13/04/2016

UNIVERSIDAD NACIONAL SAN LUIS GONZAGA DE ICA

A la Farmacia acude una paciente a consultarle al Farmacutico(a) que a pesar de estar

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA

en tratamiento con Ketoconazol 200 mg 1 vez/da por padecer de candidiasis

Farmacologa I
FARMACOCINTICA

mucocutnea crnica, no siente mejora.

Al interrogatorio del farmacutico, sobre la forma cmo toma su medicamento, la

paciente manifiesta que adems toma Ranitidina 300 mg 1v/da para controlar el reflujo
gastroesofgico. Los ingiere juntos en la maana.
PREGUNTAS:
1 Por qu se produce un fracaso teraputico en la paciente, con una prescripcin bien

Q.F. Carmela Ferreyra Paredes

VII ciclo - Semestre 2016- I

Frmaco
administrado (Dosis)

establecida de los medicamentos?

2. Esta situacin podra haberse evitado?

Todos los frmacos deben tener ciertas exigencias mnimas para ser efectivos
deben ser capaces de atravesar las barreras fisiolgicas que existen en el

Concentracin del frmaco en

circulacin sistmica

organismo que limitan el acceso de sustancias extraas.

La Absorcin ocurre a travs de varios mecanismos desarrollados para vencer
esas barreras. Una vez absorbido el frmaco usa un sistema de Distribucin

Concentracin del frmaco en

tejido blanco

(vasos sanguneos o linfticos) para acceder a su rgano blanco.

Este acceso tambin se ve limitado por procesos que ocurren en el paciente:

Metabolismo (inactivacin por degradacin enzimtica hgado) y Excrecin

Efecto farmacolgico

Respuesta clnica

(eliminacin del organismo principalmente por rin o por la bilis).

FARMACOCINTICA

13/04/2016

FARMACOCINTICA

Vas de administracin

Farmacocintica: Rama de la farmacologa que se ocupa del estudio

La va de administracin est determinada principalmente

cintico de los procesos de transferencia de los frmacos y sus

por las propiedades del frmaco y los objetivos teraputicos

metabolitos en el organismo. Estudia la accin que ejerce el organismo

1. VIA ENTERAL

Cuando se administra un frmaco por una de las

varias vas, estos cuatro procesos farmacocinticos
determinan la:

- rapidez de inicio de accin del frmaco,

Concentracin
Plasmtica

sobre el frmaco (Dosis- Concentracin)

a. Inhalatoria

b. Va Sub Lingual

b. Tpica

2. VIA PARENTERAL
I

CME

D.E.

- Piel
- Mucosas

a. Va I.V.

- intensidad del efecto,

- duracin de efecto.

3. OTRAS VAS

a. Via Oral

Tiempo

Perfil Farmacocintico

Cuando se administran formas farmacuticas slidas el comprimido debe romperse

b. Va S.C.

c. Transdrmica

c. Va I.M.

d. Rectal

d. Va I.D.

e. Intratecal

e. Va I.A.

Membrana Plasmtica

o la cpsula abrirse, antes de que se disuelva el frmaco y se produzca su pasaje

(absorcin) a travs de las mucosas del estmago y del intestino para ingresar al

torrente sanguneo.

Um frmaco precisa vencer ciertas barreras fsicas, qumicas y biolgicas para

alcanzar sus lugares de accin moleculares y celulares. El principal componente de
dichas barreras est representado por la membrana celular, compuestas de lpidos y
protenas, que forman una barrera semipermeable.

Este movimiento de molculas a travs

de

las

membranas

se

denomina

biotransporte y los mecanismos que

FASE FARMACUTICA
La disolucin es necesaria para la absorcin de los
principios activos

utiliza

se

llaman

mecanismos

de

transporte.

13/04/2016

Mecanismos de transporte a travs de las membranas

- Difusin facilitada:
- A favor del gradiente (con protena
transportadora)*

- Difusin simple o pasiva: A favor del

- Transporte activo primario y secundario:

- Contra gradiente (con consumo de
energa y protena transportadora)*

Selectividad
Saturacin
Inhibicin
competitiva

gradiente (sin gasto de energa)

- Liposolubles a travs de membrana.
- Hidrosolubles por canales acuosos o
poros

*transportador
de
aniones
orgnicos (OATP, organic anion
transporter) y/o transportador de
cationes orgnicos (OCTP, organic
cation transporter)

- Endocitosis y exocitosis.

I. ABSORCIN

Factores que influyen en la absorcin

1. Caractersticas fsico qumicas del frmaco:

Consiste en el paso de un frmaco desde el sitio de administracin

1.1 Ionizacin del principio activo:

hacia el torrente sanguneo.

protonada es No Ionizada. Para

bases

La velocidad, ritmo y eficiencia de la absorcin dependen de:

dbiles

la

forma

protonada es Ionizada

- factores del ambiente en que se absorbe,

El grado de ionizacin aumenta

cuando se disuelvan en pH opuesto

- caractersticas fsico qumicas y

- va de administracin del frmaco.

Para cidos dbiles la forma

Las barreras celulares (bicapa lipdica, hidrofbica) son permeables a las

formas NO IONIZADAS. Por lo general, las molculas ionizadas de un frmaco

no cruzan fcilmente las membranas celulares.

13/04/2016

Atrapamiento inico

Influencia del pH en ionizacin

Cuando pH es menor
que pKa, las formas
protonadas HA y BH+
predominan

Cuando pH es mayor que

pKa, las formas
deprotonadas A+ y B
predominan

Cuando pH =pKa
HA = A- y
BH+ = B

pH < pKa
pH

separados

por

membranas

tienen diferente pH, el frmaco ,

de acuerdo con su carcter

pH > pKa
5

Cuando dos medios biolgicos

10

11

pKa

La ecuacin de Henderson Hasselbach

permite calcular la proporcin NI/I :
Protonada
Log
= pKa - pH
No protonada

cido o bsico, se concentrar

preferentemente en el medio
en el que predomine la forma
ionizada, es decir la menos
liposoluble.
El pH a cada lado de la membrana determina el equilibrio a cada lado

Factores que influyen en la absorcin

Segn hiptesis de particin de pH:
1.2 Peso molecular
La mucosa gstrica permite que se absorban cidos con pKa >

1.3 Solubilidad del frmaco: Liposolubilidad, hidrosolubilidad. (Coef L/A)

Ej. Tiopental (Anestsico general) CP= 580 Difunde al SNC

de 3 y bases muy dbiles.

Bases con Pka > de 5 prcticamente no se absorben. Tambin se
absorben sustancias muy liposolubles como alcohol.

2. Caractersticas del lugar de absorcin:

2.1 Caractersticas de la barrera a atravesar (TGI, endotelio vascular, pulmonar)

Las bases se absorben mejor en el medio bsico intestinal.

En general las bases y cidos fuertes con pKa > de 10 y < de 3
respectivamente son poco absorbidos en TGI.
En mucosa s.l. se absorben cidos dbiles y bases muy dbiles

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Factores que modifican el vaciado gstrico

Factores que influyen en la absorcin

Factor

Influencia

-Volumen

2.2 Flujo sanguneo en sitio de absorcin.

- Aumenta inicialmente pero luego se reduce

- Tipo de alimentos:

2.3 rea superficial disponible para absorcin.

. cidos grasos

- Reducen velocidad del vaciado

. Triglicridos

- Reducen velocidad del vaciado

. Carbohidratos y aminoc.

- Reducen velocidad del vaciado (< que grasas)

. Alimentos calientes

- Reducen velocidad del vaciado

. Alimentos fros

- Aumentan velocidad del vaciado

- Sustancias qumicas
. cidos

- Reducen velocidad del vaciado

. lcalis

- A baja cc (1%) velocidad de vaciado a cc >s (5%)

-Frmacos:
. Anticolinrgicos

- Reducen velocidad de vaciado

. Analgsicos narcticos

- Reducen velocidad del vaciado

. Metoclopramida

- Aumenta velocidad de vaciado

-Viscosidad

- Reduce el v.g un aumento de viscosidad

-Estado emocional

- Agresividad, estrs velocidad de vaciado

- Depresin, disminuye velocidad de vaciado

La velocidad y cantidad absorbida de frmacos administrados por va oral es mayor

-Patologas

- Disminuye velocidad de vaciado: diabetes,

hipotiroidismo, lcera pilrica, gastroenteritis

en INTESTINO que en estmago, aunque algunos pueden hacerlo en el estmago.

- Aumenta en hipertiroidismo y lcera duodenal

Pulmn
Mucosa sublingual

broncodilatacin

Efecto local
Epitelio plano estratificado no cornificado.

Mucosa rectal

Modificar consistencia
mucosidad bronquial

Efecto sistmico

Efecto sistmico

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Piel y Mucosas
Parenteral

Preparado
dermatolgico
para

Epitelio plano estratificado cornificado

Intersticio

sangre

a: penetracin entre las clulas (transcelular);

b: penetracin a travs de las clulas
(intercelular);
c: penetracin atravs de los folculos pilosos,

Endotelio capilar

las glndulas sudorparas o sebceas, la va

pilosebcea.

Factores que influyen en la absorcin

3. Tiempo de contacto con superficie de absorcin.
4. Expresin de glucoprotena P (P-gp): protena transportadora
transmembrana

(bombas de eflujo) que gobierna salida de frmacos

a travs de la membrana. Se expresa en todo el organismo.

Factores que influyen en la absorcin

5. Caractersticas del preparado farmacutico: Forma farmacutica,
excipientes, proceso, tamao de las partculas condicionan
desintegracin y disolucin del p.a.

En el hgado.
En los riones.
En la placenta.
En los intestinos (membrana luminal).
En el endotelio capilar cerebral (barrera
hematoenceflica).

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Factores que influyen en la Biodisponibilidad

Parmetro Farmacocintico: Biodisponibilidad

Es la fraccin de la dosis administrada que accede en forma inalterada a

la

1. METABOLISMO DE PRIMER PASO, principalmente heptico.

circulacin sistmica y la velocidad a que dicho acceso se produce, quedando

METABOLISMO DE PRIMER PASO:

disponible para acceder a los tejidos y producir el efecto farmacolgico.

Prdida de una fraccin de la cantidad

de frmaco administrado, antes que

Est determinada por tres parmetros:

Cmx

alcance la circulacin general,

por

1.

Concentracin mxima (Cmax)

metabolismo enzimtico de un rgano

2.

Tiempo en alcanzar la Cmax (Tmax)

desde el primer contacto del frmaco

3.

rea bajo la curva (ABC)

con dicho rgano

Curso temporal de la concentracin

plasmtica de un frmaco y relacin
con sus efectos.

t mx

ABC

Por otras vas de administracin, habr

EPP heptico?

Factores que influyen en la Biodisponibilidad

2. Eliminacin Pre-sistmica: Tambin se puede perder frmaco antes
de alcanzar la circulacin general o sistmica por:
MUCOSA
INTESTINAL:

Puede
haber EPP
en:

(CYP entricas)
Clorpromazina,
Metoclopramida,
Dexametasona.

HGADO:
Principal
obstculo en
trayecto a biofase:
cido
acetilsaliclico,
Lidocaina,
Morfina,
Propranolol.

Formacin de complejos: Ej.Tetraciclinas + Calcio

PULMN:
Angiotensina,
PG, Nortriptilina,

Eliminacin por heces:

- interaccin con alimentos

Clorpromazina

- caractersticas de la forma farmacutica

Degradacin por pH gstrico o enzimas bacterianas
Glucoprotena P

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Factores que influyen en la Biodisponibilidad

3. Va de administracin

Biodisponibilidad oral de medicamentos

4. Solubilidad de la droga (coef L/A)

5. Inestabilidad qumica.
6. Tipo de preparado y formulacin de la droga

(excipientes, tamao de partcula, forma de

sal, cubierta entrica, etc)

La biodisponibilidad es de 0 a 100% (0-1) puede ser

absoluta o relativa

II. DISTRIBUCIN
La distribucin de medicamentos es el proceso reversible por el cual un frmaco
abandona el torrente sanguneo y penetra al intersticio (fluido extracelular) y/o las clulas
de los tejidos. Reparto del frmaco por el organismo permitiendo su acceso a los rganos
donde va a actuar o va ser eliminado. Condiciona la cc que alcanzar en cada tejido.

FETO

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Compartimentos lquidos del organismo

Posibilidades de distribucin:
Una vez que el frmaco penetra en el
organismo puede distribuirse en:
1. Plasma (6% de peso corporal)

Los principales compartimentos

2. Lquido extracelular (20%)

lquidos del organismo, expresados

3. Agua corporal total (60%), o

como porcentaje del peso corporal

4. Quedar secuestrado en un sitio celular

Parmetro farmacocintico: Volumen aparente de distribucin (Vd)

Volumen de distribucin de algunos frmacos

Volumen de lquido necesario para contener la cantidad total

de frmaco en el organismo a la misma concentracin que en
el plasma . Se expresa en L/Kg L/70Kg
Parmetro farmacocintico que relaciona la dosis administrada con la
concentracin plasmtica resultante. Sirve para calcular Dosis de carga

Vd =

Concentracin del frmaco en el organismo

Concentracin plasmtica del frmaco

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EI

comportamiento

de

los

volmenes del Iquido extracelular y

el agua intracelular se modifican

Cintica de distribucin
La farmacocintica considera al organismo dividido en compartimentos virtuales o
compartimentos farmacocinticos.

con Ia edad y el peso corporal.

Compartimento farmacocintico: es un conjunto de estructuras o territorios a los

(cuando

que un frmaco accede de modo similar y en los cuales se encuentra distribuido

organismo,

de

Vd

agua
de

en

el

frmacos

hidrosolubles).

uniformemente.

Compartimentos del organismo

Compartimento Central: Agua plasmtica, intersticio e intracelular
accesible (tejidos bien irrigados).

(Heparina)
(Compuestos polares: Gentamicina)
(Frmacos liposolubles: Etanol)
(Digoxina)

fcilmente

Compartimento perifrico superficial: Intracelular menos accesible (Tejidos

menos irrigados: piel, grasa, msculo, mdula sea, depsitos intracelulares)
Compartimento perifrico profundo: Depsitos tisulares de donde es liberado
lentamente.

Modelos compartimentales

Modelos compartimentales:

B: MODELO BICOMPARTIMENTAL

A: MODELO MONOCOMPARTIMENTAL

Hay paralelismo entre Cp y

efecto farmacolgico cuando
se alcanza el equilibrio entre
Hay paralelismo entre Cp
y efecto farmacolgico

los dos compartimentos (fase

posdistributiva)

10

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Factores que influyen en la distribucin

a) Caractersticas del frmaco:
- Propiedades fsico qumicas (p.m. liposolubilidad, pKa I/NI)
b) Grado de unin del frmaco a las protenas plasmticas y tisulares.

Unin a protenas plasmticas Los frmacos pueden hallarse en la

circulacin de la siguiente manera:
-

Libres (Fl): disueltas en el plasma (farmacolgicamente activo),

Unidos (Fu) sin efectos biolgicos:

-

A protenas plasmticas

A las clulas (especialmente hemates)

La porcin libre del medicamento (no unida) determina:

1) La intensidad de su accin, y
2) la velocidad de su eliminacin.

Caractersticas de la unin a protenas plasmticas

1- Es reversible, no selectiva.
2- Grado de unin variable, se expresa en %, depende de:
- Concentracin de frmaco libre
- Afinidad por lugares de unin.
- Concentracin molar de protenas.
- Nmero se sitios de fijacin libres por protena. (es saturable)
El % suele permanecer constante.
Segn el grado de fijacin a las prot. plasmticas pueden establecerse tres grupos:
1. Porcentaje bajo (0-50%): amoxicilina, gentamicina, litio, vancomicina.
2. Porcentaje medio (50-80%): cefoxitina, vincristina, teofilina.
3. Porcentaje alto (80-100%): cloxacilina, imipramina, cefazolina, nortriptilina.

11

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Caractersticas de la unin a protenas plasmticas

Significado del desplazamiento de la unin a protenas

3- Tipo de protena de fijacin:

ALBMINA: Frmacos cidos dbiles y neutros. Ej. AINE, Barbitricos,

diurticos.

Frmaco
DICUMAROL

99

-1 GLICOPROTENA CIDA Frmacos bases dbiles.

Propranolol.

AMINOPIRINA

80

20

Ej. Lidocana,

Algunos se unen a protenas que transportan sustancias endgenas (ej..

transcortina, transferrina, globulina de unin a la tiroxina)

% libre

Desplazamiento del 1%

4- Almacenamiento: La unin a PP reduce la intensidad de la accin, prolonga la

duracin

% Unido

del efecto farmacolgico retardando la eliminacin de la sustancia

DICUMAROL

98

AMINOPIRINA

79

21

La aminopirina libre aumenta solo un 5%

El dicumarol libre aumenta un 100%

activa.
5- Competencia en unin a PP: Un frmaco u otras sustancias plasmticas pueden

Depende del Vd e I.T.

desplazar a otro de su unin proteica.

Factores que alteran la unin a protenas plasmticas

Factores que influyen en la distribucin

c) Gasto cardiaco.

1. Hipoproteinemia (hipoalbuminemia)
- malnutricin grave

d) Flujo sanguneo regional, llegar rpidamente a tejidos bien

irrigados, lentamente a los poco irrigados.

- quemaduras
2. Interacciones (otros frmacos o sustancias endgenas
3. Algunas patologas:
- hepticas (cirrosis, absceso heptico)
- renales (insuficiencia)
- gastrointestinales

12

13/04/2016

Factores que influyen en la distribucin

Factores que influyen en la distribucin

Distribucin en SNC

e) Estructura capilar: La pared capilar forma la barrera hematohstica que

se compone de una capa de clulas endoteliales y de la membrana
basal que la recubre. La permeabilidad de la pared capilar para los
medicamentos est determinada por las particularidades estructurales y
funcionales de las clulas endoteliales. El acceso al SNC, ojo,
circulacin

fetal,

secreciones

exocrinas

presenta

caractersticas

especiales.
BARRERA HEMATOENCEFLICA

Distribucin en SNC
Los frmacos tienen 2 vas de acceso al SNC:
a) Atraviesan la pared de los capilares cerebrales (BHE)

El acceso del frmaco puede por transportadores de membrana: P-gp y

OATP (Ej. Loperamida)

b) Incorporndose el LCR en su proceso de formacin:

Capilares de los plexos coroideos
Epitelio de los plexos coroideos.

BHCR

Los frmacos destinados a actuar en SNC

deben

ser

pequeos,

suficientemente

hidrofbicos para atravesar fcilmente las

membranas

biolgicas,

deben

utilizar

protenas de transporte existentes en barrera

hematoenceflica para penetrar las estructuras
centrales.

13

13/04/2016

Pasaje transplacentario

Pasaje transplacentario
Transferencia placentaria: Al entrar
a la circulacin fetal, la droga debe
cruzar las membranas del sistema
vascular materno y fetal. Las drogas
liposolubles pueden cruzar esa
membrana y entrar a la sangre fetal,
mientras que las molculas polares
ionizadas son impedidas de llegar a
la sangre fetal.
Importante

por

los

posibles efectos en el feto

o recin nacido

Las drogas y metabolitos pasan de la madre al feto y viceversa a travs

de la placenta en general por difusin pasiva.

Se alcanza rpidamente un equilibrio entre ambas circulaciones.

P.gp entrada de sustancias toxicas.

Protenas P. fetales < capacidad unin y pH plasma fetal < que el

materno

Factores que influyen en la distribucin

f) Concentracin sangunea (gradiente S/T).
g) Circunstancias patolgicas (inflamacin).

Fijacin tisular
La mayora de los frmacos tienen la capacidad de fijarse a determinados tejidos,

Redistribucin

distinto del rgano diana, los que actan como reservorio, alcanzando en ellos
concentraciones mayores que en el resto del organismo aunque estn poco

Cunando un frmaco muy liposoluble (Tiopental) se administra por va

irrigados. Cuando la Concentracin plasmtica disminuye, el tejido cede lentamente

IV, inicialmente alcanza mayores niveles en los rganos con mayor flujo

el frmaco y prolonga el efecto. Ej:

Tiopental (coef L/A 10), benzodiazepinas en administracin crnica se

sanguneo absoluto (cerebro, rin, pulmn) a medida que pasa el

tiempo, tender a aproximarse a un estado de equilibrio pasando desde

acumulan en tejido graso.

Tetraciclinas y algunos txicos (Pb) en huesos y dientes, por afinidad por el
calcio.
Griseofulvina piel.

los tejidos mencionados al plasma y, del plasma, a otros tejidos. A este

proceso se le llama redistribucin. La redistribucin de una droga puede
significar el fin de su efecto teraputico (Tiopental).

Puede recibir utilidad teraputica (Fosfonatos en osteoporosis)

14

13/04/2016

Parmetro farmacocintico: Vida media plasmtica o

semivida de eliminacin (t )

III. ELIMINACIN O DEPURACIN

Implica la desaparicin irreversible de un frmaco del organismo, comprende

Parmetro farmacocintico que indica el tiempo durante el cual la

concentracin del frmaco en plasma disminuye a la mitad de su valor
original. Se expresa en horas o minutos.
Condiciona

el

tiempo

que

tarda

en

los procesos de biotransformacin y excrecin.

Se expresa mediante el aclaramiento (Cl) que es un ndice de la capacidad del
organismo para eliminar un frmaco.
Parmetro farmacocintico: Aclaramiento

alcanzarse y en desaparecer el efecto.

El aclaramiento se define como el volumen de sangre, plasma o suero que es

Permite calcular la frecuencia de dosis

depurado de frmaco por unidad de tiempo. Se expresa en mL/min, no indica

necesaria para mantener la Cp dentro de

la cantidad de droga que se elimina sino el volumen de plasma que es

lmites teraputicos.

limpiado de la droga por minuto.

III. a. METABOLISMO O BIOTRANSFORMACIN

Existe relacin entre depuracin de un frmaco (Cl), tiempo de vida media
(t) y volumen de distribucin (Vd), su conocimiento permite predecir

Influencia de la biotransformacin en la excrecin de frmacos

por el rin

cuantitativamente el comportamiento farmacocintico de un medicamento.

As si el Cl de un frmaco es grande su t de eliminacin ser corta y por el
contrario si el Cl es bajo la t ser prolongada.
Si el Vd de un frmaco es amplio su Cl ser bajo y por ende su t
prolongada, por lo contrario si el Vd es pequeo su Cl ser alto y su t de
eliminacin ser corta.
La importancia clnica de la relacin entre estos parmetros farmacocinticos,
es que permite el diseo de regmenes de dosificacin para optimizar los
regmenes teraputicos.

15

13/04/2016

Reacciones del metabolismo de frmacos

III. a. METABOLISMO O BIOTRANSFORMACIN

Fase I
(funcionalizacin)

Fase II
(anablicas o conjugacin)

Se entiende por metabolismo la transformacin bioqumica, mediante

reacciones enzimticas realizadas en el organismo, para obtener
metabolitos que puedan ser eliminados al hacerlos ms ionizados,
ms polares, ms hidrosolubles y por tanto menos difusibles que la
sustancia original.

La hidrofilia favorece la eliminacin por el rin y el hgado. El

metabolismo tambin disminuye la actividad biolgica.
Las reacciones de Fase I preceden, aunque no siempre a las reacciones de Fase II.

Consecuencias del metabolismo:

A. Reacciones de Fase I:
Dan lugar a:

Ejemplos de frmacos con metabolitos activos o txicos

Profrmaco
(inactivo)

Frmaco activo

Metabolito activo

Azatioprina

Mercaptopurina

- productos biolgicamente inactivos pero qumicamente reactivos.

Cortisona

Hidrocortisona

- transformacin de prodogas (inactivas) en su forma activa (bioactivacin),

Prednisona

Prednisolona

Enalapril

Enalaprilato

Zidovudina

Zodovudina trifosfato

(Ej: Enalapril)
- productos con menor actividad
- productos con actividad txica (Meperidina Normeperidina) o carcingena

B. Reacciones de Fase II:

El resultado es:
- Mayormente inactivacin.
- Algunas veces: Especies reactivas

Ciclofosfamida

Fosforamida
Diazepam

Nordiazepam Oxazepam

Morfina

Morfina 6 glucurnido

Metabolito toxico

Acroleina

Halotano

acido
Trifluoroactico

Metoxiflurano

Fluoride

Paracetamol

N-Acetyl-pbenzoquinone imina

16

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Reacciones de Fase I: Sistema P450

El efecto neto global de la reaccin es simple:

Gran parte de reacciones de Fase I

Frmaco + O2 + NADPH + H+ Frmaco modificado + H2O + NADP+

estn catalizadas por hemoprotenas

denominadas enzimas citocromo P450

Dependiendo del sustrato la reaccin consume + O2 que sustrato

metabolizado, produciendo O2-

(CYP),

Ms de 50 CYP metabolizan sustratos de estructura diversa en el hombre

superfamilia

de

isoenzimas

localizadas en retculo endoplsmico de

la

mayora

de

las

clulas,

(amplia especificidad) interacciones

pero

Familias CYP 1, CYP 2 y CYP 3 (12 subfamilias) son importantes en el

principalmente en el hgado y pared

metabolismo de los medicamentos.

intestinal.
Ubicacin de CYPs en la clula.

Subfamilias 1A, 2C, 2D y 3A son las ms activas.

Esta figura muestra las CYP que se encuentran incrustadas en la capa doble de fosfolpidos del retculo endoplsmico (RE). La
mayor parte de la enzima se encuentra en la superficie citoslica del RE. Una segunda enzima la oxidoreductasa del NADPHcitocromo P450, transfiere electrones a la CYP donde puede, en presencia de O2, oxidar sustratos xenobiticos, muchos de los
cuales son hidrfobos y se encuentran disueltos en el RE. Cada CYP contiene una molcula de hierro-protoprofirina IX, que
funciona para enlazar y activar al O2.

Un frmaco individual puede ser sustrato de diversas isoenzimas

pudiendo ser metabolizado a velocidades diferentes.

Goddman y Gilman Las bases Farmacolgicas de la Teraputica. 2012

Reacciones de Fase II: Conjugacin

CYP en metabolismo de drogas (HIGADO)

UDP--glucurnido

CYP 3A4/5 se encuentra en ms

cantidad

interviene

en

Glucuroniltransferasa

UDP glucuroniltransferasa

metabolismo de casi 50% de

frmacos.
cantidades

Se

encuentra

importantes

mucosa intestinal.

en

Frmaco

Conjugado frmaco -glucurnido

ENZYMES

ENZYMES

REACTIONS

Phase 1 "oxygenases"
Cytochrome P450s (P450 or CYP)

C and O oxidation, dealkylation, others

Flavin-containing monooxygenases (FMO)

N, S, and P oxidation

Epoxide hydrolases (mEH, sEH)

Hydrolysis of epoxides

Goddman y Gilman Las bases Farmacolgicas de la Teraputica. 2012

glucurnido

en
REACTIONS

Phase 2 "transferases"
Sulfotransferases (SULT)

Addition of sulfate

UDP-glucuronosyltransferases (UGT)

Addition of glucuronic acid

Glutathione-S-transferases (GST)

Addition of glutathione

N-acetyltransferases (NAT)

Addition of acetyl group

Methyltransferases (MT)

Addition of methyl group

Goddman y Gilman Las bases Farmacolgicas de la Teraputica. 2012

17

13/04/2016

UDP Glucuroniltransferasa (UGT)

interviene

en

la

mayora

de

reacciones de Fase II. Acta sobre

diversos sustratos: frmacos y
sustancias endgenas (bilirrubina)

Glutatin (GSH) como cosustrato

en la conjugacin de un frmaco o
producto xenobitico (x) a travs
de la glutatin-S-transferasa GST)

Metabolismo del cido acetilsalislico

Goddman y Gilman Las bases Farmacolgicas de la Teraputica. 2012

ENZYMES

REACTIONS

Other enzymes
Alcohol dehydrogenases

Reduction of alcohols

Aldehyde dehydrogenases

Reduction of aldehydes

NADPH-quinone oxidoreductase (NQO)

Reduction of quinones

Metabolismo de Isoniacida (INH)

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P-450 y variacin biolgica

Destino de los medicamentos en el
hgado: El metabolito de Fase I como el
de Fase II pueden pasar nuevamente
desde el hepatocito a la sangre o
mediante un transportador ABC ser
segregado a la bilis.

Pueden existir entre individuos diferencias genticas en la expresin y regulacin de

enzimas P-450 (polimorfismos genticos de biotransformacin), cuya consecuencia
es la diferente biotransformacin de un medicamento, que puede alterar la eficacia
de un frmaco e incrementar el riesgo de eventos adversos.
Polimorfismos ms comunes:

Los

glucurnidos

molecular

es

preferentemente

<

cuyo

peso

300

alcanzan

la

sangre,

mientras que los glucurnidos con

peso molecular > 300 lIegan en
mayor medida a la secrecin biliar.

a) Metabolismo oxidativo:
- Ausencia de CYP 2D6 (Debrisoquina): capacidad baja para metabolizar
sustratos Codena (no se activa el frmaco)

- Alteraciones estructurales de CYP 2C19: los metabolizadores

lentos > incidencia de eventos adversos. (Clopidogrel, AINE)
b) Acetilacin:
- Baja actividad de N-acetiltransferasa heptica: Isoniacida

c) Dficit enzimtico:
- Deficiencia de pseudo - colinesterasa plasmtica, que causa un

efecto ms prolongado de drogas como la succinilcolina.

Induccin e inhibicin enzimtica

El sistema citocromo P450 es inespecfico, potencialmente saturable y fcilmente
inducible, e inhibible.

- Glucosa - 6 - fosfato deshidrogenasa: su actividad es baja en

Induccin enzimtica: Degradacin acelerada de los frmacos por aumento de la

10 % de la poblacin negra anemia hemoltica con el uso

concentracin de enzimas metabolizantes, al inducir la expresin de los genes que

de ciertas drogas con actividad oxidativa.

codifican la enzima o su degradacin la actividad farmacolgica o toxicidad

- Glutatin Sintetasa: Su deficiencia sensibiliza al efecto de

Ej. CYP 3A4, inducida por glucocorticoides, hierba de San Juan

drogas oxidantes (paracetamol).

Pudiendo clasificarse los individuos en:

CYP 1A2, inducida por omeprazol y fenobarbital.

- Metabolizadores rpidos o extensos (ineficacia).

CYP 2E1, inducida por etanol.(activa nitrosaminas carcingenas)

- Metabolizador intermedio

CYP 3A, inducida por rifampicina (metaboliza a eritromicina, cortisol,

- Metabolizadores lentos o limitados (acumulacin)

nifedipino, lidocaina)

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Isoenzimas P 450: Induccin e Inhibicin enzimtica

Inhibicin enzimtica: Disminucin de velocidad de metabolizacin de las

drogas:
- Competitiva: Compiten por sitio activo, pero no son sustratos: Quinidina
(2D6)
- No competitiva reversible: Forman complejos (Ketoconazol)
- No competitiva irreversible (suicida)
Los inhibidores ms importantes: Eritromicina , ketoconazol y ritonavir (inhiben
varias isoenzimas CYP)
Otros: Cimetidina, ciprofloxacina, diltiazen.
Alimentos: jugo de toronja (CYP 3 A4)

Factores que modifican la biotransformacin

1- Variabilidad gentica: Polimorfismos.
2-Alteraciones patolgicas: Enfermedades hepticas.
3- Edad: La capacidad metabolizadora del feto aumenta a lo largo de
la vida intrauterina. En R. N. (especialmente prematuros) y
ancianos, la actividad enzimtica microsomal es baja.
4- Nutricionales y dietticos: Alteran funcin heptica
5- Interacciones ente frmaco-frmaco, frmaco-alimento
6- Otros: ejercicio fsico, xenobiticos, drogas sociales.

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III. b. EXCRECIN: VAS Y MECANISMOS DE EXCRECIN

1. EXCRECIN RENAL: Vara notablemente de un frmaco a otro. Existen

Vas de excrecin:

tres mecanismos de excrecin renal de frmacos, que pueden operar solos

La mayor parte de la excrecin de frmacos y metabolitos se realiza por el

o en combinacin con otros: Filtracin por el glomrulo, secrecin tubular y

rin, a travs de la orina, y en menor grado por la bilis, intestino, saliva y

reabsorcin tubular.

leche materna, en el caso de gases y productos voltiles por los pulmones.

Importancia:
- Es uno de los mecanismos por los que se eliminan del organismo los
frmacos y sus metabolitos (excrecin renal y biliar)
- Permite tratar enfermedades localizadas en los rganos de excrecin (p.
ej., infecciones urinarias, biliares).

Filtracin en glomrulo: frmacos cuyo

tamao molecular no es muy grande NO
unidos

protenas

plasmticas.

La

depuracin de creatinina (130 mL/min) es

un indicador cuantitativo de la eficiencia

Reabsorcin Tubular: La reabsorcin pasiva de los

renal. Cuando ajustar dosis de frmacos

medicamentos,

Secrecin Tubular: Intervienen dos sistemas independientes,

saturables y poco selectivos:

de

naturaleza

cida

bsica,

depende en gran medida del pH urinario.

- Bomba de secrecin de cidos (cido rico, penicilina)

- Bomba de secrecin de bases dbiles (histamina, morfina)
Puede haber competencia ante presencia simultnea de mas de
un sustrato.
Glucoprotena P (P gp ) y MRP2 permiten secrecin de aniones
y conjugados.

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Influencia del pH urinario y del pKa de frmacos

en la excrecin renal de frmacos

2. EXCRECIN BILIAR-FECAL
- Frmacos (cidos y bases orgnicos) y metabolitos son incorporados a

El grado de ionizacin de los frmacos en el lquido

bilis por transporte activo con intervencin de P gp y MRP2.

tubular determina la intensidad de su eliminacin urinaria.

Frmacos muy ionizados no podrn ser reabsorbidos por

P-Gp

difusin simple. Ej. cidos dbiles en medio alcalino o bases

MRP2

dbiles en medio cido (atrapamiento inico)

Utilidad: excrecin renal de frmacos en casos de
intoxicacin.

MRP1 (eliminacin renal)

Sustancias que se eliminan por la bilis:

a) Sustancias con elevado peso molecular (al menos de 325 50).
b) Sustancias con grupos polares, tanto aniones como cationes, que pueden
ser del frmaco (principalmente, amonio cuaternario) o de los radicales

- Excrecin intestinal: En partes distales los frmacos pueden pasar

directamente de la sangre a la luz intestinal, por difusin pasiva.
Adems, los abundantes sistemas de transporte (glucoprotena P,

suministrados por el metabolismo (glucuronatos o sulfatos).

c) Compuestos no ionizables con una simetra de grupos lipfilos e hidrfilos

MRP) facilitan y favorecer la excrecin.

que favorece la secrecin biliar (p. ej., digitoxina, digoxina y algunas

hormonas).

-Tambin se eliminan por heces frmacos inalterados no absorbidos.

d) Algunos compuestos organometlicos.

Ej de frmacos con excrecin biliar importante: Ampicilina, digoxina,
cloranfenicol, rifampicina, vincristina.

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Circulacin enteroheptica

Los frmacos eliminados a la luz intestinal

en forma activa a travs de la bilis o del
epitelio intestinal pueden reabsorberse
pasivamente en el intestino a favor de un
gradiente de concentracin. Tambin los

conjugados en intestino sufren hidrlisis

3. EXCRECIN PULMONAR:
a) Anestsicos generales: lquidos voltiles y gases.
b) Alcohol
c) Otros lquidos voltiles
4. EXCRECIN LCTEA: Importante por posibles efectos en

las

-glucuronidasas

lactantes. (ansiolticos, alcohol, antibiticos, depresores del SNC).

bacterianas del colon

y el compuesto

El cociente leche/plasma ser > cuanto > sea su liposolubilidad y < sea

enzimtica

por

libre puede ser reabsorbido nuevamente:

su grado de ionizacin y unin a protenas plasmticas.

Circulacin entero heptica . Los frmacos

el cociente leche/plasma ser > para los frmacos bsicos, similar

que presentan circulacin E-H se eliminan

para los neutros y < para los cidos.

lentamente.

Modelo de unin Farmacocintica / Farmacodinamia

Dosis

FARMACOCINTICA

Absorcin

Est el frmaco llegando en

concentracin suficiente a su
lugar de accin?

Concentracin
Plasmtica
Distribucin

Eliminacin

5. OTRAS VAS DE EXCRECIN:

- Saliva: difusin simple, frmacos NI . La cc salival es similar a la cc
libre de frmaco en plasma

Concentracin en
Biofase

FARMACODINAMIA

- Sudor, lgrimas.

- Cutnea: Piel, pelos, uas: Valor teraputico y toxicolgico

EFECTOS FARMACOLGICOS

Est el frmaco produciendo

el efecto farmacolgico
deseado?

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Tarea

La magnitud del efecto farmacolgico depender

de la

concentracin del frmaco activo (libre) en el receptor, que

a su vez depender de la cantidad que se absorba y de la

Resumen

breve

caractersticas

(10

lneas)

farmacocinticas

Omeprazol,

Digoxina,

sobre
de

las
cuatro

rapidez con la que lo hace, de la facilidad de distribucin, de

frmacos:

Sucralfato,

la magnitud del metabolismo y de la excrecin.

Ciprofloxacino, y un comentario general (5 lneas).

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