GLUCONEOGNESIS

Despus de la digestin de una comida que contiene una media de 2.000 kcal
(8,4 MJ) se incorpora al organismo una carga de glucosa de 250 g (1,4 mol)
aproximadamente. Si el volumen sanguneo de la persona fuera de 7 litros y el
hematcrito del 45%, la glucosa, sin otra distribucin en los lquidos corporales,
aumentara su concentracin a 400 mM aproximadamente (35 mM si existiera
una distribucin rpida a todos los compartimentos del organismo).
Evidentemente esto no se produce. La concentracin sangunea ms elevada
alcanzada por una persona normal es de 120 mg/dl aproximadamente (6,5 mM)
y regresa a la concentracin basal de 80 mg/ml (4 mM) en 1-1 1/2, horas (v. fig.
6.5). Este control se consigue mediante la sntesis del glucgeno a nivel
mximo en todos los tejidos, lo que representa normalmente el 1-2% del peso
del tejido en el msculo y el 4-6% en el hgado. Cuando disminuyen las
concentraciones sanguneas de la glucosa, se mantiene la homeostasis
mediante la liberacin de glucosa desde el hgado y, en menor medida, desde
el rin. Se sintetiza tambin glucosa a partir de precursores no
hidrocarbonados mediante la gluconeognesis, la cual aade un preciso ajuste
de la regulacin de los hidratos de carbono. Como ltimo control, el exceso de
hidratos de carbono conduce a la acumulacin de triacilgliceroles (triglicridos)
en el tejido adiposo. Aparentemente no existe un lmite superior para la
cantidad de lpidos que pueden ser almacenados en el tejido adiposor. Todos
estos procesos metablicos se comentarn en este captulo, de modo que se
pueda desarrollar un concepto integrado.

GLUCONEOGNESIS
La D-glucosa es esencial para el adecuado funcionamiento de la mayora de
las clulas, especialmente para las clulas del sistema nervioso y los
eritrocitos. Si no se proporcionan cantidades suficientes de D-glucosa
procedentes de la dieta o de los depsitos de glucgeno, el organismo
responde sintetizando D-glucosa a partir de precursores no hidrocarbonados.
Este proceso se denomina gluconeognesis.

Las fuentes de carbono para la gluconeognesis las constituyen varios

precursores glucogtjicos obtenidos principalmente a partir de los Laminocidos. La formacin del fosfoeno/piruvato a partir de piruvato a travs de
la va

gluconeognica no es una inversin simple de la reaccin

correspondiente de la gluclisis. Se realiza en dos compartimentos celulares, el

citosol y la mitocondria. El piruvato procedente de la alanina, la serina y el
lactato pasa desde el citosol hacia la mitocondria donde entra en varias vas
metablicas, una de las cuales produce su conversin a oxalacetato por accin
de la piruvato carbarboxilacin de la biotina slo se produce si el acetil-CoAo
loA similar est unido a la enzima como un efector alostrilalacetato formado se
reduce a malato en el interior de la mitocondria mediante el NADH y la malato
deshidrogenasa. El malato posteriormente se transloca desde la mitocondria
hacia el citosol, uti- d sistema de lanzadera sin transporte neto (antiport), e
oxida de nuevo a oxalacetato. ste se convierte en fos- ruvato por accin de su
carboxicinasa. Esta reaccin, fosforilacin y la prdida de CO, requiere
guanosinatrifosfato- V).
Los otros dos pasos estn mediados por enzimas que difieren de las rvienen en
la gluclisis. Uno es la hidrlisis de la D-fructosasfato a D-fructosa-6-fosfato,
catalizado por la fructosa-1,6-bis- l-fosfatasa. El otro implica a la enzima
glucosa-6-fosfatasa. La suma, donde no se muestra la compartimentacin
subcelular de las reacciones. La gluconeognesis proporciona glucosa cuando
los niveles sanguneos circulantes de la misma son bajos. Esta va se produce
principalmente en el hgado y en el rin. No se lleva a cabo en el msculo ni
en los adipocitos, ya que no tienen glucosa-6-fosfatasa y por tanto no pueden
convertir la glucosa-6- fosfato en glucosa para liberarla a la sangre.

Regulacin de la gluconeognesis
La piruvato carboxilasa se encuentra en las mitocondrias hepticas y renales,
mientras que la piruvato cinasa se encuentra en el citoplasma. Sin esta
compartimentacin de las enzimas se podra producir un ciclo ftil del piruvato
consumidor de energa.
La piruvato carboxilasa mitocondrial cataliza la carboxilacin del piruvato a
oxalacetato, el cual se transporta hacia el citoplasma por la va del malato y es
convertido posteriormente en fosfono/piruvato. Estos pasos se producen con 1
mol de adenosina trifosfato (ATP) y otro de GTP y 2 moles de NAD+/NADH, H*.
Se evita que el fosfoenopiruvato se convierta en piruvato mediante la
conversin de la piruvato cinasa en una forma fosforilada inactiva mediante una
protena cinasa dependiente de la adenosina monofosfato cclica (AMPc)
estimulada por el glucagn, siendo secretado dicho glucagn en respuesta a la
deficiencia de glucosa.
La gluconeognesis se regula principalmente por cuatro enzimas clave:
piruvato

carboxilasa,

fosfoerco/piruvato

carboxicinasa,

D-fructosa-1,6-

bisfosfato-1 -fosfatasa y D-glucosa-6-fosfatasa. La primera enzima es

estimulada por el acetil-CoA (un requerimiento alostrico) e inhibida por la
adenosina difosfato (ADP). La 1-fosfatasa es fuertemente inhibida por el AMP y
el ADP, mientras que la D-glucosa-6-fosfatasa est sujeta a la inhibicin por
producto por el fsforo inorgnico (P) y la D-glucosa. El glucagn estimula la
gluconeognesis aumentando la actividad de las enzimas limitantes de la
velocidad, especialmente la fosfoeuo/piruvato carboxicinasa. El glucagn
tambin facilita de forma indirecta la gluconeognesis mediante la inhibicin de
la gluclisis. Este hecho est mediado por una disminucin de la D-fructosa2,6-bisfos-fato, que es un estimulador clave de la fosfofructocinasa (PFK-1).
La biosntesis de las cuatro enzimas clave tambin est influida por la insulina y
la hormona glucocorticoide denominada cortisol. La insulina reprime la sntesis
de las cuatro enzimas, mientras que el cortisol induce su sntesis de novo.
Estos efectos parecen razonables cuando se consideran las condiciones
fisiolgicas que exigen la gluconeognesis. Si por alguna razn existiera un
aporte insuficiente de glucosa, por ejemplo, inanicin, dieta rica en grasas o

desequilibrios hormonales, la glucosa tendra que ser suministrada por el

lactato, el glicerol procedente de la hidrlisis de los triglicridos y los
aminocidos generados por el catabolismo proteico el cual tambin es
estimulado por el cortisol. La mayor parte de la energa necesaria para la
gluconeognesis se obtiene probablemente de la oxidacin de los cidos
grasos. Los cidos grasos son producidos por la liplisis de los triglicridos,
que tambin est potenciada por el cortisol. Algunas pruebas sugieren que los
cidos grasos tienen un efecto estimulador sobre la gluconeognesis, aunque
es necesario realizar ms investigaciones para confirmar este hecho in vivo.
A medida que los aminocidos glucognicos entran en la va de la
gluconeognesis, se implica el ciclo de Krebs de forma significativa. El malato,
que se produce en el ciclo de Krebs procedente del oxalacetato en la
mitocondria utilizando NADH, H\ puede ser tras-locado desde la mitocondria
por la lanzadera malato-aspartato o mediante otros intercambios sin transporte
neto. Despus de desplazarse hacia el citoplasma, el malato puede
descarboxilarse oxidativamente a piruvato mediante una enzima mlica
unida al NADP\ El piruvato difunde rpidamente hacia la mitocondria. Este ciclo
ftil del piruvato est controlado en parte por la disponibilidad de NADP+. Por
tanto, los cocientes de NAD+/NADH, H*; NADP+/NADPH, H* y ATP/ADP, as
como las concentraciones de los cidos del ciclo de Krebs y de ace-til-CoA
desempean un papel en el control de la gluconeognesis. La oxidacin de los
cidos grasos en la mitocondria requiere NAD+ y produce un aumento de
NADH, H+ y de acetil-CoA. Adems, los niveles de los cidos del ciclo de
Krebs estn aumentados por la transaminacin de los aminocidos. Todos
estos procesos favorecen la gluconeognesis.

Metabolismo del glucgeno

La sntesis y la degradacin del glucgeno se producen a travs de rentes vas
metablicas que estn delicadamente controladas y relacionadas entre s para
asegurar lo siguiente:
1.

El mantenimiento de los niveles sanguneos de azcar procedentes del

hgado y, en menor medida, de los depsitos renalestil testinales de glucgeno.

Todos los dems tejidos carecen de cosa-6-fosfatasa y no pueden hidrolizar la

D-glucosa-6-fosl D-glucosa. Sin esta enzima, las clulas tienen que metabol
todos los hidratos de carbono en el interior de la clula y puede liberarlos para
mantener el nivel sanguneo de n.
2.

La disponibilidad intracelular de D-glucosa-6-fosfato para la clisis y la

produccin de ATP.
3.

El alivio de un estado hiperglucmico mediante la biosntes glucgeno.

Sin embargo, existe un lmite en cuanto a la de glucgeno que puede

almacenarse en los tejidos norma Cuando se supera este lmite el exceso de
glucosa se convierte en grasa.

Interrelaciones metablicas
Debe destacarse de nuevo que, salvo para el aislamiento de las reacciones por
su compartimentacin subcelular, las vas bioqumicas son principalmente tiles
para el comentario ms que como herramientas blicas aisladas de la mquina
celular. Por ejemplo, la D-glucosa-6-fos-fato presente en el citoplasma se ve
afectada por las reacciones acoplada de todas las vas metablicas de la Dglucosa. Una variacin en su concentracin afecta a todas las vas. Esta
relacin mutua tambin est apoyada por los controles homeostticos humanos
normales, que no se activan para la estimulacin simultnea de las vas
metablicas que dirigidas en sentido contrario. De esta forma, la sntesis
heptica de glucgeno no se produce cuando el hgado est respondiendo a la
hipoglucemia. De forma similar, la sntesis de D-glucosa procedente de fuentes
no

hidrocarbonadas

(gluconeognesis)

no

se

estimula

durante

la

hiperglucemia, cuando el organismo est intentando reducir los niveles de

glucosa. Estos conceptos se ponen de manifiesto en las vas de degradacin
del glucgeno (glucogenlisis) y de su sntesis (glucogenognesis)

Estructura del glucgeno

Un anlisis ms detallado del glucgeno en varios tejidos, especiaba te
msculo e hgado, demuestra el predominio de dos formas molculares con la
misma estructura pero con propiedades diferentes. El proglu-cgeno, 400 kDa,
est presente en todos los tejidos y es insolubleti cido tricloroactico (TCA)
acuoso al 5%. Es el precursor del maro glucgeno que tiene un peso molecular
del orden de millones, que es soluble en TCA y es el componente principal en
los tejidos.