CURSO A DISTANCIA ACTUALIZACIN EN INMUNIZACIONES 2010

HOSPITAL DE NIOS DR. RICARDO GUTIERREZ

BASES INMUNOLOGICAS DE LAS VACUNAS
Dr Miguel F Galicchio
Inmunologa Peditrica
Hospital de Nios Victor J. Vilela. Rosario

Objetivos:

Repasar e introducir algunos conceptos de inmunologa bsica.

Reconocer las formas de activacin del sistema inmune.
Conocer las caractersticas de los diferentes antgenos vaccinales y sus
propiedades.
Conocer las propiedades de los antgenos conjugados.
Conocer las caractersticas de la respuesta efectora contra los antgenos
vaccinales (anticuerpos y linfocitos)
Saber reconocer adecuadamente las caractersticas de respuesta primaria
y secundaria de anticuerpos.
Recordar los requisitos principales de una vacuna.

Contenido:

Nuestro organismo est sometido a agresiones mltiples de parsitos,

bacterias (extracelulares e intracelulares) y virus. Entonces, es importante, que el
sistema inmune sepa clasificar estos agresores y armar una respuesta efectora
capaz de eliminarlos.
En el caso de las bacterias extracelulares y de sus productos txicos, la
respuesta eficaz consiste en la produccin de anticuerpos opsonizantes o
neutralizantes.
Si se trata de bacterias intracelulares que se replican en el interior de los
fagosomas, la respuesta ms contundente corre a cargo de los linfocitos T,
que activan los fagocitos en un proceso inflamatorio de hipersensibilidad
retardada.
Si nos hallamos frente a una infeccin vrica, aunque los anticuerpos
pueden limitar la difusin del virus a otras clulas, slo una respuesta
citotxica acabar con las clulas infectadas y eliminar el virus.
Estos 3 tipos de respuesta (anticuerpos, inflamacin y citotoxicidad) son los
mecanismos efectores del sistema inmunitario.
Para que se activen las clulas B productoras de anticuerpos, deben
procesar el antgeno y exponer en la membrana fragmentos del mismo asociado
con una estructura proteica especfica, el complejo mayor de histocompatibilidad
clase II. El compuesto constituido por antgeno y MHC de clase II lo reconocen
luego las clulas T coadyuvantes que, a su vez, producen citoquinas; stas
estimulan la proliferacin de las clulas B y la secrecin de anticuerpos.
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Por su parte, se produce la respuesta de los linfocitos T citotxicos
cuando las protenas antignicas se originan en el interior de las clulas. Acontece
as con los patgenos intracelulares, como los virus. En este caso, los antgenos
sintetizados en el interior celular, tras su degradacin, aparecen en la superficie de
las clulas en asociacin con los componentes del MHC de clase I. Las clulas
precursoras de los linfocitos citotxicos reconocen luego los complejos antgenoMHC de clase I y maduran transformndose en clulas asesinas que eliminan
selectivamente las clulas infectadas por el patgeno.
Despus de eliminar al agente invasor, nuestro sistema inmunitario "guarda
memoria de este contacto", para que nuestro organismo lo reconozca en adelante
y evite cualquier ataque del agente infeccioso. Los principales representantes de
la memoria inmunitaria son los clones de clulas T; pueden sobrevivir durante
largos perodos, incluso la vida entera de un individuo. A travs de la produccin
de citoquinas, los clones facilitan la activacin de las clulas B productoras de
anticuerpos y de las clulas T citotxicas precursoras, cuando vuelvan a
encontrarse con el microorganismo de su especificidad.

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LOS PRINCIPALES MECANISMOS EFECTORES del sistema
inmunitario son tres: produccin de anticuerpos, inflamacin y citotoxicidad.
El antgeno pasa al interior de una clula presentadora de antgenos; sta
expone, en su superficie, fragmentos del mismo asociados con el complejo
principal de histocompatibilidad (MHC) de clase II. Entonces, clulas T
inactivas reconocen el complejo constituido por antgeno y MHC y se
multiplican en consecuencia. Las clulas T activadas median los tres
mecanismos efectores a travs de la produccin de citoquinas especficas.
El principio de la vacunacin se nos ofrece entonces en su mxima
expresin. A travs de la vacuna quedamos expuestos a un "material biolgico"
que imita al agente infeccioso. Por eso, el sistema inmunitario desencadena la
resistencia ante el patgeno y lo memoriza, sin experimentar la infeccin ni la
enfermedad. El proceso viene a ser como introducir en el organismo un "chip" de
memoria con determinadas instrucciones. Para vacunar contra un patgeno, se
inocula en el organismo un microorganismo muerto (vacunas muertas), un
microorganismo vivo pero incapacitado para desencadenar la enfermedad
(vacunas vivas atenuadas) o una porcin purificada del patgeno (vacunas de
subunidades).

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LAS CELULAS T ayudan a las clulas B a producir anticuerpos. La unin del

antgeno a inmunoglobulinas de superficie sirve de seal de las clulas B; al
mismo tiempo, el antgeno pasa al interior de las clulas presentadoras de
antgeno, que lo degradan en pptidos y estos se asocian con las molculas
del complejo principal de histocompatibilidad de clase II y activan a las
clulas T coadyuvantes inactivas. El antgeno ligado y las seales de las
clulas T coadyuvantes activadas provocan que las clulas B comiencen a
multiplicarse y a diferenciarse en clulas plasmticas secretoras de
anticuerpos
Las vacunas son generalmente utilizadas como una forma de
inmunoprofilxis, de tal manera que confieran proteccin an mucho tiempo antes
de la exposicin al agente infeccioso. El sistema inmunolgico especfico o
adaptativo, con sus linfocitos B y T, es el responsable de generar la inmunidad
duradera que sigue a una infeccin natural o a las inmunizaciones.

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La respuesta inmune depende de la estructura antignica del
microorganismo o la de sus productos qumicos (toxinas). Luego de la exposicin
al antgeno, las clulas B y T proliferan en clones y producen anticuerpos y clulas
efectoras especficas.
INMUNOGENOS Y ANTIGENOS:
Cualquier sustancia capaz de inducir una respuesta inmune especfica
cuando es introducida dentro del organismo es un inmungeno, por lo tanto,
inmunogenicidad es la capacidad de una sustancia de inducir una respuesta
inmune detectable.
Los antgenos son sustancias capaces de ser reconocidas por los linfocitos
T y B y de unirse a los receptores especficos de su superficie y en consecuencia,
de ser objeto de una respuesta inmune especfica. Antigenicidad es la capacidad
de un antgeno de ser reconocido y unirse a un receptor de clulas T o B
especficos. Como es lgico en vacunas, los antgenos de inters son los de los
microorganismos patgenos que, adems, son inmungenos, es decir los
antgenos inmunizantes y en concreto los que son capaces de inducir una
respuesta inmunitaria protectora de la infeccin clnica en cuestin.
Factores determinantes de la inmunogenicidad:
a- Naturaleza fisicoqumica de la sustancia:
Para ser inmungena, una sustancia debe ser extraa al organismo que se ha
de inmunizar, de elevado peso molecular, poseer cierta complejidad qumica y
ser biodegradable una vez introducida en el organismo. Slo las molculas
extraas al husped inmunizado tienen capacidad inmungena en dicho
individuo. Cuanto ms extraa es una sustancia, mayor es la respuesta
inmunitaria que desencadena, es decir, cuanto ms extrao es el antgeno,
ms inmungeno.
Cuanto mayor es el peso molecular de una sustancia, mayor es su
inmunogenicidad.
Para ser inmungena debe poseer cierta complejidad qumica y ser a la vez
estable, para poder alcanzar el lugar de interaccin con las clulas del sistema
inmune y biodegradable o sea ser susceptibles a degradacin enzimtica
como se produce durante el procesamiento del antgeno por la clula
presentadora de antgeno.
b- Caractersticas genticas del husped:
La habilidad de producir una respuesta inmune determinada es hereditaria. Si
el husped no posee los genes necesarios para la respuesta inmune frente a
un inmungeno determinado, esta no se producir aunque la sustancia rena
todas las caractersticas mencionas antes, que le confieren potencial
inmungeno.
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c- Dosis y va de entrada del inmungeno:

Inmunogenicidad
icrementada
Dosis

intermedia

Va

Inmunogenicidad
disminuda
elevada o baja

subcutnea > intraperitoneal > intravenosa o intragstrica

Forma

Adyuvantes

particulada

soluble

desnaturalizada

nativa

liberacin lenta

liberacin rpida

Antgenos inmunizantes:
No todas las molculas que contienen los microorganismos patgenos
son inmungenas y/o antignicas. En los virus, por ejemplo, slo algunos
componentes proteicos de la cubierta o del ncleo son capaces de desencadenar
respuesta inmune y ser reconocidos de forma especfica por anticuerpos y
receptores de linfocitos T. El antgeno inmunizante puede ser una sustancia
soluble producida por un microorganismo (toxoide) o una sustancia presente en el
microorganismo, especialmente en su superficie. La mayora de los antgenos
inmunizantes utilizados en vacunacin son protenas o polisacridos capsulares.
Antgenos T- dependientes y T- independientes:
Hay 2 tipos de antgenos inmunizantes: los T- dependientes que requieren
del estmulo de las clulas Th2 para iniciar la produccin de anticuerpos y los Tindependientes, que no la necesitan.
T- dependientes

La mayora son antgenos proteicos

Son inmungenos en menores de 2 aos de vida
Respuesta de anticuerpos de tipo IgG
Dejan memoria inmunolgica

T- independientes

La mayora son antgenos polisacridos, lipopolisacridos, etc

Poco inmungenos en menores de 2 aos de vida
Respuesta de anticuerpos de tipo IgM

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No originan memoria inmunolgica

Para permitir que los antgenos T-independientes puedan cumplir con las
caractersticas de los T- dependientes o sea, ser inmungenos en menores de 2
aos de vida, producir respuesta tipo IgG y por lo tanto generar memoria
inmunolgica de larga duracin, hay que conjugarlos con un transportador
proteico (carrier) como el toxoide tetnico y difttico (es el caso de la vacuna triple
bacteriana conjugada con el componente H influenzae tipo b) o a otras protenas
(ej: vacuna antineumococo heptavalente).

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PARA OBTENER UNA RESPUESTA de anticuerpos ptima a una
estructura de carbohidratos (PLS) que no acostumbra ser inmunognica
para las clulas T, se une covalentemente al carbohidrato una protena
portadora. El glucoconjugado es procesado por las CPA, que presentan los
eptopos de la protena portadora a las clulas T coadyuvantes. Estas clulas
T activadas ayudarn a las clulas B que han sido sealadas por la unin del
carbohidrato e inmunoglobulinas especficas expuestas en la superficie.
CPA: clula procesadora de antgeno PLS: polisacrido

MECANISMOS EFECTORES. ELIMINACION DEL ANTIGENO:

Anticuerpos:
Los anticuerpos pueden participar en la defensa del husped contra la
infeccin y en la eliminacin de los agentes patgenos mediante 5 mecanismos
principales:
a- Neutralizacin de toxinas bacterianas:
La forma ms simple que utilizan los anticuerpos para protegernos de los
microorganismos y sus productos es fijndose a ellos y por lo tanto
bloqueando su acceso a las clulas a destruir (toxinas) o a infectar (virus).
Este es el mecanismo protector frente al ttanos y a la difteria.
b- Neutralizacin de virus:
Los anticuerpos tambin pueden neutralizar partculas vricas completas,
as impiden su entrada a la clula y su posterior replicacin. Una vez que el
virus penetr en la clula diana, la neutralizacin es menos importante y el
papel principal para la eliminacin de la infeccin lo tienen los linfocitos T
citotxicos.
c- Opsonizacin- activacin de los fagocitos:
La fijacin por los anticuerpos no es suficiente por s sola para impedir la
replicacin de las bacterias que se multiplican fuera de las clulas. En este
caso el papel de los anticuerpos que cubren las bacterias es facilitar el
reconocimiento como producto extrao por los fagocitos, los cuales las
ingieren y destruyen (opsonizacin).
d- Activacin del complemento:
Su principal funcin, al igual que la de los anticuerpos, es facilitar a los
fagocitos la ingestin y destruccin de las bacterias.
e- Lisis por clulas NK (natural killer):
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Los anticuerpos IgG se unen a los receptores Fc de la superficie de
las clulas NK y las preparan para realizar una lisis celular especfica de
antgeno denominada citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
(ADCC).
Linfocitos:
Algunas bacterias , parsitos y todos los virus se replican en el interior de
las clulas, donde no llegan los anticuerpos. En este caso, la destruccin de los
antgenos est a cargo de los linfocitos T citotxicos.
a- Citotoxicidad por linfocitos T citotxicos:
Son fundamentales en el control de infecciones vricas, como es el caso de
las vacunas a grmenes vivos atenuados.
b- Activacin de macrfagos infectados por bacterias por las clulas Th1:
Algunas bacterias intracelulares (ej: M tuberculosis) sobreviven porque las
vesculas que ocupan dentro del macrfago no se fusiona con los
lisosomas. Estas infecciones pueden ser controladas por los linfocitos Th1,
los cuales activan al macrfago induciendo la fusin de los lisosomas con
las vesculas.
CINETICA DE LA RESPUESTA INMUNE:
RESPUESTA PRIMARIA Y SECUNDARIA.
La primera exposicin de un individuo a un antgeno vaccinal, se denomina
inmunizacin primaria. La respuesta inmunitaria que se produce (relativamente
dbil y de corta duracin) es la respuesta primaria.
La segunda o posteriores exposiciones al mismo antgeno se denomina
inmunizacin secundaria y la respuesta generada, ms intensa y duradera que la
primera, es la respuesta secundaria (booster).
Respuesta Primaria:
La respuesta primaria de anticuerpos puede dividirse en 4 fases:
1- Fase de latencia: es el tiempo que transcurre entre la exposicin al
antgeno y la deteccin de anticuerpos en el suero. Dura de 5 a 10 das.
Es el tiempo que transcurre desde la entrada del antgeno vaccinal hasta
la activacin de los linfocitos T y B, es decir en tomar contacto con el
antgeno, proliferar y diferenciarse.

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2- Fase exponencial: se produce un importante incremento de la
concentracin de anticuerpos en el suero, reflejando un incremento en el
nmero de clulas plasmticas productoras de anticuerpos.
3- Fase de estabilidad: el ttulo de anticuerpos permanece estacionario
(equilibrio entre la produccin y degradacin de anticuerpos)
4- Fase de declinacin: la concentracin de anticuerpos decrece como
reflejo del declive de la respuesta inmune y la progresiva eliminacin del
antgeno.

RESPUESTA INMUNE PRIMARIA Y SECUNDARIA

NIVEL DE Ag
SERICOS

RESPUESTA SECUNDARIA

RESPUESTA PRIMARIA

Fase estabilidad
Fase de
declinacin

Fase exponencial
Fase latencia
0

PRIMER CONTACTO CON

EL ANTIGENO

14

21

DIAS

SEGUNDO CONTACTO CON

EL ANTIGENO

Respuesta secundaria:
La reexposicin al mismo antgeno vaccinal al cabo de un tiempo induce
una respuesta inmune secundaria mucha ms intensa y duradera que la primaria.
La fase de latencia es ms corta, el incremento de ttulos de anticuerpos ms
rpido y los niveles alcazados ms elevados, continuando la produccin durante
un largo perodo incluso aos. La mayora de los anticuerpos producidos son de
tipo IgG. Lo que distingue la respuesta inmune primaria de la secundaria es la
memoria inmunolgica generada durante la respuesta primaria, la cual es
especfica y de larga duracin.
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El objetivo de los programas de vacunacin es el establecimiento de
esta memoria para la generacin de respuestas secundarias especficas intensas
y duraderas, que eviten la infeccin clnica en caso de un nuevo contacto con el
agente infeccioso. La respuesta secundaria puede incrementarse en las
inmunizaciones sucesivas hasta que se alcance el lmite fisiolgico mximo de
respuesta.
Todos los inmungenos vaccinales pueden inducir respuesta primaria, pero
slo los antgenos T- dependientes (proteicos) son capaces de una respuesta
inmune secundaria. Los antgenos T- independientes (polisacridos capsulares)
no inducen memoria inmunolgica, lo que hace que la respuesta secundaria tenga
las mismas caractersticas que la primaria.

ANTICUERPOS IgM e IgG EN RESPUESTAS INMUNES

PRIMARIAS Y SECUNDARIAS
TITULO DE
ANTICUERPOS

RESPUESTA SECUNDARIA

RESPUESTA PRIMARIA

IgM

IgG

14

EXPOSICION PRIMARIA

21

28

35

42

DIAS

EXPOSICION SECUNDARIA

Parmetro

Respuesta primaria

Respuesta secundaria

Linf. B que responden

Linf B vrgenes

Linf B memoria

Cel presentadora de Ag

Macrfagos

Linf B memoria

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Latencia

5 10 das

1 3 das

Pico ttulo anticuerpos

Bajo

Alto

Persistencia del ttulo

Corta

Larga

Tipos de anticuerpos

IgM > IgG

IgG o IgA (Sabin)

Afinidad Ac por Ag

Baja

Elevada

Induccin

Todos los antgenos

Slo T- dependientes

Dosis de Ag para Elevada

generar respuesta

Baja

Ac: anticuerpos Ag: antgenos Linf B: linfocitos B

Requisitos de una vacuna:

El conocimiento de la respuesta inmunolgica a los diferentes agentes
infecciosos permite enunciar 4 requisitos generales para la elaboracin de una
vacuna. Estos se cumplen totalmente en las inmunizaciones a virus vivos
atenuados:
1- Activacin de las clulas presentadoras de antgenos para iniciar el
procesamiento antignico.
2- Activacin de linfocitos T y B con la formacin de gran cantidad de
clulas de memoria.
3- Reconocimiento por los linfocitos T de mltiples epitopes.
4- Persistencia de los antgenos en los tejidos linfoides donde los linfocitos
B de memoria continan produciendo anticuerpos a lo largo del tiempo.
Las combinaciones de antgenos en vacunas mltiples inducen una
respuesta adecuada para cada uno de ellos y facilitan los esquemas inmunitarios
(recordar que hasta el momento hay una excepcin con las vacunas combinadas
de hepatitis B en la cual cuando la usamos en esta forma siempre tenemos que
cubrir hepatitis B con 4 dosis).
Las vacunas con virus atenuados parenterales estimulan la produccin de
interferones que pueden inhibir la efectividad antignica de otra inmunizacin de
iguales caractersticas. Esta dificultad se resuelve con la administracin
simultnea de las mismas o espacindolas por lo menos 4 semanas (ej: triple viral,
varicela).

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ANAFILAXIA

Definicin: es una respuesta clnica a una reaccin inmunolgica inmediata
entre un antgeno y un anticuerpo (tipo IgE) dando lugar a la liberacin de
mediadores, afectando rganos y sistemas y presentando signos y
sntomas de variable intensidad.

Caractersticas:
En nios su presentacin es infrecuente (menos de 1 caso cada
200.000 inmunizaciones)
La intensidad del proceso suele relacionarse con la rapidez de la
instauracin de los sntomas (entre escasos minutos y dos horas).
Se presenta con una amplia combinacin de signos y sntomas.
La recurrencia no es infrecuente pudiendo ocurrir en un perodo de 2
a 48 horas.

Aspectos clnicos de la Anafilaxia
Aparatos y Sistemas
 Piel y mucosas
 Aparato
respiratorio

 Aparato
cardiovascular
 Aparato
gastrointestinal
 Aparato
genitourinario
 Sist. Nervioso

Signos y sntomas
Eritema- urticaria- prurito nasalEdema periorbitario- angioedema- rubefaccin- palidez- cianosis
a) vas areas superiores:
estornudos- rinorrea- ronquera- edema glosofarngeo- estridor
b) vas areas inferiores:
disnea- broncoespasmo- sibilancias- apnea- asfixia
Taquicardia- arritmia- hipotensin- paro
Disfagia- nuseas- vmitos- clicos intestinales- diarrea- incontinencia
Clicos uterinos- incontinencia urinaria
Ansiedad- convulsiones- prdida de la conciencia

Para el diagnstico diferencial la relacionaremos con la reaccin vagal o la

lipotimia. Mientras que estas 2 entidades se presenta la palidez y prdida
de conciencia en forma brusca, en la anafilaxia son ms frecuentes las
manifestaciones de las vas areas superiores y cutneo- mucosas.

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Actitud y tratamiento de la Anafilaxia

VALORACIN

MANIFESTACIONES

CUTNEO- MUCOSAS

VAS AREAS SUPERIORES

E INFERIORES

NEUROLGICAS

CARDIOLGICAS

RIESGO VITAL

SI

NO

TR AT AMIEN TO ANAFILCTICO

1.
2.

Posicin de Trendelemburg
Medicacin
1 eleccin adrenalina

3.
4.
5.

asociar antihistamnicos y corticoides

Va p arenteral
Medicacin sintomtica
Traslado a centro de mayor complejidad

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MEDICACION DE ANAFILAXIA
Principio

Dosis

Lugar
anatmico

Mximo

Repeticin

0,01 ml / kg
( 1 decima
cada 10 kg)

IM (1
eleccin)/
SC

0,3-0,5 ml

Cada 15-20 minutos

Mximo 3 dosis

oxigeno
Adrenalina
1/1000
1 ml =1mg
Ampolla de 5 ml

Antihistaminicos
Difenhidramina

Inicial: 1-2
IM/ / EV /
mg/kg/dosis SC / VO
Mantenimie
nto 2 -5
mg/kg/24
horas

Hidrocortisona

Inicial 4-10
mg
/kg/dosis
Mantenimie
nto 5 mg/
kg/24 hs
metilprednisolona cada 6 hs
EV

EV

Ataque 100mg
Mantenimiento
300mg/24 hs VO

250 mg/dosis EV

EV / IM

Inicial 1-2
mg/kg/dosis
Mantenimie
nto
2 mg
/kg/dosis

QUE HACER FRENTE A PACIENTES QUE HAN PRESENTADO

REACCIN ANAFILACTICA PREVIA ANTE LA APLICACIN DE UNA
NUEVA VACUNA?

Sera deseable que en aquellos pacientes con alergia alimentaria

confirmada (huevo, leche) que se relacionan con el contenido de
algunas vacunas, portarn un informe escrito por el especialista para
poder ser premedicados previo a la aplicacin del antgeno vaccinal.

Premedicacin a administrar en estos pacientes:

(24 a 48 hs previo al acto vacunal)
- Difenhidramina 2 a 5 mg/kg/da
- Prednisona 1 mg/kg/da
Dejar al paciente en control por el trmino mnimo de 4 horas

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Realizar el procedimiento en un lugar que cuente con servicio de

cuidados intensivos peditricos
En caso de reaccin anafilctica moderada a severa y severa internar al
paciente por 24 hs por probable reaccin tarda y medicar al alta con
antihistamnicos y corticoides por 72 hs.
Consultar con el especialista.

Bibliografa:
1) Ada G. Vaccines and vaccination. The New England Journal of Medicine,
2001;345 n 14: 1042-53.
2) Salleras San Mart L y otros. Vacunaciones preventivas: principios y
aplicaciones. 2003, 37-55.
3) Reed Book. Enfermedades Infecciosas en Pediatria. Seguridad y
Contraindicaciones en Vacunas. 2009
4) Plotkin S., Orenstein W. Fourd edition, WB Sanders Co., Philadelphia,
2005.
5) Fainboim L, Satz I, Geffner J. Introduccin a la Inmunologa Humana. 4 ed.
Buenos Aires: 1999: caps. 2, 3, 4 y 5.
6) Stiehm R, Kline M, Shearer W. Active and passive immunization in the
prevention of infectious diseases. En: Immunologic disorders in infants and
children. 5th ed. New York: Saunders Company, 2004: 916-955.
7) Lieberman PL. Anaphylaxis and anaphylactoid reactions. Middleton's Allergy:
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8) Drain K y Volcheck G. Preventing and Managing Drug-Induced Anaphylaxis.
Drug Safety 24(11):843-853, 2001.
9) Practice Parameters for Diagnosis and Management of Anaphylaxis. J
Allergy Clin Immunol 1998;101 (June)): S465-S528.

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