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PRESENTACIÓN DE INFORME FINAL DE PROYECTO DE INVESTIGACIÓN

28/04/2011

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INFORMACIÓN DE LA CONVOCATORIA

NOMBRE DE LA CONVOCATORIA

AÑO

INFORMACIÓN GENERAL DEL PROYECTO

TÍTULO DEL PROYECTO

Epidemiología e impacto económico del dengue en el departamento de Córdoba 2003-2010

DURACIÓN (MESES)

36

LÍNEA

DE

INVESTIGACIÓN

 

INSTITUCIONAL

SALUD PUBLICA

GRUPO DE INVESTIGACIÓN

IIBT

FACULTAD

 

MEDICINA VETERINARIA Y ZOOTECNIA

DEPARTAMENTO

 

INFORMACIÓN DE INVESTIGADORES

 
 

NOMBRE

CÉDULA

TELÉFONO

E-MAIL

INVESTIGADOR

PRINCIPAL

SALIM MATTAR

     

COINVESTIGADOR

NELSON ALVIS

     

COINVESTIGADOR

HEIDY RODRIGUEZ

     

COINVESTIGADOR

       

COINVESTIGADOR

     

INFORMACIÓN FINANCIERA DEL PROYECTO

FUENTE DE FINANCIACIÓN

VALOR SOLICITADO

UNICORDOBA

60.000.000

TOTAL

 

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RESUMEN

Haga una descripción breve del problema abordado, el objetivo planteado para resolverlo, la metodología aplicada, los resultados conseguidos y las conclusiones y recomendaciones (Máximo 500 palabras).

A

pesar de los programas de control de vectores y del conocimiento del fuerte impacto sanitario,

social y económico del dengue en las últimas décadas en las Américas, se ha registrado un drástico

incremento en la actividad de la patología, siendo considerada en la actualidad como una enfermedad infecciosa emergente y un problema de salud pública mundial. Objetivo. Establecer el impacto epidemiológico y económico del dengue en el departamento de Córdoba. Metodología. Estudio descriptivo-retrospectivo, de información epidemiológica y económica proveniente de la secretaria de salud (2003-2010) y de la búsqueda directa de historias clínicas en los principales hospitales del departamento. Para el análisis epidemiológico se evaluaron variables como la

incidencia, sexo, edad, procedencia, zona, etc. A partir de los insumos y servicios prestados por los hospitales, se estableció el costo por día-cama de los pacientes con dengue (D) y dengue grave (DG). Los costos directos e indirectos calculados en pesos Colombianos fueron convertidos a dólares estadounidenses empleando el promedio anual de la tasa de cambio oficial establecida por

el

banco de la República de Colombia. La información se ingresó en una base de datos elaborada

para tal efecto utilizando el programa Microsoft office Excel 2007®. Resultados. La incidencia

media del D fue de 36,5 casos por 100 mil habitantes (DE:2,4) y DG de 4,7 casos por 100 mil habitantes (DE:12,8). El promedio de la tasa de mortalidad específica por dengue fue de 0,3 x 100000 habitantes. El promedio de la tasa de letalidad por dengue fue de 0,9 x 100 casos. De estos pacientes 1498 (76.2%) vivían en la zona urbana y 467 (23.8%) en la zona rural. La razón entre los casos de D/DG fue de 7:1, se encontró que 1713 (87.2%) de los casos se les diagnostico dengue y 252 (12.8%) DG. La distribución según el género fue del 56.8%(1116 casos) para el género masculino y él 43.2%(849 casos) para el género femenino. El 57.2% de los pacientes fueron menores de 14 años, es decir más de la mitad de la población estudiada fueron pacientes pediátricos. El 39.4% (774) de los casos con impresión diagnóstica de dengue tenía un régimen de seguridad social en salud subsidiado. El mayor número de casos con diagnostico de dengue se presento en los municipios de Montería, Tierralta y Cérete con 23.9%, 18.5% y 9.3% respectivamente. La ocupación más frecuente de las personas afectadas por este padecimiento y/o a las cuales se les diagnostico dengue y dengue grave fueron: Estudiantes 995(50,6%), Infante 274(13,9%) y amas de casa 202(10,3%). Las pruebas de laboratorio más utilizadas (frecuencia de usos) en pacientes con D y DG fue el recuento de plaquetas (D:2,517; DG:3,893), el hemograma (D:1,736; DG:2,625) y el hemoparásitos (D:0,977; DG:1,054). El costo en el manejo de vectores ascendió a US$ US$3.194.348. El costo medio de hospitalización por día cama de un paciente con

D

fue de US$678 y para el DG fue de US$1.073. El costo total generado durante el año 2003 al

2010 por el dengue en el Departamento de Córdoba fue de US$4.033.382. Conclusiones. El dengue

es

endémico en el departamento de Córdoba a pesar de su baja mortalidad es una amenaza para la

salud pública. La información del reporte de casos de dengue es crucial para medir la carga, el impacto económico y social; por lo cual los entes de salud deben asumir esta responsabilidad con más compromiso. Además, los grandes costos generados por el manejo de vectores afectan la economía regional, por lo que es necesario establecer un plan eficaz de acción para la prevención y

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control de esta enfermedad.

Palabras clave: Dengue, Dengue grave, Epidemiologia, Historias clínicas, Córdoba.

INTRODUCCIÓN

Haga una breve introducción del desarrollo del proyecto, la justificación para la ejecución, los objetivos que se plantearon y el alcance de los mismos con la ejecución del mismo (Máximo 800 palabras).

El dengue es una enfermedad infecciosa, viral y aguda que afecta al hombre, causa la mayor morbilidad y mortalidad en países de regiones tropicales y subtropicales de todo el mundo, principalmente en zonas urbanas y semiurbanas, producida por cualquiera de los cuatro serotipos del virus del dengue DEN-1, DEN-2, DEN-3 y DEN-4 (1), es transmitido a través de la picadura de un mosquito infectado, el Aedes aegypti, implicado como el principal vector de la enfermedad (2,

3).

La OMS (Organización Mundial de la Salud) considera al dengue, como la segunda infección re- emergente entre las enfermedades tropicales, como una de las principales enfermedades virales transmitidas al hombre por vectores y la incluyó como una enfermedad con alta prioridad en la investigación (4). Es una enfermedad de gran impacto epidemiológico ocasionando un aumento en los costos económicos, sociales y alta mortalidad. El dengue ocupa el quinto lugar en la lista de las enfermedades tropicales desatendidas en las Américas en términos de años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) (5). Sin embargo, con el débil, sistemas de vigilancia pasiva, la verdadera carga puede ser subestimada. Dado su crecimiento exponencial se ha convertido en un problema de salud pública, se estima que más de 100 millones de personas padecen dengue clásico y miles de casos de dengue hemorrágico se pueden presentar cada año, especialmente en los países tropicales donde se favorecen el desarrollo y la proliferación del vector (6).

En general, las manifestaciones clínicas causadas por los virus de dengue pueden variar desde una enfermedad febril inespecífica, como la fiebre del dengue (FD) en la mayoría de los casos, a una enfermedad más grave con hemorragia, trombocitopenia y pérdida de plasma, en los casos de dengue hemorrágico (DH). Cuando el DH acompañado con insuficiencia circulatoria se denomina síndrome de choque por dengue (SCD) (7, 8).

La Organización Panamericana de la Salud (OPS) durante los años 2001 al 2007, informó que más de 30 países de las Américas notificaron 4.332.731 casos de dengue; de los cuales 106.037 correspondieron a casos dengue grave (DH). Además, el número total de muertes en el mismo periodo fue 1.299 con una tasa de mortalidad del 1,2%. Los países del cono sur (Argentina, Brasil, Chile, Paraguay y Uruguay), en el período comprendido entre 2001 y 2007, notificaron el 64,6% (2.798.601) de todos los casos de dengue en las Américas, de los cuales 6.733 fueron dengue grave con un total de 500 muertes. Por otra parte, los países andinos (Bolivia, Colombia, Ecuador, Perú y Venezuela) registraron un 19% (819.466) de casos de dengue en las Américas. Esta fue la

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Américas, y 306 muertes (9).

En Colombia, el dengue es una enfermedad endemo-epidémica y en gran parte de su territorio existe la enfermedad o está en riesgo, los cuatro serotipos ya han sido reportados (10, 11). En el año

2004 y 2006 fue el país con más casos de dengue hemorrágico (DH) y muertes por esta causa en

América (12, 13). Según la nueva clasificación de la OMS (14, 15), en el año 2010 se registraron

157.152 casos de dengue, el 94% fueron dengue (147.670 casos) y el 6% dengue grave (9.482

casos). Adicionalmente, ocurrieron 217 muertes para una letalidad del 2,28%.

En Córdoba región tropical del Caribe Colombiano en el año 2002, se registraron 2.664 casos de dengue (D) (128 x 100.000) y 197 casos de dengue grave (DG) para unas tasas de 9.47 casos x

100.000 habitantes. La incidencia media del dengue y dengue grave durante los años 2003 – 2010

en Córdoba, según los datos reportados por la secretaria de Salud del Departamento de Córdoba, fue de 36,5 casos por 100 habitantes (DE: 2,4) y 4,7 casos por 100 mil habitantes (DE: 12,8) respectivamente.

Por otro lado, el dengue tiene un impacto económico sustancial en los países emergentes. Una epidemia de dengue, representa más allá de la morbilidad y eventual mortalidad (16) un severo golpe a la actividad económica de los países o ciudades que la padecen. La enfermedad afecta considerablemente al desarrollo e inclusive podría postularse como un indicador de subdesarrollo. Los individuos y las familias se ven afectadas por la pérdida de salarios, el costo por la atención recibida, el costo del tratamiento, ausentismo escolar y los efectos prolongados durante la recuperación (17-19).

Como reflejo de la vida real, una marcada heterogeneidad de las características demográficas y

socioeconómicas se expresa en estudios realizados a nivel mundial y demuestran una diversidad en los costos de los servicios de salud. Según los estudios económicos realizados en las décadas de

1970 y 1980 sobre las epidemias de Puerto Rico y Cuba, los costos ascendieron a más de US$100

millones (por concepto de servicios médicos, pérdidas de jornadas de trabajo, medidas de control y salarios pagados al personal sanitario), además de las pérdidas indirectas debidas a la disminución del flujo de turistas y al deterioro de la imagen política del país, costos que no fueron contabilizados

(20).

Estudios realizados en 8 países de América y Asia (Brasil, El Salvador, Guatemala, Panamá, Venezuela, Cambodia, Malasia y Tailandia), han demostrado que los pacientes hospitalizados presentan características clínicas más grave que los pacientes ambulatorios, por una alta incidencia de los fenómenos de sangrado y mayor duración de la fiebre. Demostrando que el total de costo de un caso hospitalizado es en promedio de 3,7 veces más alto que la de un caso ambulatorio (21). El impacto económico del dengue no se conoce en su totalidad debido a que las investigaciones desarrolladas hasta la fecha se centran en las epidemias, y las comparaciones están limitadas por importantes diferencias metodológicas (5) y no incluyen toda la carga generada por esta

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enfermedad. Además del subregistro y errores de diagnóstico se han convertido en los principales obstáculos para medir el impacto económico del dengue. En el trópico colombiano se dificulta aún más el diagnóstico, ya que existen patologías de obligatorio diagnóstico diferencial como leptospirosis, hantavirus, arenavirus, malaria y rickettsiosis entre otras.

La situación del dengue en Córdoba como en Colombia no ha sido esclarecida, hasta el momento no se cuenta con estudios que analicen la incidencia y los gastos que se generan con la aparición de esta enfermedad. Las estrategias para su prevención y control han sido algunas veces mal aplicadas o no sostenidas y por lo tanto en gran medida ineficaces.

El objetivo de este trabajo fue realizar un estudio descriptivo de tipo retrospectivo en el que se analizaron las características epidemiológicas y el impacto económico del dengue en el departamento de Córdoba (Colombia) durante el período 2003 a 2010.

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Figura 1. Virus del Dengue (27, 28) Los viriones maduros son partículas esféricas de 40

Figura 1. Virus del Dengue (27, 28)

Los viriones maduros son partículas esféricas de 40 – 60nm de diámetro, que contienen un núcleo electrodenso de 30nm de diámetro rodeado por una bicapa lipidica. La envoltura es de 10nm de espesor y contienen dos proteínas que dan proyecciones localizadas en la superficie del virión de aproximadamente 7nm de longitud. Esta bicapa lipidica se deriva de la membrana celular del hospedero (29, 30). La nucleocapside icosaedrica contiene una molécula de ARN de simple cadena, con orientación positiva de aproximadamente 11kb de longitud y peso molecular de 4.2KD. La superficie viral es inusualmente lisa y la membrana está completamente cubierta por la proteína E (31). El virión es infeccioso y está compuesto por 6% de ARN, 66% de proteínas, 9% de carbohidratos y 17% de lípidos (8).

El genoma Viral tiene una longitud de 9.500 a 12.500 nucleótidos, presenta una caperuza tipo I (cap) con una estructura Gppp Amp cubriendo el extremo 5´, seguido por una secuencia dinucleotidica conservada AG y carece de cola poliadenilada (poli A) en el extremo 3´ y termina con una secuencia dinucleotidida conservada CU (32). El único marco de lectura abierto (MLA) está flanqueado por dos regiones no traducidas (RNT) en ambos extremos (3” y 5”) y codifica a tres proteínas estructurales y siete proteínas no estructurales 5_UTR-C-prM-E-NS1-NS2A-NS2B-NS3- NS4A-NS4B-NS5- UTR-3 (UTR: Región no traducida, C: capside, prM: Precursor de la membrana, E: Proteína de envoltura, NS: Proteína no estructural) (Figura 2). La ruptura de las uniones C-prM, prM-E, ENS1, y NS4A-NS4B es realizada por la enzima signalasa retículo endoplásmica (33).

La tasa de mutación del genoma varía según el serotipo, de 4.5x10-4 sustituciones por sitio cada año para DENV-1 a 9x10-4 para DENV-3 (34), la cual es menor a la del virus de RNA, que tiene alrededor de 10-3 sustituciones por sitio por año. La razón de ello es controversial, pero el vector tiene al parecer una función relevante en la selección de variantes genéticas como factor de estabilidad genómica (35).

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Figura 2. Genoma del virus dengue (33) Las tres proteínas estructurales (C, M y E)

Figura 2. Genoma del virus dengue (33)

Las tres proteínas estructurales (C, M y E) están localizadas en el extremo aminoterminal (5”) ocupando la cuarta parte de la capacidad codificadora del ARN viral, mientras que las proteínas no estructurales (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5) están en el extremo carboxilo de la poliproteína (36, 37).

Proteínas estructurales: La proteína C, es el componente básico de la nucleocápside, es pequeña de aproximadamente 12KD con una elevada carga positiva y rica en residuos de lisina y arginina los que le confieren un carácter altamente básico que permite su interacción con el ARN viral, con el que forma la nucleocápside como componente estructural. Es el primer polipéptido viral sintetizado durante la traducción.

La proteína prM de 26KD, es incidida proteoliticamente por una proteasa del aparato de Golgi, durante la maduración viral para dar lugar a la formación de la proteína M de 8KD. Esta escisión parece ocurrir un poco antes o coincide con la liberación del virus, el segmento pr del amino terminal es secretado al medio extracelular pero necesariamente no ocurre en todas las moléculas proteicas presentes en la membrana viral, ya que en ocasiones aparece la proteína M junto a la prM en el virión maduro (38). El segmento de pr es predominantemente hidrofílico, y contiene de uno a tres sitios de glicosilación y seis residuos de cisteína conservados, que participan en los puentes disulfuros intramoleculares.

Los anticuerpos contra prM pueden mediar la inmunidad protectora, quizás por neutralización de los viriones liberados que contiene proteínas prM no procesadas. Existe en 2 formas, dependiendo de la maduración del virus:

- Proteína pre-M (prM): célula-asociada o viriones inmaduros, glicosilada.

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- Heterodimeriza con proteína E: esencial para el propio plegamiento de E (39).

La proteína M madura, es una proteína de membrana, extracelular o de virus maduros, resultado de la proteólisis de prM y eliminación de la porción amino terminal, C-terminal no-glicosilado, localizada en la porción carbono terminal de la pr M, contiene un ectodominio acortado (41aa), seguido por dos dominios potenciales extendidos sobre la membrana. Está estrechamente asociada a la envoltura lipídica. La formación de M a partir de prM parece crucial en la morfogénesis del virus, lo que implica un incremento en la infectividad y la reorganización de la estructura de la superficie viral (36).

La proteína E, forma parte de la envoltura viral y constituye la proteína más grande del virión. Tiene un peso de 53-54KD constituye la principal proteína estructural y es la más conservada, la fusión con la célula huésped es inducida por pH bajo. Se presenta como un homodímero en la superficie del virión maduro e intracelularmente se puede encontrar como un heterodímero junto a la proteína prM en forma de prM-E. Es el componente principal de las proyecciones de la superficie del virión observadas por microscopía electrónica. En la proteína E radican las principales funciones biológicas del virión tales como: inducción de anticuerpos neutralizantes, inmunoamplificadores e inhibidores de la hemoaglutinación, tropismo tisular, maduración viral, enlace al receptor celular y fusión de membrana catalizada por ácidos necesaria para la infección (36, 40).

Las proteínas no estructurales presentan las siguientes funciones:

NS1: Es una glicoproteina de 39-41KD, contiene un marco de lectura de aproximadamente 353 a 354 aminoácidos, que existe asociada a la célula, en la superficie celular y en forma extracelular. Es capaz de de inducir la formación de anticuerpos fijadores del complemento. Es sintetizada en el retículo endoplasmatico rugoso como una glicoproteina monomerica y un periodo corto se une formando un homodímero, esta es transportada al aparato de Golgi donde sufre modificaciones y de aquí a la superficie celular, liberándose al medio extracelular (41).

La función específica de la proteína NS1 no está muy bien dilucidada; sin embargo, algunos estudios han asociado a la glicoproteína NS1 con el ensamblaje y maduración del virión, le fue atribuida la función de “chaperona” durante el ensamblaje del virus dengue, en el “encapuchamiento” del genoma 21 y la replicación del ARN viral en diferentes flavivirus (37).

NS2: Está constituida por dos proteínas NS2A y NS2B. NS2A tiene un peso molecular de aproximadamente 22KD. Esta proteína puede actuar en el reclutamiento de las copias de ARN por la replicasa unida a la membrana. La proteína NS2B está asociada a la membrana, tiene un peso molecular de 14 KD, forma un complejo con NS3 y es un cofactor requerido para la función de la serina proteasa (41, 42).

NS3: Es la segunda proteína en tamaño del virus, aproximadamente de 618 a 623 aminoácidos, con un peso molecular de 70KD. Es un componente de la maquinaria enzimática de replicación del

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ARN viral. Es trifuncional con actividad: a. Proteasa en el dominio N-terminal, que es responsable del procesamiento proteolítico de la poliproteína viral; b. Helicasa, estimulando dominios NTPasa esencial para la replicación del ARN; c. ARN trifosfatasa en el dominio C-terminal (33, 43).

NS4: Esta da origen a NS4A y NS4B, son proteínas relativamente pequeñas de 16 a 27 KD

respectivamente. NS4A, participa en la replicación del ARN, anclando componentes de la replicasa

a la membrana celular. NS4B, se localiza en sitios de replicación del ARN pero también está dispersa en la membrana citoplasmática y en el núcleo (44).

NS5: Es la ultima proteína codificada en el marco abierto de lectura, presenta entre 900 a 905 aminoácidos, tiene un peso molecular de 103 a 104 KD y es una de las mas conservadas. Es una proteína básica y se cree que funciona como ARN polimerasa ARN dependiente (45).

Los ácidos nucléicos genómicos, por sí mismos, son infecciosos, por lo que las autoridades de salud recomiendan manejar este virus en el nivel de bioseguridad 2 (BLS-2, por sus siglas en inglés).

Patogénesis .


El mecanismo inmunopatológico que se desarrolla ante la infección de los serotipos de dengue (Den 1,2,3,4) no se conoce con exactitud, sin embargo, se han reportado a nivel mundial modelos hipotéticos, para tratar de explicar porque un paciente puede desarrollar las diversas formas clínicas de la enfermedad:

Teoría de la virulencia. La hipótesis planteada por Rosen (1977) (46, 47), expone que la virulencia de las distintas cepas de los cuatro serotipos del virus puede aumentar cuando estos agentes pasan repetidamente por el hospedero humano. Las cepas más virulentas son las responsables de los síntomas graves que se observan en la DH/SCD. Esta virulencia de ciertas variantes virales puede estar ligada a un determinismo genético. Una mutación de una región precisa del gen de la proteína

E asegura la atenuación o la reversión a la virulencia de una especie dada; se asocia de esta forma la

aparición de cuadros graves con determinadas cepas virales o mutantes de éstas. Teoría secuencial. La fisiopatogenia del dengue está basada en la hipótesis postulada por Halstead et al (1970), esta teoría se apoya en datos epidemiológicos y experimentación en animales, según

los cuales la FHD/SCD es el resultado de una respuesta inmunológica previa con el virus del dengue (anticuerpos adquiridos forma activa o pasiva), los cuales en presencia de una segunda infección por otro serotipo formarían inmunocomplejos con el virus infectante. Se incluyen, los menores de 1 año de edad con infección primaria nacidos de una madre portadora con experiencia inmunológica con dengue, los cuales portan anticuerpos transferidos por vía transplacentaria (12,

48).

Hipótesis integral. Kourí et al (49), planteo la hipótesis integral donde incluye a los factores de riesgo como predisponentes para padecer la enfermedad. Entre estos factores se encuentran los del individuo, relacionados con la existencia de anticuerpos contra el virus dengue, la edad, el sexo, la raza y las enfermedades crónicas como el asma y la diabetes; y factores de riesgo epidemiológicos relacionados con el vector (capacidad de ser infectante y alta densidad), el intervalo entre ambas

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infecciones, la amplia circulación viral y factores relacionados con el serotipo y la virulencia del agente. La presencia o ausencia de estos factores individuales, factores epidemiológicos y virales hacen posible que ocurra o no una epidemia de DH/SCD.

Teoría de la estructura viral. Leitmeyer et al (50), plantea una hipótesis relacionada con cambios observados en la estructura del virus; refiere que se presentan diferencias en la secuencia de aminoácidos entre los genotipos del virus dengue 2 (genotipo del sudeste asiático y el genotipo americano), que se han asociado con las distintas formas de presentación clínica de la enfermedad. Estas diferencias han sido observadas en las proteínas prM, E, NS4b y NS5, y además en las regiones NTR, sugieren que podrían ser determinantes primarios para el desarrollo de DH.

Teoría de la selección de mutantes. Guzmán et al, (51) se refiere a un cambio fenotípico rápido, la selección de mutantes de escape a la neutralización. Este fenómeno fue observado en el virus de la poliomielitis tipo 3, después de la administración de la vacuna trivalente oral. En el caso del virus del dengue, un mecanismo parecido de selección de mutantes de escape a la neutralización podría ser la presencia de anticuerpos neutralizantes heterológos después de una infección con el serotipo de dengue 2 (infección primaria), el serotipo del dengue 1 escapa de los anticuerpos neutralizantes. Pero cuando se inocula al huésped un nuevo serotipo del dengue-1, estos virus son libres de interactuar con los anticuerpos y producir una enfermedad grave.

Teoría de la interacción del dengue y otros Flavivirus. Avilés et al, (52) analizaron la interacción de las infecciones por dengue con los Flavivirus: encefalitis de San Luis (SLE) y fiebre amarilla (YF), indicando que las infecciones previas con SLE y YF en pacientes con dengue-2 conducen a respuestas secundarias para los cuatro virus del dengue.

En forma generalizada, el virus del dengue penetra en la célula diana mediante su unión a un receptor celular, utilizando glicoproteínas, después de penetrar a la célula por endocitosis o fusión directa. Ante una infección primaria por un determinado serotipo origina anticuerpos neutralizantes capaces de proteger por largo tiempo contra la reinfección con el virus homólogo y durante solo 2-3 meses contra los otros serotipos. Frente a variantes de estos serotipos, pueden desarrollarse anticuerpos subneutralizantes o no neutralizantes. Estos anticuerpos se relacionan con los fenómenos inmunopatogénicos que caracterizan las formas graves de esta infección (53, 54).

Durante una infección secundaria con la presencia de anticuerpos heterotípicos en la circulación, se formarían complejos inmunes (antígeno anticuerpo) cuyos anticuerpos serían menos eficientes en la neutralización de la partícula viral. Estos complejos serían internalizados por las células del sistema fagocítico mononuclear (monocitos y macrófagos), al interactuar con los receptores Fc tipo I (CD64) y II (CD32) de la membrana celular. Esto facilitaría la penetración y multiplicación viral en las células hospedadoras, provocando una mayor cantidad de células infectadas, fenómeno descrito como “amplificación dependiente de anticuerpo” (ADA) (12, 53, 55, 56).

El virus del dengue clásico se comporta de forma bifásica, como resultado de un síndrome de

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respuesta inflamatoria y todas las respuestas inmunes que se desencadenan, se liberan interleuquinas como 1, 2 y 6 que estimulan el termostato hipotalamico, ocasionando la elevación de la temperatura y los altos niveles del factor tumoral alfa unido a otras citoquinas se han identificado como los responsables de las artralgias y las mialgias (55, 57, 58).

En los casos de DH se exacerba la activación y liberación de citocinas (59), lo que se relaciona con la mayor gravedad del cuadro clínico siendo responsables del aumento de la permeabilidad vascular, lo cual genera salida de plasma hacia el espacio extravascular, con un cuadro de hipovolemia, hemoconcentración y shock. También se ha demostrado que en los pacientes con DH se activa el sistema del complemento y en los casos graves se pueden detectar concentraciones elevadas de las proteínas C3 y C1q, los complejos virus-anticuerpos circulantes podrían ser los que activan la reacción en cascada del complemento (58) (Figura 3).

DH es posible que se acompañe de reacciones autoinmunitarias, debido posiblemente a la presencia de anticuerpos contra la proteína viral E y la proteína viral NS1, presentando reactividad cruzada con algunos factores de la coagulación y con las plaquetas (60). Durante la segunda infección con el virus dengue estos anticuerpos preexistentes pueden mediar la activación del complemento y la pérdida del plasma, pueden desempeñar un papel importante en el mecanismo patogénico (59), provocando trombocitopenia (61), trastornos de la coagulación y en algunos casos coagulación intravascular diseminada (60).

en algunos casos coagulación intravascular diseminada (60). Figura 3. Modelo de la inmunopatogénesis del dengue severo

Figura 3. Modelo de la inmunopatogénesis del dengue severo (62).

Al analizar el complejo mecanismo patogénico del DH se debe tomar en cuenta la virulencia de la cepa infectante. En este sentido se ha reconocido la asociación de algunos genotipos, como los

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serotipos Den 2 y Den 3 de origen asiático, con casos y epidemias de DH. De los virus DEN-3, las cepas del subtipo III, o Sri-Lanka, se consideran las más virulentas y se agrupan en el subtipo C, según la técnica RSS-PCR (63). El DH/SCD responde a un mecanismo multifactorial donde están presentes factores inherentes al virus y factores que dependen de la respuesta inmune del hospedero

(57).

Respuesta
Inmunitaria .
 


Los monocitos parecen ser la población celular más permisible para la replicación del virus dengue (64). Además de los monocitos, los linfocitos T CD4+ son capaces de secretar TNF alfa, al exponerse a antígenos de virus dengue in vitro (65). Estudios con células humanas y líneas celulares en cultivo, así como de infección experimental en modelo murino (66), han sugerido la participación del TNF alfa en la patogénesis de la infección por dengue (67). Los máximos niveles de interleuquina 10 y del receptor II de TNF alfa están correlacionados con la trombocitopenia (68)(Figura 4). La respuesta inmune a los antígenos virales es en gran medida dependiente de las células T, los primeros linfocitos en activarse son los linfocitos CD4 y CD8. La respuesta inmune del huésped puede ser protectora (conducir a la curación) o patogénica, que se caracteriza por una excesiva producción de citoquinas entre ellas la interleuquina 2 (IL2), así como un cambio en la respuesta del tipo TH1 a TH2 y una inversión del índice CD4/CD8 (14).

interleuquina 2 (IL2), así como un cambio en la respuesta del tipo TH1 a TH2 y

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Figura 4. Mecanismo patogénico del dengue (69)

La respuesta del tipo TH1 ha sido relacionada con casos leves de dengue y TH2 han sido relacionados con el dengue hemorrágico. Por lo tanto, estos datos indican la importancia de los genes Th en mediar la patogénesis de la infección por dengue. El aumento de los niveles séricos de IL-4, IL-6 e IL-10 se observan principalmente en los casos de dengue hemorrágico en grados III y IV. Por el contrario, los niveles de IFN- γ e IL-2 fueron más altos en los casos de dengue y dengue hemorrágico en el grado IV. La Il-2, por su parte, en títulos altos produce la extravasación de plasma, pudiendo ser este uno de los mecanismos del cuadro inmunopatológico (70).

Los monocitos infectados son lisados por los linfocitos TCD4+ y TCD8+ de reactividad cruzada. La lisis de estas células, por los linfocitos T citotóxicos o por el efecto citopático del virus, libera los mediadores inflamatorios contenido en ellas, como proteasas, hidrolasas, factor de necrosis tumoral, interleuquinas 1 y 6, prostanglandinas de la serie E y los leucotrienos como el LTB4, los cuales aumentan la adherencia del monocito al endotelio (71).Las células Th17 tienen un papel importante en la defensa del huésped contra los microbios y son potentes inductores de autoinmunidad e inflamación de los tejidos. Una reacción cruzada con las plaquetas y células endoteliales dan lugar a la severidad de la enfermedad (72).

Kurane et al (73) han mostrado evidencias definitivas acerca de la presencia de clones de células T de reactividad cruzada en la respuesta inmune humana contra el virus dengue. Tras la infección por el virus dengue se generan linfocitos T CD4+ CD8- y CD4-CD8+, específicos del virus dengue; la mayoría de estos linfocitos T poseen reactividad cruzada y actividades citotóxicas. Pérez et al (74), analizaron la producción de oxido nitroso por las células sanguíneas ante la presencia del virus dengue y observó un efecto de aparente inhibición. La presencia de anticuerpos heterotípicos en la sangre pudo haber mediado una supresión de la enzima oxido nitroso sintasa a través de la infección mediada por receptores Fc de las células diana, este efecto inhibidor pudiera ser el responsable de los niveles disminuidos de oxido nitroso en el suero de pacientes que desarrollaron la forma clínica severa. En el dengue se ha demostrado que el oxido nitroso suprime la producción de ARN y proteínas virales en las células infectadas. Aunque la producción excesiva de oxido nitroso tiene consecuencias patológicas, la supresión de su producción también puede dar lugar a efectos indeseables: una disminución de la producción de este mediador en la infección secundaria por el virus dengue pudiera asociarse al daño endotelial propio de la FHD/SCD.

Otras hipótesis se refieren a la actividad catalítica de la proteína de la envoltura y las formas virulentas de ciertas variantes virales. La primera se apoya en la homología estructural entre la secuencia conservada de la proteína de envoltura y ciertas secuencias de factores de la cascada de la coagulación, específicamente el plasminógeno y el activador del plasminógeno. Se ha podido constatar, por análisis computarizado, que existe una región de 20 residuos de aminoácidos de la proteína E del serotipo 4 del virus dengue que tiene similitud con una familia de factores que incluyen el plasminógeno, primer mediador de la fibrinolisis, y otros como el factor X, la protrombina y el activador del plasminógeno. La actividad de la plasmina, forma activa del plasminógeno, está modulada fisiológicamente por un antagonista, alfa2-antiplasmina, que se une a

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la serina en el sitio activo del plasminógeno/plasmina. Se plantea que la infección por el virus

dengue induce la formación de anticuerpos específicos contra la proteína E del DEN-4, los cuales

reaccionan cruzadamente con el péptido del plasminógeno que representa la región de similitud con

la proteína E, la conversión plasminógeno-plasmina no se produce por la existencia de anticuerpos

contra el virus del dengue que reconocen el sitio de unión al antagonista; por lo tanto, se produce la alteración hemostática (75).

Además de la homología estructural con el plasminógeno, los defectos de la coagulación pudieran deberse a: deficiencia del complejo protrombina por daño hepático (76), coagulopatía de consumo por la activación de fagocitos mononucleares y del factor plaquetario 3 liberado de las agregaciones plaquetarias, coagulación intravascular diseminada, vista en los casos de choque prolongado (77).

Para la eliminación de las partículas virales infectantes los anticuerpos antivirus median tres funciones fundamentales: la destrucción mediada por el complemento, la neutralización del virus y

la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Las células B, en la medida que se activan y

proliferan, son capaces de capturar y procesar antígenos virales para presentarlos a las células T

auxiliadoras, incrementando el número de estas células activadas (78).

La capacidad de un individuo de producir una respuesta dada, siguiendo una estimulación antigénica, está determinada genéticamente. Los genes de la respuesta inmune, en asociación con el MHC, restringen la especificidad de la respuesta de linfocitos T a un antígeno determinado. La respuesta de las células T y la muerte celular programada pueden contribuir a las alteraciones sistémicas que conducen al dengue hemorrágico y podría ser responsable de suprimir o retrasar la eliminación viral, conllevando a una mayor carga viral y al aumento de la inmunopatogenesis (79). Pérez et al (80), reportaron al TNF alfa y la IL-10 estaban significativamente asociado con dengue

hemorrágico. El TNF alfa y TGF- B1 fueron relacionados con la respuesta de protección ante el virus. Los resultados sugirieron que la predisposición genética y el más alta producción de TNF alfa

y una disminución en la producción de IL-10 parece aumentar la susceptibilidad al dengue

hemorrágico durante una infección secundaria del serotipo 2 del dengue, mientras que el aumento

de la producción de TGF- B1 pueden proteger durante el desarrollo de dengue hemorrágico.

Manifestaciones
Clínicas .



El dengue presenta un amplio espectro de manifestaciones clínicas que varían desde una forma asintomática hasta tres formas clínicas definidas: fiebre del dengue clásico, fiebre del dengue hemorrágico y síndrome de choque por dengue. El período de incubación de la enfermedad es de 4 a 6 días (3 mínimo y 14 máximo) (2, 81) (Figura 5). Muchas epidemias de fiebre del dengue se asocian a complicaciones hemorrágicas tales como: epistaxis, hemorragia gingival, hemorragia gastrointestinal, hematuria e hipermenorrea (1).

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Figura 5. Manifestaciones del síndrome viral por dengue (12). Fiebre indiferenciada. Especialmente en los niños

Figura 5. Manifestaciones del síndrome viral por dengue (12).

Fiebre indiferenciada. Especialmente en los niños en la etapa de lactantes y preescolares puede presentarse fiebre indiferenciada como la única manifestación de la enfermedad; en algunas circunstancias se acompaña con exantema maculopapular, síntomas respiratorios y diarreas (8).

Fiebre del dengue. Las características clínicas de la fiebre del dengue dependen a menudo de la edad del paciente. Los niños mayores y los adultos pueden tener una enfermedad febril leve o bien la clásica enfermedad incapacitante de inicio abrupto, fiebre alta, cefalea intensa, dolor retroorbital, dolores musculares, articulares y erupción cutánea. Las hemorragias de la piel (con prueba del torniquete positiva, petequias o ambas), no son raras. La rabdomiolisis y miocarditis son infrecuentes y fueron descritos en un caso de dengue clásico. Es frecuente la leucopenia y en ocasiones se observa trombocitopenia. La tasa de mortalidad es sumamente baja (57, 82, 83).

Fiebre del dengue hemorrágico. El cambio fisiopatológico principal que determina la gravedad de la enfermedad en el DH (Dengue hemorrágico) y los distingue del dengue clásico es la extravasación de plasma, por un incremento del hematocrito y la hemoconcentración. En el DH sin choque, la enfermedad suele comenzar con un aumento súbito de la temperatura (Figura 6), que viene acompañada por rubor facial y otros síntomas constitucionales no específicos que se asemejan al dengue, como anorexia, vómitos, cefalea y dolores musculares o de las articulaciones. Algunos pacientes se pueden presentar dolor de garganta y en el examen clínico pueden encontrarse congestión faríngea. El malestar epigástrico, la sensibilidad en el reborde costal derecho y el dolor abdominal generalizado son comunes (84).

La temperatura es típicamente alta durante 2 a 7 días y luego baja a un nivel normal o subnormal; ocasionalmente, puede subir hasta 40-41°C y pueden presentarse convulsiones febriles. La manifestación hemorrágica más común es una prueba del torniquete positiva (76).

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Durante la fase febril inicial se pueden observar petequias finas diseminadas en las extremidades, las axilas, la cara y el paladar blando. A veces se aprecia una erupción petequial, cuando la temperatura ya es normal. Pueden verse erupción maculo-papular o rubeoliforme al principio o al final de la enfermedad. La epistaxis y la hemorragia gingival son menos comunes. En ocasiones se produce una hemorragia gastrointestinal leve (85).

El hígado puede palparse a principio de la fase febril. Su tamaño oscila de apenas palpable a 2-4 cm por debajo del reborde costal y no muestra correlación con la gravedad de la enfermedad, pero la hepatomegalia se observa con más frecuencia en casos de choque. Suele presentarse dolor a la palpación pero en general no se observa ictericia, ni siquiera en los pacientes con un hígado agrandado y doloroso a la palpación. La esplenomegalia es poco común en los lactantes pequeños, pero a veces se encuentra un marcado aumento de tamaño del bazo en el examen radiográfico (84).

de tamaño del bazo en el examen radiográfico (84). Figura 6. Evolución diaria de la enfermedad

Figura 6. Evolución diaria de la enfermedad del dengue (14).

En los casos leves o moderados todos los signos y síntomas desaparecen cuando sede la fiebre. La lisis de la fiebre puede ir acompañada de sudoración profusa y de cambios leves en la frecuencia del pulso y en la presión arterial, junto con frialdad en las extremidades y congestión de la piel. Estos cambios reflejan los trastornos circulatorios leves y transitorios resultantes de cierto grado de extravasación de plasma. Los pacientes suelen recuperarse espontáneamente o después de recibir líquidos y electrólitos (86).

Entre 1-5% de los casos de dengue presentan manifestaciones neurológicas, las cuales aparecen en cualquier momento de la evolución de la enfermedad. El virus dengue tipos 2 y 3 son los que más afectan el sistema nervioso central, ocurren en la infección primaria y en la secundaria, tanto con el dengue clásico como con el hemorrágico. Las manifestaciones clínicas neurológicas que se pueden presentar son: trastornos de conciencia pasajeros, vértigo, alucinaciones, convulsiones febriles, encefalopatías encefalitis meningismo Guillain-Barré mielitis transversa neuritis óptica

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encefalomielitis aguda diseminada, dolores neuríticos, ataxia post-dengue, psicosis, depresión y amnesia (87, 88).

Para la definición del DH la OMS tiene establecidos unos criterios cuyo cumplimiento es indispensable para la aceptación del caso en estadísticas sanitarias internacionales:

1. Fiebre de varios días de duración, frecuentemente bifásica.

2. Manifestaciones hemorrágicas que pueden ser cualquiera de las siguientes: prueba del lazo o

torniquete positiva, petequias, equimosis o púrpura, evidencia de sangrado por las mucosas.

3. Trombocitopenia (< 100.000 plaquetas).

4. Evidencia de permeabilidad vascular por cualquiera de las siguientes manifestaciones: elevación

del hematócrito mayor del 20% de la normalidad, caída del hematocrito tras terapia hídrica igual o superior al 20% del valor de base registrado, signos de permeabilidad plasmática (derrame pleural, ascitis, hipoproteinemia).

Fiebre del choque del dengue. La fiebre del choque ocurre mediante un mecanismo denominado reforzamiento inmunológico (immune enhancement), propiciado usualmente por infecciones secuenciales por serotipos heterólogos. En casos graves, el estado del paciente se deteriora en forma súbita luego de una fiebre de pocos días de duración (89). El SSD es la complicación más temida en los cuadros de DH. Este síndrome es definido como la existencia de un cuadro de DH confirmado con manifestaciones agregadas de falla circulatoria tales como presión diferencial disminuida (20 mm de Hg o menos), hipotensión en relación a la edad, pulso rápido y débil, llenado capilar anómalo, cianosis ,etc (76).

La disfunción miocárdica se ha reportado, y tiende a ser más severa en pacientes con el DSS, en comparación con aquellos con DC o DHF. La fisiopatología de la lesión celular del miocardio en la enfermedad del dengue todavía no es completamente dilucidado, la participación del miocardio en puede resultar de la invasión directa del virus dengue a los músculos o una respuesta inmunológica mediada por citocinas (71). El aumento del factor de necrosis tumoral alfa, las interleuquinas 6, 13 y 18 y factores citotóxicos en pacientes con dengue pueden llevar a un aumento de la permeabilidad vascular y shock (90); estas citoquinas pueden jugar un papel en el desarrollo de lesión celular miocárdica pero hasta el momento es desconocido. Es de destacar que sólo DEN-2 y DEN-3 se ha reportado como el causante de complicaciones cardíacas en pacientes con virus dengue (91, 92). Se menciona que las complicaciones cardiacas no son infrecuentes en la enfermedad del dengue. El reconocimiento precoz de la afectación miocárdica en la enfermedad del dengue, ayudara al pronto restablecimiento de la inestabilidad hemodinámica evitando al mismo tiempo la sobrecarga de líquidos y ahorrar el manejo invasivo en el tratamiento de pacientes afectados de dengue (93). La duración del choque es corta, el paciente puede morir en 12-24 horas o recuperarse con rapidez después de recibir el tratamiento de reposición de líquidos apropiado (8). Cuando el choque no es

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corregido puede dar lugar a complicaciones como la acidosis metabólica, hemorragia grave del aparato gastrointestinal y otros órganos, y un pronóstico desfavorable. Los pacientes con hemorragia intracraneal pueden tener convulsiones y presentar coma. También puede aparecer una encefalopatía secundaria a las alteraciones metabólicas y electrolíticas (15).

La convalecencia en el DH con o sin choque es corta y sin incidentes. Aún en casos de choque profundo, una vez que este desaparece los pacientes que sobreviven se recuperan en 2 - 3 días. La reaparición del apetito es un buen signo pronóstico. Un hallazgo común en la convalecencia es la bradicardia o arritmia sinusales y una característica erupción petequial del dengue (15).

La OMS para definir Síndrome de shock por dengue tiene en cuenta los criterios establecidos para definir dengue hemorrágico y además debe haber evidencia de fallo circulatorio (hipotensión, taquicardia, pulso débil, piel fría y húmeda, agitación) (89).

Las manifestaciones inusuales del dengue se han descrito desde hace aproximadamente tres décadas

y, desde entonces se han reportado numerosos pacientes con compromiso hepático y neurológico principalmente, con una mortalidad alta comparada con la de casos de dengue hemorrágico/síndrome de choque por dengue (94).

La OMS clasifico al DH de acuerdo al grado de severidad de la enfermedad:

Grado I: fiebre, síntomas constitucionales no específicos, la prueba del torniquete es positiva. Corresponde a la forma benigna (Fiebre de dengue).

Grado II: Grado I + sangrando espontáneo (la piel, las encías, el tracto digestivo). También corresponde a la forma benigna.

Grado III: Grado II + fallo circulatorio y agitación. Corresponde a la forma severa (puede expresarse como DH o como "Síndrome de choque hipovolémico por dengue (SCD) que puede ser mortal.

Grado IV: Grado III + el choque profundo, pulso y tensión arterial no detectables. También corresponde a la forma severa (36, 95).

Nueva
clasificación
del
dengue 


ha

reconocido y recomendado la clasificación del dengue en: fiebre del dengue (FD)

y el dengue hemorrágico (DH) con o sin síndrome de choque por dengue

(DSS) (96). Sin embargo, esta clasificación ha sido cuestionada por expertos (7, 14, 97) en el tema

Durante tres décadas, la Organización Mundial de la Salud (OMS)

por considerarla rígida y dependiente de los resultados de laboratorio y no toma en cuenta otras

formas severas de la enfermedad como encefalitis, hepatitis y miocarditis.

Santamaria et al, (97) mencionaron que cualquier nuevo sistema de clasificación para el dengue

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debe poner de relieve el carácter dinámico del dengue tanto en el aspecto clínico, hematológico y

los perfiles inmunológicos. Aunque la mayoría de los pacientes con dengue, se recuperan con o sin

tratamiento, el reto para el clínico es la identificación de la minoría que podría progresar a una enfermedad grave y puede morir sin adecuada intervenciones después de los primeros días de la fiebre. Una clasificación modificada debe basarse: 1. En la gravedad (severidad de la pérdida de plasma, la gravedad del sangrado y la gravedad de la insuficiencia orgánica); 2. Ser capaz de

identificar las señales de advertencia de pérdida de plasma antes del shock; 3. Llamar la atención a la evaluación hemodinámica de detección de shock en las primeras etapas; 4. Facilitar un algoritmo

de manejo de casos en base a lo siguiente: La presencia o ausencia de señales de advertencia antes

del desarrollo de la enfermedad grave, compensación de shock o shock hipotensivo y la gravedad

de

la hemorragia.

El

TDR/OMS (Programa de Capacitación e Investigación de enfermedades transmisibles de la

Organización Mundial de la Salud) opto por una nueva clasificación de los casos de dengue, debido

a los resultados obtenidos en el estudio DENCO (Dengue Control) cuya finalidad fue obtener

información de un elevado número de pacientes con dengue confirmado y encontrar una mejor manera de clasificación, así como identificar los signos de alarma y predecir los casos que van a evolucionar a la gravedad, que podrían ser útil para mejorar el protocolo de gestión de casos de dengue (14) .

La información clínica fue obtenida de casi 2.000 pacientes con casos confirmados de dengue, procedentes de siete países de dos continentes. El estudio concluyó que el 18 y el 40% de los casos no pueden ser clasificados por medio de la actual clasificación de casos de dengue de acuerdo a la OMS y más del 15% de los casos con shock no podían ser clasificadas como graves, debido que éstas no cumplían con algunos de los criterios que se consideran como un caso de DH/SCD. En el estudio resulto una nueva propuesta de clasificación de la enfermedad (14):

DENGUE: con síntomas o signos de alarma

DENGUE SEVERO. Se clasifico al dengue severo de acuerdo a los siguientes criterios; pérdidas graves del plasma, asociadas a un shock hipovolémico y/o dificultad para respirar debido al exceso de líquido acumulado en los pulmones, b) graves hemorragias, según al criterio del médico de asistencia y c) los daños a los órganos: hepatitis severa por dengue (transaminasas superiores a 1000 unidades), encefalitis por el dengue, o graves daños a otros órganos, como la miocarditis por dengue. Estos criterios de gravedad del dengue presentaron el 95% de sensibilidad y 97% de especificidad (Figura 7).

Además, el estudio permitió la identificación de algunos signos y síntomas que se presentan en los pacientes un día antes del empeoramiento de su estado. Los signos de alarma permiten la identificación precoz del paciente de dengue que va a evolucionar al dengue grave y principalmente proporciona al médico la oportunidad de comenzar un tratamiento temprano con la sustitución de líquidos por vía intravenosa y por lo anterior mejorar el pronóstico del paciente.

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Figura 7. Clasificación de dengue de acuerdo a la OMS DENCO-2009 (98). Un factor de

Figura 7. Clasificación de dengue de acuerdo a la OMS DENCO-2009 (98).

Un factor de riesgo importante es el dolor abdominal a la palpación tanto para adultos y niños, así como el sangrado de las mucosas y la trombocitopenia menor de 10.000xmm3. Otros signos de alarma, en los adultos, son letargo (somnolencia, a veces alternando con irritabilidad), hipoalbuminemia y un hematocrito elevado. También en algunos adultos la presencia de comorbilidad fue significativa.

Esta nueva clasificación cuenta con un apoyo científico riguroso y coincide, en características generales, con los criterios de los médicos expertos en dengue pero esta clasificación necesita ser validado en la práctica, por lo que el acuerdo firmado en la sede de la OMS era la aplicación de un nuevo período en un mayor número de países, a fin de evaluar su utilidad y la viabilidad en situaciones de endemia de dengue y durante las epidemias de la enfermedad, tanto en los hospitales y en unidades de atención primaria a la salud, el estudio DENCO se encuentra en fase

3.

Distribución
geográfica 


La epidemiología y dinámica de transmisión del dengue cambió drásticamente a consecuencia de la llamada segunda guerra mundial; la irrupción y movimientos de las tropas expandieron la distribución geográfica (Tabla 1) de todos los serotipos virales así como la presencia y densidad del A. aegypti, su principal vector, se distribuye en casi el 80% del territorio situado entre los 1.000 y los 2.200 metros sobre el nivel de mar (99).

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La primera gran epidemia parecida al dengue fue descrita en Asia, África y América del Norte entre 1.779 - 1.780. Sin embargo, se encuentran datos reportados en la enciclopedia China de la dinastía Chin (265-420 d. C.), cuadros clínicos compatibles con dengue; donde relacionaron la enfermedad con insectos voladores asociados al agua. El dengue se conoció en América entre 1.827 - 1.828, a raíz de una epidemia en el Caribe que cursaba con fiebre, artralgias y exantema (6).

Tabla 1. Distribución geográfica a nivel mundial de los cuatro serotipos del dengue (100).

Distribución geográfica de los virus del Dengue

 

SEROTIPO

GENOTIPO

ORIGEN GEOGRAFICO

 

I

Sudeste Asiático, China, Este de África

II

Tailandia

DENV-1

III

Cepas Selváticas aisladas en Malasia

IV

Islas del oeste del Pacifico y Australia

V

América, Oeste de África y algunas Asiáticas

 

Americano

América Latina, Caribe, India e Islas del pacifico

Asiático 1

Malasia, Tailandia

DENV-2

Asiatico2

Vietnam, China, Taiwan, Sri Lanka, Filipinas

Americano/Asiático

Tailandia, Vietnam, América

Cosmopolitan

Amplia distribución

 

I

Indonesia, Malasia, Filipinas, Islas del Pacifico

II

Tailandia, Vietnam, Bangladesh

DENV-3

III

Sri Lanka, África, India, Samoa

IV

Puerto Rico, América central, América Latina, Haití

 

I

Tailandia, Sri Lanka, Filipinas, Japón

II

Indonesia, Malasia, Haití, Caribe, América

DENV-4

III

Tailandia

IV

Selváticas

El dengue hemorrágico es un fenómeno de este siglo. En Filipinas en 1954, fue reconocido primero como un síndrome distinto y a partir de la fecha se ha visto un incremento en la incidencia de DH con relación al DC en muchos países. Tailandia en 1958, reportó su primera epidemia, la enfermedad se expandió más tarde a otras naciones de Asia (Tailandia, Malasia, Singapur, Vietnam, Pakistán, China, etc) y el Pacífico, en muchos de ellos la enfermedad ha sido un problema de salud y la causa principal de hospitalización (39).

En 1953-54 en Trinidad se aisló por primera vez el Den 2, a partir de casos no epidémicos. En las Américas, la incidencia de las infecciones por el virus del dengue se incremento bruscamente a partir de 1960. La primera epidemia de dengue clásico (DEN 3), comprobada por laboratorio,

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ocurrió en Venezuela en 1963-64 (2, 101). Se han identificado brotes en el Caribe y las Antillas, ejemplo de esto es la epidemia en Colombia a mediados de los años 70 por el serotipo 1 y en 1977 en Jamaica, con extensión a las otras islas caribeñas, Centroamérica, Colombia, Venezuela y Guayanas. Las epidemias más importantes de la región ocurrieron en Cuba en 1981 y en Venezuela entre 1989 y 1990, todos los serotipos se han aislado en diversos momentos de casos autóctonos en las Américas (17).

El DH, en la década de 1980, comenzó una segunda expansión dentro de Asia, cuando Sri Lanka, la

India y las Islas Maldivas reportaron sus primeras epidemias, después de una ausencia de 35 años,

también ocurrieron epidemias en Taiwán y la República Popular China (39).

A

pesar del bajo reporte de dengue en África, las epidemias de FD causadas por todos los serotipos

se

han incrementado a partir de 1980. Ha habido mucha actividad en el Este africano, y se reportó

una gran epidemia en Seychelles (1970), Kenya (1982, DEN-2), Mozambique (1985, DEN-3),

Djibouti (1991-1992, DEN-20), Somalia (1982-1983, DEN-2) y Arabia Saudita (1994, DEN-2). No

se han reportado epidemias en el Norte de África y el Medio Oriente (99).

Durante los últimos 15 años, la propagación del dengue fue acelerada, en todos los países de Latinoamérica y el Caribe infestados con grandes poblaciones de A. aegypti. Se ha observado una marcada tendencia de aumento en el número de casos registrados cada año, desde más de 250.000

al inicio de los años noventa hasta más de 600.000 a fines del siglo XX y más de un millón de casos

en el año 2003 (102).

En 1970, en las América sólo estaba presente el DEN-2 y el DEN-3 fue aislado 1977 en Colombia y Puerto Rico. En 1977 se introduce el DEN-1, lo que tuvo como consecuencia una pandemia en la región durante un período de 16 años. En 1981 se introduce el DEN-4, causando igualmente epidemias, principalmente en el Caribe. En 1981, una cepa de DEN-2 proveniente del Sudeste asiático provocó la primera gran epidemia de DH en las Américas. Para 1997, 18 países de América habían reportado casos confirmados de FHD, que ahora es endémica en muchos de esos países

(103).

El virus DEN-3 reapareció recientemente en las Américas, después de una ausencia de 17 años. Este serotipo fue el primero que se detectó asociado con epidemias de dengue/DH en Nicaragua, en 1994. Casi simultáneamente, el DEN-3 fue confirmado en Panamá y en 1995 en Costa Rica (104). Considerando que el serotipo 3 estuvo ausente de esta región desde 1977, y que la introducción de

una nueva cepa está relacionada con la ocurrencia de casos y epidemias de DH/SCD, la situación en

el área se vuelve más seria si se tiene en cuenta que en las Américas la mayoría de la población,

particularmente aquélla por debajo de 17 años, es susceptible a este serotipo (105).

En Colombia, entre 1998 y 2004 se hicieron 1.180 intentos de aislamiento viral en células C6/36, detectándose los 4 serotipos. El DEN-2 se aisló todos los años con mayor frecuencia durante los brotes (43% y 40% de los cepas); el DEN-1 se detectó entre 1998 y 2001; el DEN-3 se detectó en el brote del 2001 con similar frecuencia al DEN-2 (36%), por primera vez en Colombia luego de 23

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años ausente, y fue el prevalente entre 2002-2004 (92% de los aislados); el DEN-4 se aisló solo en el 2000 (27%) y en el brote del 2001 (20%). El genotipo de cada serotipo se identificó por análisis de RSS-PCR. Se encontraron el subtipo A (ó III), C (ó I) y B (ó II) de los serotipos 2, 1 y 4, similares a los que están circulando en países de América y oriundos del Asia. Los DEN-3 fueron del subtipo C (ó III) iguales al virus que entró en América en 1994 oriundo de Sri-Lanka, India. Los genotipos del 2 y 3 encontrados en Santander producen con mayor frecuencia DH (106).

Actualmente, los 4 serotipos del virus de dengue circulan con regularidad en las Américas y al menos en 14 países se ha registrado la presencia simultánea de más de un serotipo en la población. En 2001, seis países: República Dominicana, Ecuador, Panamá, Perú y Venezuela, documentaron la circulación simultánea de los 4 serotipos del virus de dengue. El número de países donde más de un serotipo viral circula ha aumentado de forma constante, lo que favorece la incidencia de más casos de infecciones secundarias y en consecuencia, un aumento del riesgo de DH/SSD (107) (Figura 8).

un aumento del riesgo de DH/SSD (107) (Figura 8). Figura 8. Circulación de los cuatros serotipos

Figura 8. Circulación de los cuatros serotipos de dengue en las Américas en el año 2010, incluido el Serotipo 2 asiático/Americano altamente virulento (108).

Reservorio. 
 


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Los mosquitos del genero Aedes (Diptera: Culicidae, Subgenero Stegomyia) son considerados los vectores naturales del dengue. Aedes aegypti considerado como el principal vector en el sector urbano y Aedes albopictus implicado como el segundo vector de importancia en las Américas. Los mosquitos Aedes luteocephalus, A.furcifer, A. taylori y A. vittatus, han sido descritos como vectores activos en el ciclo selvático en el oeste del continente Africano (100).

Aedes aegypti. El mosquito Aedes aegypti, vector de los virus del dengue, fiebre amarilla y oeste del Nilo, entre otros, tiene su origen en el cinturón tropical de África donde generalmente se encuentran las especies del subgénero Stegomyia. Se describe que llego a las Américas en los barriles de agua transportados por los navíos de los colonizadores y exploradores, también se cree que se introdujo en América, como una especie diseminada por el hombre por medio del transporte de sus adultos, huevos, larvas o pupas en barcos, aviones y transportes terrestres. Es una especie silvestre, habitando libre del contacto con el hombre. Ancestralmente, desde esas áreas, inició una dispersión efectuada por el hombre, que lo ha llevado a constituirse en un mosquito cosmopolita. Su presencia es detectada en la mayor parte de las áreas tropicales o subtropicales, comprendidas entre los 45º de latitud norte y los 35º de latitud sur, en las zonas isotermales intermedias a los 20ºC

(109).

Diversas arbovirosis son transmitidas por este vector, pero el papel epidemiológico más importante está asociado como transmisor de la fiebre amarilla y, actualmente del dengue. Las características del Aedes aegypti de acuerdo a sus habitad son netamente antropófilos, domésticos y su erradicación se lleva a cabo en criaderos ubicados en el peridomicilio (110, 111).

También utilizan las aguas limpias ubicadas en objetos o construcciones, como neumáticos, baterías viejas, recipientes de todo tipo, botellas, floreros y piletas, entre otros, para establecer sus criaderos (112), con bajo tenor orgánico y de sales disueltas, mediante la puesta de huevos en la superficie del recipiente a la altura de la interfase agua-aire (113).

Los huevos. Tienen dimensiones menores a 1mm de largo, son ovalados, inicialmente de color blanco, con el desarrollo del embrión se tornan de color negro, eclosionan en óptimas condiciones de temperatura y humedad en un lapso de 2 a 3 días. Los huevos resisten la desecación y temperaturas extremas con sobrevidas de 7 a 12 meses. La mayor parte de cada postura es de eclosión rápida, mientras un porcentaje reducido constituye los llamados huevos resistentes, inactivos o residuales, capaces de durar hasta un año. La hembra puede ovipositar de 100-200 huevos por postura (114, 115).

Las larvas. Inician un ciclo de cuatro estados larvarios, creciendo a lo largo de tres mudas desde un largo de 1 milímetro a los 6 ó 7 milímetros. Poseen caracteres morfológicos típicos, fuertes espículas torácicas laterales queratinizadas, peine de escamas unilineal en octavo segmento y sifón con forma de oliva corta, que destaca por su color negro se alimentan con el zooplancton y fitoplancton de los recipientes que habitan. Su desarrollo se completa en condiciones favorables de nutrición y con temperaturas de 25 a 29ºC, en 5 a 7 días. Son incapaces de resistir temperaturas

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inferiores a 10ºC, superiores a 44º o 46ºC, impidiéndose a menos de 13ºC su pasaje a estadio pupal

(116).

La pupa. En esta fase no se alimenta y su función es la metamorfosis de larva a adultoentre temperaturas 28º y 32ºC, en 1 a 3 días. Las variaciones extremas de temperatura pueden dilatar este período (114).

El adulto. Es la fase reproductora del A. aegypti. Las hembras hematófagas poseen hábitos de alimentación diurnos, en cercanía a los domicilios humanos, con gran afinidad a la alimentación sobre el hombre. El adulto emergente es un mosquito de color negro, con diseños blanco-plateados formados por escamas claras que se disponen simulando la forma de una "lira", en el dorso del tórax, y mostrando un anillado característico a nivel de tarsos, tibia y fémures de las patas (117).

El periodo de vida del mosquito adulto se ve afectada por las características climáticas, principalmente la humedad y la temperatura, pues condicionan sus actividades de alimentación, reproducción y reposo. A una temperatura inferior a 4°C o superior a los 40°C generalmente no sobreviven. A. aegypti en condiciones naturales sobrevive en promedio de 15 a 30 días, alimentándose aproximadamente cada tres días. Dichas condicionantes también influyen en su reposo, suele encontrarse cerca de las habitaciones humanas o en la peri domicilio, posado en lugares oscuros y protegidos, relativamente cerca del suelo (115).

Se ha medido la distancia del desplazamiento de vuelo de los mosquitos entre las casas; la hembra de A. aegypti puede volar en un radio promedio de 40 a 60 metros y por alguna razón, los machos se desplazan hasta más de los 80 metros. La distancia se halla influida, entre otras circunstancias, por la cercanía de criaderos preferidos, la accesibilidad para alimentarse y por los lugares de reposo. El viento ocasionalmente los desplaza más lejos y también pueden ser trasladados en vehículos terrestres (ferrocarril, autobuses, llantas usadas), marítimos o aéreos a mayores distancias. Durante la época de lluvias, las densidades se incrementan como consecuencia de la disponibilidad de un número mayor de criaderos (116).

Aedes albopictus (Stegomya albopictus). Aedes albopictus llamado también el mosquito tigre es un mosquito originario de Asia, que ha extendido su área de distribución en todo el mundo en las últimas décadas. Fue descrito por primera vez en La Reunión (isla del suroeste del Océano Índico) en 1913 (118). Mediante el transporte pasivo de larvas, con el desplazamiento de variadas mercaderías (neumáticos, brotes de bambú, etcétera), este culícido arribó a Texas, Estados Unidos en 1985 en neumáticos usados, provenientes de Asia y meses más tarde se encontraba en Río de Janeiro, Brasil. Siete años después se extendió a los países de Centro y Suramérica como República Dominicana y México. En 1995 fue reportado en Bolivia, Cuba y Honduras. En 1995 se encontró en Guatemala y en 1996 en El Salvador. En 1997 fue hallado en Islas Caimán, en 1998 en Argentina, en 1999 en Paraguay, en 2002 en Panamá y en 2003 en Uruguay y Nicaragua. En Colombia el primer reporte de esta especie se efectuó en el municipio de Leticia, Amazonas, en 1998 donde no hay presencia de A. aegypti (117).

Los datos sobre la biología de este vector son escasos, con la finalidad de describir el desarrollo

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inmaduro, la supervivencia, la longevidad, fecundidad y ciclos gonotrófico de A. Albopictus, estudios recientes, demostraron que el umbral mínimo de desarrollo de estados inmaduros se encontró a temperaturas de 0,4°C y su óptimo a 29.7°C. Los rangos más cortos para el desarrollo de estadios inmaduros se encuentran a 30°C, con una media de 8,8 d. La tasa óptima de crecimiento intrínseco fue observada entre los 25 y los 30°C. El más corto de los ciclos gonotrófico se encontraron a 30°C (media, 3.5 d) (118).

Es un mosquito de color oscuro, casi negro con unas características bandas blancas tanto en las patas como en abdomen. Mide entre 5 y 10 mm. La hembra es la única hematófaga y pica sólo poco antes de poner los huevos, acto que realiza dos veces al mes durante las estaciones cálidas. Los huevos pasan a mosquitos adultos en menos de 10 días. Pica tanto a seres humanos como a ganado, anfibios, reptiles y aves (119). Esta especie es más tolerante a las bajas temperaturas, los huevos de los mosquitos que viven en zonas templadas se han adaptado con rapidez al frió: resisten temperaturas más bajas que los mosquitos del trópico y sus huevos pueden incluso hibernar para eclosionar la siguiente primavera, con el aumento de la temperatura (120).

En general A. albopictus produce una mayor cantidad de huevecillos que A. aegypti. Las hembras de A. aegypti prefieren ovipositar en recipientes que contengan agua limpia, mientras que las A. albopictus lo hacen en recipientes con agua turbia que contenga cierta cantidad de material orgánico en descomposición (121). A. albopictus mantiene una amplia variedad de criaderos, tanto en recipientes artificiales como naturales; tiene más habilidad de colonizar en criaderos naturales, como huecos de árbol, axilas de las hojas de algunas plantas y huecos de rocas; es común encontrarlo en lugares con vegetación abundante (120). Toda vez que los mosquitos han emergido, se alimentan por primera vez entre las 20 y las 72 horas posteriores. Tales características lo transforman en un vector de más difícil control e improbable eliminación, una vez que éste se radica

(121).

Los hábitos alimenticios de las hembras hematófagas de A. albopictus son muy parecidos a A. aegypti, aunque prefieren alimentarse con más frecuencia afuera que adentro de las casas. Sus preferencias pueden variar hacia otras especies de mamíferos; en ocasiones se alimentan de animales de sangre fría, pero lo hacen principalmente de sangre humana (100).

Se ha detectado una verdadera "competencia", con A. aegypti por los mismos tipos de criaderos en ambientes urbanos, donde A. albopictus logra desplazar gradualmente a su competidor, con posterioridad a un tiempo de coexistencia (122). En otros aspectos, su biología y ecología es comparable a la de A. aegypti, siendo muy similares su morfología como larvas, pupas o adultos, diferenciándose por la estructura de las escamas del octavo segmento abdominal y del pecten, así como por sus espículas latero-torácicas cortas y hialinas en estado larvario y por los diseños de escamas plateadas, en cabeza y dorso de tórax pero en vez de un patrón en forma de lira, tiene una sola franja plateada en el dorso para los adultos (123, 124) (Figura 9).

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Figura 9. Aedes aegypti (izquierda) y Aedes albopictus (derecha) (124) . Aedes albifasciatus . Es

Figura 9. Aedes aegypti (izquierda) y Aedes albopictus (derecha) (124).

Aedes albifasciatus. Es un mosquito neotropical. Presenta una biología típica de mosquitos de inundación. Sus estadíos larvales se desarrollan en zonas deprimidas que se inundan temporariamente. La hembra deposita los huevos en terrenos húmedos que eclosionan luego de estar cubiertos por agua alrededor de 24 horas, los huevos albifasciatus han adoptado estrategias que les permiten sobrevivir en condiciones ambientales desfavorables, pueden resistir períodos secos de aproximadamente cuatro meses (125).

Los adultos aparecen en un mínimo de nueve días, pudiendo hacerlo de manera sincrónica. En ocasiones, los adultos alcanzan densidades muy elevadas, llegando a invadir importantes áreas urbanas, con los consecuentes perjuicios para los habitantes. Cuando estos incrementos poblacionales se registran en áreas agrícola-ganaderas, interfieren con la alimentación normal del ganado albifaciatus sobrevivir en regiones donde las precipitaciones y la temperatura son muy variable (126, 127).

Modo
de
transmisión 


El ciclo de transmisión de esta enfermedad es vectorial, cuando la hembra A. aegypti pica a una persona enferma en fase de viremia (primeros 5 días de iniciada la enfermedad) que tendrá el virus circulando en la sangre, causando la infección del mosquito, luego transcurren entre 2 y 15 días, tiempo en el cual el virus pasa desde la zona embrionario del aparato digestivo. Posteriormente, la progenie viral es liberada, diseminándose a través de la hemolinfa a los órganos blanco secundarios (tráquea, cuerpo graso, musculatura torácica, túbulos de Malpigui, ovarios, sistema nervioso) hasta

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que finalmente llega a las glándulas salivares, las cuales son consideradas como los órganos más importantes para una transmisión donde se replica; en este período el mosquito adquiere la capacidad de trasmitir el virus durante toda su vida (2 meses) a individuos susceptibles (100).

A continuación, el mosquito pica a una persona susceptible y le transmite el virus también a ésta,

así como a cualquier otra persona susceptible que el mosquito pique durante el resto de su vida. La hembra deposita los huevos en agua limpia y estancada o en lugares húmedos, dentro y alrededor de

la

casa (bidones, recipientes y llantas). En los criaderos, los huevos se convierten en larvas, luego

en

pupas y finalmente en mosquitos. Los huevos son depositados en las paredes de los recipientes y

si

no se mojan, pueden permanecer conservados por largos períodos. Una vez que toca el agua

empieza su desarrollo. Los huevecillos pueden estar infectados con el virus, de tal manera que

desde su nacimiento puede ser un transmisor de la enfermedad (11).

El ciclo endémico y epidémico del virus dengue es mantenido por el vector a través de la transmisión mosquito-hombre-mosquito, siendo el humano el huésped definitivo. La intensidad y tiempo de la transmisión dependen de la abundancia del vector y la presencia de humanos infectados con títulos altos de viremia. El dengue no se trasmite directamente de persona a persona, las personas y los mosquitos son el reservorio del dengue (2).

La transmisión transplacentaria del virus se ha reportado (128, 129), aunque no hay publicaciones sobre malformaciones congénitas atribuibles a la infección por dengue, pero sí una elevada proporción de partos prematuros (130-132). Las madres que han sufrido dengue por DEN-2 al final del tercer trimestre del embarazo han dado a luz productos que sufren también dengue, a veces mortal (128).

Factores

de
riesgo.
 


Es un concepto empleado para medir la probabilidad de la futura ocurrencia de un resultado negativo como la infección por dengue o un brote de dengue. Esta probabilidad depende de la presencia de una o más características o factores determinantes del suceso. Los factores de riesgo para la ocurrencia del dengue se han clasificado en macro-determinantes y micro-determinantes.

Factores macrodeterminantes.

Se considera que las principales causas se encuentran entre los llamados macro-determinantes (4) y entre ellos los principales factores de emergencia del dengue son:

Crecimiento poblacional: El porcentaje de población urbana y la expansión de las ciudades van en aumento. La incorporación de más tierras a la producción agrícola y el impacto de la deforestación indiscriminada para incrementar la construcción de viviendas, tierras para pastoreo y cultivos, en asociación con factores como el calentamiento global crea las condiciones para la aparición de enfermedades transmitidas por vector, como el dengue. Mondini y Chiaravalloti, informaron que el número de residentes por vivienda es un factor importante de riesgo, debido al A. aegypti, el vector

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del virus del dengue, regularmente se alimenta de la sangre, aumentando el riesgo de transmisión en los hogares con mayor número de residentes (133).

Urbanización inadecuada y no planificada: Caracterizada por la falta o la disponibilidad insuficiente de agua potable, así como la disposición inapropiada de residuos líquidos y sólidos, pobres condiciones de vivienda y la presencia de abundantes vectores. En Latinoamérica este factor es estimulado por el constante flujo migratorio de los habitantes de la provincia hacia las ciudades, en busca de mejores oportunidades de trabajo y condiciones de vida, por lo general que tampoco son satisfechas en los sitios de destino (134).

Migraciones: Se ha calculado que alrededor de 400 millones de personas cruzan las fronteras cada año a nivel mundial. Las razones de esta migración son variadas: el turismo, los desplazamientos causados por conflictos armados y la inmigración legal o ilegal de trabajadores, casi todas provenientes de países del tercer mundo (135).

Tráfico aéreo y marítimo: Conjuntamente con las migraciones, la globalización ha producido un marcado aumento del tráfico aéreo y el marítimo que favorece la circulación del virus del dengue entre las áreas endémicas y las áreas libres de la enfermedad (136, 137).

Calentamiento global: El calentamiento global perturba el delicado equilibrio, y por ende contribuye a nuevas epidemias del dengue y de otras enfermedades transmitidas por vectores. A pesar del innegable impacto negativo de los factores climáticos en la aparición y reaparición de enfermedades, el incremento de la transmisión del dengue en un área geográfica, parece ser más bien multifactorial, junto con las deficiencias de salud pública, y no exclusivamente el clima como factor determinante (134). Sin embargo, autores han reportado recientemente que el cambio climático ha alterado la distribución geográfica de los patógenos y vectores, provocando un incremento de las enfermedades de transmisión vectorial (98, 138).

Deficientes condiciones sanitarias: Los principales factores que influyen directa o indirectamente en aumentar la transmisión del dengue parecen ser: el bajo nivel socioeconómico, las pobres condiciones sanitarias, la incultura y el bajo nivel educativo de la población (139). Estas características están asociados a factores como el insuficiente suministro de agua potable, el precario manejo de las basuras y de las aguas servidas; además de la forma creciente en el medio ambiente de contenedores no biodegradables, entre los que se destacan los neumáticos, los cuales constituyen excelentes criaderos cuando almacenan agua de lluvia (140).

Deterioro de la infraestructura de la salud pública: El decaimiento de la mayoría de las infraestructuras de salud pública, han contribuido a empeorar la situación del control y prevención del dengue, los organismos de salud tienen pobre capacidad de respuesta, los programas de control de A. aegypti son ineficientes, la capacidad de los laboratorios de vigilancia epidemiológica limitada y no oportuna, la legislación inefectiva. Además, hay restricciones económicas típicas en la mayoría de los países de Latinoamérica y las autoridades sanitarias muestran preferencia hacia las actividades de contingencia para combatir las epidemias, en lugar de implementar medidas

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continuas de prevención para evitar que éstas aparezcas (141). La carencia de recursos han conducido a la escases de especialistas entrenados que conozcan y entiendan el manejo de la enfermedad y el vector para poder desarrollar medidas eficaces para la prevención y el control

(142).

Introducción de nuevos vectores: A. albopictus, un eficiente vector de dengue en Asia Suroriental, es ahora un potencial riesgo adicional en las Américas para la transmisión del dengue; puede actuar como vector en áreas urbanas y rurales, y no es antropofílico obligatorio como A. aegypti, por lo que en ocasiones este último es desplazado de su hábitat (110).

Factores microdeterminantes.

Los microdeterminantes de la transmisión del dengue son aquellos factores de riesgo del huésped (sexo, edad, estado inmune, condiciones de salud, ocupación), el agente (nivel de viremia) y el vector (la densidad de mosquitos hembras adultos, edad, frecuencia de alimentación, preferencia y disponibilidad de hospederos, susceptibilidad innata a la infección) (8).

Factores del huésped. Como se ha mencionado la primera infección por cualquiera de los virus Dengue causa un cuadro febril en el 25 al 10% de los casos infectados, mientras que en el resto de la población infectada no presenta síntomas clínicos. Esta primera infección deja inmunidad duradera para el serotipo infeccioso por medio de anticuerpos homólogos, mientras que durante 6 á 12 meses después de la infección deja inmunidad cruzada para los otros 3 serotipos por medio de anticuerpos heterólogos. Pasado este período estos anticuerpos heterólogos tienen la capacidad de capturar al virus, pero no lo inactivan, y los macrófagos fagocitan a este complejo virus vivos- anticuerpos. Se considera entonces que un paciente que sufre por segunda vez una infección por dengue hace un cuadro más grave que puede evolucionar a dengue hemorrágico (56).

No se ha reportado en la literatura médica presentación de dengue hemorrágico en una tercera ó cuarta infección, más sí en una primera infección, especialmente en lactantes menores de un año cuya madre padeció dengue antes ó durante el embarazo, y el lactante es infectado con un serotipo diferente del que infectó a la madre (143). La presentación de DH durante una primera infección en niños mayores y adultos es más probable si el serotipo infeccioso es DEN-2 muy virulento (144). Se han reportado factores de riesgo individuales que influyen a agravar o desarrollar la infección por dengue, como el: asma (145), diabetes mellitus (80), hipertensión arterial y anemia de células falciformes (146).

Factores del agente. En Colombia, región endémica co-circulan permanentemente los cuatro serotipos del dengue. El genotipo asiático perteneciente al serotipo 2 se encuentra más ampliamente distribuido en el mundo y se asocia con la severidad de la enfermedad. Se ha postulado que tiende a desplazar al genotipo americano perteneciente también al serotipo 2. Los estudios demuestran que los virus pertenecientes al genotipo asiático tienen mayor potencial de infección en mosquitos del género Aedes, lo cual implica un mayor potencial epidémico de estos virus, y por tanto, una mayor probabilidad también de causar epidemias e infecciones más severas en las poblaciones humanas

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(100) .

Como se mencionó anteriormente, las cepas o variantes virales se encuentran dentro de cada genotipo y difieren entre ellas por sustituciones nucleotídicas, producto de la deriva genética y de eventos de selección específicos del hospedero (31). Se han realizado estudios para determinar la competencia vectorial de mosquitos colectados en África frente a dos cepas virales, una proveniente del ciclo selvático y otra de un ciclo epidémico, reportando que no existen diferencias en cuanto la competencia vectorial a estas dos cepas entre los mosquitos de las diferentes localidades, pero sí se sugiere una diferencia en la tasa de infección dependiente del título viral (147).

Otros estudios evaluaron dos cepas del Genotipo III de dengue 3, una de las cuales desplazó la cepa circulante. En este caso, la cepa circulante se replicó de forma menos efectiva en el intestino medio de los mosquitos infectados, y mostró una disminución en los niveles de diseminación respecto a la cepa por la que fue desplazada. Esto demuestra que la competencia vectorial puede estar afectando la diseminación de cepas que puedan ser más virulentas (148) .

En Colombia se han caracterizado molecularmente diferentes cepas virales aisladas en la ciudad de Medellín en los últimos años, y se ha demostrado que existe una gran variabilidad entre ellas. Es probable que esa gran variabilidad pueda conferirle a algunas cepas virales mayor capacidad replicativa dentro de los mosquitos (149).

Factores del vector. La competencia vectorial, se refiere a la permisividad intrínseca de un vector de transmisión una enfermedad causada por un microorganismo, está determinada principalmente por factores genéticos que influyen sobre la capacidad del vector de transmitir tal agente infeccioso. La capacidad vectorial comprende tanto la interacción del vector con el patógeno, como la interacción de éste con el hospedero; mientras que la competencia vectorial está restringida exclusivamente a la interacción vector– patógeno (150).

Resultados de investigaciones sugieren que la presencia de receptores R67 y R80 (proteínas 67 y 80kDa) en las células epiteliales del intestino medio del A. aegypti y A. albopictus, son esenciales para el inicio de una infección exitosa por cualquiera de los cuatro serotipos del virus del dengue (150). Para determinar la importancia de estas proteínas en la competencia vectorial se llevaron a cabo estudios donde postularon a la proteína de 67KDa como un marcador de competencia vectorial, y se sugiere que aquellos individuos que tienen en la superficie de sus células epiteliales esta proteína pueden ser más susceptibles a la infección con dengue 2 (150). Una vez establecida la infección en el intestino del vector, el virus se disemina hasta en las glándulas salivares, siendo los órganos principales para la transmisión a un nuevo huésped. Estudios han permitido identificar proteínas en glándulas salivares de mosquitos del género Aedes que pueden llegar a estar involucradas en la entrada de los cuatro serotipos del virus dengue a estos órganos (150, 151).

Actualmente se identifico una proteína de 35 kDa, con la susceptibilidad al dengue serotipo 2 (DEN-2) en dos especies de mosquitos y dos líneas celulares de mosquitos. Por espectroscopia de masas identificaron una proteína muy conservada y expresada por células eucariotas denominada

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prohibitina. La inhibición mediada por anticuerpos a la infección y la precipitación siRNA mediaron la expresión prohibitina y redujo significativamente los niveles de infección y la producción de virus en los dos siguientes líneas celulares Aedes aegypti y Aedes albopictus. La microscopía confocal mostraron un importante grado de co-localización intracelular entre prohibitina y proteína E del DENV-2 y coimmunoprecipitation confirmó que la prohibitina interactúa con el dengue E. Prohibitin es la primera proteína expresada por los receptor del virus del dengue en las células de los vectores (152).

Investigaciones recientes han determinado que el dengue, se transmite principalmente por el Aedes aegypti y, en menor medida, por el Aedes albopictus. La distribución actual de estas especies invasoras se superponen y se ven afectados por la competencia interespecífica de larvas en sus hábitat, mostrando que la competencia también mejora la infección del dengue y las tasas de difusión en una de estas dos especies de vectores; determinaron que los altos niveles de competencia intra o interespecífica entre larvas aumento la susceptibilidad de A. albopictus a la infección por el virus del dengue y el potencial de transmisión, como se indica en infecciones diseminadas. La duplicación del número de larvas como consecuencia de la competencia del A. albopictus o A. aegypti, llevó a un aumento significativo (más del 60%) en la proporción de A. albopictus con una infección diseminada de dengue-2. La competencia del vector parece mejorar el resultado de la reducción de "barreras" (morfológicos o fisiológicos) a la infección por el virus, la difusión y pueden contribuir a la importancia de A. albopictus en la transmisión del dengue (153).

Cuando los viriones interactúan con los receptores en las células epiteliales del intestino medio y

penetran e infectan, el vector posee dos barreras naturales para defenderse de la infección: La primera barrera, el arbovirus es bloqueado en las primeras etapas de la infección del intestino medio

y se considera una “barrera ante la infección del intestino medio (MIB)”, pero si el virus logra

replicarse, una segunda barrera es capaz de superar la replicación del virión en el intestino medio y

evitar el paso de este a la hemolinfa y de diseminarse a otros órganos, esta barrera se denomina “escape del intestino medio (MEB)”(151).

La mayoría de los estudios de los flavivirus relacionados con la capacidad vectorial indican que el MIB en el A. aegypti es un determinante importante de transmisión del virus. Por otra parte, se considera a las barreras naturales del A. aegypti generalmente actúan como el mejor tejido para interrumpir el ciclo de vida del virus dentro del mosquito, ya que se convierte en primer punto de encuentro entre los insectos y el virus. Esto sugiere que la unión a los receptores del dengue al

intestino medio es fundamental para la comprensión de las interacciones iniciales del vector - virus

y ayudan a explicar MIB a la infección por dengue y las variaciones en la competencia del vector.

Por otra parte, sería de esperar que el serotipo del virus y el genotipo influiría en la unión del virus a los receptores del intestino medio (151).

Epidemiología
e
impacto
económico 


Epidemiología

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Epidemiología mundial. La enfermedad de dengue se manifiesta como endemia en los sitios donde habita el vector permanentemente y, como epidemia, cuando circula un nuevo serotipo en una

región con población susceptible o con condiciones ecológicas favorables. En la actualidad, el mosquito y el virus continúan su expansión global, y la Organización Mundial de la Salud estima que entre 50 y 100 millones de casos de FD y 250.000-500.000 casos de las formas más severas DH/DSS ocurren cada año y ocasionan unas 30.000 muertes, con un fuerte impacto sanitario, social

y económico en más de 100 países de todo el mundo (154, 155).

Actualmente, el dengue es endémico en más de 100 países: En el sudeste asiático, el Pacífico

occidental, América, África y el Medio Oriente. Aunque no se ha determinado con exactitud la carga real de la enfermedad, se estima que de los 2.500 millones de personas que viven en áreas en riesgo de transmisión, 50 millones se infectan anualmente y más de 500.000 contraen su forma más grave, el dengue hemorrágico (DH) (156). Durante las epidemias, las tasas de ataque pueden llegar

a afectar a 80-90% de las personas susceptibles y la letalidad puede ser mayor de 5% (157).

La mortalidad por DH/DSS puede alcanzar al 20%, siendo una causa principal de hospitalización y

muerte en niños en la región de las América, en la (Figura 10 y 11) se muestra la tasa de incidencia

y evolución del dengue en las Américas en los años en los años 1980-2009. Los cambios

epidemiológicos han sido aún más dramáticos que en Asia, entre 1940 y 1970, las epidemias de dengue eran muy raras ya que el vector A. aegypti había sido erradicado de la región. El programa de erradicación se discontinuó en la década del 70, el mosquito reinfectó el continente y, simultáneamente, reapareció el dengue epidémico. La introducción de nuevos serotipos y cepas provenientes de Asia condujo a la producción de brotes epidémicos severos anuales en países que habían estado libres de la enfermedad por 30-130 años (154).

La fiebre del dengue es endémica en la mayoría de los países americanos, donde todos los serotipos

se encuentran en amplia circulación. La primera gran epidemia de dengue hemorrágico (DH) en las

América ocurrió en Cuba en 1981, con 24.000 casos de DH, 10.000 casos de síndrome de shock por dengue (SSD) y 158 muertes reportadas en un período de tres meses. Durante el período 1978 -

1991 sólo circularon los serotipos de dengue 1, 2 y 4; el dengue 3 fue aislado en 1977 en Colombia

y Puerto Rico (103, 158).

En 1989, al menos 4 países de la región, Venezuela, Brasil, México y Colombia, han aislado cepas virales originarias de Asia Suroriental, potencialmente asociadas a las epidemias de dengue hemorrágico, en este año se produjo la segunda gran epidemia de DH, esta vez en Venezuela con 2.500 casos, causada por Den-2, desde entonces se ha registrado cifras cada vez más elevadas de casos de DC y DH cada año (107). En América, durante el 2008, se reportaron a la Organización Mundial de la Salud (OMS) 908.926 casos probables de dengue (58.521 confirmados), 25.696 casos

de dengue hemorrágico y 306 muertes (159).

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Figura 10. Evolución del dengue en las Américas en los años 1980-2009 según la OMS

Figura 10. Evolución del dengue en las Américas en los años 1980-2009 según la OMS (108).

El mayor número de casos probables de dengue reportados en Venezuela en el 2001, fue de 83.180 casos, de los cuales 6.541 fueron hemorrágicos; en sus últimos 10 años las muertes por dengue confirmadas, fueron 12.818 y la tasa de morbilidad acumulada 109,1 por 100 000 habitantes. El comportamiento epidemiológico de la enfermedad en las últimas décadas y en diversos países, como Brasil y Venezuela, se caracteriza porque los brotes que ocurren cada 3 a 4 años, van seguidos de períodos interepidémicos, donde no alcanza a disminuir la cifra de casos a los valores previos (94).

Estudios realizados en pacientes con dengue atendidos en el hospital general de Culiacán, México, en octubre - diciembre del 2003 se recolectaron 494 casos de dengue (435 de dengue y 59 de dengue hemorrágico), de los cuales solo 241 cumplieron los criterios de inclusión para este estudio (207 de dengue y 34 de dengue hemorrágico). La edad promedio de los pacientes fue de 34,7 ± 15,1 años (mínimo: 8; máximo: 86); 140 (58,1%) eran mujeres o niñas y 101 (41,9%) eran hombres o niños. La relación entre los casos de dengue y de dengue hemorrágico fue aproximadamente de 6:1, con más personas del sexo masculino con dengue hemorrágico y más del sexo femenino con dengue (P = 0,001). La media de la edad fue similar en ambas formas de la enfermedad: 34,5 ± 15,3 años en los casos de dengue y 35,3 ± 14,2 años en los de dengue hemorrágico; no se observaron casos de dengue hemorrágico en menores de 14 años de edad Asimismo la relación de casos de dengue y

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dengue hemorrágico fue similar en los diferentes grupos de edad (106).

fue similar en los diferentes grupos de edad (106). Figura 11. Tasa de incidencia del dengue

Figura 11. Tasa de incidencia del dengue en las Américas en los años 1980-2009 (108).

En 2005, Panamá experimentó la mayor epidemia de dengue desde 1993. Se realizó un estudio prospectivo clínico y epidemiológico reportando que la mayoría de los 130 pacientes confirmados de dengue eran adultos (82%), con una media de edad de 35 años y casi las tres cuartas partes (76%) 25 años de edad y más. Las mujeres representaban el 62% del total de la cohorte, y la mayoría de los casos (86%) procedían de zonas urbanas (160).

Murrillo et al, (161), en un estudio transversal de 231 casos de dengue obtenidos mediante muestreo no aleatorio consecutivo que se atendieron en el Hospital General de Culiacán “Dr. Bernardo J. Gastélum” y en el Hospital General de Zona 28, Instituto Mexicano del Seguro Social, de septiembre - noviembre de 2003 reportaron 209 (90.48%) fueron fiebre por dengue y 22 (9.52%) fiebre hemorrágica por dengue, con una proporción de 9 a 1. La edad promedio fue de 34.5 ± 15 años. La fiebre por dengue fue más frecuente en la mujer con 129 casos (61.72 %) en contraste con la fiebre hemorrágica por dengue donde predominó el sexo masculino en 17 (77.2 %), p < 0.05.

Córdoba et al, (89) reporto que el sexo femenino es el más afectado, el grupo etáreo más comprometido está entre los 13-14 años y es una de las causas más frecuentes de hospitalización y muerte de niños en zonas endémicas.

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Penna et al, (162) en un estudio denominado “alta incidencia de enfermedades endémicas en la región amazónica del Brasil 2001-2006” reportaron que la fiebre del dengue, era predominantemente en la zona urbana, que afectaba a personas de estratos altos y la mayor tasa de incidencia de la enfermedad se encontró en las personas 30-49 años de edad.

Epidemiología en Colombia. En Colombia, el dengue es una enfermedad endemo-epidémica y en

gran parte de su territorio existe la enfermedad o está en riesgo, los cuatro serotipos ya han sido reportados, su incidencia aumenta alarmantemente, anualmente se estiman 50.000 casos aproximadamente (163). Los primeros casos de dengue en Antioquia se reportaron en 1975 en el municipio de Puerto Berrío. Entre 1976 y 1977 se presentó una gran epidemia en el Magdalena Medio y en los años 1978-1979 se incrementó el número de casos en el departamento, afectando principalmente las regiones de Urabá, Bajo Cauca, Occidente y Magdalena Medio; desde entonces Antioquia es considerada como una zona de riesgo para la presentación de la enfermedad (164). En Colombia se han presentado cinco epidemias: en 1971-1972 por virus dengue 2, en 1975-1977 por virus dengue 3, en 1979-1978 por virus dengue 1, en 1982-1984 por virus dengue 1 y 4, y en

1985 por virus dengue 2; entre abril de 1995 y noviembre de 1997 se presentó una epidemia de

dengue en Ibagué en la cual se notificaron 3.419 casos y se aisló virus dengue 2 del suero de 7 pacientes (99).

En 1980 se constató la presencia del vector en la zona norte del Valle de Aburrá y en el municipio de Medellín y según los registros de la Dirección Seccional de Salud de Antioquia (DSSA), entre

1980 y 2003, la incidencia de dengue clásico en Antioquia ha oscilado entre 18.5 y 183 casos por

100.000 habitantes, con picos epidémicos en los años 1983, 1988, 1998 y 2003. El primer caso de dengue hemorrágico en Colombia se presento en Antioquia en 1989 en el municipio de Puerto Berrío De acuerdo a la presentación de casos de dengue en el año 2003, las regiones más afectadas fueron: Magdalena Medio, Nordeste, Occidente y Valle de Aburrá, con compromiso principalmente de la población entre 15 y 44 años (164).

En Colombia entre 1998 - 2003 se reportaron 283.357 casos, 27.997 (9.8%) eran de dengue hemorrágico. De estos, 46.615 (16.4%) fueron en Santander (4.450 severos), convirtiéndose en uno

de los departamentos que más casos informo al Ministerio de protección social (10, 11). En el año

2004 y 2006 fue el país con más casos de dengue hemorrágico (DH) y muertes por esta causa en

América (12, 13).

Para el 2010 se calculan 150.000 casos de dengue según el SIVIGILA y a la semana epidemiológica 37, se han presentado 136.414 casos de dengue, de los cuales el 93,5% corresponden a dengue (127.565 casos) y el 6,5% restante a dengue grave (8.849 casos). Adicionalmente, hay acumuladas 173 muertes por dengue, para una letalidad de 1,95%. El mayor número de casos por dengue y dengue grave han sido notificados en los departamentos de Antioquia, Santander, Valle, Risaralda y Tolima (165).

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En el Departamento de Córdoba, en el 2002 se informaron 2.664 casos de dengue clásico (DC) (128

x 100.000) y 197 casos de dengue hemorrágico (DH) para unas tasas de 9.47 casos x 100.000

habitantes y en el 2010 hasta la semana epidemiológica 37, se reportaron al SIVIGILA 396 casos de dengue (DC:371; DH: 25). La situación del dengue en Córdoba como en Colombia no ha sido muy esclarecida, hasta el momento no se cuenta con los suficientes trabajos que analicen la incidencia y los gastos que se generan con la aparición de esta enfermedad (110).

Impacto económico.

Las epidemias de dengue debilitan la fuerza de trabajo, saturan los servicios de salud y ocasionan gastos por hospitalización, asistencia a enfermos y campañas de emergencia para el control del vector, entre otros. Según los estudios económicos realizados en las décadas de 1970 y 1980 sobre las epidemias de Puerto Rico y Cuba, los costos ascendieron a más de US$ 100 millones (por concepto de servicios médicos, pérdidas de jornadas de trabajo, medidas de control y salarios pagados al personal sanitario), además de las pérdidas indirectas debidas a la disminución del flujo de turistas y al deterioro de la imagen política del país, costos que no han sido contabilizados (20).

En Tailandia durante el año 2001 se estimaron 427 años de vida perdidos por discapacidad (AVPD) por millón de habitantes. En Puerto Rico entre 1984 y 1994, el dengue causó en promedio 658 DALY por año y por millón de habitantes, con un máximo estimado durante el año 1994 de 2.153 DALY/millón de habitantes (166).

El estado de Zulia y en Venezuela, han ocurrido epidemias periódicas durante los últimos 15 años y

las cifras de morbilidad entre epidemias han sido de hasta 3.000 casos anuales; se realizo el primer

trabajo acerca del impacto económico del dengue entre los años 1997-2003, se encontró que el costo total generado por la endemia de dengue fue aproximadamente de US $1.348.077,54 (19, 167,

168).

El estudio realizado en la ciudad de Ho Chi Minh de Vietnam en el Hospital Children’s, tenía como

finalidad medir las consecuencias económicas de fiebre del dengue y dengue hemorrágico en el ámbito familiar en el periodo de agosto – noviembre del 2005, tomaron una muestra de 175 niños hospitalizados en edades comprendidas entre 0-15 años y a los padres de los niños o cuidadores fueron entrevistados para relacionar los gastos propios ocasionados con la enfermedad del niño, mostrando que en promedio una familia gasta US$61 dólares (95).

En Panamá en el 2005 (160) se evalúo el impacto económico nacional de la epidemia calculando un costo total de US$ 16,9 millones de dólares (US$5,22 por habitante). Además, estimaron que el gasto público en los esfuerzos de control del dengue fue de US$ 5 millones de dólares. En la ciudad de Clorinda, Argentina de enero a abril de 2007 se evaluó el costo-beneficio de una intervención de control de mosquitos adultos con fumigación, reportando que el costo total de la estrategia de intervención fue de US$378.372,00 es decir de US$8,05 por habitante (169). Otros autores han descrito en otros países como Brasil, cambodia y Cuba, los gastos generados en la prevención del

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dengue (Tabla 2).

Tabla 2. Costos generados por el control de vectores del dengue en algunos países.

   

Costos

en

el

manejo

de

 

Ciudad/país

Año

vectores (US$)

 

Autor

Cuba

1997

7.787.500

 

(19)

Sao Pablo/Brasil

2005

12.486.941,34

 

(170)

Panamá

2005

5.000.000

 

(160)

Cambodia

2001-2005

568.000,00

 

(21)

Argentina

2007

378.372,00

 

(169)

Córdoba/Colombia

2003-2009

2.021.357,33

 

Trabajo actual

Como reflejo de la vida real, una marcada heterogeneidad de las características demográficas y socioeconómicas se marca en estudios realizados a nivel mundial y demuestran una diversidad en los costos de los servicios de salud (Tabla 3). Estudios realizados en 8 países de América y Asia (Brasil, El Salvador, Guatemala, Panamá, Venezuela, Cambodia, Malasia y Tailandia), han demostrado que los pacientes hospitalizados presentan una enfermedad más grave que los pacientes ambulatorios, por una alta incidencia de los fenómenos de sangrado y mayor duración de la fiebre. Demostraron que el total de costo de un caso hospitalizados es un promedio de 3,7 veces la de un caso ambulatorio (21).

Tabla 3. Reportes a nivel mundial de los costos ambulatorios y hospitalarios generados de un paciente con diagnostico de dengue.

   

Costo

de

un

   

paciente

Costo de un paciente hospitalizado (us$)

Ciudad/país

Año

ambulatorio (us$)

Autor

Caracas/Venezuela

2000-2008

 

100-350

(171)

India

2006

 

432,2

(172)

Brasil

2005

221+/-336

 

676+/-433

 

El Salvador

2005

88+/-43

457+/-185

Guatemala

2005

88+/-72

418+/-199

Panamá

2005

332+/-235

 

1,065+/478

Venezuela

2005

168+/-71

627+/-166

Combodia

2005

 

115+/-47

Malasia

2005

317+/-105

 

947+/-389

Tailandia

2005

 

573+/-351

(21)

Zulia/Venezuela

1997-2003

 

94,9

(173)

Cuba

1997

 

42,48

(19)

Nicaragua

1994

 

130,00

(174)

Córdoba/Colombia

2003-2007

67,8

678 y 1073

Trabajo actual

*Trabajo actual

Shepard et al (5), realizaron una investigación en las Américas del 2001 al 2007, con el fin de evaluar el impacto económico del dengue, motivados por el creciente aumento de la enfermedad en las zonas endémicas y brotes en países donde no existía. Estimaron que el dengue en las Américas

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ocasiona un costo de US$2.1 mil millones por año en promedio, con un rango de US$1-4 billones teniendo en cuenta los análisis de sensibilidad (Tabla 4 y 5).

Tabla 4. Estimación del costo medio en los países de América/caso de dengue y el establecimiento en el año 2010 (5).

 

Casos ambulatorios

 

Casos hospitalización

 
         

Costos

   

País

Costos

Costos

Costos

directos

directos

directos

no

Costos

Costos

directos

no

Costos

Costos

médicos

médicos

indirectos

totales

médicos

médicos

indirectos

totales

US$

US$

US$

US$

US$

US$

US$

US$

Subregión Andina

               

Bolivia

95

10

51

155

143

111

137

392

Colombia

66

11

108

185

353

128

201

772

Ecuador

127

11

97

235

251

125

262

638

Peru

132

11

116

259

288

123

312

723

Venezuela*

118

18

194

331

864

64

310

1.238

América central

               

Belice

239

13

115

367

387

144

311

842

Costa Rica

279

14

174

467

503

157

469

1.129

El Salvador*

27

2

77

107

289

170

99

559

Guatemala*

24

10

78

111

304

155

72

531

Guyana

43

9

44

95

174

98

118

389

Honduras

52

12

60

124

179

135

161

475

México

264

13

209

489

502

144

563

1.209

Nicaragua

108

9

27

144

133

100

74

306

Panamá*

78

25

313

416

514

419

404

1.336

Surinam

92

17

172

281

435

193

463

1.091

América del Norte

               

Canadá

360

22

963

1.345

2.036

243

2.599

4.878

Estados Unidos

               

de América

401

23

1.186

1.610

14.350

254

3.199

17.803

Cono Sur

               

Argentina

279

12

202

463

617

138

545

1.300

Brasil*

49

18

317

383

381

47

460

889

Chile

259

12

207

478

523

136

557

1.216

Paraguay

55

11

62

128

218

127

167

512

Uruguay

314

15

244

574

601

170

659

1.430

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  CÓDIGO:
 

CÓDIGO:

UNIVERSIDAD DE CÓRDOBA

FINV-012

VERSIÓN: 01

 

EMISIÓN:

PRESENTACIÓN DE INFORME FINAL DE PROYECTO DE INVESTIGACIÓN

28/04/2011

PÁGINA 40 de 110

Tabla 5. Estimación del costo medio en los países de América/caso de dengue y el establecimiento en el año 2010 (5)

 

Casos ambulatorios

 

Casos hospitalización

 
 

Costos

     

Costos

   

País

Costos

directos

Costos

directos

directos

no

Costos

Costos

directos

no

Costos

Costos

médicos

médicos

indirectos

totales

médicos

médicos

indirectos

totales

US$

US$

US$

US$

US$

US$

US$

US$

El Caribe

                 

Antigua y Barbuda

 

274

18

390

682

762

199

1.051

2.012

Bahamas

 

336

19

553

907

1.198

208

1.491

2.897

Barbados

 

297

18

380

695

940

199

1.026

2.164

Cuba

26

7

39

72

134

76

106

317

Dominica

 

213

12

145

370

325

134

390

849

República

                 

Dominicana

80

15

145

239

391

162

391

944

Guayana Francesa

 

421

27

300

749

2.346

305

810

3.460

Guadalupe

 

421

27

289

737

2.346

305

779

3.430

Martinica

 

421

27

520

968

2.346

305

1.402

4.052

Granada

 

251

13

170

434

408

151

459

1.018

Haití

125

14

21

160

98

155

57

311

Jamaica

 

71

14

127

212

289

162

342

792

Aruba

 

420

26

734

1.180

2.500

291

1.980

4.771

Curasao

 

420

26

520

966

2.500

291

1.402

4.193

San

Cristóbal

y

               

Nieves

 

352

17

271

640

663

193

730

1.586

Santa Lucia

 

237

13

162

412

361

148

437

947

San

Vicente

y

las

               

Granadinas

 

74

13

157

244

377

147

424

948

Trinidad y Tobago

 

505

21

530

1.057

1.183

240

1.430

2.853

Anguila

 

334

21

1.052

1.408

1.929

236

2.839

5.004

Bermudas

 

334

21

1.944

2.300

1.929

236

5.246

7.411

Islas

Vírgenes

               

Británicas

 

334

21

1.052

1.408

1.929

236

2.839

5.004

Las Islas Caimán

 

334

21

1.206

1.561

1.929

236