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8: 542-552; 2006

La evaluacin del dolor experimental en el laboratorio:

los modelos de dolor neuroptico en animales
J. E. Baos1, G. Ruiz-Barra2.

Baos J. E., Ruiz-Barra G.

Evaluation of experimental pain in the
laboratory: models of neuropathic pain
in animals

SUMMARY
In spite of the advancement of pain research in the last
decade, the therapy of neuropathic pain is still an unresolved
issue. Available treatments only adequately improve only a
third of patients. Experimental models may contribute to the
knowledge of its pathophysiology, as well as to the development of new drugs. Basically, two types of animal models are
available: those that cause a lesion in the peripheral nerves
and those that injury the central nervous system. Beyond these limitations, animal models may help to improve the knowledge of neuropathic pain and some of them have predictive
value on the usefulness of analgesic efficacy of new drugs. Obviously, only well-designed, controlled clinical trials will permit to establish their actual efficacy in the clinical setting.
Sociedad Espaola del Dolor. Published by SED.
Key words: neuropathic pain, experimental models, basic
research.

RESUMEN
Pese a los avances realizados en los ltimos aos, el do-

Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud.

Facultad de Ciencias de la Salud y de la Vida.
Universitat Pompeu Fabra.
2 Instituto de Farmacia. Universidad Austral de Chile.
1

Recibido: 24/04/2006
Aceptado: 15/08/2006

lor neuroptico constituye an un serio problema asistencial.

Los tratamientos disponibles slo permiten aliviar adecuadamente un tercio de los pacientes. Los modelos experimentales pueden contribuir a conocer la fisiopatologa de este
cuadro clnico, as como a probar nuevos frmacos. Existen
bsicamente dos tipos de modelos, aquellos que realizan una
lesin en el nervio perifrico y los que causan alteraciones en
el sistema nervioso central. A pesar de sus limitaciones, los
modelos animales pueden contribuir a avanzar en el conocimiento de este sndrome y algunos de ellos pueden ayudar a
predecir la utilidad teraputica de nuevos medicamentos. Obviamente, slo los ensayos clnicos bien diseados permitirn
conocer su eficacia real en el mbito clnico. Sociedad Espaola del Dolor. Publicado por la SED.
Palabras clave: dolor neuroptico, modelos experimentales, investigacin bsica.

INTRODUCCIN
Hay pocas dudas de que el modelo ms vlido de
una enfermedad es la propia enfermedad. En otras palabras, ninguna simulacin experimental podr ser
idntica a la propia realidad por mucho que se reproduzcan al detalle todas las circunstancias que concurren en una determinada situacin clnica. Dicho esto,
debe recordarse que, hasta el momento, no existen demasiadas alternativas al estudio de la fisiopatologa
de las lesiones experimentales en animales para intentar discernir lo que sucede en las afecciones que
desgraciadamente sufren los pacientes. Quiz en un
futuro prximo sea posible investigar qu est ocurriendo en los confines del sistema nervioso para que
una lesin de un nervio perifrico genere dolor crnico. Pero en el momento de escribir estas lneas, esta
esperanzadora posibilidad es slo un deseo y no una
realidad. Dada, pues, la ineludible necesidad de recu-

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rrir a modelos experimentales animales para estudiar

el dolor neuroptico, debe advertirse al lector de varias circunstancias antes de que prosiga el texto.
La primera es que la disposicin de tales modelos
es un hecho relativamente reciente. Si bien el famoso
modelo de la retirada de la cola (tail flick) fue descrito por DAmour y Smith en 1941 y el de la placa
caliente (hot plate) por Woolfe y McDonald tres aos
despus, no fue hasta 1979 en que el grupo de Patrick
D. Wall describiera el modelo de autotoma por seccin nerviosa (1), el primero aceptado para estudiar
el dolor neuroptico aunque posteriormente sometido
a crtica y actualmente poco practicado por razones
que se analizan ms adelante. Los apenas veinticinco
aos transcurridos desde la descripcin de tal modelo han permitido refinar los mtodos pero nunca obtener uno totalmente creble de dolor neuroptico
humano.
La segunda circunstancia hace referencia a la complejidad de valorar el dolor neuroptico experimental. Mientras que en los mtodos de dolor agudo, la
respuesta que se observa suele ser relativamente clara (retirada de una extremidad o de la cola, salto, sacudida de la pata), en los modelos de dolor crnico la
situacin es ms compleja pues las conductas a evaluar lo son ms. No se trata de considerar la llamada
respuesta nociceptiva fisiolgica (el dolor de tipo I de
Cerver y Laird) sino conductas ms sutiles como la
hiperalgesia y la alodinia.
La tercera consideracin a la que desearamos referirnos es la dificultad de reproducir algunos de los
sntomas de la clnica humana. Si bien alodinia e hiperalgesia pueden ser evaluados con mayor o menor
xito, otros sntomas como el dolor espontneo son
mucho ms difciles de discernir en los paradigmas
habitualmente utilizados. Ello es, sin duda, una importante limitacin que no puede obviarse en los mo-

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delos experimentales ms utilizados.

Este captulo est escrito pensando en los lectores
para quienes el laboratorio de medicina experimental,
por utilizar la longeva expresin de Claude Bernard,
es casi desconocido y que contemplan la investigacin
bsica como algo misterioso e impenetrable para los
profesionales asistenciales. Por supuesto, no compartimos esta opinin y creemos que este captulo puede
permitirles comprender la lgica de los modelos expuestos y, por tanto, sus ventajas y limitaciones. Dada la caracterstica de la obra, el captulo no es, por
tanto, una revisin para expertos en algesiologa experimental a los que se recomienda acudir directamente a la lectura de algunas de las revisiones
recogidas en la bibliografa de este captulo (2-6).

Consideraciones generales
La primera consideracin es el hecho de la produccin implcita de dolor en los animales. Dada la
situacin actual de normativas especficas de proteccin animal en la mayora de los pases, los investigadores deben explicar con mucha claridad qu van a
hacer, por qu lo van a hacer, qu justificacin tiene
y qu salvaguardas van a seguir para evitar que los
animales sufran ms all de lo razonable. En nuestra
experiencia, los comits ticos de investigacin animal de los centros implicados no se oponen a tal investigacin siempre que sta sea rigurosa y se aporten
pruebas de que va a realizarse con seriedad. Como
mnimo, los investigadores debern seguir los principios ticos para la investigacin en dolor promulgados por la Internacional Association for the Study of
Pain (IASP) (7) y que recoge la Tabla I. Asimismo deber establecerse qu intensidad de dolor se considera aceptable y cul no, y cmo va a realizarse la

Tabla I. Principios ticos para la investigacin experimental del dolor del Committee for Research and Ethical Issues de
la International Association for the Study of Pain7
La investigacin debe justificar de manera clara su importancia potencial y su beneficio para los seres humanos.
Un comit tico en investigacin animal de la institucin formado por cientficos y legos debe evaluar los objetivos del
estudio y la idoneidad de la metodologa.
El protocolo debe establecer el procedimiento para reconocer la desviacin de la conducta del animal de los patrones
normales de comportamiento.
Cuando sea posible, el investigador debera probar en s mismo el estmulo doloroso.
El modelo debe emplear los mnimos estmulos dolorosos en intensidad y duracin que sean necesarios para los objetivos del estudio.
El empleo de frmacos o procedimientos analgsicos debe ser obligatorio a menos que interfiera con el objetivo de la
investigacin.
La duracin del estudio debe ser lo ms corta posible y el nmero de animales debe mantenerse en el mnimo compatible con la certeza experimental.

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supervisin de los animales para detectar la presencia

de repercusiones biolgicas indeseables de la lesin
producida. Ello es especialmente importante en el dolor neuroptico donde los animales se observarn durante semanas, e incluso meses, tras la produccin de
la lesin nerviosa. Debe considerarse adems que en
funcin de las directrices de la IASP ya citadas, el nmero de los animales debe limitarse al mnimo compatible con la validez cientfica. Ello supone un
nmero por grupo que no supera habitualmente los
diez animales, lo que obliga a extremar el procedimiento experimental para disminuir una variabilidad
que ya es importante de base, pues la conducta nociceptiva es variable de uno a otro animal.
Una segunda consideracin hace referencia a las
propias caractersticas del modelo, concretamente especificidad, validez, sensibilidad, fiabilidad y reproducibilidad (5,6). La especificidad se refiere a que la
lesin producida y, por tanto, el estmulo consecuente, debe generar conductas nociceptivas. Aunque esta
propiedad parece obvia, no lo es tanto pues algunas
respuestas de retirada (reflejo de flexin) no son
siempre debidas a estmulos nociceptivos. La misma
observacin se aplica a situaciones ms complejas,
como la presencia de determinadas conductas dnde
su observacin puede ser debida a estmulos aversivos ms que nociceptivos.
La validez se refiere a si el modelo realmente evala dolor y no otra situacin como, por ejemplo, disestesias no dolorosas (6). Tambin se refiere a si los
cambios observados no son debidos a otros estmulos
distintos del propiamente nociceptivo. En ocasiones,
se considera a la sensibilidad como un tipo de validez.
En el caso del dolor, hace referencia a que exista una
relacin entre la intensidad del estmulo doloroso y el
aumento de la respuesta observada entre el umbral doloroso y el de tolerancia. Una segunda, y no menos
importante acepcin del trmino, se refiere a que el
modelo sea capaz de mostrar cambios de respuesta
tras la administracin de frmacos analgsicos o distinguir entre analgsicos potentes y dbiles. Esta propiedad es especialmente importante en el cribado
(screening) de nuevos medicamentos pero se enfrenta con un reto importante que debe tenerse siempre en
cuenta. Un frmaco activo en modelos de dolor agudo o inflamatorio no tiene por qu ser eficaz en modelos de dolor neuroptico y a la inversa. Por tanto,
la ausencia de efecto no desacredita la propiedad analgsica ni del frmaco ni del modelo. Anlogamente,
debera esperarse que algunos medicamentos, como
ciertos antiepilpticos o los antidepresivos tricclicos,
fueran eficaces en modelos de dolor neuroptico.

Aunque es as en general, tampoco debe considerarse

como un principio inalienable: en el mbito clnico,
puede observarse como una persona con un diagnstico de un cuadro especfico de dolor neuroptico no
responde a medicamentos establecidos y el siguiente
que entra a la consulta con el mismo diagnstico s lo
hace. No slo en el dolor neuroptico, sino en muchos
mbitos de la biomedicina, demostrar la validez no
siempre es tarea fcil.
La fiabilidad es una propiedad del mtodo experimental referida a la capacidad de que las respuestas
sean reproducibles en diversas circunstancias (a lo
largo del tiempo, tras evaluacin por investigadores
diferentes) (6). En modelos de dolor crnico, la estabilidad de la medida a lo largo del tiempo es muy importante a fin de establecer la posible alteracin de la
evolucin natural de la lesin y su correlacin con
cambios morfolgicos, neuroqumicos o genmicos.
La variabilidad de las respuestas obliga a ser extremadamente cauto en la determinacin de las conductas de forma que en muchos modelos se utilizan
mtodos de doble control, referido al propio animal
(puntuaciones de la extremidad lesionada comparada
con la intacta) y, en ocasiones, a un grupo de animales intervenidos pero sin lesin (denominados sham o
controles).
La reproducibilidad hace referencia, obviamente,
a la posibilidad de que un determinado mtodo sea reproducible dentro y fuera del laboratorio en que fue
generado (5). Si por su complejidad o exquisitez tcnica, el mtodo no puede ser realizado por otros investigadores, se corre el riesgo de que sea pronto
abandonado o los resultados mirados con desconfianza al no ser replicados con otros modelos. En ciencia,
la reproduccin de los resultados es un requisito bsico para que el trabajo sea aceptado por la comunidad cientfica. En el caso de los modelos de dolor
neuroptico, la necesidad de estimular repetidamente
a los animales a lo largo de un perodo de tiempo largo puede crear disfunciones en los resultados, ya que
pueden presentar conductas de aprendizaje por los estmulos repetidos. En la prctica este hecho se solventa con el mtodo del doble control, que significa
que las puntuaciones se obtienen en cada animal sustrayendo las latencias de respuesta en la pata lesionada de la propia de la pata control; adems, se utiliza
un grupo de animales control (sometidos al procedimiento lesivo, pero que reciben una tratamiento de
comparacin con el disolvente de la solucin o con el
frmaco estndar).
En resumen, si la validez y la fiabilidad no estn
claramente establecidas, se corre el riesgo de perder

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el tiempo con experimentos que duran semanas y que,

con frecuencia, son tediosos de realizar, pues obligan
a largas horas de observacin de los animales y al
consiguiente agotamiento de estos y de los propios investigadores. Si adems el mtodo es complejo y de
difcil replicacin, se le puede augurar una corta vida. Dos de los modelos ms empleados en dolor neuroptico, el de Wall et al (1) y el de Bennett y Xie (8)
debieron su xito a su facilidad de ejecucin y a la
clara evaluacin de la respuesta.
Pese a que sean de sobras conocidas, desearamos
recordar dos circunstancias clnicas que deben tenerse en cuenta. La primera es la evidencia clnica repetida de que los analgsicos que dan buen resultado
teraputico en el dolor agudo y en algunos dolores
crnicos (msculo-esqueltico, neoplsico) no se
comportan tan positivamente en personas con dolor
neuroptico. La segunda es el hecho de que el trmino dolor neuroptico se emplea para describir numerosas situaciones clnicas que slo tienen en comn la
lesin del sistema nervioso central o perifrico. Por
tanto, no sera aceptable pedirle a un modelo que se
comporte como un paradigma ejemplar para todos los
dolores neuropticos clnicos. Ello obliga, en ocasiones, a dirigir la atencin hacia una situacin especfica, evitar la generalizacin y a ser muy cauto al
considerar la proyeccin clnica de los resultados obtenidos en un modelo determinado.
Para evaluar el dolor en estos modelos experimentales se emplean generalmente parmetros similares, bsicamente la hiperalgesia y la alodnia. No
hace falta insistir en lo que significa cada una de
ellas, pero s recordarlo en el contexto de la experimentacin animal. La hiperalgesia se evala como
una respuesta aumentada a estmulos levemente dolorosos, mientras que la alodnia sera la respuesta a
estmulos no dolorosos. Se puede determinar la hiperalgesia trmica (calor) y mecnica (a la puncin),
mientras que la alodnia puede ser tambin trmica
(fro) y mecnica (respuesta a los filamentos de von
Frey).
La Tabla II recoge los modelos de dolor neuroptico desarrollados en las ltimas tres dcadas y que
tienen inters prctico y/o conceptual. Se incluyen
tanto los debidos a lesiones del sistema nervioso central, como los que implican lesin de nervios perifricos. Como puede observarse, estos ltimos son ms
numerosos debido a su accesibilidad y pueden generarse por traumatismo (seccin, constriccin), fsica
(criognica, lser de argn), trastorno metablico
(diabetes), neurotoxicidad (cisplatino, paclitaxel) o
induccin inmunolgica (adjuvante completo de

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Freund, factor de necrosis tumoral, factor de crecimiento nervioso). Los ms relevantes se comentan en
las secciones siguientes, pero se recomienda la lectura de las revisiones de Bennett (2,6) para aquellos lectores que deseen ms detalles.

Modelos de dolor neuroptico por lesiones del sistema nervioso central

Comparados con los de lesin nerviosa perifrica,
existen pocos modelos que puedan ser empleados como ejemplos de dolor central clnico, como el sndrome del dolor talmico. La excepcin ms
destacable es el sndrome disestsico que Levitt (9)
describi en 1991 en algunos primates. Por el contrario, s existen diversos modelos por lesin de la mdula espinal. El primero fue descrito por el grupo de
Wiesenfeld-Hallin (10) y conlleva una lesin isqumica de la mdula espinal. El mecanismo de produccin se realiza mediando la activacin por lser de
una sustancia fotosensible, la eritrosina B, que produce una oclusin temporal de los vasos sanguneos
de un pequeo segmento de la mdula espinal. La
consecuencia es la aparicin de una intensa alodinia
mecnica en el dermatoma afecto, de modo que estimulaciones muy suaves producen una vocalizacin intensa por el animal y conductas de evitacin. No fue
posible observar disestesias o dolor espontneo, unos
sntomas frecuentes en aquellas personas que han sufrido lesiones medulares.
La alodinia mecnica intensa en el dermatoma
afecto tambin aparece en animales a los que se ha administrado cido quisqulico por va espinal, como demostraron Yezierski y Park (11). Esta toxina produce
lesiones estructurales en la mdula espinal cavidades
intraespinales rodeadas de degeneracin), mientras
que el estudio electrofisiolgico de las neuronas espinales contiguas a la lesin muestra un aumento substancial de descargas anormales tras estmulos
mecnicos. Asimismo, existe una disminucin del umbral de excitacin y un grado importante de activacin
neuronal basal espontnea que podra corresponder a
dolor o disestesia en el animal consciente.
Dentro de esta seccin tambin puede incluirse un
modelo experimental que implica la seccin quirrgica de varias races nerviosas posteriores, descrito inicialmente por Basbaum y Wall (12). Los animales a
los que se haba practicado tal rizotoma presentaban
una conducta de automutilacin de la extremidad correspondiente (autotoma) y un rango de conductas
que sugeran la presencia de sensaciones dolorosas

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Tabla II. Principales modelos de dolor neuroptico experimental

Modelo

Referencia
Sistema nervioso central

Rizotoma posterior
Sndrome disestsico
Infarto medular por eritrosina activada por lser
Neurotoxicidad por administracin de cido quisqulico
Nervio perifrico
Lesin mecnica
Neuroma o sndrome de autotoma (seccin nerviosa)
Constriccin nerviosa crnica de citico (ligadura laxa)
Ligadura nerviosa parcial de citico (ligadura apretada)
Ligadura de nervios espinales
Neuropata por constriccin con manguito de polietileno
Lesin fsica
Lesin criognica (crioneurolisis)
Lesin por lser de argn
Lesin por alteracin metablica
Neuropata diabtica por estreptozocina
Courteix et al (18)
Lesin por neurotoxicidad
Neuropata por vincristina
Neuropata por paclitaxel
Neuropata por cisplatino
Lesin por neuroinflamacin
Neuropata por aplicacin local de ACF o carragenina
Neuropata por administracin de TNF
Neuropata por administracin de NGF

Basbaum y Wall (12)

Levitt (9)
Hao et al (10)
Yezierski y Park (11)

Wall et al (1)
Bennett y Xie (8)
Seltzer et al (13)
Kim y Cheng (14)
Mosconi y Kruger (15)
DeLeo et al (16)
Kupers et al (17)
Ahlgren y Levine (27)

Authier et al (19)
Polomano et al (21)
Authier et al (20)
Eliav et al (23)
Wagner y Myers (24)
Ruiz et al (25)

ACF: Adyuvante completo de Freund; TNF: Factor de necrosis tumoral; NGF: Factor de crecimiento nervioso.

anormales. Esta lesin se acompaaba tambin de activacin nerviosa aumentada en las neuronas somatosensoriales de la mdula espinal y del tlamo.

Modelos de dolor neuroptico por lesiones de los

nervios perifricos
Los modelos experimentales de dolor neuroptico
ms estudiados son los que implican una lesin del
nervio perifrico. Pueden clasificarse en traumticos,
metablicos e inmunolgicos y no todos causan las
mismas manifestaciones dolorosas (Tabla II).
El primer modelo descrito fue el que conlleva la
seccin completa del nervio citico seguido de su ligadura descrito por Wall et al (1). Tal lesin supone
una interrupcin inmediata e irreversible de la conduccin nerviosa perifrica a la que sigue la degeneracin walleriana axonal y la aparicin de sprouting
de los axones proximales en un intento para regene-

rar la conduccin. Por esta razn se le conoce tambin

como el modelo del neuroma (2). Este modelo contribuy de forma notable al conocimiento de lo que podra suceder en los individuos que sufran
amputaciones traumticas de extremidades o seccin
nerviosa. As se estableci que la actividad espontnea o estimulada de las terminaciones nerviosas lesionadas poda contribuir a explicar las sensaciones
dolorosas anormales, y que tambin contribua al aumento de descargas en el cuerpo neuronal situado en
el ganglio de la raz dorsal. Tambin se observ que
exista una dependencia de la activacin de las neuronas medulares en la respuesta dolorosa final, lo que
estableca que ambos mecanismos, perifricos y centrales, contribuan a la neuropata perifrica. Se sugiri que el modelo de neuroma podra ser considerado,
razonablemente, como el correlato experimental del
dolor del miembro fantasma aunque se carecen de las
pruebas en este sentido. Quiz, como ha escrito Bennett (2), porque es imposible obtenerlas.

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Pese a su notable importancia para investigar los

problemas causados por la lesin nerviosa, el mtodo
de evaluacin empleado, la escala de puntuacin de
autotoma, fue pronto motivo de conflicto, pues dicha
conducta supone la automutilacin de la extremidad
afecta. Hay pocas dudas que este comportamiento es
fcilmente objetivable, reproducible y, dentro de unos
lmites, ticamente aceptable. No obstante, ha dado
lugar a una notable controversia por varios motivos.
En primer lugar, algunos autores han dudado de que
representara realmente dolor y no simplemente conductas generadas por la prdida de la sensacin. Esta
afirmacin ha sido negada por el hecho de que la infusin mantenida de lidocana, que causa tambin un
cese de los estmulos aferentes, no se acompaa de
autotoma. En segundo lugar, la gran mayora de los
dolores neuropticos humanos presentan hiperalgesia
y alodnia causada por estmulos perifricos, por lo
que no existe una denervacin completa. Esta razn,
de ms peso que la primera, llev a un abandono progresivo del modelo del neuroma y a una aproximacin
a otros modelos que supusieran una lesin nerviosa
parcial.
En 1988, Bennet y Xie (8) describieron un nuevo
modelo de dolor neuroptico generado por la colocacin de varias ligaduras de catgut crmico alrededor
del nervio citico de la rata. A fin de evitar la axotoma, las ligaduras apretaban el nervio sin comprimirlo totalmente. Este modelo se conoce con el nombre
de constriccin crnica (chronic constriction injury)
del citico o de ligadura laxa (loose ligature). Los animales presentan hiperalgesia mecnica y trmica, alodnia mecnica y en ocasiones es posible observar
dolor espontneo. Adems, presentan una conducta de
proteccin de la pata ipsilateral (hind paw guarding
behaviour) como muestra la (Fig 1). Los sntomas
aparecen en la semana siguiente a la colocacin de las
ligaduras y persisten alrededor de tres meses (Fig. 2).
Las propiedades de este modelo le han convertido en
uno de los ms ampliamente utilizados en la investigacin del dolor neuroptico.
Dos aos ms tarde, Seltzer et al (13) describieron
otro modelo que se conoce como ligadura parcial del
nervio citico (partial nerve ligature o PNL). Para obtenerlo, se realiza una ligadura apretada de uno de los
nervios citicos, lo que resulta en dolor espontneo,
alodnia mecnica e hiperalgesia trmica. Otro tercer
modelo muy empleado fue descrito por Kim y Cheng
(14) mediante la ligadura de los nervios espinales L5
o L5 y L6 que tambin daba lugar a manifestaciones
dolorosas en los animales. Los modelos no son idnticos (Tabla III) pues en el de Bennett y Xie (8) la hi-

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Fig. 1. Conducta de proteccin (hind paw guarding) en una

rata con constriccin crnica del nervio citico (reproducido con autorizacin de Gary J Bennett).

Fig. 2. Evolucin temporal de la hiperalgesia trmica medida por las latencias de retiradas de las patas. Los resultados se expresan como diferencias entre las patas
ipsilaterales (operadas con constriccin) y contralaterales
(operadas sin constriccin). La puntuacin negativa indica
hiperalgesia. Los valores se expresan como media desviacin estndar de la media (adaptado de Bennett y Xie
(8) y reproducido con autorizacin).
peralgesia trmica es ipsilateral mientras que en los
otros dos aparece de forma bilateral. Adems, la dependencia del sistema simptico es substancial en los
modelos de Seltzer et al (13) y en el de Kim y Chung
(14), de forma que la simpatectoma revierte el dolor
mientras que ello no sucede en el de constriccin crnica (2). Mosconi y Kruger (15) han intentado inducir una lesin nerviosa mediante un mtodo
estandarizado que redujera la variabilidad. Para ello
colocaron un manguito de polietileno en el nervio citico lo que caus a alteraciones morfolgicas como
desmielinizacin, sprouting regenerativo y colateral,
entre otras. Asimismo, aparecieron alteraciones de la
marcha, con hiperalgesia mecnica y alodnia al fro.

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Entre los mtodos dirigidos a crear alteraciones inducidas por mtodos fsicos, DeLeo et al (16) describieron un modelo que implicaba una lesin criognica
del nervio citico (crioneurolisis) mediante la aplicacin de un sonda enfriada a 60 C en un perodo de
aproximadamente un minuto alternando dos secuencias de congelamiento y una de deshielo. Los animales presentaron alodinia mecnica bilateral y un cierto
grado de autotoma, sin hiperalgesia trmica. Kupers
et al (17) han probado un nuevo modelo realizando
una lesin nerviosa mediante lser con argn.
Una segunda posibilidad es tratar de replicar la situacin de una enfermedad que cause dolor neuroptico en seres humanos. Las dos ms frecuentes son la
neuralgia postherptica y la neuropata diabtica. Para la primera no existe an un modelo adecuado que
pueda simular la reactivacin del virus varicela-zster y la lesin nerviosa consecuente. En cambio, s
que existe posibilidad de producir una diabetes en los
animales y evaluar su repercusin neurolgica. De
hecho, la produccin de diabetes en ratas es relativamente fcil. As, la cepa albina de BB/Wistar puede
desarrollar la enfermedad de forma espontnea y algunos tipos de jerbos la presentan cuando son alimentados con pienso de rata de laboratorio que es
altamente calrico para ellos. Tambin puede causarse de forma rpida y reproducible en ratas por la
inyeccin de una dosis nica de estreptozotocina, un
frmaco que destruye los islotes de Langerhans (18).
Este ltimo modelo es quiz el ms estudiado por la
facilidad de su obtencin y su reproducibilidad. En
este modelo se ha demostrado la presencia de hiperalgesia y alodinia mecnica y trmica (Fig. 3), as
como su mejora tras la administracin de frmacos
que alivian la neuropata diabtica clnica, como los
antidepresivos. Este modelo tiene indudables ventajas para estudiar esta situacin clnica, pero ha sido
criticado cuando los animales tienen una diabetes demasiado grave pues, en esta situacin, las ratas estn
demasiado enfermas para diferenciar claramente entre las consecuencias sistmicas de la enfermedad y
la propia neuropata. Ello obliga a un control adecuado de la glucemia con administracin peridica
de insulina.
En los ltimos aos ha crecido el inters por desarrollar modelos que permitan el estudio de los mecanismos por los que algunos frmacos antineoplsicos
son capaces de producir neuropata, pues su aparicin
constituye un factor limitante del empleo de tales medicamentos en la clnica humana. Existen mltiples
estudios publicados en este sentido. Authier et al (19)
han descrito la induccin de conductas dolorosas tras

Fig. 3. Aparicin temporal de alodnia mecnica en ratas

macho diabticas por la administracin de estreptozotocina comparadas con ratas normales. Se observaron diferencias significativas entre las puntuaciones obtenidas a los 21
y 28 das de iniciarse la diabetes. Los valores se expresan
en media error estndar de la media (adaptada de Courteix et al (18) y reproducido con autorizacin).
la administracin diaria de vincristina con la aparicin
de hiperalgesia mecnica, alodinia mecnica e hipoalgesia. Tambin se ha desarrollado un modelo de
neuropata por cisplatino por el mismo grupo con la
aparicin de hiperalgesia y alodinia con afectacin
motora leve (20). Finalmente, Polomano et al (21) han
descrito una neuropata experimental perifrica por la
administracin de paclitaxel en el que observaron todo el rango de conductas dolorosas excepto autotoma
y dolor espontneo. Adems, no pudieron establecer
lesin microscpica alguna en el sistema nervioso
central o perifrico ms all de edema endoneural.
Con este modelo, Flatters y Bennett (22) han demostrado la capacidad de la etosuximida para revertir de
forma casi completa la hiperalgesia y alodinia mecnica causada por el paclitaxel. El tiempo dir si este
efecto teraputico se valida en la prctica clnica como un mtodo para tratar una situacin de difcil solucin en la actualidad.
En la ltima dcada tambin han despertado inters las posibles interacciones neuroinmunes que podran contribuir al dolor neuroptico. A fin de
estudiarlas se han desarrollado modelos que pudieran
contribuir a su esclarecimiento mediante la reproduccin de situaciones de inflamacin o la administracin
directa de algunos mediadores de sta. Eliav et al (23)
han ideado un modelo que consiste en colocar el adjuvante completo de Freund, una sustancia utilizada
clsicamente en modelos de dolor por inflamacin y
para causar poliartropatas, en la vecindad del nervio
citico de la rata a fin de inducir respuestas inflamatorias. Con este modelo, han descrito la presencia de
hiperalgesia mecnica y trmica, as como alodinia

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mecnica y al fro en la pata ipsilateral a la lesin. Los

efectos fueron transitorios y desaparecieron en la semana siguiente a la aplicacin. Podra ser un modelo
de inters para estudiar los fenmenos inflamatorios
precoces que aparecen tras la lesin nerviosa y que
pueden contribuir a la gnesis del dolor neuroptico.
Otra estrategia que se ha empleado en el mismo
sentido consiste en la inyeccin endoneural de citocinas que puedan participar en los fenmenos inflamatorios. En este sentido, Wagner y Myers (24) han
administrado el factor de necrosis tumoral a en el
nervio citico y han observado la aparicin de hiperalgesia trmica y alodinia mecnica en los tres das
siguientes, as como diversos cambios morfolgicos
nerviosos. Siguiendo la misma estrategia, nuestro
grupo ha inyectado endoneuralmente factor de crecimiento nervioso, una citocina muy vinculada a la
aparicin de dolor tras neuritis (25,26). Se observ
la aparicin de hiperalgesia trmica entre los tres y
cinco das de la administracin sin alodinia mecnica, lo que podra indicar la diferente contribucin de
los mediadores celulares a una u otra manifestacin
clnica.

Contribucin de los modelos animales a la comprensin de las entidades clnicas de dolor neuroptico
En muchos mbitos existe una notable desconfianza entre los profesionales clnicos y los investigadores bsicos que viene de lejos. Los primeros
creen que los segundos contribuyen en el mejor de los

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casos al conocimiento biolgico general pero que raramente dan soluciones a los problemas de la clnica.
Por su lado, los segundos contemplan en la lejana a
los primeros, sorprendidos por su falta de rigor metodolgico en sus actividades habituales y por cmo los
prejuicios y las tradiciones son frecuentemente los
elementos para decidir una pauta teraputica antes
que las pruebas cientficas. Por supuesto, unos y otros
se equivocan pero sus opiniones no dejan de estar basadas en fundadas sospechas. Estos y otros problemas
impiden con frecuencia la situacin ptima que permitira avanzar ms rpidamente en el alivio del dolor neuroptico: la comunicacin sincera entre
profesionales clnicos y cientficos bsicos que permitiera dilucidar los problemas observados por los
primeros y contrastar el valor en la clnica de los conocimientos obtenidos por los segundos.
Como se recordaba en el primer apartado de este
captulo, hablar de dolor neuroptico es referirse a un
nmero sustancial de cuadros clnicos de muy diverso origen como evidencia un repaso al ndice de este
libro. Su etiologa, fisiopatologa, semiologa, pronstico y tratamiento varan considerablemente de
unos a otros. Adems, no es lo mismo tratar una situacin cuando debuta que a los meses o aos de establecerse. Aunque no se disponga de pruebas
definitivas en este sentido, es muy probable que en el
futuro se contemple el dolor neuroptico como una
entidad clnica de fisiopatologa dinmica que precise de diferentes intervenciones teraputicas segn el
momento de evolucin. Tomando el ejemplo de la
neuralgia postherptica, parece lgico pensar que el
tratamiento no debe ser el mismo cuando se pretende

Tabla III. Presencia de manifestaciones dolorosas en algunos modelos de lesin de nervio perifrico. Modificado de Bennett (2) y reproducido con autorizacin.
Modelo

Manifestacin dolorosa
Espontneo
Autotoma

Hiper M

Alod M

Hiper C

Alod F

Lat

Constriccin
nerviosa crnica
Ligadura
nerviosa parcial
Ligadura de
nervios espinales
Crioneurolisis

+*

uni**

bi

+
?

?
?

+
+

+
-

+
?

bi
bi

+ = evidencia de la presencia; - = explorado y ausente; ? = sin evidencia

Hiper M = hiperalgesia mecnica: Alod M = alodinia mecnica; Hiper C = hiperalgesia trmica (al calor); Alod F = alodinia al
fro; Lat = lateralidad (uni es unilateral y bi es bilateral).
* Ligera autotoma limitada a las uas en un nmero reducido de animales
** Se observ un ligero grado de hiperalgesia trmica y alodinia mecnica contralateral en un pequeo grupo de animales.

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prevenir el problema, tratarlo al iniciarse la neuritis,

o cuando un paciente consulta por dolor a los seis
meses de la aparicin de la erupcin herptica.
En el sentido apuntado en el prrafo anterior,
tienen la misma utilidad todos los modelos de dolor neuroptico disponibles? Ciertamente no. Parece
lgico deducir que los modelos que implican una denervacin completa no han de ser comparados estrictamente con los que slo causan denervacin
parcial (Tabla III). Tampoco los modelos sobre el
efecto txico de determinados antineoplsicos deben
ser utilizados ms all del marco conceptual en que
fueron creados. En nuestra opinin, el debate sobre
estos extremos deben centrarse en dos elementos
principales: la utilidad de los modelos para comprender la fisiopatologa del dolor neuroptico y su
capacidad predictiva para establecer la eficacia de
nuevas alternativas teraputicas.
Es difcil contestar la pregunta sobre cul es el
mejor modelo de dolor neuroptico. Ms all de las
consideraciones sealadas en el prrafo anterior sobre la diferencia en la interferencia de mecanismos fisiopatolgicos, los modelos de Bennett y Xie (8) y de
Kim y Chung (14) parecen los ms estudiados y, por
tanto, aquellos recomendables para los estudios experimentales as como la prediccin del efecto analgsico de nuevos medicamentos. Quiz el primero por
su simplicidad tcnica sera preferible al segundo.
Ms recientemente, Decosterd y Woolf (28) y Bourquin et al (29) han descrito modelos en los que se realiza una lesin nerviosa menos agresiva sobre los
nervios perineo comn y tibial o slo tibial, respectivamente. An se carecen de datos concluyentes para
establecer si estos nuevos modelos tienen ventajas suficientes sobre los ms antiguos para considerarlos de
eleccin en el estudio del dolor neuroptico experimental.
No parece razonable poner en duda que gran parte de los conocimientos fisiopatolgicos sobre la repercusin anatmica y funcional de las lesiones
nerviosas proviene de los estudios con modelos animales. Algunos de stos han permitido explicar observaciones clnicas que llevaban mucho tiempo sin
poder interpretarse. Bennett (2) ha sealado el caso
de la inexplicable duracin del efecto analgsico de
los bloqueos anestsicos. Era una observacin clnica repetida que una sola inyeccin de un anestsico
local puede aliviar el dolor durante das o semanas, y
este hecho se contradice con la corta semivida de eliminacin de tales frmacos. Tampoco estaba muy claro porqu dosis inferiores a las necesarias para
bloquear los canales de sodio cardacos o musculares

tenan eficacia en el dolor neuroptico. Para algunos

mdicos la respuesta observada no poda explicarse
ms que por un efecto megaplacebo. Esta creencia
fue rechazada por la observacin de que el mismo
bloqueo realizado en ratas con constriccin crnica
del citico igualmente produca una disminucin prolongada de las conductas dolorosas y, en este contexto, la hiptesis del placebo era poco plausible.
Finalmente, en los ltimos aos del pasado siglo otros
descubrimientos han establecido la presencia de canales de sodio de propiedades biofsicas claramente
distintas a los conocidos hasta entonces, que podran
explicar la mayor sensibilidad de los nervios lesionados al bloqueo anestsico. Otro problema clnico de
difcil explicacin es la aparicin de dolor espontneo y de hiperalgesia y alodinia en reas que no corresponden al dermatoma afectado. Tales pacientes
eran frecuentemente etiquetados de diagnsticos psiquitricos debido a la incapacidad de aliviarlos con
los tratamientos disponibles y a la importante carga
emocional que presentaban. De nuevo, los estudios
experimentales permitieron explicar el porqu de esta situacin y eliminar los problemas derivados de un
diagnstico inadecuado, especialmente para el paciente.
La segunda cuestin, y quiz la de ms amplia
aplicacin, es la posibilidad de que los modelos animales sean utilizados para analizar la eficacia de tratamientos farmacolgicos, especialmente de nuevos
medicamentos o antiguos utilizados con nuevas indicaciones. No hay duda que sta es una importante posibilidad que tiene una aplicacin prctica inmediata
en el proceso de investigacin de nuevos frmacos,
especialmente aquellos que no tienen un efecto analgsico en las pruebas farmacolgicas rutinarias que
exploran esta posibilidad. Un ejemplo de esta situacin son los antagonistas de los receptores NMDA cuya eficacia analgsica slo es observable en modelos
de dolor neuroptico (2) y que tambin son eficaces
en clnica humana, aunque sus efectos indeseables
han limitado de forma importante su empleo rutinario. En este sentido cabe destacar que el modelo de
constriccin crnica del nervio citico, es sensible a
casi todos los frmacos que despus han sido eficaces
en clnica humana (Tabla IV) con alguna excepcin,
como los antagonistas de las neurocininas que no han
mostrado efecto alguno en la neuralgia postherptica
a pesar de que demostraron su eficacia en los modelos animales.
Un punto final que merece ser comentado es la
observacin en algunos estudios experimentales de
que, bajo ciertas circunstancias, los animales hem-

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LA EVALUACIN DEL DOLOR EXPERIMENTAL EN EL LABORATORIO:

LOS MODELOS DE DOLOR NEUROPTICO EN ANIMALES

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Tabla IV. Eficacia de diversos frmacos en el modelo de constriccin crnica del nervio citico y en al menos algn tipo
de dolor neuroptico humano (modificado de Bennett* con autorizacin).
Frmaco
Opioides
Antidepresivos tricclicos
Antagonistas del calcio
(verapamilo, nifedipino)
Bloqueantes de los canales de sodio
(lidocana, mexiletina, tocainida)
Antagonistas de los receptores NMDA
(dextrometorfano, ketamina, memantina)
Bloqueantes de los canales N de calcio
(ziconotida)
Antiepilpticos
Gabapentina
Topiramato
Lamotrigina
Felbamato

Modelo de constriccin crnica

+/+

Dolor neuroptico clnico

+ (a dosis altas)
+

+
+
+
+

+
+/+
+

* Consultado en www.neuropathicpain.org/SUMMARY/Section2.htm el 24 de abril de 2006.

bra experimentan dolor neuroptico con ms frecuencia e intensidad que los machos. Esta observacin no es definitiva pero ha sido observada por
diversos grupos. Por ejemplo, Coyle et al. (30) observaron que las hembras presentaban alodnia mecnica con ms frecuencia que los machos tras la
ligadura del citico. Ms recientemente, De Leo y
Rotkowski (31) han mostrado en el modelo de Kim
y Chung (14) que las hembras presentaban ms respuesta a la alodinia mecnica que los machos, pero
solo en algunas de las cepas de ratas estudiadas. Finalmente, Bourquin et al. (29) que incluso existan
diferencias de base referidas al gnero en los animales que despus seran sometidas a lesiones generadoras de dolor neuroptico.
En resumen, los modelos animales suponen una
contribucin importante al conocimiento de cmo se
genera el dolor neuroptico y a elaborar estrategias
para su prevencin y tratamiento. Sin embargo, sera
iluso considerar que slo la informacin obtenida con
tales modelos ayudar a resolver un problema de tal
complejidad. Adicionalmente, en la situacin actual
parece recomendable que cualquier frmaco con posible eficacia teraputica en el dolor neuroptico sea
ensayado al menos en los modelos que han demostrado mejor capacidad predictiva. Sin embargo, debe recordarse de nuevo la obviedad de que el mejor
modelo de la enfermedad es la propia enfermedad y
finalmente slo los ensayos clnicos bien realizados
darn la respuesta adecuada en una poblacin de pacientes. Esta afirmacin no ignora la necesidad de co-

nocer las limitaciones metodolgicas de los modelos

pero sera escasamente cientfico despreciar su utilidad en situaciones especficas.

CORRESPONDENCIA:
Josep-E. Baos
Departament de Cincies Experimentals i de la Salut
Facultat de Cincies de la Salut i de la Vida
Universitat Pompeu Fabra
Dr. Aiguader 80
08003-Barcelona
Telfono: 93 542 29 50
jbanos@imim.es

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