Formulacin de Productos Farmacuticos y Consideraciones

Las sustancias farmacolgicas son rara vez administradas solas; ms bien

se dan como parte de una formulacin en combinacin con uno o ms
agentes no medicinales que sirven para funciones farmacuticas variadas y
especializadas. El uso selectivo de estos agentes no medicinales, que se
refiere a los ingredientes farmacuticos o excipientes, produce formas
farmacuticas de varios tipos. Los ingredientes farmacuticos solubilizar,
suspender, espesar, diluir, emulsionar, estabilizar, conservar, color, sabor, y
agentes medicinales eficaces en la moda y apelando formas de dosificacin.
Cada tipo de forma de dosificacin es nico en su fsico y caractersticas
farmacuticas. Estas preparaciones variadas proporcionan la fabricacin y
composicin farmacutica con los desafos de la formulacin y el mdico
con la eleccin del sistema de entrega de drogas y para prescribir.
El rea general de estudio se ocupa de la formulacin, la fabricacin, la
estabilidad, y la eficacia de formas farmacuticas se denomina
farmacutica. El correcto diseo y formulacin de una forma de dosificacin
requiere la consideracin de la, las caractersticas qumicas, fsicas y
biolgicas de todas las sustancias de drogas y ingredientes farmacuticos
que se utilizan en fabricar el producto. El frmaco y los materiales
farmacuticos deben ser compatibles uno con el otro para producir un
producto de drogas que sea estable, eficaz, atractivo, fcil de administrar y
segura. El producto debe ser fabricados con las medidas adecuadas de
control de calidad y envasados en recipientes que mantengan la estabilidad
del producto. El producto deber ser etiquetado para promover el uso
correcto y almacenarse en condiciones que contribuyan a una vida til
mxima. Los mtodos para la preparacin de tipos especficos de formas de
dosificacin y sistemas de suministro de frmacos se describe en los
captulos siguientes. En este captulo se presentan algunas consideraciones
generales sobre la farmacia fsica, las drogas, la formulacin del producto e
ingredientes farmacuticos.
La necesidad de formas de dosificacin
La naturaleza potente y dosis baja de la mayora de los frmacos en uso
hoy da se oponen a cualquier expectativa que el pblico en general pudo
con seguridad obtener la dosis apropiada de un frmaco a partir del
material a granel. La mayora de las sustancias farmacuticas se
administran en cantidades de miligramos, demasiado pequeo para ser
pesado en cualquier cosa menos una prescripcin sensible o balanza
analtica electrnica. Por ejemplo, cmo podra la persona comn obtener
con precisin a partir de un suministro a granel los 325 mg de aspirina que
se encuentran en la tableta comn? Imposible.
Sin embargo, en comparacin con muchos otros frmacos, la dosis de la
aspirina es formidable (Tabla 4.1). Por ejemplo, la dosis de etinil estradiol,
0,05 mg, es 1 / 6.500 de la cantidad de aspirina en una tableta de aspirina.
Para decirlo de otra As, 6.500 comprimidos de etinilestradiol, conteniendo

cada uno 0,05 mg de frmaco, podra hacerse a partir una cantidad de

etinilestradiol igual a la cantidad de aspirina en una sola tableta estndar.
Cuando la dosis de la droga es mnima, como con etinil estradiol, formas de
dosificacin slidas tales como comprimidos y cpsulas deben estar
preparados con cargas o diluyentes de modo que la unidad de dosificacin
sea lo suficientemente grande como para recoger las yemas de los dedos.
La Tabla 4.1 presenta algunos ejemplos de medicamentos con una dosis
baja que se formulan y fabrican en cpsulas y tabletas para la
administracin oral
Tabla 4.1 EJEMPLOS DE BAJA DOSIS medicamentos fabricados En la cpsula
o tableta Formas de dosificacin
Contenido de drogas por cpsula o
Tablet
Clorhidrato de donepezilo 5 mg

Indicacin o categora

Lisinopril 5 mg
Trandolapril 2 mg
tartrato de rivastigmina 1,5 mg

Antihipertensivo
Antihipertensivo
Demencia

La colchicina 0,6 mg
El mesilato de rasagilina 0,5 mg

Gota
Mal de Parkinson

La nitroglicerina 0,3mg

Angina de pecho

Everolimus 0,25 mg

El rechazo de rganos (trasplante)

Digoxina 0,125 mg (125 mg)

La insuficiencia cardaca fibrilacin

El fentanilo 0,100 mg (100 g)

El dolor (severo)

La levotiroxina sdica 0,025 mg (25 g)

El hipotiroidismo

Lubiprostona 0,008 mg (8 g)

Intestino irritable sndrome

Paricalcitol 0,002 mg (2 mg)

Hiperparatiroidismo

Demencia

Los ejemplos son de la cpsula fuerza ms bajo o tableta disponible en el

mercado para cada frmaco en la lista.
. Adems de proporcionar el mecanismo para la entrega segura y
conveniente de la dosis exacta, se necesitan las formas de dosificacin por
razones adicionales:
Para proteger la sustancia farmacolgica de la destructiva influencias de
oxgeno atmosfrico o la humedad (comprimidos recubiertos, ampollas
selladas)
Para proteger la sustancia farmacolgica del destructiva influencia del
cido gstrico por va oral despus de administracin (tabletas con
recubrimiento entrico)

 Para ocultar el amargo, salado, u ofensivo sabor u olor de una sustancia

frmaco (cpsulas, comprimidos recubiertos, jarabes aromatizados)
Para proporcionar preparaciones lquidas de drogas sustancias, ya sea
como dispersiones (suspensiones) o como preparaciones claras (soluciones)
Para proporcionar la accin del frmaco a velocidad controlada (varios
comprimidos de liberacin controlada, cpsulas, y suspensiones)
Para proporcionar una accin ptima de la droga sitios de administracin
tpica (pomadas, cremas, parches transdrmicos, y oftlmica, oreja y
preparaciones nasales)
Para proporcionar para la insercin de un frmaco en una de los orificios
del cuerpo (rectal o vaginal supositorios)
Proporcionar para la colocacin de medicamentos directamente en los
tejidos del cuerpo o del torrente sanguneo (inyecciones)
Organizar la accin ptima de drogas a travs de la terapia de inhalacin
(inhalantes y aerosoles de inhalacin)
Consideraciones generales en Diseo Forma de dosificacin
Antes de formular una sustancia farmacutica en una forma de dosificacin,
el tipo de producto deseado se debe determinar la medida en que sea
posible para establecer el marco para el desarrollo de productos. A
continuacin, diversas formulaciones iniciales del producto se desarrollan y
se examinan para las caractersticas deseadas (por ejemplo, el perfil de
liberacin del frmaco, biodisponibilidad, eficacia clnica) y para estudios de
planta piloto de produccin y aumento de escala. La formulacin que mejor
se ajuste a los objetivos para el producto se selecciona para que sea su
frmula maestra. Cada lote de producto preparado posteriormente debe
cumplir con las especificaciones establecidas en la frmula maestra.
Hay muchas formas diferentes en las que un agente medicinal puede ser
colocado para el tratamiento conveniente y eficaz de la enfermedad. Por lo
general, un fabricante prepara una sustancia farmacutica en varias formas
farmacuticas y concentraciones para el tratamiento eficaz y conveniente
de la enfermedad (Fig. 4.1). Antes de que un agente medicinal se formula en
una o ms formas de dosificacin, entre los factores considerados estn las
propiedades fsicas y qumicas de la sustancia farmacolgica (discutido ms
adelante en este captulo) y diversas consideraciones teraputicas.
Si el medicamento es para uso sistmico y se desea la administracin oral,
los comprimidos y / o cpsulas se preparan usualmente debido a que son
fcilmente manejados por el paciente y son ms conveniente en la
autoadministracin de la medicacin. Si una sustancia farmacolgica tiene
aplicacin en una situacin de emergencia en la que el paciente puede estar
en estado de coma o no pueden tomar medicacin oral, una forma

inyectable de la medicacin tambin se pueden preparar. Muchos otros

ejemplos de situaciones teraputicas que afectan el diseo de la forma de
dosificacin se podran citar, incluyendo el mareo, nuseas y vmitos, para
lo cual se utilizan las tabletas y las manchas de la piel se utilizan para la
prevencin y supositorios e inyecciones para el tratamiento.
La edad del paciente previsto tambin juega un papel en el diseo de la
forma de dosificacin. Para los bebs y los nios menores de 5 aos de
edad, los lquidos farmacuticos se prefieren en lugar de las formas slidas
para la administracin oral. Estos lquidos, que son soluciones acuosas,
jarabes aromatizados, o suspensiones, por lo general se administran
directamente en la boca del nio a gota, una cuchara o dispensador oral
(Fig. 4.2) o incorporada en los alimentos del nio o del beb. El sabor de
algunos productos comerciales puede no ser aceptable para algunos
pacientes pero diferentes aditivos aromatizantes puede estar indicada para
mejorar el apego; un ejemplo sera el sistema aromatizante FLAVORx. Una
preparacin lquida peditrica solo puede ser usada para lactantes y nios
de todas las edades, con la dosis del frmaco variada por el volumen
administrado.

Cuando un paciente joven padece de una tos o vmitos, arcadas, o

simplemente rebelde, puede haber alguna duda en cuanto a la cantidad de
medicamento administrado que es ingerido y cunto es expectorado. En
tales casos, se pueden requerir inyecciones. Supositorios rectales de
tamao infantil tambin pueden ser empleados, aunque la absorcin del
frmaco por el recto es a menudo errtico.
Durante la infancia y la edad adulta, incluso, una persona puede tener
dificultad para tragar formas de dosificacin slidas, tabletas sin
recubrimiento especialmente. Por esta razn, algunos medicamentos se
formulan en forma de comprimidos masticables. Muchas de estas pastillas
son comparables en textura a una menta despus de la cena y se
descomponen en un material cremoso de agradable sabor. Tabletas
recientemente disponibles se disuelven en la boca en aproximadamente 10
a 15 segundos; esto permite que el paciente tome una tableta, pero en
realidad traga un lquido. Las cpsulas se han encontrado por muchos para
ser ms fcil de tragar que los comprimidos enteros. Si una cpsula se
humedece en la boca antes de tomarla, se vuelve resbaladizas y fcilmente
se desliza por la garganta con agua. Tambin, una cucharadita de postre de
gelatina, dulces, lquido o jarabe se coloca en la boca y parcialmente
ingerido antes de colocar la forma de dosificacin slida en la boca ayuda a
tragarlas.
Adems, si una persona tiene dificultad para tragar una cpsula, el
contenido puede ser vaciado en una cuchara, mezclado con mermelada,
miel, u otro alimento similar para enmascarar el sabor de la medicacin y de
ingestin. Tambin hay un dispositivo llamado el Glide pldora que se puede

utilizar para ayudar a tragar formas de dosificacin slidas. Los

medicamentos destinados a las personas mayores se formulan
habitualmente en lquidos por va oral o se pueden preparar de forma
extempornea en un lquido oral por el farmacutico. En muchas
instalaciones de atencin de pacientes, como los hogares de ancianos, se
utilizan dispositivos de tableta de trituracin por el personal de enfermera
preparatorio de la mezcla con comida (como pur de manzana) para la
administracin. Sin embargo, ciertas tabletas y cpsulas que estn
diseados para la liberacin controlada no deben triturarse o masticarse, ya
que interferira con su integridad y rendimiento esperado.
Muchos pacientes, especialmente los ancianos, toman mltiples
medicamentos todos los das. Cuanto ms distintivo el tamao, la forma y el
color de formas de dosificacin slidas, ms fcil es la correcta identificacin
de los medicamentos. Los errores en la toma de medicamentos entre los
ancianos se producen con frecuencia debido a su terapia de mltiples
drogas y al deterioro de la visin. Las formas de dosificacin que permitan la
reduccin de la frecuencia de administracin sin sacrificio de la eficiencia
son particularmente ventajosos. Al tratar con el problema de formular una
sustancia farmacutica en una forma de dosificacin adecuada, los
farmacuticos de investigacin emplean los conocimientos adquiridos
mediante la experiencia con otras drogas qumicamente similares y
mediante el uso adecuado de las ciencias fsicas, qumicas, biolgicas y
farmacuticas. Las primeras etapas de cualquier nueva formulacin incluyen
estudios para recopilar informacin bsica sobre las caractersticas fsicas y
qumicas de la sustancia farmacolgica. Estos estudios bsicos son la obra
de pre formulacin necesaria antes de que comience la formulacin real del
producto.
Estudios de pre formulacin
Antes de la formulacin de un frmaco en una forma de dosificacin, es
esencial que sea qumica y fsicamente caracterizados. Los siguientes
estudios de pre formulacin (1) y otros proporcionan el tipo de informacin
necesaria para definir la naturaleza de la sustancia activa. Esta informacin
proporciona el marco para la combinacin del frmaco con ingredientes
farmacuticos en la fabricacin de una forma farmacutica.
Descripcin fsica
Es importante comprender la descripcin fsica de un frmaco antes del
desarrollo de la forma farmacutica. La mayora de las sustancias
medicamentosas en uso hoy en da son los materiales slidos, compuestos
qumicos puros de constitucin cristalina o amorfa. La pureza de la
sustancia qumica es esencial para su identificacin y para la evaluacin de
sus propiedades qumicas, fsicas y biolgicas. Propiedades qumicas
incluyen la estructura, la forma y la reactividad. Las propiedades fsicas
incluyen caractersticas tales como su descripcin fsica, el tamao de las
partculas, estructura cristalina, punto de fusin y solubilidad. Propiedades

biolgicas se refieren a su capacidad para llegar a un sitio de accin y

provocar una respuesta biolgica. Los medicamentos pueden ser utilizados
teraputicamente en forma de slidos, lquidos y gases. Los medicamentos
lquidos se utilizan en un grado mucho menor que los medicamentos
slidos, y los gases incluso con menos frecuencia. Los frmacos lquidos
plantean un problema interesante en el diseo de formas de dosificacin y
sistemas de suministro. Muchos de los lquidos son voltiles y deben sellarse
fsicamente de la atmsfera para evitar la prdida de evaporacin. El nitrito
de amilo, por ejemplo, es un lquido de color amarillento claro que es voltil
incluso a bajas temperaturas y tambin es altamente inflamable. Se
mantiene con fines medicinales en pequeos cilindros de vidrio sellado
envuelto con una gasa u otro material adecuado. Cuando se administra el
nitrito de amilo, el cristal se rompe entre las puntas de los dedos, y el
lquido moja la cubierta de gasa, produciendo vapores que son inhalados por
el paciente que requiere la vasodilatacin. Propilhexedrina es otro lquido
voltil que debe ser contenida en un sistema cerrado. Este medicamento se
utiliza como un inhalante nasal por su accin vasoconstrictora. Un rodillo
cilndrico de material fibroso se impregna con propilhexedrina, y el cilindro
saturada se coloca en un inhalador adecuado, por lo general de plstico,
sellado nasal. La tapa inhaladores debe estar firmemente asegurada cada
vez que se utiliza. Incluso entonces, el inhalador mantiene su eficacia para
un tiempo limitado debido a la volatilidad del frmaco.
Otro problema asociado con los medicamentos lquidos es que los
destinados a la administracin oral en general no pueden formularse en
forma de tableta, la forma ms popular de medicamentos por va oral, sin
modificacin qumica. Una excepcin a esto es el medicamento
nitroglicerina lquida, que se formula en forma de comprimidos sublinguales
que se desintegran en cuestin de segundos despus de la colocacin
debajo de la lengua. Sin embargo, ya que el medicamento es voltil, que
tiene una tendencia a escapar de las tabletas durante el almacenamiento, y
es fundamental que los comprimidos se almacenan en un recipiente de
vidrio cerrado hermticamente. En su mayor parte, cuando un medicamento
lquido se ha de administrar por va oral y se desea una forma de
dosificacin slida, se utiliza uno de los dos enfoques. En primer lugar, la
sustancia lquida se puede sellar en una cpsula de gelatina blanda. Las
vitaminas A, D, y E, y mesilatos ergoloides son lquidos disponibles en el
mercado en forma de cpsulas. En segundo lugar, el medicamento lquido
puede ser convertido en una forma de ster o sal slida que ser adecuado
para las tabletas o cpsulas de la droga. Por ejemplo, el bromhidrato de
escopolamina es una sal slida de la escopolamina frmaco lquido y es
fcilmente presionado en comprimidos. Otro enfoque para formular lquidos
en slidos es mezclando el frmaco con un material semislido slido o
fundido, tal como un polietilenglicol de alto peso molecular. La mezcla
fundida se vierte en cpsulas de gelatina dura a endurecerse, y las cpsulas
se sellan.

Para ciertos medicamentos lquidos, especialmente las que se toman por va

oral en dosis grandes o se aplica tpicamente, su naturaleza lquida puede
tener alguna ventaja en la terapia. Por ejemplo, 15 mL dosis de aceite
mineral se pueden administrar convenientemente como tales. Adems, la
naturaleza lquida de cido undecilnico ciertamente no impide, sino que
mejora su uso por va tpica en el tratamiento de infecciones de hongos de
la piel. Sin embargo, en su mayor parte, los farmacuticos prefieren los
materiales slidos en el trabajo de formulacin, ya que pueden formar
fcilmente en tabletas y cpsulas.
Formulacin y estabilidad son dificultades que surgen con menos frecuencia
con las formas de dosificacin slidas que con las preparaciones lquidas, y
por esta razn, muchos medicamentos nuevos alcanzan primero el mercado
como comprimidos o cpsulas rellenas en seco. Ms tarde, cuando se
resuelvan los problemas farmacuticos, una forma lquida de la misma
droga puede ser comercializada. Este procedimiento es doblemente
ventajoso, ya que en su mayor parte, los mdicos y los pacientes prefieren,
tabletas pequeas, generalmente de mal gusto dosificadas con precisin o
cpsulas a las formas lquidas anlogos. Por lo tanto, la comercializacin de
un medicamento en forma slida primera es ms prctico para el fabricante
y se adapta a la mayora pacientes. Se estima que las tabletas y cpsulas
representan la forma de dosificacin dispensada 70% del tiempo por los
farmacuticos de la comunidad, con los comprimidos dispensados dos veces
tan frecuentemente como cpsulas.
Examinacin microscpica
El examen microscpico de la droga cruda es un paso importante en el
trabajo de formulacin previa. Da una indicacin de tamao de partcula y
rango de tamao de la materia prima, junto con la estructura cristalina. Las
microfotografas de los lotes iniciales y posteriores de los lotes de la
sustancia del frmaco pueden proporcionar informacin importante en caso
de problemas en el proceso de formulacin atribuible a los cambios en las
caractersticas de las partculas de cristal o de la droga. Durante algunos
procedimientos de transformacin, los polvos de medicamentos slidos
deben fluir libremente y no enredarse. Polvos esfricos y ovalados fluyen
con ms facilidad que los polvos en forma de aguja y facilita su tratamiento.
Calor de vaporizacin
El uso de la presin de vapor es importante en el funcionamiento de las
bombas implantables de la entrega de medicamentos, as como en formas
de dosificacin en aerosol. Otra aplicacin es el uso de inhalacin nasal
(propilhexedrina con mentol y aceite de lavanda-Benzedrex) para el
tratamiento de la congestin nasal. En esta ltima forma de dosificacin, la
cantidad de frmaco requerida para la eficacia y una estimacin razonable
de tiempo de utilidad se puede determinar. Tambin, en el caso de derrames
en lugares de difcil acceso, el tiempo para la evaporacin de una sustancia
tambin puede ser calculada. Algunos frmacos voltiles pueden incluso

migrar dentro de una forma de dosificacin de comprimido de modo que la

distribucin puede no ser uniforme por ms tiempo. Esto puede tener un
impacto en las tabletas que se puntan para la dosificacin donde la droga
en una porcin puede ser mayor o menor que en la otra porcin.
La exposicin del personal a las drogas peligrosas debido a la manipulacin,
derrames, o aerosolizacin de frmacos que pueden vaporizar (agentes de
oncologa) es otra aplicacin como el aumento de la movilidad de las
molculas de frmaco pueden ser peligrosos relacionada con la temperatura
del medio ambiente. Algunos medicamentos, tales como carmustina, la
experiencia mayores presiones de vapor con un aumento de la temperatura
en comparacin con la ciclofosfamida, etopsido, cisplatino y 5fluorouracilo, como se ilustra en la Physical Pharmacy Cpsula 4,1, Calor de
vaporizacin
Cpsula Farmacia Fsica 4.1
Calor de vaporizacin
La cantidad de calor absorbido cuando 1 g de un lquido se vaporiza se
conoce como el calor de vaporizacin de ese lquido y se mide en caloras.
El calor de vaporizacin del agua a 100 C es 540 cal / g o
aproximadamente 9.720 cal / mol. Esta es la misma cantidad de energa
trmica que se libera cuando 1 g de vapor de agua se condensa a agua a
100 C. Este intercambio de energa es importante en los procesos como la
esterilizacin por vapor, ya que es esta transferencia de energa que resulta
en la muerte de los microorganismos.
El movimiento de las molculas vara con la temperatura. En los lquidos,
esto resulta en una tendencia de las molculas de escapar al medio
ambiente lquido en un entorno gaseoso y posiblemente la prdida del
lquido. En el caso de slidos que subliman, el movimiento de las molculas
es del estado slido a estado de vapor. Como un ejemplo, si uno mira a una
antigua botella con aspirina, puede haber cristales de aspirina en el interior
de las paredes del recipiente, hay pueden ser cristales de aspirina en las
paredes interiores del contenedor. Con ibuprofeno, las paredes del
recipiente pueden opacarse como el ibuprofeno sublima.
El uso de la presin de vapor es importante en el funcionamiento de las
bombas implantables que entregan medicamentos, as como en formas de
dosificacin de aerosol. La exposicin del personal a las drogas peligrosas
debidas a la manipulacin, derrames, o de aerosol de frmacos que pueden
vaporizar (agentes de oncologa) es otro aplicacin como el aumento de la
movilidad de las molculas de frmaco peligrosos puede estar relacionado
con la temperatura del medio ambiente. Algunos medicamentos, tales como
carmustina, experimentan mayores presiones de vapor con un aumento de
temperatura en comparacin con la ciclofosfamida, etopsido, cisplatino y
5-fluorouracilo, como se ilustra en la siguiente tabla. El tamao de partcula
afecta a la presin de vapor; cuanto menor es el tamao de partcula, mayor

es la presin de vapor. Esto demuestra la importancia de la proteccin del

personal con el trabajo con polvos micronizados peligrosos. El tiempo para
la evaporacin de una sustancia tambin puede ser calculada.
La variacin de la presin de vapor con la temperatura es descrita por la
forma de la Clausius ecuacin de Clapeyron, como sigue:

dlnP H vap
=
dT
R T2
Suponiendo que Hvap es constante, la integracin de la ecuacin da:

logP=

H vap
+constante
2,303 RT

Un grfico del logaritmo de la presin de vapor frente a 1 / T debe ser lineal

y la pendiente ser igual - HVAP / 2.303R a partir del cual se puede
calcular la entalpa de vaporizacin. Con los datos obtenidos de Kiffmeyer et
al. (2002), la siguiente tabla se puede construir:
Medir presin de vapor
compuesto 20c
40c
carmustina 0,019
0,530
cisplatino
0,0018
0,0031
ciclofosfami 0,0033
0,0090
da
etoposido
0,0026
0,0038
fluorouracil 0,0014
0,0039
o
Fuente: Kiffmeyer los conocimientos tradicionales, Kube C, Opiolka S, et al.
presiones de vapor, el comportamiento de evaporacin y concentraciones
en el aire de peligrosos frmacos: implicaciones para la seguridad en el
trabajo. J. Pharm 2002; 68: 331-337.
Depresin del punto de fusin
Una caracterstica de una sustancia pura es su punto de fusin definido o
intervalo de fusin. Si no es pura, la sustancia exhibir un cambio en el
punto de fusin. Este fenmeno es comnmente utilizado para determinar la
pureza de un frmaco y, en algunos casos, la compatibilidad de diversas
sustancias antes de la inclusin en la misma forma de dosificacin. Esta
caracterstica se describe adems en Physical Pharmacy Cpsula 4.2, punto
de fusin Depresin.
La regla de las fases
Los diagramas de fase se construyen a menudo para proporcionar una
imagen visual de la existencia y medida de la presencia de slidos y lquidos
fases en binario, ternario, y otras mezclas. Los diagramas de fase son

normalmente de dos componentes (Binarios) representaciones, como se

muestra en Physical Pharmacy Cpsula 4,3, La Fase Regla, pero tambin
puede ser representaciones de tres componentes, como se muestra en
Physical Pharmacy Cpsula 4.4, triangular Diagrama de fase.

Depresin del punto de fusion.

El punto de fusin, o punto de congelacin, de un slido cristalino puro se
define como la temperatura a la que el lquido puro y slido en equilibrio
existen. Los frmacos con un bajo punto de fusin pueden suavizar durante
una etapa de procesamiento en la que se genera calor, tales como la
reduccin del tamao de partcula, la compresin, sinterizacin, y as
sucesivamente. Adems, el punto de fusin o intervalo de un frmaco se
pueden utilizar como un indicador de la pureza de las sustancias qumicas
(una sustancia pura se caracteriza habitualmente por un muy agudo pico de
fusin). Un pico alterada o un pico a una temperatura diferente puede
indicar una adulterado o droga impura. Esto se explica como sigue.
El calor latente de fusin es la cantidad de calor absorbido cuando 1 g de un
slido se funde; el calor de fusin molar (Hf) Es la cantidad de calor
absorbido cuando 1 mol de un slido se funde. sustancias de elevado punto
de fusin tienen un alto calor de fusin, y sustancias de bajo punto de fusin
tienen bajo calor de fusin. Estas caractersticas estn relacionadas con los
tipos de unin en la sustancia especfica. Por ejemplo, materiales inicos
tienen altos calores de fusin (NaCl se funde a 801 C con un calor de
fusin de 124 cal / g), y aquellos con fuerzas dbiles de Van der Waals
tienen bajos calores de fusin (parafina se funde a 52 C con un calor de
fusin de 35,1 cal / g). Hielo, con ms dbil enlace de hidrgeno, tiene un
punto de fusin de 0 C y un calor de fusin de 80 cal / g. La adicin de un
segundo componente a un compuesto puro (A), lo que resulta en una
mezcla, tendr como resultado un punto de fusin que es menor que la del
compuesto puro. El grado en que se reduce el punto de fusin es
proporcional a la fraccin molar (NA) del segunda componente que se
aade. Esto se puede expresar por lo tanto
T =

2.303 RTT
log Na
H

Dnde
Hf es el calor molar de fusin
T es la temperatura de equilibrio absoluto,
T0 es el punto de pura Punto de fusin, y
R es la constante de los gases.
Dos cosas notables contribuyen a la extensin de descenso del punto de
fusin:

1. evidente de esta relacin es la proporcin inversa entre el punto y el

derretimiento calor de fusin. Cuando se aade un segundo
ingrediente a un compuesto con un calor molar baja de la fusin, una
gran disminucin del punto de fusin se observa; sustancias con un
alto calor de fusin molar se muestran poco cambio en el punto de
fusin con la adicin de un segundo componente.
2. La extensin de la reduccin del punto de fusin tambin se relaciona
con el propio punto de fusin. Los compuestos con bajos puntos de
fusin se ven afectados en un grado mayor que los compuestos con
altos puntos de fusin despus de la adicin de un segundo
componente (es decir, de bajo punto de fusin compuestos darn
como resultado una mayor reduccin del punto de fusin que
aquellos con alto punto de fusin puntos).
REGLA DE LAS FASES
Un diagrama de fases, o la temperatura-composicin diagrama, representa
el punto de fusin como una funcin de la composicin de dos o tres
componentes sistemas. La figura es un ejemplo de tal representacin para
una mezcla de dos componentes.
Este diagrama de fases representa una de dos componentes mezcla en la
que los componentes son completamente miscible en estado fundido y no
solucin slida o compuesto de adicin se forma en el slido estado. Como
es evidente, a partir de los extremos de o bien el componente A puro o de
componente puro B, como se aade el segundo componente, el punto de
fusin punto de componente puro disminuye. Ah est un punto en este
diagrama de fases en el que un mnimo punto de fusin se produce (es
decir, el punto eutctico). Como es evidente, cuatro regiones, o fases, en
este diagrama, representan lo siguiente:
I. Slido A + B
II slida. Un slido + masa fundida
III. B + slida masa fundida
IV. Derretir
Cada fase es una parte homognea del sistema, separados fsicamente por
lmites distintos.
Una descripcin de las condiciones en las que pueden existir estas fases se
llama la regla de las fases, que se puede presentar de este modo:
F=C-P+X
Dnde
F es el nmero de grados de libertad,
C es el nmero de componentes,
P es el nmero de fases, y
X es una variable dependiente de consideraciones seleccionados del
diagrama de fases (1, 2, o 3).

C describe el nmero mnimo de componentes qumicos que especificarse

para definir las fases. F es el nmero de variables independientes que debe
especificarse para definir el completo sistema (por ejemplo, temperatura,
presin, concentracin).
Ejemplo 1
En una mezcla de mentol y timol, un diagrama de fase similar a la ilustrada
puede ser obtenido. Para describir el nmero de grados de libertad en la
parte de la grfica en movimiento a partir de la curva lnea que comienza en
A puro, que progresa hacia abajo hasta el punto eutctico, y luego despus
de un aumento de punto de fusin para puro B, es evidente a partir de esta
presentacin que, o bien la temperatura o la composicin describir este
sistema ya que se supone en este caso que la presin es constante. Por lo
tanto, el nmero de grados de libertad para describir esta parte del
diagrama de fase est dada por lo tanto:
F = 2-2 + 1 = 1
En otras palabras, a lo largo de esta lnea, ya sea la temperatura o la
composicin describirn el sistema.
Ejemplo 2
Cuando en la zona de una sola fase del diagrama, como la masa fundida
(IV), el sistema puede ser se describe as:
En esta parte del diagrama de fases, dos factores, la temperatura y la
composicin, se pueden variar sin un cambio en el nmero de fases en el
sistema. Ejemplo 3 En el punto eutctico,
F=-23+=10
Y cualquier cambio en la concentracin o la temperatura pueden causar la
desaparicin de una de las dos fases slidas o la fase lquida. Los diagramas
de fase son valiosos para la interpretacin de las interacciones entre dos o
ms componentes, en relacin no slo a la depresin del punto de fusin y
la posible licuacin a temperatura ambiente sino tambin a la formacin de
soluciones slidas, coprecipitados, y otras interacciones de estado slido
TRIANGULAR (TRES COMPONENTES) FASE
A Diagrama de tres componentes diagrama de fase tiene cuatro grados de
libertad:
F = 3 - 1 + 2 = 4.
En este caso, la temperatura y la presin son dos de las condiciones y las
concentraciones de dos de los tres componentes conforman el resto. Slo
dos concentraciones son necesarios porque la tercera ser la diferencia
entre 100% y la suma de los otros dos componentes. Estos sistemas se
utilizan para la determinacin de miscibilidad / solubilidad, regiones de
coacervacin, las regiones de formacin de gel para mezclas de
componentes mltiples, etc. Para leer un diagrama de tres fases, cada una
de las tres esquinas del tringulo representan 100% en peso de uno de los
componentes ( A, B, C) y 0% en peso de los otros dos (A, B, C). Las lneas
que unen los puntos de esquina que forman el tringulo representan cada
uno mezclas de dos componentes de las tres posibles combinaciones (AB,
BC y CA). Si dos de los componentes son conocidos, el tercero es conocido

por diferencia. Cualquier combinacin de los tres componentes es descrita

por un nico punto en el diagrama. La combinacin de diferentes
proporciones de los tres componentes y la observacin de un punto final
(solubilidad, formacin de gel, turbidez, etc.), las diferencias de fase pueden
ser visualizadas, como sigue. La siguiente es una pila de cuatro diagramas
de fase pseudoternario separadas por un sistema cuaternario compuesto de
Brij 96, glicerina, aceite mineral y agua. El 96 Brij: relacin de la glicerina se
observa en el diagrama y es considerado uno de los tres componentes. Las
regiones sombreadas representan los sistemas de gel mientras que las
regiones claras representan los sistemas de fluidos. Adems de la
observacin de los cambios de fase en un solo plano, el uso de diagramas
de fases ternarios apilados permite a uno de visualizar el cambio usando
diferentes proporciones de uno de los componentes (en este caso, el Brij 96:
proporciones de glicerina). Construcciones de este tipo permiten un
cientfico farmacutico para seleccionar las mejores proporciones y
combinaciones de componentes de una formulacin.
TAMAO DE PARTCULA
Ciertas propiedades fsicas y qumicas de sustancias de drogas, incluyendo
la velocidad de disolucin, biodisponibilidad, uniformidad de contenido,
sabor, la textura, el color y la estabilidad, se ven afectados por la
distribucin del tamao de partcula. En adicin, caractersticas y la
sedimentacin de flujo tarifas, entre otras propiedades, son importantes
factores relacionados con el tamao de partcula. Es esencial establecer lo
antes posible cmo la partcula tamao de la sustancia de frmaco puede
afectar formulacin y eficacia. De especial inters es el efecto del tamao
de partcula sobre la absorcin. Partcula tamao influye significativamente
en la absorcin oral perfiles de ciertas drogas, incluyendo la griseofulvina,
nitrofurantona, la espironolactona, y penicilina procana. Tambin, el
contenido satisfactorio uniformidad en formas de dosificacin slidas
depende en gran medida de tamao de partcula y la igualdad distribucin
del ingrediente activo a lo largo la formulacin. El tamao de partcula se
discute en el Captulo 6. La figura 4.3 muestra una partcula analizador de
tamao.
Polimorfismo
Un factor importante en la formulacin es la cristalina o amorfa de la
sustancia farmacolgica. Las formas polimrficas por lo general presentan
diferentes propiedades fsico-qumicas, incluyendo punto de fusin y
solubilidad. Polimrfico formas en las drogas son relativamente comunes.
Tiene Se estima que al menos un tercio de todos compuestos orgnicos de
polimorfismo de exposiciones.

Adems de las formas polimrficas, compuestos puede ocurrir en no

cristalino o formas amorfas. La energa necesaria para una molcula de
frmaco para escapar de un cristal es mucho mayor que se requiere para
escapar de un polvo amorfo. Por lo tanto, el amorfo forma de un compuesto
es siempre ms soluble que una forma de cristal correspondiente.
Evaluacin de la estructura cristalina, polimorfismo, y forma de solvato es
una preformulacin importante actividad. Los cambios en las cristalinas
caractersticas pueden influir en la biodisponibilidad y la estabilidad qumica
y fsica y puede tener importantes implicaciones en forma de dosificacin
las funciones del proceso. Por ejemplo, puede ser una factor significativo en
relacin con la formacin de comprimidos a causa de comportamientos de
flujo y de compactacin, entre otros. Se utilizan varias tcnicas para
determinar las propiedades del cristal. El ms ampliamente utilizados son
los mtodos de microscopa de fase caliente, anlisis trmico,
espectroscopa de infrarrojos, y difraccin de rayos x.
Solubilidad
Una de las propiedades fisicoqumicas de una importante sustancia de
frmaco es la solubilidad, especialmente acuosa solubilidad sistema. Un
frmaco debe poseer alguna solubilidad acuosa para teraputico eficacia.
De un medicamento para entrar en la sistmica circulacin y ejercer un
efecto teraputico, primero debe estar en solucin. Relativamente insoluble
compuestos exhiben a menudo incompleta o absorcin errtica. Si la
solubilidad de la sustancia de frmaco es menor de lo deseable, la
consideracin se debe dar para mejorar su solubilidad.
Los mtodos para lograr esto dependen de la naturaleza qumica del
frmaco y la tipo de producto farmacutico en cuestin. La modificacin
qumica de la droga en la sal o formas ster se utilizan con frecuencia para
aumentar solubilidad. La solubilidad de un frmaco se determina por lo
general por el mtodo de solubilidad en equilibrio, por el que se coloca un
exceso del frmaco en un disolvente y se agita a una temperatura constante
durante un largo perodo hasta que el equilibrio es adquirido. El anlisis
qumico del contenido de drogas en solucin se lleva a cabo para
determinar grado de solubilidad
SOLUBILIDAD Y TAMAO DE PARTCULA

El rea del tamao de partcula y la superficie expuesta de un frmaco a un

medio puede afectar a la solubilidad real dentro de lo razonable, por
ejemplo, en la relacin siguiente:

Dnde
S es la solubilidad de las partculas pequeas,
S0 es la solubilidad de las partculas grandes,
G es la tensin superficial,
V es el volumen molar,
R es la constante de los gases,
T es la temperatura absoluta, y
r es el radio de las partculas pequeas.
La ecuacin se puede usar para estimar la disminucin en el tamao de
partcula requerido para aumentar la solubilidad.
Por ejemplo, un aumento deseado en la solubilidad de 5% requerira un
aumento en la relacin S / S0 a 1,05; es decir, el trmino izquierdo de la
ecuacin se convertira en log 1,05. Si un polvo tiene una superficie tensin
de 125 dinas / cm, volumen molar de 45 cm3, y la temperatura de 27 C,
cul es la partcula el tamao necesario para obtener el 5% de aumento en
la solubilidad?

Un nmero de factores estn involucrados en la mejora de la solubilidad

real, y esto es slo una introduccin a los efectos generales de la reduccin
del tamao de partcula.

Solubilidad y de tamao de partculas

Aunque la solubilidad se considera normalmente una constante fisicoqumicas,
pequeos aumentos en la solubilidad se puede lograr por partculas reduccin
de tamao como se describe en la fsica Cpsula Farmacia 4,5, la solubilidad y
de partculas tamao.
Solubilidad y pH
Otra tcnica, si el frmaco se va a formular en un producto lquido, es de ajuste
del pH del disolvente para mejorar la solubilidad. Sin embargo, para muchas
sustancias farmacolgicas, ajuste del pH no es un medio eficaz de la mejora de
la solubilidad. Dbil cido o bsico medicamentos pueden requerir extremos en
el pH que son fuera aceptado lmites fisiolgicos o que puede causar problemas
de estabilidad con la formulacin ingredientes. El ajuste del pH por lo general
tiene poco efecto sobre la solubilidad de sustancias distintas de electrolitos. En
muchos casos, es deseable utilizar codisolventes u otras tcnicas tales como
complejacin, micronizacin, o dispersin slida para mejorar la solubilidad
acuosa. Una revisin de pH se proporciona en Physical Pharmacy Cpsula 4.6
Principios de pH. El efecto del pH sobre la solubilidad se ilustra en Physical
Pharmacy Cpsula de 4,7, la solubilidad y pH.
El pH es una variable crtica en la industria farmacutica, y una comprensin
bsica de sus principios y de medicin es importante. Vamos a comenzar con
una definicin del trmino pH. El p viene de la palabra poder. El H, por
supuesto, es el smbolo para el hidrgeno. En conjunto, el trmino pH significa
que el hidrgeno exponente de iones.
El pH de una sustancia es una medida de su acidez, tal como un grado es una
medida de la temperatura. Un valor de pH especfico indica la acidez exacta.
En vez de indicar ideas generales, tales como la cereza jarabe es cida o el
agua est caliente, un valor de pH especfico da el mismo punto de referencia
relativo, proporcionando as una comunicacin ms exacta. "El jugo de cereza
tiene un pH de 3.5" o "el agua que est en 80 C "proporciona un lenguaje
comn exacta. El pH se define en trminos de la actividad del ion hidrgeno:

pH es igual al logaritmo negativo de la actividad de los iones hidrgeno o la

actividad del ion hidrgeno es 10 elevado al exponente - pH. La ltima
expresin hace que el uso de la p exponente ms obvio. La actividad es la
concentracin efectiva de los iones de hidrgeno en solucin. La diferencia
entre la concentracin efectiva y real disminuye a medida que uno se mueve
hacia ms soluciones diluidas, en el que la interaccin inica se hace
progresivamente menos importante. Normalmente, se hace referencia al ion
hidrgeno cuando se debe hacer referencia a la ion hidronio (H3O +). Es una
cuestin de conveniencia y brevedad que slo el ion hidrgeno es mencionado,
a pesar de que est normalmente en su forma solvatada:

La complejacin de los iones de hidrgeno por el agua afecta a la actividad y

se aplica a otros iones, los cuales parcialmente complejo o establecer un
equilibrio con el in de hidrgeno. En otras palabras, el equilibrio como

Los complejos de ion hidrgeno de modo que no es detectado por el sistema de

medicin de pH. Por ello, una valoracin cido-base se lleva a cabo si se
necesita la concentracin total de cido (H +). Estos efectos en la actividad de
los iones de hidrgeno son evidentes, pero otros efectos ms sutiles estn
involucrados en la correlacin de la actividad y la concentracin.
La actividad del ion hidrgeno se puede definir por su relacin con la
concentracin (CH +, Molalidad) y el coeficiente de actividad fH+:

Si el coeficiente de actividad es la unidad, la actividad es igual a la

concentracin. Esto es casi el caso en soluciones diluidas, cuya fuerza inica es
baja. Dado que el objetivo de la mayora de las mediciones de pH es encontrar
una lectura estable y reproducible que se puede correlacionar con los
resultados de algunas proceso, es importante saber lo que influye en el
coeficiente de actividad y por lo tanto el pH medicin. Los factores que afectan
el coeficiente de actividad son la temperatura (T), la fuerza inica (), la
constante dielctrica (), la carga de iones (Zi), El tamao de los iones en
angstroms (), y la densidad del disolvente (d). Todos estos factores son
caractersticas de la solucin que se relacionan la actividad a la concentracin
por dos efectos principales: el efecto de la sal y el efecto medio; este ltimo se
refiere la influencia que el disolvente puede tener sobre la actividad de los
iones hidrgeno. As, la actividad de hidrgeno es relacionada con la
concentracin a travs de un efecto de la sal y un efecto disolvente. Debido a
estas influencias, un valor pH de la muestra no se puede extrapolar a otra
temperatura o dilucin. Si el valor de pH de una solucin particular se conoce a
40 C, no se sabe automticamente a 25 C.
La escala de pH
En agua pura, las concentraciones de hidrgeno y de iones hidroxilo son
iguales a 10-7 M a 25 C. Esto es una solucin neutra. Como la mayora de las
muestras encontradas tienen menos de 1 M H + u OH-, los extremos 0 de pH

para cidos y pH 14 para las bases estn establecidas. Por supuesto, con
cidos o bases fuertes, Los valores inferiores de pH a 0 y por encima de 14 son
posibles, pero con poca frecuencia medido.
Medicin de pH
La actividad del ion hidrgeno en solucin se mide con un electrodo de vidrio,
una referencia electrodo, y un medidor de pH.
Los electrodos de combinacin
Un electrodo de combinacin es una combinacin de los electrodos de vidrio y
de referencia en un solo sonda. La principal ventaja en el uso de un electrodo
de combinacin es con la medicin de pequea muestras de volumen o
muestras en recipientes de acceso limitado.
pH es uno de los factores ms importantes en el proceso de formulacin. Dos
reas de importancia crtica son los efectos del pH sobre la solubilidad y la
estabilidad. El efecto del pH sobre la solubilidad es crtica en la formulacin de
formas de dosificacin lquidas, a partir de soluciones orales y tpicos a
soluciones intravenosas y aditivos.
La solubilidad de un cido dbil o base es a menudo dependiente del pH. La
cantidad total de un monoprtico cido dbil (HA) en solucin a un pH
especfico es la suma de las concentraciones de tanto el cido libre y formas de
sal (A-). Si el exceso de frmaco est presente, la cantidad de cido libre en
solucin es maximizada y constante debido a su solubilidad de saturacin. A
medida que el pH de la solucin aumenta, la cantidad de frmaco en solucin
aumenta porque se forma la sal ionizable soluble en agua.
La expresin es

donde Ka es la constante de disociacin. Puede haber un cierto nivel de pH

alcanzado cuando la solubilidad total (ST) De la solucin de frmaco es
saturada con respecto tanto a las formas de sal y cido de la droga, esto es, la
pHmax. La solucin puede ser saturada con respecto a la sal a valores de pH
superiores a esto, pero no con respecto a el cido. Adems, a valores de pH
menos que esto, la solucin puede ser saturada con respecto al cido pero no a
la sal. Esto se ilustra en la figura adjunta. Para calcular la cantidad total de
frmaco que se puede mantener en solucin a un pH seleccionado, cualquiera
de las dos ecuaciones se pueden utilizar, dependiendo de si el producto ha de
estar en una regin de pH
Por encima o por debajo de la pHmax. La siguiente ecuacin es usada cuando
el pHmax esta por debajo.

La siguiente ecuacin se utiliza cuando el pHmax esta por encima

Donde S0 es la solubilidad de saturacin del cido libre y S 0 es la solubilidad

de saturacin de la forma de sal.

Ejemplo
Un farmacutico prepara una solucin al 3% de un antibitico como una
solucin oftlmica y lo dispensa a un paciente. Unos das ms tarde, el
paciente devuelve el colirio al farmacutico debido a que el producto contiene
un precipitado. El farmacutico, comprobando el pH de la solucin y encontr
que era de 6, razones por las que el problema puede estar relacionado con el
pH. La informacin fisicoqumica de inters en el antibitico incluye lo
siguiente:
Peso molecular:

285 (sal) 263 (cido libre)

Solucin de 3% de la solucin

0,1053 M-drogas

solubilidad forma Acida (Sa)

3,1 mg / ml (0,0118 M)

Ka

5,86 10 -6

Utilizando la ecuacin (Ecuacin 4.1, el farmacutico calcula la cantidad del

antibitico en solucin a un pH de 6 (Nota: pH de 6,0 = [H +] de 1 10-6)

A partir de este, el farmacutico sabe que a un pH de 6, una solucin de

0,0809-M se puede preparar. Sin embargo, la concentracin que deba ser
preparada era una solucin 0,1053 M-; en consecuencia, el frmaco no estar
en solucin a ese pH. El pH puede haber sido bien al principio, pero desplazado
en un tiempo a un pH ms bajo, lo que resulta en la precipitacin del frmaco.
La cuestin es en qu pH (concentracin de iones de hidrgeno) el frmaco
permanecer en solucin. Esto se puede calcular usando la misma ecuacin y
la informacin. El valor ST es 0,1053 M.

El farmacutico prepara una solucin del antibitico, ajustando el pH por

encima de aproximadamente 6,2, utilizando un sistema tampn adecuado, y
dispensa la solucin al paciente, con resultados positivos. Un fenmeno
interesante se refiere a la estrecha relacin de pH para la solubilidad. A un pH
de 6, slo una solucin 0,0809 M-podra prepararse, pero a un pH de 6,13, una
solucin de 0,1053-M podra ser preparado. En otras palabras, una diferencia
de 0,13 unidades de pH dio lugar a ms frmacos que entran en la solucin al
pH ms alto que en el pH ms bajo. En otras palabras, un cambio muy pequeo
en el pH dio como resultado aproximadamente 30% ms frmacos que entran
en solucin. De acuerdo con la figura, la pendiente de la curva sera muy
elevado para este resultado en un gran cambio en la solubilidad (eje y) ejemplo
de drogas, y un pequeo cambio en el pH (eje x). De esto, se puede razonar
que si se observa el perfil de pH-solubilidad de un frmaco, es posible predecir
la magnitud del cambio de pH de su solubilidad. En los ltimos aos, se pone a
disposicin de los farmacuticos cada vez ms informacin fsico-qumico
sobre las drogas en los libros de referencia utilizados rutinariamente. Este tipo
de informacin es importante para los farmacuticos en diferentes tipos de
prcticas, especialmente los que participan en la composicin y vigilancia de
la farmacocintica.

En los ltimos aos, se pone a disposicin de los farmacuticos cada vez ms

informacin fsico-qumico sobre las drogas en los libros de referencia utilizados
rutinariamente. Este tipo de informacin es importante para los farmacuticos
en diferentes tipos de prcticas, especialmente los que participan en la
composicin y seguimiento farmacocintica.
DISOLUCION

Las variaciones en la actividad biolgica de una sustancia de frmaco pueden

ser provocados por la velocidad a la que est disponible para el organismo. En
muchos casos, la velocidad de disolucin, o el tiempo que toma para que el
frmaco se disuelva en los fluidos en el sitio de absorcin, es el paso limitante
de la absorcin. Esto es cierto para los frmacos administrados por va oral en
formas slidas, tales como comprimidos, cpsulas, o suspensiones, y para los
que se administra por va intramuscular. Cuando la velocidad de disolucin es
el paso limitante de la velocidad, cualquier cosa que afecta tambin afectar la
absorcin. En consecuencia, la velocidad de disolucin puede afectar a la
aparicin, intensidad, y duracin de la respuesta y el control de la
biodisponibilidad global del frmaco desde la forma de dosificacin, como se ha
discutido en el captulo anterior.
La velocidad de disolucin de los frmacos se puede incrementar mediante la
disminucin del tamao de partcula de la droga. Tambin se puede aumentar
mediante el aumento de su solubilidad en la capa de difusin. El medio ms
eficaz para obtener mayores velocidades de disolucin es el uso de una sal
altamente soluble en agua de la sustancia original.
Aunque una sal soluble de un cido dbil se precipitar como el cido libre en
la fase masiva de una solucin cida, tal como el fluido gstrico, lo har en
forma de partculas finas con una gran rea de superficie.
Las velocidades de disolucin de los compuestos qumicos estn determinados
por dos mtodos: el mtodo de corte constante, que proporciona la tasa
intrnseca de disolucin del agente, y la disolucin de partculas, en el que se
aade una suspensin del agente a una cantidad fija de disolvente sin un
control exacto de la superficie.
El mtodo de corte constante utiliza un disco comprimido de rea conocida.
Este mtodo elimina el rea superficial y cargas elctricas superficiales como
variables de disolucin. La velocidad de disolucin obtenida por este mtodo,
la velocidad de disolucin intrnseca, es caracterstica de cada compuesto
slido y un disolvente dado en las condiciones experimentales fijas. El valor se
expresa en miligramos disueltos por minuto por centmetro cuadrado. Se ha
sugerido que este valor es til para predecir problemas de absorcin probables
debido a la velocidad de disolucin. En la disolucin de partculas, se aade
una cantidad pesada de muestra en polvo al medio de disolucin en un sistema
de agitacin constante. Este mtodo se utiliza con frecuencia para estudiar la
influencia del tamao de partcula, rea superficial, y los excipientes sobre el
agente activo.
Ocasionalmente, las propiedades superficiales de la droga producen una
relacin inversa del tamao de partcula a la disolucin. En estos casos, la
carga superficial y / o resultados de aglomeracin en la forma del tamao de
partcula reducido del frmaco que presenta un rea de superficie inferior
eficaz para el disolvente debido a la humectacin incompleta o aglomeracin.
Las leyes de Fick describen la relacin de la difusin y la disolucin del frmaco
activo en la forma de dosificacin y cuando se administra en el cuerpo, como

se muestra en Physical Pharmacy Cpsula 4.8, La ley de Fick de la difusin y la

Noyes-Whitney ecuacin.

La ley de Fick de la difusin y de la ecuacin de Noyes -Whitney

Todos los medicamentos deben difundirse a travs de diversas barreras,
cuando se administra al cuerpo. Por ejemplo, algunos medicamentos deben
difundirse a travs de la piel, mucosa gstrica, o alguna otra barrera para
ganar el acceso al interior del cuerpo. Los medicamentos parenterales deben
difundirse a travs de msculo, tejido conectivo, y as sucesivamente, para
llegar al sitio de accin; incluso drogas intravenosas deben difundirse desde la
sangre hasta el sitio de accin. Las drogas tambin deben difundirse a travs
de diversas barreras para el metabolismo y la excrecin. Teniendo en cuenta
todos los procesos de difusin que se producen en el cuerpo (pasivo, activo, y/o
facilitado), no es de extraar que las leyes que rigen la difusin son
importantes para los sistemas de administracin de frmacos. De hecho, la
difusin es importante no slo en el cuerpo, sino tambin en algunos
procedimientos de control de calidad utilizado para determinar la uniformidad
de lote a lote de productos (prueba de disolucin para los comprimidos en base
a la ecuacin de Noyes-Whitney, que se pueden derivar de la ley de Fick).
Cuando las molculas individuales se mueven dentro de una sustancia, se dice
que se produce la difusin. Esto puede ocurrir como resultado de un gradiente
de concentracin o por el movimiento molecular aleatorio. Es probable que las
leyes ms utilizadas de difusin se conocen como primera y segunda ley de
Fick. Fick primera ley que implica la difusin en estado estacionario (donde dc /
dx no cambia) se deriva de la siguiente expresin para la cantidad de material
(M) que fluye a travs de una seccin transversal de una barrera (S) por unidad
de tiempo (t) expresado como el flujo (J):
J dM/Sdt

En virtud de un gradiente de concentracin (dc / dx), la primera ley de Fick se

puede expresar as:

dnde
J es el flujo de un componente a travs de un plano de unidad de rea,
C1 y C2 son las concentraciones en los compartimentos donantes y aceptor,
h es el espesor de la membrana, y
D es el coeficiente de difusin (y difusividad).
El signo es negativo, indicando que el flujo es en la direccin de disminucin de
la concentracin. Las unidades de J son gramos por centmetro cuadrado; C,

gramos por centmetro cbico; M, gramos o moles; S, centmetros cuadrados;

x, centmetros; y D, centmetros cuadrados por segundo. D se denomina
adecuadamente un coeficiente de difusin, no una constante de difusin,
puesto que est sujeta a cambios. D puede cambiar de valor con el aumento
de las concentraciones. Tambin, D puede ser afectada por la temperatura, la
presin, propiedades disolventes, y la naturaleza qumica de la droga en s.
Para estudiar la velocidad de cambio de la droga en el sistema, se necesita una
expresin que se refiere el cambio en la concentracin con el tiempo en una
ubicacin definida en lugar de la masa de la difusin del frmaco a travs de
una unidad de superficie de la barrera por unidad de tiempo; esta expresin se
conoce como la segunda ley de Fick. Esta ley establece que la velocidad de
cambio de la composicin de la muestra es igual al coeficiente de difusin por
la velocidad de cambio del gradiente de concentracin.
En resumen, la primera ley de Fick se refiere a un flujo de estado estacionario,
mientras que la segunda ley de Fick se refiere a un cambio en la concentracin
de frmaco con el tiempo, a cualquier distancia, o un estado no estacionario de
flujo. Los coeficientes de difusin (D 10- 6) de varios compuestos en agua
(25 C) y otros medios de comunicacin se han determinado como sigue:
etanol, 12,5 cm2 / s; glicina, 10,6 cm2 / s; lauril sulfato de sodio, 6.2 cm2 / s;
glucosa, 6,8 cm2 / s. La concentracin de frmaco en la membrana se puede
calcular utilizando el coeficiente de reparto (K) y la concentracin en los

compartimentos donador y receptor.

dnde
C1 y Cd son las concentraciones en el compartimiento donante (g / cm3)
y C2 y Cr son las concentraciones en el compartimiento receptor (g / cm3).
K es el coeficiente de reparto del frmaco entre la solucin y la membrana.
Puede estimarse utilizando la solubilidad en aceite del frmaco frente a la
solubilidad en agua del frmaco. Generalmente, cuanto mayor sea el
coeficiente de particin, ms el frmaco ser soluble en una sustancia lipfila.
Ahora podemos escribir la expresin:

o en condiciones de inmersin,

El coeficiente de permeabilidad (centmetros por segundo) se puede obtener

por la reordenacin de a:

Ejemplo 1
Un medicamento que pasa a travs de una membrana de 1 mm de espesor
tiene un coeficiente de difusin de 4,23 10- 7 cm2 / s y un coeficiente de
reparto aceite-agua de 2,03. El radio de la zona expuesta a la solucin es 2 cm,
y la concentracin del medicamento en el compartimiento donante es 0,5 mg /
mL. Calcular la permeabilidad y la velocidad de difusin del frmaco.
h = 1 mm = 0,1 cm
D = 4,23 10- 7 cm2 / s
K = 2,03
R = 2 cm, S = (2 cm) 2 = 12,57 cm2
Cd = 0,5 mg / mL
P = [(4,23 10- 7 cm2 / s) (2,03)] / 0,1 cm = 8,59 10- 6 cm / s
dM / dt = (8,59 10- 6 cm / s) (12,57 cm2) (0,5 mg / ml) = 5,40 10- 5 mg / s
(5,40 10- 5 mg / s) (3.600 s / h) = 0,19 mg / h

En la disolucin de partculas de frmacos, las molculas disueltas se difunden

fuera de la persona cuerpo de las partculas. Una expresin para describir este,
derivada de las ecuaciones de Fick, es conocido como el Noyes y la expresin
Whitney, propuesto en 1897. Se puede escribir como sigue:

Dnde,
C es la concentracin de frmaco disuelto en el tiempo t,
D es el coeficiente de difusin del soluto en solucin,
S es el rea de superficie expuesta del slido,
V es el volumen de la solucin,
h es el espesor de la capa de difusin,
Cs es la solubilidad de saturacin del frmaco, y
C es la concentracin de soluto en la fase en masa en un momento especfico,
t.

Es una prctica comn el uso de condiciones de inmersin en la que C no

excede de aproximadamente 20% de la solubilidad del frmaco bajo
investigacin. En estas condiciones, la expresin se simplifica a

e incorporando el volumen de solucin (V), el espesor de la capa de difusin

(h), y el coeficiente de difusividad (D) en un coeficiente k (para tener en cuenta
los diversos factores en el sistema), la expresin se convierte

Como los factores se mantienen constantes, se hace evidente que la velocidad

de disolucin de un frmaco puede ser proporcional al rea de superficie
expuesta al medio de disolucin. Un nmero de otras expresiones se han
derivado para la aplicacin especfica a las diversas situaciones y condiciones.
Estas relaciones se expresan como primera y segunda ley de Fick, y la ecuacin
de Noyes-Whitney tiene gran importancia y relevancia en los sistemas
farmacuticos.
Ejemplo 2
La siguiente informacin se obtuvo mediante la USP 32-NF 27 de disolucin
aparato I. El frmaco es soluble a 1 g en 3 ml de agua, as se mantuvieron
condiciones de sumidero; el rea de superficie de la tableta expuesto fue de
1,5 cm2 (obtenido mediante la colocacin de la tableta en un soporte especial
la exposicin de un solo lado al medio de disolucin); y la forma de dosificacin
estudiado fue un comprimido de liberacin sostenida de 16 mg; el patrn de
liberacin debe ser de orden cero. Cul es la velocidad de liberacin del
frmaco?

En este problema, ya que el rea de la superficie (S) se mantuvo constante a

1,5 cm2 y la solubilidad (Cs) del frmaco es constante a 1 g en 3 ml de agua, la
representacin de la concentracin frente al tiempo (t) produce una pendiente
con un valor de kSCs, o k2, que expresa la velocidad de liberacin del frmaco
como

La pendiente de la recta

Por lo tanto, la velocidad de liberacin de la preparacin de liberacin

sostenida es 1,99 o aproximadamente
2 mg / hora. A partir de este, la cantidad de frmaco liberado en cualquier
momento (t) se puede calcular.

Los primeros estudios de formulacin deben incluir los efectos de los

ingredientes farmacuticos sobre las caractersticas de disolucin de la
sustancia farmacolgica.
LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA
Los estudios de preformulacin modernos incluyen una evaluacin temprana
de paso de molculas de frmacos a travs de membranas biolgicas. Para
producir una respuesta biolgica, la molcula del frmaco debe atravesar
primero una membrana biolgica. Las membranas biolgicas acta como una
barrera de lpidos a la mayora de las drogas y permite la absorcin de
sustancias solubles en lpidos por difusin pasiva, mientras que las sustancias
insolubles en lpidos pueden difundirse a travs de la barrera nicamente con
una dificultad considerable en todo caso. La interrelacin de la constante de
disociacin, solubilidad en lpidos, y el pH en el sitio de absorcin con las
caractersticas de absorcin de diversos frmacos son la base de la teora de
particin pH.
Los datos obtenidos de los estudios fsico-qumicos bsicos, especficamente,
pKa, solubilidad y velocidad de disolucin, proporcionan una indicacin de
absorcin. Para mejorar estos datos, una tcnica que utiliza el saco intestinal
dado la vuelta se puede utilizar para evaluar las caractersticas de absorcin de
las sustancias farmacolgicas. En este mtodo, un pedazo de intestino se
elimina de un animal intacto, es vertido, y se llena con una solucin de la
sustancia de frmaco, y el grado y la velocidad de paso del frmaco a travs
del saco de membrana se determinan. Este mtodo permite la evaluacin del
transporte tanto pasiva como activa. En las ltimas etapas de la prueba de
preformulacin o principios de formulacin estudios, los animales y los seres
humanos deben ser estudiadas para evaluar la eficacia de absorcin y los
parmetros farmacocinticos y para establecer posible in vitro y correlacin
vivo para la disolucin y la biodisponibilidad.

COEFICIENTE DE PARTICIN
El uso del coeficiente de reparto se describe con cierto detalle en Physical
Pharmacy Cpsula 4,9, coeficiente de reparto. Inherente a este procedimiento
es la seleccin de disolventes adecuados de extraccin, la estabilidad del
frmaco, el uso de aditivos desalacin, y las preocupaciones ambientales. El
coeficiente de reparto octanol-agua se usa comnmente en desarrollo de la
formulacin. Siguiendo los ejemplos proporcionados anteriormente, se define
como:
P=(concentracin de droga en octanol) /(concentracin de droga en agua)
P depende de la concentracin de frmaco slo si las molculas de frmaco
tienen tendencia a asociarse en solucin. Para un frmaco ionizable, la
siguiente ecuacin es aplicable:
P=(concentracin de droga en octanol) / (concentracin de droga en
agua)
donde es igual al grado de ionizacin.

Coeficiente de particin
El coeficiente de reparto aceite-agua es una medida de carcter lipfilo de una
molcula; es decir, su preferencia por la fase hidrfila o lipfila. Si se aade un
soluto a una mezcla de dos lquidos inmiscibles, se distribuir entre las dos
fases y llegar a un equilibrio a una temperatura constante. La distribucin del
soluto (agregada y no disociado) entre las dos capas inmiscibles se puede
describir de este modo:

dnde
K es la constante de distribucin o constante particin,
CU es la concentracin del frmaco en la fase superior, y
CL es la concentracin del frmaco en la fase inferior.

Esta informacin puede ser utilizada eficazmente en el

1. Extraccin de frmacos en bruto
2. La recuperacin de los antibiticos de caldo de fermentacin
3. La recuperacin de los medicamentos derivados de la biotecnologa de
cultivos bacterianos

4. Extraccin de drogas de fluidos biolgicos para la monitorizacin teraputica

5. La absorcin de frmacos a partir de formas de dosificacin (pomadas,
supositorios, y parches transdrmicos)
6. Estudio de la distribucin de aceite aromatizante entre las fases de aceite y
agua de las emulsiones
7. En otras aplicaciones

Esta relacin bsica se puede utilizar para calcular la cantidad de droga

extrada de o detrs de queda en una capa dada y calcular el nmero de
extracciones necesarias para eliminar un medicamento de una mezcla.
La concentracin de droga que se encuentra en la capa superior (U) de las dos
capas inmiscibles se da por lo tanto:

Dnde
K es la constante de distribucin y particin
r es Vu / V1 o la relacin entre el volumen de las fases superior e inferior.
La concentracin de frmaco que queda en la capa inferior (L) se le da de este
modo:

Si la fase inferior se extrae sucesivamente de nuevo con n volmenes iguales

de la capa superior, cada fase superior (Un) contiene la siguiente fraccin del
frmaco:

Dnde
Un es la fraccin contenida en la extraccin y el ensimo
n es el volumen sucesiva nth.
La fraccin de soluto permanece en la capa inferior (Ln) se da por lo tanto:

Extracciones ms eficientes se obtienen usando sucesivos volmenes

pequeos de disolvente de extraccin de volmenes sola ms grandes. Esto se
puede calcular de la siguiente manera cuando se usa el mismo volumen de
disolvente de extraccin en porciones divididas. Por ejemplo, el Ln fraccin que
queda despus de la extraccin de n-sima:

Ejemplo 1
A 25 C y pH 6,8, la K para una cefalosporina de segunda generacin es 0,7
entre volmenes iguales de butanol y el caldo de fermentacin. Calcular la U,
L, y Ln (utilizando el mismo volumen dividido en cuatro partes).
Cpsula farmacia fsica 4,9 cont.
U 0,7/0,7 10.41, la fraccin de frmaco se extrajo en la capa superior
L 1/0,7 10,59, la fraccin de frmaco que queda en la capa inferior
El total de las fracciones en la U y L = 0,41 + 0,59 = 1.
Si el caldo de fermentacin se extrae con cuatro extracciones sucesivas realizadas por divisin de la
cantidad de butanol usado en cuatro partes, la cantidad de frmaco que queda despus de la cuarta
extraccin es

.
A partir de esto, la cantidad que queda despus de un solo volumen, la extraccin individual es de
0,59, pero cuando el volumen individual se divide en cuatro partes y cuatro extracciones sucesivas se
realizan, la cantidad restante es 0,525; Por lo tanto, se extrajo ms con porciones divididas del
disolvente de extraccin. Inherente a este procedimiento es la seleccin de disolventes adecuados de
extraccin, la estabilidad del frmaco, el uso de aditivos desalacin, y las preocupaciones ambientales.

PKa/constantes de disociacin
Entre las caractersticas fsico-qumicas de inters es el grado de disociacin o
ionizacin de las sustancias medicamentosas. Esto es importante porque el grado de
ionizacin tiene un efecto importante en la formulacin y los parmetros
farmacocinticos de la droga. El grado de disociacin o ionizacin en muchos casos es
altamente dependiente del pH del medio que contiene el frmaco. En su formulacin, a
menudo el vehculo se ajusta a un pH determinado para obtener cierto nivel de
ionizacin de la droga para su solubilidad y estabilidad. En el rea de farmacocintica,
el grado de ionizacin de un medicamento tiene un fuerte efecto sobre su grado de
absorcin, distribucin y eliminacin. La constante de disociacin, o pK a, generalmente
se determina por valoracin potenciomtrica. Para la prctica de la farmacia, es
importante en la prediccin de la precipitacin en las mezclas y en el clculo de la
solubilidad de drogas en determinados valores de pH. Cpsula farmacia fsica 4.10, pK a/
Las constantes de disociacin, presenta un breve resumen de disociacin y conceptos
de ionizacin.

Cpsula Farmacia fsica 4.10

PKa/constantes de disociacin
La disociacin de un cido dbil en agua viene dada por la siguiente expresin:

En el equilibrio, la velocidad de reacciones constantes K1 y K2 son iguales. Esto puede

cambiarse, y la constante de disociacin se define como

Donde K es la constante de disociacin del cido.

Para la disociacin de una base dbil que no contienen un grupo hidroxilo, el siguiente
Relacin puede ser utilizado:

La constante de disociacin es descrito por

La disociacin de una base dbil que contiene hidroxilo,

La constante de disociacin es descrito por

La concentracin de iones de hidrgeno puede ser calculado para la solucin de un cido dbil con

Asimismo, la concentracin de iones hidroxilo en una solucin de una base dbil se aproxima por

Algunas aplicaciones prcticas de estas ecuaciones son como sigue.

Ejemplo 1
La Kuna de cido lctico es 1.387 . 10- 4 a 25C. Cul es la concentracin de iones de hidrgeno de un
0,02 M
Solucin?

Ejemplo 2
La Kb de la morfina es de 7,4 . 10- 7. Cul es la concentracin de iones hidroxilos de una solucin 0,02
M?

Hidratos y solvatos
Existen muchos agentes activos farmacuticos en forma de hidratos y solvatos;
algunos son higroscpicos, delicuescente, y / o eflorescente. Polvos higroscpicos son
los que tienden a absorber la humedad del aire. polvos delicuescentes son los que va a
absorber la humedad del aire e incluso licuar. Efflorescent polvos son los que pueden
renunciar a su agua de cristalizacin e incluso pueden llegar a ser hmedo y pastoso.
Cuando se trabaja con estos polvos, el cuidado adicional se debe tomar. En general, la
descripcin de un polvo USP indicar si tiene higroscpico, delicuescente, o
propiedades efflorescent.
Otro factor es que si se pesa un polvo higroscpico o delicuescente en un equilibrio, el
polvo puede absorber la humedad del aire y con un peso ms pesado de lo que
debera. Por lo tanto, las pesadas se pueden hacer rpidamente despus de abrir los
recipientes de productos qumicos a granel y luego volver a sellar ellos.
Solvates e hidratos deben envasarse en recipientes "apretadas" para evitar la prdida
o ganancia de humedad.
De hecho, es mejor tener todos los productos qumicos almacenados en contenedores
"apretadas" y mantenerlos completamente cerrado en todo momento, excepto
durante el breve tiempo cuando un paso de pesaje est involucrado. Almacenamiento
a temperaturas indicado tambin es importante y para minimizar cualquier exposicin
a muy altos niveles de humedad. Ms sobre los hidratos y solvates se presenta en
cpsulas de Farmacia Fsica 4.11, hidratos y Solvatos.
Cpsulas de Farmacia Fsica 4.11
Hidratos y solvates
Cuando una sustancia es hidratar y el agua est presente en la molcula, ms del producto qumico
Debe pesarse para obtener el frmaco activo real. Como ejemplo de un frmaco que est disponible
con diferentes
Las cantidades de agua, veamos las diferentes formas de la dexametasona.
Dexametasona contiene menos del 0,5 % de su peso en agua.
acetato de dexametasona tiene una molcula de agua de hidratacin y contiene entre
El 3,5% y el 4,5% de agua; la forma anhidra contiene menos del 0,4% de agua.
Dexametasona fosfato sdico contiene una cantidad de agua y alcohol que puede ser hasta un 16%
Otro ejemplo es el clorhidrato de lidocana. El clorhidrato de lidocana se produce como un
monohidrato y como la forma anhidra. El contenido en agua puede ser de entre 5% y 7%

Los clculos
Cunto se debe ajustar si se utiliza lidocana clorhidrato monohidrato en lugar de clorhidrato de
lidocana para un anhidro agrava la prescripcin?
Lidocana HCl monohidrato C14H22N2O HCl.H2O MW 288.81
Lidocana HCl anhidro C14H22N2O MW 270.80 HCl
Una comparacin de los pesos moleculares revela un factor de 1.066 puede ser utilizado para el
ajuste:

Ejemplo:
Si una receta para el clorhidrato de lidocana 2% gel (100 g) y, a continuacin, 2 g de amonaco
anhidro
Lidocana HCl podra utilizarse, o:
2 g . 1.066 = 2.132 g de clorhidrato de lidocana monohidrato.
Asimismo, una comparacin directa de los pesos moleculares y la cantidad fsica requerido puede ser
utilizada, como sigue:

MWhydrate
MWanhydrous
Peso de forma hidratada
Peso de amonaco anhidro
Adems, la monografa de la USP de clorhidrato de lidocana jalea, USP Estados "contiene no menos
A 95% y no ms de 105.09% de la cantidad etiquetada de clorhidrato de lidocana
(C14H22N2O HCl)." Tenga en cuenta que esta es la forma anhidra. Tambin es importante verificar la C
de para
El clorhidrato de lidocana se utiliza para determinar el contenido de agua. Afortunadamente, ms puro
Los polvos (anhidro) generalmente contienen slo 0,2% a 0,5% de humedad, que puede ser
insignificante pero necesitan ser verificados, sin embargo.

Sal orgnica consideraciones

Debido a que muchos medicamentos son cidos dbiles o bases dbiles y tienen
escasa solubilidad en agua, a menudo se utilizan como su "sales" para
aumentar su solubilidad acuosa. Por ejemplo, sales de sodio son a menudo hechas de
cidos dbiles (salicilato de sodio es la sal del cido dbil, el cido saliclico y una base
fuerte, hidrxido de sodio).
Asimismo, una sal , como clorhidrato de efedrina puede ser preparado entre una base
dbil, la efedrina, y un cido fuerte, cido clorhdrico. En tercer lugar, la combinacin
de una base dbil, la codena, y un cido dbil, el cido fosfrico, pueden ser utilizadas,
como el fosfato de codena.
Cuando sales se colocan en un medio acuoso, se disolver en cierta medida, en base a
su solubilidad en el medio acuoso y el pH de los medios de comunicacin. Habr una
parte de la droga que se disolvi y algunos pueden permanecer disuelta. De la porcin
disuelta, habr una parte que se "ionizado" y el resto ser "sindicalizado", dependiendo
del pH del medio.
Generalmente, es el "sindicalizado" porcin de la droga en la solucin que ser
absorbido por efecto sistmico. Esto es descrito por el "constante de disociacin" o
"pK" de la droga. Desde el grueso sustancia o ingrediente farmacutico activo (API) en
una forma de sal no es 100% medicamento activo, es importante saber si existe o no la
dosis del frmaco se basa en la droga o frmaco sal formulario base. Muchos
medicamentos son "sales", y la dosis puede basarse en la "sal" de forma total o
simplemente la "base" de la droga.
Fuentes de informacin que puede utilizarse para determinar la "forma" de la droga
(base, sal o ster) incluyen la formulacin de productos comerciales (prospectos) y la
USP/NF. Por ejemplo, Albuterol Sulfate tabletas USP estn basadas en el "contenido" de
albuterol (presente como el sulfato). Los miembros "Albuterol tabletas de USP
USP contienen una cantidad de sulfato de salbutamol equivalente a no menos del 90%
ni ms del 110% de la cantidad etiquetada de albuterol (C 13H21NO3)." En otras palabras,
suficiente sulfato de salbutamol est presente para proporcionar la cantidad etiquetada
de albuterol base.

En otro escenario, la dosis de cpsulas de clorhidrato de difenhidramina USP se basa en

el total de la molcula, es decir, el clorhidrato de difenhidramina. Los miembros de la
USP "clorhidrato de difenhidramina
Cpsulas USP contener no menos del 90% ni ms del 110% de la cantidad etiquetada
de difenhidramina clorhidrato (C17H21NO HCl)." Como se puede ver, el peso de la
"HCl" es considerado en la dosis del frmaco.
El objetivo de la "sal" formulario suele mejorar la solubilidad de la droga; pero
tambin puede mejorar la estabilidad y cambiar otros atributos de la droga que hacen
que sea ms fcil de manejar y manipular para producir formas farmacuticas. Tambin
es la "sindicalizado" parte de la droga que, en ltima instancia, ejercen su efecto en el
cuerpo, como el resto de la molcula de sal ya no puede seguir la base, o sindicados,
forma de la droga en el cuerpo.
Por qu tenemos algunos de los medicamentos que se administran en la forma de
"base" de la droga y algunos medicamentos que se administran en el peso total de la
"sal" de la droga? En la revisin de la USP revisiones, parece que esto siempre ha sido
un problema por muchos aos sin base aparente para la forma en que las sales son
dosificados. Sin embargo, tanto el oficial de monografas y de los EE.UU. Food and Drug
Administration (FDA) aprob los medicamentos parecen ser incompatibles en la
manera de determinar cmo un frmaco se dosifica. Es la responsabilidad del
farmacutico para saber si existe o no la base/cido de la forma de sal de la droga
se utiliza en el clculo de la cantidad de API para ser realmente utilizados, si se agrava.
El nuevo "Monografa Poltica de nomenclatura de las sustancias medicamentosas de
sal en productos farmacolgicos y complica los medicamentos" (USP Captulo General
< 1121>), establece la siguiente nomenclatura:
"Los ttulos de monografas USP para medicamentos y preparados magistrales formulados con una sal de un
cido o de una base utiliza el nombre de la fraccin activa, tal y como se definen a continuacin. La fortaleza
del producto o preparacin tambin se expresa en trminos de los activos
Fraccin.
Una fraccin activa es la molcula o ion anexa, excluyendo aquellas porciones de la molcula que causa la
droga para ser un ster, sal (incluyendo una sal con hidrgeno o coordinacin de bonos), u otros derivados
noncovalent (como un complejo, o clathrate quelato) de la molcula, responsable de la accin farmacolgica
o fisiolgicas del frmaco sin tener en cuenta la carga real de la molcula en vivo.
Por ejemplo, la fraccin activa de una sal clorhidrato de base ser la base libre y no las sales protonadas
forma de la base. La fraccin activa de una sal de cido de metal ser el cido libre. Esta poltica es seguida
por la USP en drogas de nomenclatura
Productos y preparados magistrales que estn recin reconocido en la USP. Revisin de las monografas
existentes para ajustarse a esta Directiva no se pretende, salvo cuando el consejo de expertos de USP
determina que, por razones tales como la seguridad, se justifica un cambio de nomenclatura".

Ver ejemplo sal orgnica consideraciones en cpsula farmacia Fsica 4.12, sales
orgnicas

Cpsula farmacia fsica 4.12

Sales orgnicas

Es importante saber si existe o no una droga es "dosificados" en la base o en la forma de sal.

Consideran que la dosis de fentanyl se calcula sobre la base de "forma", pero la "sal" es la forma que
se utiliza en la forma farmacutica. Por ejemplo:
Una receta pide 10 mL de fentanilo 50 g/0,1 mL (como el citrato) gel tpico. Cunto citrato de
fentanilo se requerirn?
1. 50 g/mL = 0,1 X 10 g/mL, X = 5 mg
2. El fentanil MW = 336.47
El citrato de fentanilo MW = 528.59
3. 336.47/5 mg = 528.59/X, X = 7,85 mg
4. Cada mg de fentanilo 528.59/336.47 igual = 1,57 mg de citrato de fentanilo
En otro ejemplo, cpsulas de clorhidrato de difenhidramina USP se basan en el total de la molcula, es
decir, el clorhidrato de difenhidramina. La USP Estados "difenhidramina

Las cpsulas de clorhidrato USP contener no menos del 90% ni ms del 110% de la cantidad
etiquetada de difenhidramina clorhidrato (C 17H21NO HCl)." Como se puede ver, el peso de la "HCl" es
considerado en la dosis del frmaco. Por ejemplo:
Una receta pide 30 cpsulas de 35 mg de clorhidrato de difenhidramina cada uno. El clorhidrato de
difenhidramina cunto se necesita?
1. Desde la molcula de sal total es parte de la dosis:
2. 30 . 35 mg = 1,05 g de clorhidrato de difenhidramina es obligatorio.
UXP XII (1942) enumera 20 monografas de tableta que estn basados en la "sal" de la droga, por
ejemplo, sulfato de morfina Tablets USP contener no menos del 93% y no ms bronceado 107% de la
cantidad etiquetada de sulfato de morfina [(C 17H19O3N)2 H2SO4 5H2O]. Los nombres de los elementos
monographed en este perodo de tiempo fueron bastante claros como la sal nombres eran una parte
de la denominacin oficial si iba a ser utilizada. Por ejemplo, el barbital Tablets USP se basan en el
etiquetado la cantidad de barbital (C 8H12N2O3), pero Barbital tabletas de sodio se basaban en la
etiqueta la cantidad de barbital sdico (C8H11N2O3Na).
USP XVI (1960) monografa de la amodiaquina Hydrochloride Tablets USP Estados "Amodiaquina
Hydrochloride Tablets contienen una cantidad de hidrocloruro de amodiaquina (C 20H22ClN3O 2HCl
2H2O) equivalente a no menos del 93% ni ms del 107% de la cantidad etiquetada de amodiaquina
base (C20H22ClN3juntas)." es evidente en esta monografa, que es la dosis calculada sobre la "base" de
la droga. Es responsabilidad del formulador para determinar si o no el cido/base de la forma de sal de
la droga se utiliza en el clculo de la cantidad de API para ser realmente utilizados.

Consideraciones de steres orgnicos

Hay muchos medicamentos disponibles, como el formulario base o como una "ester", y
la dosis puede basarse en la forma de ster total o simplemente la forma de base de la
droga. Si hay un nmero de factores no son considerados, un producto final o agrava la
preparacin no entran dentro de los requisitos de resistencia, por ejemplo, el 90% a
110% para preparados magistrales o las monografas USP.
Algunos medicamentos son steres en virtud de su estructura qumica interna
(atropina, cocana, muchos anestsicos locales, etc.), y otros son steres mediante
la adicin de una fraccin que formarn un ster para determinados fines. Es slo la
ltima que se discuten aqu; aquellos que son steres a causa de su estructura
molecular bsica no estn incluidos.
Un ster es un compuesto de la frmula general R-C-O-R donde R1 y R1 pueden ser
iguales o diferentes y pueden ser aliftico o aromtico. El trmino "alifticos" se refiere
a un acclicos o cclicos, saturados o insaturados, compuestos de carbono excluyendo
compuestos aromticos; el trmino "aromticas" fue originalmente utilizado para
describir los compuestos que "ola", pero posteriormente fueron encontrados para
contener benceno o anillos de benceno fusionados en la estructura.
El trmino se ha generalizado para incluir estructuras heterocclicos aromticos. La
deshidratacin de una molcula de un alcohol y una molcula de un cido orgnico
puede formar un ster. Por ejemplo, el etanol reacciona con cido actico para formar
acetato de etilo, un ster:

Sales, steres siguientes son los ms importantes derivados del cido utilizado en la
farmacia. Los steres pueden ser preparados por un nmero de razones, incluyendo la
solubilidad, la estabilidad, la resistencia a la degradacin despus de la administracin,
el uso como Profrmacos, etc.
Algunos medicamentos son muy solubles, pero tienden a degradarse rpidamente
cuando en la solucin. Un enfoque para aumentar su estabilidad y shelflife, es preparar
a los steres que son poco solubles.

Esto se traduce en una "suspensin" forma farmacutica en lugar de una "solucin" en

la forma farmacutica. Suspensin de un medicamento en una forma farmacutica se
degrada a un ritmo mucho ms lento que en una solucin. Despus de la
administracin oral, el ester se escinde y la fraccin de frmaco activo liberado por
absorcin, etc.
Algunas drogas pueden causar dolor en el sitio de inyeccin, especialmente si se
precipitan y daar el tejido circundante. Esto se puede superar mediante la preparacin
de un medicamento con mayor solubilidad. El cloranfenicol tiene baja solubilidad
wter, pero el succinato ester est formado para aumentar la solubilidad en agua de la
droga y a facilitar la administracin parenteral. Este succinato ester est inactivo pero
es hidrolizado para liberar la fraccin cloranfenicol activo.
Los steres son un medio importante de preparacin de profrmacos debido al nmero
de esterasas presentes en diversas partes del cuerpo que se fragmentan el varillaje de
ster, liberando la fraccin activa. steres de cidos carboxlicos son comunes en la
farmacia y son neutrales, lquidos o slidos que pueden ser hidrolizados lentamente por
el wter y rpidamente por los cidos o lcalis en sus componentes. Algunos de los
steres sencillos son solubles en agua, pero aquellos con ms bronceado cuatro
tomos de carbono son prcticamente insolubles en agua. Consulte los ejemplos de la
farmacia fsica
Cpsula 4.13, steres orgnicos.
Cpsula farmacia fsica 4.13

Los steres orgnicos

Los steres son muy interesantes, porque uno no puede simplemente mirar el ttulo y determinar si el
medicamento es una sal o un ster. Por ejemplo, "" sales de acetato , acetato de calcio incluyen
la clorhexidina acetato, acetato de desmopresina, flecainida acetato, acetato, gonadorelin
guanabenzo , acetato, acetato de leuprolida, lisina, acetato, acetato de mafenide, y acetato de zinc,
y "" incluir steres de acetato, acetato de cortisona acetato desoxycorticosterone, la dexametasona.

Cpsula farmacia fsica 4.13

Acetato,
acetato,
fluorometholone
fludrocortisones
acetato,
acetato
de
hidrocortisona,
isoflupredone acetato, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de
melengestrol, metilprednisolona acetato, acetato de noretindrona, paramethasone acetato, acetato de
prednisolona, acetato de trembolona y el acetato de betametasona.
Adems, " elsuccinato sales" incluyen sumatriptn succinato, la doxilamina succinato, la loxapina
succinato y succinato de metoprololsuccinato steres, y "" incluyen cloranfenicol succinato de sodio,
succinato sdico de hidrocortisona, Hipromelosa Succinato acetato, metilprednisolona succinato de
sodio, y prednisolona sodio succinato.
Veamos la cefuroxima axtil como un ejemplo de un ster que se dosifica en el formulario base.
1. La cefuroxima axtil es C20H22N4O10S, con un peso molecular de 510.47. La cefuroxima axtil es
descrito como una mezcla de los diastereoisomers de cefuroxima axtil y contiene el equivalente a no
menos de 745 g y no ms de 875 g de cefuroxima (C16H16N4O8S) por mg, calculado sobre la
sustancia anhidra.
2. Cefuroxima tabletas Axtil USP contienen el equivalente a no menos del 90 por ciento y no ms de
El 110% de la cantidad etiquetada de cefuroxima (C16H16N4O8S).
3. La cefuroxima axtil Ceftin tabletas (tablets) proporcionan el equivalente de 250 500 mg de
cefuroxima como cefuroxima axtil.
4. Ceftin para suspensin oral (cefuroxima axtil polvo para suspensin oral) proporciona el equivalente
de 125 250 mg de cefuroxima como cefuroxima axtil por 5 mL de suspensin.
5. Despus de la administracin oral, la cefuroxima axtil es absorbido desde el tracto gastrointestinal y
rpidamente hidrolizado por esterasas no especficas en la mucosa intestinal y sangre a cefuroxima; la
fraccin axtil es metabolizada en acetaldehdo y cido actico.
6. El peso molecular de la cefuroxima axtil es 510.47. El peso molecular de la cefuroxima es 424.39.
Por lo tanto, 1mg de cefuroxima figura en 510.47/424.39 = 1,2 mg de cefuroxima axtil. Una tableta de
250 mg de cefuroxima contendr 250 . 1.2 = 300 mg de cefuroxima axtil.
7. Por lo tanto, si se utiliza un producto comercial para preparar una forma de dosificacin, la
conversin no debera ser necesario. Sin embargo, si usa un grueso de ingrediente activo, entonces la

cantidad requerida de la cefuroxima axtil que es equivalente a la dosis deseada de la cefuroxima se

debe calcular.
Dexametasona-etiquetada fortalezas plantean un problema interesante como no son coherentes en la
base de nombres o la forma de ster, por ejemplo "dexamethasone" forma farmacutica monografas
se basa en la etiqueta la cantidad de
"dexamethasone".
"Dexametasona acetato forma farmacutica monografa se basa en la etiqueta la cantidad de
"dexamethasone".
"Dexametasona fosfato sdico" forma farmacutica monografas se basan en la cantidad de
"etiquetado Dexametasona fosfato", no "dexamethasone".
Un ejemplo de un frmaco que se produce tanto como sal y ester formas es el frmaco
eritromicina: eritromicina estolate es una sal; eritromicina ethylsuccinate es un ster; eritromicina
gluceptate es una sal; eritromicina lactobionato es una sal; y estearato de eritromicina es una sal.

La potencia activa-Designado
Ingredientes farmacuticos
En el caso de la "potencia designado por drogas,"la sustancia a granel, o API, no es
100% de frmaco activo en todos los casos. Es importante saber la potencia ensayadas
designacin del ingrediente, de modo que pueden hacerse los ajustes apropiados para
obtener la cantidad correcta. Esto puede ser en la etiqueta o en el certificado de
El anlisis.
Algunas APIs, incluyendo algunos antibiticos, endocrino, productos derivados de la
biotecnologa, productos biolgicos, etc., tienen potencias que se basan en "actividad" ,
que se expresa en trminos de "unidades de actividad", "microgramos por miligramo,"
u otros trminos y condiciones estndar de las mediciones. Estos se describen para
cada API en la USP.
Con respecto a los productos biolgicos, la siguiente se encuentra en los Avisos
Generales de la USP:
"5.50.10 Unidades de Potencia (biolgicas)"
Para las sustancias que no pueden ser completamente caracterizado por medios
qumicos y fsicos, puede ser necesario para expresar las cantidades en unidades de
actividad biolgica de potencia, cada uno definido por un autorizado, designado patrn
de referencia.
Unidades de potencia biolgica definida por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS)
para los patrones biolgicos internacionales e internacionales preparados biolgicos de
referencia se denominan unidades internacionales (UI). Las monografas se refieren a
las unidades definidas por los Estndares de Referencia de USP USP como "unidades".
Para los productos biolgicos, unidades de potencia son definidos por los EE.UU.
correspondiente
Estndar establecido por la FDA, sean o no unidades internacionales o Unidades USP se
han definido.
No existe ninguna relacin entre las unidades de la potencia de un medicamento con
otro medicamento diferente.
En el caso de potencia designado por las drogas, no debe ser un "estndar de
referencia" para la comparacin. En el uso real, la potencia las especificaciones suelen
incluir un rango o "no menos de __" y "no ms de ______." En algunos casos, slo se da
un rango menor, y en algunos casos, no hay lmite superior.
Las determinaciones de potencia son generalmente se realiza en el "secos o sustancia
anhidra." En el caso de APIs higroscpico, uno debe ejercer precauciones para
mantener la sustancia en un estado seco en recipientes hermticos. En algunos casos,
existe una denominacin de determinadas condiciones libres de disolventes. Consulte
los ejemplos de la cpsula de la farmacia Fsica 4.14, Potency-Designated ingredientes
farmacuticos activos.

Con respecto a biologicals, lo que sigue se encuentra en los avisos generales

del USP:
5.50.10 unidades de potencia (biolgica) para las sustancias que no se
pueden caracterizar totalmente por el producto qumico y la comprobacin
significa, puede ser necesario expresar cantidades de actividad en unidades
biolgicas de la potencia, cada uno definida por un autoritario, sealado
estndar de la referencia.
Las unidades de la potencia biolgica definidas por la Organizacin Mundial de
la Salud (WHO) para los estndares biolgicos internacionales y las
preparaciones biolgicas internacionales de la referencia se llaman las
unidades internacionales (IU). Las monografas refieren a las unidades
definidas por estndares de la referencia de USP como unidades de USP. Para
los productos biolgicos, las unidades de la potencia son definidas por los
E.E.U.U. correspondientes Estndar establecido por FDA, si o se han definido
las unidades no internacionales o las unidades de USP.
No hay relacin entre las unidades de la potencia de una droga con el de otra
diversa droga
En el caso de las drogas potencia-sealadas, debe haber un estndar de la
referencia para la comparacin. En uso real, las especificaciones de la
potencia incluyen a menudo una gama o no menos que __ y no ms que
___. En algunos casos, solamente se da una gama ms baja, y en algunos
casos, no hay lmite superior
Las determinaciones de la potencia se hacen generalmente sobre la base
secada o anhidra. En el caso de APIs higroscpico, uno debe ejercitar
precauciones para mantener la sustancia en un estado secado en envases
apretados. En algunos casos, hay una designacin de condiciones sin solvente
especificadas.
Vea los ejemplos en la cpsula fsica 4.14 de la farmacia, Potencia-Sealada los
ingredientes farmacuticos actives.
CAPSULA 4.14
POTENCIA-SEALADA
ACTIVES.

LOS

INGREDIENTES

FARMACUTICOS

Para esos APIs, incluyendo algunos antibiticos, productos de la endocrina,

productos biotecnologa-derivados, biologicos, etc., que tienen potencias
que se basen en actividad y se expresen en trminos de unidades de la
actividad, los microgramos por miligramo, u otros trminos estndares
de las medidas, clculos se debe hacer para asegurarse de que la cantidad
correcta de droga activa est utilizada.
En el caso del dihydrostreptomycin, hay diversas potencias dependiendo

En algunos casos, como en ethylsuccinate del erythromycin y estearato del

erythromycin, la potencia se basa en la suma de los porcentajes de tres diversos
erythromycins que compongan el API. Generalmente, la designacin de la potencia
se determina en la base de la droga, pero en pocos casos, se utiliza la sal o la
forma del ster.
La potencia de antibiticos se expresa comnmente como g de la actividad por el
magnesio de la sustancia. Obviamente, habr diversos equivalentes para la base
contra las formas de la sal de la droga. El Tobramycin no tiene menos g de 900 del
tobramycin por el magnesio, y el sulfato del tobramycin tiene una potencia no menos
del g que 634 del tobramycin por el magnesio, todo sobre la base anhidra. Como
otro ejemplo, la ampicilina contiene no no menos el g que 900 el g y no ms que
1.050 de la ampicilina por el magnesio, y el sodio de la ampicilina contiene no no
menos el g que 845 el g y no ms que 988 de la ampicilina por el magnesio,
ambos calculados sobre la base anhidra. As pues, uno puede decir que sea
extremadamente importante comprobar las etiquetas que acompaan cada hornada
de cada API para saber si hay los valores necesarios que se utilizarn en clculos.
En algunas drogas, la dosis real se puede expresar en unidades en vez del magnesio.
Los ejemplos de esto incluyen el heparin y la insulina. Otros ejemplos incluyen las
enzimas (pancreatin, pancrelipase, papana) y los antibiticos
Cada envase se debe etiquetar con la potencia real, y esta informacin debe ser
utilizada en los clculos que implican la dosificacin antes de componer actividades.
Estos clculos deben ser hechos y ser comprobados y ser documentados, pues
diversas porciones del mismo API pueden tener diversas potencias. Un ejemplo de un
clculo sigue.
Ejemplo:
Un frmula llama para el magnesio 500 del sulfato del neomycin. La etiqueta en el
API demuestra a 650 el g de la actividad del neomycin por el magnesio del polvo.
Cunto de este polvo se requiere para proporcionar el magnesio 500 del sulfato del
neomycin?.

650 500 mg
=
1000
x

MOLCULAS ORGNICAS COMPLEJAS

La mayora de las molculas y de los productos complejos de la biotecnologa
son protenas; sin embargo, algunos pueden ser ms pequeos peptidos las
molculas. Las protenas son molculas intrnsecamente inestables y requieren
la direccin especial; tambin, sus perfiles de la degradacin pueden ser
absolutamente complejos. Los farmacuticos implicados en el trabajo con o la
manipulacin de las protenas biolgicamente activas deben estar interesados
en su estabilizacin, formulacin, y entrega al sitio de la accin.

En el trabajo con las molculas complejas, una debe ser reconocida del
componente activo de la droga y de la formulacin total de la droga en los
cuales se contiene. Esto es verdad al convertir un producto comercial en una
preparacin compuesta. Las drogas de la protena son muy potentes y se
utilizan generalmente en concentraciones absolutamente bajas. El bulto de
muchos productos manufacturados y preparaciones compuestas puede ser los
excipientes. Estos excipientes incluyen el vehculo, los almacenadores
intermediarios, los estabilizadores, y los otros que se incorporan a menudo en
estos productos. Un nmero de diversos estabilizadores pueden ser utilizados
de diversas clases qumicas e incluir los surfactantantes, los aminocidos, los
alcoholes polyhydric, los cidos grasos, las protenas, los antioxidantes, los
agentes de reduccin, y los iones del metal. Vea la farmacia fsica capsula
4.15, molculas orgnicas complejas para otras consideraciones.
CAPSULA 4.15

MOLCULAS ORGNICAS COMPLEJAS

La mayora de las molculas y de los productos complejos de la biotecnologa son protenas; sin
embargo, algunos pueden ser ms pequeos peptide-como las molculas. Las protenas son
molculas intrnsecamente inestables y requieren la direccin especial; tambin, sus perfiles de
la degradacin pueden ser absolutamente complejos. Los farmacuticos implicados en el
composicin con las protenas biolgicamente activas deben estar interesados en su
estabilizacin, formulacin, y entrega al sitio de la accin. Las drogas de la protena son
potentes y se utilizan generalmente en concentraciones bajas; por lo tanto, el bulto de muchos
productos manufacturados y las preparaciones compuestas pueden ser los excipientes
incluyendo el vehculo, los almacenadores intermediarios, los estabilizadores, y los otros que se
incorporan a menudo en estos productos
FACTORES
pH: el pH es uno de los factores importantes dominantes en formular una preparacin estable.
La gama ptima del pH se puede alcanzar con la seleccin de almacenadores intermediarios
fisiolgicamente apropiados, generalmente en gamas de la concentracin del almacenador
intermediario de 0.01 a 0.1 M. Un aumento en la concentracin del almacenador intermediario
significa generalmente un aumento en dolor en la inyeccin as que generalmente se mantiene
tan bajo como razonable.
Agentes Chelating: Los agentes Chelating se incorporan para atar los metales de rastro tales
como cobre, hierro, calcio, y manganeso y para reducir al mnimo ndices de la degradacin. El
cido de Ethylenediaminetetraacetic (EDTA) es de uso general en una concentracin de cerca de
0.01% a 0.05%.
Antioxidantes: Los antioxidantes son de uso frecuente puesto que la oxidacin es uno de los
factores principales en la degradacin de la protena. Los ejemplos incluyen el cido ascrbico,
disulfuro del sodio, monothioglycerol, y el uno-tocopherol se utiliza con frecuencia en una
concentracin de cerca de 0.05% a 0.1%.
Preservativos: Se utilizan los preservativos, especialmente si se indican los frascos de varias
dosis. Los ejemplos incluyen el fenol (0.3% a 0.5%), el chlorobutanol (0.3% a 0.5%), y el alcohol

El uso de filtros en productos de manipulacin de la biotecnologa puede dar lugar a la

absorcin o a la prdida de algo de la droga disponible para el paciente. La absorcin
se est pegando por la absorcin en el filtro o por la adsorcin sobre la superficie
del filtro. Los filtros especiales han estado preparados para reducir al mnimo este
problema. Por ejemplo, (Orthoclone OKT3) la inyeccin muromonab-CD3 se debe filtrar
con un filtro bajo-protena-que ata de 0.2 a 0.22 m. Muchos productos de la
biotecnologa no se deben filtrar en todos. Si un dispositivo de la filtracin es parte del
aparato de la administracin del intravenoso, las drogas grandes de la molcula deben
generalmente ser distal administrado al sitio del filtro. Los filtros que se han
demostrado para reducir al mnimo la adsorcin de la protena son sos hicieron de
difluoride del polyvinylidene, polycarbonate, polysulfone, y regeneraron la celulosa.
Como precaucin, los filtros bajo-protena-que atan deben ser utilizados.
La absorcin de protenas a los envases (cristal o plstico) puede dar lugar a prdida de
la droga. Esta prdida se puede reducir al mnimo por el uso de la albmina o por el
siliconization. La adicin de cerca de 0.1% albminas al producto puede disminuir la
absorcin de protenas a los envases. Si se utilizan los envases de cristal, la solucin de
la albmina se debe agregar y manipular para cubrir la superficie interior antes de
agregar la droga. Si se utiliza el siliconization, uno puede preparar una solucin o una
emulsin del silicio y empapar o aclarar los frascos de cristal en l. Los frascos
drenados se deben entonces colocar en un horno aproximadamente 250C por 5 a 6
horas. Este procedimiento reducir al mnimo la adsorcin de la protena al cristal;
puede ser utilizado para el equipo de la preparacin y los envases de empaquetado.
Las ediciones especficas relevantes a las drogas grandes de la molcula incluyen el
siguiente:

efecto de la agitacin y/o de espumejear en la estabilidad de una preparacin;

peso y potencial de molecularidad elevada para la agregacin (es decir, un
cambio pequeo en estructura puede dar lugar a un cambio en actividad);
asignacin de la potencia a los estndares de la referencia (cuando los
productos farmacuticos tradicionales son los cerca de 98% puros, estos
materiales pueden ser solamente 0.1% a los 1% activos, con su actividad
asignada por anlisis potencialmente variables);
uso de los micropipets, que pueden requerir la calibracin frecuente;
la estabilidad puede ser menos que preparaciones liofilizadas;
interaccin del producto con la pared interna del frasco de cristal y con el
encierro elastomeric;
eficacia del preservativo si un producto multidosis se mezcla con otros
productos; y
el potencial inmunogentico, porque algunos son producidos por un
fermentacin-tipo proceso y protenas puede copurify con las protenas.

La absorcin es un problema con factores colonia-que estimulan y con el aldesleukin

(Proleukin) en las concentraciones bajas. De reducir al mnimo pegarse de la protena

La agitacin dando por resultado espumejear puede crear dificultades de dos maneras.
Primero, el espumejear puede causar dificultades al usar una jeringuilla para retirar la
cantidad requerida de droga de un frasco. Para evitar este problema, el formulator debe
mezclar el producto rodando el frasco en las manos o suavemente remolinando l. En
segundo lugar, la agitacin excesiva puede causar los cambios en la estructura cuaternario
de una protena que reducen o eliminan a menudo la actividad teraputica de una droga.
Algunos productos, tales como filgrastim (Neupogen) y sargramostim (Leukine), son
reconstituidos dirigiendo una corriente suave del diluyente contra el interior de la pared del
envase. Otros, tales como activador plasmingeno del tejido fino recombinant (tPA; el
alteplase), es reconstituido dirigiendo una corriente del diluyente directamente en el
producto en el fondo del frasco.
Almacenaje: La temperatura recomendada del almacenaje depende de la preparacin
especfica y puede incluir la temperatura ambiente (15C a 25C), la temperatura del
refrigerador (2C a 8C), congelada (20C), o la temperatura ultra congelada (abajo - a
80C). El congelar afecta la actividad de ciertos productos; por ejemplo, la actividad del
filgrastim disminuye si se congela. Algunos productos pueden conservar potencia en la
temperatura ambiente despus de la reconstitucin. Sargramostim conserva la potencia por
hasta 30 das en 25C. Sin embargo, la mayora de los fabricantes recomiendan la
refrigeracin en 2C a 8C, sin importar la potencia del producto en la temperatura
ambiente.
La vida til corta de estos productos despus de que la reconstitucin pueda ser debido a la
inestabilidad qumica, fsica, o microbiolgica. Las recomendaciones o sas del fabricante
validadas por la literatura publicada se deben seguir para los productos despus de que se
reconstituyan y se manipulen. Un ejemplo es el tPA, que se ha utilizado en tratar la
formacin intraocular del fibrin despus de un vitrectomy y en el manejo de hemorragia
subconjunctival despus de ciruga de la filtracin del glaucoma. La solucin preparada es
estable en una gama del pH de 5 a 7.5 y es incompatible con los elementos
bacterioestticos. Para preparar una preparacin compuesta, el producto comercial se
reconstituye segn las direcciones del fabricante, usando el agua estril para la inyeccin
sin los preservativos para rendir una concentracin de 1 mg/ml. Esta solucin se diluye ms
a fondo con 0.9% inyecciones del cloruro de sodio para rendir una concentracin de 25
g/100 L. Las partes alcuotas de 0.3 ml se retiran en las jeringuillas de un ml de la
tuberculina y se capsulan. Las jeringuillas se almacenan en ultra un congelador en - 70C.
Este producto ha sido demostrado, por prueba biolgica y uso clnico, de conservar su
actividad por lo menos 1 ao. Este tipo de informacin de producto especfica no se incluye
en la informacin de la etiqueta del fabricante y es obtenido generalmente de la literatura o
pidiendo el fabricante directamente.
Estabilidad fsica: Esto puede implicar la degradacin por la agregacin, la
desnaturalizacin, y la precipitacin. La agregacin puede ser el resultado de procesos
covalentes o no Covalente y puede ser fsica o producto qumico en naturaleza. La
formacin agregada puede comenzar realmente cuando las partculas primarias se forman
de las molculas de la protena como resultado del movimiento browniano.

La precipitacin puede resultar de sacudarir, de la calefaccin, de la filtracin, del

pH, y de las interacciones qumicas. El primer paso en un proceso de la
precipitacin es generalmente agregacin. Cuando los agregados ganan un
suficiente tamao, se precipitan fuera de la solucin y son claramente evidentes.
La precipitacin puede ocurrir en los filtros de la membrana, en el equipo, en
tubera, y en contacto con otro equipo y fuentes

ESTABILIDAD DE LA DROGA Y DEL PRODUCTO DE DROGA.

Una de las actividades ms importantes del trabajo del pre formulacin es
evaluacin de la estabilidad fsica y qumica de la sustancia pura de la droga.
Es esencial que estos estudios de la inicial estn conducidos usando muestras
de la droga de la pureza sabida. La presencia de impurezas puede conducir a
las conclusiones errneas en tales evaluaciones. Los estudios de la estabilidad
conducidos en la fase del pre formulacin incluyen la estabilidad de estado
slido de la droga solamente, la estabilidad de la solucin-fase, y la estabilidad
en presencia de excipientes previstos. La investigacin inicial comienza con el
conocimiento de la estructura qumica de la droga, que permite que el
cientfico del pre formulacin anticipe las reacciones posibles de la
degradacin.
ESTABILIDAD DE LA DROGA: MECANISMOS DE LA DEGRADACIN
La inestabilidad qumica de agentes medicinales puede tomar muchas formas
porque hoy funcionando de las drogas est de tal constitucin qumica diversa.
Qumicamente, las sustancias de la droga son alcoholes, fenoles, aldehdos,
cetonas, esteres, teres, cidos, sales, alcaloides, glucsidos, y otros, cada uno
con los grupos qumicos reactivos que tienen diversos susceptibles a la
inestabilidad qumica. Qumicamente, lo ms frecuentemente los procesos
destructivos encontrados son hidrlisis y oxidacin.
La hidrlisis es un proceso del solvolysis en el cual las molculas (de la droga)
obran recprocamente con las molculas de agua para rendir productos de
descomposicin. Por ejemplo, la aspirina, o el cido acetilsaliclico, combinan
con una molcula de agua e hidroliza en una molcula de cido saliclico y una
molcula de cido actico.
La hidrlisis es la ms importante escoge probablemente la causa de la
descomposicin de la droga, principalmente porque una gran cantidad de
agentes medicinales son steres o contienen las otras agrupaciones tales como
las amidas, las lactonas, y los lactams substituidos, que son susceptibles al
proceso hidroltico (2).

Otro proceso destructivo es la oxidacin, que destruye muchos tipos de la

droga, incluyendo los aldehdos, los alcoholes, los fenoles, las azcares, los
alcaloides, y las grasas y los aceites no saturados. Qumicamente, la oxidacin
es prdida de electrones de un tomo o de una molcula. Cada electrn
perdido es aceptado por un poco de otro tomo o molcula, reduciendo al
recipiente. En qumica inorgnica, la oxidacin es acompaada por un aumento
en la valencia positiva de un elemento, por ejemplo, (el +2) oxidar ferroso a
frrico (+3). En qumica orgnica, la oxidacin con frecuencia se considera
sinnima con la prdida de hidrgeno (dehydrogenation) de una molcula. La
oxidacin implica con frecuencia los radicales qumicos libres, que son
molculas o los tomos que contienen unos o ms electrones desapareados,
tales como oxgeno (atmosfrico) molecular (O-O) y oxhidrilo libre (OH).
Estos radicales tienden para tomar electrones de otros productos qumicos, de
tal modo oxidando al donante.

Muchos de los cambios oxidativos en preparaciones farmacuticas tienen el

carcter de autoxidaciones. Las autoxidaciones ocurren espontneamente bajo
influencia inicial del oxgeno atmosfrico y al principio y despus proceden
lentamente ms rpidamente. Se ha descrito el proceso como un tipo de
reaccin en cadena que comenzaba con la unin del oxgeno con la molcula
de la droga y que continuaba con un radical libre de esta molcula oxidada que
participaba en la destruccin de otras molculas de la droga y as
sucesivamente.
En trabajo de la formulacin del producto de droga, las medidas se toman para
reducir o para prevenir la deterioracin debido a la hidrlisis, a la oxidacin, y a
otros procesos. Estas tcnicas se discuten ms adelante.
ESTABILIDAD DE LA DROGA Y DEL PRODUCTO DE DROGA: CINTICA Y VIDA
TIL
La estabilidad es el grado a el cual un producto conserva dentro de
especificado se limita y a travs de su perodo del almacenaje y utiliza (es
decir, su vida til) las mismas caractersticas y caractersticas que posey a la
hora de su fabricacin.
Cinco tipos de farmacuticos de la preocupacin de la estabilidad:
1. Producto qumico: Cada ingrediente activo conserva su integridad
qumica y potencia etiquetada dentro de los lmites especificados.
2. Comprobacin: Las caractersticas fsicas originales, incluyendo aspecto,
sabor agradable, uniformidad, la disolucin, y el suspendibilidad, se
conservan.

3.

Microbiolgico: La esterilidad o la resistencia al crecimiento microbiano

se conserva segn los requisitos especificados. Los agentes
antimicrobianos conservan eficacia dentro de lmites especificados.
4. Teraputico: Sigue habiendo el efecto teraputico sin cambiar.
5. Toxicolgico: Ningn aumento significativo en toxicidad ocurre.
La estabilidad qumica es importante para seleccionar las condiciones de
almacenaje (temperatura, luz, humedad), seleccionar el envase apropiado para
dispensar (cristal contra el plstico, claro contra los trazadores de lneas
ambarinos u opacos, del casquillo), y anticipar interacciones al mezclar las
drogas y las formas de dosificacin. El fechar de la estabilidad y de la
expiracin se basa en cintica de la reaccin, es decir, el estudio del ndice del
cambio qumico y de la manera esta tarifa es influenciado por la concentracin
de los reactivo, de los productos, y de la otra especie qumica y por factores
tales como solvente, presin, y temperatura.
En la consideracin de estabilidad qumica de un farmacutico, una debe saber
la orden de la reaccin y la tarifa de la reaccin. La orden de la reaccin puede
ser la orden total (la suma de los exponentes de los trminos de la
concentracin de la expresin de la tarifa) o la orden con respecto a cada
reactivo (el exponente del trmino individual de la concentracin en la
expresin de la tarifa).
Las reacciones de orden cero
REACCIONES A CONSIDERAR
Si la prdida de droga es independiente de la concentracin de los
Lareactivo
tarifa dey la
reaccincon
es una
descripcin
de (es
la concentracin
de la la
droga
constante
respecto
al tiempo
decir, 1 mg/mL/h),
tarifacon
respecto
a
tiempo.
Lo
ms
comnmente
posible,
la
cero-orden
y
las
reacciones
se llaman la orden cero. La expresin matemtica es:
de primer orden se encuentran en farmacia. stos se presentan en la cpsula
fsica
4.16, reacciones de la farmacia de la tarifa, junto con algunos ejemplos
dC
=k 0
apropiados.
dt
CAPSULA 4.16

k0

Donde

es la constante de la tarifa de orden cero [(C)concentracin /

tiempo (t)]. La forma integrada y ms til de la ecuacin:

C=K 0 t +C0
Donde C0 est la concentracin inicial de la droga.
Las unidades para una tarifa cero k0 constante son concentracin por
tiempo de la unidad, tal como topos por liter-second o miligramos por
mililitro por minuto.
Es sin sentido procurar describir el tiempo requerido para todo el material
en una reaccin para descomponerse, es decir, infinito. Por lo tanto, las
tarifas de la reaccin son descritas comnmente por k o por su perodo,
t1/2.
La ecuacin del perodo para una reaccin de la cero-orden:

t 1 /2 =

c0

EJEMPLO 1
Una suspensin de la droga (125 mg/ml) se decae por cintica de la cero-orden
con una constante de tarifa de reaccin de 0.5 mg/mL/h. Cul es la concentracin
de la droga intacta restante despus de 3 das (72 horas), y cul es su t1/2?
C= -(0.5 mg/ml/h)(72h)+125mg /ml
C= 89mg/ml deses 3 d
T1/2=1/2 (125mg/ml) (0.5mg/ml/h)
T1/2= 125h
EJEMPLO 2
Cunto tiempo tomar para la suspensin al alcance el 90% de su concentracin
original?
90% x125 mg /ml = 112.5 mg/ml

t=

CC 0

k 0

mg
125 mg /ml
ml
=25 h
0.5 mg/ml/h

112.5

Las suspensiones de la droga son ejemplos de los productos farmacuticos que

siguen ordinariamente la cintica de la cero-orden para la degradacin.
REACCIONES DE PRIMER ORDEN
Si la prdida de droga es directamente proporcional a la concentracin restante
con respecto a tiempo, se llama una reaccin de primer orden y tiene las unidades
del tiempo recproco, es decir, de tiempo1. La expresin matemtica es:

dC
=kC
dt
donde C es la concentracin de la droga intacta restante, t es tiempo, (dC/dt) es la
tarifa en la cual la droga intacta degrada, y k es la constante de tarifa de reaccin
especfica. La forma integrada y ms til de la ecuacin:

log C

kt
+ logC 0
2.303

donde C0 es la concentracin inicial de la droga. En log natural del registro, la

ecuacin est:

ln C=kt+ ln C0
Las unidades de k para una reaccin de primer orden estn por la unidad del
tiempo, por ejemplo por segundo. La ecuacin del perodo para una reaccin de

Ejemplo 4
En el Ejemplo 3, cunto tiempo tomar para que el frmaco se degrade a un
90% de su concentracin original?

Energa de activacin: Ecuacin de

Proyecciones de estabilidad para la vida
til (t90 o el tiempo requerido para 10%
a degradarse con 90% del frmaco intacto
basan comnmente en la ecuacin de

Arrhenius
de la droga
restante) se
Arrhenius:

Que relaciona las constantes de velocidad de reaccin (k) a temperaturas (T)

con la constante de los gases (R) y la energa de activacin (Ea).
La relacin de las constantes de velocidad de reaccin a dos temperaturas
diferentes proporciona la energa de activacin para la degradacin. Mediante
la realizacin de las reacciones a temperaturas elevadas en lugar de permitir
que el proceso de proceder lentamente a temperatura ambiente, la Ea puede
ser calculada y un valor de K para la temperatura ambiente determina con la
ecuacin de Arrhenius.
Ejemplo 5

La degradacin de un nuevo frmaco contra el cncer sigue una cintica de

primer orden y cuenta de primer orden constantes de velocidad de
degradacin de 0,0001 por hora a 60 C y 0,0009 por hora a 80 C. Cul es
su Ea?

Mtodo Q10 de Caducidad Estimacin

El mtodo de estimacin de Q10 vida til permite la estimacin de la vida til
de un producto farmacutico que ha sido almacenado o va a ser almacenado
bajo un conjunto diferente de condiciones. Se explica Farmacia Fsica 4.19,
Q10, Modo de Vida til de estimacin.
Mejoramiento de la estabilidad de los productos de la droga
Muchos ingredientes farmacuticos pueden ser utilizados para preparar la
forma de dosificacin deseada de la una sustancia o frmaco. Algunos de estos
agentes se pueden usar para conseguir las caractersticas fsicas y qumicas
deseadas del producto o para mejorar su aspecto, olor y sabor.
Otras sustancias pueden ser utilizadas para aumentar la estabilidad de la
sustancia farmacolgica, en particular frente a la hidrlisis y la oxidacin. En
cada caso, el ingrediente farmacutico aadido debe ser compatible con y no
debe restar valor a la estabilidad de la sustancia de frmaco.
Existen varios mtodos para la estabilizacin de preparaciones farmacuticas
conteniendo medicamentos sujetos a hidrlisis. Quizs la ms obvia es la
reduccin o eliminacin de agua del sistema farmacutico. Incluso las formas
de dosificacin slidas que contienen frmacos lbiles al agua deben ser
protegidas de la humedad de la atmsfera. Esto puede lograrse mediante la
aplicacin de un recubrimiento protector impermeable sobre tabletas o
manteniendo el frmaco en un recipiente hermticamente cerrado. Es bastante
comn para detectar la aspirina hidrolizada al notar un olor a cido actico al
abrir una botella de tabletas de aspirina. En los preparados lquidos, el agua
con frecuencia puede ser reemplazada o se reduce en la formulacin a travs
de la utilizacin de lquidos de sustitucin tales como glicerina, glicol de
propileno, y alcohol. En ciertos productos capaces intravenosas, aceites
vegetales anhidras se pueden utilizar como disolvente del frmaco para reducir
la posibilidad de descomposicin hidroltica.
La descomposicin por hidrlisis puede ser pre -ventilado en otros frmacos
lquidos mediante la suspensin de en un vehculo no acuoso en lugar de
disolverlos en un disolvente acuoso. En an otros casos, en particular para
ciertos medicamentos antibiticos inestables, cuando se desea una
preparacin acuosa, el frmaco se puede suministrar al farmacutico en una
forma seca para su reconstitucin mediante la adicin de un volumen

especificado de agua purificada justo antes de dispensacin. El polvo seco es

realmente una mezcla del antibitico, agentes, saborizantes, y colorantes de
suspensin; cuando se reconstituye por el farmacutico, que se mantiene
estable durante el perodo durante el cual la preparacin es normalmente
consumido. La refrigeracin es recomendable para la mayora de las
preparaciones consideradas sujetos a hidrlisis. Junto con la temperatura, el pH
es un determinante principal de la estabilidad de un frmaco propenso a
descomposicin hidroltica. La hidrlisis de la mayora de los frmacos depende
de las concentraciones relativas de los grupos hidroxilo y los iones hidronio, y
un pH en el que cada frmaco es ptimamente estable puede ser determinado
fcilmente. Para la mayora de las drogas hidrolizables, la estabilidad ptima
est en el lado cido, en algn lugar entre pH 5 y 6. Por lo tanto, a travs de un
uso juicioso de los agentes de ING-tapones, la estabilidad de los compuestos de
otra forma inestables se puede aumentar. Los tampones se utilizan para
mantener un cierto pH, como se describe en Farmacia Fsica 4,17, capacidad
tampn.
Capacidad del bffer (Amortiguador)
pH, tampones, y la capacidad de amortiguacin son especialmente importantes
en la formulacin del producto frmaco, ya que afectan la solubilidad de la
droga, actividad, absorcin, y la estabilidad y la comodidad del paciente.
Un tampn es un sistema, por lo general una solucin acuosa, que puede
resistir los cambios de pH despus de la adicin de un cido o una base. Los
tampones se componen de un cido dbil y su base conjugada o una base dbil
y su cido conjugado. Los tampones se preparan mediante uno de estos
procesos:
1. Mezcla de un cido dbil y su base conjugada o una base dbil y su cido
conjugado
2. Mezcla de un cido dbil y una base fuerte para formar la base conjugada o
una base dbil y un cido fuerte para formar el cido conjugado
Utilizando la ecuacin de Henderson-Hasselbalch:

Recuerde que el cido es el donante de protones y la base es el aceptor de

protones.
Un tampn se prepara mezclando 100 ml de cido fosfrico 0,2 M con 200 ml
de fosfato monobsico 0,08 M de sodio. Cul es el pH de esta memoria
intermedia? (Ka del cido fosfrico = 7,5 10- 3)

Ejemplo 2
Determinar el pH del tampn preparado como se muestra:
El acetato de sodio 50 g
Conc. HCl 10 ml
Agua cs 2 L
nmeros tiles:
pKa cido actico = 4,76
M. W. acetato de sodio = 82,08
M. W. cido actico = 60,05
M. W. HCl = 36.45
Conc. HCl, 44% HCl w / v

La capacidad de una solucin tampn para resistir los cambios en el pH tras la

adicin de un cido o una base se denomina capacidad tampn (b) y se define
as:

Dnde
B es la concentracin molar de cido o base aadido,
pH es el cambio en el pH debido a la adicin de cido o base, y
pH puede determinarse experimentalmente o calcularse utilizando la
ecuacin de Henderson-Hasselbalch
Ejemplo 3

Si se aade 0,2 mol de HCl a una solucin de hidrxido de amonio 0,015 M y el

pH cae desde 9,5 hasta 8,9, lo que es la capacidad tampn?

Ejemplo 4
De 0,002 mol de HCl se aade a la memoria intermedia en el Ejemplo 1, lo que
es su capacidad de amortiguacin? Despus de aadir 0,002 mol HCl:

Otro enfoque para el clculo de la capacidad de amortiguacin implica el uso

de la ecuacin Van Slyke:

Dnde
C es la suma de las concentraciones molares de cido y de base, y [H +] = 10
pH.
Ejemplo 5
Cul es la capacidad de amortiguacin Van Slyke del tampn preparado en el
Ejemplo 1?

La oxidacin de una sustancia susceptible de drogas son ms probable que

ocurra cuando no se mantiene seca en presencia de oxgeno o cuando se
expone a la luz o combinado con otros agentes qumicos sin el debido respeto
a su influencia sobre la oxidacin. La oxidacin de un producto qumico en una
preparacin farmacutica suele ir acompaada de una alteracin en el color de
este preparado. Tambin puede ser consecuencia de las precipitaciones o un
cambio en el olor.

El proceso oxidativo es desviado y la estabilidad del frmaco se conserva por

agentes llamados antioxidantes, que reaccionan con uno o ms compuestos en
el medicamento para prevenir el progreso de la reaccin en cadena. En
general, los antioxidantes actan proporcionando electrones y tomos de
hidrgeno fcilmente disponibles que son aceptados ms fcilmente por los
radicales libres que son los de la droga protegida. Diversos antioxidantes se
emplean en farmacia. Entre los utiliza con ms frecuencia en las preparaciones
acuosas son sulfito de sodio (Na2SO3, a valores altos de pH), bisulfito de sodio
(NaHSO3, a valores de pH intermedios), metabisulfito de sodio (Na2S2O5, a
valores bajos de pH), cido hipofosforoso (H3PO2), y cido ascrbico. En las
preparaciones
oleaginosas
(OU
aceitosa
o
unctu-),
alfa-tocoferol,
butilhidroxianisol, y encuentran aplicacin palmitato de ascorbilo.
En sus normas de etiquetado para medicamentos que contienen sulfitos , la
FDA exige una advertencia sobre posibles reacciones de tipo alrgico,
incluyendo posibles sntomas , anafilaxia potencialmente amenaza- y / o
episodios de asma, en personas susceptibles (3). Los sulfitos se utilizan como
conservantes en muchos de los medicamentos inyectables, tales como
antibiticos y anestsicos locales. Algunos inhalantes y las preparaciones
oftlmicas tambin contienen sulfitos, pero relativamente pocos frmacos
orales contienen estas sustancias qumicas. El objetivo del reglamento es
proteger el estimado del 0,2% de la poblacin que estn sujetos a reacciones
alrgicas a los productos qumicos. Muchas personas sensibles al sulfito tienen
asma u otras condiciones alrgicas. Anterior a los reglamentos relativos a la
prescripcin de cationes , la FDA emiti regulaciones para el uso de sulfitos en
los alimentos. Los asmticos y otros pacientes que pueden ser sensibles al
sulfito se les debe recordar a leer las etiquetas de los alimentos y los
medicamentos envasados para comprobar la presencia de estos agentes.
Agentes de sulfito que determina el Reglamento son bisulfito de potasio,
metabisulfito de potasio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de
sodio y dixido de azufre. La FDA permite el uso de sulfitos en los productos de
prescripcin, con el etiquetado adecuado, ya que no existen sustitutos
adecuados generalmente para los sulfitos en ciertos medicamentos. Algunos,
pero no todos inyecciones de epinefrina contienen sulfitos.
El uso adecuado de antioxidantes permite su aplicacin especfica slo despus
Apropiada estudios biomdicos y farmacuticos. En ciertos casos, otros aditivos
farmacuticos pueden inactivar un antioxidante dado. En otros casos, ciertos
antioxidantes pueden reaccionar qumicamente con los medicamentos que
estaban destinados para estabilizar sin un cambio notable en el aspecto de la
preparacin.
Dado que el oxgeno puede afectar negativamente a su estabilidad, ciertos
productos farmacuticos requieren un ambiente libre de oxgeno durante la
preparacin y el almacenamiento. El oxgeno puede estar presente en los
lquidos farmacuticos en el espacio areo dentro del envase o puede ser
disuelto en el vehculo lquido. Para evitar estos riesgos, frmacos sensibles al
oxgeno pueden prepararse en estado seco y envasado en recipientes sellados

con el aire reemplazado por un gas inerte, tal como nitrgeno, al igual que las
preparaciones lquidas. Esta es una prctica comn en la produccin comercial
de viales y ampollas de preparaciones fcilmente oxidables para uso
parenteral.
Metales traza originarios de la droga, solvente, contenedor, o tapn son una
fuente constante de dificultades en la preparacin de las soluciones estables
de medicamentos oxidables. La velocidad de la formacin del color en
soluciones de epinefrina, por ejemplo, se incrementa en gran medida por la
presencia de frricas, cprico, y los iones crmico. se debe tener cuidado para
eliminar estos metales traza a partir de preparaciones lbiles mediante
purificacin a fondo de la fuente del contaminante o por ING qumicamente
complejidad o la unin del metal a travs de la utilizacin de agentes
especializados que hacen que sea qumicamente disponible para la
participacin en el proceso oxidativo . Estos agentes quelantes se ejemplifican
por edetato disdico de calcio y EDTA.
La luz tambin puede actuar como un catalizador para reacciones de oxidacin,
la transferencia de su energa (fotones) para molculas de la droga, haciendo
que el ltimo tenga ms reaccin a travs de una mayor capacidad de energa.
Como medida de precaucin contra la aceleracin de la oxidacin, preparados
sensibles se envasan en recipientes resistentes a la luz u opacos.
Debido a que la mayora de las degradaciones de drogas proceden ms
rpidamente a medida que aumenta la temperatura, tambin es aconsejable
mantener los medicamentos oxidables en un lugar fresco. Otro factor que
puede afectar a la estabilidad de un frmaco oxidable en la solucin es el pH
de la preparacin. Cada frmaco se debe mantener en solucin en el pH ms
favorable a su estabilidad. Esto vara de preparacin a preparacin y debe ser
determinada sobre una base individual para el frmaco en cuestin.
Las declaraciones en la USP advierten de la descomposicin y oxidacin de las
drogas y preparados susceptibles. En algunos casos, el agente especfico a
emplear como estabilizador se menciona en la monografa, y en otros, se
utiliza el trmino "suit- estabilizador capaz". Un ejemplo en el que se designa
un agente en particular para su uso es en la monografa de yoduro de potasio
en solucin oral, USP. El yoduro de potasio en solucin es propenso a la
oxidacin fotocatalizada y la liberacin de yodo libre, con un amarillodecoloracin resultante a marrn de la solucin. El uso de contenedores
resistentes a la luz es esencial para su estabilidad. Como precaucin adicional
contra la descomposicin si la solucin no va a utilizarse dentro de un corto
perodo de tiempo, la reco- USP repara la adicin de 0,5 mg de tiosulfato de
sodio por cada gramo de yoduro de potasio. En el evento, yodo libre se libera
durante el almacenamiento y el tiosulfato de sodio convierte en el yoduro de
sodio incoloro y soluble:

En resumen, para los medicamentos fcilmente oxidables, el farmacutico

puede estabilice la preparacin por la exclusin selectiva del sistema de
oxgeno, agentes oxidantes, metales traza, la luz, el calor y otros catalizadores
qumicos para el proceso de oxidacin. Los antioxidantes, agentes quelantes, y
agentes ing-tapones se pueden aadir para crear y mantener un pH favorable.
Adems de la oxidacin y la hidrlisis, procesos destructivos incluyen
polimerizacin, descarboxilacin qumica, y desaminacin. Sin embargo, estos
procesos se producen con menos frecuencia y son peculiares slo a pequeos
grupos de sustancias qumicas.
Prueba de Estabilidad
Las regulaciones actuales Buenas Prcticas de Fabricacin de la FDA incluyen
secciones sobre la estabilidad y la prueba de la estabilidad de los componentes
farmacuticos y los productos farmacuticos terminados (4). Adems, la FDA y
la Conferencia Internacional sobre Armonizacin y directrices proporcionan
orientaciones de trabajo recomendaciones para apoyar los requisitos
reglamentarios. Entre estos estn los siguientes (5):
"Prueba de Estabilidad de sustancias y productos nuevos frmacos"
"Calidad de Productos Biotecnolgicos:
Biotecnologa / Biolgica Drogas productos"

Estudios

de

estabilidad

de

"Prueba de fotoestabilidad de Nuevo Frmaco

Las sustancias y los productos
"Prueba de estabilidad de las formas de dosificacin Nueva"
Drogas y pruebas de la estabilidad del producto frmaco durante cada etapa
del desarrollo es cal crtico para la calidad del producto. Cpsula Farmacia fsica
4.18, mtodos analticos y las curvas de calibracin proporciona un resumen de
los procedimientos necesarios para el anlisis de las sustancias farmacolgicas.
La estabilidad del frmaco es importante durante los ensayos preclnicos y en
ensayos clnicos (humanos) para obtener que se est evaluando una
evaluacin verdadera y exacta del producto. Para un producto frmaco
comercializado, la garanta de la estabilidad es vital para su seguridad y
eficacia en el transcurso de su vida til y el uso.
METODOS ANALITICOS y curvas de Estandarizacin
Cualquier estudio que implica la concentracin de un frmaco requiere un
mtodo analtico y el desarrollo de la curva de estandarizacin .estos
numerosos mtodos analticos utilizados en farmacia. Es importante que los
farmacuticos tengan un conocimiento bsico de anlisis farmacutico para
asegurarse de que se obtienen resultados vlidos cuando se llevan a cabo las
pruebas. Es importante saber (a) cuando para poner a prueba, (b) qu vamos a
probar, (c) qu mtodo (s) de utilizar, (d) la forma de interpretar los resultados,

(e) los lmites de la prueba, y ( f) la importancia de las pruebas analticas en el

programa general de la calidad de la farmacia.
El objetivo de las pruebas analticas es producir resultados con la mayor
precisin, de manera eficiente y rpidamente como sea posible. Cualquier
mtodo analtico utilizado debe tener precisin, velocidad, reproducibilidad y
especificidad. No solo mtodo analtico es ideal para todas las drogas; cada
mtodo tiene sus propias fortalezas y debilidades, y hay una serie de factores
que determinan la validez y la fiabilidad de los resultados.
La seleccin de un mtodo analtico
Una consideracin general en la seleccin del mtodo de anlisis es el tipo de
informacin que se necesita: cuantitativa (potencia, concentracin),
semicuantitativa (donde un nivel de "corte" es CORRE PELIGRO cin, como en
los niveles de endotoxina) o cualitativa (s / no tipo de pruebas, incluyendo
identificacin de sustancias, esterilidad). Otra consideracin consiste en las
caractersticas fsicas y qumicas del analito, incluyendo su solubilidad,
coeficiente de reparto, constante de disociacin (pKa), la volatilidad, la unin, y
la cantidad presente.
Hay que tener en cuenta el grado de medicin cuantitativa en el proceso de
validacin, por ejemplo, precisin, repetibilidad / reproducibilidad, y la precisin
son requeridos; en general, cuanto mayor es el nivel que se requiere, el los
mtodos de anlisis que deben utilizarse ms sofisticado y caro. Esto tambin
se rige por los tipos de instrumentacin que estn en la mano o disponible y las
normas para fines de comparacin.
Factores que intervienen en los Mtodos de Seleccin
El ltimo mtodo analtico seleccionado depende de una serie de factores,
incluyendo requerimientos de la muestra, muestra de la manipulacin /
preparacin / requisitos de purificacin, el tipo de datos que se necesitan, y los
niveles de especificidad y la precisin requerida.
Requisitos de muestreo
En cualquier mtodo analtico, puede haber ciertos requisitos de la muestra
que afectan a su eleccin, como por ejemplo el nmero de muestras necesario,
la dificultad de obtener una muestra representativa, el estado fsico de la
muestra (slido, lquido o gas), el tipo de envase requerido para la recogida y
almacenamiento de la muestra (algunos analitos pueden sorber a las paredes o
tapa revestimiento de los contenedores de muestras), y la lixiviacin del
material de envase en la muestra, si un lquido, puede ocurrir. Todos estos
pueden causar problemas en el anlisis. En el caso desorcin, siliconizacin de
los viales de muestra a veces puede ayudar.
Los requisitos de almacenamiento de la muestra despus de la recoleccin
deben ser especificados (tipo de envase, material utilizado, proteccin UV, la
contaminacin de ltex, etc.). Los efectos del aire, tales como la oxidacin de

los ingredientes de la muestra, la presencia de dixido de carbono y la

formacin de carbonatos insolubles, cambios de pH, libre versus frmaco
unido, etc., deben ser considerados. La muestra se debe almacenar a la
temperatura adecuada (refrigerada, o ambiente controlada congelado) antes
del embarque y durante el transporte. Procedimientos a seguir si la muestra es
congelada accidentalmente o experimenta un ciclo de congelacindescongelacin debe ser detallado.
Al considerar la estabilidad qumica y fsica de la muestra, tambin deben
considerarse los efectos del agua. Si la muestra se debe mantener en un
ambiente seco, que incluye un desecante, esto debera ser detallado.la
estabilidad de la muestra durante el almacenamiento, la extraccin y la
preparacin debe ser determinado .el potencial de descomposicin enzimtica,
u otros efectos adversos de pH, temperatura, disolventes, el crecimiento de
bacterias, etc., deben ser abordados. Si se requieren disolventes voltiles,
manejo especial debe ser implementado para evitar la evaporacin ya que si
se permite una parte del disolvente se evapore, la concentracin resultante
puede ser elevado falsamente.
Los efectos de la matriz de la muestra debe ser determinada. Cualquier efecto
causado por la viscosidad de la muestra (pipeteo, la aspiracin), la fuerza
inica (inmuno ensayos, dilisis), tampones (ionizado relacin / sindicados
pueden alterar la eficacia de la extraccin de un analito antes del anlisis), y la
presin de vapor, donde la droga se puede perder, mosto ser considerado. Si
se requiere ningn tratamiento previo de la muestra antes de su envo o
trabajando en la casa, tenga en cuenta las inexactitudes que pueden ocurrir de
pipeteado, que es una de las fuentes ms comunes de errores analticos
cuando se trabaja con pequeos volmenes.
Debe haber un examen de cualquiera de los mtodos fsicos de separacin y
purificacin que podran ser utilizados. La mayora de los mtodos analticos
requieren algn grado de pretratamiento de la muestra para prepararlo para el
anlisis. Estos pueden incluir la cristalizacin de la solucin, destilacin,
sublimacin, extraccin con disolvente, extraccin en fase slida,
cromatografa y centrifugacin; la adecuada eleccin de la separacin y
purificacin depende de las propiedades fsicas y qumicas de la muestra,
incluyendo su solubilidad, volatilidad, la unin, la cantidad presente, etc. El
efecto de cualquier sustancia en la formulacin que pueden interferir o alterar
los resultados deben ser conocido de antemano.
Requisitos interpretacin de los datos
La recogida de datos en bruto del proceso de anlisis debe hacerse de manera
apropiada. Hay que asegurarse de que las estadsticas descriptivas apropiadas
y vlidas se utilizan para analizar los datos y que los parmetros de
funcionamiento de los instrumentos de anlisis estn bien establecidos. Los
valores de referencia, si est disponible, deben estar provistos de los
resultados analticos. Una descripcin del control analtico utilizado por el

laboratorio es importante para la documentacin, as como la fuente de

patrones de referencia utilizados para establecer las curvas de calibracin.

Mtodos analticos
El anlisis farmacutico comprende mtodos analticos generalmente
divididos en mtodos fsicos, mtodos relacionados con la radiacin
electromagntica, tcnicas conductimtricas,
mtodos de inmunoensayos, tcnicas de la separacin entre otros.
Dentro de los mtodos especficos se incluyen, fusin, congelacin,
puntos de ebullicin, densidad, ndice de refraccin, polarimetra,
espectroscopia ultravioleta/visible y pH.
Mtodos que un poco ms especficos como la espectroscopia infrarroja ,
espectrometra de masas , electrodos selectivos de iones , mtodos de
inmuno-ensayo y mtodos cromatogrficos (cromatografa lquida de
alto rendimiento [ HPLC ] y cromatografa de gases [ GC ] ) ,donde se
utilizan los estndares adecuados y proporcionados.
Los mtodos utilizados de forma rutinaria para el ensayo de materiales a
granel de entrada, ya sea activo o excipientes, incluyen fusin,
congelacin y puntos de ebullicin, la densidad, ndice de refraccin,
espectroscopia UV / visible, espectroscopa IR, polarimetra, pH, y los
mtodos de separacin.
Los productos finales pueden generalmente requerir de mtodos tales
como HPLC o GC. La clasificacin de los mtodos analticos acompaada
de mtodos de anlisis sugeridos puede ser utilizada en diferentes
formas de dosificacin.
CLASIFICACION DE MTODOS ANALTICOS Y MICROBIOLGICOS
Procedimient
os de prueba
fsicos

Punto
fusin

de

Relacionados
con
la
radiacin
electromagn
tica
Espectroscopa
UV-Vis

Punto
de
ebullicin

Espectroscopa
IR

Punto
de
congelacin

Espectroscopia
Raman

Densidad

Espectroscopa
de Rayos X

Mtodos
conductimet
ricos

Inmunoens
ayos

Tcnicas
de
separaci
n

Mtodos
microbiol
gicos

pH

Radioinmuno
-ensayos
Tcnica
de
inmunoensay
o enzimtico
multiplicado
Ensayo
de
inmunoabsor
cin ligado a
enzimas

HPLC

Ensayos de
esterilidad
Pruebas de
endotoxinas

Inmuno
ensayo
de
fluorescensia
.

Gravimetr
a

Polarografa

Electrodos
selectivos de
iones

GC

Cromatogr
afa
en
capa fina

Pruebas de
eficacia de
conservaci
n

ndice
de
refraccin
Rotacin
Optica(polari
metra)
Cambio
de
Color
Precipitacin

Cambio
de
Viscosidad

Polarimetra

Espectroscopa
de
fluorescensia
Espectroscopa
de
absorcin
atmica
y
emisin
de
llamas.
Refractometa

Cromatogr
afa
en
papel
Cromatogr
afa
en
columna
Osmolalida
d
Pesaje

Interferometra

Mtodos analticos sugeridos para diversas formas de dosificacin,

dependiendo del frmaco activo:

Bulk substances: Producto a granel; Powders: Polvos; Lozenges: Pastillas;

CONSTRUCCION DE UNA CURVA PATRN

Una curva estndar es construida mediante el anlisis de muestras
(estndares)
de
composicin
conocida,
generalmente
en
concentraciones crecientes. Se analiza cada estndar, se obtendr una
respuesta instrumental (absorbancia, la altura del pico, rea de pico,
otro valor numrico). Las concentraciones estndar se representan en el
eje " x " en la grfica y las respuestas instrumentales se representan en
el eje "Y. A modo de ejemplo:

La siguiente tabla representa los resultados de un mtodo analtico por

HPLC de metotrexato:

Response (Peak Height in units): Respuesta (altura del pico en unidades)

Cuando se trazan en un grfico, se obtiene lo siguiente:

El siguiente paso implica el anlisis de la muestra desconocida para
obtener una respuesta del instrumento. Por ejemplo, si la muestra
desconocida proporciona una respuesta instrumental de 3.895,
comprobando que el valor en el eje y, se haya hacia la derecha en el
grfico hasta que se intercepta con la lnea trazada y desciende hasta el
eje x, se lee un valor de 15 mg / ml del metotrexato.
Como opcin, puede calcularse la ecuacin de la lnea recta y la
concentracin se determina sustituyendo los valores de "y" y "b" con la
pendiente de la lnea para obtener la concentracin del frmaco, as:

La FDA requiere la demostracin de estabilidad del medicamento y que

sta es necesaria y diferente en cada etapa del desarrollo de
medicamentos, como un estudio preclnico de 2 semanas, estudios en la
primera fase, una prueba limitada de fase II, un estudio clnico de fase III
pivotal, o pruebas para una solicitud de nuevo frmaco. Mientras que se
da un programa de desarrollo de frmacos, se obtienen los datos
necesarios para demostrar y documentar el perfil de estabilidad del
producto.
Antes de la autorizacin para su comercializacin, la estabilidad de un
producto debe ser evaluada en cuanto a su formulacin; la influencia de
sus ingredientes farmacuticos; la influencia del recipiente y el cierre;
las condiciones de fabricacin y procesamiento (por ejemplo , calor) ;
componentes de embalaje; condiciones de almacenamiento ;
condiciones previstas de envo, temperatura, luz y humedad ;
la
duracin prevista , el tiempo de vida til, condiciones de conservacin

en la farmacia y condiciones uso de los pacientes. Mantener

componentes de productos intermedios (tales como granulaciones de
drogas para comprimidos) por largos perodos de tiempo antes de la
transformacin en productos farmacuticos acabados puede afectar a la
estabilidad tanto del componente intermedio como del producto final.
Por lo tanto, son importantes las pruebas de estabilidad en el proceso,
incluso su repeticin en los productos intermedios.
Los recipientes de los productos, cierres y otras caractersticas de
embalaje deben ser considerados en las pruebas de estabilidad. Por
ejemplo, comprimidos o cpsulas envasados en botellas de vidrio o de
plstico, envases blster o embalajes de tira requieren diferentes
protocolos de estas pruebas. Los medicamentos en especial los sujetos
a hidrlisis o descomposicin oxidativa deben ser evaluados
consecuentemente. Y los productos estriles deben cumplir con las
normas de esterilidad que garantizan la proteccin contra contaminacin
microbiana. Todos los conservantes deben someterse pruebas,
asegurndose de sta manera la eficacia en el producto acabado.
Como se seala en otra parte de esta seccin, los medicamentos deben
cumplir normas de estabilidad para el almacenamiento a largo plazo a
temperatura ambiente y a una humedad relativa. Los productos tambin
son sometidos a estudios de estabilidad acelerada como indicacin de
la estabilidad de la vida til. La inestabilidad de frmacos en las
formulaciones farmacuticas se puede detectar en algunos casos por
cambios en la apariencia fsica, color, olor, sabor, o textura de la
formulacin, mientras que en otros casos, los cambios qumicos pueden
no ser evidentes por s mismos y pueden ser detectados solamente a
travs anlisis qumico. Los datos cientficos relativos a la estabilidad de
una formulacin pueden conducir a la prediccin de la vida til probable
del producto propuesto, cuando es necesario modificar el frmaco (por
ejemplo, en forma de sal o ster ms estable) o la reformulacin de la
forma de dosificacin. Obviamente, la velocidad a la que se degrada un
producto farmacutico es de primordial importancia.
El estudio de la tasa de cambio qumico y la forma en que se ve influida
por factores como la concentracin del frmaco o reactivo, el disolvente,
la temperatura, la presin y otros agentes qumicos en la formulacin es
la cintica de reaccin.
En general, un estudio cintico comienza mediante la medicin de la
concentracin del frmaco a intervalos dados bajo un conjunto
especfico de condiciones, incluyendo la temperatura, el pH, la fuerza
inica, la intensidad de luz, y la concentracin del frmaco. La medicin
de la concentracin del frmaco en los distintos momentos revela la
estabilidad o inestabilidad de ste en las condiciones especificadas con

el paso del tiempo. Desde este punto de partida, cada una de las
condiciones originales pueden variarse para determinar la influencia de
dichos cambios en la estabilidad del medicamento. Por ejemplo, el pH de
la solucin puede ser cambiado mientras la temperatura, intensidad de
la luz, y la concentracin del frmaco original, se mantienen constantes.
Los resultados pueden presentarse grficamente, trazando la
concentracin del frmaco en funcin del tiempo. De los datos
experimentales, puede determinarse la velocidad de reaccin y una
constante de velocidad como tambin el tiempo de vida media.
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ACELERADO
El propsito de la prueba de estabilidad es proporcionar evidencia
acerca de cmo la calidad de un frmaco, sustancia o producto, vara
con el tiempo bajo la influencia de una variedad de factores
ambientales, tales como temperatura, humedad, y dado el caso, la
oxidacin, la luz y la exposicin microbiana. La prueba de estabilidad
tambin se utiliza para establecer el tiempo de conservacin de un
producto de frmaco y las condiciones de almacenamiento
recomendadas (6,7).
Entre las definiciones aplicadas en la prueba de estabilidad son (7):
Prueba acelerada: Estudios diseados para aumentar la velocidad de
degradacin qumica o cambio fsico de una sustancia, frmaco o
producto farmacutico mediante el uso de condiciones de
almacenamiento exageradas dado a que parten de estudios a largo
plazo, intermedios, y acelerados. Los datos de estos estudios se utilizan
para evaluar la degradacin que pudiera ocurrir bajo las desviaciones
normales( no exageradas) o leves en las condiciones de
almacenamiento como durante el transporte y almacenamiento. Los
resultados obtenidos permiten el desarrollo de etiquetado del producto
con respecto a su fecha de caducidad y las condiciones recomendadas
para el almacenamiento.
Producto farmacutico: La forma de dosificacin en el envase
primario final previsto para su comercializacin.
Sustancia activa: Sustancias que puedan formularse con los
excipientes para producir la forma farmacutica.
Excipiente: Cualquier cosa que no sea la sustancia o frmaco en la
forma de dosificacin.

Fecha de expiracin: La fecha colocada en la etiqueta del envase de

un producto farmacutico que designa el momento anterior a la que se
espera que un lote del producto permanezca dentro de la especificacin
de caducidad del producto , si se almacena en condiciones definidas , y
despus de lo cual no se debe utilizar .
Tiempo de vida (shelf life). Tambin conocida como fecha de
caducidad. El perodo de tiempo durante el cual se espera que un
medicamento permanezca dentro de la especificacin o el tiempo de
vida til estimado antes de ser aprobada su venta, a ciertas condiciones
de almacenado definidas en la etiqueta de contenedor.
Pruebas de estrs- Stress testing (sustancia activa): Estudios
realizados para esclarecer la estabilidad intrnseca de una sustancia
activa. Este tipo de pruebas es parte del proceso de desarrollo de
frmacos y normalmente se lleva a cabo bajo condiciones ms severas
que las que se utilizan para las pruebas ms rpidas.
Stress testing(producto farmacutico): Estudios realizados para
evaluar el efecto de las condiciones severas en el producto
farmacutico. Estos estudios incluyen pruebas de estabilidad lumnica,
as como las pruebas especficas de ciertos tipos de producto (por
ejemplo, inhaladores, cremas, emulsiones).
Para la sustancia activa, las pruebas deben evaluar su susceptibilidad a
la hidrlisis a travs de una amplia gama de valores de pH en solucin o
suspensin. Las pruebas de estabilidad lumnica deben ser parte integral
de las pruebas de estrs. Los datos deben obtenerse de al menos tres
lotes piloto de la sustancia activa, fabricada por el mtodo y los
procedimientos que reflejan el proceso que se utilizar para los lotes de
produccin a gran escala final. Tambin deben llevar a cabo estudios de
estabilidad sobre la sustancia activa en el sistema de cierre de envase
que sea el mismo o simule el envase propuesto para el producto final.
Para el producto farmacutico, el diseo de los estudios de estabilidad
debe basarse en conocimientos obtenidos de los estudios de la sustancia
activa. Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en al menos
tres lotes de la forma de dosificacin fabricados, envasados en el
sistema de envase y cierre , incluyendo todos los envases secundarios
(por ejemplo , cartn externo ) propuestos
para
su
comercializacin.

Los estudios deben incluir pruebas de ciertas propiedades del producto

que son susceptibles a cambiar durante el almacenamiento, lo que
afecta la calidad y la eficacia .La prueba debe cubrir, las caractersticas
fsicas, qumicas, biolgicas y microbiolgicas; contenido de conservante
(por ejemplo, antioxidante, conservante antimicrobiano); y pruebas de
funcionalidad (por ejemplo, del sistema de suministro de dosis medida).

EJEMPLO PROTOCOLO DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD PARA UN FARMACO

O PRODUCTO FARMACEUTICO
La tabla 4.2 presenta un protocolo de ejemplo para los estudios de
estabilidad acelerada, intermedia y a largo plazo para un producto de
forma farmacutica y droga qumica. Los protocolos varan para los
productos destinados a ser mantenidos bajo condiciones de
refrigeracin, para los congelados, productos conocidos destinados a
estar en zonas geogrficas de temperaturas extremas y para los
productos biotecnolgicos/biolgicos, que tienen diferentes protocolos
para estudios de estabilidad. Fsica Farmacia cpsula 4.19 presenta el
mtodo Q10 de estimacin de vida til.

En trminos usados, Q10, el cociente de dos constantes de velocidad de

reaccin diferente, se define as:

Los valores de Q comnmente usados de 2, 3 y 4 se refieren a las

energas de activacin de las reacciones para temperaturas alrededor de
temperatura ambiente (25 C). Por ejemplo, un valor de Q de 2
corresponde a una Ea (kcal/mol) de 12.2, un valor de Q de 3 corresponde
a una Ea de 19.4 y un valor de Q de 4 corresponde a una Ea de 24.5.
Estimaciones razonables pueden hacerse a menudo utilizando el valor
de 3.

t90T2 es la vida til estimada

t90T1 es la vida til a una temperatura dada, y T es la diferencia de
temperatura entre T1 y T2.
Como es evidente en esta relacin, un aumento de T disminuye la vida
til y una disminucin de T aumentar la vida til. Esto es lo mismo
que decir que almacenar a una temperatura ms caliente acortar la
vida de la droga y almacenar a una temperatura ms fra aumentar la
vida til del frmaco.
EJEMPLO 1
Una solucin de antibitico tiene una vida til de 48 horas en el
refrigerador (5C). Cul es su estimacin del tiempo de vida til a una
temperatura ambiente (25C)?
Usando un valor Q de 3, establecimos la relacin de la siguiente manera:

EJEMPLO 2
Una solucin oftlmica tiene una vida til de 6 horas a temperatura
ambiente (25 C). Cul es el tiempo de vida til estimado en un
refrigerador a 5 C? (Nota: Ya que la temperatura disminuye, T ser
negativo.)

Estas son estimaciones, las energas de activacin puede obtenerse a

menudo a partir de la literatura con clculos ms exactos.
Tras la aprobacin de la FDA de productos y su comercializacin inicial,
los fabricantes farmacuticos conservan muestras de produccin de
productos farmacuticos / frmaco durante 5 aos o ms continuando
con los estudios para detectar signos de degradacin en diversas
condiciones de almacenamiento. Los farmacuticos profesionales deben
observar signos de inestabilidad del producto (por ejemplo, cambio de
color, distorsionadas cpsulas, tabletas blandas, etc.) y divulgar tales
resultados.
Las prescripciones que requieren de mezcla extempornea por el
farmacutico no requieren la vida til extendida como lo hacen los
productos fabricados y distribuidos comercialmente ya que estn
destinados a ser utilizados inmediatamente despus de recibidos por
parte del paciente y se utilizan slo durante el curso inmediato del
tratamiento prescrito. Sin embargo, estas prescripciones compuestas
deben permanecer estables y eficaces en el transcurso de su uso, y en
su composicin farmacutica deben emplear componentes formulativos
y tcnicas que resultarn de un producto estable (7). Hoy en da, existe
una serie de fuentes bibliogrficas para el farmacutico destinadas a
utilizarse en la composicin de la alta calidad y recetas estables. Varias
de ellas figuran entre las referencias, incluyendo los captulos de la USP
en la composicin de preparaciones estriles y no estriles (8 12).
Directrices de USP en estabilidad de formulaciones de compuestos
extemporneas afirman que, en ausencia de informacin sobre
estabilidad aplicable a un medicamento y preparacin especfica ,
pueden ser utilizadas las siguientes pautas: los lquidos no acuosos y
formulaciones slidas en las que el medicamento fabricado es la fuente

del ingrediente activo , no debe durar ms del 25 % del tiempo restante

hasta la fecha de caducidad del producto o hasta 6 meses o lo que
ocurra primero ; lquidos no acuosos y formulaciones slidas en las que
una sustancia o una formulacin nacional(NF) o USP de es la fuente de
ingrediente activo, la fecha no debe estar ms all de los 6 meses de
uso; para las formulaciones que contengan agua preparadas a partir de
ingredientes en forma slida, la fecha de uso no ir ms all de 14
das ,en almacenamiento en fro; para otras formulaciones, la duracin
prevista del tratamiento o un periodo de 30 das, (8), lo que ocurra
primero. As, si se realiza una preparacin lquida acuosa oral de una
tableta o la formulacin de una cpsula, el farmacutico debe
compensar al menos 14 das, y los productos deben almacenarse en un
refrigerador. Adems, el farmacutico debe dispensar el medicamento
en un recipiente que propicie estabilidad, tambin debe aconsejar al
paciente el mtodo apropiado de su uso y condiciones de
almacenamiento del medicamento. Por ltimo cuando la composicin de
los productos est basada en extrapolaciones o no es una informacin
concreta es aconsejable para el farmacutico mantener la formulacin
simple y no algn atajo directo, usar adyuvantes farmacuticos
necesarios para preparar la prescripcin
INGREDIENTES FARMACEUTICOS Y EXCIPIENTES
Definiciones y Tipos
Para producir una sustancia activa en una forma de dosificacin final se
requieren ingredientes farmacuticos. Por ejemplo, en la preparacin de
soluciones, se utilizan uno o ms solventes para disolver la sustancia
activa, los saborizantes y edulcorantes se utilizan para hacer ms
apetecible el producto, los colorantes se agregan para mejorar la
apelacin, pueden aadirse preservativos para evitar el crecimiento
microbiano y estabilizadores, tales como antioxidantes y agentes
quelantes, se pueden utilizar para evitar la descomposicin, como ya ha
sido discutido. En la preparacin de comprimidos, los diluyentes o
rellenos comnmente son agregados para aumentar el volumen de la
formulacin, aglutinantes para la adhesin de la sustancia activa e
ingredientes farmacuticos en polvo, antiadherentes o lubricantes para
ayudar a la formacin de comprimidos sin problemas , agentes
disgregantes para promover la desintegracin de la tableta despus de
la administracin , y revestimientos para mejorar la estabilidad ,
controlar la desintegracin, o mejorar la apariencia. Los ungentos,

cremas y supositorios adquieren sus rasgos caractersticos de sus bases

farmacuticas. As, para cada forma de dosificacin, los ingredientes
farmacuticos establecen las caractersticas principales del producto y
contribuyen a la forma fsica, la textura, la estabilidad, el sabor y
apariencia general. La Tabla 4.3 presenta las principales categoras de
ingredientes farmacuticos, enumerando algunos de los agentes
oficiales y comerciales en uso. Una discusin adicional de muchos
ingredientes que se pueden encontrar en los captulos en los que son
ms relevantes; por ejemplo, materiales farmacuticos usados en
formulaciones de comprimidos y cpsulas se discuten en los captulos 7
y 8, y los que se usan en formas de dosificacin de liberacin modificada
slidas orales y sistemas de administracin de frmacos en el Captulo 9.
Todos los medicamentos deben etiquetarse para indicar la identidad de
todas las sustancias aadidas (excipientes). Tal lista debe ser en orden
alfabtico por nombre y se distingue de la declaracin de la
identificacin del ingrediente activo. El nombre del ingrediente inactivo
debe tomarse de la edicin actual de una de las siguientes obras
referenciadas (en el siguiente orden de prioridad): (a) la USP o NF, (b)
USAN y el Diccionario de la USP de nombres de medicamentos, (c)
Diccionario de ingredientes cosmticos CTFA, y (d) cdigos de productos
qumicos de alimentos. Si no aparece en el anterior, entonces las obras
de referencia deben ser identificados por el nombre comn o habitual o,
si no hay nombre comn o habitual est disponible, por su nombre
tcnico qumico u otro. Si un ingrediente puede o no estar presente,
debe ser calificada por palabras tales como "o " o "puede contener
tambin. " Si un ingrediente es un secreto comercial, puede ser omitido
de la lista como " y otros ingredientes. Si un ingrediente slo est
presente en una pequea cantidad y no tiene ningn efecto tcnico o
funcional sobre el producto, no necesita estar en la lista a menos que se
haya demostrado que puede causar respuestas alrgicas o reacciones
de sensibilidad.
Tabla 4.3 Ejemplos de ingredientes farmacuticos
Tipo de Ingrediente
Agente acidificante

Agente alcalinizante

Definicin
Usados en preparaciones
liquidas para provisionar
un medio cido para la
estabilidad del producto
Usados en preparaciones
liquidas para provisionar

Ejemplos
cido
actico,
ctrico,
Clorhdrico y Ntrico

Carbonato
hidrxido

de
de

amonio,
potasio,

un medio bsico para la

estabilidad del producto
Absorbente

Un agente capaz de
mantener otras molculas
en su superficie fsica o
qumicamente

Aerosol Propelente

Agente responsable del

desarrollo de la presin
dentro de un recipiente de
aerosol
y
expulsar
el
producto cuando se abre la
vlvula

Desalojador de aire

Conservante antifngico

Conservante
antimicrobiano

Antioxidante

Agente tampn

bicarbonato
de
sodio,
carbonato de sodio e
hidrxido de sodio
Carbn activado y Celulosa
en polvo

Diclorodifluorometano
diclorotetrafluoroetano
tricloromonofluorometano
Dixido de carbono

Agente
utilizado
para
desalojar el aire en un
contenedor
hermticamente sellado
para conceder al producto
estabilidad.
Usado en preparaciones
liquidad o semislidas
para
prevenir
el
crecimiento de hongos,
Eficacia de los parabenos
est
generalmente
reforzada por el uso en
combinacin

Nitrgeno
carbono

dixido

de

Usado en preparaciones
liquidas
o
semislidas
para
prevenir el crecimiento de
microorganismos
Usada para prevenir la
deterioracin
de
preparaciones
por
oxidacin

Cloruro de benzalconio

Usado para resistir el

cambio de pH en una
disoluciones
por
la
adicin de un cido o
base

Fosfato de potasio, acetato

de sodio.

Butilparabeno,
etilparabeno
metilparabeno,
cido
benzoico propilparabeno, El
benzoato
de
sodio,
Propionato de sodio

cido
ascrbico,
monotioglicerol,
bisulfato
de
sodio,
formaldehido
sodico

Agente quelante

Sustancia
que
forma
complejos
solubles
estables con metales,
usados
en
algunos
productos farmacuticos
lquidos
como
estabilizador
de
completos de metales
pesados
que
pueden
promover la inestabilidad.

edetato disdico
EDTA

Colorantes

Usadas para dar color a

preparaciones liquidas y
solidas

Agente clarificantes

Se
utiliza
como
un
coadyuvante de filtracin
Usados para promover y
mantener la
dispersin
de partculas finamente
subdivididas de lquido en
un vehculo en el que es
inmiscible. producto final
puede ser una emulsin
lquida
o
emulsin
semislida
Usados para formar una
capa
delgada
para
encapsular
la
droga
mejorando
su
administracin

FD&C Red No. 3

FD&C Red No. 20
FD&C Yellow No. 6
FD&C Blue No. 2
D&C Green No. 5
D&C Orange No. 5
D&C Red No. 8
Caramel
Ferric oxide, red
Bentonita

Agente emulsificante

Agente encapsulantes

Saborizante

Usados para dar un buen

sabor y tambin olor a las
preparaciones.

Humectante

Usado para prevenir el

secado
de
las

monoestearato de glicerilo

gelatina

Cacao
Mentol
Aceite de naranja
vainilla
Glicerina
Propilenglicol

preparaciones en especial
las cremas y pomadas
Liquido
usado
como
agente interventor que
reduce el tamao de
particula de un polvo

Sorbitol

Base para pomadas

Vehculo semislido para

pomadas medicinales

Pomada blanca, amarilla e

hidrofilica

Plastificador

Componente
de
soluciones
de
recubrimiento
pelicular
para hacer una pelcula
ms fexible, mejorando
la difusin de la capa
sobre las tabletas, gotas y
granulos

Glicerina

Solventes

Usados
para
disolver
otras
sustancia
en
preparaciones
de
soluciones posiblemente
acuosas
o
no.
Cosolventes,
como
el
agua y el alcohol, y el
agua
y
la
glicerina,
pueden
ser
usadas
estriles
cuando
son
necesitadas en ciertas
preparaciones.
Usado para aumentar la
dureza de la preparacin,
usualmente en pomadas
Vehculo
de
los
supositorios
Sustancias que absorben
la superficie para reducir
la tensin superficial.
Agente que aumenta la
viscosidad, usado para
reducir la velocidad de
sedimentacin
de
partculas en un vehculo
que no es soluble.

Agua purificada
Glicerol
Alcohol
Agua
esterilizada
inyeccin
Aceite mineral
cido oleico

Agente levigante

Agente Rigidizador

Base de supositorios
Surfactantes

Agente de suspensin

Aceite mineral
Glicerina
Propilenglicol

Parafina
Cera blanca y amarilla
Cera Micro cristalizada
Manteca de cacao
glicoles de polietileno
Cloruro de benzalconio

Agar
Sodio
Metil celulosa
Hidroxipropil Celulosa

para

Agente edulcorante
Antiadherentes
tabletas

para

Aglutinante para tabletas

Diluyente de tabletas y
capsulas

Usado
para
impartir
dulzura a una preparacin
Evitar
que
los
ingredientes de tabletas
se peguen a los punzones
y matrices durante la
produccin
Susatancias usadas para
causar adhesin de las
partculas en polvo en
granuladores de tabletas
Utilizado para recubrir
una tableta protegiendola
contra la descomposicin
por el oxgeno o la
humedad
atmosfrica,
para
proporcionar
un
patrn
de
liberacin
deseado,
para
enmascarar el sabor o el
olor, o con fines estticos.
El revestimiento puede
ser de azcar, pelcula o
capa gruesa alrededor de
un
comprimido.
Comprimidos recubiertos
de azcar por lo general
comienzan a romper en el
estmago. Pelcula forma
una
cubierta
delgada
alrededor
de
un
comprimido
o
perla
formada. A menos que
sea entrico, la pelcula
se
disuelve
en
el
estmago.
El
recubrimiento
entrico
pasa por el estmago
para
romper
en
los
intestinos.
Algunos
recubrimientos
solubles
en agua (por ejemplo,
etilcelulosa) se utilizan

Glicerina
Sorbitol
estearato de magnesio

Sodio
Gelatina
Glucosa liquida
Metil celulosa
Etil celulosa

para retrasar la liberacin

del frmaco en el tracto
gastrointestinal
recubrimiento de azcar
Recubrimiento pelicular

Recubrimiento entrico
Excipiente de compresin
directa
Desintegrante de tabletas

Deslizante de tabletas

Lubricante de tabletas

Agente de opacidad para

tabletas o capsulas

Agente
tabletas
Vehiculo

pulidor

de

Usado
en
compresin
directa de formulacin de
tabletas
Usado en formas slidas
para
promover
la
destruccin en masa para
obtener partculas ms
pequeas
y
que
se
dispersan o se disuelvan
mas rpido.
Usado en formulaciones
de tabletas y capsulas
para
mejorar
las
propiedades de flujo de la
mezcla de polvos.
Usado
en
la
formulaciones de tabletas
para reducir la friccin
durante la compresin
Sirve para hacer un
recubrimiento
opaco.
Puede ser utilizado solo o
con un colorante
Utilizado para impartir un
brillo atractivo a los
comprimidos recubiertos
agente utilizado en la
formulacin
de
una
variedad de lquidos para
la administracin oral y
parenteral Generalmente
Llevar, lquidos orales
acuosos (por ejemplo,
jarabes)
o
hidroalcohlicos
(por
ejemplo,
elixires).

Sacarona y glucosa liquida

Hidroxipropil celulosa
Hidroxipropil meilcelulosa
etilcelulosa
Acetato de celulosa
ftalato de Shellac
Fosfato de calcio dibasico

Alginato de sodio

Talco

Aceite mineral

Dixido de titanio

Cera blanca

Soluciones
para
uso
intravenoso , mientras
que
las
inyecciones
intramusculares pueden
ser acuosa u oleaginosa
Oleosos

Agente que
viscosidad

mejora

la

Sirve para hacer las

preparaciones
ms
resistentes a fluir. Se
utiliza en suspensiones
para
impedir
la
sedimentacin,
en
soluciones
oftlmicas
para mejorar el tiempo de
contacto (por ejemplo,
metilcelulosa),
para
espesar cremas tpicas,
etc

Aceite de ssamo
Aceite mineral
Aceite de almendra
cido algnico
Bentonita
Carbmero
carboximetilcelulosa
Sodio
metilcelulosa
povidona
Alginato de sodio

Puede o no estar presente, debe ser calificada por palabras tales como "o" o
"puede contener tambin." Si un ingrediente es un secreto comercial, puede
ser omitido de la lista si la lista de estados "y otros ingredientes." Si es un
ingrediente
Slo est presente en una cantidad traza y no tiene efecto funcional o tcnico
en el producto, que no necesita que se enumeren a menos que se ha
demostrado que causa reacciones de sensibilidad o respuestas alrgicas
Manual de excipientes farmacuticos
El manual de excipientes farmacuticos presenta monografas sobre ms de
300 excipientes utilizados en la preparacin de la forma de dosificacin. Cada
monografa incluye informacin como no patentada, qumica, y los nombres
comerciales; frmulas empricas y qumicas y peso molecular; especificaciones
farmacuticas y propiedades qumicas y fsicas; incompatibilidades e
interacciones con otros excipientes y sustancias farmacuticas; regulacin ;
seguridad, estabilidad y el manejo de informacin; y aplicaciones en la
formulacin o la tecnologa farmacutica.
Apariencia y palatabilidad
Aunque la mayora de las sustancias farmacolgicas en uso hoy en da son de
sabor desagradable y poco atractivo en su estado natural, las preparaciones

que se les presentan al paciente en forma de formulaciones de colores

atractivos y sabrosos a la vista, el olfato y el gusto. Estas cualidades, que son
una regla ms, han eliminado prcticamente el rechazo natural de muchos
pacientes a tomar medicamentos debido a olores o sabores desagradables. De
hecho, el atractivo inherente de los productos farmacuticos de hoy les ha
causado a adquirir la dudosa distincin de ser una fuente de intoxicaciones
accidentales en el hogar, especialmente entre los nios que son atrados por su
atractivo organolptico.
Hay una cierta base psicolgica al tratamiento farmacolgico, y el olor, el
sabor y el color de un preparado farmacutico pueden desempear un papel.
Un medicamento apropiado tiene su efecto ms beneficioso cuando es
aceptado y llevado correctamente por el paciente. La combinacin apropiada
de sabor, fragancia, y el color en un producto farmacutico contribuye a su
aceptacin.
Una "lengua electrnica" es usa para ayudar a proporcionar un "gusto huella
digital" global durante el desarrollo de la formulacin. Proporciona informacin
sobre los niveles de amargor y la estabilidad de sabores en trminos de sabor
(Figura 4.4).
Productos farmacuticos aromatizados
La aromatizacin de los productos farmacuticos se aplica principalmente a los
lquidos destinados a la administracin oral. Los 10.000 papilas gustativas de la
lengua, el techo de la boca, las mejillas, la garganta y tiene entre 60 y 100
clulas receptoras cada uno (13). Estas clulas del receptor interactan con las
molculas disueltas en la saliva y producen una sensacin de sabor positivo o
negativo. Los medicamentos en forma lquida entran en contacto inmediato y
directo con estas papilas gustativas. La adicin de agentes saborizantes a la
medicacin lquida puede enmascarar el sabor desagradable. Frmacos
colocados en cpsulas o preparados en forma de comprimidos revestidos
pueden ser fcilmente ingeridas sin contacto entre el frmaco y las papilas
gustativas. Las tabletas que contienen medicamentos que no estn
especialmente mal gusto pueden permanecer sin recubrimiento y sin sabor. La
ingestin de estos con agua por lo general es suficiente para evitar
sensaciones de sabor indeseables. Sin embargo, la virtud de las pasillas
masticables, como ciertos
anticidos y vitaminas, por lo general estn
endulzadas y aromatizadas para mejorar la aceptacin.
La sensacin de sabor de un alimento o farmacutica es en realidad una
mezcla compleja de sabor y olor, con menores influencias de la textura, la
temperatura, e incluso a la vista. En la formulacin de sabor de un producto
farmacutico, el farmacutico debe tomar en consideracin el color, olor,
textura y sabor de la preparacin. Sera incongruente, por ejemplo, para dar

color a un rojo farmacutica lquida y darle un sabor pltano y un olor a menta.

El color de un producto farmacutico debe tener un equilibrio psicgena con el
sabor y el olor tambin debe mejorar ese sabor. Olor afecta en gran medida el
sabor de una preparacin o alimenticio. Si se altera el propio sentido del olfato,
ya que durante un resfriado, la sensacin de sabor habitual de alimentos se
reduce de manera similar.
La qumica mdica y la formulacin farmacutica son bien familiarizadas con
las caractersticas de sabor de determinadas formas qumicas de las drogas y
tratar de enmascarar el sabor no deseado mediante el uso adecuado de
agentes aromatizantes. Aunque no existen reglas para predecir infaliblemente
el sabor sensacin de una medicina basada en su constitucin qumica, la
experiencia permite la presentacin de varias observaciones. Por ejemplo,
aunque reconocemos y asumimos el sabor salado del cloruro de sodio, el
farmacutico formulacin sabe que no todas las sales son salada, pero que su
sabor es una funcin tanto de cationes y de aniones. Considerando que los
sabores salados son evocados por cloruros de sodio, potasio y amonio y por
bromuro de sodio, bromuro de potasio y de amonio provocan sensaciones
amargas y saladas, y yoduro de potasio y sulfato de magnesio (sal Epsom) son
predominantemente amargos. En general, las sales de bajo peso molecular son
saladas, y las sales de alto peso molecular son amargas.
Con compuestos orgnicos, un aumento en el nmero de grupos hidroxilo (-OH)
parece aumentar la dulzura del compuesto. La sacarosa, que tiene ocho grupos
hidroxilo, es ms dulce que la glicerina, otro edulcorante farmacutico, que
tiene tres grupos hidroxilo. En general, los steres, alcoholes, aldehdos
orgnicos son agradables al gusto, no porque muchos de ellos son voltiles,
sino que tambin contribuyen al olor y por lo tanto el sabor de preparaciones
en las que se utilizan. Muchos compuestos que contienen nitrgeno,
especialmente los alcaloides de la planta (por ejemplo, quinina), son
extremadamente amargos, pero otros compuestos que contienen nitrgeno
(por ejemplo, aspartamo) son extremadamente dulces. La qumica medica
reconoce que incluso el cambio estructural ms simple en un compuesto
orgnico que puede alterar su sabor. D-glucosa es dulce, pero l-glucosa tiene
un sabor ligeramente salado; la sacarina es muy dulce, pero N-metil-sacarina
es inspido (14).
Por lo tanto, la prediccin de las caractersticas de sabor de un nuevo
medicamento es slo especulativa.
Sin embargo, pronto se entendi y
formulacin farmacutica se pone entonces en la tarea de aumentar la
palatabilidad de la droga en el medio ambiente de otros agentes formulativos.
La seleccin de un agente saborizante apropiado depende de varios factores,
principalmente el sabor de la sustancia de frmaco en s. Ciertos materiales
aromatizantes son ms efectivos que otras para enmascarar o disimular el
sabor amargo, salado,, cido o indeseable . A pesar de los gustos y

preferencias de los individuos difieren de sabor, los vehculos con sabor a

cacao se consideran eficaces para enmascarar el sabor amargo de los
medicamentos. Sabores de frutas ctricas o se utilizan con frecuencia para
combatir las drogas cidas o de sabor cido, y la canela, naranja, frambuesa, y
otros sabores se han utilizado con xito para hacer los preparativos de drogas
salados ms agradable al paladar.
La edad del paciente previsto tambin debe ser considerada en la seleccin del
agente aromatizante, debido a ciertos grupos de edad parece preferir ciertos
sabores. Los nios prefieren preparaciones dulces como el caramelo con
sabores frutales, pero los adultos parecen preferir menos preparaciones dulces
con una tarta en lugar de un sabor de la fruta.
Los Sabores pueden consistir en lquidos solubles en aceites o en agua y polvos
secos; la mayor parte se diluyen en los portadores. Solubles en aceite que
incluyen la soja y otros aceites comestibles; portadores solubles en agua
incluyen el agua, etanol, propilenglicol, glicerina, y emulsionantes. Portadores
secos incluyen maltodextrinas, slidos de jarabe de maz, almidones
modificados, goma rabe, sal,, azcares y protena de suero. Los Sabores
pueden degradar como resultado de la exposicin a la luz, la temperatura, el
oxgeno del espacio de cabeza, el agua, las enzimas, los contaminantes y otros
componentes del producto, por lo que deben ser cuidadosamente
seleccionados y revisados para la estabilidad.
Los agentes aromatizantes se pueden derivar de fuentes naturales (por
ejemplo, componentes de frutas) o artificialmente preparadas pueden ser o
bien solubles en agua o solubles en aceite. Su uso en productos farmacuticos
seleccionados se basan en su sabor deseado, sus caractersticas de solubilidad
y su compatibilidad qumica y fsica con los agentes teraputicos activos y
otros componentes de la formulacin.
Los agentes saborizantes en productos farmacuticos lquidos se agregan al
disolvente o vehculo de la formulacin en la que es ms soluble o miscible.
Los sabores solubles en agua se aaden al componente acuoso de una
formulacin y saborizantes solubles en aceite se aaden a los componentes no
acuosos. En general, sabores artificiales se utilizan en la industria farmacutica
lquida a niveles de 0,1% a 0,2%, mientras que los sabores naturales se utilizan
dentro del rango de 1% a 2%.
Es decir, soluble en agua aromatizantes se aaden a la componente acuoso de
una formulacin y soluble en aceite aromas se aaden a los componentes no
acuosos. En general, se utilizan sabores artificiales en farmacutica lquida a
niveles de 0,1% a 0,2%, mientras que los sabores naturales se utilizan dentro
de el rango de 1% a 2%. endulzar productos farmacuticos Adems de la
sacarosa, un nmero de artificial agentes edulcorantes se han utilizado en los

alimentos y los productos farmacuticos en los ltimos aos. Algunos de estos,

incluyendo aspartamo, sacarina, y ciclamato, se han enfrentado a desafos
sobre su la seguridad por la FDA y restricciones a su uso y venta. Una revisin
de la historia de los problemas de seguridad sobre el uso de edulcorantes
artificiales, actual descubrimientos cientficos, y la FDA relacionada y legislativa
acciones,
se
pueden
encontrar
en
la
Web
El
sitio:
http://www.cancer.gov/cancertopics/ informativa / Riesgo / artificialesedulcorantes. En la actualidad, el siguiente artificial Los edulcorantes son
aprobados por la FDA con, en parntesis, el nmero de veces (x) cada uno es
ms dulce que el azcar de mesa:
El acesulfame de potasio (~ 200 )
Aspartame (~ 180 a 200 )
La sucralosa (~ 600 )
La sacarina (~ 300 )
La mayora de los grandes fabricantes de productos farmacuticos contar con
laboratorios especiales para el gusto de pruebas formulaciones propuestas de
sus productos. Los paneles de los empleados o comunidad interesada
participantes participan en la evaluacin de las diversas formulaciones y sus
evaluaciones convertirse en la base para la condimentacin de la empresa
decisiones.
Productos farmacuticos para colorear
Los agentes colorantes se utilizan en la industria farmacutica preparativos
para la esttica. Una distincin debe ser hecha entre los agentes que tienen
color propio y los que se emplea como colorantes. Un ejemplo de una sustancia
natural con el color inherente que se emplea como colorante es xido frrico
rojo. Se mezcla en pequeas proporciones con polvo de xido de zinc calamina
para dar su caracterstico color rosa, que est destinada a coincidir con el tono
de la piel despus de la aplicacin. La mayora de los agentes emplean hoy
para impartir color a alimentos, medicamentos, cosmticos y mdicos
dispositivos son sintticos. colorantes sintticos agentes se prepararon primero
en el medio de el siglo 19 desde principios de alquitrn de hulla. El alquitrn de
hulla (pix carbonis), una espesa, viscosa negro lquido, es un subproducto de la
destilacin destructiva de carbn. Su composicin es extremadamente
compleja, y muchos de sus componentes pueden ser separados por destilacin
fraccionada. Entre sus productos son antraceno, benceno, nafta, creosota,
fenol, y el tono. Acerca de 90% de los colorantes utilizados en los productos de
la FDA regula se sintetizan a partir de una sola incoloro derivado de benceno
llama anilina. Estos colorantes de anilina tambin se conocen como sinttica
colorantes orgnicos o como colorantes de alquitrn de carbn, desde anilina

se obtuvo originalmente de bituminosa carbn. tintes de anilina hoy provienen

principalmente a partir del petrleo. Muchos tintes de alquitrn de hulla se
utilizaron originalmente indiscriminadamente en alimentos y bebidas para
mejorar su atractivo sin tener en cuenta su potencial txico. Fue slo despus
de una cuidadosa escrutinio que se encontraron algunos tintes para ser
peligrosos para la salud, ya sea a causa de su propia naturaleza qumica o de
las impurezas estn disponibles realizado. A medida que se disponga de ms
materias colorantes, alguna orientacin y regulacin de expertos fueron
necesaria para garantizar la seguridad del pblico. Despus aprobacin de la
Ley de Drogas y Alimentos en 1906, el Departamento de Agricultura de EE.UU.
establecido normas por las que algunos colorantes fueron permitidos o
certificados para su uso en cierta productos. Hoy en da, la FDA regula el uso
de aditivos colorantes en alimentos, medicamentos y cosmticos a travs de
las disposiciones de la Federal Ley de Alimentos, Medicamentos y Cosmticos
de 1938, segn enmendada en 1960 con el aditivo de color Enmiendas. Las
listas de aditivos colorantes exentos de certificacin y los sujetos a certificacin
estn codificado en la ley y regulado por la FDA (15). aditivos colorantes
certificados son clasifican segn su uso aprobado: (a) aditivos de color FD & C,
que pueden ser utilizados en alimentos, medicamentos y cosmticos; (B) el
color de D & C aditivos, algunos de los cuales estn aprobados para su uso en
medicamentos, algunos de los cosmticos, y algunos en dispositivos mdicos;
y (c) externo D & C aditivos de color, el uso de las cuales se restringe a partes
externas del cuerpo, sin incluir los labios o cualquier otra superficie del cuerpo
cubiertas por membrana mucosa. Cada categora de certificacin tiene una
variedad de colores bsicos y sombras para los productos farmacuticos
colorantes. Una lista actual de aditivos colorantes certificados se pueden
encontrar en 21CFR74 (http: //www.accessdata.fda. gov / scripts / CDRH /
cfdocs / cfcfr / CFRSearch. cfm? CFRPart = 74). Uno puede elegir entre una
variedad de FD & C, D y C, y D & C externa rojos, amarillos, naranjas, verdes,
azules, y violetas. Cada uno se identifica por categora, color, y el nmero,
como por ejemplo, "D & C Yellow N 8 "y" FD & C Rojo No. 4. "Por selectiva
combinaciones de los colorantes, se puede crear colores distintivos (Tabla 4.4).
Como parte de la Toxicologa Nacional Programa del Departamento de Salud de
EE.UU. y Servicios Humanos, diversas sustancias, incluidos los aditivos de
color, son estudiados en cuanto a toxicidad y la carcinognesis. Para los
aditivos de color, los protocolos de estudio se suelen pedir a 2 aos estudio en
el que grupos de macho y hembra los ratones y las ratas son alimentados con
dietas que contienen diferentes cantidades de colorante. La muertos y
sobrevivientes animales son examinados para la evidencia de toxicidad a largo
plazo y la carcinognesis. Cinco categoras de evidencia de actividad
cancergena se utilizan en las observaciones de informacin: (a) "clara
evidencia "de la actividad cancergena; (B) "algunos evidencia"; (C) "evidencia
equvoca", indicando incertidumbre; (D) "no hay pruebas", indicando sin efecto
observable; y (e) "inadecuada estudio ", para los estudios que no pueda ser

evaluada debido a defectos importantes. El estado de la certificacin de los

colorantes es revisan continuamente, y se realizan cambios en la lista de
colores certificados de conformidad con los resultados de toxicologa. Estos
cambios pueden ser (a) la retirada de la certificacin, (b) la la transferencia de
un colorante de una certificacin categora a otra, o (c) la adicin de nuevo
colores a la lista. Antes de obtener la certificacin, un aditivo de color debe ser
demostrado ser seguro. Por definicin de la FDA, "seguro" significa que no hay
pruebas convincentes de que establece con una certeza razonable de que no
sufrir ningn dao el resultado de la utilizacin prevista del color de aditivo
(16). Debe tenerse en cuenta, sin embargo, que de forma individual, algunas
personas puede demostrar una respuesta de tipo alrgico a ciertos aditivos de
color y deben evitar tales agentes en consecuencia. Cada aditivo de color
certificado est sujeta a una serie de normas qumicas que debe permitan su
cumplimiento, incluyendo: identidad qumica, la pureza, y que se indique
especficamente niveles de permisible impurezas(17).
Adems, se debe demostrar que no se interferir con la eficacia teraputica de
una producto farmacutico ni deben interferir con el rendimiento de la calidad
procedimientos de ensayo de control. Un colorante se convierte en una parte
integral de una formulacin farmacutica, y su exacta cantidad cuantitativa
debe ser reproducible cada vez que se prepara la formulacin o de lo contrario
la preparacin tendra un diferente aparicin de lote a lote. Esto requiere un
alto grado de habilidad, por la cantidad de colorante generalmente aadido a
preparaciones lquidas vara de 0,0005% a 0,001%, dependiendo en el
colorante y la profundidad de color de deseado. Debido a su color de la
potencia, los colorantes generalmente se aaden a las preparaciones
farmacuticas en forma de soluciones diluidas en vez de polvos secos como
concentradas. Esto permite una mayor precisin en la medicin y la produccin
de un color ms consistente (18). Adems de colorantes lquidos en la
coloracin de productos farmacuticos, pigmentos de laca pueden ser tambin
usado. Un lago de FD & C es un pigmento que consiste de un sustrato de
hidrato de almina en la que el colorante se adsorbe o precipitado. Teniendo
hidrxido de aluminio como sustrato, la lagos son insolubles en casi todos los
disolventes. Lagos en productos farmacuticos son comnmente utilizado en
forma de dispersiones finas o suspensiones. Las partculas de pigmento pueden
variar en tamao de <1 micra hasta 30 micras. Cuanto ms fino la partcula,
menor ser la posibilidad de motas de color en el producto acabado. Las
mezclas de diversos lago pigmentos pueden ser utilizados para lograr una
variedad de colores, y varios vehculos, tales como glicerina, propilenglicol, y
sucrosebased jarabe, pueden emplearse para dispersar los colorantes. Colores
cpsulas de gelatina vacas puede ser utilizado para mantener una mezcla de
frmaco en polvo. Muchos cpsulas comerciales se preparan con un cuerpo de
la cpsula de un solo color y una tapa de un color diferente, lo que resulta en
un color de dos cpsula. Esto hace que determinadas actividades comerciales

productos ms fcilmente identificables de cpsulas de color slido. Para los

medicamentos en polvo dispensado como tal o se comprime en comprimidos,
una proporcin generalmente ms grandes de colorante es requerido
(aproximadamente 0,1%) para lograr la deseada matiz que con las
preparaciones lquidas. Tanto los tintes y lacas se utilizan para el color
endulzadamente comprimidos, comprimidos recubiertos con pelcula,
compresin directa comprimidos, suspensiones farmacuticas, y otras formas
de dosificacin (19). Tradicionalmente, comprimidos recubiertos de azcar se
han coloreado con soluciones de jarabe que contiene cantidades variables de
los colorantes solubles en agua, a partir de muy soluciones diluidas, trabajando
hasta concentrado soluciones de jarabe de color. Tantos como 30 a 60 capas
son comunes. Con los lagos, un menor nmero de capas de color son usados.
tabletas Apelando se han hecho con tan pocos como de 8 a 12 capas utilizando
lagos dispersos en almbar. colorantes solubles en agua en solucin acuosa
vehculos o lagos dispersos en disolventes orgnicos se puede pulverizar
eficazmente en tabletas para producir recubrimientos de pelcula atractivos. No
se contina inters hoy en tabletas masticables, porque de la disponibilidad de
muchos de compresin directa materiales tales como dextrosa, sacarosa,
manitol, sorbitol, y lactosa secada por pulverizacin. la directa coloreado de
compresin comprimidos masticables pueden ser preparada con 1 libra del
lago por 1.000 libras de la tableta mezcla. Para las suspensiones acuosas, FD &
C solubles en agua colores o lagos pueden ser satisfactorios. En otras
suspensiones, FD & C lagos son necesarios. Los lagos, agregar a las acuoso o la
fase no acuosa, generalmente a un nivel de 1 lb de color por 1.000 libras de
suspensin, requerir homogeneizacin o mezcla mecnica a lograr coloracin
uniforme. En su mayor parte, ungentos, supositorios, y productos oftlmicos y
parenterales asumir el color de sus ingredientes y hacer no contiene aditivos
de color. En caso de que un tinte perder el estado de certificacin se llev a
cabo cuando un producto formulada por primera vez, la fabricacin y
comercializado, el fabricante debe reformular dentro de un perodo razonable
de tiempo, el uso de nicos aditivos colorantes certificados en la nueva fecha
de fabricar. Adems de la esttica y la certificacin estado de un tinte, un
farmacutico formulacin debe seleccionar los colorantes para ser utilizados en
un determinado frmula sobre la base de su bienestar fsico y propiedades
qumicas. De primordial importancia es la solubilidad de un colorante
prospectivo en el de vehculo que se utiliza para una formulacin lquida o en
un disolvente a ser empleado durante un producto farmacutico proceso, como
cuando se roca el colorante en un lote de tabletas. En general, la mayora de
los tintes se agrupan en trminos generales en los que son agua soluble y los
que son solubles en aceite; pocos, si Los tintes son ambos. Por lo general, una
soluble en agua colorante tambin es adecuadamente soluble en comnmente
lquidos farmacuticos usados como la glicerina, alcohol y glicol teres.
colorantes solubles en aceite tambin puede ser soluble en cierta medida en
estos disolventes y en vaselina lquida (mineral aceite), cidos grasos, aceites

fijos, y ceras. No Se requiere gran cantidad de solubilidad, puesto que el

concentracin de colorante en una preparacin dada es mnima. Otra
consideracin importante cuando la seleccin de un colorante para su uso en
un producto farmacutico lquido es el pH y el pH de estabilidad de la
preparacin de a colorear. Los colorantes pueden cambiar de color con un
cambio en el pH, y el colorante se deben seleccionar de modo que ningn
cambio de pH anticipado alterar el color durante la vida til usual. el colorante
tambin debe ser qumicamente estable en presencia de los otros ingredientes
de la formulacin y el mosto no interferir con la estabilidad de la otra agentes.
Para mantener sus colores originales, colorantes FD & C deben ser protegidos
de la oxidacin agentes, agentes reductores (especialmente metales,
incluyendo el hierro, aluminio, zinc y estao), cidos y lcalis fuertes, y un
calentamiento excesivo. Los colorantes tambin deben ser razonablemente
fotoestable; es decir, que no deben cambiar de color cuando expone a la luz de
las intensidades previstas y longitudes de onda en las condiciones habituales
de estante de almacenamiento. Segn se requiera, mbar u opaco recipientes
de vidrio o plstico pueden ser utilizados para proteger fotolbiles ingredientes
activos, incluyendo ingredientes teraputicos y colorantes.
conservantes
Adems de la estabilizacin de productos farmacuticos preparaciones contra
productos qumicos y la degradacin fsica debido a cambi condiciones
ambientales dentro de una formulacin, ciertos lquidos y preparaciones
semislidas debe preservarse contra microbiana contaminacin.
Esterilizacin y Preservacin
Aunque algunos tipos de productos farmacuticos productos, por ejemplo,
oftlmica y inyectable preparaciones, se esterilizan por medios fsicos mtodos
(tratamiento en autoclave durante 20 minutos a 15 lb presin y 121 C, calor
seco a 180 C durante 1 hora, o filtracin bacteriana) durante la fabricacin,
muchos de ellos tambin requieren un antimicrobiano conservante para
mantener su asptica condicin a lo largo de almacenamiento y uso. Otro tipos
de preparaciones que no se esterilizan durante su preparacin pero son
particularmente susceptible al crecimiento microbiano debido la naturaleza de
sus ingredientes estn protegidos por la adicin de un conservante
antimicrobiano. Las preparaciones que proporcionan una excelente medios de
crecimiento para los microbios son ms acuosa preparaciones, especialmente
jarabes, emulsiones, suspensiones, y algunas preparaciones semislidas,
particularmente cremas. Ciertos hidroalcohlica y la mayora de las
preparaciones alcohlicas pueden no requerir la adicin de un conservante
qumico cuando el contenido de alcohol es suficiente para prevenir el
crecimiento microbiano. En general, 15% v / v de alcohol evitar microbiana
crecimiento en medios cidos y 18% v / v en alcalina medios de comunicacin.

La mayora de los productos farmacuticos que contienen alcohol, tales como

elixires, licores, y tinturas, son auto-esterilizante y no requieren adicional
preservacin. Lo mismo se aplica a otro individuo productos farmacuticos que
en virtud de su vehculo u otros agentes formulativo no puede permitir el
crecimiento de microorganismos.
Seleccin conservante
Cuando la experiencia o los estantes de almacenamiento experimentos indican
que se requiere un conservante en una preparacin farmacutica, su seleccin
se basa en muchas consideraciones, incluyendo algunos de los siguientes:
El preservativo previene el crecimiento del tipo de los microorganismos
considerados los ms probables contaminantes de la preparacin.
El conservante es lo suficientemente solubles en agua para alcanzar las
concentraciones adecuadas en la fase acuosa de un sistema con dos o ms
fases.
La proporcin de conservante restante no disociado en el pH de la
preparacin hace que sea capaz de penetrar en el microorganismo y destruir
su integridad.
La concentracin requerida del conservante no afecta a la seguridad o la
comodidad del paciente cuando el farmacutico la preparacin se administra
por la costumbre o va pretendida; es decir, es no irritante, sensibilizante, y no
txico.
El preservativo tiene una estabilidad adecuada y no ser reducida en la
concentracin por descomposicin qumica o volatilizacin durante la vida til
deseada de la preparacin.
El conservante es totalmente compatible con todos los dems ingredientes y
formulativo No interfiere con ellos ni tampoco interferir con la eficacia del
conservante agente.
El conservante no afecta adversamente o del cierre de la preparacin.
Consideraciones generales conservantes
Los microorganismos incluyen moldes, levaduras, y bacterias, con las bacterias
en general a favor de una medio ligeramente alcalino y los otros una medio
cido. Aunque algunos microorganismos puede crecer por debajo de pH 3 o por
encima de pH 9, mayora de las preparaciones farmacuticas acuosas estn
dentro del intervalo de pH favorable y por lo tanto deben ser protegidos contra
crecimiento microbiano. Para ser eficaz, un conservante agente debe ser
disuelto en suficiente concentracin en la fase acuosa de una preparacin.

Adems, slo la no disociado fraccin o forma molecular de un conservante

posee capacidad conservante, porque la parte ionizado es incapaz de penetrar
en el microorganismo. Por lo tanto, la conservante seleccionado se debe en
gran medida sin disociar en el pH de la formulacin siendo preparado.
conservantes cidos como benzoico, brico, y cidos srbico son ms no
disociado y por lo tanto ms eficaz como el medio se hace ms cido. A la
inversa, conservantes alcalinas son menos eficaces en cido o neutral medios
de comunicacin y ms eficaz en medios alcalinos. Por lo tanto, no tiene
sentido para sugerir conservante eficacia en concentraciones especficas a
menos que se menciona el pH del sistema y la concentracin no disociado de la
agente se calcula o se determine lo contrario. Adems, si los materiales
formulativo interfieren con la solubilidad o la disponibilidad del conservante
agente, su concentracin qumica puede inducir a error, ya que no puede ser
una verdadera medida de la concentracin efectiva. Es esencial para el
farmacutico de investigacin para examinar todos los ingredientes formulativo
como uno afecta al otro para asegurar que cada agente est libre de hacer su
trabajo. Adems, el conservante no debe interactuar con un recipiente o cierre.
La FDA recomienda que en la industria farmacutica proceso de desarrollo, la
baja concentracin efectiva de un agente antimicrobiano conservante se debe
utilizar y que se deber demostrar ser eficaces por una eficacia conservante
antimicrobiano prueba. La concentracin utilizada debe ser validado en
trminos de eficacia y seguridad, con el efectividad confirm a durar a lo largo
la vida prevista de almacenamiento del producto (19).
Modo de accin
Conservantes interfieren con el crecimiento microbiano, multiplicacin, y el
metabolismo a travs de uno o ms de los siguientes mecanismos:
La modificacin de la permeabilidad de la membrana celular y la prdida de
constituyentes celulares (parcial lisis)
lisis y fuga citoplsmica
coagulacin irreversible de citoplasmtica constituyentes (por ejemplo, la
precipitacin de protenas)
La inhibicin del metabolismo celular, tales como al interferir con los
sistemas de enzimas o inhibicin de la sntesis de la pared celular
La oxidacin de constituyentes celulares
La hidrlisis
Los ejemplos de los conservantes y su concentraciones empleadas
comnmente en preparaciones farmacuticas son benzoico cido (0,1% a
0,2%), benzoato sdico (0,1% a 0,2%), alcohol (15% a 20%), fenilmercrico

nitrato y acetato (0,002% a 0,01%), fenol (0,1% a 0,5%), cresol (0,1% a 0,5%),
clorobutanol (0,5%), cloruro de benzalconio (0,002% a 0,01%), y
combinaciones de metilparabeno y propilparabeno (0,1% a 0,2%), siendo esta
ltima especialmente buena contra los hongos. La proporcin requerida vara
con la pH, disociacin, y otros factores ya se indica, as como con la presencia
de otro ingredientes formulativo con conservante inherente capacidades. Para
cada tipo de preparacin para ser conservado, el farmacutico investigacin
debe considerar la influencia del conservante en la comodidad del paciente.
Por ejemplo, un conservante en una preparacin oftlmica debe tener un muy
bajo grado de cualidades irritantes, lo que es caracterstico de clorobutanol,
cloruro de benzalconio, y fenil nitrato de mercurio, que se utiliza con frecuencia
en preparaciones oftlmicas. En todos los casos, la la preparacin debe ser
conservado biolgicamente probado para determinar su seguridad y eficacia y
tiempo de prueba para determinar su estabilidad durante el tiempo de
conservacin del producto.
Estudio de un caso clnico
Informacin subjetiva
HPI: Jen, un nio de 8 aos de edad que es 4'1 "de altura, pesa 27 kg y no tiene
alergias conocidas. Fue llevada a la clnica por su madre para recibir asesora
sobre el tratamiento de una "seca tos seca. Su madre afirma que Jen ha tenido
la tos durante las ltimas 4 semanas; se trata de una tos seca, la piratera que
no lo hace producir cualquier mucosa. ella experimenta este tipo de tos en los
combates de 2 a 3 minutos una vez o dos veces al da, despus de entrar en
receso o jugar al aire libre. En la escuela, de la enfermera oficina le da agua y
una pastilla. Despus la escuela y antes de acostarse, ella tambin de vez en
cuando experimenta la tos. Jen no lo hace se quejan de congestin nasal o
aumento descarga. Sin embargo, se ha quejado recientemente de un dolor de
cabeza que fue xito tratados con paracetamol. PMH: En los ltimos 2 meses,
Jen tiene tenido dos episodios de sinusitis que requiere antibiticos
tratamiento. Sus vacunas estn al la fecha y el resto de su historia es negativo.
Grabar la medicacin
1/21 Augmentin 400/5 100 ml 1 cucharadita oferta x 10 das. 4/14 de Cefdinir
125/5 200 ml 7 ml oferta x 10 das. FH: El padre (44 aos) tiene diabetes
mellitus tipo 2 tratados con antidiabticos orales y la presin arterial alta. La
madre (edad 39) niega cualquier problema de salud. Otros dos hermanos son
reportados saludable.

Informacin objetiva
Un examen fsico revela un bien alimentado, nia bien desarrollada que
aparece normal para su edad. BP, 92/64; HR, 74 latidos por minuto; RR, 23
rpm; y la temperatura de 38 C.
Evaluacin
El paciente es un nio de 8 aos de edad con un lugar seco, tos seca. Ella no
est en los medicamentos en este momento. La tos parece ser agravada
despus de perodos de esfuerzo o ejercicio. La madre dice que le preocupa
que algunos medicamentos pueden hacer que Jen cansado o somnolencia
mientras est en la escuela para que ella le gustara uno que es menos
probable que produzca somnolencia / sedacin. La madre de Jen tambin
quiere un producto que puede dar a Jen antes de la escuela (7:30 am) que
durar hasta la noche cuando ella vuelve a casa. Adems, se dice que Jen hace
No te gusta el sabor de muchos medicamentos, y le preocupa que Jen no le
guste lo se recomienda y se niegan a tomarlo. Adems, se dice que Jen prefiere
fresa sabores.
PLAN
Tres de uso comn antitusivo sistmico medicamentos incluyen la codena,
dextrometorfano, y difenhidramina. Slo dextrometorfano no causar
significativa somnolencia como la codena y difenhidramina. Uno de los
productos que duran hasta 12 horas es Delsym. productos de dextrometorfano
no necesariamente un sabor muy bueno. Un opcin para mejorar el sabor de
Delsym sera aadir un sabor comercial. Por ejemplo, aromas FLAVORx poda
ser usado como sigue: Para Delsym, 120 ml, crema de fresas 24 gotas o 0,7 ml,
con de vainilla 24 gotas o 0,7 ml.