IMMUNIT DE GREFFE

Dr. F. VELGE-ROUSSEL
EA 4245 !CDG!

Master 1
Immunologie 2010-2011

Plan
I.

Gnralits
1. Les lois de la transplantation
II. Bases structurales de la rponse allognique
III. La raction allognique
IV. Les traitements immunosuppresseurs
V. Grossesse
VI. La GVH
VII. Lavenir de la greffe

I. Gnralits

Dfinitions

1. Les lois de la transplantation

Les lois de la transplantation

Les lois de la transplantation

II. Bases structurales de la rponse allognique

II.1. Les bases molculaires et cellulaires de la reconnaissance
allognique
Le CMH
Les bases molculaires
Les bases cellulaires
Lalloractivit

Le Complexe Majeur dHistocompatibilit

Le Complexe Majeur dHistocompatibilit

Le Complexe Majeur dHistocompatibilit

Le Complexe Majeur dHistocompatibilit

Le Complexe Majeur dHistocompatibilit

Le Complexe Majeur dHistocompatibilit

La reconnaissance lymphocytaire

La prsentation allognique

La prsentation allognique directe

La prsentation allognique indirecte

Les bases cellulaires

II. 2 Mcanismes immunologiques du rejet allognique

Pas de pr-sensibilisation
Rponse puissante in vivo
et in vitro
Pas ncessairement
restreinte par le CMH

Les diffrents mcanismes immunologiques du rejet

III. Les diffrents types de rejets de greffe

Rejet hyper aigu

Le rejet aigu
Rejet chronique
Les diagnostiques

III.1. Le rejet hyper aigu

III.2. Le rejet aigu

III.3. Le rejet chronique

III.4. Diagnostiques

ABO (Lewis)
HLA typage
Cross match
Raction mixte lymphocytaire (MLR)

Diagnostiques
Test de micro-lymphotoxicit

Diagnostiques
Antibodies contre alloantignes
HLA molcules ou avec autres surface polymorphiques,
Le complment (cytotoxicit)
Prsence Possible dAc prforms (transfusion, grossesse
rptes)
HLA caractrisation
Anticorps ABO, anti-HLA
Raction lymphocytaire mixte (MLR)

Diagnostiques

Cross match = mise en vidence dAc prforms (srum

du receveur en prsence des lymphocytes du donneur
plus complment).

La raction mixte lymphocytaire (MLR)

IV. Les traitements immunosuppresseurs

Les diffrents couples ligands rcepteurs impliqus dans la

co-stimulation lymphocytaire
Molcules de la co-stimulation
sur la CPA
Rpartition cellulaire

Autres noms

CD, monocytes,
Macrophages, LT
Mmoires LB centres
germinatifs

LFA3

B7.1 sur CD et LB

B7.1

Rcepteurs lymphocytaires
de co-stimulation

Noms usuels

Autres noms

CD58

CD2

CD40

CD40L

LFA2
LT

CD80
CD28

Rpartition
cellulaire

Tp44

LT4 (95%)
LT8 (50%)

B7.2

CD86

ICOSL
B7h/B7RP-1

B7-H2

ICOS

Induit sur LB et CD par

La liaison CD40/CD40L,
Cellules endothliales

TNFSF4

OX40L

CD134

OX40
TNFRSF4

LT4 et LT8
activs

Transitoirement
Sur LT, LB, aprs activation

CD27L
TNFSF7

CD70

CD27

TNFRSF7

LT et LB

CD matures
Et LB activs

4-1BBL
TNFSF9

CD137

4-1BB
TNFRSF9

LT4 et LT8
activs

B7.2 sur CD, LB, monocytes

CD, LB, monocytes

LT activs

A. Brossay Le courrier de la Transplantation 2001 Vol1 N2

La ciclosporine

Mcanisme daction

CsA

Milieu extracellulaire
calmoduline

Cytoplasme

calcineurine

cyclophiline
NFAT-P

Diminution
synthse
d'IL-2

NFAT

Noyau
Gne IL-2
texte biblio mmo

Niveaux daction des immunosuppresseurs

Signal 1

Signal 2

Signal 3

Signal 4
G1

Signal 1

Signal 2

Signal 3

Signal 4

Ciclosporine

Anti CD 40-L

Sirolimus

Azathioprine

Tacrolimus

CTLA4-Ig

Anti IL-2R

MMF

Strodes

Drivs du leflunomide
Cyclophosphamide

Y.L

Histoire des mab

1975 Milstein dcouverte des mab

mab murins
1975-1984
(m)omab
1984
Thrapeutique
humaine

OKT3

mab chimriques
1984
ximab

Basiliximab
A CD25

Immunisation constante
faible fixation FcR et C
Demi-vie courte

mab humaniss
1988
zumab

Humanisation

mab humains
1996
umab

non antigniques
Plus actifs
Vie longue

Effets biologiques des mab recherchs en transplantation

   
 


 
 
 







c-cell signaling

B-alloreactive cells depletion

d down modulation

Partial
signaling

Anergy apoptosis

Anergie
Destruction
Ou inactivation
des effecteurs

Immune regulation

Anticorps non dpltant interagissant avec le signal 3

Anti CD25

Impact des immunosuppresseurs sur les cellules dendritiques

V. Grossesse = semi allogreffe

La grossesse reprsente une transplantation semi allognique

HLA-G et TOLERANCE MATERNO-FOETALE

VI. La GVHD

Graft-versus-host disease (GVHD)

Maladie du greffon contre lhte
secondaire une allogreffe de moelle osseuse
aigu (dans les 2 mois) ou chronique
raction immunitaire entre :
- cellules immunitaires du greffon (MO)
- antignes tissulaires du donneur
mise en cause :
- Molcules du CMH +++
- Antignes mineurs dhistocompatibilit +

Graft-versus-host disease (GVHD)

incidence entre 10 et 80 % variable :
-

degr dhisto-incompatibilit
nombre de cellules T du donneur
ge du patient
traitement prophylactique anti-GVHD

organes cibles : peau,

peau foie et intestin principalement
gravit value : stade I IV
Graft-versus-leukemia ou graft-versus-tumor effect (1979)
"NK
"Lymphocytes T spcifiques des protines tumorales
"Lymphocytes T spcifiques des antignes mineurs
dhistocompatibilit

Physiopathologie de la GVHD : 3 tapes

I Conditionnement
II Activation des
cellules T du
donneur
III Ractions
effectrices
cellulaires et
inflammatoires

Reddy, Hematol oncol, 2003

La GVHD

VII. Conditions de la greffe aujourdhui

En France,

Pour le donneur, consentement prsum mais demand,

Prlvement cur battant aprs dclaration mort encphalique,

Don anonyme et gratuit,

Inscription des receveurs sur listes gres par lagence de Biomdecine.

VIII. Lavenir de la greffe

http://www.agence-biomedecine.fr/

http://www.france-adot.org/

Pour nous et pour les autres

- donner son sang, ses plaquettes,
- s!inscrire au Registre National des volontaires au don de MO
- demander une carte de donneur et en parler sa famille..

http://www.don-organe.net

FIN