Cristiane Lamas

Infectologista, MD PhD
Instituto Nacional de Infectologia Evandro
Chagas-Fiocruz, Rio de Janeiro

Agente
etiolgico

Criptocococos, fungos encapsulados, saprofticos

2 espcies principais, Cryptococcus neoformans e
C.gatii
O reservatrio ambiental para ambos, em fezes de
aves, matria orgnica ( madeira principalmente) em
decomposio e solo

C.neoformans

Descrito em 1894 por Sanfelice

Dividido em 2 espcies baseado em aglutinao capsular:
C.neoformans var. grubii ou sorotipo capsular D,
responsvel por 82% da doena criptoccica em todo o
mundo
C.neoformans var. neoformans ou sorotipo capsular A
(Europa)
Ambos causam doena predominantemente em
imunocomprometidos, mas no exclusivamente
Disperso mundial

C.gatii

Tradicionalmente associado a doena em

imunocompetentes de regies tropicais e
subtropicais ex Nordeste e Norte do Brasil
Em expanso geogrfica, com surtos no Canad ,
Austrlia e nos EUA na ltima dcada
4 subtipos moleculares, VGI ( var.gatii I) _
Australsia
VGII ( var. gatii II), descrito no surto no Canad

Criptococose, a doena

Micose sistmica, potencialmente letal, que afeta

homens e animais
Tem como manifestao clnica mais comum a
meningoencefalite
adquirida pela inalao de propgulos viveis

Trilles et al . Regional pattern of the molecular types of

Cryptococcus neoformans and C.gatii in Brazil, MIOC 2008 ;
103: 455-62.

Geral

No mundo todo

Criptococose uma doena importante em todo o

mundo
A maioria dos casos ocorre em pacientes HIV
positivos
Em pases em de mdia ou baixa renda, HIV o fator
de risco em 95% dos casos
Em pases de renda alta, HIV corresponde a 80% dos
casos
Sloan and Parris. Cryptococcal meningitis: epidemiology and
therapeutic options. Clinical Epidemiology 2014; 6: 169-82.

No mundo todo

A apresentao clnica mais frequente a meningite,

com 1 milho de casos e 600.000 mortes por ano
Apresentaes pulmonares e cutneas ocorrem, e
criptococcemia pode disseminar-se para vrios
rgos
Criptococose ocorre em 3 a 8% de transplantes de
rgos slidos, sendo os transplantados renais os
mais afetados; o tempo mediano para diagnstico
nesta situao de 20 meses ps transplante

Sloan & Parris 2014

Com a TARV, o nmero de casos

vem caindo nos pases de alta renda

Sloan &Parris 2014.

Em alguns estados do Brasil,

tambm caindo

Vidal JE et al.Strategies to reduce mortality and morbidity due to AIDS-related

cryptococcal meningitis in Latin America. BJID 2013;17(3): 353362

C.gatii

Em disperso
Nas 2 ltimas dcadas, surtos , sendo os mais notrios o
da British Columbia e ilha de Vancouver ( Canada) e do
Pacfico; crianas no norte do Brasil;
Psitacdeos cativos em So Paulo
Ovinos na Austrlia ocidental
Gentipo anteriormente raro, AFLP6/VGII
Variaes climticas ( aquecimento global, ciclones)
facilitando a disperso
Hagen F et al . Ancient dispersal of the human fungal
pathogen Cryptococcus gattii from the Amazon Rainforest.
PLOSOne 2013; 8:e71148

BRASIL

Padres regionais de Cryptococcus

no Brasil

Estudo de 443 isolados de C.neoformans e C.gatii

foram analisados para avaliar a distribuio
geogrfica e os hospedeiros
Estudo molecular por DNA fingerprinting
( sequenciamento de mini-satlites), RFLP do gene
URA 5 e amplified fragment length polymorphism
(AFLP)
O tipo molecular mais frequentemente encontrado
no Brasil foi a VNI (64%), seguido pela VGII (21%)
Trilles et al 2008

Padres regionais de Cryptococcus

no Brasil

Criptococose causada por neoformans presente em

todas as regies do Brasil
Macroregio Norte compreendendo os estados do
Amazonas, Roraima, Pernambuco, Piau e Bahia
endmica para C.gatii
Macroregio Sul compreendendo os estados de Mato
Grosso do Sul, Minas Gerais, So Paulo, Rio de
Janeiro, Paran e Rio Grande do Sul com casos
espordicos de infeces por gatii.

Trilles et al 2008

Neoformans

Gatii

Criptococose na Bahia

Trabalho cujo objetivo era determinar a sensibilidade

e os gentipos de criptococos na Bahia
Avaliados 62 isolados obtidos de pacientes com
meningite, nos anos de 2006 a 2010, H.Couto Maia
C.neoformans representou 79% dos criptococos
identificados e C. gatii 21%
98% dos neoformans eram do gentipo VNI e todos
os gatii eram gentipo VGII
Matos CS et al. Microbiological characteristics of clinical isolates
of Cryptococcus spp in Bahia, Brazil: molecular types and
antifungal susceptibilities. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012;
31: 1647-52.

Criptococose em Uberaba, Minas

Gerais

Incluidos pacientes com criptococose de 1998 a 2010

Incluso prospectiva
131 casos, 119 ( 90,8%) tinham AIDS, 4 tinham
recebido um transplante renal, 2 tinham LES e 6
eram imunocompetentes
91 (69%) eram homens, idade mediana era 38,7 anos
Diagnstico clnico de meningoencefalite em 103
(78,6%)
Foi a doena definidora de AIDS em 65%

Criptococose em Uberaba, Minas

Gerais

Cefalia, convulses, papiledema e nvel alterado de

conscincia foram associados a desfecho ruim
Dos 163 isolados, 155 (95%) eram neoformans, 5%
gatii
51% de bito na apresentao de meningoencefalite,
29% de bito nas outras formas de criptococose

Mora DJ et al. Clinical, epidemiological and outcome

features of patients with cryptococcosis in Uberaba, Minas
Gerais, Brazil. Mycopathologia 2012; 173 (5-6): 321-7.

Clnica

A meningite tem evoluo subaguda, com cefalia e

confuso
H hipertenso intracraniana que pode resultar em
convulses e paresia de nervos cranianos
Rigidez de nuca ocorre em menos de 20% dos
pacientes
Pode haver leso de massa ( criptococomas), que
mais frequente na infeco por gatii.
Sloan and Parris 2014

Clnica

40% dos pacientes com meningite criptoccica tem

acometimento ocular, incluindo papiledema e uvete
com coriorretinite multifocal
Pode haver dano ao nervo ptico mediada
imunologicamente na infeco por gatii
O acometimento pulmonar varivel, de pauci
sintomtico a pneumonia grave e criptococomas
pulmonares

Mltiplas leses amareladas em todo o polo posterior compatveis

com coroidite multifocal

Foto cedida gentilmente pelo Dr Andr Curi, IPEC.

Diagnstico

Para a confirmao de meningite, preciso puno

lombar com anlise do lquor
H aumento da presso de abertura , pleocitose
linfoctica, hipoglicorraquia e proteinorraquia
Contudo o lquor pode ser totalmente normal em 10
a 17% dos pacientes, sobretudo HIV positivos
Tinta nanquim, com sensibilidade varivel(60 80%)
pois operador dependente

Diagnstico

Deteco de antgeno criptoccico pelo ltex ou por

ensaio lateral flow so melhores ( lquor, soro, urina)
Antgeno criptoccico pelo ltex caro e requer recurso
tcnico e laboratorial
Mais recentemente, o Ag criptoccico ( CRAG, do ingls
cryptococcal antigen) em fita, imunocromatografia ,
lateral flow assay(LFA) tem sido apontado como ideal,
pois mais barato e no requer infraestrutura ( 2 dlares
em pas de baixa renda)
90 % sensibilidade

Padro ouro

Hemoculturas positivas em 55% de HIV positivos

Lquor em 95% de HIV positivos com meningite
Crescimento do criptococo at 7 dias em gar
Sabouraud

http://Aids.info.nih.gov/guidelines
Universidade do Mexico

(UNAM

Sloan & Parris 2014

Problemas

No disponibilidade de 5 flucitosina no Brasil e outros

pases de baixa renda
Publicao recente mostrando que a adio de fluconazol
800 mg/dia na induo no reduz mortalidade em 14 e 70
dias, e no h rpida eliminao do fungo do lquor como
ocorre com a associao anfotericina e flucitosina (NEJM)
Vrios relatos de caso e um estudo da frica do Sul
recente mostrando recadas de meningite criptoccica
relacionada a resistncia a fluconazol
Day J et al. Combination antifungal therapy for curptococcal
meningitis. N Engl J Med 2013; 368: 1291-302.
Bicani T et al. Symptomatic Relapse of HIV-Associated
Cryptococcal Meningitis after Initial Fluconazole Monotherapy:
The Role of Fluconazole Resistance and Immune Reconstitution.
Clin Infect Dis 2006; 43:106973.

Questo da identificao do criptococo:

gatii ou neoformans?

Matos et al 2012

A resistncia de gatii
estatisticamente significativa

Estudo in vitro com gatii

Aumento da dose de fluconazol causou efeito

antagonista quando associado a anfotericina B
A quantificao de ergosterol foi feita, e seu
contedo diminuiu com o aumento da dose de
fluconazol, que por sua vez causou diminuio da
atividade da anfotericina B
Santos JRA et al . Dynamic Interaction between
Fluconazole and Amphotericin B against Cryptococcus
gattii. Antimicrob Agents Chem 2012; 56: 2553-8.

Outras questes

Anfotericina B por PELO MENOS 2 semanas.

Para interromper o esquema de induo, preciso
que se demonstre que a cultura do lquor est
negativa aps 2 semanas.
Para se antecipar esta resposta, sugesto de
microscopia quantitativa : numero de
leveduras/mcg de lquor, se > ou igual a 10 por mcl
alta chance de cultura positiva
Vidal JE et al 2013

Controle da hipertenso intracraniana

fundamental

Consenso em Criptococose 2008, RSBMT

Desfecho depende tambm do controle

adequado da HIC

Na Amrica Latina, mortalidade por meningite

criptoccica varia de 30 a 63%
Mas pode ser menor
Peru, anfo B mais controle estrito da HIC: 19% de
mortalidade em 10 semanas
Brasil, 26% ( srie de 34 casos, no publicado) em 10
semanas
Na Itlia, 2,5% em 10 semanas, logo possvel
reduzir mortalidade

Como abordar a HIC

Puno com retirada de 20 a 30 ml de lquor a cada

vez, de modo a diminuir para metade a presso de
abertura
Todos os dias at melhora consistente de sinais e
sintomas
Corticoide e manitol com nvel ruim de evidncia
(CIII) no devendo ser utilizado
Tampouco acetazolamida
http://Aids.info.nih.gov/guidelines

Quando iniciar TARV

Sndrome da reconstituio imune frequente em

meningite criptoccica ( 30%)
A chance de ocorrer maior nos naive para TARV,
com cv alta , pouca resposta inflamatria inicial no
lquor
TARV aumenta a mortalidade se iniciado
precocemente por aumentar incidncia e gravidade
de SRI
Iniciar entre 2 a 10 semanas ps tratamento
http://Aids.info.nih.gov/guidelines, Sloan & Parris 2014

Consenso em Criptococose 2008, RSBMT

Como melhorar morbidade e mortalidade na

meningite criptoccica relacionada ao HIV?

Diagnstico mais precoce de HIV ( cerca de 50% de

indivduos apresentam-se tardiamente na Amrica
Latina)
Prover TARV e monitora manuteno do tratamento:
cerca de 60% apenas de reteno dos pacientes em
TARV
Diagnosticar precocemente a meningite e tratar com
esquemas fungicidas, por tempo adequado

Terapia preemptiva

Triagem dos indivduos HIV positivos com CD4<

100 para Ag criptoccico
Se positivo, afastar meningite por puno
Afastada meningite, tratar preemptivamente com
fluconazol oral 400 mg 2x/dia por 2 semanas e
seguido de 400 mg dia por 8 semanas ( OMS)
Estratgia vale a pena em pases com prevalncia
3% de CRAG positivo

Consideraes

Criptococose uma doena em expanso, sobretudo

a variedade gatii.
Em HIV positivos, tem importante mortalidade em
pases de baixa renda.
O tratamento complicado por resistncia a
fluconazol para neoformans e gatii
Esta resistncia muito problemtica para os pases
que no dispem de flucitosina
preciso considerar a profilaxia estratgica neste
cenrio