Celulas osteoprogenitoras

Las clulas osteoprogenitoras estn localizadas en la capa celular interna

del periostio, recubriendo los sistemas de Havers y el endostio, estas
clulas derivan del mesnquima y pueden diferenciarse en osteoblastos.
Osteoblastos:
Son derivados de las clulas osteoprogenitoras y tienen a su cargo la
sntesis de los componentes organicos de la matriz osea, incluyendo
colgena, proteoglicanos y glucoproteinas. Se encuentran en la superficie
del hueso en una disposicin parecida a capas de clulas cuboidales a
cilndricas. Los organelos estn polarizados de tal manera que el nucleo se
localiza lejos de la regin con actividad secretora que aloja granulos
secretores.
Los osteoblastos de superficie que dejan de formar matriz se revierten a un
estado de inactividad y se llaman clulas de recubrimiento oseo.
Los osteoblastos tienen varios factores en su membranas celulares, de los
cuales los mas importantes son integrinas y receptores de la hormona
paratoidea, cuando esta se une a sus receptores estimula a la secrecin de
ligando de osteoprogeterina (LOPG), un factor que induce a la diferenciacin
de preosteoclastos en osteoclastos y tambin el factor estimulante de
osteoclasto, que activa osteoclastos para que reabsorban hueso.
Osteocitos:
Son clulas oseas maduras, derivadas de osteoblastos que se alojan en lagunas dentro de la
matriz osea calcificada, existen de 20.000 a 30.000 osteocitos por mm3, que se irradian en
todas las direcciones desde las lagunas, y se reconocen espacios estrechos parecidos a un
tnel que alojan las prolongaciones citoplasmticas del osteocito. Estas prolongaciones hacen
contacto con prolongaciones similares de osteocitos vecinos y forman uniones de interstisio a
travs de las cuales pueden pasar iones y molculas pequeas entre las clulas, tambin
contienen liquido extracelular que lleva nutrientes y metabolitos para nutrir a los osteocito,
aunque los osteocitos parecen clulas inactivas secretan sustancias necesarias para conservar
el hueso.

Estas clulas tambin pueden relacionarse con la mecanotransduccion, en la cual responden a

los estimulos que causan tensin en el hueso y se libera Monofosfato de Adenosina Ciclico,
osteocalcina y factor de crecimiento similar a la insulina.

Osteoclastos:

El precursor del osteoclasto se conforma en la medula osea, estos tienen receptores para el
factooorrr estimulllanttte ddde osteoclastos, factor estimulante de colonia I, LOPG,
osteoprotegerina y calcitonina, estas clulas se encargan de reabsorber el hueso.

Son clulas multinucleadas grandes y mviles, contienen hasta 50 nucleos, su precursor en la

medula osea es comn con los monocios, la celula progenitora de granulocitos y macrfagos,
estas clulas precursoras reciben la accin de factores estimulantes de colonias de macrfagos
para que entren en mitosis, en presencia de hueso estos precursores de osteoclastos se
fusionan para obtener el osteoclasto multinucleado, la osteoprogeterina no solo inhibe la
diferenciacion de estas clulas en osteoclastos sino tambin suprime la capacidad de
reabsorcin osea de estas clulas.
Los osteoclastos coupan depresiones huecas llamadas lagunas de Howship, que identifican las
regiones de reabsorcin osea, un osteocasto activo puede dividirse en cuatro zonas
morfolgicamente identificables:

Zona Basal: localizada en la parte mas alejada de las lagunas de Howship, aloja la mayor parte
de los organelos.
Borde en cepillo: es la porcin de la celula que participa directamente en la reabsorcin del
hueso, sus prolongaciones digitiformes son activas y dinmicas y cambian continuamente de
forma a medida que se proyectan hacia el compartimiento de reabsorcin conocido como
compartimiento subosteoclastico.
La zona clara: es la regin de la celula que rodea inmediatamente la periferia del cepillo,
contiene muchos filamentos de actina que forman un anillo de actina y al parecer su funcin es
ayudar a las integrinas del plasmalema de la zona clara a conservar el contacto con la periferia
osea de la laguna de Howship.
Zona Vesicular: numerosas vesculas endociticas y exociticas que transportan enzimas
lisosomicas y metaloproteinasas al compartimiento subosteoclastico y los productos de la
degradacin osea a la celula.

FACTORES REGULADORES DEL REMODELADO OSEO

El balance entre la reabsorcin y la formacin seas est influido por una serie de factores,
interrelacionados entre s, como son factores genticos, mecnicos, vasculares, nutricionales,
hormonales y locales.
2.1. Factores genticos
Son determinantes muy importantes en el pico de masa sea, ya que entre el 60 y el 80% de
sta se encuentra determinada genticamente (4). As los sujetos de raza negra poseen una
masa sea mayor que los de raza blanca y stos mayor que la amarilla. La masa sea se
transmite de padres a hijos, por ello la predisposicin a padecer osteoporosis es mayor en hijas
de madres que la padecen (5).
2.2. Factores mecnicos
La actividad fsica es imprescindible para el correcto desarrollo del hueso. Se cree que la
accin muscular transmite al hueso una tensin que es detectada por la red de osteocitos
incluida en el interior del fluido seo. Estos osteocitos producen mediadores como
prostaglandinas, xido ntrico e IGF-I, que estimulan tanto su actividad como la de los
osteoblastos y originan una mayor formacin sea. Y por el contrario, la falta de actividad
muscular, el reposo o la ingravidez tienen un efecto deletreo sobre el hueso, acelerando la
reabsorcin (6).
2.3. Factores vasculonerviosos
Se sabe desde los trabajos de Trueta (7) que la vascularizacin es fundamental para el normal
desarrollo seo, permitendo el aporte de clulas sanguneas, oxgeno, minerales, iones,
glucosa, hormonas y factores de crecimiento. La vascularizacin constituye el primer paso para
la osificacin: los vasos sanguneos invaden el cartlago y posteriormente se produce la
reabsorcin sea por los osteoclastos, procedentes de los vasos prximos. Igualmente, la
neoformacin vascular es el primer hecho en el fenmeno de la reparacin de fracturas o de la
regeneracin sea, ya que la existencia de oxgeno es fundamental para que se produzca la
restitutio ad integrum y no tejido fibroso. Ham en 1952 constat este fenmeno (8), al observar
que los osteocitos se mueren cuando estn lejos de un capilar (la distancia mxima es de 0.1
mm).
La inervacin es necesaria para el normal fisiologismo seo. El hueso es inervado por el
sistema nervioso autnomo y por fibras nerviosas sensoriales. Se han encontrado fibras
autnomas en periostio, endostio, hueso cortical y asociadas a los vasos sanguneos de los
conductos de Volkmann, as como neuropptidos y sus receptores en el hueso. Como ejemplos
de la importancia de la inervacin en la fisiologa sea son la osteopenia y la fragilidad sea
presentes en pacientes con desrdenes neurolgicos, as como la menor densidad mineral
sea existente en mandbulas denervadas.

2.4. Factores nutricionales

Es interesante este factor porque puede ser modificado. Se necesita un mnimo de calcio para
permitir la mineralizacin que la mayora de los autores cifran en unos 1.200 mg. diarios hasta
los 25 aos; despus y hasta los 45 no debe ser inferior a 1 gramo y tras la menopausia debe
ser por lo menos 1.500 mg al da. Asimismo, se conoce que hbitos txicos como tabaco,
cafena, alcohol y exceso de sal constituyen factores de riesgo para la aparicin de osteopenia.

2.5. Factores hormonales

El desarrollo normal del esqueleto est condicionado por el correcto funcionamiento del sistema
endocrino, fundamentalmente de la hormona somatotropa (GH) y las hormonas calcitrpicas
(parathormona, calcitonina y metabolitos de la vitamina D). Las hormonas son mensajeros
sistmicos que actan a distancia de su lugar de produccin (efecto endocrino), pero tambin
regulan la sntesis y accin de los factores locales, que intervienen directamente en el
metabolismo celular (efectos autocrino y paracrino).
Las hormonas ms importantes que intervienen en la fisiologa sea son:
2.5.1. Hormonas tiroideas: Poseen dos acciones contrapuestas sobre el hueso. En primer lugar,
estimulan la sntesis de la matriz osteoide por los osteoblastos y su mineralizacin,
favoreciendo la sntesis de IGF-I. Por esto en el hipotiroidismo congnito (cretinismo) se
produce talla baja por alteracin de la formacin sea. En segundo lugar, se produce un efecto
contrario, estimulando la reabsorcin al aumentar el nmero y funcin de los osteoclastos. La
manifestacin
2.5.2. PTH (parathormona): Es la hormona que controla la homeostasis del calcio a travs de la
accin directa sobre el hueso y el rin e indirecta en el intestino. Producida en las glndulas
paratiroideas que responden al descenso de la calcemia, es la hormona hipercalcemiante por
excelencia, al favorecer la reabsorcin. No obstante, en los ltimos aos se ha descubierto un
papel estimulador en la formacin sea, a travs de la sntesis de IGF-I y TGF- (10). Este
doble efecto de reabsorcin y formacin se explicara porque la PTH en administracin
continua estimulara la reabsorcin sea a travs de la sntesis de un factor favorecedor de la
osteoclastognesis (RANKL) por parte de las clulas osteoblsticas, mientras que a dosis
intermitentes estimulara la formacin de hueso, asociado a un incremento de los factores de
crecimiento mencionados anteriormente y a una disminucin de la apoptosis de los
osteoblastos.
2.5.3. Calcitonina: Producida en las clulas C o parafoliculares del tiroides, es inhibidora de la
reabsorcin sea, al reducir el nmero y la actividad de los osteoclastos. Sin embargo, esta
accin es transitoria, ya que los osteoclastos parecen volverse impermeables a la calcitonina
en pocos das (11).
2.5.4. 1,25(OH)2 vitamina D3 o calcitriol: Hormona esteroidea que favorece la absorcin
intestinal de calcio y fosfato y, por tanto, la mineralizacin sea. Es necesaria para el
crecimiento normal del esqueleto. Algunos autores piensan que puede ser producida por
clulas linfocticas o monocticas del hueso, ejerciendo un papel importante como regulador
local de la diferenciacin de los osteoclastos (12).
2.5.5. Andrgenos: Tienen un efecto anabolizante sobre el hueso, a travs del estmulo de los
receptores de los osteoblastos. Asimismo, actan de mediadores en el pico de GH existente en
la pubertad. Mientras que la deficiencia andrognica se asocia a una menor densidad sea, la
administracin de testosterona en jvenes antes del cierre epifisario incrementa la masa sea.
Igualmente, las mujeres con exceso de andrgenos presentan densidades seas ms altas.
2.5.6. Estrgenos: Son esenciales para el cierre de los cartlagos de conjuncin y se ha
descubierto que juegan un papel importante en el desarrollo esqueltico tanto femenino como
masculino durante la adolescencia. Los estrgenos tienen un doble efecto sobre el
metabolismo seo: por un lado favorecen la formacin sea al aumentar el nmero y funcin de
los osteoblastos y por otro lado, disminuyen la reabsorcin. Se han descrito receptores de
estrgenos en osteoblastos, osteocitos y osteoclastos humanos. Investigaciones recientes han

comprobado que los estrgenos pueden aumentar los niveles de osteoprotegerina (OPG),
protena producida por los osteoblastos que inhibe la reabsorcin (13), por lo que podran jugar
un papel importante en la regulacin de la osteoclastognesis. Es por esto que la deficiencia de
estrgenos durante la menopausia constituye el factor patognico ms importante de la prdida
sea asociada a la osteoporosis.
2.5.7. Progesterona: Es igualmente anabolizante sobre el hueso, bien directamente, a travs de
los osteoblastos, que poseen receptores para la hormona o bien de forma indirecta, mediante la
competicin por los receptores osteoblsticos de los glucocorticoides.
2.5.8. Insulina: Estimula la sntesis de la matriz directa e indirectamente, a travs del aumento
de la sntesis heptica de IGF-I (factor de crecimiento anlogo a la insulina-I).
2.5.9. Glucocorticoides: A dosis altas tienen efectos catablicos sobre el hueso, ya que inhiben
la sntesis de IGF-I por los osteoblastos, y suprimen directamente la BMP-2 y el Cbfa1, factores
crticos para la osteoblastognesis (14). Sin embargo, estudios recientes han demostrado que a
dosis fisiolgicas tienen capacidad osteognica favoreciendo la diferenciacin osteoblstica
(15).
2.5.10. Hormona de crecimiento (GH): Tiene dos acciones sobre el hueso, directa e indirecta.
La GH acta directamente sobre los osteoblastos, con receptores para la hormona,
estimulando su actividad, lo que produce un aumento en la sntesis de colgeno, osteocalcina y
fosfatasa alcalina. La accin indirecta se produce a travs del aumento de la sntesis de IGF-I y
II por los osteoblastos. Estos factores favorecen la proliferacin y diferenciacin de los
osteoblastos, aumentando su nmero y funcin.
Desde hace unos aos se viene considerando a la GH como un factor de crecimiento local, ya
que no slo se sintetiza en la adenohipfisis, sino en casi todas las clulas del organismo,
incluidos los osteoblastos (16), teniendo un efecto autocrino y paracrino, adems de endocrino.
2.6. Factores locales
El remodelado seo tambin est regulado por factores locales, entre los que destacan los
factores de crecimiento, las citoquinas y recientemente se han implicado las protenas de la
matriz sea, como moduladoras de la accin de otros factores locales (tabla 1). Las clulas del
hueso tambin juegan un papel importante por la produccin de prostaglandinas y xido ntrico,
as como de citoquinas y factores de crecimiento.

2.6.1. Factores de crecimiento

Son polipptidos producidos por las propias clulas seas o en tejidos extra-seos, que actan
como moduladores de las funciones celulares, fundamentalmente sobre el crecimiento,
diferenciacin y proliferacin celular (tabla 1).
IGF-I y II (Insulin-like Growth Factor I y II): Los factores de crecimiento anlogos a la insulina
son polipptidos similares a esta hormona sintetizados por el hgado y los osteoblastos. Se
hallan en gran concentracin en la matriz osteoide (17). Incrementan el nmero y funcin de los
osteoblastos, favoreciendo la sntesis de colgeno. Circulan unidos a protenas de unin
(IGFBP de IGF-binding proteins) que a su vez pueden ejercer efectos estimulatorios o
inhibitorios sobre el hueso. Los IGFs estn regulados por hormonas y factores de crecimiento
locales; as la GH, los estrgenos y la progesterona aumentan su produccin, mientras que los
glucocorticoides la inhiben. Asimismo, median en la interaccin osteoblasto-osteoclasto e
intervienen de forma activa en el remodelado seo (18). El IGF-II es el factor de crecimiento
ms abundante de la matriz sea, es importante durante la embriognesis, pero sus efectos
sobre el esqueleto ya desarrollado actualmente se desconocen (19).
TGF- (Transforming Growth Factor-): Los factores de crecimiento transformantes son una
superfamilia de protenas muy abundantes en el tejido seo (los segundos, tras los IGF). Estn
presentes en la matriz en forma latente y se activan durante la reabsorcin osteoclstica.
TGF- es un potente estimulador de la formacin sea, potenciando la diferenciacin
osteoblstica y la sntesis de la matriz osteoide e inhibiendo la sntesis de proteasas (entre las
que destacan la metaloproteasa de la matriz (MMP), enzima que degrada la misma). Asimismo,
inhibe la reabsorcin al reducir la formacin y diferenciacin de los osteoclastos, as como la
actividad de los osteoclastos maduros y estimular su apoptosis (20).
Pero adems de estas funciones, se ha descubierto que inhibe la proliferacin epitelial y media
en el efecto anabolizante de los andrgenos.

BMPs (Bone Morphogenetic Proteins): Las protenas morfogenticas seas estn incluidas
dentro de la familia de los TGF-. Constituyen un grupo de 15 protenas capaces de conseguir
la transformacin de tejido conjuntivo en tejido seo, por lo que se consideran osteoinductivas.
Asimismo, son capaces de estimular la diferenciacin de clulas pluripotenciales hacia
diferentes lneas celulares (tejido adiposo, cartlago y hueso). Son muy abundantes en el tejido
seo y durante la embriognesis participan en la formacin de hueso y cartlago.
Actualmente se las considera como los factores ms potentes de la diferenciacin osteoblstica
(21). Canalis et al (22) creen que adems de estimular la osteognesis inhiben la
osteoclastognesis.
PDGF (Platelet-Derived Growth Factor): El factor de crecimiento derivado de las plaquetas por
un lado estimula la sntesis proteica llevada a cabo por los osteoblastos (23) y por otro,
favorece la reabsorcin sea. Otros efectos son la proliferacin de fibroblastos, as como de
clulas musculares lisas, la neovascularizacin y la sntesis de colgeno, por lo que favorece la
cicatrizacin.
FGF (Fibroblastic Growth Factor): El factor de crecimiento fibroblstico es anabolizante seo,
ya que es mitgeno de los osteoblastos y de las clulas endoteliales vasculares, as como de
los fibroblastos. Como ejemplo prctico del efecto del FGF se sabe que las mutaciones en sus
receptores producen alteraciones del esqueleto craneofacial, como la acondroplasia, el
sndrome de Apert y el sndrome de Crouzon, entre otras (24).
EGF (Epidermal Growth Factor): El factor de crecimiento epidrmico es un potente mitgeno de
las clulas de origen mesodrmico y ectodrmico. Se sintetiza en mltiples tejidos del
organismo, por lo que podra estar involucrado en diversas funciones biolgicas, an no bien
esclarecidas. Respecto al hueso podra tener una doble accin formadora y destructora, si bien
sta ltima es la ms conocida.
VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor): El factor de crecimiento vascular endotelial induce
la angiognesis y la proliferacin endotelial vascular. Produce vasodilatacin y un incremento
de la permeabilidad vascular. Se produce en situaciones de hipoxia y actualmente se est
considerando como uno de los factores claves en el desarrollo de las primeras fases del
proceso de reparacin de fracturas y
Estimulan formacin Estimulan reabsorcin Inhiben reabsorcin Factores de crecimiento BMP2 (Protena morfogentica sea-2) BMP-4 (Protena morfogentica sea-4) BMP-6 (Protena
morfogentica sea-6) BMP-7 (Protena morfogentica sea-7) IGF-I (factor anlogo a la
insulina I) IGF -II (Factor anlogo a la insulina II) TGF- (Factor transformante del crecimiento
) FGF (Factor de crecimiento fibroblstico) PDGF (Factor de crecimiento derivado de las
plaquetas) VEGF (Factor de crecimiento vascular endotelial) TNF (Factor de necrosis tumoral)
EGF (Factor de crecimiento epidrmico) PDGF (Factor de crecimiento derivado de las
plaquetas FGF (Factor de crecimiento fibroblstico) M-CSF (Factor estimulante de colonias de
macrfagos) GM-CSF (Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos)
Citoquinas IL-1 (Interleuquina -1) IL-6 (Interleuquina -6) IL-8 (Interleuquina -8) IL-11
(Interleuquina -11) PGE2 (Prostaglandina E-2) PGE1 (Prostaglandina E-1) PGG2
(Prostaglandina G-2) PGI2 (Prostaglandina I-2) PGH2 (Prostaglandina H-2) IFN- (Interfern
) IL-4 (Interleuquina-4)
GM-CSF (Granulocyte/Macrophage-Colony Stimulating Factor): El factor estimulador de
colonias de granulocitos y macrfagos es importante para la osteoclastognesis y puede
intervenir en la patogenia de la osteopetrosis.

M-CSF (Macrophage-Colony Stimulating Factor): El factor estimulador de colonias de

macrfagos es producido por los osteoblastos y clulas del estroma medular y es requerido
como factor esencial en las primeras fases de la osteoclastognesis para la formacin de
clulas gigantes multinucleadas, pero no tiene efecto sobre la actividad osteoclstica.
TNF (Tumor Necrosis Factor): El factor de necrosis tumoral in vitro estimula la reabsorcin y se
le ha relacionado con la prdida sea de la artritis y de la enfermedad periodontal.
2.6.2. Protenas de la matriz
Recientemente se ha descubierto que las protenas de la matriz actan como moduladores de
los factores de crecimiento (25). Hay que tener en cuenta que las protenas de la matriz se
hallan a una concentracin mil veces mayor que los factores de crecimiento, por lo que podran
jugar un papel ms importante en la regulacin de las diferentes funciones celulares (26).
Por otro lado, estas protenas de la matriz tambin participan en la regulacin de la
diferenciacin de las clulas contenidas en la matriz. Por ejemplo el colgeno I es uno de los
marcadores ms tempranos que regulan las clulas osteoprogenitoras y la fosfatasa alcalina es
una protena de superficie que podra participar en la regulacin de la proliferacin, migracin y
diferenciacin de las clulas osteoblsticas.
2.6.3. Citoquinas
Son polipptidos sintetizados en clulas linfocticas y monocticas que juegan un papel
importante en mltiples funciones celulares, como en la respuesta inmunolgica, la inflamacin
y la hematopoyesis, con un efecto autocrino y paracrino. En el hueso son importantes las
siguientes:
Interleuquina 1 (IL-1): Estimula directamente la reabsorcin osteoclstica, incrementando la
proliferacin y diferenciacin de los pre-osteoclastos as como la actividad osteoclstica e
inhibiendo la apoptosis de los osteoclastos (2). En realidad son 3 molculas diferentes
relacionadas: IL-1, IL-1 y Antagonista del receptor de IL-1, siendo esta ltima inhibidora del
efecto de las dos primeras. Su accin sobre la reabsorcin es directa e indirecta, a travs de la
sntesis de prostaglandinas.
Interleuquina 6 (IL-6): Estimula la reabsorcin sea y parece implicada en la patogenia de la
enfermedad de Paget (27). Se cree que juega un papel importante en las etapas iniciales de la
osteoclastognesis. Se produce en respuesta a PTH, IL-1 y 1,25(OH)2D3.
Interleuquina 11 (IL-11): De reciente descubrimiento, se produce en la mdula sea e induce
la osteoclastognesis.
Prostaglandinas (PG): In vitro favorecen la reabsorcin sea, fundamentalmente la PGE2,
pero tambin la PGE1, PGG2, PGI2 y PGH2 (28). Estudios in vivo, midiendo los niveles de
prostaglandinas en el lquido crevicular, han demostrado su participacin en la destruccin sea
que tiene lugar en la enfermedad periodontal (29).