Farmacos en Insuficiencia Renal y Hepatica-1

Boletn
Farmacoteraputico de
Castilla-La Mancha
Vol. XII, N. 1
Ao 2011
FRMACOS EN INSUFICIENCIA
RENAL Y HEPTICA
Sola Morena MD, Pagn Nez FT, Garca Martnez EM. Servicio de
Farmacia del Complejo Hospitalario Universitario de Albacete
El objetivo de todo tratamiento farmacolgico es alcanzar un nivel teraputico sin

efectos adversos. En la insuficiencia renal y heptica, las alteraciones en la
farmacocintica aumentan la frecuencia de la aparicin de estos efectos indeseados.
Se producen cambios en la absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de los
frmacos que modifican las concentraciones plasmticas alcanzadas a dosis normales.
Es necesario, por tanto, conocer los cambios en la farmacocintica y en la sensibilidad
a los frmacos para individualizar la terapia de estos pacientes.
INTRODUCCIN
El
rin
es
el
responsable
del
mantenimiento del equilibrio hidrosalino
normal, la regulacin del equilibrio cidobase y la eliminacin de sustancias
endgenas y exgenas, entre ellas los
frmacos. Teniendo en cuenta que la mayora
de los frmacos y sus metabolitos son
eliminados por el rin, el deterioro de la
funcin
renal
determina
cambios
importantes
en
la
farmacocintica
y
farmacodinamia de numerosos frmacos.
El diseo de un rgimen teraputico en
pacientes con insuficiencia renal
(IR)
requiere la integracin de las caractersticas
del frmaco (tipo y grado de alteracin
cintica) con el grado de IR 1.
A su vez, el hgado es el principal rgano
metaboli- zador, por lo que determina la
biodisponibilidad de un gran nmero de
frmacos. La enfermedad heptica va a
afectar
por
tanto
la
farmacocintica,
fundamentalmente el metabolismo, pero
tambin puede afectar de manera sustancial
la dinmica de algunos frmacos2.
INSUFICIENCIA RENAL
Farmacocintica en la insuficiencia
renal
Absorcin
La insuficiencia renal altera la absorcin de

algunos frmacos, reduciendo la biodisponibilidad
de furosemida
y pindolol y aumentando la de propranolol,

dihidroco- dena y dextropropoxifeno.
motivo en estos pacientes la absorcin de

calcio se ve disminuida3.
La uremia presente en la IR altera la

absorcin de determinados frmacos.
As, la acidez del estmago en pacientes
urmicos puede estar aumentada. La
disolu- cin de muchos frmacos
necesita un medio cido y,
por
consiguiente, su absorcin puede ser
incompleta
y
ms
lenta
cuando
aumenta el pH del estmago. Adems,
situaciones como la deshidratacin o la
hipo- potasemia que pueden darse en la
insuficiencia renal, alteran la perfusin
tisular y la motilidad intestinal y por
tanto la absorcin de determinados
frmacos.
Distribucin
Por otra parte, el rin interviene en

la sntesis de vitamina D. Por este
Los frmacos se distribuyen por el

organismo de una manera heterognea;
aqullos que se unen fuertemente a
protenas o que son hidrosolubles tienden a
permane- cer en el lquido extracelular y, en
consecuencia, su volumen de distribucin
es bajo. En cambio, los frmacos liposolubles
penetran bien en los tejidos y los volmenes
de distribucin son elevados.
La IR altera con frecuencia:
el volumen de distribucin del frmaco.
las concentraciones de electrolitos y cido
rico y por tanto el pH sanguneo (una
dosis estndar
pro-
Eliminacin
voca un mayor nivel plasmtico y mayor

intensidad de efecto en un paciente
urmico en comparacin con una persona
sin insuficiencia renal).
El rin elimina (en parte o en su totalidad)

la mayora de los medicamentos, incluyendo
los metabolizados por el hgado. La excrecin
renal de un frmaco (o sus metabolitos) es
una funcin que incluye tres procesos:
filtracin glomerular, secrecin tubular y
reabsorcin tubular.
la unin a protenas plasmticas (que

puede ser debi- da a una disminucin en
la concentracin de albmina o a un
cambio de la afinidad de la albmina por
el frmaco, por competencia de otros
metabolitos no eliminados por los lugares
de unin). Este fenmeno normalmente
reduce la unin del frmaco a la albmina, el contenido corporal de frmaco a
cualquier nivel plasmtico y el volumen de
distribucin para frmacos cidos (ej:
cefoxitina, fenitona y cido val- proico) y
lo aumenta en el caso de frmacos
bsicos.
Todos ellos se modifican en la IR de manera

proporcional a su gravedad. Habitualmente,
la t1/2 (vida media: tiempo en que la
concentracin en sangre del frmaco se
reduce a la mitad una vez finalizada la
absorcin)
Por ello, en estos pacientes es necesario

un especial control al emplear frmacos que
presenten carcter cido o elevada unin a
protenas plasmticas (superior al 80%).
Metabolismo
En lneas generales, el metabolismo
heptico de los frmacos no se ve muy
alterado en los pacientes urmicos.
Generalmente, se asume que la insuficiencia
renal solo afecta al aclaramiento de frmacos
que se eliminan por va renal. Sin embargo,
existen datos que
demues- tran cierta
influencia de la insuficiencia renal en el aclaramiento de frmacos que se eliminan
preferentemente por metabolismo heptico.
Esto se ha achacado a la reduccin de la
actividad de las enzimas microsomales
hepticas y a la disminucin de la actividad
enzimtica heptica total, que ha sido
observada en animales con insuficiencia renal.
Los
frmacos
se
metabolizan
fundamentalmente por oxidacin seguida de
conjugacion, siendo la primera normal o algo
mas rapida en el caso de IR, mientras que
la conjugacion glucuronica no se ve alterada. Si
se observa una disminucin en procesos de
acetilacin o de hidrlisis.
Adems,
el rin
participa
en
el
metabolismo
de
numerosos
frmacos,
aunque todava no est bien defi- nida su
contribucin cuantitativa. En el tbulo
proximal existen oxidasas y concentraciones
altas
de
glucuroniltransferasa
y
sulfotransferasa. El rin es capaz de
metabolizar
algunos
pptidos,
particularmente insulina, hasta el punto de
que en condiciones normales puede ser
responsable de la biotransformacin del 50%
o ms de la insulina, lo que obliga a
disminuir la dosis de insulina en la medida
en que se deteriora la funcin renal.
del frmaco aumenta lentamente conforme

disminuye el aclaramiento de creatinina
hasta 30 ml/min. Disminuciones sucesivas
en el aclaramiento producen aumentos no
lineales de la t1/2 .
Ajuste
de
insuficiencia
dosis
renal
Como norma general

realizar un ajuste cuando:
en
es
La dosis inicial depende del volumen de

distribucin y no del ClCr. Por tanto, la dosis
inicial administrada a un paciente con IR es
la misma que la de un paciente con funcin
4
renal normal, a menos que
existan factores
hemodinmicos de deplecin de volumen, en
cuyo caso se disminuye la dosis de carga al
75%.
la
El ajuste de la dosis de mantenimiento

se
realiza en funcin del ClCr. El valor
normal de creatinina en suero para cada
sujeto depende de mltiples factores como
edad, sexo, proporcin de masa muscular,
etc.
El inconveniente de la medicin del
ClCr radica en que se requiere una recogida
estricta de orina de 24 horas. Para obviar
este hecho, existen varias frmulas ms
simplificadas:
necesario
el margen teraputico del frmaco es

estrecho (dife- rencias pequeas entre
concentraciones
plasmticas
teraputicas y txicas)
la afectacin del rin es
importante
(ClCr<50ml/ min) y el frmaco se elimina
fundamentalmente por
va
renal
(>50%).
Frmula de Cockfroft y Gault, que nicamente

requiere el valor de creatinina en suero
(Cr):
El ajuste posolgico se puede realizar de

varias formas pero, en general, en frmacos
con un estrecho margen teraputico se
aconseja el ajuste posolgico basado
directamente en los niveles plasmticos. La
monitorizacin de niveles plasmticos es el
mtodo ms eficaz y es el empleado en
frmacos como digoxina, aminoglucsidos,
fenitona o vancomicina.
*Multiplicar por 0,85 para

mujeres
Frmula MDRD (derivadas del estudio

Modification of Diet in Renal Disease). Esta
ecuacin tiene la ventaja de no precisar
del peso del paciente y es otro mtodo de
clculo del filtrado glomerular (FG)
recomendado por la Sociedad Espaola de
Nefrologa. Pero, por otro lado, hay que
tener en cuenta que algunos estudios han
mostrado que la eleccin de la frmula
MDRD dejara fuera del diagnstico de
enfermedad renal crnica a un grupo de
poblacin, constituido
siguiente
enlace
http://
www.senefro.org/modules.php?name=calcfg,
lo pode- mos realizar de una manera segura y
sencilla.
En el segundo supuesto para realizar el

ajuste posolgico es necesario conocer la
filtracin glomerular. sta se estima
mediante el aclaramiento de creatinina
(ClCr) que se toma como indicador de la
funcin renal.
mayoritariamente por varones (75%), de
edades avan- zadas (69 aos) y un alto
riesgo cardiovascular.
La ecuacin propuesta para su clculo es la
MDRD-4 (Modification of Diet in Renal Disease)
con la modifica- cin introducida en el ao
2005:
En base a los valores de FG, y segn las

gua
K/DOQI 2002 de la National Kidney
Foundation, la enfermedad renal crnica se
clasifica en los siguientes estadios.
FG(ml/min/1,73m2)=186x
FG
-1,154
Estadcreatinina
Descripci
(ml/min/1,73
io
n por 0,742 para mujeres
2
*Multiplicar
m )
1
Dao renal con FG

normal
90
La eleccin
del clculo
Dao renal
con FG del FG mediante el
2
ndice
deligeramente
Cockcroft-Gault 60-89
o la ecuacin
disminuido
MDRD-4 depender
de las caractersticas de
FG
3
30-59
la poblacin.
moderadament
e disminuido
4
FG
gravemente
15-29 tiles en:
Estas
frmulas
son menos
disminuido
obesidad
o
adelgazamiento
extremo,
5
Fallo renal
< 15 o dilisis
embarazo, ascitis y edemas importantes.
Con el fin de evitar errores en el clculo

de los ante- riores parmetros, a travs del
ClCr =
(140 edad) x peso

corporal
Cr (mg/100ml) x 72
120 ml/minuto, se obtendra un intervalo

posolgico de cada 13,3 horas.
IntervaloIR = Intervalohabitual x ClCrnormal /

ClCrpaciente
Si la sustancia en cuestin se elimina
tambin por otra va hay que introducir un
factor de correccin en el que se tiene en
cuenta la fraccin que se elimina por el
rin, quedando la frmula de la siguiente
manera:
Reduccin de las dosis

Se aconseja su empleo en aquellos
pacientes en los que deseemos mantener
concentraciones plasmticas relativamente
constantes de frmacos que tienen una vida
media corta, como, por ejemplo, algunos
fx= fraccin de frmaco que se es

eliminada por el rin.
Intervalo habitual
Intervalo.IR.=
fx [(ClCr paciente/ClCr normal )1]+1
antibiticos, antiarrtmicos,
etc. Tiene el
inconveniente de que si la funcin renal
empeora sin que nos demos cuenta,
aumenta el riesgo de toxicidad.
Ejemplo: supongamos una sustancia que

se excreta en un 60% por el rin (fx=0,6)
cuyo intervalo posolgico normal es cada
6 horas. Para un paciente con
un
aclaramiento
de
10
ml/minuto
y
considerando un aclaramiento normal de
La frmula general para frmacos que se

eliminan inalterados totalmente por rin es:
Dosis
I.R
= Dosis
habitual
x ClCr
paciente
ClCr normal
Como en el caso anterior, si parte de la
sustancia se elimina en forma activa por otra
va, introduciremos el mismo factor de
correccin (fx).
Los mtodos principales 5,6 para ajustar la

dosis de mantenimiento en pacientes con IR
son:
En la tabla 17, 8 se muestran algunos

ejemplos de recomendaciones para frmacos
que presentan una va de eliminacin
principalmente renal (50%).
Aumentar los intervalos entre tomas sin

modificar las dosis.
Reducir las dosis sin modificar el ritmo de
administracin.
Efecto de la dilisis en la
cintica de los frmacos
En la prctica, sin embargo, es muy

comn
y
recomendable
utilizar
una
combinacin de ambos mtodos.
En pacientes con IR avanzada (ClCr < 15

ml/min),
se tiene que recurrir a dilisis
para
eliminar
productos
finales
del
9
metabolismo, frmacos y/o toxinas .
Aumento del intervalo de dosificacin

Este mtodo es ms til cuando se trata
de frmacos de vida media larga. En los
enfermos normales, el intervalo de dosis
suele ser igual o menor a la vida media del
frmaco empleado. Sin embargo, el intervalo
de administracin de frmacos que se
eliminan comple- tamente por el rin, en
insuficiencia renal se calculara mediante la
siguiente frmula:
La hemodilisis (por difusin pasiva y/o

ultrafil- tracin) contribuye al aclaramiento
de un frmaco y depende de:
flujo de sangre a travs de la membrana
rea de superficie de la membrana
flujo del lquido de dilisis
capacidad de saturacin
Tabla 1. Ejemplos de recomendaciones para el ajuste posolgico de frmacos en

insuftciencia renal.
Ajuste posolgico (% dosis)
Pauta
Frmaco
posolg
ClCr>50
ClCr: 30-50 ClCr: 10-30
ClCr<10
H
ica
ml/
ml/ min
ml/ min
ml/ min
D
habitua
min
Aciclovir
Alopurinol*
VO 500-800 mg
100%
5
veces da
IV 5-12 mg/ kg /
8h
100-300 mg/24h 100%
VO 200-800
mg/12h
IV 2,5-6
mg/kg/24h
VO 200-800
mg/6h
IV 512
mg/kg/12h
VO 200-800
mg/8h
IV 512
mg/kg/24h
50%
50%
10-25%
MD
VO 500
mg/12h IV
500mg/12h
VO 500 mg/24h
IV 500 mg/24h
D, E
D, E
Amoxicilinaclavulnico
(dosis de
amoxicilina)
VO 250-1000
100%
mg/68h IV 1-2 g/ 6-8h
Ampicilina
1-2 g/ 4-6 h
100%
1-2 g/6h
1-2 g/8h
1g/12h
MD, E
Atenolol
50-100 mg/24h
100%
100%
50%
25-50%
MD
Captopril
6,25-50 mg/812h
150 mg/24h
100 mg/24h
75 mg/24h
37,5 mg/24h
MD
Cefazolina
1-2 g/8h
100%
0,5-1 g/8-12h
0,5-1 g/8-12h
0.5-1.5 g/24h
MD, E
Cefotaxima
1-2 g/6-8h
100%
1-2 g/8h
1-2 g/8h
1-2 g/12h
MD,E
100%
VO 100%
IV 750 mg/12h
VO 500 mg/24h
IV 750 mg/24h
MD, E
VO 500 mg/12h
IV 400 mg/12h
VO 500 mg/24h
IV 200 mg/12h
VO 500 mg/24h
IV 200 mg/12h
LD
75-100%
75%
50%
MD
50%
50%
25%
MD, E
250 mg/ 8-12h
125-250 mg/ 12 D,E

h
VO 250-500
100%
mg/812h
IV 750-1500
mg/8h
VO 500-750
Ciprofloxacino mg/12h
100%
IV 400 mg/8-12h
Cefuroxima
Enalaprilo
5-20 mg/12h
Fluconazol
100-800 mg/24h 100%
Imipenem**
0,5-1 g/6-8h
Levofloxacino 500-750 mg/

24h
100%
100%
250-500 mg/6- 250 mg/6-12h

8h
100%
250-500 mg/24h 250 mg/24h
250 mg/48h
ND, NE
Piperacilina/
Tazobactam
4/0,5 g/6-8h
100%
2/0,25 g/6h
2/0,25 g/8h
2/0,25 g/8h
MD, E
Ranitidina
150 mg/12h
100%
75%
75%
50%
LD
100%
100%
800/160 mg/24h Evitar
Sulfametoxazo
800/160 mg/8l/ Trimetroprim
12h
Evitar
HD (Hemodilisis): LD (ligeramente dializable), MD (moderadamente dializable), D (dializable), ND (no dializable), E

(requiere administrar dosis extra tras la dilisis), NE (no requiere administrar dosis extra tras la dilisis)
* Alopurinol: como alternativa ajustar niveles segn metabolito oxipurinol (<15,5 g/ml) en vez de ClCr.
** Imipenem: en los pacientes <70 kg se debe realizar una reduccin adicional proporcional a la reduccin de peso.
A efectos prcticos se puede considerar que

slo se extraen mediante dilisis las molculas
libres del frmaco en plasma, lo cual supone

que
los
frmacos
unidos
a
protenas
plasmticas en elevada proporcin van a ser

difcilmente dializables. Lo mismo ocurre con
frmacos que tienen un gran volumen de
distribucin, debido a que en plasma existe
una cantidad muy pequea del frmaco del
total presente en el organismo.
concentraciones
plasmticas,
se
produce
cuando la velocidad de eliminacin del frmaco
por la hemodilisis excede la velocidad de
transporte del frmaco del compartimento
perifrico al central. En estos casos, el utilizar
un nivel pre y otro post hemodilisis sobrestima
el aclaramiento de la hemodilisis. Este efecto
rebote lo presentan sustancias endgenas
como la urea y el potasio, y frmacos como la
vancomicina.
Para que un frmaco sea dializable, se

requiere:
Peso molecular pequeo (<500 Daltons):
cuanto menor es el peso molecular del
frmaco, mayor es su aclaramiento.
Hidrosolubilidad: aquellos frmacos con una
alta solu- bilidad en agua tienen una menor
resistencia a ser transportado al lquido de
dilisis, independientemente del tamao de
la molcula.
Unin a protenas plasmticas baja: cuanto
mayor sea la unin a protenas, menor es el
aclaramiento
del
frmaco
por
hemodilisis.
Volumen de distribucin pequeo: cuanto
mayor es el volumen de distribucin, menor
es el impacto de la dilisis
en
el
aclaramiento del frmaco.
Las diferentes tcnicas de dilisis conllevan
diferente capacidad de aclaramiento de
frmacos, por lo que es importante considerar
los datos individuales que cada frmaco
presenta con cada sistema de dilisis, para
realizar un ajuste adecuado de la dosis tras los
perodos de dilisis.
En lo que se refiere a la dilisis peritoneal
continua, la eficacia para aclarar frmacos es
baja y por este sistema se eliminan de forma
significativa muy pocos frmacos. En la dilisis
peritoneal se debe tener tambin en cuenta
otros dos aspectos: por un lado la absorcin
de algunos frmacos (antibiticos) que se
administran por va intraperitoneal, y, por otro
lado, el efecto de la peritonitis en el
aclaramiento de los frmacos. En la mayor
parte de los antibiticos estu- diados en estos
pacientes la absorcin y el aclaramiento se
incrementa cuando existe un cuadro de
peritonitis.
En la hemodilisis, adems de lo citado
anteriormen- te, es necesario tener en cuenta
las caractersticas de la membrana, factor que
aade variabilidad a la eliminacin de
frmacos:
tipo de membrana y material
rea de superficie y grosor
capacidad de saturacin.
Para aquellos frmacos cuya cintica se
adapta
ms
a
modelos
bi
y
tri
compartimentales, se ha de tener en cuenta
el fenmeno de rebote posthemodilisis.
Este fenmeno de rebote en las
Como
norma
general
se
considera
necesario administrar una dosis adicional al
finalizar la sesin de dilisis cuando sta
elimina un 30% o ms del frmaco que hay
en el organismo10.
necesaria. Excepciones: frmacos

nefrotxicos
(aminoglucsidos)
y
metabolizacin renal pura12.
Descartar la utilizacin de frmacos que no

puedan tener acceso al lugar de accin
(antispticos urinarios) y que actan
consiguiendo concentraciones efectivas en
orina, por no ser factible en IR.
Normas prcticas para la

dosificacin de frmacos en la
insuficiencia renal11
Conocer la accin de la IR sobre el efecto de

los frmacos a utilizar. Ej: diurticos
osmticos y tiazdicos son poco efectivos en
IR y no se recomienda su uso.
En pacientes con IR se deben aumentar las

precaucio- nes al utilizar frmacos en las
edades extremas de la vida y en
situaciones de hipoalbuminemia y anemia.
De igual modo debemos evitar administrar
frmacos
de
accin
prolongada,
asociaciones de frmacos y aquellos que
tengan un margen teraputico estrecho.
Conocer si el frmaco va a ser efectivo, ya

que puede depender de otra transformacin
metablica alterada en la IR y por ello,
que condicione su accin (ej: hidroxilacin
de -1-colecalciferol)
Valorar
de
modo
correcto
las
concentraciones de frmaco a utilizar en
plasma, teniendo siempre presente la
evolucin clnica del paciente.
La funcin renal no debe valorarse

nicamente en funcin del ClCr. Pacientes
con creatinina srica normal pueden tener
factores de riesgo asociados para padecer nefrotoxicidad: pacientes ancianos,
hepatpatas, nefropatas con funcin renal
normal, situaciones de deshidratacin
subclnica (p. ej., pacientes tratados con
diurticos), desnutricin. En estos casos, y
a pesar de que los valores de la creatinina
srica sean normales, resulta prctico
utilizar los mtodos de dosificacin
asumiendo ClCr del 50% o inferiores.
Vigilar la aparicin de efectos adversos no

fcilmente vinculables a la medicacin
administrada, que puedan conllevar a
patologas coadyuvantes en la IR.
Vigilar
las
interacciones
entre
medicamentos, bien por potenciacin o
disminucin de sus efectos teraputicos e
indeseables
(eritromicina,
ciclosporina,
etc.).
Determinar la necesidad de modificar la

dosis de un frmaco. Si presenta
metabolizacin
extrarrenal
o
la
disminucin del filtrado glomerular no es
muy grande (>50 ml/min), no es
INSUFICIENCIA HEPTICA
Toxicidad o sobrecarga por algn excipiente

o com- ponente del medicamento (ej:
aporte de sodio de la penicilina sdica,
formas efervescentes, etc.).
heptica flucta considerablemente con el
tiempo, y en las hepatopatas crnicas
confluyen otros factores, tales como la
desnutricin, la ingesta alcohlica, o las
interacciones con otros frmacos. Estas
alteraciones pueden lle- var a modificaciones
en la biodisponibilidad, metabolismo heptico y
eliminacin de los frmacos13.
Los tipos de enfermedad heptica son

diferentes en
su fisiopatologa y en cmo
afectan al metabolismo de
los frmacos.
Adems, este efecto va a depender de la
gravedad de la enfermedad, y probablemente
de manera no muy lineal dada la gran
reserva funcional del hgado. Por ello, la
influencia de las enfermedades hepticas
sobre la farmacocintica es compleja. La
extensin de la afectacin del hgado vara
con el tipo de patologa y de unos pacientes a
otros y puede afectar a la masa heptica, a
las
funciones
biosintticas
y
biotransformadoras,
al
flujo
sanguneo
heptico y a las concentraciones de albmina
y bilirrubina, factores todos ellos que influyen
en la farmacocintica de los frmacos
metabolizados.
En cuanto a la biotransformacin, en
general, se modifican ms los procesos de
fase I (oxidacin, reduccin e hidrlisis) que
los de fase II (conjugacin). La funcin
muy
con
Farmacocintica en la
enfermedad heptica
Absorcin
El hgado constituye una primera barrera
detoxificante en el paso de frmacos a la
circulacin sistmica, ejercien- do lo que
conocemos como efecto de primer paso para
un
nmero
importante
de
frmacos,
especialmente
aqullos
con
una
alta
extraccin. Por ello, en casos de insuficiencia
heptica crnica, cuando la capacidad funcional
del sistema P450 est disminuida, se
producir
un
incremento
de
la
biodisponibilidad.
sta
se
puede
ver
incrementada de manera notable, por la
presencia de derivaciones porto- sistmicas
que evitan el paso del flujo portal por el
hgado. Algunos frmacos que presentan un
aumento
muy
importante
de
la
biodisponibilidad son lidocana, meperidina,
propranolol, labetalol o verapamilo.
Metabolismo heptico
Los frmacos que se eliminan previo
metabolismo heptico se pueden clasificar en
dos grupos: frmacos con alta y baja tasa de
extraccin heptica. El aclaramiento
de
frmacos con alta tasa de extraccin heptica
(mayor de 0,5-0,7) se ver ms afectado por
cambios en el flujo heptico que por los otros
determinantes de la eliminacin heptica
(capacidad biotransformadora y fraccin del
frmaco ligado a protenas plasmticas). Por
tanto, en las hepatopatas crnicas al
disminuir el flujo heptico, el aclaramiento
suele reducirse.
Distribucin
Los pacientes con enfermedad heptica
crnica pueden presentar importante
hipoalbuminemia y/o ascitis. El volumen de
distribucin en estos casos, especialmente de
los frmacos muy unidos a protenas (>90%)
puede aumentar de manera importante, lo
que conllevar un incremento de la vida
media del frmaco, el tiempo para alcanzar el
equilibrio estacionario y, por tanto, la posible
acumulacin del frmaco.
Adems, al disminuir el efecto de primer

paso, la biodisponibilidad por va oral puede
aumentar significati- vamente.
Las variaciones que
producen
las
modificaciones de la funcin heptica sobre
los frmacos con baja tasa de extraccin
heptica son menos predecibles. Dependen
menos de las alteraciones en el flujo heptico
y ms de la fraccin del frmaco unido a
protenas plasmticas (cuando esta fraccin
es alta) y de los procesos metablicos.
Igualmente, en casos de hiperbilirrubinemia

puede existir desplazamiento de la unin a
protenas, pudiendo tener especial relevancia
clnica en frmacos con alta unin a protenas
y cuando la capacidad metablica es baja, lo
cual
es
frecuente
en
pacientes
con
hiperbilirrubinemia y enfermedad heptica
crnica.
Eliminacin renal
La alteracin de la eliminacin renal, en
el marco de la enfermedad heptica crnica,
se manifiesta ms claramente cuando se
presenta
el
sndrome
hepatorenal,
caracterizado por una disminucin del flujo
renal y la filtracin glomerular.
En esta situacin, la eliminacin de
frmacos se ve disminuida y si el frmaco
utiliza ambas vas (heptica y renal), la
disminucin del aclaramiento puede estar
doble- mente comprometida en relacin a la
situacin normal
o de compromiso de slo
una de las vas de eliminacin.
Excrecin biliar
Algunos frmacos se excretan de forma
activa por va biliar o bien sufren fenmenos
de recirculacin ente- roheptica. En aquellos
casos en los que en la enfermedad heptica
existe una colestasis de origen heptico, la
eliminacin
puede
verse
comprometida,
dependiendo de la proporcin del frmaco que
se excreta
por
bilis.
En este caso, se
encontraran frmacos que se excretan de
manera muy importante por bilis como
rifampicina, acido fusdico, doxorrubicina o
vincristina, en los que es preci- so un ajuste
de dosis. En los casos en que el frmaco se
elimina tambin por va renal, es poco
probable que se precise ajuste de dosis
excepto
que
la
funcin
renal
est
comprometida14.
Cambios farmacodinmicos en la
enfermedad heptica
observado un aumento en la sensibilidad del

SNC a diversos frmacos, como son los
opioides,
barbitricos,
benzodiacepinas,
antidepresivos e inhibidores de la MAO.
Tambin existe una sensibilidad aumentada a
los anti- coagulantes orales por disminucin
de la sntesis de los
Las
hepatopatas
pueden
producir
modificaciones
importantes
a
nivel
farmacodinmico. Por
ejemplo,
se
ha
factores de coagulacin y/o alteracin en la
absorcin de vitamina K.
aclaramiento de creatinina utilizado para

evaluar la funcin renal, y que permita el
ajuste de dosis en pacientes hepatpatas.
Otros frmacos pueden producir ms

fcilmente eventos adversos y
complicaciones de la enfermedad:
Por ello, las recomendaciones sern

necesariamente poco precisas (tabla 2).
Indudablemente la mejor gua para el ajuste
de dosis en pacientes con hepatopata
proviene de estudios clnicos y cinticos que
evalan el impacto de la enfermedad y su
gravedad (leve, mode- rada, grave) sobre un
frmaco concreto. Es tambin importante
hacer una cuidadosa evaluacin del tipo
de cambios fisiopatolgicos existentes: fallo
heptico, reduccin del flujo o existencia de
derivacin portosis- tmica16.
fallo hepatorrenal en el caso de AINEs e

IECA.
hepatotoxicidad por paracetamol a dosis
relativamente bajas15.
Ajuste de dosis en la enfermedad

heptica
Para la valoracin de alteraciones de
funcin heptica no hay un mtodo
cuantitativo especfico, equivalente al
Tabla 2: Recomendaciones en insuftciencia heptica

Frmaco
Ajuste
Frmaco
Ajuste
Frmac
o
Ajuste
Frmac
o
Ajust
e
AAS
ECS
Clorpromacina
Isoniacida
RDCS
Petidina
RD
Acenocumarol
RD, MT
Clorpropamida
RD
Labetalol
RD
Primidona
RD, MN
Acetazolamida
ECS
Clortalidona
ECS
Lidocana
RD
Alfametildopa
Colchicina
ECS
Metadona
ECS
Amiloride
E en cirrosis
activa
RD
Procainamid RDCS
a
Propranolol RD
Diazepam
RD-50%
Metoprolol
RD
Quinidina
Amiodarona
RD
Metronidazol
RD
Rifampicina RD
Amitriptilina
MN
Difenilhidanton MN
a
Digitoxina
RDCS
Mexiletina
RD
Sotalol
RD
Carbamacepina
MN
Doxorrubicina
RD-(2550%)
Mitomicina
RD-50% si
Bil>3 mg%
Teofilina
RD, MN
Cefoperazona
RDCS
Fenilbutazona
ECS
Morfina
ECS
Tetraciclina RD
Cefotaxima
RDCS
Fenobarbital
RD, MN
Naproxeno
RD
Timolol
Ciclofosfamida
RDCS-25%, E si
Bil>5
Flecainida
RD
Nifedipino
RDCS
Tolbutamida RD
Ciclosporina
RD, MN
Flurazepam
ECS
Nitrazepam
RD
Triamterene CDB
Cimetidina
RDCS
Fluoxetina
RD
Nitroprusiato
sdico
RDCS
Triazolam
No
>0,125
mg
Clometiazol
RD-50%
Glibenclamida
ECS
Oxacepam
ADI
Valproic
o, cido
RD, MN
Cloranfenicol
Heparina
MT
Pancuronio
A veces RD
Clordiazepxido
Ibuprofeno
ECS
Pentazocina
RD o E
RDCS
RD
Vancomicin RD, MN
a
Verapamilo ADI
ADI: Ajuste de dosis individualizado, Bil: Bilirrubina, CDB: Comenzar con dosis bajas, E: Evitar, ECS: Evitar en
casos severos, MN: Monitorizar niveles, MT: Monitorizar tiempos, PI: Prolongar el intervalo, RD: Reducir dosis,
RDCS: Reducir dosis en casos severos.
1
0
C: enfermedad descompensada
Como norma general, se puede utilizar la

clasificacin de Child-Pugh, basada en el grado
de disfuncin heptica para estimar las dosis
iniciales de los frmacos con una elevada
extraccin heptica (tabla 3)17.
Segn esta clasificacin le
heptica se divide en tres grupos:
Tabla 3. Dosiftcacin segn gravedad

de la hepatopata
disfuncin
A: enfermedad bien compensada

B: compromiso funcional significativo
1
1
Grado ChildPugh
Primera dosis
Normal
Reducir 10-40%
Reducir 50%
Normas prcticas de dosificacin

de frmacos en pacientes con
Insuficiencia Heptica:
Los frmacos con fenmeno de primer paso
importante (frmacos de administracin
oral y con alta extraccin heptica) y los
frmacos muy unidos a protenas van a ser
aquellos en los que existe ms riesgo de
alteracin farmacocintica y en los que es
muy probable la necesidad de modificar la
dosis.
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AJ, Daniels CE, Dedrick RL,
Se
recomienda
ser
cauto
en
la
administracin de frmacos metabolizados
por el hgado; iniciar el tratamiento a dosis
bajas y ajustar despus segn la respuesta
del paciente o utilizar la monitorizacin de
niveles plasmticos de frmacos en los
casos en que sea posible, vigilando siempre
la posible aparicin de eventos adversos.
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Comit de Redaccin:
Arroyo Pineda V, Fernndez-Corada Snchez A, Martn Alcalde E, Martnez Cruz S, Prez Rodrguez I, Rubio Salvador AR, Fernndez Agero L,
Ortiz Martn T, Snchez de la Nieta MD, Tejada Cifuentes F, Lara Snchez C, Jimnez de Andrs E, Alonso Moreno FJ, Martnez Garca R.
Consejo Editorial:
rea de Farmacia del SESCAM; Comisiones del Uso Racional del Medicamento de las Gerencias de Atencin Primaria de Albacete, Alczar de
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Direccin de correo: Eduardo Jimnez de Andrs. Secretara Comit de Redaccin. rea de
Farmacia SESCAM. Avenida Ro Guadiana, 4. Toledo 45071. Telfono: 925/27.41.00 Fax:
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Farmacos en Insuficiencia Renal y Hepatica-1

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El objetivo de todo tratamiento farmacolgico es alcanzar un nivel teraputico sin

La insuficiencia renal altera la absorcin de

y pindolol y aumentando la de propranolol,

motivo en estos pacientes la absor- cin de

La uremia presente en la IR altera la

Por otra parte, el rin interviene en

Los frmacos se distribuyen por el

voca un mayor nivel plasmtico y mayor

El rin elimina (en parte o en su totalidad)

la unin a protenas plasmticas (que

Todos ellos se modifican en la IR de manera

Por ello, en estos pacientes es necesario

del frmaco aumenta lentamente conforme

Como norma general

La dosis inicial depende del volumen de

El ajuste de la dosis de mantenimiento

el margen teraputico del frmaco es

Frmula de Cockfroft y Gault, que nicamente

El ajuste posolgico se puede realizar de

*Multiplicar por 0,85 para

Frmula MDRD (derivadas del estudio

En el segundo supuesto para realizar el

En base a los valores de FG, y segn las

Dao renal con FG

Con el fin de evitar errores en el clculo

(140 edad) x peso

120 ml/minuto, se obtendra un intervalo

IntervaloIR = Intervalohabitual x ClCrnormal /

Reduccin de las dosis

fx= fraccin de frmaco que se es

Ejemplo: supongamos una sustancia que

La frmula general para frmacos que se

Los mtodos principales 5,6 para ajustar la

En la tabla 17, 8 se muestran algunos

Aumentar los intervalos entre tomas sin

En la prctica, sin embargo, es muy

En pacientes con IR avanzada (ClCr < 15

Aumento del intervalo de dosificacin

La hemodilisis (por difusin pasiva y/o

Tabla 1. Ejemplos de recomendaciones para el ajuste posolgico de frmacos en

250 mg/ 8-12h

125-250 mg/ 12 D,E

100-800 mg/24h 100%

Levofloxacino 500-750 mg/

250-500 mg/6- 250 mg/6-12h

250-500 mg/24h 250 mg/24h

800/160 mg/24h Evitar

HD (Hemodilisis): LD (ligeramente dializable), MD (moderadamente dializable), D (dializable), ND (no dializable), E

A efectos prcticos se puede considerar que

libres del frmaco en plasma, lo cual supone

plasmticas en elevada proporcin van a ser

Para que un frmaco sea dializable, se

necesaria. Excepciones: frmacos

Descartar la utilizacin de frmacos que no

Normas prcticas para la

Conocer la accin de la IR sobre el efecto de

En pacientes con IR se deben aumentar las

Conocer si el frmaco va a ser efectivo, ya

La funcin renal no debe valorarse

Vigilar la aparicin de efectos adversos no

Determinar la necesidad de modificar la