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J Bras Nefrol 2000;22(2):70-7

Reviso: Apoptose em glomerulopatias

Andr Luis Bonini, Luiz Antonio R Moura e Marcello Franco

Resumo
Apoptose a forma de morte celular programada, regulada por diversos fatores
e presente em diversas situaes, dentre as quais, processos inflamatrios
agudos e crnicos. Nessa reviso aborda-se a apoptose em glomerulonefrites
(GN) e o possvel papel daquela na evoluo dessas. So analisados dados sobre
a participao de fatores reguladores da apoptose em diversas glomerulopatias,
dentre elas, GN mesngio-proliferativa, GN crescntica e GN lpica, bem
como a participao da apoptose na evoluo da glomerulosclerose. Por fim,
essas evidncias so agrupadas em uma tentativa de esquema patogentico.
)>IJH=?J
Departamento de Patologia da Unifesp/ EPM
Endereo para correspondncia:
Marcello Franco
Depto. de Patologia Unifesp/EPM
Rua Botucatu, 740 Vila Clementino
CEP 04023-900 So Paulo, SP
Tel.: (0xx11) 572-7501
Fax: (0xx11) 571-9295
E-mail: mfranco@patologia.epm.br

Apoptose. Glomerulonefrite.
Apoptosis. Glomerulonephitis.

Apoptosis is a form of physiological programmed cell death which is modulated by

several mechanisms and plays a role in different conditions such as acute and
chronic inflammatory processes. In this review, we first describe briefly the concept and major mechanisms involved in apoptosis and then discuss the role of the
phenomenon in the development of some glomerulopathies. The data available
about the role of apoptosis in the pathogenesis of mesangialproliferative glomerulonephritis (GN), crescentic GN, GN associated to systemic lupus erythematosus, and glomerulosclerosis are reviewed and put together in a provisional unified pathogenetic pathway.

Introduo
A apoptose um processo de morte celular morfologicamente distinto da necrose. um processo programado, ativo, com controle intrnseco, influenciado por fatores externos. A apoptose participa de
processos fisiolgicos e patolgicos. Dentre os primeiros salientam-se a morfognese no desenvolvimento embriolgico, a maturao da eritropoese e da
epiderme e a manuteno da homeostase de rgos
ou tecidos pela eliminao de componentes que perderam sua funo. Dentre os processos patolgicos
podem ser citadas a resoluo de processos inflama-

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trios, as neoplasias, injrias teciduais no suficientemente intensas para causar necrose, e as atrofias
patolgicas de diversos tecidos por vrias causas
(exemplo: isquemia, privao de hormnio em tecido dependente, privao de fatores de crescimento,
calor, radiao, HIV).1-3
As primeiras observaes de apoptose ainda no
assim denominada remontam ao sculo XIX, quando, em 1885, Flemming, ao estudar folculos ovarianos em regresso, descreveu o aparecimento de pequenas clulas com ncleo fragmentado, associado
morte celular.4
No incio da dcada de 70, o patologista australia-

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no John Kerr observou padro de morte celular distinto do observado na necrose e similar aos descritos por
outros autores em dcadas anteriores. Isso foi observado em modelo experimental de atrofia isqumica do
fgado de ratos, promovida pela ligadura parcial da
veia porta. Kerr observou esse padro de morte celular nos lbulos atrficos sem inflamao e com a presena de pequenos corpos citoplasmticos arredondados, alguns contendo cromatina condensada. Mais
tarde, esses seriam denominados corpos apoptticos.
Esse modelo, ento chamado de necrose de encolhimento (shrinkage necrosis), revelou, por meio de histoqumica e de microscopia eletrnica, a presena de
corpsculos revestidos por membrana citoplasmtica,
contendo organelas intactas no seu interior, algumas
vezes com cromatina clivada e condensada.1,4 Em 1972,
Kerr et al, reconhecendo que necrose de encolhimento era termo inapropriado para descrever aquele processo ativo de morte celular, propuseram o termo apoptose, que em grego significa queda das folhas das
rvores no outono.1,4
A apoptose em muito difere da necrose, processo
de morte acidental que ocorre devido exposio
da clula a estmulos nocivos muito intensos como,
por exemplo, anoxia, toxinas, calor, radiao. A apoptose processo ativo, no qual est envolvida sntese
protica, expresso de antgenos de supefcie, perda
da adeso celular, manuteno da atividade metablica e produo de energia com preservao da integridade da membrana plasmtica e de organelas citoplasmticas. Portanto, a clula apopttica reorganiza
o citoesqueleto e, em vez de edemaciar e romper, encolhe e produz corpos apoptticos que so rapidamente ingeridos por fagcitos que os reconhecem por
intermdio dos antgenos de superfcie produzidos
durante o processo (Figura 1).5-10 No processo de apoptose, a formao de corpos apoptticos impede o extravasamento de material citoplasmtico para o meio
extracelular, no havendo resposta inflamatria.5-7 Na
necrose o extravazamento do contedo intracelular
responsvel pela resposta inflamatria reativa desse
processo.6,7,12
A apoptose tambm difere da necrose pela distribuio tecidual do processo. A apoptose ocorre em clulas isoladas, enquanto a necrose envolve, geralmente, grupos de clulas.13 As diferenas morfolgicas entre
os dois processos esto sumarizadas na Tabela 1.
O controle do processo de apoptose pode ser
exercido por fatores externos e internos. 12 Alguns

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moduladores da apoptose esto resumidos na Figura 2. O fenmeno modulado pela presena de fatores de sobrevivncia, que podem ser interleucinas, citocinas, fatores de crescimento, eritropoetina,
fas ligante e glicocorticides, dentre outros. Estudos mostram que o balano entre oxido ntrico e
superxido (NO- e O2, respectivamente) crtico para
a sobrevivncia da clula ou sua morte por apoptose ou por necrose.14,15
Oncogenes tambm participam do controle e podem tanto desencadear quanto bloquear o processo
apopttico. Um exemplo de gene que ativa o processo
de apoptose o proto-oncogene c-myc, responsvel

Figura 1. Causas e mecanismo: eventos metablicos envolvidos na

apoptose (modificado de Carson DA & Ribeiro JM11).

Figura 2. Fatores reguladores da apoptose.

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Tabela 1
Diferenas morfolgicas entre apoptose e necrose
Caractersticas
Distribuio no tecido

Apoptose
Clulas isoladas

Necrose
Grupos de clulas

Reao tecidual

Fagocitose
sem inflamao

Exsudato celular
Inflamao

Encolhimento da clula
Organelas intactas
Cromatina fragmentada em oligonucleossomas,
condensada e distribuda na periferia do ncleo
Membrana celular intacta

Edema celular
Organelas danificadas
Cromatina fragmentada aleatoriamente

Ativao de endonucleases e proteases

Fragmentao internucleossomal do DNA
Perda da adeso celular
Apresentao de antgenos de superfcie reconhecidos por fagcitos

Destruio de canais inicos

Ativao de enzimas lisossomais

Morfologia

Bioqumica

por desencadear apoptose na falta de fatores de sobrevivncia e na supresso do protena Bcl-2.16,17 Um

segundo exemplo de proto-oncogene ligado apoptose o p53, conhecido como supressor de tumores, cuja
protena correlata fator de transcrio responsvel
pela iniciao do processo apopttico. Tambm conhecida a protena de membrana Fas, pertencente
superfamlia do fator de necrose tumoral (TNF) que,
quando ativada por algum ligante, desencadeia o processo apopttico. O proto-oncogene Bcl-2, cuja expresso dependente de hormnios e de citocinas, um
dos mais conhecidos genes relacionados apoptose,
sendo responsvel pela supresso do processo. Outro
exemplo a protena Bax, que pertence mesma famlia da Bcl-2, e pode se apresentar sob a forma de homodmeros, determinando apoptose, ou em heterodmeros com a protena Bcl-2, determinando a
sobrevivncia da clula.16,18,19 A interao dos produtos da expresso desses genes com estmulos externos
determina a ocorrncia ou no de apoptose.2,8,9,12
As clulas apoptticas, que geralmente esto de
permeio a clulas normais, podem ser identificadas
pelo padro marcante de condensao cromatnica
conseqente da ao de endonucleases que clivam o
DNA nas fases iniciais do processo. Essa caracterstica pode ser facilmente identificada por mtodo bioqumico ou morfolgico.
A caracterizao bioqumica do apoptose mais
especfica. Como j referido, o DNA fragmentado
por endonucleases que o seccionam em fragmentos
localizados entre nucleossomas, representantes da

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Membrana celular danificada

unidade estrutural primria da cromatina. Cada nucleossoma tem entre 100-200 pares de bases (bp) em
torno de um ncleo protico de histonas. Os fragmentos oligo-nucleossmicos, mltiplos de 160-200
bp, so vistos na eletroforese em gel de agarose no
padro tpico em escada.1,6,12,20,21
Morfologicamente, as clulas apoptticas podem
ser identificadas por microscopia ptica e eletrnica.
Atualmente, mtodos de deteco in situ por imunohistoqumica e microscopia ptica esto sendo utilizados. O mais utilizado o mtodo TUNEL (terminal
deoxinucleotidyl transferase mediated dUTP- biotin nick
end- labeling method), que pode ser empregado em
cortes de tecido a fresco ou emblocado em parafina.21,22
A microscopia eletrnica tem sido utilizada para a visualizao de corpos apoptticos, especialmente aqueles presentes no interior de fagcitos.1,2,12,20,23-25
A quantificao de clulas apoptticas pode tambm ser feita por citometria de fluxo, utilizando algumas caractersticas dessas clulas, como menor capacidade de colorao por fluorocromo especfico
para DNA, hipodiploidia, contedo menor de DNA
e de protenas ou capacidade seletiva de excluir corantes vitais. 6
Apoptose em glomerulopatias

O fenmeno apoptose tem sido estudado em nefropatias em humanos ou em modelos experimentais,

nos quais as glomerulopatias podem ser induzidas
por substncias exgenas. A apoptose pode explicar
a evoluo e a remisso das doenas glomerulares.12

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sabido que clulas mesangiais podem produzir mediadores qumicos da inflamao, inclusive NO e O2.
Esses mediadores induzem aumento na expresso do
p53 e Bax nas clulas mesangiais, fenmeno que precede a ocorrncia de apoptose.26 Tambm foi demonstrada a atuao de outros fatores na evoluo de diversos tipos de glomerulopatias, como a preveno
da apoptose exercida pelo fator de crescimento semelhante insulina I e II, proliferao de clulas
mesangiais semelhantes ao miofibroblasto mediada
pelo fator de crescimento derivado de plaquetas
(PDGF) e deposio de matriz extracelular mediada
por TGF b1 (fator de crescimento tumoral) e PDGF.18
O TNF est envolvido na leso do glomrulo, principalmente em glomerulonefrites (GN) por deposio
de imunecomplexos.27 Dentre outras aes, o TNF
determina a diminuio da taxa de filtrao, aumenta
a permeabilidade albumina, contribui com a formao de trombos nos capilares e favorece a infiltrao
de neutrfilos, que, como foi descrito acima, pode
ser deletria para o glomrulo.
A alterao na produo de NO- e O2-, conseqncia da reao inflamatria e da infiltrao de neutrfilos, pode provocar alterao no balano desses radicais livres e produzir necrose e apoptose.14,15
A resposta inflamatria no glomrulo mediada
basicamente por trs tipos celulares: leuccitos mononucleares, clulas mesangiais e neutrfilos, sendo
esses ltimos presentes em grande nmero nas GN
por deposio de imunecomplexos ao longo da membrana basal. A persistncia de resposta inflamatria,
pela no excluso de clulas mesangiais supranumerrias ou de neutrfilos, parece determinar a irreversibilidade da leso e a evoluo para esclerose. Nesse contexto de glomrulo inflamado, macrfagos e
clulas mesangiais funcionam como os principais fagcitos para a eliminao de clulas em apoptose,
dentre essas os neutrfilos.28,29
A regresso da resposta inflamatria exsudativa e
proliferativa, tanto no glomrulo como em outros tecidos, est ligada apoptose, podendo-se afirmar que a
evoluo de afeces inflamatrias depende do processo de apoptose.2,4-6
Expresso de Bcl-2 e do antgeno Fas em
glomerulonefrites
A expresso da protena Bcl-2 e do antgeno Fas
pode ser identificada por imuno-histoqumica e microscopia de fluorescncia, utilizando anticorpos mo-

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noclonais especficos. Em tecido renal normal existe

a presena de rarssimas clulas positivas para o Fas
e para a protena Bcl-2.23 Em pacientes com doenas
glomerulares foram identificadas clulas positivas
para o Fas, tanto no mesngio, quanto ao longo dos
capilares glomerulares. Clulas Bcl-2 positivas foram
identificadas principalmente em GN mesngio-proliferativas, nas quais essa protena est relacionada
persistncia da hipercelularidade.23 O nmero de clulas intraglomerulares Fas+ mostrou-se elevado nos
glomrulos de pacientes com GN proliferativas associadas prpura de Henoch-Schnlein, nefropatia por
IgA e nefrite lpica, em comparao com tecido de
pacientes controle ou com outras nefrites (Tabela
2).23,29-32 Por outro lado, anticorpos anti-Fas induzem
apoptose em clulas mesangiais.32 Assim, dados experimentais existentes at o momento so altamente
sugestivos de que a apoptose mediada pelo sistema
Fas responsvel pela perda deletria de clulas glomerulares na evoluo dessas afeces.24, 25

Tabela 2
Padres de GN e a expresso de antgeno Fas e da protena Bcl-2.
Padro de GN
GN mesngio-proliferativa
GN da prpura de Henoch-Schnlein
Nefropatia por IgA
GN Lpica
Glomerulosclerose Focal
Sndrome nefrtica por leses mnimas

Fas
+
++
++
++
+
+

Bcl-2
++
+
+
+
++
++

Em modelo experimental de GN lpica em camundongos lpr demonstrou-se que, em estgios iniciais da

inflamao, PGDF e outras citocinas diminuem a expresso do antgeno Fas pela sntese de protenas que
inibem o sistema de apoptose mediado por Fas em
clulas mesangiais, favorecendo o aparecimento do
padro proliferativo da GN. Entretanto, em estgios
avanados da inflamao, clulas mesangiais podem
ser deletadas por esse sistema, desde que a produo
dessas protenas inibitrias esteja suprimida e o antgeno Fas seja expressado na superfcie celular.31
Tambm foi demonstrado, em clulas mesangiais
expostas a NO e O2- conhecidos mediadores inflamatrios aumento na expresso da protena Bax, seguido de aumento do nmero de clulas em apoptose.26

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Apoptose e GN proliferativa
O modelo de GN proliferativa induzida por anticorpos monoclonais contra o antgeno Thy-1.1 bem
conhecido e caracterizado por induzir intensa mesangilise seguida de proliferao de clulas mesangiais
e de produo de matriz extracelular, caractersticas
que lembram morfologicamente a GN proliferativa
humana. Entretanto, essa doena induzida em ratos
mostra-se transitria, com recuperao do glomrulo
lesado. Demonstrou-se que a apoptose responsvel pela resoluo da GN proliferativa induzida por
anticorpos anti-Thy-1.1. Outros trabalhos tambm
mostraram que a apoptose ocorre em clulas mesangiais (identificadas por imuno-histoqumica) na resoluo da GN proliferativa induzida por anti-Thy-1.1
em ratos.2,20 Foi verificado nesse modelo que concomitantemente s mitoses responsveis pela proliferao, tambm ocorria apoptose. No incio, o nmero
de clulas apoptticas observado era menor que o
nmero de figuras mitticas; porm, no decorrer do
processo, isso se inverteu levando a clearance celular, responsvel pelo retorno normalidade. 2,20
Aparentemente, os responsveis pela fagocitose de
clulas em apoptose so macrfagos inflamatrios e
as prprias clulas mesangiais.28
Uma das caractersticas da GN humana a proliferao de clulas mesangiais e a conseqente hipercelularidade glomerular. Essa hipercelularidade mesangial leva ao aumento da produo de matriz
extracelular, produo de citocinas pr-inflamatrias e outros mediadores da inflamao (ex. NO, O2-) e
manuteno da atividade inflamatria que, em estgios avanados da doena, pode levar esclerose.
Em humanos, conhecida tanto a resoluo de
quadros de GN proliferativa associados a vrias doenas (ex. GN ps-estreptoccica, nefrite da prpura
de Henoch-Schnlein), quanto a progresso para a
esclerose em outras (ex. GN lpica, GN por IgA). O
mecanismo que determina a progresso para a esclerose ou a recuperao dos glomrulos parece estar
ligado resoluo precoce da hipercelularidade mesangial, ao grau de leso e ao tempo de durao do
estmulo nefritognico.2,20,24,25,33,34
Estudos indicam que essa hipercelularidade pode
regredir pelo fenmeno apoptose, restaurando-se
dessa maneira a estrutura e a funo do glomrulo.
Tem sido demonstrada a ocorrncia de apoptose em
culturas de clulas mesangiais privadas de fatores de
crescimento.2

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Apoptose na evoluo da glomerulosclerose

A glomerulosclerose processo caracterizado pelo

aumento de matriz extracelular (MEC), concomitantemente a colapso de alas glomerulares e conseqente
diminuio de fatores trficos, seguidos de importante
diminuio do nmero de clulas do glomrulo. A somatria dos eventos causa processo obliterativo progressivo que, freqentemente, leva insuficincia renal
crnica. Muitas doenas glomerulares progressivas so
caracterizadas por proliferao celular, acmulo de MEC
e subseqente perda celular. A apoptose parece estar
ligada a essa perda celular e, dessa maneira, contribui
para a evoluo da doena. Os fatores que iniciam a
apoptose nessa afeco no esto claros. Radicais reativos do oxignio podem induzir apoptose em cultura de
clulas mesangiais e sabido que esses radicais so
mediadores da fisiopatologia de doenas glomerulares.24,25 Tambm foi demonstrado que a exposio de
clulas mesangiais a esses radicais, especialmente o NO
e o O2-, induzem a expresso dos proto-oncogenes p53
e bax, que atuam estimulando a deleo de clulas por
apoptose.26 Outro fator que pode estar ligado iniciao da apoptose a depleo de fatores de sobrevivncia e de nutrientes, que ocorre devido ao acmulo de
MEC e ao colapso dos capilares.2,17,24,25
Apoptose na regenerao do capilar glomerular
Modelo de GN reversvel (proliferativa)

No modelo experimental de GN proliferativa, induzida por anticorpos anti-Thy 1.1., ocorre o aparecimento de micro-aneurismas e reduo do nmero de clulas endoteliais, o que leva destruio do arcabouo
capilar no local das leses. Entretanto, as clulas endoteliais que restaram intactas na periferia das leses proliferam e reconstituem a rede capilar. A proliferao de
clulas endoteliais, que coincide no modelo com a proliferao mesangial, causa a hipercelularidade caracterstica da GN proliferativa. A hipercelularidade mesangial resolvida pela apoptose das clulas mesangiais,
observando-se tambm maior incidncia de apoptose
em clulas endoteliais que, ao que parece, responsvel pela normalizao do nmero dessas clulas.2,20,35

Modelo de GN progressiva

A administrao de anticorpos anti-MBG (membrana basal glomerular) em ratos induz grave GN proliferativa e necrosante, com macia exsudao de material fibrinide.29 Por meio de microscopia eletrnica e

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imuno-histoqumica, verificou-se que as clulas endoteliais desaparecem por completo nas reas necrticas
e mesangiolticas. Nas reas de leso moderada foi verificada pequena proliferao de clulas endoteliais.
Entretanto, nas reas de mesangilise no ocorre proliferao de clulas endoteliais, que acarreta evoluo
gradual das leses para esclerose e obsolescncia glomerular, apesar da involuo da resposta inflamatria.24,35,36 As clulas endoteliais remanescentes leso
proliferam no incio, mas, no decorrer do processo sofrem apoptose e so deletadas.36
Apoptose e GN crescntica
Como j citado, o fenmeno apoptose est ligado
reduo da hipercelularidade em GN proliferativa.2,20 No
modelo progressivo de GN crescntica por anticorpos
anti-membrana basal, em ratos, demonstrou-se o fenmeno apoptose durante a evoluo da GN crescntica
at o estgio final, no qual os animais evoluem para
insuficincia renal crnica.35 Foi observada ntida associao temporal entre o nmero de clulas apoptticas,
no glomrulo e nas crescentes, e a evoluo do processo para fibrose e diminuio do contingente inflamatrio. Assim, nesse modelo, a apoptose participa do processo de resoluo da hipercelularidade endo e
extracapilar; entretanto, diferentemente do que ocorre
nas GN proliferativas, no h restaurao morfo-funcional do glomrulo.35
Apoptose e GN lpica
O lpus eritematoso sistmico (LES) doena autoimune que, dentre outras manifestaes, pode causar
GN. A glomerulonefrite secundria ao lpus pode apresentar caractersticas morfolgicas diversas. Segundo a
Organizao Mundial da Sade, a nefrite lpica pode
ser classificada em seis quadros morfolgicos.38
A patogenia da GN lpica est ligada resposta inflamatria desencadeada pela deposio de complexos
imunes DNA/anti-DNA. A existncia de anticorpos antinucleossomas da classe IgG em pacientes com GN lpica j foi demonstrada.39 Entretanto, esses complexos dificilmente foram identificados na circulao e no rim.
Tambm no se estabeleceu correlao entre os nveis
sricos de anti-DNA e a presena de nefrite, particularmente no lpus juvenil. Aparentemente, o DNA circulante em pacientes com LES apresenta-se sob a forma
de oligonucleossomas. Esses nucleossomas contm histonas, protenas estruturais do DNA que apresentam
carga positiva. As histonas fixam-se MBG, via hepa-

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ram sulfato, e comportam-se como antgenos plantados. Como tal, fixam anticorpos anti-DNA, induzindo
a formao de complexos imunes subepiteliais e subendoteliais in situ.40
Qual o papel da apoptose nesse caminho patogentico?
Acredita-se que no LES ocorre desregulao da
apoptose de clulas linfides, o que leva persistncia de clulas T auto-reativas. Associa-se a isso possvel dficit funcional de macrfagos, responsvel pelo
aparecimento de oligonucleossomas circulantes com
alteraes quali e quantitativas. Supe-se que esses
oligonucleossomas sejam provenientes de processo
apopttico anormal, pois a necrose tenderia a formar
fragmentos de DNA com clivagem aleatria, sem a formao de nucleossomas intactos. Alm disso, como j
citado, a apoptose participa da evoluo das GN proliferativas e, estendendo-se o raciocnio, pode-se supor
que o processo apopttico tambm participe da evoluo da GN lpica.

Concluses
A apoptose processo importante na fisiopatogenia e fisiopatologia das glomerulonefrites. A resoluo
dos processos inflamatrios proliferativos, ou sua evoluo para a esclerose, est relacionada apoptose e,
portanto, presena ou ausncia de fatores desencadeadores ou inibidores do processo.

Figura 3. Participao provvel da apoptose na evoluo das

glomerulopatias

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Na Figura 3, o conjunto das informaes descritas

nas investigaes analisadas nesta reviso est agrupado em esquema patogentico sobre o provvel papel
da apoptose na evoluo das glomerulopatias.
O conhecimento desses mecanismos e de sua modulao poder ser importante, em futuro prximo, para
novas abordagens teraputicas.

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Fonte de financiamento em parte da Fapesp (bolsa de Iniciao

Cientfica de Andr Bonini). Conflito de interesse inexistente.

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