Envejecimiento - Telomeros- Telomerasa- apoptosisLimite de Hyflinck

LOS TELOMEROS: Aunque la especie humana ha sido capaz de aumentar su esperanza de vida
ao tras ao, a nivel biolgico hay un lmite. Llegaremos a una esperanza de vida mxima que
nuestro cuerpo pueda soportar. Y es que existen mecanismos moleculares y celulares que hacen
que nuestro organismo no pueda existir de manera indefinida, tal y como comentbamos en
el primer artculo de esta serie.

En Espaa tenemos la suerte de contar con investigadores como la Dra. Mara A. Blasco del Centro
Nacional de Investigaciones Oncolgicas (CNIO), que relaciona el envejecimiento con el acmulo
de dao en las clulas y con un mecanismo ampliamente estudiado que es el acortamiento de los
telmeros.
Los telmeros son secuencias de ADN repetidas que se encuentran en los extremos de
los cromosomas, protegindolos del deterioro o de la fusin con otros cromosomas, que causara
serios problemas genticos. La funcin protectora de los telmeros es fundamental en el momento
de la divisin celular. En dicho proceso, los cromosomas deben replicarse y cada replicacin
resulta inevitablemente en un acortamiento de los mismos.
Cuando el ADN telomrico se acorta debido a las divisiones celulares, llega un momento en el que
prcticamente desaparece. Si se alcanza un lmite mnimo para la clula, se entra en apoptosis.
Dado que no todos los telmeros de los 23 pares de cromosomas son de la misma longitud, parece
que el telmero del cromosoma 3, que es el ms corto, es un serio candidato a ser el iniciador del
proceso de apoptosis.

El acortamiento de los telmeros con cada replicacin celular pone lmite al nmero de veces que
una clula normal puede replicarse.
Este lmite se denomina el lmite de Hayflick, en honor al investigador que lo descubri en el ao
1961. El lmite de Hayflick puede afectar a la longevidad de una especie, o de un individuo, aunque
no es el nico factor que la determina. De todas formas, est claro que telmeros muy cortos slo
permiten un nmero muy reducido de divisiones celulares, lo que resulta en una reducida
longevidad, mientras que telmeros ms largos permiten un mayor nmero de divisiones celulares
y, por ello, una mayor longevidad.
Si la longevidad parece que viene determinada por la longitud de los telmeros, podemos hacer
algo para alargar los telmeros?
Pues s, resulta que existe una enzima llamada telomerasa que se encarga de alargar las regiones
telomricas. Esta enzima se ha encontrado en concentraciones ms altas en clulas cancerosas con
capacidad de divisin de forma indefinida. Adems, en experimentos con animales de laboratorio se
ha conseguido que estos animales tengan vidas ms largas cuando la telomerasa est presente en las
clulas, aunque si la enzima est demasiado presente puede activar a clulas tumorales y provocar
cncer.
Pero si caba pensar que el fenmeno del acortamiento de las regiones telomricas ocurre por igual
en todas las clulas del organismo, encontramos una excepcin: las clulas germinales precursoras
(espermatogonias y ovogonias), que originan los gametos (espermatozoides y vulos) y que poseen
actividad telomerasa. Por otro lado, las clulas maduras, espermatozoides y vulos ya disponen de
telmeros largos y no poseen actividad telomerasa.
Cuando nacemos no hay diferencias significativas entre la longitud de los telmeros de los varones
y las hembras, pero las diferencias en longitud encontradas con el envejecimiento en telmeros de
mujeres, ms largos que en varones, an no se han podido explicar.
Resulta que en los espermatozoides, la longitud de los telmeros es mayor con la edad. Hay teoras
que afirman que los hijos de padres de edad avanzada son ms longevos y que incluso este efecto se
acumular en sus nietos, tal como ha publicado el Dr. Eisenberg en la revista PNAS.

As que como la edad reproductiva cada vez se est retrasando ms en nuestra sociedad, cabe
esperar que la esperanza de vida siga aumentando debido al efecto de la edad paterna, aunque se
supone que ocurre algo similar con los vulos maternos.
TEORIA DE LOS TELOMEROS

El telmero es una regin de ADN no codificante que se encuentra en los extremos de los cromosomas
lineales. La longitud del telmero vara segn la especie y el cromosoma. En la especie humana el
ADN telomrico (ADNt) est formado por la repeticin en tndem de la secuencia telomrica
TTAGGG/AATCCC que se encuentra repetida unas 2000 veces. Los telmeros estn implicados en
numerosas funciones celulares relacionadas con la estabilidad de los cromosomas y la divisin celular.
En 1970 se estableci el concepto de reloj biolgico, afirmando que el envejecimiento es un
mecanismo programado, de tal manera que las clulas tendran un tiempo mximo de supervivencia
codificado en el ADN, as como un nmero de mitosis predeterminadas dependiendo de la especie
celular a la que pertenezcan. Las nicas clulas que no tendran esta caracterstica seran las clulas
cancerosas y germinales.
En ambos extremos de cada cromosoma se encuentra la estructura denominada telmero, es la parte
terminal de la secuencia de ADN de los cromosomas, este telmero no codifica informacin
gentica, sino que determina la capacidad de divisin celular. En cada divisin celular una enzima
denominada telomerasa, replica los telmeros, pero no lo hace completamente, de tal manera que en
cada divisin celular el telmero se va acortando, con lo que despus de 40 50 divisiones la clula
ya no puede dividirse y muere.
Este telmero podra explicar el concepto de muerte programada, de tal manera que cada vez que
una clula se divide, pierde una porcin de telmero, el cual a su vez genera sutiles cambios en la
expresin proteica del resto del cromosoma, de tal manera que cada nueva clula nace un poco
ms vieja que su progenitora asimismo tiene en reserva menos capacidad de volver a reproducirse.

El envejecimiento es un proceso biolgico que representa la acumulacin de cambios que van

sucediendo en nuestras clulas y tejidos con el paso del tiempo. Como consecuencia a este avance
se produce un fallo progresivo de comunicacin entre clulas, tejidos y rganos lo que incrementa
el riesgo de enfermedades y muerte. La clave de as todo este proceso se encuentra en el papel que
desempea el ADN en su envejecimiento, en parte porque no siempre existen mecanismos de
reaparicin del ADN daado. El bilogo y genetista estadounidense Hermann Joseph Muller fue el
primero que observo en los extremos de los cromosomas de la mosca Drosofila, la existencia de una
especie de funda, a la que acuo el termino Telmero.
Los telmeros son las secuencias ms importantes del ADN por que protegen los extremos finales
de los cromosomas. Cuando los telmeros son muy cortos las clulas no pueden dividirse ms y se
vuelven senescentes y mueren. Precisamente estos telmeros cortos estn asociados a la mayora de
las enfermedades de envejecimiento prematuro. En mbito los telmeros largos estn vinculados a
un envejecimiento saludable y a ms longevidad. Unos aos ms tarde el Doctor estadounidense
Leonard Hayflick descubri que el tejido proveniente de los pulmones pareca morir despus de
que las clulas se hubieran dividido unas 50 veces y estableci que para la mayora de las clulas
humanas el limite era de unas 50-60 divisiones (Lo que se conoce como Limite de Hayflick).
Cada vez que una clula se divide, pierde parte de este telmero, as que llega el momento que este
telmero alcanza un tamao crtico, lo que genera un inestabilidad cromosmica, fusiones y
perdida. Las clulas con dicha inestabilidad cromosmica, tienen un aumento en las probabilidad
de producir errores que conlleven cambios genticos de importancia para el proceso de desarrollo
neoplsico. Si por el contrario se sufren fusiones y prdidas esto provoca una incapacidad para
dividirse y sobrevivir, dando lugar a la apoptosis, es decir, la muerte celular.

LAS TELOMERASAS
El descubrimiento de las telomerasas resolvi en principio el problema de la replicacin de los
estremos de molculas lineales de ADN. La actividad de telomerasa fue detectada por primera vez
en Tetrahymena y despus en otros eucariontes. En la referencia 7 aparece una revisin de los
principales trabajos sobre esta enzima. La enzima es una ribonucleoprotena y para su actividad son
esenciales tanto el componente protenico como el ARN.
En Tetrahymena el ARN telomersico (ARNtl) tiene una longitud de 159 nucletidos (nt) y contiene
9 repeticiones del molde 5' CAACCCCAA3'. Esta caracterstica que se observa tambin en todos
los otros ARNtl identificados, permite el apareamiento del telmero en crecimiento con el ARNtl y
que an quede una regin que pueda servir de molde.
Las telomerasas difieren de todas las polimerasas en que utilizan un molde interno en vez de uno
externo, lo cual impone limitaciones estricas especficas para la elongacin del iniciador y la
catlisis. La telomerasa alarga el ADN iniciador por la adicin uno a uno de los desoxinuclesidos
trifosfatados y as genera las repeticiones en tanden de los telmeros. La de Tetrehymena puede
alargar ADN iniciadores Oxytricha, humanos, plantas y levaduras. Esto sugiere que la enzima tiene
afinidad general por las secuencias ricas en G ms que por un motivo especfico como sucede con
otras protenas de unin al ADN. Pero en todos los casos, la secuencia aadida se corresponde con
el molde de ARN de la enzima.
Actualmente, se propone la existencia de 2 sitios enzimticos independientes de interaccin con el
ADN iniciador. Uno contiene el molde de ARN y alnea el extremo 3' del iniciador para su
elongacin en el centro cataltico. El otro se une al ADN iniciador hacia el lado 5'del molde y
proporciona una va de salida para la hebra en crecimiento. Este modelo explica la adicin de varias
repeticiones sin que la enzima se disocie del ADN iniciador. Este sitio cataltico nico debe moverse
en relacin con el ARN molde. Experimentos en Euplotesapoyan este modelo de los 2 sitios.8 La
enzima posee tambin actividad endonucleoltica que pudiera estar relacionada con una funcin de
correccin.

TEORIAS CELULARES DEL ENVEJECIMIENTO

Las teoras celulares del envejecimiento forman un grupo de aportaciones al conocimiento de este
proceso que basan sus postulados en la accin de determinados procesos sobre la funcionalidad
celular, fundamentalmente aquellos destinados a mantener su capacidad proliferativa y defensa ante
la accin de las molculas generadas por la va aerobia de obtencin de energa. Las teoras ms
caracterizadas y plausibles en este apartado son:

Teora del acortamiento de los telmeros.

Accin de los radicales libres.

Apoptosis-necrosis.

Acortamiento de telmeros (Senescencia celular)

Los telmeros constituyen las porciones ms distales de los cromosomas y parece que una
de sus funciones es la estabilizacin de la informacin gentica. A medida que las clulas se
dividen, los telmeros se acortan. Se ha sugerido (Harley 1990), que llegado un
acortamiento lmite en la longitud del telmero, la clula es eliminada, como mecanismo de
proteccin de la integridad del genoma. El descubrimiento de la presencia de una enzima
(telomerasa) que recupera la longitud del telmero en las clulas germinales y neoplsicas
ha representado un importante avance en el estudio del envejecimiento, al menos de las
clulas que poseen capacidad proliferativa.

Radicales libres

Harman (1956) propuso que la mayora de los cambios asociados a la alteracin de las
molculas se deban a la accin de radicales libres. Estos radicales son tomos o molculas
muy inestables por contener un electrn no apareado en su orbital ms externo, por
consiguiente, son muy reactivos. Los radicales libres ms frecuentes en nuestras clulas son
los producidos por el oxgeno (radicales libres de oxgeno). En las clulas eucariotas son las
mitocondrias los organoides que producen estas molculas, fundamentalmente, en la cadena
de transporte de electrones. La accin de estos radicales explica muchas de las alteraciones
que se producen en las clulas, tanto con capacidad proliferativa o quiescentes (pos
mitticas y fijas en fase G0).

Apoptosis-Necrosis

Hay dos formas o patrones por los cuales las clulas mueren: la necrosis y la apoptosis. La
necrosis es un proceso consecuencia de una accin accidental (traumatismos, etc.) sobre la
clula, y se acompaa, generalmente, de inflamacin en los tejidos afectados. Como
consecuencia de esta lesin, la cromatina se condensa en masas de heterocromatina, los
organoides celulares se dilatan y finalmente la clula se destruye por desintegracin de la

membrana celular.
En la apoptosis, el proceso de muerte de la clula es dirigido por genes especficos que
inducen el suicidio celular en respuesta a un estmulo interno o externo, generalmente en
ausencia de una lesin externa (Lockshin, 1990). La apoptosis implica la compactacin y
posterior segregacin de la cromatina y la condensacin del citoplasma. Posteriormente
tanto el ncleo como el citoplasma se fragmentan y forman diversas masas esfricas,
rodeadas de membrana citoplasmtica que se denominan cuerpos apoptticos que son,
posteriormente, fagocitados por los macrfagos. Aunque los trminos apoptosis y muerte
celular programada suelen emplearse como sinnimos no definen el mismo proceso. La
muerte celular programada es un evento del desarrollo, mientras que la apoptosis es un tipo
de muerte celular (Lockshin, 2004). Gran parte de los conocimientos sobre las bases
genticas de la apoptosis se han conocido en C. elegans, donde se sabe que de las 1090
clulas que lo forman 131 mueren indefectiblemente (Horvitz, 1988).

Por qu envejecen las clulas?:

La bsqueda de los secretos del envejecimiento

Envejecimiento celular
Hay algo que todos los seres vivos tenemos en comun: nuestras clulas envejecen desde el
mismo momento en que son producidas. Cada especie tiene un ritmo y unas caractersticas
de envejecimiento particulares y aun dentro de una misma especie, diferentes tipos de
organismos viven ms largo que otros. La sobrevida de un organismo no depende de su
nmero de clulas, porque si asi fuera, el elefante o la ballena viviran mucho ms tiempo
que una tortuga lo que en la naturaleza no sucede.
Por muchos aos los cientficos han tratado de explicar los secretos del envejecimiento,
cada uno postula una teora que luego es ampliada por alguien ms o que por lo general es
criticada por otros. De esa manera se han llegado a postular casi 200 teoras diferentes que
van desde complejos mecanismos moleculares hasta metafsicas explicaciones de las
razones del ser. En esta revisin tratar de no usar el trmino teoras y mas bien voy a
integrar varios mecanismos que pueden explicar el envejecimiento celular de una manera
prctica partiendo de un concepto general la clula esta programada para vivir y tambien
para morir.

La coneccin gentica
No hay duda que los genes ejercen un papel importante en la longevidad. Es solo
observar diferentes especies para comprobar que unas viven mas que otras, por ejemplo el
hombre vive mas que los perros o las tortugas que los ratones. Pero los mayores avances se
han dado luego que el hombre ha encontrado la manera de manipular geneticamente
algunos organismos para vivir mas tiempo. Los resultados obtenidos en moscas de la fruta
(Drosophila) han podido multiplicar por dos el promedio de vida de esta especie, el
verdadero problema radica en encontrar el interruptor de la longevidad.en un nucleo que
como en el caso humano tiene 23 pares de cromosomas con alrededor de 100000 genes.

En investigacin en humanos existe una excelente fuente de informacin en los sindromes

conocidos como progeria. Las progerias (las mas conocidas son el sindrome de HutchinsonGilford y el sindrome de Werner) son enfermedades genticas con caractersticas de
envejecimiento acelerado. Se conoce poco acerca de la enfermedad y solo 100 casos han
sido reportados (entre ellos un caso esta a punto de ser publicado por nuestro grupo en
asocio con la Universidad de Sao Paulo) y no hay manera de predecir su aparicion ya que
no es una enfermedad familiar. Esto sugiere que la mutacin ocurre de manera aleatoria en
las clulas ovulares en algn punto despus de la fertilizacin. Las caractersticas
fenotpicas de la enfermedad son las de un envejecimiento precoz, los cambios en la piel,
los huesos, y en general todos los rganos y sistemas son marcados por signos de
envejecimiento.
Finalmente la causa de muerte tambin precoz en estos casos es enfermedad
cerebrovascular o enfermedad coronaria, las mismas causas de muerte en ancianos
normales.
Como lo mencione anteriormente, la investigacin en estos pacientes y la comparacin de
resultados con especies inferiores han permitido encontrar algunos modificaciones en el
genoma que podran ser causa o efecto del fenmeno del envejecimiento.

Cuando la clula envejece

Los cromosomas habitan en un ncleo que flota en un mar de citoplasma junto con otros
organelos que mantienen el balance y la funcin celular, todos ellos rodeados por una
membrana en la superficie a traves de la cual las clulas envan y reciben mensajes de otras
clulas. Durante la divisin celular, los cromosomas se condensan, se dividen en dos y el
ncleo desaparece para dar paso a la migracin de los cromosomas hacia dos nuevas clulas
casi idnticas a la clula madre. Cuando digo casi idnticas me refiero a que la nueva
clula tiene una pequea pero significativa diferencia con su madre: sus cromosomas ya no
son iguales, son ms cortos. La posible explicacin para este defecto ser explicada ms
tarde en esta revisin.

El proceso de divisin celular ocurre en al menos 100 trillones de clulas para construir un
cuerpo humano, pero no ocurre de manera infinita; las clulas tienen un nmero limitado de
divisiones despus de las cuales comienza un proceso de senecencia celular que se puede
observar en experimentos in vitro. Por ejemplo los fibroblastos humanos se pueden dividir
50 veces y despues se detienen; en nuestro laboratorio, los osteoblastos humanos se dividen
por un mximo de 20 veces para luego cambiar de forma y caractersticas hasta detener su
crecimiento de manera permanente. Esto se conoce como el lmite de Hayflick.
Que pasa si tomamos fibroblastos de un nio, un anciano y un paciente con progeria y los
sembramos en cultivos celulares?; la respuesta es que en el anciano y en el paciente las
clulas tienen mucho menos divisiones y el lmite de Hayflick llega mas temprano.

Genes proliferativos
Tratando de explicar de adentro hacia afuera las causas del envejecimiento celular
debemos partir de los elementos constitutivos del cromosoma, los genes. Los trabajos de
investigacin para encontrar los genes involucrados en la regulacin de la senescencia usan
dos tipos celulares: los que utilizan clulas llamadas inmortales o que no poseen un lmite
en su nmero de divisiones, que para el caso la mejor fuente son las clulas cancerosas y
otros usan clulas normales.
En el primer grupo existen varios ejemplos de genes reguladores de la proliferacin, el gene
c-fos codifica una proteina que regula la replicacin celular en cuya ausencia la clula
continuara dividiendose de manera indefinida. Otro ejemplo es el gene RB (por
retinoblastoma, la clula en que fue encontrado) si este gene se inactiva, las clulas se
dividen indefinidamente.
En el caso de clulas normales, los cientficos han aislado tanto de ratones como de
humanos el gene qu regula una proteina llamada klotho ( por el dios Griego de la muerte);
esta proteina est relacionada con sindromes de progeria y determina el acelerado inicio de
enfermedades como ateriosclerosis y osteoporosis en estos pacientes. Experimentos en

ratones relacionados con esta proteina han podido postular el concepto de proteina gatillo
que dependiendo de su interaccin con uno u otro tejido va a determinar que ese tejido
entre en proceso de envejecimiento, es asi como cada organo responder de manera
diferente a las varias proteina gatillo que se cree existen.
Bajo el concepto de genes reguladores y proteinas gatillo, los cientficos han podido
manipular geneticamente una especie de gusano conocida como Caenorhabditis elegans
usando una proteina llamada Sir2. Esta proteina es una silenciadora gentica, lo que
quiere decir que mantiene genes silentes durante el proceso de replicacin y vida celular.
Sin embargo, cuando el organismo envejece, la capacidad reguladora de la proteina
disminuye y algunos genes que estaban previamente dormidos se reactivan para iniciar el
proceso de envejecimiento. En C. Elegans con inhibicin de esta proteina ocurre un
envejecimiento acelarado, lo mismo ha sido descrito en ratones recientemente por Howard
et al. en el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos. Otro gene encontrado en C.
elegans es el LAG-1 (longevity assurance gene) el cual se ha visto que influencia el nmero
de divisiones celulares en esta especie. Algunos de estos genes y proteinas han sido
encontrados en humanos, sus efectos y organos blanco son materia de intensivo estudio.

Los organelos daados las partculas dainas

Como se mencion antes, la clula es una estructura llena de organelos flotando en
su citoplasma. Dentro de estos existen un grupo de incomodos pero necesarios visitantes:
las mitocondrias. Los llamo visitantes porque se ha visto que a travs de la evolucin las
mitocondrias parecen haber sido organismos independientes, tienen su propio y
rudimentario ADN asi como su propia membrana; lo que pudo haber ocurrido es que la
clula y la mitocondria actuaron en una especie de simbiosis ya que la clula requera de un
organelo para las labores de respiracin, combustin de energa y detoxificacin y la
mitocondria pudo requerir proteccin de una estructura mayor. Independientemente de las
razones evolutivas para ello, la mitocondra se convirti en la responsable de la respiracin
celular.

Pero como todas las relaciones, la relacin clula-mitocondria con el tiempo deja de ser
perfecta. En el proceso de respiracin celular se producen partculas conocidas como
radicales libres con iones superxido; en condiciones normales tanto la clula como la
mitocondria son capaces de neutralizar estas sustancias utilizando diferentes mecanismos
de regulacin enzimtica (superxido dismutasa, catalasa, cido ascrbico etc). Si a pesar
de los controles algun dao ocurre, la clula tiene mecanismos de reparacin dependiendo
de la estructura afectada, generalmente los radicales libres afectan cidos nucleicos y
sustancias lipoides las cuales son reparadas por proteasas, lipasas y recambio lisosmico,
solo en casos extremos las estructuras que no pueden ser reparadas son destruidas.
Cuando la clula envejece, la mitocondria produce una mayor cantidad de radicales libres y
los mecanismos de regulacin son deficientes, los daos son ms marcados y la reparacin
celular se hace ms difcil. De nuevo, los mas afectados son los encargados de transmitir la
informacin gentica de la clula en caso de clulas en replicacin, o las estructuras
reguladoras de la fisiologa celular en caso de clulas no replicativas. En este proceso
descrito por Beckman como el circulo vicioso de la oxidacin la consecuencia final ser
que la clula envejece y en algunos casos muere.
Por otro lado, la clula requiere de fuentes energticas para sobrevivir, la principal de ellas
es la glucosa. En un proceso llamado glicosilacin no enzimtica las molculas de glucosa
se fijan a las proteinas; estas proteinas glicosiladas se fijan unas a otras llevando en algunos
casos a dao celular. El dao es causado por unas maraas proteicas conocidas como
prouctos finales de la glicosilacin o AGEs (por sus siglas en ingls); estas AGEs son
reguladas por los macrfagos que las engloban y destruyen en fragmentos para eliminarse
via renal. Cuando estas molculas aumentan, como en el caso del envejecimiento, los daos
producidos explican la aparicin de arterias mas gruesas, prdida de funcin renal o
defectos neurolgicos. La diabetes es el mejor ejemplo del envejecimiento acelerado debido
a glicosilacin proteica con un aumento exagerado de proteinas glicosiladas y muchas
alteraciones que se asemejan a las ocurridas durante el envejecimiento normal pero de
manera ms severa y rpida.

Los experimentos que se basan en la restriccin calrica son optimistas en cuanto a la

disminucin de la glicosilacin y han podido prolongar la sobrevida en algunos casos de
ratones o en primates.

El reloj celular
Como ya se mencion previamente, cada clula hija es casi una copia idntica de
la clula madre con una sutil pero importante diferencia, sus cromosomas son mas cortos.
Normalmente los cromosomas tienen un estrechamiento de ADN en cada uno de sus
extremos conocidos como telmeros. Estas estrucuras no llevan informacin gentica pero
ejercen su funcin como una especie de bomba de tiempo cuya integridad conserva la
capacidad celular para dividirse. Entre ms divisiones celulares, los telmeros son ms
cortos llegando un momento en que la clula pierde su capacidad de divisin.
En caso de que el telmero se mantenga estable a pesar de las divisiones celulares mltiples
la clula sera inmortal, como ocurre en las clulas cancerosas. Los cientficos que
trabajan en este campo postulan que el envejecimiento tiene su lado bueno ya que con el
acortamiento de los telmeros se crea una proteccin contra la malignizacinde las
clulas.
Los telmeros son reparados por una enzima conocida como telomerasa. Las telomerasas
son activas durante el periodo germinal para inactivarse en la clula adulta. En casos de
clulas cancerosas o en estudios in vitro de induccin de telomerasas las clulas son
inmortales lo que quiere decir que no tienen un lmite en sus divisiones celulares.
La piel es un claro ejemplo del papel del acortamiento de los telmeros en el
envejecimiento humano ya que son clulas con capacidad de divisin durante toda la vida.
Algunos experimentos con queratinocitos han demostrado el acortamiento del telmero y la
induccin de telomerasas ha permitido detener el proceso de envejecimiento celular in vitro
sin inducir neoplasia.

De afuera para adentro

Hasta el momento solo hemos descrito el proceso de envejecimiento al interior de la
clula, debemos considerar que la clula no es una estructura aislada sino bajo la influencia
de numerosos mensajes extracelulares y del medio ambiente.
Cada minuto llegan a las clulas estmulos para inducir o inhibir la produccin de proteinas,
estimular la divisin celular o regular una funcin fisiolgica especfica. Los mensajes son
enviados a travs de los mejores mensajeros intercelulares, las hormonas. Existen
evidencias de que varias hormonas son determinantes en el proceso de envejecimiento, su
deficiencia induce caractersticas fenotpicas de la senecencia; ejemplo de ello es la
menopausia, el deficit de estrgenos hace que las mujeres entren en un periodo durante el
cual hay cambios en su masa osea, aceleracin en la arteriosclerosis, inestabilidad vascular
etc. Si estas hormonas son reemplazadas, el proceso puede revertirse y la aparicin de
algunas enfermedades relacionadas con el envejecimiento puede prevenirse.
Algo similar ocurre con la hormona del crecimiento. Los niveles de esta hormona
disminuyen con la edad y al darse como suplencia, algunos de los cambios relacionados
con el envejecimiento (masa muscular, masa osea) pueden recuperarse.Sin embargo, es el
envejecimiento consecuencia de los deficits hormonales o son los deficit hormonales
consecuencia del envejecimiento?
Aunque es dificil responder a esa pregunta existe evidencia de que en el caso de la
menopausia el ser humano es la especie que por un mas prolongado perodo de tiempo
sufre de deprivacin hormonal, en este caso estrgenos, si se le compara con especies
similares. A pesar de ello, las otras especies envejecen al mismo ritmo y severidad aun sin
sufrir de prolongada deprivacin hormonal. Esto no excluye la teora hormonal pero
sustenta la posibilidad de que el deficit hormonal es tan solo la expresin de los cambios
del envejecimiento en las glndulas endocrinas.

Suicidio celular y envejecimiento

La muerte celular puede ocurrir de dos maneras, por necrosis o por muerte celular
programada o apoptosis. El trmino apoptosis viene del Griego y significa caida de las
hojas, al activarse diferentes mecanismos intra y extra celulares, las clulas inician un
proceso nuclear de fragmentacin para luego englobar los organelos citoplasmticos, la
clula apopttica es entonces fagocitada por los macrfagos.
La apoptosis es un proceso fisiolgico y ocurre en todos los tejidos del cuerpo. Es una
manera de mantener la forma y la funcin de los rganos as como de eliminar clulas
defectuosas o malignas. Lo que ha sido demostrado y actualmente es un interesante campo
de investigacin, es que la apoptosis ejerce un papel importante en el envejecimiento de
varios organos para mencionar solo algunos existe apoptosis en el cerebro, en el hueso o en
el sistema inmune.
El exceso de apoptosis lleva tambien a patologa, es el caso de la enfermedad de Parkinson
o la enfermedad de Alzheimer y aun en la arteriosclerosis nueva evidencia ha demostrado
que la apoptosis juega un importante papel en su fisiopatologa.
En el envejecimiento normal, la activacin de apoptosis es producto de diferentes estmulos
ya sea que lleguen a travs de interleukinas u hormonas o por dao celular por oxidacin o
txicos. Como un ejemplo, en el hueso los osteoblastos empiezan a ir a apoptosis con
mayor frecuencia a medida que se envejece lo que podra explicar la llamada osteoporosis
tipo II u osteopenia involutiva. Aunque no es claro el gatillo que desencadene la muerte
celular existen evidencias de que la activacin del Fas o del bcl2 lleven a la muerte de estas
clulas. Las vas de la apoptosis estan claramente descritas pero queda aun mucho por
investigar en el area de posibles desencadenantes de la apoptosis durante el proceso del
envejecimiento.

El proceso celular del envejecimiento

Aunque es dificil y posiblemente inapropiado integrar todos los posibles mecanismos
del envejecimiento, considero importante describir los conceptos claves en los cuales las
diferentes teoras convergen (tabla 1):
La clula esta programada para envejecer. Esto se explica a travs de los genes reguladores
y el acortamiento de los telmeros en donde probablemente reside nuestro reloj
biolgico
El dao celular aumenta a medida que envejecemos y los mecanismos para protegernos
disminuyen. El stress oxidativo y la glicosilacin son ejemplos de ello.
La clula esta programada para morir tarde o temprano. La induccin espontanea de
apoptosis en el envejecimiento es el ejemplo mas claro de ello.
Si miramos con detenimiento estos tres postulados encontramos que el envejecimiento es
multifactorial, si le aadimos el tipo de vida del organismo, su dieta, sus hbitos y su carga
gentica podremos encontrar la explicacin aun fenmeno tan apasionante como la
senescencia.

Conclusiones:
En esta revisin se pretende nicamente dar una idea general de los mltiples y
complicados mecanismos del envejecimiento humano. El envejecimiento es producto
de la interaccin de diversos factores intra y extracelulares con una muy importante
carga gentica.
Posiblemente podemos seguir las recomendaciones: buen vino, buena dieta y un buen
sentido del humor mientras esperamos que algn da el ser humano logre revelar los
secretos de la eterna juventud.
Intranuclear
Acortamiento del telmero
Genes reguladores
Citoplasmtico

Stress oxidativo

Glicosilacin

Interaccin clula-clula
Hormonas
Factores de crecimiento

Interleukinas
Muerte celular programada (apoptosis)
Factores externos: medio ambiente, hbitos, dieta

 El descubrimiento de la singular estructura nucleoprotenica de los telmeros y su

conservacin filogentica estructural y funcional demuestran el carcter esencial de esas
estructuras para la vida de la clula.
La existencia de las telomerasas soluciona el viejo problema sobre la replicacin de los
extremos de molculas lineales de ADN. Sin embargo, estos hallazgos plantean nuevos
problemas. Entre ellos est determinar la funcin del ARNtl en la zona que no funciona
como molde y su posible participacin en la catlisis enzimtica.

Los factores que regulan la actividad de la enzima por una parte y la longitud de los
telmeros por otra. Dilucidar los mecanismos moleculares que vinculan los telmeros con la
regulacin de la proliferacin celular.

Tambin ser interesante y trascendental la posible aplicacin de estos conocimientos para el

diagnstico y tratamiento de enfermedades proliferativas, especialmente el cncer

No existe una nica teora que pueda explicarlo todo.

El envejecimiento es un proceso universal pero no ocurre en forma uniforme en los

diferentes individuos de una misma especie, ni tampoco en los distintos rganos de una
misma persona.

El proceso de envejecimiento no se produce por una sola causa, si no por el conjunto de

factores intrnsecos y extrnsecos que interactan en el organismo a lo largo de toda nuestra
vida.

BIBLIOGRAFIA:

Hernndez Fernndez Rolando A. Telmeros y Telomerasas. Rev Cubana Invest Biomd [revista en
la

Internet].

2014

Ago

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