolpticas de los
com prim idos recubiertos, la valoracin del principio activo y sus productos
de degradacin, las caractersticas tecnolgicas y biofarm acuticas de los
com prim idos recubiertos, el contenido residual de solvente y la carga m icro
biana.
Recubrim iento con capas de jarabe

E l grag ead o es un proceso largo, con m uchos pasos, cuyo resu ltad o se v alo
ra esencialm ente por el aspecto agradable del p rod u cto acabado, aunque en algu
n os casos pued e verse afectada la estab ilid ad y/o biodisponibilidad del principio
activo.
Las prim eras fases de este proceso son aquellas que estn dirigidas a la p re p a
racin de los barnices protectores, los jarab es concentrados y los jarab es diluidos,
y tien en p o r objeto p rep a ra r disoluciones o suspensiones con unas caractersticas
adecuadas, p ara lo cual se utilizan calderas term ostatizadas provistas de sistem as
de agitacin y filtracin. Estas calderas o rea cto res deb en ser previam ente cualifi
cados: hay que verificar sus caractersticas (capacidad, las caractersticas del siste
m a de calefaccin, las del sistem a de agitacin y las del sistem a de filtracin). Las
variables operativas que hay que controlar son la tem p eratu ra de preparacin, la
velocidad de agitacin, el tiem po y la te m p eratu ra de conservacin antes de su uti
lizacin y, en el caso de suspensiones, la hom ogeneidad. Los p arm etro s de co n
trol en este caso son las caractersticas organolpticas, el pH, la densidad, la p o ten
cia de agitacin y la carga m icrobiana.
H ay q u e h acer n o ta r que las condiciones operativ as adoptadas en la p ro d u c
cin son crticas, puesto que pueden suponer, p o r un lado, la inversin y caram elizacin del azcar, y, p o r otro, la obtencin d e un ja ra b e que pu ed e no ser lo sufi
cientem ente denso como para ser utilizado. P o r este motivo se debern determ inar,
con las o p o rtu n as pruebas previas, los intervalos operativas d e las variables tem
p e ra tu ra y tiem po que son com patibles con la obtencin de un jarabe con las carac
tersticas deseadas.
El aislamiento de los ncleos es una fase que tiene por objeto recubrir los ncle
os con u n revestim iento con el fin de ta p ar la poro sid ad superficial y protegerlos
de la hum edad. Se utilizan grageadoras de distintos tipos y las soluciones se apli
can m ed ian te sistem as hidrulicos o neum ticos. E l equipo debe ten er un sistem a
de insuflacin de aire term ostatizado y de aspiracin o retirad a del aire utilizado.
Si se ap lican suspensiones, sera necesario, adem s, un sistem a de agitacin a d e
cuado.
L a cualificacin de la m aquinaria y las variables operativas son sim ilares a las
qu e se m encionarn en el recubrim iento con pelcula. Los parm etro s de control
C a p t u l o 1 0 : A
s e g u r a m i e n t o de
la
c a l id a d
579
en esta fase son las caractersticas organolpticas y dim ensionales, el increm ento
de peso, la hum edad residual o los solventes residuales, el tiem po de disgregacin,
las caractersticas biofarm acuticas y la valoracin del principio activo y de los p ro
ductos de degradacin.
L a fase de aislam iento es la ms delicada del proceso. Las condiciones crticas
d ep en d en de dos im p o rtan tes parm etros: la sensibilidad del principio activo al
agua o los solventes y las caractersticas de cesin del principio activo, p o r lo que
ser necesario valorar continuam ente am bos parm etros.
Las fases siguientes son:
Engrasamiento. E n ella se aplica una gruesa capa de azcar con objeto de
cubrir las irregularidades superficiales y facilitar su coloracin.
Afinado. Es necesario para igualar la superficie de los ncleos ya engrosa
dos, m ediante jarab es diluidos y slidos en suspensin,
Coloracion. E n ella se colorea uniform em ente la gragea, aplicndole ja ra
bes que contengan, en solucin o en suspensin, el agente colorante.
E stas tres fases se realizan utilizando la m isma m aquinaria, ten ien d o en cuen
ta las mismas variables operativas y cuantificando los m ism os p arm etro s de con
trol que en la fase de aislam iento.
E stas fases asum en en el proceso un valor crtico referid o al asp ecto e st ti
co que debe te n er el p ro d u cto acabado. E l buen resultad o y la rep ro d u ctib ilid ad
se consiguen, n o rm a lm e n te , gracias, e n tre o tro s facto res, a la p e ric ia d el o p e
rario.
Abrillantado. Tiene po r objeto aplicar una capa de sustancias que confieran
un aspecto b rilla n te a la gragea, p a ra lo ciial se utilizan b o m b o s de a b ri
llantado previam ente verificados. Las variables operativas son la cantidad
de grageas cargadas, la velocidad de rotacin, las m odalidades d e adicin
de la sustancia abrillantadora, la duracin de la fase, la tem p eratu ra de tra
bajo... Los parm etros de control son las caractersticas organolpticas y la
eventual presencia de disolventes residuales.
Secado. E s la fase final y tiene p o r objeto elim inar los resid u o s de h u m e
dad o solventes e interviene no slo com o fase final sino com o fase in te r
m edia del proceso. Se utilizan estufas o arm ario s de circulacin fo rzad a
p reviam ente cualificados segn se ha com entad o en procesos an terio res,
con idnticas variables operativas y estu d ian d o anlogos p a r m e tro s de
control.
Los ensayos que hay que realizar son bsicam ente ios m ism os q ue en el caso
de los com prim idos sencillos, haciendo especial hincapi en los referen te al aspec
to, la uniform idad de peso y el tiem po de disolucin.
580
Pa r t e II: C
3. Cpsulas duras
Las fases operativas que intervienen en el proceso de fabricacin de cpsulas
rgidas son las siguientes: pulverizacin (opcional), tam izacin, m ezcla, g ran u la
cin (opcional), secado, adicin del lubrificante, llenado de las cpsulas y acondi
cionam iento. D e todas estas fases, la nica que es especfica d e este tipo de form as
farmacuticas es la de llenado, y puesto que de todas las dem s se h a hecho referen
cia en la elaboracin de com prim idos sencillos, en este ap a rtad o se revisar exclu
sivam ente dicha fase de llenado.
El llenado pu ed e hacerse con polvos, grnulos, com prim idos o fluidos p asto
sos o la com binacin de varios de estos productos.
Las m quinas se distinguen e n tre s p o r el sistem a de llen ad o en funcin del
tipo de producto. T odas las m quinas de encapsular tien en u n a serie de ca racte
rsticas operativas que son la carga y orientacin de las cpsulas, la ap ertu ra, el lle
nado, el cierre y el sellado (eventual). D icha m aquinaria d eb e estar d ebidam ente
cualificada verificndose y docum entando convenien tem en te acerca de las carac
tersticas de funcionam iento de la encapsuladora, en p articu lar revisando los sis
tem as autom ticos de deteccin y elim inacin de cpsulas d efectuosas, as com o
los servicios necesarios p a ra su funcionam iento (vaco o aire com prim ido). In d e
p endientem ente del tipo de producto que se va a llenar, el valor crtico es la uni
form idad de dosificacin en el llenado.
Las pru eb as que hay que realizar en la fase de llenado so n el aspecto, la uni
form idad de peso, la uniform idad de contenido, el tiem po d e disolucin y la con
centracin del principio activo, todas las cuales, as com o las co rresp o n d ien tes al
acondicionam iento prim ario, son similares a las m encionadas p ara los comprimidos.
B) Formas farmacuticas lquidas

Se exam inan en este ap artad o las form as farm acuticas lquidas m s im p o r
tantes, destinadas a uso oral o tpico. Las fases operativas qu e intervienen son las
siguientes: disolucin de las m aterias primas, filtracin, p rep araci n del polvo, dis
persin, hom ogeneizacin y llenado. Las fases corresp o n d ien tes a la p reparacin
del polvo, dispersin y hom ogeneizacin del mismo slo so n n ecesarias si algn
producto va en suspensin.
Las fases operativas en la preparacin de soluciones son las siguientes:
Disolucin. Su objetivo es disolver en un mismo solvente todos los com po
nentes, lo cual se h ar en fro o en caliente, segn las caractersticas de las
m aterias prim as. P ara este proceso se utilizan reacto res provistos de siste
mas de agitacin y, eventualm ente, de calefaccin term ostatizada. E s n ece
sario verificar en dicho equipo las caractersticas del reactor, del agitador y
del sistem a de calefaccin.
C a p t u l o 1 0 : A
581
Las variables operativas con las que hay que contar son la m odalidad y
el o rden de adicin de los com ponentes, el tiem po de agitacin y la te m
p eratura de adicin de los com ponentes.
Los parm etros de control son las caractersticas org an o lp ticas de la
solucin, la valoracin del principio activo, la densidad, las caractersticas
reolgicas, el pH y la carga m icrobiana.
El valor crtico de esta fase se establece, bsicam ente, en funcin de las
caractersticas de solubilidad de los com ponentes en el m edio solvente y de
estabilidad del mismo.
Filtracin. El objetivo es elim inar partculas extraas. La m aq u in aria utili
zada son equipos de filtracin com o filtros prensa, cartuchos de p ro fu n d i
dad, etc., en los que h ab r que verificar sus caractersticas y la in te g rid ad
del filtro. Las variables operativas con las que se cuenta son el tipo de sis
tem a y la presin d trabajo o velocidad de filtracin.
Los parm etros de control son las caractersticas de la solucin filtrada,
la valoracin del principio activo, la densidad, las propiedades reolgicas,
el pH y la carga m icrobiana.
Llenado. Su objetivo es situar el lquido en el envase final, p a ra lo qu e se
utilizan mquinas llenadoras y m quinas taponadoras, cuyas caractersticas
de funcionam iento en lo que se refiere al llenado y cerrado hay qu e verifi
car. Las variables operativas son la velocidad de trabajo, la regulacin del
sistem a de dosificacin y la regulacin del sistem a de cierre. Los p a r m e
tros de control son las caractersticas organolpticas de la solucin, el volu
m en dosificado, las caractersticas externas del producto llenado y cerrado,
la herm eticidad del cierre y la carga m icrobiana.
Si lo que se prepara son suspensiones p ara uso oral o tpico, hay que incluir
las siguientes fases:
Preparacin del vehculo. E n ella se lleva a cabo la disolucin de los com
ponentes solubles en el mismo solvente, po r lo que se p u ed e tratar de fo r
m a anloga a la fase de disolucin.
Preparacin del polvo a suspender. El objetivo de esta fase es reducir y homogeneizar el polvo que se va a suspender. P uede ser necesario ta m b i n una
tamizacin. Todo esto ha quedado reflejado en el ap artad o co rresp o n d ien
te al proceso de com presin simple.
Dispersin. Esta fase com prende la adicin del polvo al vehculo que se hace
en ei mismo recipiente usado hasta ahora o en hom ogeneizdores.
Homogeneizaci'n. Su objetivo es conseguir la suspensin h o m o g n ea del
polvo en el vehculo, para lo que se utilizan los hom ogeneizdores. E l fu n
cionam iento de la m quina debe ser verificado, y las variables o p erativ as
con que se cuenta son la velocidad y la duracin del proceso d e hom ogeneizacin y la regulacin del sistem a.
'- 5,
'' f k
' M
582
Pa r t e
II:
C o ntro l
d e c a l id a d
Los p ar m etro s de con tro l son las caractersticas org an o lp ticas de la

su sp e n si n , la te m p e ra tu ra , la v alo ra ci n del p rin c ip io activ o y d e los
eventuales p ro d u cto s de degradacin, las p ro p ied a d es teo l g icas, el pH ,
la densidad, la velocidad de sedim entacin, el potencial Z y la carga m icro
b iana.
Las pruebas que hay que realizar tanto en el granel, despus de hom ogeneizar, com o en el p ro d u cto final estn d estin a d as a la ev alu aci n de!
aspecto, la concentracin del principio activo y la uniform idad d e peso/volu
m en dosificado.
C) Formas farmacuticas semislidas

L C rem as (em ulsiones O /W y W /O)
Las fases operativas son las siguientes:
Preparacin de la fase Upfila. E l objetivo de esta fase es reu n ir to d o s los
co m ponentes de la m ism a y fundirlos, p ara lo cual se utilizan sistem as de
calefaccin term ostatizados, habitualm ente d o tad o s d e sistem as de agita
cin, habindose verificado en ellos la capacidad del rea cto r y las ca racte
rsticas de los sistem as de agitacin y calefaccin. L as variables operativas
son la te m p eratu ra de fusin, la velocidad de agitacin y las m odalidades y
el o rd en de adicin de los excipientes y del principio activo que se d isu el
ven en la fase grasa. Los parm etros de control son las caractersticas orga
nolpticas, la valoracin del principio activo y de sus eventuales productos
de degradacin y la carga m icrobiana.
E l valor crtico de esta fase depende de las caractersticas de liposolubilidad y term oestabilidad de los com ponentes.
Preparacin de la fase hidrfila. El objetivo de esta fase es la disolucin en
agua de todos los com ponentes hidrfilos, g en eralm en te m ed ian te ap o rte
de calor con o b je to de facilitar la disolucin y p re p a ra r el p ro d u cto p ara
fases sucesivas. E sto se lleva a cabo en reactores d otados de calefaccin term ostatizada y agitacin, en los que se habr verificado previam ente su capa
cidad y las cai'actersticas de los sistem as de ag itaci n y calefaccin. Las
variables operativas de esta fase son la tem peratura de calefaccin, las m oda
lidades de agitacin y el orden de adicin de los com ponentes,
Los p arm etro s de control que se han de estu d iar sern las caracters
ticas organolpticas, la valoracin del principio activo y de los eventuales
productos de degradacin y la carga m icrobiana.
A nlogam ente a lo que sucede n la fase anterior, el p arm etro crtico
de sta d e p e n d e de las caractersticas de hid ro so lu b ilid ad de los co m p o
nentes adicionados en ella.
C a p t u l o 1 0 : A
de l a c a l id a d
583
- Filtracin. E l objetivo es la elim inacin de partculas extraas p resen tes en

el m edio, p ara lo que se utilizan sistem as de filtraci n tales com o m allas
m etlicas, cartuchos filtrantes, etc. E n ellos se h ab r verificado p rev iam en
te la porosidad. Sus variables crticas son la luz n eta de la m alla y la veloci
dad y la tem p eratu ra de filtracin. Los parm etro s que hay que co n tro lar
son las caractersticas organolpticas, incluyendo el exam en m icroscpico
y m acroscpico y la carga m icrobiana. La validacin de esta fase se pu ed e
lim itar a la determ inacin de la integridad del sistem a de filtracin an tes y
despus del proceso.
- Emulsificacin. El objetivo es form ar una em ulsin del signo previsto, p ara
lo cual se utilizan reactores dotados de sistem as de calefaccin term o statizada, de agitacin y, a veces, de produccin de vaco. E n todos ellos h ab r
que verificar previam ente su funcionam iento, co m probando la capacidad
del reactor, las caractersticas del agitador y del sistem a de calefaccin term ostatizada. Las variables operativas son: la tem p eratu ra de form acin de
la em ulsin, la m odalidad de adicin de las dos fases, la velocidad y condi
ciones de enfriam iento, la velocidad y la duracin de la agitacin y la d u ra
cin y el grado de vaco.
Los parm etros de control son el aspecto m acroscpico y m icroscpico,
el pH , la valoracin del principio activo y de los eventuales p ro d u cto s de
degradacin, la uniform idad de distribucin del principio activo en la em ul
sin, las propiedades reolgicas y la carga m icrobiana.
E sta fase es especialm ente crtica, p uesto que es d e te rm in a n te d e ls
caractersticas del producto acabado.
- Alm acenam iento. E l objetivo es la conservacin d el p ro d u cto an tes de su
llenado, no siendo necesaria esta fase en los casos en que el p ro d u cto se lle
na inm ediatam ente. El alm acenam iento se lleva a cabo en rec ip ien tes de
varios tipos dotados, en ocasiones, de sistema de calefaccin y vaco. Se veri
fica la capacidad de los mismos, as com o el funcionam iento del sistem a de
calefaccin term ostatizada. Las variables operativas con que hay qu e co n
ta r son la tem p eratu ra y el tiem po de conservacin antes del llenado. Los
parm etros a controlar son las caractersticas m acroscpicas y m icroscpi
cas, la valoracin del principio activo y de los productos de degradacin, el
pH , las propiedades reolgicas y la carga m icrobiana. La validacin de esta
fase se lim ita a la com probacin del tiem po mximo de conservacin com
patible con los requisitos del p roducto acabado.
L lenado de los envases prim arios. El objetivo es incluir la p rep a ra ci n en
los envases prim arios, para lo cual se utilizan m aquinas llenadoras, dotadas
de agitacin y calefaccin y en las cuales se verifica previam ente sus carac
tersticas de funcionam iento y las caractersticas del form ato. Las variables
operativas que hay que tener en cuenta son la tem p eratu ra del producto, la
velocidad de llenado y la regulacin de los sistemas de dosificacin y de cie
rre. Los parm etros de control que ha de seguirse son la cantidad dosifica-
584
Pa r t e II: C
da, en funcin de las variaciones de peso, las caractersticas externas del cie
rre, la carga m icrobiana y la valoracin dei principio activo y sus e v e n tu a
les productos de degradacin.
2. Produccin de pom adas

E n el proceso de fabricacin intervienen las fases operativas siguientes: xisin de
los com ponentes de la fase lipfila, filtracin, incorporacin del principio activo y
otros com ponentes al estado slido, alm acenam iento y llenado en envase prim ario.
H ay que hacer no tar que algunas de las fases operativas son iguales a las d es
critas en el proceso a n te rio r Tal es el caso de la fusin, de la filtracin, d el alm a
cenam iento y del llenado. E n este proceso slo se describir,-por lo tan to , la fase
co rresp o n d ien te a la in c o rp o raci n del principio activo y o tro s co m p o n e n te s al
estado slido que se dispersarn en m edios lipfilos.
L a m aquinaria utilizada es sim ilar a la descrita en la form acin d e u n a em u l
sin, en el apartado an terio r Las variables-operativas que hay que co n sid erar son
la te m p eratu ra de adicin de los productos, la velocidad y la d u racin d e fu n cio
nam iento del agitador, la tem p eratu ra y el tiem po de refrigeracin y la d u rac i n y
el g rado de vaco. Los p a r m e tro s de co n tro l son los aspectos m ic ro sc p ico s y
m acroscpico, la valoracin del principio activo y de los eventuales p ro d u cto s de
degradacin, la uniform idad de distribucin del principio activo, las p ro p ied a d es
reolgicas, el pH y la carga m icrobiana.
3. G eles
Las fases operativas son las siguientes: filtracin del vehculo, d isp ersi n del
agente gelificante, incorporacin del principio activo y.otros com p o n en tes, gelificacin, tam izacin, alm acenam iento y llenado en envases prim arios.
L a p rim era fase ya ha sido descrita en apartados anteriores (so lu cio n es), por
lo q ue se pasa d irectam ente a la descripcin de la fase co rresp o n d ien te a la d is
persin del agente gelificante, cuyo objetivo es la obtencin de la dispersin h o m o
g nea de un agente adecuado en la fase lquida p ara asegurar las ca ractersticas
tecnolgicas idneas al producto acabado. P ara llevar a cabo esto se utilizan re a c
tores provistos de sistemas de calefaccin term ostatizada, de un sistem a d e ag ita
cin y de un sistem a de vaco. E sto s reactores d ebern ser previam ente cualifica
dos m ediante la verificacin de su capacidad, de las caractersticas del a g ita d o r y
de las del sistem a de calefaccin term ostatizada.
Las variables operativas son la velocidad y la duracin de la agitacin, la te m
p eratura del medio, el grado de vaco y la duracin del mismo. Los p arm etro s que
hay que co ntrolar son las caractersticas organolpticas, las p ro p ied ad es reo l g i
cas, la densidad, el pH y la carga m icrobiana.
C a p t u l o 1 0 : A
s e g u r a m i e n t o d e i a c a l id a d
585
C on respecto a la fase de incorporacin de principios activos y otros c o m p o

nentes, se puede decir que es anloga a la descrita en apartados anteriores.
La fase de gelificacin tiene por objetivo conferir una estru ctu ra d eterm in ad a
a las cadenas polimricas del agente gelificante p ara dar lugar a la consistencia p ro
pia de un gel. Los equipos utilizados, as com o sus parm etros de control, ya h an
sido descritos en apartados anteriores.
L a fase siguiente, el tamizado, tien e po r objeto elim inar ev en tu ales cu erp o s
ex traos m ediante el paso forzado del gel a travs de un elem en to filtrante en el
que se debern verificar previam ente la luz n eta de la m alla filtrante, la presin de
trab a jo y el caudal del sistema. Los p ar m etro s de control son las caractersticas
organolpticas, macroscpicas y m icroscpicas, ia valoracin del principio activo,
las propiedades reolgicas. Ja densidad, el pH y la carga m icrobiana. El alm acen a
m iento y el llenado son anlogos a los descritos en procesos anteriores.
Las pruebas que hay que reazar, en pom adas, crem as, geles..., se efectu arn
tan to en el granel como en el producto envasado y estarn destinadas a evaluar el
aspecto, la uniform idad de contenido en principio activo y, en el p roducto en v asa
do, adem s de stas, la uniform idad de peso.
Las pruebas correspondientes a la fase de acondicionam iento son sim ilares a
las m encionadas en los comprimidos.
4. Supositorios lipfilos
Las fases operativas son las siguientes: fusin de la fase grasa, filtracin de la
m asa, tratam iento del principio activo, incorporacin del principio activo y otros
com ponentes, tamizado final, alm acenam iento y llenado. Todas estas fases han sido
estudiadas en apartados anteriores, po r lo que slo cabe destacar que si el princi
pio activo est presente al estado slido ser conveniente verificar la hom o g n ea
d isp ersi n en el vehculo en todas las fases, en especial si su v elocidad d e s e d i
m entacin es particularm ente rpida. Las pru eb as que hay que realizar son a n
logas a las m encionadas en la elaboracin de pom adas.
D) Acondicionamiento secundario
E l acondicionam iento secundario de los distintos envases p rim ario s se hace
m ediante estuchadoras y los estuches se p u eden acondicionar en cajas e n c a rto n a
doras. Si se desea realizar una com probacin del acondicionam iento final para cada
p ro d u cto , h ab ra que aadir a la validacin del proceso de p roduccin un a fase
o p erativa ltim a ms en el proceso anteriorm ente visto. Si se incluye esta fase, las
p ruebas a realizar seran las siguientes:
Presencia de producto (envase prim ario, prospecto...). D e la m u estra to m a
da se com probar la existencia de todos los com ponentes del mismo.
586
Pa r t e II: C
Im presin de datos (lote y caducidad en estuche). Se co m p ro b ar p o r ins

peccin visual que van grabados los datos correctam ente,
L lenado de cajas com pleto. Se co m p ro b ar p o r insp ecci n visu al q u e ei
nm ero de cajas elegidas llevan el nm ero de estuches especificado.
10.9.2. Formas farmacuticas estriles
L a validacin de procesos fue aplicada inicialm ente a la p ro d u cci n de solu

ciones parenterales de gran volum en y slo ms recientem ente a otros pro d u cto s
tanto estriles com o no estriles.
L a produccin de pro d u cto s estriles (soluciones inyectables, colirios, liofilizados...) rep resen ta uno de los problem as m s com plejos con los qu e la in d u stria
farm acutica debe en fren tarse a diario, ya que los requisitos de p u rez a exigidos
son mucho ms rigurosos que los correspondientes a las dem s form as farm acu
ticas. A dem s, hay que h acer n o ta r que el te st de esterilidad del p ro d u cto te rm i
nado no es suficiente p ara garan tizar la esterilidad del lote, puesto q u e tien e una
significacin estadstica lim itada, ya que se ha dem ostrado que cuando existen nive
les de contam inacin muy pequeos, se pueden escapar a la deteccin y esto ocu
rre aunque se aum ente m ucho el tam ao de la m uestra estudiada.
E n consecuencia el proceso de validacin de la produccin es el nico m edio
de garantizar la correcta elaboracin del lote.
P ara la descripcin de los procesos, se h ar referencia a dos de ellos, q ue son
los m s habituales:
Produccin de form as farm acuticas esterilizables en su envase final.
Produccin m ediante llenado asptico.
A ) Formas farmacuticas esterilizables en su envase final

E n este caso hay que te n er en cuenta tanto las fases crticas del p ro ceso com o
los procesos com plem entarios, ya que todos son esenciales para la calidad del p ro
ducto. A continuacin se describen los puntos principales.
1. Cualificacin de los equipos

Los equipos y aparatos m s significativos en [a produccin de inyectables son
las balanzas, los reactores, los pH -m etros, ios recipientes de tran sp o rte y alm ace
nam iento, las lavadoras, las estufas de despirogenacin, los aparato s d e filtracin,
las m quinas llenadoras dosificadoras, los autoclaves y las m quinas p a ra la ins
peccin autom tica de las disoluciones.
C a p t u l o 1 0 : A
587
A continuacin se describen las variables operativas que hay qu e considerar y

se hace especial hincapi en las de aquellos aparatos o sistem as qu e no hayan sido
descritos en las form as no estriles, puesto que algunos son com unes.
E n lo que se refiere a los aparatos en general, hay que com probar que cum plan
perfectam ente con las especificaciones exigidas en cada caso, calibrndolos p eri
dicam ente con patrones certificados.
E n el caso de los recipientes, h ab r que com pro b ar la co m p atib ilid ad de los
m ateriales de construccin del mismo con respecto al contenido, m ediante anlisis
qum ico de la solucin, as como el funcionam iento de los sistem as de calefaccin
y refrigeracin, los sistemas de vaco y presin y el funcionam iento de las vlvulas.
E n la m quina lavadora de frascos y am pollas habr que verificar los tiem pos
y la tem peratura de lavado, la funcionalidad de los inyectores, la presin d el agua
de lavado y del aire de secado, as como los sistemas de seguridad y alarmas m edian
te sim ulacin de condiciones crticas.
E n cuando a las estufas o tneles de despirogenacin, h ab r q ue re a liz a r su
validacin p ara verificar su idoneidad, realizando la calibracin y estu d ia n d o el
fu n cionam iento correcto, p ara lo cual se exam inar la in fo rm aci n que p ro p o r
cionen una serie de instrumentos, como los reguladores de tem p eratu ra y sus regis
tradores, los m edidores de tiempo, los term m etros, los tem porizadores, los m an
m etros, los m edidores de flujo... Todos estos instrum entos inform an de las variables
crticas del proceso, com o pueden ser, en tre otras, la te m p eratu ra y el tiem p o de
esterilizacin, la presin dentro de la estufa o tnel...
Los aparatos de filtracin deben cum plir una serie de req u isito s y d e b e n ser
cualificados, verificndose en ellos que se cum plen los requisitos previstos (estru c
tura, m aterial, tam ao y nm ero de poros...) en funcin del p roducto a filtrar, ase
gurndose, entre otras cosas, de que el filtro se m antiene ntegro y co m probando
su capacidad de retencin de m iroorganism os.
C on respecto a las m quinas llenadoras; igual que en las form as no estriles,
se debe garantizar que llenan las cantidades establecidas y que cierran con la p r e
cisin adecuada.
P ara cualificar un autoclave, hay q u e verificar que la precisin de los in stru
m entos de regulacin, m edida y registro es la adecuada p ara el proceso qu e se lle
va a cabo y se debe realizar, adems, la calibracin y el ajuste de los mismos.
E n las m quinas para inspeccin autom tica de soluciones hay que cuaficar
funcionalm ente sus com ponentes, as com o definir los parm etros operativos p ti
m os y los lm ites en funcin de los pro d u cto s que haya qu e in sp eccio n ar y d e la
calidad deseada. Tam bin deben verificarse los sistemas de seguridad y alarm as.
2. Validacin de los procesos de lavado de los envases prim arios
y de los equipos de produccin
H ay que verificar la calidad del agua de alim entacin, p ara lo cual se estu d ia
r la contaminacin microbiana, por partculas o por endotoxinas. Tam bin es n ece
588
de c a l id a d
sario verificar si existen residuos de d eterg en tes y definir el tiem po m xim o e n tre
iavado y esterilizacin, en el caso de que no se esterilicen ni despirogenen in m e
d iatam ente. Finalm ente, hay que verificar la eficacia del lavado en las condiciones
o perativas previstas y tam bin en condiciones lmites.
3. V alidacin de procesos de esterilizacin de envases prim arios y equipos

de produccin
El proceso de esterilizacin se puede realizar en autoclave m ediante vapor satu
ra d o o bien m ediante calor seco. La validacin de este proceso consiste en d em o s
tra r que, de form a reproductible y en el p u n to ms fro del autoclave, se alcanzan
u nas condiciones mnimas d.e esterilizacin. E sta dem ostracin supondr to d a una
se rie de p ru eb a s p ara determ in ar el p u n to m s fro con una carga prefijad a. L a
reproductibilidad se asegurar repitiendo las determ inaciones varias veces. L a vali
dacin tien e dos vertientes:
Validacin fsica. Su finalidad es d em o strar que el m edio de esterilizacin
es uniform e y estable d u ran te todo el proceso y d eterm in ar el p u n to m s
fro, para lo cual se colocan sondas en distintos puntos crticos, segn la con
figuracin geom trica establecida, procurand o que no toquen las p ared es o
puntos metlicos. Es necesario indicar el grado de calor que alcanza el p ro
ceso de esterilizacin y hay que d em o strar que, independientem ente de su
colocacin dentro de la cmara, el p roducto que se va a esterilizar est som e
tido a un tratam iento trm ico suficiente.
Se efectan tres pruebas con cm ara vaca y se repiten con cm ara lle
n a con cargas estndar representativas.
Se registrarn las tem peraturas a intervalos regulares y la duracin ser
igual a la del ciclo de esterilizacin.
Validacin biolgica. Los estudios de penetracin de calor en la m uestra se
sirven de indicadores biolgicos para com probar que el proceso est en con
diciones de destruir los m icroorganism os. Los indicadores deben estar situa
dos en los m ism os envases d onde e st n las sondas trm icas y en el p u n to
m s fro de las muestras. Se p u eden ad o p tar dos m todos de validacin y la
aplicacin de uno u otro depende de la resistencia al calor de los productos
que se vayan a esterilizar.
4. Validacin de los procesos de elaboracin

L a validacin de los procesos de elaboracin de las formas farm acuticas q u e
d a reflejada en la p arte correspondiente de las form as farm acuticas no estriles,
p o r !o que en esta ocasin slo hay que aadir que, aparte de todos esos controles.
C a p t u l o 1 0 : A
s e g u r a m ie n t o d e l a c a l id a d
589
se debe definir los lm ites de carga m icrobiana al final de la disolucin m ed ian te

anlisis m icrobiolgico y el intervalo de tiem po m xim o al final de la disolucin,
e n tre la elaboracin y la filtracin.
5. Validacin del proceso de filtracin

L a finalidad es v erificar que el sistem a de filtracin esterilizan te sea eficaz,
g arantizando u n a dism inucin de la carga m icrobiana de siete logaritm os, com o
mnim o, por cada cm^ de superficie filtrante. Para ello se deben realizar u n a serie
de controles fsicos; com patibilidad fsica de los filtros, integridad de los mismos...
Todo ello se lleva a cabo m idiendo parm etros como presiones, velocidad y tiem
po total de filtracin del proceso, tem peratura de trabajo y determ inacin del p u n
to de burbuja.
Tam bin se llevan a cabo controles de partculas despus de la filtracin, que
se realizan habitualm ente con un contador electrnico; asimismo, se realizan c o n
troles qum icos p ara verificar la com patibilidad qum ica entre el filtro y el disol
vente del proceso y los controles habituales del proceso.
. V alidacin del proceso de llenado y cierre
La validacin del proceso de llenado y cierre ha quedado descrita en el a p a r

tado correspondiente de formas no estriles; solam ente hay que destacar la verifi
cacin de la carga m icrobiana de la solucin llenada, con la posible valoracin de
la resistencia al calor de los microorganism os aislados, p ara productos esterilizables en el envase final.
7. Validacin del proceso de esterilizacin de las soluciones en los envases finales

E n este a p a rta d o se va a hacer referencia, exclusivam ente a la esterilizacin
p o r xido de etileno, dado que la esterilizacin por calor se describi en apartados
anteriores.
P ara la validacin se suelen emplear cargas de cmaras com pletas con producto
real o con producto sim ulado, de tal m anera que un program a de validacin debe
incluir las siguientes fases;
E nsayos en la cmara del esterilizador vaca (sin carga). Se llevan a cabo
dos ciclos d u ran te los cuales se determ inar la tem p eratu ra en varios p u n
tos de la cm ara utilizando sondas. T am bin hay que c o n tro lar la h u m e
dad de la cm ara, la tem peratura de entrada del gas y la concentracin del
mismo.
590
d e c a l id a d
Ensayos con carga simulada. Se llevan a cabo cinco ciclos, L a carga sim ula
da se p are cer lo m s p osible al p ro d u cto real. Se em p learn in d icad o res
biolgicos a las concentraciones de 10'', 10 y 10* esporas de Bacillus subtilis, variedad nger, acom paados de un indicador qumico. Se co n tro larn
los mismos parm etros que en el estudio anterior.
Ensayos con producto real. Se llevan a cabo realizando diez ciclos d e e s te
rilizacin, Se em plean indicad o res biolgicos con 10* esporas. Se colocan
tam bin indicadores qum icos p o r p artid a doble, fuera del envase y d en tro
del producto, en la p arte te ricam en te de ms difcil acceso p o r el gas. Se
van controlando los m ism os parm etro s que en ios casos anteriores.
Las pruebas a realizar en p ro d u cto acabado sern las mismas que se m en cio
n a ro n en el apartad o de las form as farm acuticas lquidas no estriles. A d em s,
hay que aadir en este caso el ensayo de esterilidad que es el nico m edio an alti
co p ara garantizar la esterilidad del producto, aunque es un a pru eb a d estructiva y
no puede aplicarse a la totalidad de las unidades del lote, p o r lo qu e por s solo no
puede garantizar la esterilidad y hay que tom ar para ello una serie de m edidas com
plem entarias, com o validaciones, bu en as prcticas de fabricacin etc., ya co m en
tadas.
A dem s de validar todos los p u n to s principales, tam bin se d eb e n v alid ar lo
que se denom inan com plem entarios: locales, servicios (gas, agua...), procesos de
lim pieza de locales y m quinas, procesos operativos de personal...
B) Proceso de llenado asptico

L a validacin del llenado asptico es la etap a final de los procesos de p ro d u c
cin asptica de los inyectables y de los productos estriles no inyectables.
Estos procesos se realizan cuando la esterilizacin puede degradar el principio
activo y/o el recipiente por lo que h a b r que esterilizar previam ente p o r los m to
dos adecuados, no destructivos, todos los p roducto s y p o sterio rm en te rea liza r el
llenado en zona asptica con un m edio am biente controlado para conseguir un p ro
ducto acabado con el grado de esterilidad adecuado.
El prim er objetivo del p ro cesad o asptico es im pedir la introduccin d e co n
tam inantes durante la m anipulacin de los m ateriales usados , Las principales fuen
tes de contam inacin son el aire, el p ersonal, los m ateriales y el equipo q u e p a rti
cipan en el proceso.
E n consecuencia, es necesario co m p letar las pruebas de cuahficacin y valida
cin de todos los elem entos (locales, equipos, servicios, personal,,,) que in te rv ie
nen en el proceso de produccin y que ya han sido estudiadas en ap artad o s a n te
riores.
H ay que tener en cuenta que, an disponiendo de los mejores equipos y actuan
do con todas las precauciones necesarias, no ser posible ten er un rea con esteri
C a p t u l o 1 0 ; A
DE LA CALIDAD
591
lidad absoluta, fundam entalm ente por dos razones: la eficacia de los filtros de aire
(que nunca es del cien por cien) y el personal que trab a ja en el rea.
L a validacin dei llenado asptico se realiza llenando, en as condiciones p ro
ductivas norm ales, caldo de cultivo estril o polvo estril con el em pleo de todos
los equipos, aparatos y p ersonal de un ciclo productivo norm al. Las unidades as
llenadas se controlan posteriorm ente para detectar posibles contam inaciones.
D u ran te el llenado se deben efectuar controles microbiolgicos (aire, superfi
cies, equipos, pren d as estriles dei personal) y control de partculas.
Los p arm etro s crticos que hay que considerar son, en tre otros, las ca ra c te
rsticas de los caldos de cultivo y la verificacin de sus propiedades nutritivas, los
tiem pos y tem p eratu ras de incubacin, el volum en de llenado y el niim ero de u n i
dades llenadas y las condiciones am bientales.
Bibliografa
Berry, R. y N ash, R. A.; Pharmaceutical Process Validation. T ed. M arcel D ekker.
N ueva York, 1993.
G rant, E. L. y L eavenw orth, R. S.: Control Estadstico de Calidad, 6 ed. C o m p a
a E d itorial C ontinental S.A. Mxico, 1991.
Juran, J. M.; G ryna, E M. y Bingham, R. S.: M anual de Control de Calidad. T' ed.
E ditorial R ev ert S.A. Barcelona, 1990.
Tcnicas de control de calidad. Asociacin Espaola p ara !a Calidad. A E C C . Tomos
1-5. M adrid, 1990.
Validacin de procesos de produccin. Formas estriles. M onografa A E FL M anual
Tcnico n 1. M adrid, 1990.
Validacin de p rocesos de produccin. F orm as no estriles. M o n o g rafa A E F L
M anual T cnico n 2. M adrid, 1991.

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TECNOLOGIA FARMACUTICA

Jos Luis Viia Jato

Jos Luis Lastres G arca

Jo s Luis V ila J a lo (E d ito r)

R e s e rv a d o s lo d o s los d erec h o s. E st p ro h ib id o , b ajo las san cio n es

Alonso Gonzlez, Ana Celia

troche (jarreta, Juan M anuel

Ballesteros Papanlvnakis, Paloma

Lacasa Arregui, Carlos

Frutos Cabanillas, Paloma

Lastres G arda, Jos Luis

Lpez Castellano, A lid a

G irldez Deir, Joaqun

Raboseo Alvarez, Antonio M ara

Herrez Domnguez, M arna

Remun Lpez, M Carmen

Renedo Ornaechevarra, M " Jess

Torres Lpez, Dolores

Sanios Huelga, Dolores

Vila Jato, Jos} Luis

Seijo Rey, Begoa

Ygartua Ayerra, Pilar

1.1. Soliicioaes orales destinadas a ser ingeridas .................................... .........

2.1. Cpsulas .................................... ......................................................................

2.1.4. C'psulas gelatinosas blandas ...................... .................. ..........

3.1. Introduccin ...............................................................................................

de inyectables de peqoefio volumen ....... ...................................

4.1. Supositorios ...................................................................................... .............

5.1. Introduccin.......... ....................................... ..................................................

5.3. Sistemas dosificaclores no presurizados ........................................ ................29b

F()RM,A.S D E A D M IN IS T R A C I N S O B R E l.A PD31.

7. C O R R E C T IV O S Y C O L O R A N T E S ..... .................. ......... ....................... .

7.1. Correctivos ................ .............................. .................. .................. .................

8.1. Sistemas de liberacin controlada..............................................................

8.1.4. Sistemas de liberacin controlada para va parenteral ....... .

9.1. Introduccin.............................................................. ............,.................. .

9.11. Validacin de maquinaria y ec|uipos de acomiicioiianiiento................ 508

iO. A S E G U R A M IE N T O D E L A C A L ID A D ............. .....................................

10.1. La calidad en la industria farm acutica................ .......................... ......... SVi

La preparacin y foriiiElacin de los medicamentos se consider durante muchos

Tecnologa Farmacutica; conceptos bsicos

pos de un oficio m ecnico o arte industrial. Si se le aplica eJ txhm m o farm acuti

Posibilitar la admiiiistracic)ii de principios activos utilizados en dosis muy

TIPO DE ADM INISTRACION

Si se com bina el lugar de adm inistracin con el estado tsic o de la fo r

PO^MA DE DOSIFIC ACI N

Soluciones orales, jarabes,

C om prim idos de implant-acin

C olirios, gofos nasales y

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....Excipientes. Son sustancias o mezclas de sustancias carentes, por s mismas, de

Sistemas farmacuticos. Con frecuencia, en el largo proceso de transforma

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E l creciente coste de la investigacin farm acutica, el largo tiem po necesario

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L a preparacin de anticuerpos m oroclonales, q u c'p e rm itan dirigir de form a

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1/1. Soiuciones orales Jestiiicidas ci ser ingeridos

A ) Componentes de las soluciones orales