Dissertação Paracetamol

UNIVERSIDADE DE SO PAULO
FACULDADE DE CINCIAS FARMACUTICAS
Programa de Ps - Graduao em Frmaco e Medicamentos

rea de Produo e Controle Farmacuticos
Desenvolvimento de comprimidos de paracetamol de

500 mg fabricados por compresso direta utilizando
o planejamento estatstico de mistura
Tiago Martinello
Dissertao para obteno do grau de

MESTRE
Orientadora:
Profa Dra Vladi Olga Consigliere
So Paulo
2005
UNIVERSIDADE DE SO PAULO
FACULDADE DE CINCIAS FARMACUTICAS
Programa de Ps - Graduao em Frmaco e Medicamentos

rea de Produo e Controle Farmacuticos
Desenvolvimento de comprimidos de paracetamol de

500 mg fabricados por compresso direta utilizando
o planejamento estatstico de mistura
Tiago Martinello
Dissertao para obteno do grau de

MESTRE
Orientadora:
So Paulo
2005
Tiago Martinello
Desenvolvimento de comprimidos de paracetamol de 500 mg

fabricados por compresso direta utilizando o planejamento
estatstico de mistura
Comisso Julgadora
da
Dissertao para obteno do grau de Mestre
Orientadora/presidente
Prof. Dr. Jos de Jesus Ribeiro Gomes de Pinho
1o. examinador
Profa Dra Cristina Helena dos Reis Serra
2o. examinador
So Paulo, 28 de maro de 2005.
bem
da
humanidade
deve
consistir em que cada um goze o

mximo de felicidade que possa,
sem
diminuir
felicidade
outros. (Aldous Huxley)
dos
Agradecimentos
Deus pelo dom precioso da vida, pela sade, pela paz e por
estar sempre iluminando meus caminhos.
Aos meus pais, Darci e Silvia, pelo incentivo, amor, carinho e por
todos os ensinamentos que sero eternos.
Aos meus irmos, Magnos e Diego e minha cunhada Roberta,
pela amizade, alegria, companheirismo e desabafo.
minha noiva Valeska pelo amor, incentivo, carinho e pela
pacincia e compreenso em meus perodos de ausncia.
Profa Dra Vladi Olga Consigliere, por sua maneira majestosa
de orientar, mesclando amizade, competncia, carinho e dedicao.
Profa Dra Maria Elena Santos Taqueda, pela ateno e
inestimvel contribuio na realizao do planejamento estatstico.
s empresas Forlab Chitec, Basf, Colorcon e Chemyunion pelo
fornecimento das matrias-primas.
Leila Aparecida Bonadio e Adriana de Almeida Barreiros,
pela correo das referncias.
Aos professores Cristina H. S. Serra, Telma Mary Kaneko, Maria
Valria R. V. de Paola, Humberto G. Ferraz, Valentina Porta,
Terezinha de Jesus A. Pinto e Silvia Storpirtis por todo o conhecimento
e experincia que me foi passado.
Aos amigos Rodrigo, George, Evelyn, Cladia, Vanessa,
Janana, Jaqueline, Andr, Hlio, Cristiano, Carla, Claudinia e todos
os estagirios do laboratrio de farmacotcnica, pelo auxlio e
amizade.
ii
Resumo
As formas orais slidas so as mais utilizadas pela sua facilidade de

administrao e transporte, alm de proporcionarem maior estabilidade, se
comparadas s lquidas ou semi-slidas. Dentre os slidos orais, os
comprimidos destacam-se por apresentarem processo de fabricao
relativamente fcil, com alta produtividade e baixo custo. A compresso
direta o mtodo preferencial para a produo de comprimidos pois
economiza tempo e energia, ambientalmente menos agressiva e reduz
investimentos em equipamentos e na estrutura da rea de produo, por
requerer menor nmero de etapas no processamento que os mtodos
tradicionais de granulao. A principal limitao para a aplicao desse
processo a baixa capacidade de compactao dos frmacos que requerem
altas concentraes para obteno do efeito teraputico.
Com o objetivo de desenvolver formulaes contendo alto teor de
frmaco por compresso direta foi utilizado o planejamento estatstico de
mistura e o paracetamol como frmaco modelo, pelas propriedades
deficientes de escoamento e compactao. O programa Design Expert foi
empregado e forneceu 19 formulaes, que foram produzidas e avaliadas
quanto ao ndice de compressibilidade, ngulo de repouso, umidade, peso
mdio, friabilidade, dureza, doseamento, desintegrao e dissoluo. O
programa Design Expert foi alimentado com os resultados obtidos e as
formulaes foram otimizadas. A formulao otimizada que atendeu a todos
os parmetros de qualidade foi produzida e analisada. Os resultados
encontrados foram muito prximos aos previstos pela anlise de regresso,
demonstrando que o projeto de mistura uma tima opo para a pesquisa
e desenvolvimento, diminuindo o tempo despendido e o nmero de
experimentos.
Palavras chaves: Paracetamol, compresso direta, planejamento estatstico
de mistura, DOE, comprimidos.
iii
Abstract
The solid oral forms are widely used, by easy administration and
transport. They provide larger stability than a liquid or semi-solid. Among the
solids orals the tablets appear for they present production process relatively
easy, with high productivity and low cost. The direct compression is the
preferential method for the production of tablets because is less aggressive
for the environment, saves time and energy and reduces investments in
equipments and in the structure of the production area, for requiring smaller
number of stages in the productions process than the traditional methods of
granulation. The main limitation for the application of that process is the low
compaction capacity of the drugs that require high percentages for the
therapeutic effect.
The aim of this study was developing formulations containing high
amount of drug by direct compression using the statistical planning of mixture
and the paracetamol as drug model, for the deficient flow and compaction
properties. The program Design Expert was used and supplied 19
formulations that were produced and the compressibility index, angle,
humidity, weight, friablility, hardness, assay, disintegration and dissolution
were analyzed. The program Design Expert was fed with the obtained
results and the formulations were optimized. The formulation optimized that
assisted all quality parameters was produced and analyzed. The obtained
results were very close with the regression analysis, demonstrating that the
mixture project is a great option for the research and development, reducing
the spent time and the number of experiments.
Key words: Paracetamol, direct compression, mixture design, DOE, tablet.
iv
Sumrio
1.
INTRODUO.............................................................................1
2.
REVISO DA LITERATURA ......................................................4
2.1.
Paracetamol..................................................................................5
2.1.1.
Propriedades fsico-qumicas........................................................6
2.1.2.
Propriedades farmacolgicas .......................................................8
2.1.2.1.
Farmacologia clnica .....................................................................8
2.1.2.2.
Farmacocintica ...........................................................................9
2.1.2.3.
Posologia ....................................................................................10
2.1.2.4.
Uso teraputico...........................................................................11
2.1.2.5.
Reaes adversas e toxicologia .................................................11
2.1.3.
Propriedades de interesse farmacotcnico.................................12
2.2.
Mtodos para obteno de comprimidos ....................................14
2.3.
Diluentes diretamente compressveis .........................................20
2.3.1.
Celulose microcristalina ..............................................................22
2.3.2.
Lactose spray-dried ou atomizada ..............................................26
2.3.3.
Polivinilpirrolidona .......................................................................29
2.3.4.
Polietilenoglicol ...........................................................................30
2.4.
Desintegrantes ou superdesintegrantes .....................................32
2.5.
Lubrificantes e deslizantes..........................................................33
2.6.
Planejamento estatstico.............................................................35
3.
OBJETIVOS ..............................................................................38
4.
MATERIAIS E MTODOS .......................................................40
4.1.
MATERIAIS ................................................................................41
4.1.1.
Reagentes ..................................................................................41
4.1.2.
Matrias-primas ..........................................................................41
4.1.3.
Equipamentos e Acessrios .......................................................42
4.1.4.
Substncia qumica de referncia paracetamol ..........................43
4.1.5.
Placebo.......................................................................................43
4.1.6.
Amostra ......................................................................................43
4.2.
MTODOS..................................................................................44
4.2.1.
Validao do mtodo espectrofotomtrico UV para determinao
do teor de paracetamol em comprimidos....................................................44

4.2.1.1.
Preparo das solues .................................................................44
4.2.1.1.1. Soluo de NaOH 0,1 M .............................................................44

4.2.1.1.2. Soluo de NaOH 0,01 M ...........................................................44
4.2.1.1.3. Soluo padro...........................................................................45
4.2.1.1.4. Soluo placebo .........................................................................45
4.2.1.1.5. Soluo amostra .........................................................................46
4.2.1.2.
Especificidade e seletividade do mtodo espectrofotomtrico UV
para determinao do teor de paracetamol em comprimidos .....................46

4.2.1.3.
Linearidade
do
mtodo
espectrofotomtrico
UV
para
determinao do teor de paracetamol em comprimidos .............................46

4.2.1.4.
Exatido do mtodo espectrofotomtrico UV para determinao

4.2.1.5.
Preciso - Repetibilidade do mtodo espectrofotomtrico UV para

4.2.2.
Validao do mtodo espectrofotomtrico UV para quantificao
de paracetamol no ensaio de dissoluo....................................................48

4.2.2.1.
Preparo das solues .................................................................48
vi
4.2.2.1.1. Meio de dissoluo - tampo fosfato pH 5,8...............................48

4.2.2.1.2. Soluo padro referncia..........................................................48
4.2.2.1.3. Soluo padro referncia filtrada ..............................................49
4.2.2.1.4. Soluo placebo .........................................................................49
4.2.2.1.5. Soluo placebo filtrada..............................................................49
4.2.2.1.6. Soluo amostra .........................................................................49
4.2.2.1.7. Soluo amostra filtrada .............................................................50
4.2.2.2.
para quantificao de paracetamol no ensaio de dissoluo......................50

4.2.2.3.
Estudo da influncia da operao de filtrao no mtodo
espectrofotomtrico UV para quantificao de paracetamol no ensaio de

dissoluo...................................................................................................50
4.2.2.4.
Linearidade
do
mtodo
espectrofotomtrico
UV
para
quantificao de paracetamol no ensaio de dissoluo..............................51

4.2.2.5.
Exatido do mtodo espectrofotomtrico UV para quantificao

4.2.2.6.
Preciso - Repetibilidade do mtodo espectrofotomtrico UV para

4.2.3.
Determinao do tempo de mistura dos ps ..............................52
4.2.4.
Determinao do ngulo de repouso ..........................................52
4.2.5.
Determinao da densidade aparente (d0) e da densidade aps
compactao (d1125)....................................................................................53
4.2.6.
Clculo do ndice de compressibilidade......................................54
4.2.7.
Determinao da umidade..........................................................55
4.2.8.
Compresso das formulaes ....................................................55
4.2.9.
Determinao do peso mdio .....................................................55
4.2.10.
Determinao da dureza.............................................................55
vii
4.2.11.
Determinao da friabilidade ......................................................56
4.2.12.
Determinao do tempo de desintegrao .................................56
4.2.13.
Determinao do teor da substncia ativa..................................57
4.2.14.
Ensaio de dissoluo nos comprimidos ......................................57
4.2.15.
Estudo preliminar das formulaes.............................................58
4.2.16.
Planejamento estatstico.............................................................60
5.
RESULTADOS E DISCUSSO.................................................62
5.1.
para determinao do teor de paracetamol em comprimidos .....................63

5.2.
Linearidade
do
mtodo
espectrofotomtrico
UV
para

5.3.
Exatido do mtodo espectrofotomtrico UV para determinao

5.4.
Preciso Repetibilidade mtodo espectrofotomtrico UV para

5.5.
para quantificao de paracetamol no ensaio de dissoluo......................69

5.6.
Estudo da influncia da operao de filtrao no mtodo

dissoluo...................................................................................................70
5.7.
Linearidade
do
mtodo
espectrofotomtrico
UV
para

5.8.
Exatido do mtodo espectrofotomtrico UV para quantificao

5.9.
Preciso do mtodo espectrofotomtrico UV para quantificao
de paracetamol em comprimidos no ensaio de dissoluo.........................75

5.10.
Determinao do tempo de mistura dos ps ..............................75
viii
5.11.
Avaliao dos comprimidos obtidos aps estudo preliminar das
formulaes ................................................................................................77
5.11.1.
Peso mdio, dureza e friabilidade...............................................78
5.11.2.
Teor, desintegrao e dissoluo ...............................................81
5.12.
Avaliao dos comprimidos obtidos com a aplicao do
planejamento estatstico de mistura............................................................85

5.12.1.
ngulo de repouso, ndice de compressibilidade e umidade ......85
5.12.2.
Peso mdio, dureza e friabilidade...............................................88
5.12.3.
Teor, desintegrao, dissoluo .................................................90
5.13.
Aplicao dos modelos estatsticos na anlise da influncia da
composio sobre os parmetros fsico-qumicos encontrados .................93

5.13.1.
Influncia da composio nos resultados de umidade................94
5.13.2.
Influncia da composio nos resultados de ngulo de repouso....
.....................................................................................................................95
5.13.3.
Influncia
da
composio
nos
resultados
de
ndice
de
compressibilidade .......................................................................................98
5.13.4.
Influncia da composio nos resultados de peso mdio.........100
5.13.5.
Influncia da composio nos resultados de dureza ................102
5.13.6.
Influncia da composio nos resultados de friabilidade ..........104
5.13.7.
Influncia da composio nos resultados de teor .....................107
5.13.8.
Influncia da composio nos resultados de desintegrao.....108
5.13.9.
Influncia da composio nos resultados de dissoluo ..........110
5.14.
Otimizao da formulao ........................................................113
6.
CONCLUSES .........................................................................116
7.
REFERNCIAS .......................................................................118
8.
APNDICES.............................................................................129
ix
Lista de Figuras
Figura 1. Frmula estrutural do paracetamol. ...............................................6

Figura 2. Equipamento para determinao do ngulo de repouso. ............53
Figura 3. Espectro de absoro UV-Visvel da soluo de placebo em gua
para a validao do mtodo espectrofotomtrico UV para determinao do
teor de paracetamol em comprimidos. Concentrao final de placebo 3,50
g/mL..........................................................................................................63
Figura 4. Espectro de absoro UV-Visvel da soluo de padro em gua
teor de paracetamol em comprimidos. Concentrao final de paracetamol
7,50 g/mL..................................................................................................64
Figura 5. Espectro de absoro UV-Visvel da soluo de amostra em gua
7,50 g/mL..................................................................................................64
Figura 6. Reta de calibrao do mtodo espectrofotomtrico UV para
determinao do teor de paracetamol em comprimidos, com concentraes
de solues padro em gua variando de 6,00 a 9,00 g/mL. ...................66
Figura 7. Espectro de absoro UV-Visvel da soluo do placebo em
soluo tampo pH 5,8 para a validao do mtodo do espectrofotomtrico
UV para quantificao de paracetamol no ensaio de dissoluo................69
Figura 8. Espectro de absoro UV-Visvel da soluo do padro em
Figura 9. Espectro de absoro UV-Visvel da soluo da amostra em

Figura 10. Espectro de absoro UV-Visvel da soluo filtrada do placebo
em
soluo
tampo
de
pH
5,8
para
validao
do
mtodo

dissoluo. ..................................................................................................71
Figura 11. Espectro de absoro UV-Visvel da soluo filtrada do padro
em
soluo
tampo
de
pH
5,8
para
validao
do
mtodo

dissoluo. ..................................................................................................71
Figura 12. Espectro de absoro UV-Visvel da soluo filtrada da amostra
em
soluo
tampo
de
pH
5,8
para
validao
do
mtodo

dissoluo. ..................................................................................................72
quantificao de paracetamol no ensaio de dissoluo com concentraes
variando de 0,55 a 13,32 g/mL. ................................................................74
Figura 14. Representao grfica dos desvios padro das mdias do teor
de paracetamol em funo do tempo de mistura. .......................................77
Figura 15. Superfcie de resposta para o ngulo de repouso (Kollydon VA
64 17,50%, Flowlac 12,50%, Kollydon CL 5,00% e PEG 5,00%)............97
Figura 16. Superfcie de resposta para o ndice de compressibilidade
(Kollydon VA 64 17,50%, Flowlac 12,50%, Kollydon CL 5,00% e PEG
5,00%). .......................................................................................................99
Figura 17. Superfcie de resposta para o peso mdio (Kollydon CL 5,00%,
PEG 5,00%, Aerosil 1,50% e estearato de magnsio 1,50%).................102
Figura 18. Superfcie de resposta para a dureza (Kollydon CL 5,00%, PEG
5,00%, Aerosil 1,50% e estearato de magnsio 1,50%). ........................104
xi
Figura 19. Superfcie de resposta para a friabilidade (Kollydon CL 5,00%,
PEG 5,00%, Aerosil 1,50% e estearato de magnsio 1,50%).................106
Figura 20. Superfcie de resposta para a desintegrao (Kollydon CL
5,00%, PEG 5,00%, Aerosil 1,50% e estearato de magnsio 1,50%).
...................................................................................................................110
Figura 21. Superfcie de resposta para a dissoluo (Flowlac 12,50%, PEG
5,00%, Aerosil 1,50% e estearato de magnsio 1,50%). ........................112
Figura 22. Desejabilidade da formulao otimizada pelo programa Design
Expert ......................................................................................................114
xii
Lista de Tabelas
Tabela 1 Composio do placebo utilizado na validao analtica. .........43
Tabela 2 Composio das formulaes produzidas em estudo preliminar
(em mg). .....................................................................................................59
Tabela 3 Variao dos 200 mg de excipiente nas formulaes de
comprimidos de paracetamol para o planejamento experimental estatstico
de mistura. ..................................................................................................60
Tabela 4 Composio (em mg) das formulaes aps planejamento
experimental estatstico de mistura.............................................................61
Tabela
Etapa
de
linearidade
da
validao
do
mtodo
espectrofotomtrico UV para determinao do teor de paracetamol em

comprimidos................................................................................................65
Tabela 6 Mdia das concentraes tericas e obtidas na etapa de
linearidade da validao na etapa de linearidade da validao do mtodo
comprimidos................................................................................................66
Tabela 7 Recuperao, mdia das recuperaes e coeficiente de
variao (CV) nas etapas de exatido e preciso da validao do mtodo
comprimidos................................................................................................67
Tabela
Etapa
de
linearidade
da
validao
do
mtodo
espectrofotomtrico UV para quantificao de paracetamol em comprimidos

no ensaio de dissoluo. ............................................................................73
Tabela 9 Mdias das concentraes tericas e obtidas na etapa de
linearidade da validao do mtodo espectrofotomtrico UV para
quantificao de paracetamol em comprimidos no ensaio de dissoluo...73
xiii

no ensaio de dissoluo .............................................................................75
Tabela 11 Determinao do tempo de mistura para comprimidos de 500
mg de paracetamol. ....................................................................................76
Tabela 12 Ensaios fsicos de peso mdio, dureza mdia e friabilidade das
formulaes obtidas aps estudo preliminar...............................................78
Tabela 13 Teor de paracetamol, desintegrao e dissoluo das
formulaes obtidas aps estudo preliminar...............................................82
Tabela 14 Porcentagens de frmaco dissolvido em cada comprimido das
formulaes obtidas aps estudo preliminar em meio de dissoluo tampo
fosfato pH 5,8..............................................................................................84
Tabela 15 ngulo de repouso, ndice de compressibilidade e umidade das
formulaes obtidas aps planejamento estatstico de mistura. .................86
formulaes obtidas aps planejamento estatstico de mistura em meio de
dissoluo tampo fosfato pH 5,8...............................................................91
Tabela 19 Anlise de varincia do modelo linear para a umidade...........94
Tabela 20 Anlise de varincia do modelo linear para o ngulo de
repouso.......................................................................................................96
Tabela 21 Parmetros da regresso do modelo linear para o ngulo de
repouso.......................................................................................................96
Tabela 22 Anlise de varincia do modelo linear para o ndice de
compressibilidade. ......................................................................................98
xiv
Tabela 23 Parmetros da regresso do modelo linear para o ndice de

compressibilidade. ......................................................................................99
Tabela 24 Anlise de varincia do modelo linear para o peso mdio. ...100
Tabela 25 Parmetros da regresso do modelo linear para o peso
mdio.........................................................................................................101
Tabela 26 Anlise de varincia do modelo linear para a dureza............103
Tabela 27 Parmetros da regresso do modelo linear para a dureza. ..103
Tabela 28 Anlise de varincia do modelo linear para a friabilidade. ....105
Tabela 29 Parmetros da regresso do modelo linear para a friabilidade.
..................................................................................................................106
Tabela 30 Anlise de varincia do modelo linear para o doseamento...107
Tabela 31 Anlise de varincia do modelo linear para a desintegrao.108
Tabela 32 Parmetros da regresso do modelo linear para a
desintegrao. ..........................................................................................109
Tabela 33 Anlise de varincia do modelo linear para a dissoluo......111
Tabela 34 Parmetros da regresso do modelo linear para a dissoluo
..................................................................................................................111
Tabela 35 Composio por comprimido (em mg) da formulao otimizada
(FO) pelo programa estatstico Design Expert. .......................................113
Tabela 36 Resultados da otimizao torica executada pelo programa
estatstico Design Expert x formulao produzida. .................................115
xv
Lista de Abreviaturas e Siglas
ANOVA= anlise de varincia

DEF = dicionrio de especialidades farmacuticas
d0 = densidade aparente
d1225 = densidade aps compactao
G.L. = Graus de liberdade
CV = Coeficiente de variao
nm = nanmetros
pH = potencial hidrogeninico
RE = Resoluo
R2 = coeficiente de determinao
R2 aj. = coeficiente de determinao ajustado
USP = United States Pharmacopeia
UV = Ultravioleta
V0 = volume aparente
V500 = volume compactado aps 500 batidas
V1225 = volume compactado aps 1225 batidas
1. INTRODUO
O paracetamol um frmaco amplamente utilizado na teraputica

pelas suas caractersticas analgsica e antitrmica. Na terapia infantil, o
frmaco de primeira escolha por possuir poucos efeitos txicos, quando
comparado com outros analgsicos como o cido acetilsalislico. Pode-se
encontrar o paracetamol sob vrias formas farmacuticas como solues,
elixires, comprimidos (revestidos ou no), cpsulas e supositrios. Apesar de
ser estvel em solues (CORREA, 1991), os comprimidos so as
apresentaes mais comercializadas no mercado nacional. Existem cerca de
40 medicamentos nessa forma farmacutica, entre medicamentos de
referncia, genricos e similares (DEF, 2003/2004). Entre as principais
propriedades farmacotcnicas do paracetamol esto a pouca habilidade de
compresso, a tendncia ao capeamento e o baixo escoamento como
descrito por Hong-Guang e Ru-Hua (1995) e Yu et al. (1988). Essas
caractersticas fazem com que sua fabricao na forma de comprimidos seja
quase que exclusivamente por granulao mida. Na granulao mida, um
agente aglutinante na forma de soluo adicionado mistura de ps
promovendo a formao do granulado. O granulado submetido secagem,
calibrado por meio da passagem atravs de um tamiz de tamanho definido,
misturado com o lubrificante e comprimido.
Na compresso direta os ps so misturados e comprimidos. A
simplicidade desse processo em relao granulao mida traz inmeras
vantagens como a diminuio no tempo de fabricao, aumentando a
produtividade, a eliminao de vrias etapas de processamento diminuindo a
probabilidade de contaminao cruzada, a diminuio do consumo de
energia e a reduo do custo final do produto (JIVRAJ; MARTINI;
THOMSON, 2000; FACHAUX et al. 1995; PRISTA; ALVES; MORGADO,
1995). A compresso direta tambm requer uma rea fsica menor e menor
nmero de equipamentos e mo-de-obra, j que envolve somente trs
estgios: a pesagem dos ps componentes da formulao, a mistura destes
e a compresso (PRISTA; ALVES; MORGADO, 1995; SHANGRAW, 1989).
Alm disso, o mtodo de compresso direta o que melhor preserva a
estabilidade dos componentes da formulao, quando comparado aos

procedimentos que incluem granulao, j que no utiliza umidificao
(adio de soluo aglutinante) e aquecimento (secagem) durante a
produo. Por isso considerado adequado para o processamento de
substncias higroscpicas e termolbeis. Outra vantagem da compresso
direta a desintegrao rpida do comprimido, onde as partculas do
frmaco so liberadas facilmente dos excipientes do comprimido e ficam
prontamente disponveis para a dissoluo (SHANGRAW, 1989). Por essas
razes, o mtodo de obteno de comprimidos por compresso direta
muito utilizado e, cada vez mais, as indstrias farmacuticas esto
procurando desenvolver formulaes que possam ser fabricadas por esse
mtodo visando aumentar a produtividade e diminuir custos. A principal
limitao dessa tcnica consiste em utilizar at 30% de princpio ativo, no
sendo indicado para frmacos que apresentam baixo escoamento e
segregao (JIVRAJ; MARTINI; THOMSON, 2000). Desta forma, a produo
de comprimidos de paracetamol por compresso direta contendo alta
quantidade de frmaco de grande interesse para indstria farmacutica,
uma vez que poder-se-ia aumentar a produtividade, diminuir o tempo de
fabricao e, conseqentemente, o custo final do medicamento.
O desenvolvimento de uma formulao de comprimido fabricada por
compresso direta e contendo alta quantidade de frmaco pouco
compressvel bastante difcil. Desta maneira, descartada a utilizao de
um modelo emprico baseado na tentativa e erro, pois pequenas alteraes
na quantidade de uma ou mais matrias-primas promovem grandes
modificaes nas caractersticas dos comprimidos. Para realizar esse
desenvolvimento, optou-se por utilizar um mtodo estatstico, o projeto de
mistura, que pode fornecer subsdios na obteno de formulaes com todos
os requisitos de qualidade desejveis, por meio de suas ferramentas
estatsticas, diminuindo o nmero de testes e o tempo dispendido no
desenvolvimento de novas formulaes.
2. REVISO DA LITERATURA
2.1. Paracetamol
O paracetamol um dos frmacos mais importantes utilizados no

tratamento da dor leve a moderada quando no h necessidade de efeito
antiinflamatrio (KATZUNG, 2003). o frmaco de primeira escolha para
pacientes com lceras ou alrgicos ao cido acetilsaliclico (KOROLKOVAS;
BURCKHALTER, 1988). Comparando seus efeitos txicos com os de outros
analgsicos, como o cido acetilsaliclico, admite-se que o paracetamol seja
a melhor alternativa, particularmente na teraputica infantil (CLISSOLD,
1986).
No
mercado
nacional,
paracetamol
encontra-se
sob
vrias
apresentaes como solues, elixires, comprimidos (revestidos ou no),

cpsulas e supositrios. Apesar de ser estvel em solues (CORREA,
1991) a maior parte das formas farmacuticas contendo paracetamol no
Brasil de comprimidos (DEF, 2003/2004).
No mercado internacional pode-se encontrar o paracetamol com o
nome de Acephen , Alba-Temp , Anuphen , Atasol , Bakase 2 , Calpol ,
Campain , Datril , Dolanex , Exdol , Febrigesic , Febrilix , Hedex ,
Korum , Liquiprin , Lyteca , Nebs , Oraphen-PD , Paldesic , Pamol ,
Panadol , Panaleve , Panasorb , Panets , Panofen , Phenaphen ,
Phendex , Placidex , Proval , Q-Panol , Robigesic , Rounox , Salzone ,
SK-APAP , Tapar , Tempra , Ticelgesic , Tivrin , Tylenol , Valadol
(MOFFAT, 1986, MERCK INDEX, 2001). No Brasil, pode-se encontrar o
paracetamol com o nome de Acetamil , Acetamol , Acetofen , Analgisen ,
Anatyl , Bromil Gripe , Cefabrina , Cetafrin , Contradol , Cyfenol ,
Dorfen , Drico , Emsgrip , Febrol , Fervex , Gripeonil , Gripotermon ,
Paracen , Paceflex , Pacemol , Paralgen , Paratermol , Piramin ,
Pyrimel , Termol , Termo-Ped , Thylon , Tyflex , Tyleflan , Tylenol ,
Tylephen , Tylidol , Unigrip (DEF, 2003/2004). Alm desses existem 7
medicamentos genricos contendo paracetamol e mais de 50 produtos
contendo paracetamol em associaes (DEF, 2003/2004).
2.1.1. Propriedades fsico-qumicas

(MOFFAT,
1986;
KOROLKOVAS;
BURCKHALTER,
1988;
REMINGTON, 2000; MERCK INDEX, 2001; MARTINDALE, 2002; USP 26
ed., 2003).
Nome qumico: 4-Hidroxiacetanilida.
Sinnimos: acetamida, N-(4-hidroxifenil), N-acetil-p-aminophenol, pacetamidofenol, acetaminofen.

Frmula estrutural:
Figura 1. Frmula estrutural do paracetamol
Frmula qumica: C8H9NO2

Peso molecular: 151,16 g/mol.
Faixa de fuso: entre 168-172C.
pH (soluo aquosa saturada): entre 5,3 e 6,5.
pKa: entre 9,0 e 9,5.
Preparao: obtido por meio da reduo do p-nitrofenol a p-aminofenol, que acetilado por aquecimento de um mistura de anidrido actico e
cido actico glacial. Pode ser purificado por recristalizao a partir de uma
soluo hidroalcolica.
Descrio: apresenta-se na forma de p branco cristalino, inodoro, com

leve sabor amargo.
Solubilidade: temperatura ambiente 70 partes de gua solubilizam 1

parte de paracetamol, em gua gelada pouco solvel, j em gua quente,
20 partes solubilizam 1 parte de paracetamol. Solvel em metanol, etanol,
dimetilformamida, dicloroetano, acetona, clorofrmio, glicerina e acetato de
etila. Pouco solvel em ter e praticamente insolvel em pentano e benzeno.
Estabilidade: Quando puro e seco estvel a temperaturas inferiores a

45C.
Absoro no ultravioleta: O pico de mxima absoro no ultravioleta

em meio cido a 245 nm, e em meio bsico, est a 257 nm com uma
absortividade molar de 13.000.
Sistema de classificao biofarmacutica: segundo Lindenberg, Kopp e

Dressman (2004), o paracetamol considerado no sistema de classificao
biofarmacutica altamente solvel e pouco permevel, sendo classificado no
grupo 3.
2.1.2. Propriedades farmacolgicas
Desde que foi sintetizado em 1878, o paracetamol vem sendo

intensamente utilizado como analgsico e antitrmico. Clinicamente tem sido
reconhecido como a melhor alternativa nos casos em que os salicilatos so
contra-indicados (CLISSOLD, 1986).
Em 1886, quase que simultaneamente com a descoberta dos
salicilatos, a acetanilida foi introduzida com antipirtico. Porm, esse produto
foi
considerado
extremamente
txico
por
formar
metemoglobina
(hemoglobina incapaz de transportar o oxignio) e foi retirado da lista de

frmacos oficiais. Entretanto, o paracetamol foi introduzido como analgsico
e antipirtico em 1893, por no apresentar os efeitos txicos da acetanilida,
e desde 1977 est na lista de medicamentos essenciais (KOROLKOVAS;
BURCKHALTER, 1988).
2.1.2.1.
Farmacologia clnica
O paracetamol classificado como antiinflamatrio no esteroidal,

porm no apresenta atividade antiinflamatria, talvez pela sua doseresposta com relao prostaglandina envolvida nos diferentes processos
de febre, dor e inflamao (GOODMAN et al. 2003).
O paracetamol capaz de aliviar dores de intensidade leve a
moderada, bem como abaixar a febre por meio de efeitos diretos ao nvel
dos centros termorreguladores. Alguns autores admitem que as atividades
analgsica e antitrmica do paracetamol so resultantes de sua habilidade
de inibir a biossntese de prostaglandinas (CLISSOLD, 1986). Lipton e Clark
(1986),
sugerem
envolvimento
de
diferentes
neurotransmissores,
relacionados com o controle de antipirticos endgenos circulantes, como os

hormnios adrenocorticotrpico e melancito estimulante (ACTH e MSH).
Katzung (2003), descreve o paracetamol como um inibidor fraco das

prostaglandinas nos tecidos perifricos, que no possui nenhum efeito
antiinflamatrio significativo. A atividade antitrmica do paracetamol deve-se
estrutura aminobenznica, sendo que a introduo de outros radicais na
hidroxila fenlica do p-aminofenol e nos grupos amino livres da anilina reduz
a toxicidade sem perda da ao farmacolgica (GOODMAN et al. 2003). O
efeito antipirtico produzido pela ativao do centro regulador da febre no
hipotlamo (REMINGTON, 2000).
2.1.2.2.
Farmacocintica
administrado por via oral e a absoro est relacionada taxa de

esvaziamento gstrico, sendo que as concentraes sanguneas mximas
habitualmente so alcanadas em 30-60 minutos (KATZUNG, 2003). Em
crianas, os nveis mximos so obtidos aps 30 minutos (GOODMAN et al.
2003). No plasma, a concentrao teraputica est na faixa de 10 a 20
g/mL. (MOFFAT, 1986). Pequenas doses de paracetamol so rapidamente
absorvidas, todavia a absoro de doses mais elevadas varia consideravelmente com o esvaziamento intestinal, a presena de alimento e a hora do
dia. A biodisponibilidade de 70 a 90% (MOFFAT, 1986).
A meia-vida plasmtica do paracetamol de 1,5 a 3 horas em adultos e
de cerca de 5 horas em recm nascidos. Meia-vida plasmtica maior que 4
horas pode indicar algum problema no fgado. O volume de distribuio
cerca de 1 litro/kg e o clearance cerca de 5 mL/min/kg. No plasma, o
paracetamol liga-se s protenas plasmticas somente em concentraes
maiores que 60 g/mL (MOFFAT, 1986; KATZUNG, 2003). Na presena de
quantidades txicas ou de hepatopatia, pode-se verificar um aumento de
duas vezes ou mais na meia-vida plasmtica (KATZUNG, 2003).
10
O paracetamol liga-se levemente s protenas plasmticas e

parcialmente metabolizado por enzimas microssomais hepticas, alm de
que convertido em sulfato e glicurondio de acetaminofeno que so
farmacologicamente inativos (KATZUNG, 2003).
O paracetamol largamente distribudo no corpo humano por meio dos
fluidos biolgicos sendo encontrado na mesma concentrao na saliva e no
plasma. Na eliminao pr-sistmica metabolizado por conjugao a uma
forma glucoronizada e sulfatada. Em altas dosagens, o mecanismo de
metabolizao do paracetamol se d por meio de oxidao a um metablito
reativo (N-acetil-p-benzoquinona), que parece ser o principal responsvel
pela necrose heptica em superdosagem. Cerca de 90% da dose
teraputica excretada na urina em 24 horas, sendo 1 a 4% na forma
original, 20 a 30% conjugado com sulfato, 40 a 60% conjugado com o cido
glucrico,
10%
em
metablitos
de
3-hidroxi-3-sulfato,
3-
metoxiglucuronato e 3-metoxi-3-sulfato e 5 a 10% como conjugados do cido

mercaptrico e da cistena. O paracetamol um metablito dos frmacos
benorilato e da fenacetina (MOFFAT, 1986; KATZUNG, 2003).
2.1.2.3.
Posologia
A dose habitual varia de 300 mg a 1g dirios, em intervalo de 4 horas

(KOROLKOVAS; BURCKHALTER, 1988). A dor aguda e a febre podem ser
tratadas
com
325-500
mg,
quatro
vezes
ao
dia,
com
doses
proporcionalmente menores em crianas (KATZUNG, 2003). J Lindenberg,

Kopp e Dressman (2004), citam doses de 100 a 500 mg.
11
2.1.2.4.
Uso teraputico
Apesar de ser equivalente aspirina como agente analgsico e

antipirtico,
paracetamol
difere
pela
ausncia
de
propriedades
antiinflamatrias. No afeta os nveis de cido rico e carece de

propriedades inibidoras de plaquetas. Mostra-se til para aliviar dor de
intensidade leve a moderada como cefalia, mialgia, dor ps-parto e outras
circunstncias. efetivo no tratamento de condies reumticas envolvendo
dores musculares e sseas e em doenas acompanhadas por desconforto,
dor e febre como resfriados comuns e infeces virais. Para obter analgesia
leve, constitui o frmaco preferido para pacientes alrgicos aspirina ou
quando os salicilatos so pouco tolerados. O paracetamol prefervel
aspirina para pacientes com hemofilia ou com histrico de lcera pptica,
bem como para aqueles em que a aspirina desencadeia broncoespasmo. Ao
contrrio da aspirina, o paracetamol no antagoniza os efeitos dos agentes
uricosricos, podendo ser utilizado concomitantemente com a probenecida
no tratamento da gota. prefervel aspirina em crianas com infeces
virais (REMINGTON, 2000; KATZUNG, 2003).
2.1.2.5.
Reaes adversas e toxicologia
O paracetamol acabou substituindo a fenacetina em diversas

formulaes farmacuticas por apresentar menor toxicidade (no apresenta
metemoglobinemia) (KOROLKOVAS; BURCKHALTER, 1988). Apresenta
menos efeitos colaterais quando comparado com outros analgsicos como
os salicilatos (CLISSOLD, 1986).
Quando administrado em doses teraputicas, pode-se verificar,
algumas vezes, um leve aumento das enzimas hepticas na ausncia de
ictercia: esse aumento reversvel quando suspende-se a utilizao desse
frmaco. Em doses maiores, observa-se a ocorrncia de tonteira, excitao
e desorientao (KATZUNG, 2003).
12
Tem DL50 de 338 mg/mL em ratos por via oral e de 500 mg/mL por via
intra-peritonial. A dose letal mnima cerca de 10 g do frmaco, sendo
encontrados sintomas de necrose heptica aps 12 horas. Porm, com
doses plasmticas de 120 a 300 g/mL pode-se verificar necrose heptica a
partir de 4 horas da ingesto (MOFFAT, 1986). A ingesto de 15 g pode ser
fatal, sendo a morte causada por hepatotoxicidade grave com necrose
centrolobular, algumas vezes associada a necrose tubular renal aguda. Os
sintomas iniciais da leso heptica incluem nuseas, vmitos, diarria, e dor
abdominal. Dados recentes citam o paracetamol em raros casos de leso
renal sem comprometimento heptico (KATZUNG, 2003).
Em casos de superdosagens, alm da terapia de apoio, o suprimento
de grupos sulfidrlicos para neutralizar os metablitos txicos constitui uma
medida que se mostrou extremamente til (KATZUNG, 2003).
2.1.3. Propriedades de interesse farmacotcnico
O paracetamol um frmaco que exibe baixa propriedade de

escoamento, pouca habilidade de compresso e tendncia ao capeamento
(HONG-GUANG; RU-HUA, 1995). H vrias formas de paracetamol para
compresso direta em misturas com vrios tipos de granulado como
gelatina, PVP, amido, entre outros (FACHAUX et al. 1995). Porm nessas
misturas o paracetamol no est puro ( 100%), sendo que uma forma de
paracetamol pura para compresso direta seria muito conveniente
comercialmente. J foi obtida uma forma de recristalizao do paracetamol
em soluo de dioxano que proporciona uma estrutura sinterizada que
favorece a compresso, porm muito difcil a eliminao total do resduo
de dioxano (DI MARTINO et al. 1996).
13
Fachaux e colaboradores (1995), desenvolveram duas tcnicas de

obteno de paracetamol puro para compresso direta, a primeira por
cristalizao de uma soluo supersaturada e a segunda por transio de
fase de uma suspenso densa. Em ambas as tcnicas os autores obtiveram
paracetamol sinterizado que diretamente compressvel. As limitaes das
duas tcnicas foram a presena de resduo do solvente orgnico dioxano,
que variou de menos 50 ppm at 500 ppm, o baixo rendimento e o alto custo
dos equipamentos e do processo, o que inviabiliza a produo de
paracetamol por estas tcnicas a nvel industrial. Thompson e colaboradores
(2004) estudaram os efeitos das impurezas durante a cristalizao do
paracetamol e verificaram que a presena das impurezas acetanilida e
metacetamol altera a cristalizao desse frmaco formando um cristal
menor, aumentando ainda mais a caracterstica de baixa compactao do
paracetamol.
So
conhecidas
duas
formas
polimrficas
do
paracetamol:
monoclnica e a ortorrmbica. A primeira a disponvel comercialmente e se

encontra nos medicamentos comerciais. Possui baixa capacidade de
compresso,
sendo
geralmente
granulada
para
manufatura
dos
comprimidos. A estrutura ortorrmbica apresenta um outro tipo de plano com

certa plasticidade, esta propriedade confere caractersticas necessrias
compresso direta. Todavia, para o processo de obteno da forma
ortorrmbica, a temperatura e o tempo de congelamento devem ser muito
bem controlados. Mesmo assim, traos da forma monoclnica permanecem,
alm de haver uma converso da forma ortorrmbica para a monoclnica
aps algum perodo de tempo (DI MARTINO et al. 1996).
Hong-Guang e Ru-Hua (1995), mostraram que os cristais de
paracetamol na forma de agulhas tem maior dificuldade para serem
comprimidos, aumentando as chances de laminao e capeamento.
14
Al-Zoubi, Kachrimanis e Malamataris (2002), obtiveram o paracetamol

na forma ortorrmbica a partir de uma soluo etanlica. Controlando-se a
temperatura e o tempo de congelamento da soluo etanlica contendo o
paracetamol na forma monoclnica, conseguiram alta porcentagem de
transformao para a forma ortorrmbica. Os autores tambm verificaram
que os melhores resultados de transformao foram obtidos quando se
utilizou menor temperatura (-20 C) e maior tempo de congelamento (34
minutos). Apesar dos bons resultados, a forma monoclnica aparece em
quantidades razoveis durante o processo de secagem, provavelmente pela
nucleao secundria estimulada pelo prprio solvente.
Garekani et al. (2000), demonstraram que o paracetamol cristalizado
em presena de polivinilpirrolidona (PVP) numa concentrao de 0,5% p/v
tem as propriedades de compresso melhoradas quando comparado ao
paracetamol no tratado. Os comprimidos produzidos com paracetamol
cristalizado com PVP 10000 ou 50000 a 0,5% p/v tiveram a fora de tenso
aumentada e no demonstraram tendncia a capear, mesmo em altas
velocidades de compresso. Houve um aumento no grau de fragmentao
durante a compresso, aumentando assim a fora de ligao interparticular
entre as partculas cristalizadas com PVP, fazendo esses comprimidos
exibirem um comportamento mais plstico do que elstico.
2.2. Mtodos para obteno de comprimidos

Os comprimidos so preparaes farmacuticas de consistncia slida,
forma variada, geralmente cilndrica ou lenticular, obtidas por meio de
mistura e compresso de vrias substncias medicamentosas secas
(PRISTA; ALVES; MORGADO, 1995). Os comprimidos so responsveis por
mais de 80% das formas farmacuticas administradas ao homem. As
principais razes da grande utilizao dos comprimidos so: a facilidade de
produo, a convenincia da administrao oral e sua estabilidade quando
comparada de um lquido ou semi-slido (JIVRAJ; MARTINI; THOMSON,
2000).
15
A produo de comprimidos pode ser efetuada por meio de 3 mtodos:

a granulao mida, a granulao seca e a compresso direta (ANSEL;
POPOVICH;
ALLEN,
1995;
PRISTA;
ALVES;
MORGADO,
1995;
REMINGTON, 2000; LACHMAN; LIEBERMAN; DANING, 2001).

A granulao mida consiste em 4 etapas: o umedecimento dos ps, a
granulao da massa mida, a secagem do granulado obtido e a calibrao
do granulado seco em gros de tamanho uniforme. Na etapa de
umedecimento um agente aglutinante na forma de soluo adicionado
mistura de ps promovendo a formao uma pasta. Essa pasta passada
por um tamis ou uma placa perfurada obtendo-se vrios grnulos. Os
grnulos obtidos so submetidos ao processo de secagem. Aps a secagem
os grnulos so calibrados pela passagem atravs de tamises, o lubrificante
adicionado, uma nova mistura executada e, finalmente, procede-se
compresso. Dentre as limitaes da tcnica de granulao mida esto a
impossibilidade de fabricao de comprimidos contendo substncias
termolbeis ou facilmente hidrolisveis, a suscetibilidade a contaminaes
devido ao grande nmero de etapas, o elevado custo de produo pela
necessidade de possuir vrios equipamentos diferentes e de utilizar grande
quantidade de energia eltrica para secagem.
A granulao seca, tambm conhecida por via seca ou dupla
compresso, um mtodo de obteno de comprimidos em que no se
utiliza soluo aglutinante. Os ps so misturados e submetidos a um
processo de compactao em compressoras ou compactadores. Aps a
compactao so obtidos granulados irregulares comumente designados por
briquetes. Os briquetes obtidos so fragmentados em moinhos e tamizados,
obtendo-se grnulos de tamanho definidos. O lubrificante adicionado e a
mistura comprimida. O processo de granulao a seco permite a
preparao rpida de comprimidos, uma vez que no necessria a etapa
de secagem como na granulao mida. Sua principal utilizao na
fabricao de comprimidos contendo substncias higroscpicas, substncia
termolbeis ou alterveis na presena de umidade.
16
A compresso direta uma tcnica muito utilizada na manufatura de

comprimidos e sua utilizao tem aumentado muito nos ltimos anos (NADA;
GRAF, 1998; EISSENS et al. 2002; HAUSCHILD; PICKER, 2004). Entre
suas vantagens esto: a diminuio no tempo de fabricao aumentando a
produtividade, a eliminao de vrias etapas de processamento diminuindo a
probabilidade de contaminao cruzada, a diminuio do consumo de
energia e a reduo do custo final do produto (FACHAUX et al. 1995;
PRISTA; ALVES; MORGADO, 1995; JIVRAJ; MARTINI; THOMSON, 2000;
TERASHITA; IMAMURA, 2002). A compresso direta tambm requer uma
rea fsica menor e menor nmero de equipamentos e mo-de-obra, j que
envolve somente trs estgios: a pesagem dos ps que compem a
formulao, a mistura
destes e
a compresso
(PRISTA; ALVES;
MORGADO, 1995; SHANGRAW, 1989). Alm disso, o mtodo de

compresso direta o que melhor preserva a estabilidade dos componentes
da formulao, quando comparado aos procedimentos que incluem
granulao, j que no utiliza umidade (adio de soluo aglutinante) e
aquecimento (secagem) durante a produo. Por isso considerado
adequado
para
processamento
de
substncias
higroscpicas
termolbeis. Outra vantagem da compresso direta a otimizao da

desintegrao do comprimido, onde cada partcula do frmaco liberada da
massa do comprimido e fica disponvel para a dissoluo (SHANGRAW,
1989).
Quando os frmacos so termolbeis a compresso direta a tcnica
de escolha. Para certos frmacos a dissoluo mais rpida quando o
comprimido produzido por compresso direta, como por exemplo a
norfloxacina. A principal limitao dessa tcnica consiste em utilizar somente
30% ou menos de princpio ativo, no sendo indicado para frmacos de
baixo escoamento e segregao (JIVRAJ; MARTINI; THOMSON, 2000).
17
A compresso direta a mais popular forma de preparao de

medicamentos na forma slida pelo fato de ter alta produo e poucas
etapas no processo de manufatura. Como o nmero de etapas de
processamento por compresso direta menor que em uma granulao
mida ou seca, a validao de um processo por compresso direta mais
rpida, fcil e barata (TERASHITA; IMAMURA, 2002). O sucesso do
desenvolvimento e planejamento de um comprimido obtido por compresso
direta se d, principalmente, pela correta escolha dos excipientes. A
compressibilidade
desses
moleculares
compostos
dos
excipientes
(massa
depende
molecular,
das
propriedades
estrutura
cristalina,
propriedades termodinmicas, entre outras) e das propriedades da partcula

propriamente dita (tamanho da partcula, forma, entre outras) (WU; HO;
SHEU, 2001).
A escolha dos excipientes ou adjuvantes para a composio de uma
formulao para compresso direta merece cuidados para que seja mantida
a estabilidade fsica dos comprimidos resultantes. Os diluentes so produtos
inertes e estveis, adicionados formulao para originarem comprimidos
de peso conveniente no caso de substncias ativas em pequenas dosagens.
A lactose um exemplo de um diluente solvel e a celulose microcristalina
um diluente insolvel (SHETH; BANDELIN; SHANGRAW, 1980; PRISTA;
ALVES; MORGADO, 1995; LACHMAN; LIEBERMAN; DANING, 2001).
Como os excipientes so apenas misturados seco antes da compresso,
fundamental que os excipientes aglutinantes tenham certas caractersticas
como boa compactao, para que os comprimidos estejam de acordo com
os requerimentos de dureza e friabilidade; bom fluxo para atender s
especificaes de uniformidade de contedo; serem inertes para que no
haja interao com outras substncias; serem estveis para atender ao
prazo de validade estabelecido e toxicos para conciliar os requerimentos
regulatrios (EISSENS et al. 2002).
18
O mecanismo de obteno de comprimidos por compresso muito

complexo. Misturas de ps podem ser consideradas como sistemas de duas
fases. O componente em maior quantidade e/ou com o menor tamanho de
partcula forma a fase contnua enquanto os outros componentes formam a
fase dispersa. As propriedades de compresso so determinadas, em
grande parte, pela fase contnua mas essa depende da composio da
fase dispersa (GARZN; VILLAFUERTE, 2002).
Prista, Alves e Morgado (1995), Remington (2000) e Lachman,
Lieberman e Daning (2001) citam que um material ao ser submetido
compresso pode deformar de vrias maneiras:
a) Deformao elstica: quando o material, aps a compresso, diminui
de volume, mas logo retorna ao volume inicial assim que a fora de
compresso
cessa.
Assim,
em
materiais
que
deformam
somente
elasticamente, observa-se que aps a compresso no h formao de

ligaes, isso leva a formao de um comprimido sem resistncia mecnica.
b) Deformao plstica: quando o material aps a compresso
conserva o mesmo volume que se deu no momento da mxima compresso.
Na fabricao de comprimidos conveniente que haja uma deformao
plstica, formando comprimidos com boa resistncia mecnica. Quando os
materiais so duros e quebradios eles fragmentam quando submetidos
compresso. Esses fragmentos gerados ajudam a preencher os espaos
vazios (poros) existentes auxiliando na consolidao da formulao.
De acordo com Jivraj, Martini e Thomson (2000), o processo de
compactao de um comprimido por compresso direta pode ser descrito de
acordo com os seguintes mecanismos:
a) Rearranjo: se as partculas se movem dentro da cavidade da matriz
para ocupar os espaos que existem entre as partculas.
b) Deformao: ocorre quando as partculas no podem se rearranjar
sozinhas ento o material comea a deformar elasticamente.
19
c) Compactao: se d quando o limite elstico do material excedido,

assim o material deforma plasticamente ou destrutivamente (fragmentao
ou
brittle
fracture).
ocorrncia
dos
mecanismos
depende
das
caractersticas do material, da velocidade e fora de compresso e do

tamanho da partcula. A deformao plstica ir formar novas ligaes pelo
aumento da superfcie de contato entre as partculas, enquanto a
fragmentao cria novas superfcies que favorecem a formao de novas
ligaes.
d) Relaxamento: quando a fora de compresso cessada o
comprimido ejetado da matriz e sofre um relaxamento. Se as foras
elsticas forem mais intensas que a fora tensil do comprimido, a sua
integridade ser comprometida.
O sucesso da produo dos comprimidos est no balano correto entre
a deformao plstica e a fragmentao. Para isso deve haver uma boa
mistura entre o frmaco (normalmente tem deformao elstica) os
excipientes (com deformao plstica e fragmentao). Como exemplo,
segue uma pequena classificao dos excipientes para compresso direta
pela ordem decrescente de deformao plstica: celulose microcristalina >
lactose spray-dried > - lactose > -lactose > -lactose monoidratada >
fosfato de clcio diidratado (JIVRAJ; MARTINI; THOMSON, 2000).
Em vrios estudos de compactao de misturas de ps os autores
demonstram claramente trs tipos de relao: a positiva, a negativa e a
linear. Numa relao positiva h um aumento da fora tensil, como entre a
celulose microcristalina e excipientes fragmentveis como a lactose spraydried. Na negativa h um decrscimo na fora tensil, como entre a celulose
microcristalina e excipientes mais elsticos como a lactose monohidratada.
Em outros casos h uma relao linear, onde o aumento da fora tensil
proporcional quantidade do excipiente, como por exemplo entre a celulose
microcristalina e o fosfato de clcio dihidratado (GARZN; VILLAFUERTE
2002).
20
Segundo Sheth, Bandelin e Shangraw (1980), quando um frmaco

estiver presente em alta dose em uma formulao de compresso direta e
no possuir boas caractersticas de fluxo nem de compactao, a escolha
dos excipientes (diluentes, lubrificantes, desintegrantes e deslizantes) ser
extremamente crtica para formar uma unidade compacta aceitvel e
fisicamente estvel.
A adio de um aglutinante seco nas misturas para comprimir tem o
objetivo de dar coeso e aumentar as propriedades elsticas-plsticas. A
adio do aglutinante seco afeta a fora tensil dos comprimidos em
diferentes propores, dependendo da quantidade e do tamanho das
partculas. Normalmente, o aglutinante muda a natureza da rea superficial
disponvel para a formao das pontes interparticulares; se a quantidade de
aglutinante adicionada for suficiente as propriedades superficiais do material
tornam-se idnticas s do aglutinante seco (ADOLFSSON; CARAMELLA;
NYSTRN, 1998).
2.3. Diluentes diretamente compressveis
O desenvolvimento de novos excipientes para compresso direta vem

crescendo muito nesses ltimos anos. So muitos os autores que
pesquisaram excipientes para compresso direta, alguns desenvolvendo
novos excipientes, outros visando melhor desempenho ou reduo de custo
dos excipientes j existentes (NADA; GRAF, 1998; EISSENS et al. 2002).
Entre os novos excipientes introduzidos no mercado podem destacarse a inulina, um tipo de carbohidrato que consiste em cadeias lineares de
unidades de frutose com ligaes -2-1. A inulina obtida de plantas como a
chicria arraiga, tubrculos de dlia ou tubrculos de alcachofra de
Jerusalm.
Possui
boa
caracterstica
de
compactao
que
esto
relacionadas ao tamanho das partculas, ao grau de cristalinidade e de

polimerizao (EISSENS et al. 2002).
21
O Vitacel M80K um tipo de celulose recoberta com 2% de slica
coloidal. Exibe tamanho de partcula e caractersticas de fluxo similar ao
Avicel, porm mostrou menor friabilidade, menor tempo de desintegrao e
maior dureza em comprimidos contendo paracetamol e cimetidina (NADA;
GRAF, 1998).
O Era-Tab um tipo de amido de arroz modificado que demonstrou boa
fluidez e comprimidos mais duros e menos friveis foram produzidos em
comparao com a lactose spray-dried, amido pr-gelatinizado e fosfato de
clcio dibsico (HSU et al. 1997).
A maltodextrina um polmero de celulose, solvel em gua, obtido a
partir da reao do amido com cido e/ou enzimas (VELASCO et al. 1995).
A
hidroxipropilcelulose
de
baixa
substituio
apresenta
boas
propriedades de compactao e liberao, porm baixa propriedade de

escoamento (ALVAREZ-LORENZO et al. 2000).
A maltose um dissacardeo muito utilizado na indstria de alimentos.
A maltose utilizada para compresso direta obtida por meio do processo
de spray-dried (BOWE, 1998).
Novos excipientes como a lactose adicionada de amido de milho e
submetida ao processo de spray-dried, recebendo o nome comercial de
Starlac (HAUSCHILD; PICKER, 2004).
Existem excipientes que proporcionam liberao controlada dos
frmacos, como a lactose misturada ao alginato de sdio e submetidos ao
processo de spray-dried, que gera um excipiente que diretamente
compressvel (HIROFUMI et al. 1998). Schmidt e Zessin (1997) estudaram
diferentes paredes de clulas vegetais para utilizao em compresso direta
e descobriram propriedades desintegrantes similares ao do Kollidon CL.
O aumento da utilizao da tcnica de compresso direta nas
indstrias farmacuticas e pelos prprios pesquisadores, proporciona uma
demanda cada vez maior por novos materiais que sejam diretamente
compressveis.
22
Apesar da incessante procura por novos excipientes para compresso

direta, vrias matrias-primas permanecem sendo muito utilizadas em
funo
de
caractersticas
bastante
favorveis
de
estabilidade,
compressibilidade e fluxo.
2.3.1. Celulose microcristalina
A celulose microcristalina apresenta-se na forma de p branco,

inodoro, inspido, de fluxo relativamente livre e praticamente isenta de
contaminantes orgnicos e inorgnicos, inerte e no txica. insolvel em
gua, cidos diludos e na maioria dos solventes orgnicos. praticamente
insolvel em solues de hidrxido de sdio (MERCK INDEX, 2001).
Por suas caractersticas de excelente compactao, boa fluidez e
habilidade de desintegrao, a celulose microcristalina um dos excipientes
mais utilizados nas formulaes de comprimidos por compresso direta,
alm de ser facilmente obtida por vrios fornecedores em diversos pases
(WU; HO; SHEU, 2001; EDGE et al. 2000).
A celulose microcristalina uma forma de celulose no fibrosa em que
a parede celular da fibra natural do vegetal fragmentada em pequenas
partculas. produzida a partir da alfa-celulose despolimerizada e purificada
pelo processo de hidrlise cida (USP 26 ed., 2003). Este processo de
hidrlise foi patenteado no incio dos anos 60 por Battista e Smith da
American Viscose Company. A celulose microcristalina foi introduzida no
mercado como excipiente farmacutico em 1963 com o nome comercial
Avicel. A entidade responsvel pela comercializao do Avicel a FMC
Corporation (DOELKER, 1993).
23
Embora a celulose microcristalina possa ser utilizada em todos os

mtodos de produo de comprimidos, mais eficaz na compresso direta.
Devido elevada pureza qumica e ao baixo contedo de umidade, melhora
a estabilidade qumica e a cor dos comprimidos resultantes. Os parmetros
que favorecem a elevada compactao da celulose microcristalina so a alta
ductibilidade
(deformao
fragmentao),
baixa
plstica),
elasticidade
baixa
fragilidade
(deformao
(propenso
reversvel),
alta
viscoelasticidade (comportamento tempo-dependente) (DOELKER, 1993).

A
celulose
microcristalina
possui
propriedades
de
diluente-
desintegrante. Devido capilaridade, a penetrao mecnica de gua para o

interior do comprimido contendo a celulose microcristalina favorecida. A
gua no estado lquido destri as ligaes de coeso das partculas (pontes
de
hidrognio)
provocando
rapidamente (DOELKER, 1993).
desagregao
do
comprimido
muito
A capacidade de absorver gua da
celulose microcristalina bastante elevada variando de 50% at 110% do

seu peso seco, como demonstraram Tomer et al. (2001).
No estudo feito por Wu, Ho e Sheu (2001), houve a comprovao de
que as propriedades da celulose microcristalina dependem do processo de
fabricao. Industrialmente a celulose microcristalina fabricada por
hidrlise cida e cujas condies de reao determinam os efeitos na
morfologia, cristalinidade e peso molecular da celulose microcristalina. Os
trs principais fatores a serem controlados no processo de fabricao so: a
temperatura, a concentrao do cido e a durao da hidrlise. O controle
regular desses parmetros diminui a variabilidade lote a lote minimizando as
diferenas de massa molecular, de rugosidade e formato da partcula da
celulose microcristalina. Desta maneira a variabilidade que esse excipiente
pode causar na fabricao de comprimidos por compresso direta
minimizada.
24
Robert e Rowe (1986), estudaram o efeito da relao entre a

velocidade do puno e o tamanho de partcula no comportamento de
compactao de vrios tipos de celulose microcristalina e verificaram que o
aumento do tamanho dos agregados provoca maior fragmentao inicial das
partculas tendendo a restringir o mecanismo principal de deformao
plstica e diminuindo a sensibilidade velocidade da fora do puno.
Monedero, Munz-Ruiz e Velasco (1994), compararam mtodos de
avaliao do mecanismo de consolidao de materiais plsticos e
viscoelsticos utilizados como excipientes em compresso direta e,
conforme previsto, constataram que o mecanismo de consolidao da
celulose microcristalina d-se, principalmente, por deformao plstica.
Morris e Schwartz (1995), estudaram o comportamento de deformao de
um tipo de celulose microcristalina com mudanas na presso de
compresso e observaram que as alteraes na densificao em funo da
presso, nas fases de compresso e descompresso, podem ser utilizadas
para interpretar o comportamento de deformao dos materiais.
Landn e colaboradores (1993), compararam dois tipos de celulose
microcristalina, Avicel PH-101 e Avicel PH-102, como diluentes em
comprimidos de hidroclorotiazida e verificaram que, embora o Avicel PH102 apresente melhor compressibilidade e fluxo, o tamanho maior de suas
partculas (menor rea superficial, menor porosidade) afeta negativamente o
tempo de desintegrao e a eficincia da dissoluo dos comprimidos
obtidos. O Avicel PH-103 difere do Avicel PH-101 apenas no contedo
mximo de umidade (3%) e o Avicel PH-105, embora apresente o mesmo
contedo mximo de umidade do Avicel PH-101, possui um tamanho mdio
de partculas de 20 m. Devido ao maior tamanho mdio das partculas, o
Avicel PH-102 apresenta melhores propriedades de fluxo que o Avicel PH101, 103 e 105 (DOELKER, 1993).
25
Ek, Alderborn e Nystrn (1994) relatam que a celulose microcristalina

constituda de reas amorfas e reas cristalinas. A forma cristalina pode
produzir alteraes na sua compressibilidade, afetando a primeira fase da
compactao. O grau ou ndice de cristalinidade da celulose microcristalina
foi estudado por vrios pesquisadores. Sottys, Lisowski e Knapczyk (1984)
observaram que a celulose microcristalina com partculas de menor tamanho
apresenta um valor menor para o ndice de cristalinidade, devido maior
probabilidade de defeitos na estrutura. Tambm observaram que uma
caracterstica importante da celulose microcristalina a sua elevada
higroscopicidade. Constataram que a adsoro permanente das molculas
de gua pela celulose microcristalina fundamentada pela maior rea
superficial associada porosidade na superfcie de suas partculas.
Segundo Sheth, Bandelin e Shangraw (1980), a umidade elevada
provoca a ruptura das pontes de hidrognio entre as partculas de celulose
microcristalina, alterando as propriedades dos comprimidos. Malamataris,
Goidas e Dimitriou (1991), estudaram a soro de umidade em comprimidos
obtidos com excipientes diretamente compressveis e sugeriram que as
mudanas nas propriedades mecnicas podem ser explicadas pelo efeito
combinado da umidade nas foras interparticulares e intermoleculares.
Amidon e Houghton (1995), estudaram o efeito da umidade nas
propriedades mecnicas e de fluxo da celulose microcristalina e verificaram
que a gua age como um plastificante e influencia as propriedades
mecnicas da celulose microcristalina.
A diferena entre os diversos tipos de celulose microcristalina est no
tamanho mdio das partculas e no contedo de umidade. Essa diferena de
tamanho e contedo de umidade obtida variando-se as condies de
hidrlise, cisalhamento e secagem durante o processamento da alfa-celulose
(DOELKER, 1993).
Segundo Doelker (1993), o contedo de umidade um parmetro
importante para as propriedades mecnicas da celulose microcristalina.
Alterando-se o contedo de umidade pode alterar-se, por exemplo, a
compressibilidade da celulose microcristalina.
26
Estudos feitos por Edge et al. (2000) com a celulose microcristalina

silificada, mostram que esse excipiente utilizado na compresso direta e na
granulao
mida
exibe
uma
melhor
agregao
que
celulose
microcristalina sozinha.
Prista, Alves e Morgado (1995), recomendam a utilizao de 15-25%
de celulose microcristalina na composio de formulaes fabricadas por
compresso direta. J Nada e Graf (1998), sugerem uma concentrao de
25%. Shangraw (1989), demonstrou que necessrio utilizar a celulose
microcristalina em nveis elevados (cerca de 65%) com frmacos que
possuem caractersticas de compactao extremamente pobres. Doelker
(1993), afirma que quando o frmaco estiver em altas doses e apresentar
dificuldade de compactao, a celulose microcristalina dever ser utilizada
devido a sua notvel propriedade de aglutinante seco. Neste caso, a
quantidade de frmaco geralmente no ultrapassa 40-50%. Se o frmaco
tiver compactao satisfatria ou, como ocorre mais freqentemente, se a
sua dose na formulao for baixa, a celulose microcristalina poder ser
utilizada na concentrao de 20 a 40%, combinada com outros diluentes
como lactose ou fosfato de clcio dihidratado. Esta combinao com outros
diluentes reduz o custo final dos comprimidos e melhora as propriedades de
fluxo da formulao.
2.3.2. Lactose spray-dried ou atomizada

um p branco-creme, com uma massa cristalina, odor caracterstico
e um leve sabor doce. estvel quando em presena de ar, porm absorve
odores facilmente. considerado solvel em gua, onde 5 mL de gua
dissolvem 1 g de lactose (REMINGTON, 2000). A lactose um dissacardeo
composto por uma unidade de galactose e uma unidade de glicose. Pode
ser encontrada sob vrias formas slidas, como a -lactose monohidratada,
a -lactose anidra, a -lactose anidra ou a lactose atomizada, de acordo
com o processo de manufatura (BUSIGNIES et al., 2004).
27
A lactose o acar do leite e isolada deste por cristalizao. A

forma
mais
comum,
comercialmente
disponvel,
-lactose
monohidratada. Essa forma de lactose obtida pela cristalizao de

solues supersaturadas em temperaturas inferiores a 93,5C. Quando a
cristalizao ocorrer em temperaturas acima de 93,5C ser obtida a lactose anidra. As partculas de lactose atomizada medem entre 149 e 74
m, correspondendo faixa de 100 a 200 mesh (SHETH; BANDELIN;
SHANGRAW, 1980). Robert e Rowe (1986), verificaram que a densificao
da lactose durante a primeira fase de compactao deve-se a dois
mecanismos simultneos: a fragmentao das partculas e a deformao
plstica nos pontos de contato.
A lactose spray-dried ou atomizada o diluente mais antigo e
amplamente
utilizado
em
compresso
direta
(SHETH;
BANDELIN;
SHANGRAW, 1980; PRISTA; ALVES; MORGADO, 1995). A lactose

atomizada
apresenta
boas
caractersticas
de
escoamento,
sendo
frequentemente utilizada como diluente para compresso direta associada

celulose microcristalina em concentraes de 40 a 50% (PRISTA; ALVES;
MORGADO, 1995).
O contedo de umidade da lactose atomizada de 5%, grande parte
correspondente gua de hidratao. A umidade de superfcie menor que
0,5% e no causa maiores problemas formulao. relativamente nohigroscpica. Quando a gua de hidratao removida, a lactose perde sua
habilidade de compactao (SHETH; BANDELIN; SHANGRAW, 1980).
Doelker (1993), verificou que a lactose como nico diluente ou
associada
celulose
microcristalina,
proporciona
um
tempo
de
desintegrao muito rpido dos comprimidos. No entanto, algumas

formulaes requerem adio de um agente desintegrante (2-3%) para
reduzir o tempo de desintegrao. Doelker (1993), tambm verificou que
aumentando-se a proporo de lactose em relao celulose microcristalina
em presena de estearato de magnsio, ocorre uma diminuio na dureza
dos comprimidos e este efeito acentuado pelo tempo de mistura.
28
De acordo com o fabricante, a lactose atomizada Flowlac obtida por

um processo de atomizao resultando em partculas esfricas, formadas
por pequenos cristais de -lactose monohidratada associados s formas
amorfas de lactose. A forma amorfa a responsvel pela excelente
compressibilidade deste tipo de lactose e os comprimidos obtidos com ela
apresentam dureza superior queles com a lactose clssica. A esfericidade
e a estreita distribuio de tamanho das partculas da lactose atomizada
conferem excelentes propriedades de fluxo e baixo potencial de segregao
(PRISTA; ALVES; MORGADO, 1995).
Segundo Sheth, Bandelin e Shangraw (1980), a lactose atomizada
apresenta um pobre potencial de diluio, principalmente quando adicionada
a formulaes com elevadas doses de uma substncia ativa com natureza
cristalina no compressvel. Mitrivej, Nuttanan e Farrongasarng (1996),
estudaram o comportamento de fluxo e as propriedades de dureza,
desintegrao, dissoluo e potencial de diluio de excipientes diretamente
compressveis e observaram que os comprimidos obtidos com lactose
apresentaram tempo de desintegrao prolongado quando a concentrao
de lubrificante foi aumentada.
Busignies e colaboradores (2004), estudaram a habilidade de
compactao da -lactose monohidratada, -lactose anidra, da -lactose
anidra e da lactose atomizada e verificaram que a estrutura cristalina e o
pseudopolimorfismo das diferentes lactoses testadas influencia diretamente
a
compactao.
Para
conseguir
boa
compactao
-lactose
monohidratada necessita de uma maior fora de compresso do que as

outras, enquanto a lactose atomizada necessita menor fora de compresso.
29
2.3.3. Polivinilpirrolidona
A polivinilpirrolidona um polmero da N-vinilpirrolidona, solvel em

gua e cuja polimerizao acontece em altas temperaturas em presena de
perxido de hidrognio. A polimerizao pode ser parada em qualquer
etapa, podendo-se dessa maneira produzir polmeros de vrios tamanhos.
Polmeros de baixo peso molecular so utilizados na fabricao de solues
injetveis, enquanto os de mdio e alto peso molecular so utilizados na
indstria farmacutica na forma de p. Hoje em dia a polivinilpirrolidona
solvel, conhecida com o nome comercial de Kollidon, um dos excipientes
mais utilizados para fins farmacuticos (BHLER, 2001).
A produo de polmeros insolveis de N-vinilpirrolidona pode ser
realizada na presena de um lcali formando uma ligao cruzada. Esses
polmeros insolveis so utilizados nas indstrias farmacuticas como
desintegrantes ou adsorventes, conhecidos como crospovidona. O Kollidon
CL
um
exemplo
de
crospovidona,
sendo
conhecido
como
superdesintegrante, amplamente utilizado na fabricao de comprimidos.

um p praticamente sem gosto e sem odor, com colorao branca e com
timas propriedades de fluxo (BHLER, 2001).
Outro polmero solvel conhecido como copovidona e com nome
comercial de Kollidon VA 64 fabricado a partir do acetato de
vinilpirrolidona. A reao de polimerizao do Kollidon VA 64 executada
em alta temperatura utilizando etanol ou isopropanol como solvente. O
polmero formado submetido ao processo de atomizao, chamado de
spray dried, gerando um p fino, branco e com leve odor. O acetato de
vinilpirrolidona polimerizado possui propriedade agregante para compresso
direta e agente formador de filmes, de grande utilizao na produo de
formas farmacuticas slidas (BHLER, 2001).
30
Mais de 80% das partculas Kollidon VA 64 possuem dimetro entre
50 e 250 m conferindo bom escoamento s formulaes. Essa propriedade
favorece sua utilizao em cpsulas e comprimidos. Em comprimidos, alm
do bom escoamento, a propriedade agregante muito til nas preparaes
por compresso direta. Formulaes contendo o Kollidon VA 64 como
agregante possuem boa plasticidade, o que diminui a tendncia ao
capeamento durante a compresso (BHLER, 2001). O capeamento
(capping) um fenmeno comum na manufatura de comprimidos, quando o
topo dos comprimidos se desprende aps o mesmo sair da mquina de
compresso. Alguns autores tm desenvolvido mtodos para quantificar a
tendncia das formulaes em capear (YU
et al. 1988; DJURIC;
JOVANOVIC, 1991).
Mura,
Faucci
polivinilpirrolidona
ciclodextrina.
Bettinetti (2001),
em
Neste
complexos
estudo,
de
estudaram
naproxeno
observaram
que
a
e
influncia
da
hidroxipropil-combinao
da
polivinilpirrolidona com a hidroxipropil--ciclodextrina resulta em um

sinergismo que aumenta a solubilidade em gua do naproxeno em cerca de
120 vezes.
2.3.4. Polietilenoglicol
Os polietilenoglicois so utilizados em industriais farmacuticas para as

mais variadas formas farmacuticas, como por exemplo em preparaes de
uso parenteral, tpico, oftlmico, oral ou retal. So polmeros do glicol e
xido de etileno e, de acordo com o tamanho do polmero, possuem
utilizao diferente. Comercialmente so conhecidos pelo nome de
Macrogol, Carbowax e Lipoxol ou simplesmente pela demoninao PEG.
Quando slidos, so substncias de colorao branca, hidroflicas, estveis
e no irritantes. Os polietilenoglicois de alta massa molecular so utilizados
em formulaes de comprimidos como agregantes ou plastificantes (ROWE;
SHESKEY; PAUL, 2003).
31
Os PEGs podem ser utilizados para aumentar o tempo de

desintegrao de formulaes de liberao prolongada. Em formulaes
fabricadas por compresso direta contendo mais que 5% de PEG verificouse um aumento no tempo de desintegrao. J em granulaes midas,
pode-se prolongar o tempo de desintegrao utilizando-se o PEG 6000 de
10
15%.
Quando
frmaco
pouco
solvel,
utilizam-se
os
polietilenoglicois para aumentar a solubilidade do frmaco por meio de uma

disperso slida (LLOYD; CRAIG; SMITH, 1999; ROWE; SHESKEY; PAUL,
2003).
Lloyd, Craig e Smith (1999), comprovaram que o PEG 4000 aumenta a
solubilidade do frmaco paracetamol tanto em misturas simples como em
disperses slidas. Para a produo de disperses de frmacos pouco
solveis, os autores sugeriram a utilizao do PEG 4000, para aumentar os
nveis de liberao desse tipo de frmaco.
Em comprimidos com frmacos solveis os polietilenoglicois podem
agir como lubrificantes. A ao como lubrificante no pode ser comparada
do estearato de magnsio, porm, um pequeno efeito antiaderente pode ser
evidenciado (ROWE; SHESKEY; PAUL, 2003).
Os polietilenoglicois so utilizados em disperses ou para incorporar
ativos como mostrou Wulff e Aldn (1999), quando em seus estudos
incorporaram a indometacina e a griseofulvina em disperses slidas de
polietilenoglicol 6000 e vrios tipos de ciclodextrinas. Em alguns tipos de
formulao onde no se podem utilizar lubrificantes lipossolveis, como em
comprimidos efervescentes, o polietilenoglicol uma boa alternativa pois
possui propriedades agregantes e lubrificantes alm de ser solvel em gua.
Rotthuser, Kraus e Schmidt (1998), verificaram o efeito da L-leucina e do
polietilenoglicol em formulaes de comprimidos efervescentes e concluram
que uma formulao contendo 2% de L-leucina e 3% de polietilenoglicol
comprimida 68,6 KN possui boas caractersticas fsicas, como dureza, e
rpida desintegrao.
32
Rodriguez et al. (2002) utilizaram o PEG 4000 como excipiente em

formulaes de comprimidos de diclofenaco preparados por trs mtodos de
granulao. O PEG 4000 foi escolhido como excipiente para esse estudo por
suas caractersticas fsico-qumicas de hidrofilicidade e baixo ponto de fuso.
O estudo mostrou a vantagem da granulao por vapor e que o PEG 4000
um excipiente adequado para qualquer tipo de granulao aumentado a
porcentagem de dissoluo do diclofenaco.
2.4. Desintegrantes ou superdesintegrantes
Os desintegrantes so adicionados formulao de um comprimido

para proporcionar a quebra ou desagregao deste quando em presena de
gua. A funo do desintegrante neutralizar a ao do diluente e das
foras fsicas de compresso necessrias para formar o comprimido.
Compreendem um grupo de materiais, que em contato com a gua,
intumescem, hidratam, mudam de volume ou posio ou reagem
quimicamente. A croscarmelose um exemplo de desintegrante (SHETH;
BANDELIN; SHANGRAW, 1980; PRISTA; ALVES; MORGADO, 1995;
LACHMAN; LIEBERMAN; DANING, 2001).
Os superdesintegrantes correspondem a uma variedade de agentes
desintegrantes
que
esto
disponveis
comercialmente.
Os
superdesintegrantes melhoram acentuadamente a desintegrao das

formulaes, porm a sua eficincia depende do processo de fabricao
(granulao ou compresso direta) e/ou das caractersticas fsico-qumicas
dos componentes da formulao do comprimido (FERRERO et al., 1997).
O Kollidon CL aumenta a dissoluo e a biodisponibilidade de vrios
frmacos por meio das suas propriedades de desintegrao. Em alguns
casos, o Kollidon CL pode formar complexos com o frmaco pelo simples
processo de mistura e, assim, aumentar os nveis de dissoluo do mesmo,
como no caso da indometacina (BHLER, 2001).
33
O mecanismo de desintegrao do Kollidon CL por meio de
intumescimento. Esse tipo de desintegrante pode ser adicionado antes ou
depois da granulao mida, sem perder suas propriedades desintegrantes.
Em alguns frmacos solveis como o atenolol, a adio de parte do
Kollidon CL na granulao mida aumenta a desintegrao dos grnulos
melhorando a dissoluo destes comprimidos. O Kollidon CL tambm
exerce efeito positivo na dureza e na friabilidade de comprimidos contendo
trisilicato de magnsio, aumentando a dureza e diminuindo a friabilidade,
sem alterar o tempo de desintegrao. Em comprimidos de hidroclortiazida,
utilizando-se a mesma fora de compresso, verificou-se que o Kollidon CL
apresenta melhor dureza quando comparado com a carboximetilcelulose
sdica e o amido. Desta maneira possvel produzir comprimidos com boa
dureza e baixos tempos de desintegrao (BHLER, 2001).
2.5. Lubrificantes e deslizantes

Os lubrificantes e os deslizantes so utilizados em uma formulao de
comprimidos para diminuir o atrito entre os punes e a matriz, facilitando a
ejeo e diminuindo o desgaste da matriz e dos punes. O tamanho das
partculas, bem como o tipo e o tempo de mistura dos lubrificantes e
deslizantes nas formulaes so fatores importantes na utilizao destes
adjuvantes. Podem ser divididos em duas categorias: lubrificantes hidrfobos
(ou anti-aderentes) e lubrificantes hidroflicos ou solveis (deslizantes)
(SHETH; BANDELIN; SHANGRAW, 1980; PRISTA; ALVES; MORGADO,
1995; LACHMAN; LIEBERMAN; DANING, 2001).
Os lubrificantes so adicionados s formulaes farmacuticas com a
finalidade de reduzir a frico do granulado ou da mistura de ps com as
paredes da matriz e com as superfcies dos punes, permitindo uma fcil
ejeo dos comprimidos, alm de conferir aspecto brilhante e nopulverulento aos mesmos. O estearato de magnsio e o cido esterico so
exemplos de lubrificantes (SHETH; BANDELIN; SHANGRAW, 1980;
PRISTA; ALVES; MORGADO, 1995).
34
Os deslizantes so adicionados formulao farmacutica para

melhorar as propriedades de fluxo, pela reduo da frico interparticular,
facilitando o enchimento da matriz da mquina de compresso. Os efeitos
produzidos pelos deslizantes dependem da sua natureza fsica e qumica,
como tamanho e forma das partculas, contedo de umidade e temperatura.
Os derivados do cido silcico so exemplos de deslizantes (SHETH;
BANDELIN; SHANGRAW, 1980; PRISTA; ALVES; MORGADO, 1995).
Ohta e colaboradores (2003) compararam as estruturas geomtricas de
vrias slicas utilizadas como deslizantes e verificaram que a dureza dos
comprimidos depende da estrutura geomtrica do deslizante utilizado e da
presena ou ausncia de um lubrificante. Pequenas partculas como as do
Aerosil 200 e Aerosil 50 causam um efeito deletrio sobre a dureza dos
comprimidos sem lubrificante, ou seja diminuem a dureza. J em
comprimidos produzidos com lubrificantes, a presena da slica como
deslizante promove um aumento na dureza dos comprimidos.
Veen
colaboradores
(2005)
estudaram
as
propriedades
de
compactao da celulose microcristalina adicionada do deslizante Aerosil

200 e da celulose microcristalina co-processada com o Aerosil 200, na
presena e na ausncia do lubrificante estearato de magnsio. Quando na
ausncia do estearato de magnsio, os autores encontraram um pequeno
efeito negativo na formao das pontes interpartculas para a celulose
microcristalina adicionada de Aerosil 200. J para as formulaes
lubrificadas, no houve diferena nas propriedades de compactao. Dessa
forma, os autores concluram que no h vantagem em co-processar a
celulose microcristalina e o Aerosil 200 para melhorar as propriedades de
compactao.
35
O estearato de magnsio e o cido esterico so lubrificantes

amplamente utilizados. O cido esterico no deve ser utilizado com sais
alcalinos de compostos orgnicos. J o esteratato de magnsio menos
reativo que os outros estearatos, como o de sdio ou de zinco, podendo ser
utilizado at com penicilinas. Apresenta granulometria muito menor que a do
cido esterico, o que resulta em melhores propriedades de revestimento
(filme lubrificante) (SHETH; BANDELIN; SHANGRAW, 1980; PRISTA;
ALVES; MORGADO, 1995).
Alguns autores tm estudado os efeitos da deteriorizao do estearato
de magnsio sobre a resistncia mecnica dos comprimidos. Materiais que
compactam predominantemente por fragmentao so menos sensveis
adio de lubrificantes que os materiais que tem compactam plasticamente.
O grau de fragmentao dos materiais no est relacionado diretamente
sensibilidade ao estearato de magnsio. A fragmentao dos excipientes
contribui pouco para o aumento da dureza dos comprimidos, independente
desse mecanismo, a adio de materiais que fragmentam diminui a
sensibilidade da celulose microcristalina frente aos lubrificantes (GARZN;
VILLAFUERTE, 2002). Van der Watt e Villiers (1997), verificaram que na
fabricao de comprimidos por compresso direta, quando a celulose
microcristalina est misturada com o estearato de magnsio, o volume do
misturador em V tem influncia direta sobre os valores de dureza e
friabilidade dos comprimidos.
2.6. Planejamento estatstico
O desenho experimental estatstico conhecido por DOE (Design Of

Experiment) uma ferramenta amplamente utilizada para o planejamento,
execuo e informao sobre experimentos. utilizado para determinar a
influncia de variveis no processo de produo (como por exemplo a
temperatura, presso e tempo) e desta forma monitor-los e otimiz-los.
36
No desenvolvimento de formulaes farmacuticas e nos seus

processos de fabricao h o envolvimento de muitas variveis, o que torna
sugestiva a utilizao de tcnicas de otimizao, como por exemplo os
desenhos
experimentais
(ROTTHUSER; KRAUS;
SCHMIDT,
1998;
LACHMAN; LIEBERMAN; DANING, 2001).

A utilizao do DOE em indstrias vem crescendo muito nos ltimos
anos. Atualmente, muitos produtos qumicos so manufaturados por meio de
tcnicas de DOE, como por exemplo o planejamento experimental de
mistura. Produtos farmacuticos, gasolinas, plsticos, tintas e alimentos so
exemplos
da
utilizao
do
planejamento
experimental
de
mistura
(ERIKSSON; JOHANSSON; WIKSTRN, 1998).

Uma das tcnicas do planejamento experimental estatstico
conhecida como mistura, onde vrios componentes so misturados e a
influncia de cada componente investigada nas propriedades da mistura
final. A qualidade final de um produto manufaturado depende da quantidade
de cada componente na mistura. Quando um ingrediente est presente na
composio de um produto, sua proporo em relao a quantidade final do
produto sempre positiva, dessa forma as respostas variam de acordo com
a porcentagem de cada ingrediente (CORNELL, 1990; ERIKSSON;
JOHANSSON; WIKSTRN, 1998).
Uma das caractersticas do planejamento experimental de mistura
que a soma de todos os componentes que sero analisados dever ser
100%. Isto significa que estes componentes no podem ser manipulados
independente um do outro, e suas propores devem ser algo entre 0 e 1.
Essa caracterstica de que a soma dos componentes deve ser 100%
introduz algumas diferenas em relao aos desenhos experimentais
comuns. Entre elas no se pode descrever as regies de contorno da
mistura em termos de quadrados, cubos ou hipercubos, normalmente
descreve-se em termos de tringulos. Outra diferena que os fatores de
mistura no podem ser analisados separadamente pelo mtodo clssico de
regresso linear mltipla, porm pode-se aplicar outros mtodos como a
37
anlise
de
variveis
(CORNELL,
1990;
ERIKSSON;
JOHANSSON;
WIKSTRN, 1998).
O planejamento experimental de mistura utiliza alguns modelos para o
desenho experimental. O primeiro modelo o linear que apresenta uma
utilizao freqente no desenvolvimento inicial (screening) e em ensaios de
robustez. J os modelos quadrtico e cbico especial so mais utilizados na
otimizao (ERIKSSON; JOHANSSON; WIKSTRN, 1998).
O mtodo de desenho fatorial 23 bastante utilizado na otimizao de
formulaes. Prakobvaitayakit e Nimmannit (2003) utilizaram esse mtodo
para o desenvolvimento e otimizao de nanopartculas contendo itraconazol
e conseguiram respostas observadas muito prximas s previstas pelo
mtodo 23. J Alavi, Squillante, Mehta (2002) utilizaram o modelo de
superfcie de resposta, por meio do programa estatstico chamado de Smatrix,
para
desenvolvimento
otimizao
de
micropartculas
enterosolveis contendo a enzima lactase. Os resultados da otimizao

foram satisfatrios, na qual conseguiram 88% de atividade da enzima
lactase encapsulada. Alguns modelos podem ser utilizados quando h
respostas no-lineares ou vrios pontos fora de distribuio normal (outliers).
Estes modelos so denominados redes artificiais neurais e mostraram
resultados comparveis ao mtodo clssico de superfcie de resposta
(BORQUIN et al., 1998a; BORQUIN et al., 1998b)
Huang e colaboradores (2004) utilizaram o programa Design Expert e
o planejamento experimental de mistura para desenvolver e otimizar
formulaes de liberao controlada de propanolol. Uma formulao
otimizada foi obtida, atendendo todos os requisitos anteriormente requeridos
pelos autores.
38
3. OBJETIVOS
39
Desenvolver formulaes na forma de comprimido, contendo alta

quantidade de frmaco (acima de 50%), pelo processo de compresso direta
utilizando como modelo o paracetamol.
Empregar o design of experiment (DOE) por meio do planejamento
experimental de mistura e do programa estatstico Design Expert, para
planejar as formulaes, estudar as influncias da composio e otimizar as
formulaes a fim de obter formulaes que tenham estabilidade fsica
(dureza e friabilidade) e boas caractersticas de peso mdio, ngulo de
repouso, ndice de compressibilidade, umidade, teor de paracetamol,
desintegrao e dissoluo.
Validar os mtodos analticos de determinao do teor e de dissoluo
de comprimidos de paracetamol, comprovando especificidade, seletividade,
linearidade, exatido e preciso.
40
4. MATERIAIS E MTODOS
41
4.1. MATERIAIS
4.1.1.
Reagentes
Foram empregados os seguintes reagentes, de grau analtico de

pureza:
Fosfato de potssio monobsico, Merck, lote A217973;
Hidrxido de sdio em pastilhas, Nuclear, lote 91523.
4.1.2.
Matrias-primas
Foram
empregadas
as
seguintes
matrias-primas,
de
grau
farmacutico de pureza, no preparo dos comprimidos:

Aerosil (dixido de silicio coloidal), Blanver, lote 1232;
Compremix (mistura de fosfato de clcio, celulose microcristalina,
derivado de acar, derivado de amido, dixido de silcio coloidal e estearato

de magnsio), Chemyunion, lote CHN000611 01;
Estearato de magnsio, Aspen Farmacutica, lote 425;
Explocel (croscarmelose sdica), Blanver, lote 54823;
Explosol (amido glicolato de sdio) Blanver, lote 19140/01;
Flowlac (lactose spray-dried), Meggle, lote L030A4921;
Kollydon VA 64 (60% de 1-vinil-2-pirrolidona e 40% de vinil
acetato), Basf, lote 62612536W;

Kollydon CL 30 (crospovidona), Basf, lote 65-0845;
Ludipress
(93%
de
-lactose
monohidratada,
3,5%
de
polivinilpirrolidona e 3,5% de polivinilpirrolidona reticulada), Basf, lote 911263;

Microcel 102 (celulose microcristalina), Colorcon, lote 1176A/02;
Microcel 302 (celulose microcristalina) Colorcon, lote 1715/02;
Microcel 500 (celulose microcristalina) Colorcon, lote 1176A/02;
Paracetamol, Huzhou Konch Pharmaceutical Co. Ltda, lote
0306115058;
Polietilenoglicol 4000, Synth, lote 21097;
42
Starch 1500 (amido parcialmente pr gelatinizado), Colorcon,
lote IN503521;
Starlac (85% de -lactose monohidratada e 15% de amido de
milho seco), Meggle, lote L0040 A9165;

Vivapur 200 (celulose microcristalina) Forlab, lote 5620010937.
4.1.3.
Equipamentos e Acessrios
Aparelho para determinao do ngulo de repouso desenvolvido
pelo prprio laboratrio de farmacotcnica da Universidade de So Paulo

segundo descrio de Prista, Alves, Morgado, 1995; Lachman, Lieberman,
Daning, 2001;
Aparelho para determinao da desintegrao, tica, modelo
301AC;
Aparelho de dissoluo Hanson Research modelo SR-6;
Analisador de umidade por infravermelho, Gehaka, modelo
IV2002;
Balana analtica Sartorius, modelo BL 2105;
Balana analtica Marte, modelo 2000C;
Compressora Fabbe de puno simples com conjunto de puno
superior e inferior de 12 mm e de 14 mm;

Durmetro Nova tica, modelo 298;
Espectrofotmetro UV-Vis da marca Bechman Coulter, modelo
DU640;
Filtro Technicon, 15 m, lote A33214;
Friabilmetro tica, modelo H3CR;
Peagmetro Digimed, modelo DM-20;
Tap Density Tester, Logan Instruments Corp, modelo TAP-2.
43
4.1.4.
Substncia qumica de referncia paracetamol
A matria-prima Paracetamol, Huzhou Konch Pharmaceutical Co. Ltda,

lote 0306115058, de potncia declarada de 100,0% foi empregada como
substncia qumica de referncia nas determinaes analticas.
4.1.5.
Placebo
Para as anlises de validao foi produzido um placebo contendo todos

os componentes utilizados no desenvolvimento das formulaes menos o
frmaco paracetamol. A composio do placebo est descrita na Tabela 1.
Tabela 1 Composio do placebo utilizado na validao analtica

Componentes
Quantidade (mg)
Microcel 102
90,0
Kollydon VA 64
25,0
25,0
Kollydon Cl 30
10,0
Polietilenoglicol 4000
10,0
Estearato de Magnsio
2,5
Aerosil
3,0
Flowlac
4.1.6.
Amostra
As amostras utilizadas para as validaes analticas foram os prprios

comprimidos de paracetamol de 500 mg desenvolvidos, sendo 20
comprimidos triturados em gral com auxlio de um pistilo at a formao de
um p homogneo.
44
4.2. MTODOS
4.2.1.
Validao
do
mtodo
espectrofotomtrico
UV
para
determinao do teor de paracetamol em comprimidos

O mtodo espectrofotomtrico UV para determinao do teor de
paracetamol em comprimidos foi validado de acordo com Resoluo RE 899
(Brasil, 2003) e com a Farmacopia Americana (USP 26 ed., 2003). Os
parmetros analisados foram especificidade e seletividade, linearidade,
exatido e preciso.
O doseamento foi realizado de acordo com Farmacopia Britnica
(BRITISH PHAMACOPOEIA, 1999) para comprimidos de paracetamol. A
leitura das solues contendo paracetamol na concentrao final de 7,50
g/mL de paracetamol foi efetuada em espectrofotmetro UV-Visvel, a 257
nm.
4.2.1.1.
Preparo das solues
4.2.1.1.1. Soluo de NaOH 0,1 M

Foram pesados cerca de 4,0 g de hidrxido de sdio para um bcker,
dissolveram-se em gua destilada e completou-se o volume para 1000 mL,
em balo volumtrico com mesmo solvente.
4.2.1.1.2. Soluo de NaOH 0,01 M

Foram transferidos volumetricamente 100 mL da soluo de NaOH 0,1
M, preparada conforme descrito no item 4.2.1.1.1., e completou-se o volume
para 1000 mL com gua destilada.
45
4.2.1.1.3. Soluo padro

Foram pesados exatamente cerca de 150 mg de paracetamol,
substncia qumica de referncia, e transferidos quantitativamente para um
balo volumtrico de 200 mL. Adicionaram-se 50 mL de NaOH 0,01 M e 100
mL de gua destilada e homogeneizou-se. Agitou-se a soluo por 15
minutos em agitador mecnico e completou-se o volume com gua
destilada. Foram transferidos volumetricamente 10 mL da soluo anterior
para um balo volumtrico de 100 mL e completou-se o volume com gua
destilada. Desta ltima soluo foram transferidos volumetricamente 10 mL
para um balo volumtrico de 100 mL, adicionaram 10 mL de NaOH 0,01 M
e completou-se o volume com gua destilada, obtendo-se uma concentrao
final de 7,50 g/mL de paracetamol.
4.2.1.1.4. Soluo placebo
Foram pesados exatamente cerca de 60 mg de placebo, preparado

conforme descrito no item 4.1.5, e transferidos quantitativamente para um
para um balo volumtrico de 100 mL, adicionaram-se 10 mL de NaOH 0,01
M e completou-se o volume com gua destilada.
46
4.2.1.1.5. Soluo amostra

Foram pesados exatamente cerca de 210 mg de amostra, preparada
conforme descrito no item 4.1.6, e transferidos quantitativamente para um
para um balo volumtrico de 100 mL, adicionaram 10 mL de NaOH 0,01 M
e completou-se o volume com gua destilada, obtendo-se uma concentrao
final de 7,50 g/mL de paracetamol.
4.2.1.2.
tomtrico
UV
Especificidade e seletividade do mtodo espectrofopara
determinao
do teor
de
paracetamol
em
comprimidos
Para verificar se os excipientes poderiam influenciar na determinao
espectrofotomtrica do paracetamol, foram obtidos os espectros de
absoro na regio UV-Vsivel da soluo placebo, da soluo padro e da
soluo amostra em espectrofotmetro.
4.2.1.3.
Linearidade do mtodo espectrofotomtrico UV para

Para a avaliao da linearidade foi construda uma reta de calibrao
nas concentraes equivalentes a 80, 90, 100, 110 e 120% da concentrao
da soluo padro de referncia de paracetamol preparada conforme o item
4.2.1.1.3. As concentraes finais de paracetamol foram de 6,00 g/mL, 6,75
g/mL, 7,50 g/mL, 8,25 g/mL e 9,00 g/mL, respectivamente. Todas as
solues foram preparadas em triplicata.
47
4.2.1.4.
Exatido do mtodo espectrofotomtrico UV para

As solues correspondentes a 80, 100 e 120% da concentrao da
soluo padro referncia de paracetamol foram avaliadas quando a sua
concentrao obtida e calculou-se mdia das trs concentraes.
A exatido (E) pode ser calculada pela frmula a seguir:

E=
Co 100
Ct
(Equao 1)
Onde:
Co = Concentrao obtida
Ct = Concentrao terica
4.2.1.5.
Preciso
Repetibilidade
do
mtodo
espectro-
fotomtrico UV para determinao do teor de paracetamol em

comprimidos
Para
avaliao
da
preciso
repetibilidade
as
solues
correspondentes a 80, 100 e 120% da concentrao da soluo padro de

paracetamol foram avaliadas quanto ao coeficiente de variao (CV)
calculado por meio da equao a seguir:
CV =
DP 100
Mdia
Onde:
DP = Desvio padro
(Equao 2)
48
4.2.2.
Validao
do
mtodo
espectrofotomtrico
UV
para
quantificao de paracetamol no ensaio de dissoluo

O mtodo espectrofotomtrico UV para quantificao de paracetamol
no ensaio de dissoluo foi validado de acordo com a Resoluo RE 899
(Brasil, 2003) e com a Farmacopia Americana (USP 26 ed., 2003). Os
parmetros analisados foram especificidade e seletividade, influncia da
filtrao, linearidade, exatido e preciso.
O mtodo de dissoluo utilizado foi o descrito na Farmacopia
Americana (USP 26 ed., 2003) para comprimidos de paracetamol, sendo a
determinao analtica realizada a 244 nm, em espectrofotmetro UVVisvel, utilizando-se de solues de paracetamol de concentrao final de
11,10 g/mL.
4.2.2.1.
Preparo das solues
4.2.2.1.1. Meio de dissoluo - tampo fosfato pH 5,8

Foram pesados cerca de 6,80 g de fosfato de potssio monobsico
para um bcker, dissolveram-se em gua destilada e completou-se o volume
para 1000 mL em balo volumtrico, com mesmo solvente. O pH foi
acertado para 5,8 com NaOH 1M.
4.2.2.1.2. Soluo padro referncia

Foram pesados exatamente cerca de 55,5 mg de paracetamol,
substncia qumica de referncia e transferidos quantitativamente para um
balo volumtrico de 100 mL, dissolveram-se e completou-se o volume com
tampo fosfato pH 5,8 (soluo A). Desta ltima soluo foram transferidos
volumetricamente 2 mL para um balo volumtrico de 100 mL e completouse o volume com tampo fosfato pH 5,8 (soluo B).
49
4.2.2.1.3. Soluo padro referncia filtrada

A soluo padro referncia A, preparada conforme o item 4.2.2.1.2.,
foi filtrada com o auxlio de filtro Technicon 15 m. Desta ltima soluo,
foram transferidos volumetricamente 2 mL para um balo volumtrico de 100
mL e completou-se o volume com tampo fosfato pH 5,8.
4.2.2.1.4. Soluo placebo

Foram pesados exatamente cerca de 22,2 mg de placebo e
transferidos quantitativamente para um balo volumtrico de 100 mL,
dissolveram-se e completou-se o volume com tampo fosfato pH 5,8
(soluo C). Desta ltima soluo foram transferidos volumetricamente 2 mL
para um balo volumtrico de 100 mL e completou-se o volume com tampo
fosfato pH 5,8 (soluo D).
4.2.2.1.5. Soluo placebo filtrada

A soluo placebo C, preparada conforme o item 4.2.2.1.4., foi filtrada
com o auxlio de filtro Technicon 15 m. Desta ltima soluo, foram
transferidos volumetricamente 2 mL para um balo volumtrico de 100 mL e
completou-se o volume com tampo fosfato pH 5,8.
4.2.2.1.6. Soluo amostra

Foram pesados exatamente cerca de 77,7 mg de amostra e
transferidos quantitativamente para um balo volumtrico de 100 mL,
dissolveram-se e completou-se o volume com tampo fosfato pH 5,8
(soluo E). Desta ltima soluo foram transferidos volumetricamente 2 mL
para um balo volumtrico de 100 mL e completou-se o volume com tampo
fosfato pH 5,8 (soluo F).
50
4.2.2.1.7. Soluo amostra filtrada

A soluo amostra E, preparada conforme o item 4.2.2.1.6., foi filtrada
com o auxlio de filtro Technicon 15 m. Desta ltima soluo, foram
transferidos volumetricamente 2 mL para um balo volumtrico de 100 mL e
completou-se o volume com tampo fosfato pH 5,8.
4.2.2.2.
Especificidade e seletividade do mtodo espectro-
fotomtrico UV para quantificao de paracetamol no ensaio de

dissoluo
Para verificar se os excipientes poderiam influenciar na determinao
espectrofotomtrica do paracetamol, foram obtidos os espectros de
absoro na regio UV-Vsivel das solues do placebo, do padro e da
amostra, com o auxlio de um espectrofotmetro.
4.2.2.3.
Estudo da influncia da operao de filtrao no
mtodo espectrofotomtrico UV para quantificao de paracetamol no

ensaio de dissoluo
O estudo da influncia da operao de filtrao na quantificao do
paracetamol no ensaio de dissoluo teve como objetivo verificar se o filtro
Technicon utilizado para a filtrao das amostras poderia alterar a
quantificao do frmaco. Para realizar o estudo da filtrao foram obtidos
os espectros de absoro na regio UV-Vsivel da soluo placebo filtrada,
da soluo padro filtrada e da soluo amostra filtrada.
51
4.2.2.4.
Linearidade do mtodo espectrofotomtrico UV para

Para a avaliao da linearidade no mtodo espectrofotomtrico UV
para quantificao de paracetamol no ensaio de dissoluo foi construda
uma reta de calibrao nas concentraes equivalentes a 5, 20, 50, 80, 100
e 120% da concentrao da soluo padro de referncia preparada
conforme o item 4.2.2.1.2. As concentraes finais de paracetamol foram de
0,55 g/mL, 2,22 g/mL, 5,55 g/mL, 8,88 g/mL, 11,10 g/mL e 13,32
g/mL, respectivamente. Todas as solues foram preparadas em triplicada.
4.2.2.5.
Exatido do mtodo espectrofotomtrico UV para

concentrao obtida, mdia das trs concentraes e exatido, que
calculada pela equao 1, conforme descrito no item 4.2.1.4.
4.2.2.6.
Preciso
Repetibilidade
do
mtodo
espectro-
fotomtrico UV para quantificao de paracetamol no ensaio de

dissoluo
Para
avaliao
da
preciso
repetibilidade,
as
solues
correspondentes a 5, 80 e 120% da concentrao da soluo padro de

referncia de paracetamol foram avaliadas quanto ao coeficiente de
variao, conforme a equao 2, descrita no item 4.2.1.5.
52
4.2.3.
Determinao do tempo de mistura dos ps
A determinao do tempo de mistura foi realizada em misturador do

tipo duplo cone. O tempo de mistura adequado alcanado quando for
mantido um determinado grau de homogeneidade de mistura dos ps. Para
avaliar esse tempo foram coletadas alquotas de amostras em quantidades
suficientes para determinao do teor de frmaco, em intervalos de tempo
pr-estabelecidos e de diferentes locais do misturador. Em seguida, o
frmaco foi quantificado, determinando-se a mdia e desvio-padro de todos
os resultados obtidos para cada perodo de tempo. medida que o grau de
homogeneidade aumenta, os valores de desvio-padro diminuem. Essa
metodologia foi descrita por Prista, Alves e Morgado (1995).
Foram retiradas alquotas nos tempos de 5, 10, 15, 20, 25 e 30 minutos
da superfcie, meio e fundo do misturador. A quantificao de paracetamol
nas amostras de p foi realizada empregando o mesmo mtodo para
determinao de teor de paracetamol, conforme descrito no item 3.2.12. Os
limites de concentrao estabelecidos foram de 90 a 110%, como
recomendado na literatura (USP 26 ed., 2003; BRITISH PHAMACOPOEIA,
1999).
4.2.4.
Determinao do ngulo de repouso
O ngulo de repouso foi determinado segundo o mtodo descrito por

Prista, Alves e Morgado (1995) e Lachman, Lieberman e Daning (2001). O
equipamento utilizado foi montado no Laboratrio de Farmacotcnica da
Universidade de So Paulo. Consistiu em uma base horizontal, com um
suporte fixo em um dos lados, com adaptador para um funil de vidro.
Possua uma escala na haste com a qual foi determinada a altura do cone
formado pelo empilhamento do p que passa atravs do funil, conforme
Figura 2.
53
Figura 2. Equipamento para determinao do ngulo de repouso segundo

Prista, Alves e Morgado (1995)
A determinao do ngulo de repouso foi efetuada em triplicada,
utilizando-se cerca de 20 g de p para cada formulao. O material foi
vertido atravs do funil de vidro formando um cone. Dividindo-se,
hipoteticamente, o cone em dois tringulos, o cateto oposto ao ngulo da
base formado pelo empilhamento do p corresponde altura do cone (h). O
cateto adjacente corresponde metade da base do cilindro (r). A relao
trigonomtrica entre o cateto oposto (altura) e cateto adjacente (raio) a
tangente do ngulo () que determinada pela funo inversa da tangente,
ou seja, pela arquitangente.
4.2.5.
Determinao da densidade aparente (d0) e da densidade
aps compactao (d1125)

O volume aparente de um p igual soma do volume ocupado pelas
suas partculas com o volume de ar intersticial. Este volume influenciado
pela forma e dimenso das partculas constituintes do p.
O volume aparente e o volume aps a compactao foram
determinados em triplicata, considerando trs estgios, segundo descrito em
literatura (USP 26 ed., 2003).
54
Foram pesadas cerca de 30 g de amostra de cada formulao, para

cada determinao, e transferida cuidadosamente para uma proveta de 100
mL. No estagio inicial (repouso) o volume ocupado pelo p foi chamado de
V0 (volume aparente antes da compactao ou volume bruto). O estgio
intermedirio (V500) foi alcanado aps 500 quedas da proveta no aparelho
tapped density. Para garantir total arranjo das partculas, as amostras so
submetidas a mais 725 batidas, representando o estgio final, chamado
V1225 (volume aparente aps a compactao ou volume reduzido). A
diferena entre o volume ocupado no estgio V500 no deve ser maior que
1% em relao ao V1225, garantindo assim que no se tem alterao
significativa no volume ocupado pelo p. O V0 foi utilizado para calcular a
densidade bruta (d0) e o V1225 foi utilizado para calcular a densidade aps
compactao (d1225). Para calcular o d0 e o d1225 foi utilizada a equao a
seguir, onde a massa medido em gramas e o volume em mL, sendo o
resultado expresso em g/mL.
d=
4.2.6.
Massa
Volume
(Equao 3)
Clculo do ndice de compressibilidade
O ndice de compressibilidade (IC) foi calculado a partir da densidade

aparente e da densidade aps compactao segundo Lachman, Lieberman
e Daning (2001) e Velasco et al. (1995), de acordo com a equao a seguir:
IC (%) =
d 1225 d 0
d 1225
x100
Onde:
d1225 = Densidade aps compactao
do = Densidade aparente
(Equao 4)
55
4.2.7.
Determinao da umidade
A umidade foi determinada por meio do aparelho analisador de

umidade por infravermelho, com uma alquota de cerca de 2 g de amostra. A
umidade foi determinada pela diferena entre o peso inicial e o peso final da
amostra aps aplicao de calor at peso constante.
4.2.8.
Compresso das formulaes
As formulaes foram comprimidas em mquina compressora de

puno simples com conjunto de puno superior e inferior de 12 mm ou de
14 mm, com fora de compresso nominal de 30 kgf. Produziram-se cerca
de 100 comprimidos de cada formulao, ajustando a mquina compressora
de acordo com o peso terico de cada formulao.
4.2.9.
Determinao do peso mdio
O peso mdio foi determinado com a pesagem de 20 comprimidos

individualmente, em balana analtica, como descrevem a Farmacopia
Americana e a Farmacopia Brasileira 4 ed. (1988). O peso mdio foi obtido
calculando-se a mdia aritmtica das 20 determinaes de peso. Tambm
foram calculados os coeficientes de variao.
4.2.10. Determinao da dureza

A dureza foi determinada em 10 comprimidos, como especificado na
Farmacopia Americana (USP 26 ed., 2003) e na Farmacopia Brasileira 4
ed. (1988). Foram calculados os coeficientes de variao.
56
4.2.11. Determinao da friabilidade

A friabilidade foi determinada com a pesagem de 10 comprimidos em
balana analtica (peso inicial) como cita a Farmacopia Americana (USP 26
ed., 2003) e a Farmacopia Brasileira 4 ed. (1988) e submetidas a 100
quedas em friabilmetro. Aps as 100 quedas os 10 comprimidos foram
pesados novamente (peso final) e determinou-se a friabilidade de acordo
com a frmula a seguir:
Friabilidade =
Pi Pf 100
Pi
(Equao 5)
Onde:
Pi = peso inicial
Pf = peso final
4.2.12. Determinao do tempo de desintegrao

O tempo de desintegrao foi realizado de acordo com mtodo descrito
na Farmacopia Americana (USP 26 ed., 2003), no qual 6 comprimidos so
colocados no aparelho de desintegrao, empregando gua como solvente,
e o tempo necessrio para desintegrao dos comprimidos foi determinado
em segundos com o auxlio de um cronmetro.
57
4.2.13. Determinao do teor da substncia ativa

O mtodo analtico utilizado para determinao do teor de substncia
ativa foi o descrito na Farmacopia Britnica (British Phamacopoeia, 1999)
para comprimidos de paracetamol e validado conforme item 4.2.1. Para
calcular a concentrao de paracetamol nas amostras utilizou-se a frmula a
seguir:
Paracetamol (%) =
Aa Mp 700 100
Ap Ma 500
(Equao 6)
Onde:
Aa = Absorbncia da amostra
Mp = Massa do padro (em mg)
700 = Peso mdio terico do comprimido (em mg)
100 = Para obter os resultados em porcentagem
Ap = Absorbncia do padro
Ma = Massa da amostra (em mg)
500 = Massa terica (em mg) de paracetamol em cada comprimido
4.2.14. Ensaio de dissoluo nos comprimidos

O mtodo analtico utilizado para determinao da dissoluo foi o
descrito na Farmacopia Americana (USP 26 ed., 2003) para comprimidos
de paracetamol e validado conforme item 4.2.2. Para calcular a
concentrao de paracetamol nas amostras utilizou-se a frmula a seguir:
Paracetamol (%) =
Aa 55,5 100
Ap Mp
(Equao 7)
58
Onde:
Aa = Absorbncia da amostra
55,5 = Massa terica (em mg) a ser pesada do padro
100 = Para obter os resultados em porcentagem
Ap = Absorbncia do padro
Mp = Massa do padro
4.2.15. Estudo preliminar das formulaes

O desenvolvimento de uma formulao de comprimido de paracetamol
que possa ser fabricado por compresso direta muito conveniente
comercialmente. Para tanto, as grandes limitaes so a baixa propriedade
de escoamento, a pouca habilidade de compresso e a tendncia ao
capeamento exibidas pelo paracetamol, frmaco cuja dose teraputica
elevada o que no permite a adio de grande quantidade de excipiente
para correo dessas caractersticas (HONG-GUANG; RU-HUA, 1995). Em
vista destes problemas, realizou-se um estudo preliminar para coletar dados,
como por exemplo o tamanho, a espessura e o peso mdio dos
comprimidos. Diversas matrias-primas convencionalmente descritas em
literatura e em catlogos de fornecedores de insumos foram utilizadas para
analisar as caractersticas que essas matrias-primas iriam exibir frente ao
paracetamol. Assim verificou-se a possibilidade de produzir um comprimido
de 500 mg de paracetamol por compresso direta. Aps a fabricao, os
comprimidos foram avaliados. As composies das formulaes deste
estudo preliminar esto descritas na Tabela 2.
59
Tabela 2 Composio das formulaes produzidas em estudo preliminar (em mg)

For
1
Par
500
Com
200
Viva
-
Star
-
Emg
-
CL30
-
M500
-
Ecel
-
M300
-
Aero
-
VA64
-
M102
-
Lud
-
Esol
-
S1500
-
PEG
-
Total
700
500
300
800
500
400
900
500
50
300
50
900
500
300
90
10
900
500
300
40
10
50
900
500
10
300
80
10
900
500
20
300
41
21
900
500
40
300
22
20
900
10
500
20
300
56
10
900
11
500
36
300
35
15
900
12
500
76
200
100
10
900
13
500
36
250
22
24
850
14
500
10
36
250
22
24
850
15
500
36
186
22
24
40
850
16
500
24
30
148
22
20
40
800
17
500
21
35
137
700
18
500
15
20
150
15
702
Legenda: For = Formulao, Par = Paracetamol, Com = Compremix , Viva = Vivapur 200 , Star = Starlac , Emg = Estearato de
magnsio, CL30= Kollydon CL30 , M500 = Microcel 500 , Ecel = Explocel , M300 = Microcel 300 , Aero = Aerosil , VA64 =
Kollidon VA 64 , M102 = Microcel 102, Lud = Ludipress , Esol = Explosol , S1500 = Starch 1500, PEG = Polietileno Glicol
4000.
60
4.2.16. Planejamento estatstico

Verificando-se que o desenvolvimento de comprimidos de paracetamol de
500 mg, com um peso final de 700 mg, por compresso direta um grande
desafio, optou-se por utilizar tcnicas estatsticas para obter as formulaes
desejadas com menor nmero de experimentos, a partir de subsdios do estudo
preliminar.
fim
de
desenvolver
formulaes
que
atendessem
especificaes farmacopeicas e estudar a influncia da composio nas

caractersticas fsico-qumicas dos comprimidos, utilizou-se do planejamento
experimental de mistura com o auxlio do programa estatstico Design Expert.
Para a realizao do planejamento experimental de mistura a quantidade
do frmaco paracetamol foi fixado em 500 mg. A quantidade total de excipientes
que constituram a mistura totalizaram 200 mg e foram variados de acordo com
a Tabela 3, seguindo a regras de restrio da formulao descritas por Cornell
(1990). Os valores mximo e mnimo da variao foram determinados de
acordo com a quantidade normal de utilizao de cada excipiente descrito em
literatura. O programa Design Expert forneceu as propostas de formulao, por
meio da tcnica de mistura, descritas na Tabela 4. A composio em
porcentagem de cada excipiente pode ser observada no Apndice A.
Tabela 3 Variao dos 200 mg de excipiente nas formulaes de comprimidos

de paracetamol para o planejamento experimental estatstico de mistura
Excipiente
Variao (%)
A - Microcel 102
50,0-90,0
B - Kollydon VA 64
10,0-25,0
C - Flowlac
0,0-25,0
D - Kollydon CL 30
0,0-10,0
E - Polietilenoglicol 4000
0,0-10,0
F - Aerosil
0,0-3,0
G - Estearato de magnsio
0,5-2,5
61
Tabela 4 Composio (em mg) das formulaes aps planejamento experimental estatstico de mistura
19
500
A
Microcel
102
115,5
20
500
123
50
20
700,00
21
500
100
50
49
700,00
22
500
100
50
20
20
700,00
23
500
119
50
20
700,00
24
500
100
20
49
20
700,00
25
500
175
20
700,00
26
500
115,5
33,24
24,94
10,06
10,06
3,14
3,08
700,02
27
500
100
20
49
20
700,00
28
500
105
20
50
20
700,00
29
500
173
20
700,00
30
500
119
50
20
700,00
31
500
115,5
33,24
24,94
10,06
10,06
3,14
3,08
700,02
32
500
100
50
49
700,00
33
500
139
20
20
20
700,00
34
500
115,5
33,24
24,94
10,06
10,06
3,14
3,08
700,02
35
500
139
20
20
20
700,00
36
500
103
20
50
20
700,00
37
500
115,5
33,24
24,94
10,06
10,06
3,14
3,08
700,02
Formulao Paracetamol
B
Kollydon
VA 64
33,24
C
Flowlac
24,94
DFE
Kollydon
PEG 4000 Aerosil
CL 30
10,06
10,06
3,14
G- Estearato
de magnsio
Total
3,08
700,02
62
5. RESULTADOS E DISCUSSO
63
5.1. Especificidade e seletividade do mtodo espectrofotomtrico UV

para determinao do teor de paracetamol em comprimidos
A especificidade e seletividade a capacidade que o mtodo possui de
medir exatamente um composto em presena de outros componentes como
placebo, impurezas ou compostos de degradao (USP 26 ed., 2003;
BRASIL, 2003). As Figuras 3, 4 e 5 mostram os resultados da especificidade
e seletividade do mtodo espectrofotomtrico UV para determinao do teor
de paracetamol em comprimidos.
As Figuras de 3 a 5 demonstram que o mtodo para determinao do
teor UV de paracetamol em comprimidos especifico e seletivo, pois no
houve influncia do placebo no pico de absoro mxima do paracetamol a
257 nm.
Figura 3. Espectro de absoro UV-Visvel da soluo de placebo em gua

teor de paracetamol em comprimidos. Concentrao final de placebo 3,50
g/mL
64
Figura 4. Espectro de absoro UV-Visvel da soluo de padro em gua

7,50 g/mL
Figura 5. Espectro de absoro UV-Visvel da soluo de amostra em gua

7,50 g/mL
65
5.2. Linearidade
do
mtodo
espectrofotomtrico
UV
para

A linearidade a capacidade de um mtodo analtico em apresentar
resposta diretamente proporcional concentrao do analito na amostra,
dentro de um intervalo especificado (USP 26 ed., 2003; BRASIL, 2003).
Na Tabela 5 verifica-se que houve recuperao individual variando
entre 98,1 e 102,3% e mdia das recuperaes variando entre 99,6 e
101,9%. Estes valores so considerados aceitveis pela USP 26 ed., (2003)
e pela Resoluo 899 (BRASIL, 2003).
Tabela 5 Etapa de linearidade da validao do mtodo espectrofotomtrico

UV para determinao do teor de paracetamol em comprimidos
Concentrao
Amostras
terica
(g/mL)
5,96
80%
6,12
6,15
6,60
90%
6,75
6,92
7,73
100%
7,65
7,46
8,25
110%
8,03
8,10
9,09
120%
8,76
8,80
Concentrao
Recuperao
obtida
(%)
(g/mL)
6,05
101,5
6,03
98,6
6,14
99,9
6,61
100,1
6,62
98,1
6,95
100,5
7,91
102,3
7,79
101,8
7,57
101,5
8,26
100,1
8,19
102,0
8,06
99,5
9,19
101,2
8,91
101,7
8,86
100,7
Mdia das
recuperaes
(%)
100,0
99,6
101,9
100,5
101,2
66
Para a construo da reta de calibrao (Figura 6) foram utilizadas as

mdias das concentraes tericas e das concentraes obtidas como
descrito na Tabela 6.
Tabela 6 Mdia das concentraes tericas e obtidas na etapa de

Amostras
80%
90%
100%
110%
120%
Mdia das concentraes

tericas (g/mL)
6,08
6,76
7,57
8,13
8,88
Mdia das concentraes

obtidas (g/mL)
6,08
6,73
7,76
8,17
8,99
Concentrao obtida (g/mL)
9,00
y = 1,0212x
R2 = 0,9965
8,00
7,00
6,00
5,00
5,00
5,50
6,00
6,50
7,00
7,50
8,00
8,50
9,00
9,50
Concentrao torica (g/mL)

determinao do teor de paracetamol em comprimidos, com concentraes
de solues padro em gua variando de 6,00 a 9,00 g/mL
67
O mtodo foi considerado linear pois houve a obteno de uma reta

com coeficiente de determinao - R2 igual a 0,9965, descrito na Figura 6.
Verificou-se tambm que a reta passa pela origem, ou seja, a interseo da
reta apresenta valor no significativo para p=95% (teste t) com uma equao
da reta igual a y = 1,0212x. Assim, foi comprovado que o mtodo obedece
Lei de Lambert-Beer, que preconiza que a resposta medida em absorbncia
diretamente proporcional concentrao do analito.
5.3. Exatido do mtodo espectrofotomtrico UV para determinao

do teor de paracetamol em comprimidos
A exatido a proximidade dos resultados obtidos pelo mtodo em

estudo em relao ao valor verdadeiro (USP 26 ed., 2003; BRASIL, 2003).
Tabela 7 Recuperao, mdia das recuperaes e coeficiente de variao

(CV) nas etapas de exatido e preciso da validao do mtodo
comprimidos
Amostras
80%
100%
120%
Recuperao
(%)
101,5
98,6
99,9
102,3
101,8
101,5
101,2
101,7
100,7
Mdia das
recuperaes (%)
CV (%)
100,0
1,45
101,9
0,40
101,2
0,49
68

concentrao obtida e a mdia das trs concentraes. Os resultados
mostrados na Tabela 7 demonstram que a variao da recuperao
individual foi de 98,6 a 102,3% e a mdia das recuperaes foi de 100,0 a
101,9%. Estes valores so considerados satisfatrios segundo a USP 26
ed., 2003 e a RE 899 (BRASIL, 2003) e comprovam a exatido do mtodo.
5.4. Preciso Repetibilidade mtodo espectrofotomtrico UV para

A preciso a avaliao da proximidade dos resultados obtidos em
uma srie de medidas de uma amostragem mltipla de uma mesma amostra
(USP 26 ed., 2003; BRASIL, 2003). A preciso considerada em trs nveis:
Repetibilidade: concordncia entre os resultados dentro de um curto
perodo de tempo com o mesmo analista e mesma instrumentao.
Preciso intermediaria: concordncia entre os resultados dentro de um
mesmo laboratrio mas obtidos em dias diferentes, com analistas diferentes
e equipamentos diferentes.
Reprodutibilidade: concordncia entre os resultados obtidos por
laboratrios diferentes.
Para a avaliao da preciso foi avaliada somente a repetibilidade do
mtodo, visto que as anlises futuras seriam executadas sempre no mesmo
dia em paralelo com solues padres preparadas da mesma forma.
soluo padro de paracetamol foram avaliadas quanto ao coeficiente de
variao e os resultados encontrados foram de 1,45%, 0,40% e 0,49%
(Tabela 7). Coeficientes de variao menores que 5% so considerados
aceitveis para a tcnica espectrofotomtrica (USP 26 ed., 2003; BRASIL,
2003) e comprovam a preciso (repetibilidade) do mtodo em questo.
69
5.5. Especificidade e seletividade do mtodo espectrofotomtrico

UV para quantificao de paracetamol no ensaio de dissoluo
Nas Figuras de 7, 8 e 9 so apresentados os resultados de
especificidade e seletividade do mtodo espectrofotomtrico UV para
quantificao de paracetamol no ensaio de dissoluo. Pode-se considerar
este mtodo especfico e seletivo pois no houve interferncia do placebo no
pico de absoro mxima do paracetamol a 244 nm.
Figura 7. Espectro de absoro UV-Visvel da soluo de placebo em

Figura 8. Espectro de absoro UV-Visvel da soluo de padro em soluo

tampo pH 5,8 para a validao do mtodo do espectrofotomtrico UV para
70
Figura 9. Espectro de absoro UV-Visvel da soluo de amostra em

5.6. Estudo da influncia da operao de filtrao no mtodo

espectrofotomtrico UV para quantificao de paracetamol no
ensaio de dissoluo
Os resultados do estudo da influncia da operao de filtrao esto

nas Figuras 10, 11 e 12. No h aparecimento de picos interferentes das
solues filtradas e no filtradas. Tambm no h variao na intensidade
do pico (absorbncia) do paracetamol em 244 nm comparando-se com as
Figuras 7, 8 e 9. Esses resultados comprovam que o filtro Technicon de 15
m no exerceu nenhuma influncia na quantificao do frmaco.
71
Figura 10. Espectro de absoro UV-Visvel da soluo filtrada de placebo

em soluo tampo de pH 5,8 para a validao do mtodo
dissoluo
Figura 11. Espectro de absoro UV-Visvel da soluo filtrada de padro

dissoluo
72
Figura 12. Espectro de absoro UV-Visvel da soluo filtrada de amostra

dissoluo
5.7. Linearidade
do
mtodo
espectrofotomtrico
UV
para
Na Tabela 8 esto os resultados da linearidade do mtodo em questo.

Observa-se que houve uma recuperao individual variando entre 98,7 e
102,3% e uma mdia das recuperaes variando entre 99,2 e 100,8%.
Segundo a USP 26 ed. (2003) e a RE 899 (BRASIL, 2003) estes valores so
considerados aceitveis.
Para a construo da reta de calibrao apresentada na Figura 13,
foram utilizadas as mdias das concentraes tericas e das concentraes
obtidas, como mostra a Tabela 9. O mtodo foi considerado linear pois
houve a formao de uma reta e obteve-se coeficiente de determinao - R2
igual a 0,9999. Verificou-se tambm que a reta passa pela origem, ou seja, a
interseo da reta apresenta valor no significativo para p=95% (teste t) com
uma equao da reta igual a y = 0,9952x.
73
Tabela 8 Etapa de linearidade da validao do mtodo espectrofotomtrico

UV para quantificao de paracetamol em comprimidos no ensaio de
dissoluo
Concentrao
Amostras
terica (g/mL)
5%
20%
50%
80%
100%
120%
0,84
0,86
0,86
2,22
2,64
2,56
5,58
5,72
5,60
8,88
8,78
8,86
11,20
10,62
10,98
13,26
12,74
13,02
Concentrao
obtida (g/mL)
0,83
0,86
0,86
2,23
2,65
2,61
5,56
5,79
5,73
8,76
8,78
8,79
11,07
10,60
10,87
13,14
12,71
12,97
Mdia das
Recuperao Recuperaes
(%)
99,2
100,0
100,0
100,3
100,2
101,8
99,6
101,2
102,3
98,7
100,0
99,2
98,8
99,8
99,0
99,1
99,8
99,6
(%)
99,8
100,8
101,0
99,3
99,2
99,5
Tabela 9 Mdias das concentraes tericas e obtidas na etapa de

quantificao de paracetamol em comprimidos no ensaio de dissoluo
Amostras
5%
20%
50%
80%
100%
120%
Mdia das concentraes Mdia das concentraes

tericas (g/mL)
obtidas (g/mL)
0,85
0,85
2,47
2,49
5,63
5,69
8,84
8,78
10,93
10,85
13,01
12,94
74
14,00
Concentraao obtida (g/mL)
12,00
y = 0,9952x
R2 = 0,9999
10,00
8,00
6,00
4,00
2,00
0,00
0,00
2,00
4,00
6,00
8,00
10,00
12,00
14,00
Concentraao teorica (g/mL)

quantificao de paracetamol no ensaio de dissoluo com concentraes
variando de 0,55 a 13,32 g/mL
5.8. Exatido do mtodo espectrofotomtrico UV para quantificao

de paracetamol no ensaio de dissoluo

soluo padro referncia de paracetamol foram avaliadas quanto a sua
concentrao obtida e a mdia das trs concentraes. Os resultados esto
apresentados na Tabela 10 e verifica-se uma variao da recuperao
individual de 98,7 a 100,2% e mdia das recuperaes de 99,3 a 99,8%.
Estes valores segundo a USP 26 ed. (2003) e a RE 899 (BRASIL, 2003) so
satisfatrios e comprovam a exatido do mtodo.
75

no ensaio de dissoluo
Amostras
5%
80%
120%
Recuperao
(%)
99,2
100,2
100,1
98,7
100,0
99,2
99,1
99,8
99,6
Mdia das recuperaes

(%)
CV (%)
99,8
0,57
99,3
0,68
99,5
0,36
5.9. Preciso do mtodo espectrofotomtrico UV para quantificao

de paracetamol em comprimidos no ensaio de dissoluo
Os coeficientes de variao obtidos, demonstrados na Tabela 10,

foram de 0,57%, 0,68% e 0,36% correspondentes as solues de 5, 80 e
120% da concentrao da soluo padro referncia de paracetamol.
Coeficientes de variao menor que 5% so considerados aceitveis (USP
26 ed., 2003; BRASIL, 2003), comprovando a preciso (repetibilidade) do
mtodo espectrofotomtrico UV para quantificao de paracetamol no
ensaio de dissoluo.
5.10.
Determinao do tempo de mistura dos ps
A determinao do tempo de mistura de extrema importncia no

desenvolvimento de formas farmacuticas slidas para obter-se um grau de
homogeneidade satisfatrio.
76
Procedeu-se conforme descrito no item 4.2.7 calculando-se as mdias,

desvio-padro e coeficientes de variao para cada tempo, os resultados
obtidos esto na Tabela 11, a seguir:
Tabela 11 Determinao do tempo de mistura para comprimidos de 500
mg de paracetamol
Tempo de mistura
Mdia
(minutos)
(mg de paracetamol)
5
501,18
10
487,13
15
493,48
20
494,22
25
497,64
30
499,81
Desvio
padro
37,57
26,04
19,61
9,04
5,76
5,65
Coeficiente de
variao (%)
7,50
5,34
3,97
1,83
1,16
1,13
Limites: 450 a 550 mg de paracetamol
medida que aumenta o grau de homogeneidade os valores dos

desvios padro diminuem at se tornarem constantes. O tempo de mistura
ideal ficou entre 20 e 30 minutos, perodo no qual inicia-se a formao de um
plat quando traado em um grfico de desvio padro versus tempo de
mistura (Figura 14). Optou-se pelo tempo de 25 minutos de mistura pois,
nesse tempo, j se encontra uma estabilizao da curva, alm de que os
resultados de desvio padro e o coeficiente de variao ficarem muito
prximos ao do tempo final de 30 minutos. Segundo Prista, Alves e Morgado
(1995) e a Farmacopia Americana (USP 26 ed., 2003), coeficientes de
variao menores que 6% so perfeitamente compatveis com as exigncias
do Ensaio de Uniformidade de Contedo, comprovando a homogeneidade
da mistura.
77
45,00
40,00
Desvio Padro
35,00
30,00
25,00
20,00
15,00
10,00
5,00
0,00
0
10
15
20
25
30
35
Tempo (min)
Figura 14. Representao grfica dos desvios padro das mdias do teor de
paracetamol em funo do tempo de mistura
5.11.
Avaliao dos comprimidos obtidos aps estudo preliminar
das formulaes
As 18 formulaes produzidas no estudo preliminar foram submetidas a

ensaios fsico-qumicos. As formulaes 1 a 4 no obtiveram estabilidade
fsica e no puderam ser submetidas aos ensaios fsico-qumicos, uma vez
que os comprimidos no foram formados adequadamente. O peso mdio de
uma formulao determina qual ser o tamanho do comprimido e sua
facilidade de administrao via oral, desta maneira quanto menor o
comprimido mais facilmente este poder ser deglutido. Em vista disto, as
primeiras formulaes foram fabricadas utilizando-se punes de 14 mm
com um peso mdio final em torno de 800 a 900 mg. J as formulaes 17 e
18 foram fabricadas utilizando-se punes de 12 mm com um peso mdio
final em torno de 700 mg. Estas duas ltimas formulaes apresentaram-se
visualmente mais atrativas e com maior facilidade de administrao oral.
78
5.11.1.
Peso mdio, dureza e friabilidade
Na Tabela 12 so apresentados os resultados dos ensaios fsicos de

peso mdio, dureza e friabilidade dos comprimidos obtidos aps estudo
preliminar.

formulaes obtidas aps estudo preliminar
Formu- Peso mdio
Peso
lao terico (mg) mdio (mg)
5
900
893,5
6
900
922,1
7
900
871,0
8
900
912,7
9
900
891,2
10
900
915,0
11
900
891,4
12
900
907,4
13
850
871,5
14
850
871,4
15
850
863,6
16
800
803,2
17
700
734,7
18
702
702,2
* CV = Coeficiente de variao.
CV*
4,24
3,69
3,53
1,84
4,10
2,71
2,27
1,61
2,54
3,45
2,29
2,80
5,20
3,80
Dureza
mdia (kgf)
4,8
5,5
9,1
9,5
4,8
7,8
6,4
7,3
5,0
6,9
3,1
3,7
5,8
14,3
CV*
12,81
9,11
15,30
17,05
12,47
13,17
24,32
10,05
14,58
27,63
13,93
13,29
27,10
26,24
Friabilidade
(%)
11,73
1,81
0,96
0,75
24,53
2,06
7,51
2,64
9,16
3,77
5,82
2,87
1,55
2,10
De acordo com a Farmacopia Americana (USP 26 ed., 2003) a

variao aceitvel de peso mdio para comprimidos com mais de 250 mg
de 5%. Desta forma os comprimidos com um peso mdio terico de 900 mg
podem variar de 855 a 945 mg, os com 850 mg de 807,5 a 892,5 mg, os de
800 mg de 760 a 840 mg e os com 700 mg de 665 a 735 mg. Assim todas
as formulaes esto com o peso mdio dentro do especificado na
Farmacopia Americana. A Farmacopia Americana (USP 26 ed., 2003), no
captulo sobre uniformidade de contedo, descreve que o coeficiente de
variao para o ensaio de peso mdio deve ser igual ou inferior a 6,0%.
Desta maneira, todas as formulaes atenderem esse critrio.
79
A determinao da dureza de um comprimido avalia a sua resistncia

quebra. Do ponto de vista tecnolgico, trata-se de uma avaliao indireta do
grau de consolidao dos comprimidos (formao de ligaes slido-slido,
devido diminuio da energia livre de superfcie das partculas slidas)
(LACHMAN; LIEBERMAN; DANING, 2001). A Farmacopia Brasileira 4 ed.
(1988) determina o limite mnimo de 3,0 kgf para dureza mdia de
comprimidos. De acordo com os valores de dureza mdia apresentados na
Tabela 12, verifica-se que todos os comprimidos esto com esses valores
maiores que 3,0 kgf. Desta forma todos esto atendendo as especificaes
farmacopicas. Todavia, houve uma grande variao individual dos valores
de dureza que comprovada pelos altos resultados de coeficientes de
variao. Esse fato, pode ser explicado pela utilizao de uma mquina
compressora sem controle da fora de compresso, produzindo uma
variao na fora aplicada durante a compresso de cada comprimido,
resultando em variao nos valores de dureza. Segundo Miller et al. apud
Bhler (2001) comprimidos de paracetamol contendo 2% de Kollidon CL,
fabricados a uma baixa fora de compresso, obtiveram valores de dureza
maiores que comprimidos contendo outros desintegrantes alm de um
menor tempo de desintegrao. As formulaes de nmero 6, 17 e 18
continham o Kollidon CL, o resultado obtido para a formulao 18 est de
acordo com o autor, pois apresentou um dureza superior as outras
formulaes.
A determinao da friabilidade de um comprimido avalia a sua
resistncia ao rolamento. A friabilidade fornece indicaes teis quanto
resistncia ao desgaste por atrito dos comprimidos nas operaes de
embalagem e transporte ou outras operaes tecnolgicas, como no
revestimento. De maneira geral, a friabilidade um indicador da
compactao do material alm de ser condicionante da aceitao da forma
farmacutica pelo consumidor (PRISTA; ALVES; MORGADO, 1995).
80
A Farmacopia Brasileira 4 ed. (1988) determina o limite mximo de

1,5% para a friabilidade, enquanto a Farmacopia Americana (USP 26 ed.,
2003) coloca como limite mximo 1,0%. De acordo com os valores de
friabilidade mostrados na Tabela 12, verifica-se que apenas as formulaes
7 e 8 esto com os valores de friabilidade dentro do especificado pela
Farmacopia Brasileira. Durante a compresso e no ensaio de friabilidade
tambm foi observado que somente as formulaes 17 e 18 no
apresentaram capeamento. O formato do puno tambm muito
importante para determinar a tendncia dos comprimidos a capear. Qualquer
modificao no formato dos comprimidos, desde uma lasca no puno at a
mudana na face de curvatura, implica em alterao das propriedades
mecnicas dos mesmos (NEWTON; HARIRIAN; PODCZECK, 2000). O
puno de 14 mm foi utilizado para comprimir as formulaes 1 a 16 e seu
formato era bicncavo, enquanto o puno de 12 mm utilizado para as
formulaes 17 e 18 era biplanar. De acordo com Newton, Haririan e
Podczeck (2000), essa modificao de puno pode alterar as propriedades
mecnicas dos comprimidos e assim explicar os melhores resultados de
friabilidade das formulaes 17 e 18.
Akande et al. (1997), mostraram que a celulose microcristalina (Avicel
PH 101) sensvel velocidade de compresso por ser um material viscoelstico. Alteraes na velocidade e fora de compresso produzem
comprimidos com fora tensil diferentes. Novamente a utilizao de uma
mquina compressora sem controle da fora de compresso resultou em
variao nos valores de friabilidade. Outro motivo do capeamento a falta
de
aglutinante,
Terashita
Imamura
(2002),
utilizaram
celulose
microcristalina, sorbitol e amido parcialmente pr-gelatinizado para a

fabricao de comprimidos de paracetamol de 200 mg por compresso
direta. Porm para formulaes com mais de 50% do frmaco, substituram
a celulose microcristalina (Avicel PH 302) por Kollidon VA 64 para
aumentar o poder aglutinante da mistura. Os resultados obtidos para a
friabilidade e dureza foram satisfatrios, enquanto o tempo de desintegrao
foi maior para os comprimidos com Kollidon VA 64 em relao aos
81
comprimidos contendo Avicel PH 302. Assim, misturas de celulose

microcristalina com o Kollidon VA 64, podem produzir comprimidos de
paracetamol por compresso direta com bons resultados de friabilidade,
dureza e desintegrao.
O Avicel (celulose microcristalina) capaz de aumentar a deformao
plstica quando submetido fora externa, deixando as partculas com
maior contato, podendo criar pontes de hidrognio. Por outro lado, o
paracetamol exibe fragmentao durante a compresso, onde geralmente
novas reas de superfcie so criadas para interaes partcula-partcula. Yu
e colaboradores (1988), mostraram em seu estudo que comprimidos
compostos de paracetamol e Avicel PH101 contendo pelo menos 15% de
Avicel PH101 produzem comprimidos que no capeam. Porm, a
friabilidade de comprimidos contendo menos que 50% de Avicel PH101
est fora do limite aceitvel de friabilidade de menos de 1%. Foi sugerido
nesse trabalho, que a mistura de 50% (p/p) de paracetamol e Avicel PH101
a melhor combinao para a obteno de comprimidos com boa fora
tensil, sem tendncia a capear e com baixa friabilidade. Neste presente
estudo, no seria possvel fabricar um comprimido contendo 500 mg de
paracetamol em uma mistura de 50% (p/p) de paracetamol e Avicel PH101,
pois, o peso final do comprimido seria 1000 mg e sua deglutio tornar-se-ia
difcil. Vrias das formulaes produzidas apresentaram o fenmeno de
capeamento, mesmo contendo mais de 15% de celulose microcristalina.
Esses resultados so diferentes dos encontrados por Yu e colaboradores
(1988), todavia, os autores no citam em seus estudos o peso final dos
comprimidos, podendo ser esse o motivo da diferena de resultados.
5.11.2.
Teor, desintegrao e dissoluo
Na Tabela 13 esto apresentados os resultados dos ensaios de teor de

paracetamol, desintegrao e dissoluo dos comprimidos obtidos aps
estudo preliminar.
82

formulaes obtidas aps estudo preliminar
Formulao Teor (%)
Desintegrao (s)
5
91,7
753
6
99,4
257
7
99,1
284
8
99,2
213
9
95,3
198
10
96,9
177
11
98,8
145
12
98,0
289
13
97,7
160
14
95,9
132
15
96,0
125
16
96,2
156
17
99,6
187
18
98,7
207
* CV = Coeficiente de variao.
Dissoluo (%)
63,9
74,3
80,9
75,3
93,6
86,9
85,2
74,3
92,2
90,5
95,6
98,7
98,9
97,5
CV*
9,14
13,20
10,63
10,59
3,02
6,64
3,92
10,81
5,39
8,40
4,22
5,49
4,29
3,85
De acordo com a Farmacopia Americana (USP 26 ed., 2003) e com a

Farmacopia Britnica (BRITISH PHAMACOPOEIA, 1999) os valores de
teor de paracetamol em comprimidos devem estar entre 90 e 110%. Dessa
forma, pode-se observar na Tabela 13 que os resultados variaram de 91,7 a
99,6%, demonstrando que todas as formulaes desenvolvidas esto
atendendo este critrio.
A Farmacopia Brasileira 4 ed. (1988) preconiza que o tempo limite
para a desintegrao de comprimidos de liberao convencional deve ser
inferior a 30 minutos. Todos os comprimidos desintegraram em menos de 30
minutos, variando entre 126 e 753 segundos, como verifica-se na Tabela 15.
Segundo Farmacopia Americana (USP 26 ed., 2003) a quantidade de
frmaco (Q) de paracetamol dissolvida em 30 minutos no deve ser inferior a
80% da quantidade declarada. Para atender ao Estgio 1 (S1), os 6
comprimidos de paracetamol devero dissolver mais de 85% (Q + 5%). Caso
isso no ocorra, procede-se o Estgio 2 (S2), onde 6 novos comprimidos so
submetidos ao ensaio de dissoluo. A mdia dos 12 comprimidos
analisados dever ser maior ou igual a 80% (Q) e nenhuma unidade poder
83
apresentar dissoluo menor que 65% (Q 15%). Verificando-se os

resultados demonstrados na Tabela 14, as formulaes 10, 11 e 14
poderiam ser submetidas ao Estgio 2 para cumprir as exigncias
Farmacopeicas. Se mesmo assim no forem atendidos os requisitos
analticos mais 12 comprimidos devero ser analisados no Estgio 3 (S3).
Ser considerado aprovado o lote cuja dissoluo nas 24 unidades (S1 + S2
+ S3) for maior ou igual a 80% (Q), no mais que duas unidades
apresentarem dissoluo menor que 65% (Q 15%) e nenhuma unidade
apresentar valor menor que 55% (Q 25%). Todavia, em se tratando de
desenvolvimento pretende-se que as formulaes consigam atender s
exigncias j no Estgio 1. Na Tabela 13 verifica-se que as formulaes 6, 7,
8 e 12 no cumprem as exigncias de dissoluo, j as formulaes 9, 13,
15, 16, 17 e 18, esto dentro dos parmetros de qualidade exigidos, como
observa-se nas Tabelas 13 e 14.
A celulose microcristalina o excipiente para compresso direta mais
utilizado, por suas caractersticas de alta compactabilidade, alto potencial de
diluio e timas propriedades de dissoluo. Porm quando se utiliza em
concentraes inferiores a 7% os comprimidos mostram uma tendncia a
capearem. A estrutura porosa da celulose microcristalina aumenta a
formao de microcristais individuais que promovem a formao de pontes
de hidrognio entre as partculas. Outro inconveniente desse excipiente a
baixa fluidez (JIVRAJ; MARTINI; THOMSON, 2000). Esse problema pode
ser contornado utilizando as celuloses de alta granulometria ou utilizar
conjuntamente com outros excipientes de bom escoamento. Uma boa
soluo para o problema de capeamento seria substituir uma parte da
celulose microcristalina pelo Kollidon VA 64 ou outros aglutinantes como a
lactose spray-dried ou o polietileglicol.
84

formulaes obtidas aps estudo preliminar em meio de dissoluo tampo
fosfato pH 5,8
Formulao
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
60,0
68,8
79,3
72,0
95,2
96,9
87,7
73,2
91,0
97,3
102,1
106,6
93,7
93,1
Dissoluo (%) em cada comprimido

66,7
73,5
65,4
59,4
59,7
88,5
79,9
76,0
67,7
90,5
84,2
75,1
69,7
90,5
77,8
70,1
89,6
90,4
95,1
95,4
83,7
86,6
86,2
79,6
84,7
85,7
81,4
90,0
66,5
89,7
72,0
74,0
85,6
99,5
95,9
88,8
84,2
92,5
97,2
78,4
91,9
97,3
97,4
92,6
97,0
102,2
100,0
91,2
104,3
98,2
97,6
95,8
102,1
94,0
97,3
101,6
58,2
73,0
88,4
71,9
96,0
88,4
81,8
70,1
92,1
93,2
92,4
95,3
103,6
96,7
Assim, aps este estudo preliminar verificou-se que nenhuma das 18

formulaes
atendeu
os
requisitos
de
qualidade
descritos
nas
Farmacopeias. Um dos grandes problemas de uma formulao de

comprimidos de paracetamol com 500 mg fabricados por compresso direta
a baixa compactao, como j descrito em literatura (YU et al., 1988;
HONG-GUANG; RU-HUA, 1995) que detectado principalmente no ensaio
de friabilidade. Entretanto algumas formulaes, como a 17 e 18,
apresentaram-se
muito
prximas
de
requerimentos
Farmacopeicos,
demonstrando que possvel desenvolver uma formulao de comprimido

de paracetamol com 500 mg por compresso direta, mas necessrio um
melhor ajuste nas formulaes, na tentativa de melhorar as especificaes.
Verificou-se que pequenas alteraes na quantidade de uma ou mais
matrias-prima promovem grandes modificaes nas caractersticas dos
comprimidos. Lachman, Lieberman e Daning (2001) sugerem a utilizao de
tcnicas estatsticas para o desenvolvimento farmacotcnico apropriado,
para diminuir a variabilidade e o custo final da formulao. Desta maneira,
para obter formulaes com menor nmero de experimentos, optou-se por
utilizar um mtodo estatstico, que pode fornecer formulaes, por meio da
85
mistura dos componentes, com os requisitos de qualidade desejveis. Alm

de, por meio de suas ferramentas estatsticas, houvesse a possibilidade de
visualizar a influncia que cada componente da frmula iria exercer nas
caractersticas fsico-qumicas dos comprimidos. Nos ensaios preliminares
tambm foi possvel selecionar as matrias-primas que seriam as mais
convenientes para desenvolver o planejamento estatstico e que a utilizao
do puno de 12 mm biplano proporcionou a obteno de comprimidos com
melhores caractersticas de friabilidade e dureza em relao ao de 14 mm
bicncavo.
5.12.
Avaliao dos comprimidos obtidos com a aplicao do
planejamento estatstico de mistura
5.12.1.
ngulo de repouso, ndice de compressibilidade e
umidade
O fluxo (ou fluidez) de um p um parmetro crtico para a produo

de comprimidos, uma vez que esse tipo de forma farmacutica necessita de
uniformidade na alimentao da matriz. Variaes na quantidade de p que
preenchem a matriz iro gerar comprimidos com um peso pouco uniforme
implicando em uma variao de dose. A fluidez de um p pode ser medida
por meio do ngulo de repouso (PRISTA; ALVES; MORGADO, 1995;
LACHMAN; LIEBERMAN; DANING, 2001; VELASCO et al., 1995). Na
Tabela 15 esto os resultados referentes ao ngulo de repouso e umidade
das formulaes produzidas aps aplicao do planejamento estatstico.
A mistura de ps de uma formulao de comprimido para compresso
direta que apresenta baixos valores de ngulo de repouso, representa
escoamento adequado para o preenchimento da matriz. As formulaes que
continham o excipiente Aerosil (Formulaes 19, 20, 23, 24, 26, 27, 29, 30,
31, 34, 36, 37) apresentam baixos valores de ngulo de repouso variando de
86
14,07 a 21,87. O efeito positivo do Aerosil no escoamento dos ps foi

evidenciado na fabricao dos comprimidos, uma vez que as formulaes
sem esse excipiente (Formulaes 21, 22, 25, 28, 32, 33 e 35) no puderam
ser comprimidas devido ao preenchimento irregular da matriz, mostrando
valores de ngulo de repouso variando de 39,67 a 48,10 que so
considerados valores altos de acordo com Velasco et al. (1995), que citam
que valores maiores que 45 causam muitos problemas na fabricao de
comprimidos. Tambm Prista, Alves e Morgado (1995) advertem que valores
de at 30 traduzem uma boa capacidade de escoamento, enquanto valores
acima de 40 mostram grande dificuldade em escoar.
Tabela 15 ngulo de repouso, ndice de compressibilidade e umidade das
formulaes obtidas aps planejamento estatstico de mistura
Formulao
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
ngulo de
Repouso ()
20,93
18,87
43,87
45,80
12,23
10,73
42,90
16,97
16,90
39,67
14,07
14,60
16,43
45,43
43,77
18,00
48,10
16,93
21,37
ndice de
Compressibilidade (%)
30,49
27,49
31,46
35,91
30,65
30,75
33,25
30,45
29,97
33,82
30,05
30,46
31,34
34,12
35,35
29,66
34,43
30,09
30,21
Umidade (%)
2,38
2,40
2,35
2,35
2,87
2,45
2,25
1,79
2,50
1,54
2,51
2,15
1,50
2,25
2,19
1,97
2,15
1,65
2,05
87
O ndice de compressibilidade fornece uma idia da facilidade da

formulao em escoar, uma vez que, quanto mais arredondada uma
partcula menores sero os espaos de ar dentro da mistura de ps,
facilitando assim o seu rolamento e consequentemente seu escoamento.
Quanto menor o ndice de compressibilidade, melhor ser o escoamento da
formulao. Prista, Alves e Morgado (1995) e Lachman, Lieberman e Daning
(2001) afirmam que valores de ndice de compressibilidade inferiores a 15%
refletem um escoamento fcil, enquanto que valores superiores a 25%
indicam um escoamento difcil. Todavia, Alvarez-Lorenzo e colaboradores
(2000), ao estudarem a hidroxipropilcelulose como excipiente para
compresso direta, encontraram valores de ndice de compressibilidade
variando de 42,26 at 56,82%, o que j era esperado em se tratando de um
excipiente. J Al-Meshal e Bayomi (1995), encontram valor de 31,6% para a
compressibilidade de uma formulao 2:1 de aminofilina:albumina de ovo,
valor
que
foi
considerado
satisfatrio.
Os
valores
de
ndice
de
compressibilidade encontrados variaram de 27,49 a 35,91% (Tabela 15) e

indicam um escoamento difcil. Observou-se tambm que esses resultados
esto condizentes com os valores de ngulo de repouso, uma vez que as
Formulaes 19, 20, 23, 24, 26, 27, 29, 30, 31, 34, 36 e 37 demonstram
resultados variando de 27,49 a 31,34% que so inferiores aos valores de
31,46 a 35,91% encontrados para as Formulaes 21, 22, 25, 28, 32, 33 e
35, comprovando, novamente, o efeito positivo do excipiente Aerosil no
escoamento dos ps.
Segundo Doelker (1993), a umidade influencia negativamente o
escoamento, porm a presena de gua na superfcie das partculas de
celulose microcristalina no deve ser excluda, podendo-se com isto alterar a
magnitude e a natureza das foras atrativas entre o excipiente e lubrificante.
Os valores de umidade (Tabela 15) demonstram uma variao de 1,50 a
2,87% e esto de acordo com Prista, Alves e Morgado (1995), que declaram
que valores de umidade entre 1,5 e 3,0% so aceitveis para formulaes
que sero produzidas por compresso direta
88
5.12.2.
Peso mdio, dureza e friabilidade
De acordo com a Farmacopia Americana (USP 26 ed., 2003), a

variao aceitvel de peso mdio para comprimidos com mais de 250 mg
de 5%. O valor terico de peso para as formulaes foi de 700 mg, sendo
que os limites de variao permitidos para essas formulaes so de 665 mg
a 735 mg. Os resultados de peso mdio esto na Tabela 16, na qual verificase que todas as formulaes esto com o peso mdio de acordo ao
especificado nessa Farmacopia. O coeficiente de variao para o ensaio de
peso mdio deve ser igual ou inferior a 6,0% de acordo com Farmacopia
Americana (USP 26 ed., 2003), desta maneira, todas as formulaes
atenderem esse critrio.
Segundo a Farmacopia Brasileira 4 ed. (1988) o limite mnimo para
dureza mdia de comprimidos de 3,0 kgf. De acordo com os resultados de
dureza mdia demonstrados na Tabela 16, verifica-se que todos os
comprimidos apresentam os valores de dureza mdia maiores que 3,0 kgf.
Desta forma, todos se encontram dentro das especificaes farmacopeicas.
Bhler (2001) demonstrou que formulaes de paracetamol contendo
3,5% de Kollidon VA 64 so muito mais duras que formulaes contendo a
mesma porcentagem de Kollidon 30 ou maltodextrina. Ferrero e
colaboradores (1997), observaram que a dureza dependente da presso
aplicada durante a compresso. Terashita e Imamura (2002), tambm
verificaram que a fora de compresso aplicada durante a produo de
comprimidos de paracetamol por compresso direta, influencia diretamente
sobre os valores de dureza e friabilidade.
Como os comprimidos foram
produzidos em uma mquina compressora sem controle eletrnico de

presso, pode ter havido diferena na presso aplicada em cada ciclo de
compresso, estes fatores explicam os altos coeficientes de variao nos
valores de dureza demonstrados na Tabela 16.
Doelker (1993), verificou que a diminuio da dureza de comprimidos
obtidos com Avicel PH-200 pode tambm ser atribuda a sua maior
sensibilidade adio de lubrificantes hidrfobos como o estearato de
magnsio. A variao dos valores de estearato de magnsio nas
89
formulaes tambm pode ter influenciado nos valores de dureza dos

comprimidos.
A Farmacopia Brasileira 4 ed. (1988) determina o limite mximo de
1,5% para a friabilidade, enquanto a Farmacopia Americana (USP 26 ed.,
2003) preconiza 1,0% como limite mximo. De acordo com os valores de
friabilidade mostrados na Tabela 16, verifica-se que apenas a formulao 20
apresentou valor de friabilidade de acordo ao especificado por ambas
farmacopias.
O paracetamol um frmaco com baixa compactao e como est
em alta quantidade nas formulaes (71,5%) era esperado que houvesse
problemas na friabilidade. De acordo com Wiederkehr - von Vincenz apud
Doelker (1993), os materiais podem ser classificados conforme suas
propriedades de compactao. Nessa classificao, a lactose encontra-se
na categoria de materiais frgeis, quebradios, que fragmentam com a
compactao e que, geralmente, conferem menor dureza aos comprimidos e
diminuem sua resistncia a fragmentao. Verificou-se que as formulaes
contendo lactose (Formulaes 19, 24, 26, 27, 31, 34, 36 37) apresentaram
altos valores de friabilidade variando de 3,24 a 11,74%. Segundo Nada e
Graf (1998), utilizando-se concentraes em torno de 25% de celulose
microcristalina (Avicel PH 101) em uma formulao de paracetamol
produzida por compresso direta, h a preveno do fenmeno de
capeamento e de delaminao dos comprimidos. A Formulao 25 possua
25% de celulose microcristalina, porm no foi possvel comprimir essa
formulao devido ausncia do excipiente Aerosil. A Formulao 29
possua aproximadamente 25% de celulose microcristalina e durante sua
compresso no foi observado o fenmeno de capeamento como citado por
Nada e Graf (1998).
90

Peso Mdio
(mg)
19
695,8
20
693,7
23
675,7
24
699,0
26
704,7
27
696,1
29
678,0
30
687,4
31
704,7
34
719,4
36
714,5
37
706,9
*CV = Coeficiente de variao.
Formulao
5.12.3.
CV*
2,46
2,35
3,66
3,06
2,04
2,56
4,15
2,68
2,40
3,03
2,36
2,44
Dureza Mdia
(kgf)
9,8
11,1
7,4
6,1
7,2
5,5
7,4
7,1
6,0
6,4
8,3
6,1
CV*
14,8
12,8
29,4
17,2
23,8
16,1
32,3
30,9
26,9
24,2
14,4
21,5
Friabilidade
(%)
3,24
0,55
8,35
9,96
6,16
11,74
4,60
9,38
6,86
3,99
5,96
5,06
Teor, desintegrao, dissoluo
De acordo com a Farmacopia Americana (USP 26 ed., 2003) os

valores de teor de comprimidos de paracetamol devem estar entre 90 e
110%. Pode-se observar na Tabela 17 que os resultados de teor variaram de
96,6 a 103,0%, demonstrando que todas as formulaes desenvolvidas aps
o planejamento estatstico atenderam a este critrio.
Formulao Teor (%) Desintegrao (s)
19
98,0
116
20
99,0
302
23
97,5
105
24
98,6
413
26
96,6
280
27
98,6
482
29
97,2
265
30
103,0
131
31
100,9
125
34
100,5
143
36
98,7
203
37
100,5
189
*CV = Coeficiente de variao.
Dissoluo (%)
92,0
91,4
87,9
92,2
93,1
92,3
92,8
87,4
95,1
95,6
93,0
94,0
CV*
3,70
2,76
4,80
2,53
3,26
4,14
3,04
3,69
3,43
4,13
1,53
4,72
91
A Farmacopia Brasileira 4 ed. (1988) determina que o tempo limite

para a desintegrao de comprimidos de 30 minutos ou 1800 segundos.
Nos experimentos de Miller et al. (1998) apud Bhler (2001), comprimidos de
paracetamol contendo 2% de Kollidon CL, fabricados a uma baixa fora de
compresso, obtiveram um menor tempo de desintegrao em comparao
com outros desintegrantes. Segundo Sheth, Bandelin e Shangraw (1980),
comprimidos duros constitudos por celulose microcristalina desintegram
rapidamente devido rpida passagem de gua (capilaridade) dentro do
comprimido.

formulaes obtidas aps planejamento estatstico de mistura em meio de
dissoluo tampo fosfato pH 5,8
Formulao
19
20
23
24
26
27
29
30
31
34
36
37
89,2
88,5
85,0
93,8
95,4
85,7
87,9
86,9
95,4
96,7
94,7
94,6
Dissoluo (%) de cada comprimido

94,6
95,6
95,0
88,4
95,2
92,6
91,8
88,7
91,3
86,0
82,0
90,3
88,6
94,8
90,5
91,8
95,7
92,6
87,6
92,3
91,6
91,2
94,0
95,0
93,9
93,9
91,3
93,8
84,7
83,2
87,4
91,2
97,8
98,7
91,0
96,4
98,9
98,3
89,5
91,9
92,7
91,1
92,0
93,1
95,9
96,7
87,7
89,7
89,1
91,5
92,9
93,6
94,8
96,5
96,0
90,9
91,3
98,4
94,6
99,4
A capilaridade da celulose microcristalina favorece a penetrao

mecnica de gua nos comprimidos. Doelker (1993), verificou que a
desintegrao varia marcadamente com o frmaco incorporado formulao
e que o tempo de desintegrao de formulaes contendo um frmaco
relativamente
formulaes
insolvel
placebo.
em
Nas
gua
no
formulaes
diferiu
que
significantemente
continham
de
frmaco
hidrossolvel, o tempo de desintegrao aumentou drasticamente, naquelas
92
cuja porcentagem de celulose microcristalina era menor que 75%. Como se

verifica na Tabela 17, todos os comprimidos desintegraram em menos de 30
minutos, variando entre 105 e 482 segundos e esto de acordo com Sheth,
Bandelin e Shangraw (1980) e Doelker (1993), comprovando que a presena
de celulose microcristalina e de um frmaco solvel como o paracetamol
contribui para o baixo tempo de desintegrao das formulaes.
Como descrito no item 5.11.2 a Farmacopia Americana (USP 26 ed.,
2003) determina que a quantidade de frmaco (Q) de paracetamol dissolvida
em 30 minutos no deve ser inferior a 80% da quantidade especificada. Para
atender ao Estgio 1 (S1), os 6 comprimidos de paracetamol devero
dissolver mais de 85% (Q + 5%). Na Tabela 18 verifica-se que as
Formulaes 23 e 30 no cumprem as exigncias farmacopeicas do estgio
1 de dissoluo e deveriam ser submetidas ao Estgio 2. Esses resultados
podem ser explicados pelo baixo peso mdio da Formulao 23 (675,7 mg)
e pela ausncia do desintegrante Kollidon CL na formulao 30. Todavia,
em tratando-se de desenvolvimento farmacotcnico, pretende-se que as
formulaes consigam atender s especificaes no Estgio 1.
O paracetamol considerado um frmaco solvel em gua (MERCK
INDEX, 2001; MARTINDALE, 2002; LINDENBERG; KOPP; DRESSMAN,
2004), portanto o prprio paracetamol contribuiu para a boa dissoluo dos
comprimidos. Ao diminuir o peso mdio dos comprimidos perde-se um pouco
a compactao, porm melhora-se a dissoluo pela reduo da quantidade
de excipientes, como pode ser observado comparando-se a dissoluo dos
comprimidos desenvolvidos no estudo preliminar (Tabela 14) com os
comprimidos desenvolvidos aps o planejamento estatstico (Tabela 18).
93
5.13. Aplicao dos modelos estatsticos na anlise da influncia

da
composio
sobre
os
parmetros
fsico-qumicos
encontrados
O propsito da utilizao do planejamento experimental de mistura

obter dados sobre o experimento e modelar a superfcie de resposta por
meio de equaes matemticas (regresso). Dessa forma predies das
respostas podem ser feitas empiricamente para qualquer combinao dos
componentes. O objetivo primrio do planejamento experimental de mistura
estudar os efeitos dos componentes em algumas caractersticas
mensurveis (respostas) e com base nesses dados encontrar uma mistura
que produza as melhores respostas. As respostas encontradas em um
experimento de mistura dependem somente das propores relativas dos
componentes presentes na mistura e no da quantidade total da mistura
(CORNELL, 1990).
Na superfcie de resposta, cada componente do experimento pode ser
colocado em um dos vrtices de um tringulo eqiltero. Cada vrtice
representa o componente puro (dentro das restries impostas pelas
formulaes). O centro do tringulo, chamado de centride, representa a
mistura dos componentes em mesmas propores (1/3, 1/3 e 1/3) e o interior
do tringulo representa pontos onde os componentes esto presentes em
quantidades superiores a 0. No presente estudo, houve 5 replicas do centro
do tringulo que auxiliam na verificao da reprodutibilidade de resultados.
A utilizao do planejamento experimental estatstico de mistura trouxe
a possibilidade de avaliao da influncia de cada excipiente nos resultados
fsico-qumicos encontrados. Aps a escolha do modelo adequado, que no
presente estudo pode ser o linear ou quadrtico, h a aplicao da anlise
de varincia (ANOVA), na qual hipteses so criadas e verificadas quanto
significncia do modelo por meio do teste F. Grficos de superfcies de
respostas so originados com os dados dos coeficientes estimados,
verificando as relaes entre as respostas nesses grficos. Pode-se otimizar
94
uma formulao prevendo quais seriam os resultados de uma composio

no testada, utilizando-se de um modelo significativo.
Cada parmetro fsico-qumico (resposta) foi verificado quanto
presena de pontos fora da distribuio normal chamados de outliers. Todos
os pontos ficaram dentro da distribuio normal como verifica-se no
Apndice B.
5.13.1.
Influncia da composio nos resultados de umidade
No foi possvel obter um modelo significante para os resultados de

umidade. Para demonstrar esse fato, a anlise de varincia do modelo linear
para os resultados de umidade, est descrita na Tabela 19. O valor de F
encontrado foi 0,88, indicando que o modelo linear no significante. O
modelo mais indicado para o planejamento estatstico de mistura o linear,
no qual as relaes entre os componentes estudados mostram respostas
diretamente proporcionais, alm de possuir um nvel de complexidade mais
baixo em relao aos outros modelos. O modelo quadrtico tambm mostrou
um valor de F no significante, enquanto os modelos cbico e cbico
especial no so indicados para esse estudo pelo reduzido nmero de
amostras analisadas. Desta forma a hiptese nula foi aceita, indicando que
alteraes nas propores de excipientes no causam uma mudana
significativa no valor da umidade das formulaes.
Tabela 19 Anlise de varincia do modelo linear para a umidade

Fonte de
Soma dos
variao
Quadrados
Modelo
0,70
Resduo
1,59
Falta de ajuste
1,16
Erro puro
0,43
*G.L. = graus de liberdade
Quadrado
Mdio
6
0,12
12
0,13
6
0,19
6
0,071
R2 aj. 0
G.L.*
Razo
F
0,88
2,70
Probabilidade
0,5383
0,1259
95
Uma outra maneira de verificar a adequao do modelo aplicado por

meio do coeficiente de determinao ajustado (R2 aj.), que possui valores
entre 0 a 1. De acordo com Cornell (1990), quanto maior o valor do
coeficiente de determinao ajustado, maior a adequao do modelo
aplicado para os pontos testados. Na Tabela 19, est transcrito o valor de
R2 aj. (aproximadamente zero), comprovando novamente que o modelo no
adequado.
Como observa-se na Tabela 15, houve uma pequena variao nos
valores de umidade das formulaes (de 1,50 a 2,87%). A umidade das
formulaes foi determinada basicamente pelo paracetamol, que constituiu
maior parte das mesmas (71,5%). Desta maneira, no houve mudanas
significativa nos valores de umidade das formulaes, mesmo alterando os
excipientes, tornando os modelos estatsticos no aplicveis.
5.13.2.
Influncia da composio nos resultados de ngulo de
repouso
A anlise de varincia aplicada para avaliar o modelo linear nos

resultados de ngulo de repouso est descrita na Tabela 20. O valor de F
encontrado foi 13,88, que significante. Um valor significante indica que a
hiptese nula foi rejeitada, desta forma, alteraes nas concentraes dos
excipientes promovem uma mudana no valor do ngulo de repouso das
formulaes. Essas alteraes nos valores de ngulo de repouso foram
verificadas na prtica de acordo com o item 4.12.1. Ao adicionar o excipiente
Aerosil nas formulaes, os valores de ngulo de repouso diminuem
possibilitando um bom escoamento e preenchimento da matriz.
De acordo com Cornell (1990), valores de coeficiente de determinao
ajustado maiores ou iguais a 0,90, so fortes indicativos de que o modelo
adequado e pode ser utilizado como uma ferramenta de predio
(otimizao), j valores entre 0,6 e 0,9 so bons indicativos que o modelo
adequado. O valor obtido para o coeficiente de determinao ajustado foi de
96
0,8111, como verifica-se na Tabela 20. Desta forma, 81,11% dos pontos
explicam o modelo apresentado.
Tabela 20 Anlise de varincia do modelo linear para o ngulo de repouso

Fonte de
Soma dos
variao
Quadrados
Modelo
3103,91
Resduo
447,21
Falta de ajuste
415,89
Erro puro
31,32
Quadrado
Mdio
6
517,32
12
37,27
6
69,32
6
5,22
2
R aj.= 0,8111
G.L.*
Razo
F
13,88
13,28
Probabilidade
0,0001
0,0031
Na Tabela 21 esto apresentados os valores da regresso pelo modelo

linear para os resultados de ngulo de repouso. A equao desse modelo
para o ngulo de repouso (AR) AR = 42,91A + 44,95B + 40,39C + 46,65D
+ 42,78E - 341,13F - 14,39G. A equao demonstra que os coeficientes F
(Aerosil) e G (estearato de magnsio) so negativos, indicando que esses
excipientes diminuem os valores de ngulo de repouso, o que vai de acordo
com os conhecimentos farmacotcnicos, uma vez que o Aerosil um
deslizante e o estearato de magnsio um lubrificante.
Tabela 21 Parmetros da regresso do modelo linear para o ngulo de

repouso
Componente
Coeficiente estimado
G.L.*
Erro padro
A - Microcel 102
42,91
4,66
44,95
7,95
40,39
4,88
D - Kollydon CL
46,65
11,94
E - PEG
42,78
12,11
F - Aerosil
- 341,13
42,47
- 14,39
65,42
B - Kollydon VA 64
C - Flowlac
97
Na Figura 15 est apresentada a superfcie de resposta dos resultados

de ngulo de repouso, com os valores de Kollydon VA 64, Flowlac,
Kollydon CL e PEG fixados em 17,50%, 12,50%, 5,00%, 5,00%,
respectivamente. H uma pequena rea com os valores de ngulo de
repouso entre 15 e 35 graus. Ao aproximar-se do pice do tringulo
contendo
Aerosil
os
valores
de
ngulo
de
repouso
decrescem,
comprovando a influncia que esse excipiente exerce sobre a diminuio do

ngulo de repouso.
Figura 15. Superfcie de resposta para o ngulo de repouso (Kollydon VA

64 17,50%, Flowlac 12,50%, Kollydon CL 5,00% e PEG 5,00%)
98
5.13.3.
Influncia da composio nos resultados de ndice de
compressibilidade
Na Tabela 22 est apresentada anlise de varincia do modelo linear
aplicado para o ndice de compressibilidade. O valor de F encontrado foi
6,79, que um valor significante, indicando que alteraes nas
concentraes dos excipientes promovem mudanas no valor de ndice de
compressibilidade. J o valor de R2 aj. encontrado foi de 0,6558, onde
65,58% dos pontos experimentais explicam o modelo.
Tabela 22 Anlise de varincia do modelo linear para o ndice de

compressibilidade
Fonte de
Soma dos
Quadrado
G.L.*
variao
Quadrados
Mdio
Modelo
69,70
6
11,62
Resduo
20,52
12
1,71
Falta de ajuste
15,08
6
2,51
Erro puro
5,44
6
0,91
R2 aj.= 0,6588
Razo
F
6,79
2,77
Probabilidade
0,0025
0,1202

linear para os resultados de ndice de compressibilidade. A equao do
modelo para o ndice de compressibilidade (IC) IC = 32,99A + 31,85B +
32,39C + 37,19D +44,63E - 22,56F + 48,33G. A equao demonstra que o
coeficiente F (Aerosil) negativo, indicando que esse excipiente diminui os
valores de ndice de compressibilidade, o que era esperado em tratando-se
de um excipiente deslizante.
99
Tabela 23 Parmetros da regresso do modelo linear para o ndice de

compressibilidade
Componente
G.L.*
Erro padro
A - Microcel 102
B - Kollydon VA 64
C - Flowlac
32,99
31,85
32,39
1
1
1
1,00
1,70
1,04
D - Kollydon CL
E - PEG
F - Aerosil
37,19
34,63
- 22,56
1
1
1
2,56
2,59
9,10
48,33
14,01
Figura 16. Superfcie de resposta para o ndice de compressibilidade

(Kollydon VA 64 17,50%, Flowlac 12,50%, Kollydon CL 5,00% e PEG
5,00%)
100
A Figura 16 mostra a superfcie de resposta dos resultados de ndice de

compressibilidade, com os valores de Kollydon VA 64 em 17,50%, Flowlac
em 12,50%, Kollydon CL em 5,00% e PEG em 5,00%. Verifica-se uma
superfcie de resposta muito similar do ngulo de repouso (Figura 15), e ao
aproximar-se do pice contendo o excipiente aerosil, os valores de ndice
de compressibilidade diminuem, comprovando que ao aumentar a
quantidade
de
Aerosil h
um
melhor
escoamento,
demonstrando
novamente a importncia desse excipiente no escoamento desse tipo de

formulaes.
5.13.4.
Influncia da composio nos resultados de peso mdio
Na Tabela 24 observa-se anlise de varincia do modelo linear

aplicado para os resultados de peso mdio. O valor de F encontrado para o
modelo foi 4,12, que significante. A hiptese nula foi rejeitada, indicando
que alteraes nas porcentagens dos excipientes promovem uma mudana
no valor de peso mdio das formulaes. O valor encontrado para o
coeficiente de determinao ajustado foi de 0,6301, indicando que 63,01%
dos pontos experimentais explicam o modelo apresentado para o peso
mdio.
Tabela 24 Anlise de varincia do modelo linear para o peso mdio
Fonte de
Soma dos
Quadrado
G.L.*
variao
Quadrados
Mdio
Modelo
1601,51
6
266,92
Resduo
323,73
5
64,75
Falta de ajuste
19,80
1
19,80
Erro puro
303,94
4
75,98
R2 aj.= 0,6301
Razo
F
4,12
0,26
Probabilidade
0,0708
0,6366

linear para os resultados de peso mdio. A equao do modelo linear para o
101
peso mdio (PM) PM = 770,12A + 2289,42B + 1726,02C - 1475,46D

- 1446,82E - 442,76F + 601,75G. De acordo com a equao acima os
excipientes Microcel, Kollydon VA 64, Flowlac e estearato de magnsio
promovem aumento no peso mdio, enquanto o Kollydon CL, PEG
Aerosil promovem diminuio do peso mdio.
Tabela 25 Parmetros da regresso do modelo linear para o peso mdio

Componente
G.L.*
Erro padro
A - Microcel 102
770,12
100,77
B - Kollydon VA 64
2289,42
2187,15
1726,02
1371,30
D - Kollydon CL
- 1475,46
3062,80
E - PEG
- 1446,82
3046,94
F - Aerosil
- 442,76
1222,00
601,75
294,46
C - Flowlac
Na Figura 17 est apresentada a superfcie de resposta dos resultados

de peso mdio com os valores de Kollydon CL, PEG, Aerosil e estearato
de magnsio fixados em 5,00%, 5,00%, 1,50% e 1,50%, respectivamente.
H uma faixa no centro do tringulo onde os valores de peso mdio esto
dentro do especificado pela USP 26 ed. (2003), que permite 5% de variao
para cima (735 mg) ou para baixo (665 mg) do valor declarado. Dessa
maneira, existem vrias combinaes dentro dessa faixa onde se obtm o
peso mdio especificado por essa Farmacopia.
102
Figura 17. Superfcie de resposta para o peso mdio (Kollydon CL 5,00%,

PEG 5,00%, Aerosil 1,50% e estearato de magnsio 1,50%)
5.13.5.
Influncia da composio nos resultados de dureza
O valor de F encontrado foi 3,81 (Tabela 26), para o modelo linear, que
significante e fez a hiptese nula ser rejeitada. Um valor significante indica
que as alteraes nas propores dos excipientes promovem uma mudana
no valor de dureza das formulaes. Esse resultado era esperado pois
existem matrias-primas que possuem caractersticas aglutinantes como a
celulose microcristalina, a lactose spray-dried, a polivinilpirrolidona e o
polietilenoglicol, e dependendo da quantidade de cada aglutinante na
formulao resultar em um maior ou menor valor de dureza, uma vez que a
fora de compresso foi igual para todas as formulaes (fora nominal de
30 kgf). O valor encontrado para o R2 aj. foi de 0,6055, sendo assim, 60,55%
dos pontos experimentais atenderam ao modelo.
103
Tabela 26 Anlise de varincia do modelo linear para a dureza

Fonte de
Soma dos
Quadrado
G.L.*
variao
Quadrados
Mdio
Modelo
21,61
6
3,60
Resduo
4,72
5
0,94
Falta de ajuste
0,33
1
0,33
Erro puro
4,39
4
1,10
2
R aj.= 0,6055
Razo
F
3,81
0,30
Probabilidade
0,0817
0,6123

linear para os resultados de dureza. A equao do modelo linear para a
dureza (D) D = 12,11A + 1117,90B + 72,94C - 136,53D - 131,89E - 49,34F
- 33,66G. De acordo com a equao acima os excipientes Microcel,
Kollydon VA 64 e Flowlac promovem aumento na dureza, esse fato est
de acordo com literatura pois esses excipientes so aglutinantes e melhoram
a dureza de comprimidos. J o PEG demonstrou um coeficiente estimado
negativo indicando que sua utilizao promove diminuio da dureza.
Apesar do PEG 4000 tambm possuir caracterstica aglutinante, seu melhor
desempenho na solubilizao de frmacos aumentando sua dissoluo,
como mostraram os trabalhos de Lloyd, Craig e Smith (1999) e Rodriguez et
al. (2002).
Tabela 27 Parmetros da regresso do modelo linear para a dureza

Componente
G.L.*
Erro padro
12,11
12,17
1117,90
264,14
72,94
165,61
D - Kollydon CL
- 136,53
369,89
E - PEG
- 131,89
367,98
F - Aerosil
- 49,34
147,58
- 33,66
35,56
A - Microcel 102
B - Kollydon VA 64
C - Flowlac
104
Figura 18. Superfcie de resposta para a dureza (Kollydon CL 5,00%, PEG

5,00%, Aerosil 1,50% e estearato de magnsio 1,50%)
Na Figura 18 pode-se verificar a superfcie de resposta dos resultados
de dureza com os valores de Kollydon CL, PEG, Aerosil e estearato de
magnsio, fixados em 5,00%, 5,00%, 1,50%, 1,50%, respectivamente.
Segundo a Farmacopia Brasileira 4 ed. (1988), o limite mnimo para dureza
mdia de comprimidos de 3,0 kgf, no tringulo existem vrias faixas onde
os valores de dureza esto acima de 3,0 kgf. Dessa maneira, inmeras
combinaes so possveis para atender o critrio de dureza mnima
especificado na Farmacopia Brasileira 4 ed. (1988).
5.13.6.
Influncia da composio nos resultados de friabilidade
Na Tabela 28 est apresentada a anlise de varincia do modelo linear

para os resultados de friabilidade. O valor de F encontrado foi 8,63 que
significante. Um valor significante indica que a hiptese nula foi rejeitada e
que as alteraes nas quantidades dos excipientes promovem uma
mudana no valor de friabilidade das formulaes. O valor encontrado para o
105
R2 aj. foi de 0,7810, sendo assim, 78,10% dos pontos experimentais

atendem ao modelo linear para a friabilidade. Esse resultado era esperado
pois, existem matrias-primas que possuem caractersticas aglutinantes
como a celulose microcristalina, a lactose spray-dried, a polivinilpirrolidona e
o polietilenoglicol e, dependendo da quantidade de aglutinante na
formulao, resultar em um maior ou menor valor de friabilidade. Assim
como a dureza, o ensaio de friabilidade avalia a resistncia mecnica dos
comprimidos, mais especificamente ao atrito e queda.
Tabela 28 Anlise de varincia do modelo linear para a friabilidade
Fonte de
Soma dos
Quadrado
G.L.*
variao
Quadrados
Mdio
Modelo
98,43
6
16,41
Resduo
10,88
5
2,18
Falta de ajuste
1,97
1
1,97
Erro puro
8,91
4
2,23
R2 aj.= 0,7810
Razo
F
7,54
0,89
Probabilidade
0,0213
0,3997
A equao do modelo linear para a friabilidade (F) foi obtida a partir dos
coeficientes estimados (Tabela 29). A equao F = 19,79A + 408,12B +
260,74C - 577,21D - 578,69E - 180,25F - 180,31G. De acordo com a
equao acima os excipientes Microcel, Kollydon VA 64 e Flowlac
promovem aumento no valor de friabilidade, enquanto os outros excipientes
promovem diminuio no valor de friabilidade. Esses resultados esto em
desacordo com literatura, pois os excipientes Microcel, Kollydon VA 64 e
Flowlac
so
aglutinantes
deveriam
diminuir
friabilidade
dos
comprimidos. De acordo com a Farmacopia Americana (USP 26 ed., 2003)

quando os comprimidos so submetidos ao teste de friabilidade, no pode
haver quebra dos mesmos. No presente estudo, vrios comprimidos
quebraram durante a execuo desse ensaio. Mesmo assim, os resultados
de friabilidade foram utilizados para a construo do modelo estatstico, que
por sua vez no descreveu exatamente os resultados farmacotcnicos
esperados.
106
Tabela 29 Parmetros da regresso do modelo linear para a friabilidade

Componente
G.L.*
Erro padro
A - Microcel 102
19,79
18,47
B - Kollydon VA 64
408,12
400,98
C - Flowlac
260,74
251,41
D - Kollydon CL
- 577,21
561,52
E - PEG
- 578,69
558,61
F - Aerosil
- 180,25
224,04
- 180,31
53,98
Figura 19. Superfcie de resposta para a friabilidade (Kollydon CL 5,00%,

PEG 5,00%, Aerosil 1,50% e estearato de magnsio 1,50%)
107
Na Figura 19 pode-se verificar a superfcie de resposta dos resultados

de friabilidade com os valores de Kollydon CL, PEG, Aerosil e estearato de
magnsio fixado em 5,00%, 5,00%, 1,50% e 1,50%, respectivamente. De
acordo com a Farmacopia Brasileira 4 ed. (1988) o limite mximo para a
friabilidade de comprimidos de 1,5%. O tringulo formado possui uma faixa
estreita onde os valores de friabilidade esto entre 0 e 1,5%. Para atender
ao critrio de friabilidade, os comprimidos precisam estar dentro desta faixa
estreita, comprovando que a obteno de comprimidos de paracetamol de
500 mg por compresso direta com baixos valores de friabilidade um
grande desafio.
5.13.7.
Influncia da composio nos resultados de teor
A anlise de varincia pelo modelo linear aplicado para os resultados

de teor est apresentada na Tabela 30. O valor de F encontrado foi 0,56 que
no significante. Mesmo aplicando outros modelos, como o quadrtico, o
valor de F encontrado no significante. Na Tabela 30, pode-se verificar que
o valor de R2 aj. foi de aproximadamente 0, demonstrando novamente que o
modelo no adequado. Desta forma a hiptese nula foi aceita, indicando
que alteraes nas propores de excipientes no causam uma mudana
significativa no valor do doseamento das formulaes.
Tabela 30 Anlise de varincia do modelo linear para o doseamento

Fonte de
Soma dos
Quadrado
G.L.*
variao
Quadrados
Mdio
Modelo
14,69
6
2,45
Resduo
21,98
5
4,40
Falta de ajuste
7,56
1
7,56
Erro puro
14,42
4
3,61
2
R aj. 0
Razo
F
0,56
2,10
Probabilidade
0,7521
0,2211
108
O teor de paracetamol nos comprimidos depende principalmente da

quantidade de frmaco adicionado formulao. Todas as formulaes
foram fabricadas para conter 500 mg de paracetamol por comprimido. Desta
maneira, o acerto da mquina foi executado para os comprimidos possurem
os 500 mg de paracetamol. Como o prprio paracetamol constituiu a maior
parte das formulaes (71,5%), pode-se observar que os resultados de teor
variam de 96,6 a 103,0% (Tabela 17). Desta maneira, no houve mudanas
significativas nos valores de teor das formulaes, mesmo alterando os
excipientes, tornando os modelos estatsticos no aplicveis.
5.13.8.
Influncia
da
composio
nos
resultados
de
desintegrao
A anlise de varincia do modelo linear aplicado para os resultados de

desintegrao est apresentada na Tabela 31. O valor de F encontrado foi
5,92, que significante, sendo a hiptese nula rejeitada. Um valor
significante indica que as alteraes na proporo dos excipientes
promovem uma mudana no tempo de desintegrao das formulaes. O
valor encontrado para o R2 aj. foi de 0,7287, sendo assim, 72,87% dos
pontos experimentais atendem ao modelo linear para a desintegrao.
Tabela 31 Anlise de varincia do modelo linear para a desintegrao

Fonte de
Soma dos
variao
Quadrados
Modelo
144900
Resduo
20385
Falta de ajuste
2256,25
Erro puro
18129,20
*G.L. = Graus de liberdade
Quadrado
Mdio
6
24156,59
5
4077,09
1
2256,25
4
4532,20
2
R aj.= 0,7287
G.L.*
Razo
F
5,92
0,50
Probabilidade
0,0350
0,5194
109
A equao do modelo linear para a desintegrao (DE) foi obtida a

partir dos coeficientes estimados, que esto apresentados na Tabela 32. A
equao DE = - 2760,15A - 61692,83B - 38310,15C + 85869,95D +
85785,02E + 37071,01F - 6606,46G. O componente D representado pelo
Kollydon CL possui coeficiente estimado positivo, indicando que ao
adicionar esse excipiente na formulao os valores de tempo de
desintegrao so aumentados. O Kollydon CL um desintegrante e
esperava-se diminuio no tempo de desintegrao quando houvesse a
presena do mesmo. Esse fato pode ser explicado pela presena de alta
concentrao de paracetamol nas formulaes, frmaco esse solvel em
gua e que auxlia na rpida desintegrao dos comprimidos. Alm de que,
o Microcel 102, o Kollydon VA 64 e o Flowlac foram descritos pelo
modelo com coeficientes estimados negativos, demonstraram caractersticas
desintegrantes, que podem ter mascarado o efeito do Kollydon CL.
Tabela 32 Parmetros da regresso do modelo linear para a desintegrao

Componente
G.L.*
Erro padro
- 2760,15
799,61
- 61692,83
17355,79
- 38310,15
10881,77
D - Kollydon CL
85869,95
24304,33
E - PEG
85785,02
24178,54
37071,01
- 6606,46
1
1
9696,97
2336,60
A - Microcel 102
B - Kollydon VA 64
C - Flowlac
F - Aerosil
110
Figura 20. Superfcie de resposta para a desintegrao (Kollydon CL

5,00%, PEG 5,00%, Aerosil 1,50% e estearato de magnsio 1,50%)
Na Figura 20, est apresentada a superfcie de resposta dos resultados
de desintegrao com os valores de Kollydon CL, PEG, Aerosil e
estearato de magnsio fixado em 5,00%, 5,00%, 1,50% e 1,50%,
respectivamente. Pode-se observar que o tringulo possui uma faixa onde
os valores de desintegrao esto entre 0 e 1800 segundos, que o
determinado
pela
Farmacopia
Brasileira
ed.
(1988).
Qualquer
combinao dentro dessa faixa atender o requisito farmacopeico de

desintegrao.
5.13.9.
Influncia da composio nos resultados de dissoluo
A anlise de varincia do modelo linear aplicado para os resultados de

dissoluo est apresentada na Tabela 33. A hiptese nula foi rejeitada uma
vez que valor de F encontrado foi 3,92, que um valor significante. Um valor
significante indica que as alteraes nas quantidades dos excipientes
promovem uma mudana no valor de dissoluo das formulaes. O valor
111
encontrado para o R2 aj. foi de 0,6140, sendo assim, 61,40% dos pontos
experimentais atendem ao modelo linear para a dissoluo.
Tabela 33 Anlise de varincia do modelo linear para a dissoluo

Fonte de
Soma dos
Quadrado
G.L.*
variao
Quadrados
Mdio
Modelo
45,47
6
7,58
Resduo
9,67
5
1,93
Falta de ajuste
1,10
1
1,10
Erro puro
8,57
4
2,14
2
R aj.= 0,6140
Razo
F
3,92
0,51
Probabilidade
0,0778
0,5129
A equao do modelo linear para a dissoluo (DI) foi obtida a partir

dos coeficientes estimados, que esto apresentados na Tabela 34. A
equao DI = + 77,62A - 358,06B - 183,08C + 730,16D + 725,62E +
277,47F - 8,99G. A dissoluo de um comprimido depende da solubilidade
do frmaco e da capacidade do comprimido em desagregar-se. A
desagregao obtida pela presena de desintegrantes. O Kollydon Cl
um desintegrante, sua presena nas formulaes faz os comprimidos
desagregarem e o paracetamol pode ser solubilizado no meio de dissoluo.
Desta forma, na equao do modelo linear para a dissoluo, o Kollydon Cl
possui coeficiente estimado positivo, confirmando que a presena do mesmo
elevou os valores de dissoluo.
Tabela 34 Parmetros da regresso do modelo linear para a dissoluo

Componente
G.L.*
Erro padro
A - Microcel 102
77,62
17,42
B - Kollydon VA 64
-358,06
378,09
C - Flowlac
-183,08
237,06
D - Kollydon CL
730,16
529,47
E - PEG
725,62
526,73
277,47
8,99
1
1
211,25
50,90
F - Aerosil
112
A superfcie de resposta dos resultados de dissoluo com os valores

de Flowlac, PEG, Aerosil e estearato de magnsio fixado em 12,50%,
5,00%, 1,50% e 1,50% respectivamente est demonstrada na Figura 21.
Pode-se observar que o tringulo possui uma faixa onde os valores de
dissoluo esto acima de 85%, que o determinado pela USP 26 ed.
(2003). Tambm possvel verificar que os valores de dissoluo so
maiores direcionando-se ao pice contendo o Kollidon CL.
Figura 21. Superfcie de resposta para a dissoluo (Flowlac 12,50%, PEG

5,00%, Aerosil 1,50% e estearato de magnsio 1,50%)
113
5.14.
Otimizao da formulao
Por meio das equaes de cada resposta possvel obter formulaes

otimizadas. Para tanto, todos os resultados esperados para a formulao
final so colocados no programa Design Expert, que fornece a composio
das formulaes com as caractersticas mais prximas das esperadas.
Quanto mais prximo forem os resultados alcanados pelo programa em
relao resultados esperados maior a desejabilidade.
Por esse processo, foi obtida uma formulao otimizada (FO) cuja
frmula encontra-se descrita na Tabela 37. Sua desejabilidade, que est
apresentada na Figura 22, uma caracterstica que avalia (em %) o
atendimento s caractersticas (respostas) desejadas pela formulao
otimizada (AKHNAZAROVA; KAFAROV, 1982). O programa tambm
forneceu as respostas esperadas para os ensaios fsico-qumicos da
formulao FO (Tabela 36).
Tabela 35 Composio por comprimido (em mg) da formulao otimizada

(FO) pelo programa estatstico Design Expert
Componente
Quantidade (mg)
Paracetamol
500,0
Microcel 102
123,9
Kollydon VA 64
50,0
Kollydon CL 30
4,0
Polietilenoglicol 4000
16,4
Aerosil
4,7
Estearato de magnsio
1,0
114
Figura 22. Desejabilidade da formulao otimizada pelo programa Design

Expert
Quando h vrias respostas em um processo de otimizao, a
desejabilidade o principal critrio para verificar o atendimento essa
otimizao. A escala utilizada para a desejabilidade est entre 0,00-1,00,
onde 0,00 corresponde ao no atendimento ao requisito, enquanto 1,00
corresponde ao total atendimento ao requisito (AKHNAZAROVA; KAFAROV,
1982). A desejabilidade encontrada foi de 0,62, que corresponde ao
atendimento
de
62%
dos
requisitos
colocados
para
programa.
Prakobvaitayakit e Nimmannit (2003), obtiveram desejabilidade de 0,60 na

otimizao de nanopartculas contendo itraconazol e consideraram esse
valor satisfatrio.
115
Tabela 36 Resultados da otimizao torica executada pelo programa

estatstico Design Expert x formulao produzida
Ensaio
Respostas tericas*
Respostas observadas**
ndice de
Compressibilidade (%)
32,0
29,8
Umidade (%)
2,3
2,1
ngulo de repouso ()
21
18
Peso mdio (mg)
700,0
724,1
Dureza mdia (kgf)
11,2
16,0
Friabilidade (%)
1,03
0,91
Teor (%)
99,7
97,4
Desintegrao (s)
137
154
Dissoluo (%)
91,9
92,0
* Respostas esperadas segundo o programa estatstico Design Expert.
** Respostas obtidas nas anlises fsico-qumicas.
A formulao FO foi produzida e avaliada quanto s caractersticas
fsico-qumicas, cujos resultados foram confrontados com as respostas
tericas, na Tabela 36. Verifica-se que os resultados obtidos foram bem
prximos aos resultados gerados pelo Design Expert, mesmo para as
respostas de umidade e teor, nas quais no foi obtido um modelo estatstico
adequado para a predio dos resultados. Adicionalmente, todas as
caractersticas atenderam s especificaes descritas nas Farmacopias,
demonstrando que o planejamento experimental de mistura pode fornecer
resultados fidedignos em desenvolvimentos farmacotcnicos. Guimares
(2001), utilizou o planejamento experimental de mistura por meio do
programa Design Expert e conseguiu encontrar as melhores condies de
liberao do cetoconazol em cremes leo em gua. Huang e colaboradores
(2004) utilizaram o planejamento experimental de mistura e o programa
supracitado para desenvolver e otimizar comprimidos de liberao
controlada de propanolol. Os resultados obtidos foram bastante prximos
das respostas tericas, demonstrando novamente o grande auxlio que esse
planejamento pode proporcionar em desenvolvimentos farmacotcnicos.
116
6. CONCLUSES
117
Em comprimidos de paracetamol de 500 mg fabricados por

compresso direta necessria a presena de um deslizante nas
formulaes, como por exemplo o excipiente Aerosil, para que haja
escoamento
suficiente
para
preenchimento
da
matriz.
celulose
microcristalina mostrou-se um aglutinante adequado para esse tipo de

formulao, porm necessita-se de outros aglutinantes como o Kollydon VA
64 ou o PEG 4000 para que boas propriedades de compactao sejam
obtidas.
O planejamento experimental de mistura foi uma ferramenta estatstica
extremamente til na obteno de formulao de comprimidos de
paracetamol de 500 mg fabricados por compresso direta. Por meio da
utilizao dessa tcnica foi possvel desenvolver uma formulao otimizada
com todas as caractersticas fsico-qumicas atendendo s especificaes
farmacopeicas.
O planejamento experimental de mistura permitiu avaliar a influncia de
cada excipiente sobre a maioria das caractersticas fsico-qumicas das
formulaes. Alm de que, o emprego dessa tcnica, permite um ganho de
tempo com diminuio no nmero de ensaios e reduo no custo da
pesquisa.
Por meio da validao analtica foi possvel verificar que os mtodos
empregados para determinao do teor de paracetamol nos comprimidos e
no ensaio de dissoluo, so especficos, seletivos, lineares, exatos e
precisos.
118
7. REFERNCIAS
119
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129
8. APNDICES
130
APNDICE A
Tabela 1A Composio das misturas geradas pelo Programa Design Expert por meio do planejamento
experimental estatstico de mistura (em %)
Ordem
A- Microcel
102
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
57,75
61,50
50,00
50,00
59,50
50,00
87,50
57,75
50,00
52,50
86,50
59,50
57,75
50,00
69,50
57,75
69,50
51,50
57,75
B- Kollydon
VA 64
16,62
25,00
25,00
25,00
25,00
10,00
10,00
16,62
10,00
10,00
10,00
25,00
16,62
25,00
10,00
16,62
10,00
10,00
16,62
C- Flowlac
D- Kollydon
CL 30
12,47
0,00
24,50
2,50
0,00
24,50
0,00
12,47
24,50
25,00
0,00
0,00
12,47
24,50
0,00
12,47
0,00
2500
12,47
5,03
0,00
0,00
10,00
10,00
0,00
0,00
5,03
10,00
0,00
0,00
0,00
5,03
0,00
10,00
5,03
10,00
10,00
5,03
E- PEG 4000
F- Aerosil
G- Estearato
de magnsio
5,03
10,00
0,00
10,00
0,00
10,00
0,00
5,03
0,00
10,00
0,00
10,00
5,03
0,00
10,00
5,03
10,00
0,00
5,03
1,57
3,00
0,00
0,00
3,00
3,00
0,00
1,57
3,00
0,00
3,00
3,00
1,57
0,00
0,00
1,57
0,00
3,00
1,57
1,54
0,50
0,50
2,50
2,50
2,50
2,50
1,54
2,50
2,50
0,50
2,50
1,54
0,50
0,50
1,54
0,50
0,50
1,54
131
APNDICE B
Tabela 1B - Anlise de Outlier para os resultados de ngulo de repouso
Tabela 2B - Anlise de Outlier para os resultados de ndice de

compressibilidade
132
Tabela 3B - Anlise de Outlier para os resultados de peso mdio
Tabela 4B - Anlise de Outlier para os resultados de dureza
133
Tabela 5B - Anlise de Outlier para os resultados de friabilidade
Tabela 6B - Anlise de Outlier para os resultados de desintegrao
134
Tabela 7B - Anlise de Outlier para os resultados de dissoluo

Dissertação Paracetamol

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FACULDADE DE CINCIAS FARMACUTICAS

Programa de Ps - Graduao em Frmaco e Medicamentos

Desenvolvimento de comprimidos de paracetamol de

Dissertao para obteno do grau de

Programa de Ps - Graduao em Frmaco e Medicamentos

Desenvolvimento de comprimidos de paracetamol de

Dissertao para obteno do grau de

Desenvolvimento de comprimidos de paracetamol de 500 mg

Profa Dra Vladi Olga Consigliere

Prof. Dr. Jos de Jesus Ribeiro Gomes de Pinho

Profa Dra Cristina Helena dos Reis Serra

So Paulo, 28 de maro de 2005.

consistir em que cada um goze o

outros. (Aldous Huxley)

As formas orais slidas so as mais utilizadas pela sua facilidade de

Key words: Paracetamol, direct compression, mixture design, DOE, tablet.

REVISO DA LITERATURA ......................................................4

Propriedades farmacolgicas .......................................................8

Farmacologia clnica .....................................................................8

Reaes adversas e toxicologia .................................................11

Propriedades de interesse farmacotcnico.................................12

Mtodos para obteno de comprimidos ....................................14

Diluentes diretamente compressveis .........................................20

Celulose microcristalina ..............................................................22

Lactose spray-dried ou atomizada ..............................................26

Desintegrantes ou superdesintegrantes .....................................32

MATERIAIS E MTODOS .......................................................40

Equipamentos e Acessrios .......................................................42

Substncia qumica de referncia paracetamol ..........................43

Validao do mtodo espectrofotomtrico UV para determinao

do teor de paracetamol em comprimidos....................................................44

Preparo das solues .................................................................44

4.2.1.1.1. Soluo de NaOH 0,1 M .............................................................44

Especificidade e seletividade do mtodo espectrofotomtrico UV

para determinao do teor de paracetamol em comprimidos .....................46

determinao do teor de paracetamol em comprimidos .............................46

Exatido do mtodo espectrofotomtrico UV para determinao

do teor de paracetamol em comprimidos....................................................47

Preciso - Repetibilidade do mtodo espectrofotomtrico UV para

determinao do teor de paracetamol em comprimidos .............................47

Validao do mtodo espectrofotomtrico UV para quantificao

de paracetamol no ensaio de dissoluo....................................................48

Preparo das solues .................................................................48

4.2.2.1.1. Meio de dissoluo - tampo fosfato pH 5,8...............................48

Especificidade e seletividade do mtodo espectrofotomtrico UV

para quantificao de paracetamol no ensaio de dissoluo......................50

Estudo da influncia da operao de filtrao no mtodo

espectrofotomtrico UV para quantificao de paracetamol no ensaio de

quantificao de paracetamol no ensaio de dissoluo..............................51

Exatido do mtodo espectrofotomtrico UV para quantificao

de paracetamol no ensaio de dissoluo....................................................51

Preciso - Repetibilidade do mtodo espectrofotomtrico UV para

quantificao de paracetamol no ensaio de dissoluo..............................51

Determinao do tempo de mistura dos ps ..............................52

Determinao do ngulo de repouso ..........................................52

Determinao da densidade aparente (d0) e da densidade aps

Clculo do ndice de compressibilidade......................................54

Compresso das formulaes ....................................................55

Determinao do peso mdio .....................................................55

Determinao da friabilidade ......................................................56

Determinao do tempo de desintegrao .................................56

Determinao do teor da substncia ativa..................................57

Ensaio de dissoluo nos comprimidos ......................................57