24/8/2015

Cefalosporinas

BoletndelaSociedadPeruanadeMedicinaInternaVol.11N.11998

Cefalosporinasdetercerageneracin
MilagrosDvalosMoscol*
*HospitalNacional"EdgardoRebagliatiMartins"IPSS.Lima.
Lasinfecciones,sobretodoaquellasproducidasporbacterias,soncausaimportantedequese
prolonguelahospitalizacinydequeseincrementenlamorbilidadymortalidadhospitalarias.
Losadelantosocurridosenla biotecnologa y en la investigacin clnica han permitido que en
la actualidad contemos con un buen nmero de sustancias antibacterianas, cada vez ms
potentesparatratarestasinfeccionesconmayoreficacia.
La eleccin del antibitico ideal se ha vuelto cada vez ms difcil, debido a la emergencia de
grmenes resistentes, a la gran cantidad de frmacos disponibles y al costo de los mismos,
ascomotambinalaaparicindegrmenespocofrecuentes,alincrementodepacientescon
variosestadiosdeinmunodeficienciayalapresentacindecuadrosatpicos.Parapoderelegir
elantibiticomsadecuado,enprimerlugarsedebetenerenconsideracinculpuedeserel
agente causal ms probable, cul es el estado clnico del paciente, en qu condiciones se
produjolainfeccinencuestinylafarmacologabsicadelantibitico.Deallqueeldesafo
actualconsisteentratarde asegurar el mejor pronstico para el paciente, al menor costo de
toxicidad, alteracin en la flora del husped, contaminacin ambiental con microorganismos
resistentesyalmenorgastodedinero.
Existen mltiples estudios que han tratado de determinar la verdadera prevalencia de las
infecciones. Por ejemplo, se ha reportado que el ndice general de infeccin es de 51 % (por
100 admisiones) y que la incidencia de infecciones nosocomiales en una UCI es de 2830%
(24% para los casos mdicos y 31% para los quirrgicos). Es muy importante que cada
hospital y cada uno de sus servicios determinen la prevalencia e incidencia de infecciones,
parapoderasorientaralclnicoaelegirlamejorterapiaantimicrobiana.
En la mayora de casos, la terapia antibitica inicial es emprica, ya que el aislamiento del
agente etiolgico toma varios das. De all que es sumamente importante contar con el
conocimiento peridico de la epidemiologa intrahospitalaria (que incluya la incidencia de
susceptibilidad antimierobiana en cada servicio) y realizar una evaluacin clnica muy
cuidadosa. Con una buena historia y examen clnico y algunos exmenes bsicos de
laboratorio (hematocrito, hemograma, bioqumica heptica y renal, tincin Gram) e
imagenologa(radiografadetrax,ecografaabdminoplvica),sepodrllegarconbastante
aproximacin al diagnstico presuntivo del sitio infectado y del probable agente causal en la
mayora de casos. Con estos datos se podr elegir el antibitico que puede ser ms eficaz
(concentracin srica, penetracin tisular, vida media, va de excrecin, etc.) para ese
paciente.
Unodelosgruposdeantibiticosmsusadosymspopularesenlasltimasdcadaseselde
lascefalosporinas. Estos son antibiticos betalactmicos que son bactericidas y generalmente
se describen segn la terminologa de la "generacin" en la cual nacieron: primera (ej.
Cefalotina),segunda(ej.Cefoxitina)ytercera(ej.Cefotaxima).
Elpresentetemaderevisintratarespecficamentelascefalosporinasdetercerageneracin.
Desde el descubrimiento de la Cefotaxima en 1981, se han investigado ms de 10 nuevos
antibiticos pertenecientes a este grupo en nuestro medio son 3 productos los que han
logrado aceptacin: la Cefotaxima, la Ceftriaxona y la Ceffazidima. A continuacin
sealaremostodaslascefalosporinasincluidasenestegrupo(cuadro1).
Cuadro1
Cefalosporinasdetercerageneracin
Nombregenrico
Cefotaxima
Moxalactam
Cefoperazona
Ceftizoxima
Ceftriaxona
Ceftazidima
Cefixima
Cefpiramida
Cefotizima
Cefpirona

Aodeintroduccin

Nombrecomercial

1981
1981
1982
1983
1984
1986
1990

Claforan
Moxan
Cefobid
Cefizox
Rocephin
Fortaz
Suprax

MECANISMODEACCINDELASCEFALOSPORINAS
Lascefalosporinassonantibiticosbactericidasysumecanismodeaccinesinterferircon la
sntesisdelcomponentepptidoglucanodelaparedcelularbacteriana,atravsde la unin a
la protena fijadora de penicilina (PBP) e inactivacin de los inhibidores de la autolisina
endgena: esta autolisina rompe las paredes celulares bacterianas y produce la muerte del
microorganismoporlisismicrobiana.Lascefalosporinas,incluyendolasdetercerageneracin,
al fijarse a sus protenasblanco en la membrana de la clula bacteriana, inactivan las
enzimas implicadas en la sntesis de la pared celular. Por lo general, el germen muere
despus de la fijacin e inactivacin de las PBP la, 1B5, 2 y 3. (Las PBP 4, 5 y 6 son
inactivadas,peronocausanalteracionesletalesenelmicroorganismo).
Debe sealarse que se produce tolerancia bacteriana cuando la cefalosporina acta sobre
bacterias sin autolisinas endgenas, producindose actividad inhibidora, pero no bactericida,
delantibitico.
Cuadro2
Actividadantimicrobianadelascefalosporinasdetercerageneracin
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contracocosgrampositivosseleccionados
Statilococo
aureus
++
+
+
+
+
++
++
0

Cefotaxima
Ceftizoxima
Ceftriaxona
Cefoperazona
Ceftazidima
Cefpirona
Cefpiramida
Cefixima

Stafilococo
epidermidis
+
0
+
+
+
++
++
0

Streptococo
pyogenes
+++
+++
++
+++
++
+++
+++
++

Streptococo
viridans
+++
+
++
++
++
++
+++
0

Streptococo
pneumoniae
+++
+++
++
+++
+
+++
+++
++

Enterococo
faecalis
0
0
0
0
0
+
+
0

Cuadro3
Actividadantimicrobianainvitrodelascefalosporinasde
tercerageneracincontraanaerobiosseleccionados

Fusobacterium

B.fragilis

Peptococcuus

++
++
+
+
0
++
+
0

+
+
+
0
0
0
+
0

++
++
+
++
+
++
++
0

Cefotaxima
Ceftizoxima
Ceftriaxona
Cefoperazona
Ceftazidima
Cefpirona
Cefpiramida
Cefixima

Especiesde
Clostridium
+
+
0
0
0
++
+
0

Clostridium
perfringens
++
++
++
+
+
++
++
0

Cuadro4
Actividadantimicrobianainvitrodelascefalosporinasde
tercerageneracincontrabacteriasgramnegativas

Cefotaxima
Ceftizoxima
Ceftriaxona
Cefoperazona
Ceftazidima
Cefpirona
Cefpiramida
Cefixima

Neisseria
meingitidis
+++
+++
+++
+++
++
+++
++

Hemophylus
influenzae
+++
+++
+++
+++
++
+++
++
++

Escherichia
coli
+++
+++
+++
++
+++
++
++

Klebsiella Enterobacter
pneumoniae
cloacae
+++
+
+++
+
+++
++
++
++
++
++
+++
+++
++
+
++
++

Especiesde
Proteus
+++
+++
+++
++
+
+++
++
++

Pseudomona
aeruginosa
0
0
0
+
++
++
++

0=actividadimpredecible,nodebeusars+=actividadpotencialeninfeccioneslevesnogeneralizadas++=actividad
clnicamentetilcontralamayorpartedelosmicroorganismosaislados+++=actividadexcelentecontralamayorpartede
losmicroorganismosaislados.
Tomadode:ProblemsinCriticalCare:AntibioticsinCristalCare1992Vol6,N.1:3145

ACTIVIDADANTIMICROBIANA
Elespectrodeactividadantibacterianadeestosagentesesmuyampliosuactividadsobrela
mayoradelosmicroorganismosgramnegativos(especialmentecontralasenterobactericeas)
es excelente. En cambio su accin sobre otros patgenos tales como el Citrobacter spp es
nula de todo el grupo slo la ceflazidima ha demostrado tener una confiable actividad
bactericida sobre la Pseudomona spp, pero existe actividad variable contra la Serratia
marcescens, Enterobacter spp y Acinetobacter spp, El Enterobacter cloacae generalmente es
resistente.LaMoraxellacatarrhalisesmuysensible.
Porotrolado,lasC3Gtienenpocaactividadcontralosgrmenesgrampositivos,enterococo y
listeria, as como sobre el estafilococo coagulasanegativo (la ceftazidima es la ms dbil de
todas). Su actividad sobre las bacterias anaerbicas es slo moderada en relacin a las
cefalosporinas de anterior generacin y ninguna puede ser considerada superior a la
cefoxitina muchos cocos anaerobios, bacteroides y algunos clostridium son resistentes. La
actividad antimicrobiana de las C3G se muestra en los cuadros 2, 3 y 4, y los valores de la
concentracin mnima inhibitoria de las C3G para el 90%, de cepas de patgenos aerbicos
seleccionados(CIM90)semuestranenelcuadro5.
Cuadro5
ValoresdeCIM90(mg/L)paraCefotaxima,CeftriaxonayCefatzidima
Microorganismo
Escherichiacoli
Haemophilusinfluenzae
Neisseriagonorrhoeae
Pseudomonaaeruginosa
Staphylococcusaureus
Streptococcusagalactiae
Enterococcusfaecalis

Cefotaxima
0.25
0.03
0.02
64.00
2.00
0.12
>128.00

Ceftriaxona
0.25
0.02
0.01
64.00
4.00
0.12
>128.00

Cefatzidima
0.50
0.12
0.12
8.00
8.00
0.25
>128.00

CIM90=Concentracininhibitoriamnimaparael90%decepas.
Tomadode:Drugs199550(3)423439.

FARMACOCINTICA
La mayora de las C3G requieren de administracin parenteral la Cefixima se puede
administrar por va oral. Su penetracin tisular es muy buena en la mayora de tejidos,
incluyendo el lquido sinovial, lquido pericrdico, lquido cefalorraqudeo y humor acuoso con
excepcindelaceftriaxona.LaconcentracinenlabilisgeneralmenteespobreparalasC3G.
En general, las C3G no tienen metabolitos activos, excepto la cefotaxima. Todas se excretan
por va renal (filtracin glomerular), a excepcin de la cefoperazona y la ceftriaxona cuya
excrecin es biliar (en un 70%, y 40%, respectivamente) de all que en la mayora de ellas
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debe regularse la dosis en insuficiencia renal y pueden ser retiradas en forma eficaz por
hemodilisis.
La cefotaxima tiene una actividad antimicrobiana importante que produce un metabolito
desacetiladoyactaenformasinrgicaconelcompuestoprincipal,quetieneunavidamedia
ms prolongada. En general, la cefotaxima tiene una vida media corta, por lo que su
dosificacin es cada 46 horas en infecciones graves y cada 6 u 8 horas en infecciones
moderadas.
La semidesintegracin prolongada en plasma de la ceftriaxona y su alto grado de unin a las
protenasplasmticaspermitensudosificacinunavezalda,amenosquehayauna infeccin
graveomeningitis,encuyocasoseadministracada12horas.
Laceftazidimarequieredeunadosificacincada68horaseninfeccionesseverasycada812
horaseninfeccionesmoderadas.
TOXICIDAD
Engeneral,lasC3Gsonantibiticosseguros.Losefectosadversosmsfrecuentessonelrash
drmico y la fiebre por drogas, que ocurren en un 3 al 10% de casos tambin se describen
flebitis,pruritoyanorexia.Laanafilaxiaesmuyrara,perodebetenersemuchaprecaucinen
pacientesconantecedentesdereaccionesalrgicasagudasmediadasporlaIgE.Lafrecuencia
de reactividad cruzada con las penicilinas es baja (entre el 1 al 15%), y ello se debe a que
compartenciertosdeterminantesantignicosmayores.
Otrosefectosadversos,yqueusualmenteseasocianasuusoprolongadoyadosisaltasson
la superinfeccin por grmenes oportunistas (por ej.: Candida spp, Enterococcus spp, S.
aureus y P. aeruginosa), diarrea por antibiticos, colitis pseudomembranosa y reacciones
hematolgicas como la reaccin Coombs falsopositiva, y sobre todo las ditesis
hemorrgicas, que estn en relacin a la presencia de la cadena Nmetotiotetrazol
(moxalactam y cefoperazona) que inhibe la carboxilasa dependiente de vitamina K,
responsable de la produccin de varios factores de coagulacin. Tambin se ha descrito la
provocacindefalsaglucosuriaenelurinlisis.
Sehandescritocasosdehepatotoxicidadyenelcasodelaceftriaxonalaformacinde"barro
biliar",sobretodoennios.
La anemia hemoltica mediada por autoinmunidad es muy rara y slo se ha descrito con
ceftriaxona. Muy rara vez puede ocurrir supresin de la mdula sea, con leucopenia que
puedeserclnicamenteimportanteyquefelizmentereviertealsuspenderelagentecausal.
La alta ligazn de la ceftriaxona a las protenas plasmticas puede causar kernicterus en los
neonatos,aldesplazarlabilirrubina,porellodebeevitarsesuusoenestospacientes.
Las cefalosporinas de tercera generacin tienen pocas interacciones medicamentosas. Se ha
reportado reaccin tipo disulfiran nicamente con la ceftriaxona. El uso concomitante con
aminoglucosidos podra potenciar el efecto nefrotxico de ambos (nefritis intersticial), sobre
todoenpacientescondaorenalprevio.
RESISTENCIABACTERIANA
Las betalactamasas producidas por muchos microorganismos (sobre todo las denominadas de
espectro ampliado) son la causa ms frecuente de la resistencia a estos antibiticos. Estas
enzimas son codificadas por trarisposones o plsmidos, e hidrolizan el anillo betalactinico
hacindoloinactivo,impidiendosupenetracinatravsdelaparedcelularbacteriana.Sehan
reportado especialmente en cepas de Pseudomona aeruginosa. Enterobacter, Serratia y
Citrobacter sp. Est plenamente demostrado que esta creciente resistencia tiene relacin con
elusoindiscriminadoypocojuiciosodelascefalosporinasdetercerageneracin.
APLICACIONESCLNICAS
Las C3G deben ser utilizadas con criterio racional, ya que su uso indiscriminado lleva a la
aparicindegrmenesresistentesporotroladosucostoeselevado.Engeneral,lamayora
de indicaciones se refieren a aquellas infecciones por gramnegativos donde se requiere una
excelentepenetracintisular,cuandonosepuedeutilizaraminoglicsidosporlapresenciade
daorenal(realopotencial)ycuandolaeficaciaantibiticaestasegurada. Debe reservarse
suusoparaaquellasinfeccionesnosocomiales,dondesesospechaquelosgrmenescausales
son resistentes a los antibiticos tradicionales, en casos de sepsis severa y en casos de
pacientesneutropnicosconfiebre.
* Infeccin del sistema nervioso central. La gran ventaja de estas cefalosporinas es su
excelente penetracin a travs de meninges inflamadas. Constituyen el tratamiento de
eleccin cuando se sospecha infeccin menngea por gramnegativos tales como E. coli,
Klebsiella, Haemophilus, Neisseria y Servatia, sobre todo en neonatos y lactantes
(cefotaxima) tambin se ha demostrado que es efectiva en infecciones menngeas por
Streptococo pneumoniae. Con ellos se ha logrado disminuir la mortalidad, del 8090% hasta
1020%.EncasosdepseudomonadebeusarselaCeftazidima.Eltratamientoporlogeneral
debe durar 3 semanas en caso de infecciones por gramnegativos y 2 semanas en caso de
grampositivos. En casos de meningitis bacteriana en infantes menores de 4 meses se debe
aadirlaAmpicilina,porlaposibilidaddeinfeccinporListeriamonocitogenes.
* Infecciones intrahospitalarias. La mayora de estas infecciones son causadas por
gramnegativosresistentesalamayoradeantibiticostradicionales.Silainfeccinesdevas
urinarias puede usarse una cefalosporina de tercera generacin combinada con un
aminoglucsidodurantelasprimeras24horas,hastaqueseaconocidoelgermencausal,yse
pueda reajustar la antibioticoterapia. Lo mismo se aplica para las infecciones pulmonares,
intraabdominalesycutneas.Enelhuspedneutropnicosehademostradoqueeltratamiento
combinado con aminoglucsidos es superior a la monoterapia (potenciacin por el efecto
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hactericidayladisminucinderiesgodeaparicinderesistenciabacteriana),
* Enfermedades venreas. En el caso de infecciones gonoccicas resistentes las C3G
simplifican el tratamiento. Se ha demostrado que una sola dosis de ceftriaxona (250 mg) es
eficazparaeltratamientodeNeisseriagonohdeae,seaonoproductoradebetalactamasapor
otro lado se postula que no requiere dosis adicionales debido a su biodesintegracin
prolongada.
* Profilaxis antibitica. No se ha demostrado que estos antibiticos sean superiores a las
cefalosporinas de primera generacin para la prevencin de infecciones quirrgicas. Adems,
sualtocostoyelriesgodeinducirresistenciacontraindicansuusoenestoscasos.
CONCLUSIN
Las cefalosporinas de tercera generacin son antibiticos de excelente eficacia y
particularmentetilesensituacionesdeemergenciayenloscasosderesistenciamicrobiana.
Su excelente penetracin en la mayora de tejidos las convierten en ciertos casos en el
tratamiento de eleccin otra gran ventaja es su baja incidencia de reacciones adversas y su
fcilycmodadosificacin.OtraimportanteconsideracinenelusodelasC3Genlospases
pobres es su elevado costo. Sin embargo, para asegurarnos que continen en el sitial que
tienen,debemoscontinuarusndolasdeunamanerajuiciosaymsracional.

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