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UNIVERSITE BORDEAUX 2
U.F.R. DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES
Anne 2014
N121
Thse pour lobtention du
Directeur de thse :
Monsieur Pierre TCHORELOFF
Jury
Monsieur Pierre TCHORELOFF
Monsieur Herv DEVILLER
Madame Muriel GRELLET
Prsident
Assesseur
Assesseur
REMERCIEMENTS
Membres du jury
A mon Prsident de Thse,
Monsieur Pierre TCHORELOFF,
Merci davoir accept de prsider cette thse. Egalement merci pour les enseignements
que vous mavez apport durant toute cette anne de Master.
A Herv Deviller,
Qui ma encadr durant toute cette anne dapprentissage et qui ma fait entirement
confiance sur le dveloppement de la stratgie de changement des dtergents.
A Muriel Grellet,
De mavoir si bien accueillie durant lt 2014 pour mon stage de fin de 5me anne. Vous
mavez fait dcouvrir et aimer le mtier dassureur qualit.
Ma famille
A mes parents qui mont encourag faire ce que javais envie de faire tout
simplement merci.
A ma sur qui en aura bientt fini avec les tudes, profite encore bien de ta dernire
anne dtudiante.
A mes amis
Un grand merci tous mes amis pharmaciens, qualiticiens et tous ceux que jai
rencontr Bourg.
1.2.1
Milieu .............................................................................................................................................................................................. 18
1.2.2
Matire ........................................................................................................................................................................................... 18
1.2.3
Main duvre .............................................................................................................................................................................. 19
1.2.4
Matriel.......................................................................................................................................................................................... 19
1.2.5
Mthode ......................................................................................................................................................................................... 19
LA PREVENTION DE LA CONTAMINATION ....................................................................................................... 19
2.1
Le personnel.................................................................................................................................................... 19
2.2
Les locaux et le materiel ........................................................................................................................... 19
2.3
La gestion des flux........................................................................................................................................ 20
LE MOYEN DE LUTTE : LE NETTOYAGE 3.......................................................................................................... 20
3
3.1
Mcanisme du nettoyage 8 ....................................................................................................................... 20
3.1.1
3.1.2
3.1.3
3.1.4
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
3.7
3.8
3.9
3.4.1
3.4.2
3.4.3
2.6.1
2.6.2
2.6.3
2.6.4
2.6.5
2.7
Mtrologie ....................................................................................................................................................... 38
2.8
Maintenance ................................................................................................................................................... 39
2.9
Equipements ................................................................................................................................................... 39
3
QUALIFICATION DUN SYSTEME DE NETTOYAGE EN PLACE ......................................................................... 39
3.1
Cahier des charges ....................................................................................................................................... 39
3.1.1
3.1.2
3.1.3
3.2
Analyse de criticit Fonctions/Composants..................................................................................... 40
3.3
Qualification de conception (Design conception : DQ) ............................................................... 40
3.4
Factory Acceptance Test (FAT) ............................................................................................................. 40
3.5
Site Acceptance Test (SAT) ...................................................................................................................... 41
3.6
Qualification dinstallation (QI) ............................................................................................................ 41
3.7
Qualification oprationnelle (QO)........................................................................................................ 41
3.8
Qualification de performance ................................................................................................................ 42
4
DEROULEMENT DE LA VALIDATION 13 ............................................................................................................. 43
4.1
Matrice de groupage Produit(s)/Equipement(s) .......................................................................... 44
4.1.1
4.1.2
4.1.3
4.2
4.3
4.4
4.5
4.6
4.4.1
4.4.2
4.5.1
4.5.2
4.6.1
Le protocole de validation .................................................................................................................................................... 52
4.6.2
La procdure de nettoyage................................................................................................................................................... 52
4.6.3
Le rapport de validation ........................................................................................................................................................ 53
LA REVALIDATION DE NETTOYAGE .................................................................................................................. 53
2.2.1
La phase dopportunit .......................................................................................................................................................... 58
2.2.2
La phase de Faisabilit ........................................................................................................................................................... 58
2.2.3
La phase de Conception ......................................................................................................................................................... 59
2.2.4
La phase de Ralisation ......................................................................................................................................................... 59
2.2.5
Mise en exploitation ................................................................................................................................................................ 59
LE PROJET DE REMPLACEMENT DES DETERGENTS ........................................................................................ 61
3.1
3.2
3.2.1
3.2.2
3.2.3
3.3
Les diffrents scenarii imagins ............................................................................................................ 70
3.4
La dcision du Comit Projets ................................................................................................................ 73
4
LA CONCEPTION DU PROJET DE REMPLACEMENT DES DETERGENTS.......................................................... 73
4.1
Encadrement du changement ................................................................................................................ 73
4.2
Les tests prliminaires la validation de nettoyage ................................................................... 74
4.3
Lagrment du fournisseur et sa certification ................................................................................ 75
4.4
La mise jour documentaire .................................................................................................................. 76
4.5
La stratgie de la revalidation de nettoyage .................................................................................. 77
4.6
La planification des essais de revalidation de nettoyage .......................................................... 77
5
CONCLUSION ........................................................................................................................................................ 78
BIBLIOGRAPHIE ............................................................................................................................................79
ANNEXES ..........................................................................................................................................................81
10
11
ABREVIATIONS
AFNOR : Association Franaise de Normalisation
ANSM : Agence Nationale de Scurit du Mdicament et des produits de sant
AQ : Assurance Qualit
BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication
BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication
CA : Critre d'acceptation
COT : Carbone Organique Total
CQ : Contrle Qualit
CQ : Laboratoire de Contrle Qualit
DC : Demande de Changement
DL50 : Dose Ltale mdiane
DP : Dviation Planifie
EU-GMP : BFP Europennes
FDA : Food and Drug Administration
FTE : Full-Time Equivalent, travail temps plein
HSE : Service Hygine, Scurit, Environnement
LAF : Lit dAir Fluidis
MACO : Maximum Acceptable Carry Over : contamination maximale autorise
MAJ : Mise A Jour
NEP : Nettoyage En Place des quipements
NOEL : No Observed Effect Level
OTIF : On Time In Full, livraison temps du client
PA : Principe Actif
ppm : Part per million
QVM : Service de Qualification/Validation/Mtrologie
12
UP : Unit de Production
URS : User Requirement Specification
Worst-case : cas le plus dfavorable, pire des cas
13
INTRODUCTION
14
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Introduction
Aujourdhui, le mdicament est lun des produits les plus contrls et les plus
scuriss dans un secteur industriel o la rglementation est toujours plus exigeante.
Lobjectif de la qualit est alors de garantir une efficacit et une scurit pour le
patient. Pour rpondre cette demande, lindustrie pharmaceutique a su sadapter et
lever son niveau qualit en passant par des tapes de contrle qualit, dassurance de
la qualit et maintenant de matrise des risques. A cela sajoute la politique de
qualification et de validation qui permet la maitrise du procd de fabrication des
produits ainsi que la validation du nettoyage qui permet la matrise des contaminations
pouvant altrer la qualit du produit.
Ainsi, dans cette perspective, nous devons identifier et matriser tous les risques
de contamination. Le nettoyage occupe donc une position cl dans cette lutte contre les
risques de contaminations : chimique, microbiologique et particulaire des mdicaments.
La qualit du produit fini va dpendre notamment du niveau dassurance de la qualit
du procd de nettoyage.
Par consquent, lopration de nettoyage doit faire lobjet dune validation
conformment aux exigences rglementaires nationales, europennes et mondiales.
Face la pression conomique actuelle, les processus damlioration ont t
dploys dans tous les domaines de lindustrie pour permettre doptimiser les pratiques
et rduire les cots de production. Le procd de nettoyage nest pas pargn par cette
optimisation.
16
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Premire partie : la contamination et les moyens de lutte : le nettoyage
LA CONTAMINATION
La contamination quelle soit croise ou particulaire est la bte noire des industriels
en pharmacie. Tout au long de sa production et de son conditionnement, le mdicament
peut tre expos diffrentes sources de contaminants pouvant provenir du procd de
fabrication lui-mme ou de lenvironnement de fabrication. Des moyens de lutte sont
donc mis en place pour matriser ces contaminations et garantir la qualit et la scurit
du mdicament qui sera mis sur le march. Concernant le nettoyage, il faut prter une
attention toute particulire aux matriels et quipements de nettoyage car ils ne
doivent pas tre une source de contamination supplmentaire.
La contamination croise est dfinie dans les BPF comme la libration incontrle de
poussires, gaz, vapeurs, arosols ou organismes partir des matires premires et des
produits en cours de fabrication, des rsidus provenant du matriel et des vtements
des oprateurs. 12
On peut distinguer 2 types de contamination croise 1 :
1.1
17
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Premire partie : la contamination et les moyens de lutte : le nettoyage
1.2.1 MILIEU
Lenvironnement de travail peut tre le vecteur de nombreux contaminants. Lair
ambiant peut vhiculer des poussires et des microorganismes en provenance des
matires premires, du personnel ou du matriel utilis dans la zone de travail.
1.2.2 MATIERE
Les matires premires utilises pour la fabrication des mdicaments peuvent tre
elles-mme une source de contamination particulaire ou microbiologique. Leau utilise
au cours du procd de fabrication ou du nettoyage peut apporter des contaminants
dans lquipement et dans le lot de fabrication. Les emballages des matires premires,
18
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Premire partie : la contamination et les moyens de lutte : le nettoyage
des mauvaises conditions de stockage, des manipulations sans protection sont autant de
sources de contamination des matires. Les produits utiliss pour le nettoyage ne
doivent pas non plus tre source de contamination.
1.2.3 MAIN DUVRE
Le personnel est une source trs importante de contamination. Une personne met par
minute de 100 000 particules au repos jusqu 30 millions en forte activit.
1.2.4 MATERIEL
La dgradation accidentelle ou lusure des quipements dans le temps peut apporter
des contaminants au fur et mesure de lutilisation. Les oprations de maintenance des
quipements peuvent favoriser la contamination. Le matriel utilis pour le nettoyage
des quipements et des locaux peut tre source de contamination : leur choix est donc
trs important pour garantir la qualit du nettoyage. Enfin, il ne faut pas oublier que les
lments de communication (tlphone, stylos, etc) peuvent eux aussi tre des vecteurs
de contamination cause de leur design offrant des zones de rtention ou de leur
matire de fabrication (par exemple leur porosit).
1.2.5 METHODE
La gestion des flux dans les zones de production est trs importante pour limiter la
contamination des produits et des locaux. Chaque flux, humain et matriel, doit tre
dfini par la technique de la marche en avant. Cela permet de rduire le risque de
contamination.
LA PREVENTION DE LA CONTAMINATION
LE PERSONNEL
Le personnel est lun des points cl de cette prvention. Les BPF leur consacrent mme
un chapitre entier : le chapitre 2.
Il est crit que la mise en place et la maintien dun systme dassurance qualit
satisfaisant, de mme que la qualit de la fabrication des mdicaments, reposent sur
lensemble du personnel . Le personnel doit tre correctement form et qualifi pour
raliser toute opration qui est spcifique son poste de travail.
Lhygine du personnel est galement importante pour rduire le risque de
contamination des produits fabriqus. Le respect de ces rgles dhygine doit tre
observ par tout individu pntrant dans les zones de fabrication et de contrle.
2.2
Selon le chapitre 3 des BPF, les locaux et le matriel doivent tre situs, conus,
construits, adapts et entretenus de faon convenir au mieux aux oprations
19
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Premire partie : la contamination et les moyens de lutte : le nettoyage
effectuer. Leur plan, leur agencement, leur conception et leur utilisation doivent tendre
minimiser les risques d'erreurs et permettre un nettoyage et un entretien efficaces
en vue d'viter les contaminations, dont les contaminations croises, le dpt de
poussires ou de salets et, de faon gnrale, toute atteinte la qualit des produits.
2.3
Dans la conception des flux de circulation, il faut distinguer les flux de matires et de
personnels : en aucun cas les flux de matires premires et de produits finis ne doivent
se croiser. La rgle gnrale est dappliquer la rgle de la marche en avance. Un systme
de gradients de pression croissants au fur et mesure que lon se rapproche des zones
les plus critiques doit tre mis en place pour protger le produit.
Enfin, la filtration de lair ainsi que son renouvellement doit permettre de garantir la
qualit de lair au contact de la matire.
Selon la dfinition de lAFNOR (Norme 50-109), le nettoyage est une opration qui
consiste liminer dune surface donne toute souillure visible ou invisible pouvant sy
trouver.
Lobjectif du nettoyage est dliminer toutes traces de souillures ou de contaminants
afin de maitriser du mieux possible le risque de contamination croise. Comme vu
prcdemment, les contaminants peuvent tre dorigine particulaire, chimique ou
microbiologique.
La nature de la souillure liminer va conditionner le choix du nettoyage : en effet, un
nettoyage sera plus efficace si lon a choisi le dtergent le mieux adapt (avec ou non
des tensioactifs) en fonction du type de souillures et si lon met au point une mthode
de nettoyage adquate permettant de remplir les critres dacceptation de la validation
de nettoyage.
Quelques points sont importants souligner en termes de nettoyage :
3.1
les souillures les plus petites sont les plus difficiles liminer car elles possdent
une meilleure adhrence par rapport aux plus grosses,
plus la surface est rugueuse, et plus le nettoyage sera difficile (incrustation des
souillures).
MECANISME DU NETTOYAGE 8
20
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Premire partie : la contamination et les moyens de lutte : le nettoyage
Mouillage
Dcollement de la souillure
Anti-redposition
3.1.1
LE POUVOIR DE MOUILLAGE
Le mouillage peut tre considr comme la premire tape de laction dun dtergent.
Cette facult de dcrochage des salissures provient de laction des tensio-actifs prsents
dans la formule des dtergents.
Entre la souillure et la surface, il existe des interactions de type forces lectrostatiques,
liaisons hydrognes, interactions de Van der Waals et interactions hydrophobes.
Les tensio-actifs migrent aux niveaux des interfaces eau/souillure o existe les
interactions et augmente langle de contact entre la salissure et la surface o elle est
dpose. Ainsi, les tensions inter faciales sont rduites ce qui entraine le dcollement de
la souillure.
Dans ces conditions, la solution dtergente mouille bien le substrat et empche
lattraction quil forme pour la salissure qui ny adhre plus et sen dtache.
3.1.2 LE
SOLUBILISATION
Le tensioactif possde une forte affinit pour les souillures organiques grce ses
proprits physicochimiques. La souillure est fractionne puis mulsionne et/ou
solubilise. Cela permet la formation de micelles qui emprisonnent les souillures dans la
solution de lavage (figure 3).
Plus la concentration en tensioactif augmente, plus le phnomne dmulsion des
souillures est important jusqu atteindre la concentration micellaire critique (CMC). A
partir de la concentration micellaire critique, les micelles se forment spontanment.
21
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Premire partie : la contamination et les moyens de lutte : le nettoyage
22
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Premire partie : la contamination et les moyens de lutte : le nettoyage
3.2
laction chimique : elle est apporte par lutilisation dun agent de nettoyage
donn. Cette action sera dpendante du dtergent choisi et de son dosage. Dans
certains cas, on peut nettoyer sans dtergent (ex : btahistine).
Ces quatre paramtres sont runis dans le cercle de Sinner (figure 5). Ces paramtres
sont interdpendants et sont la cl dun nettoyage russi. Il faut donc trouver le meilleur
quilibre possible entre ces quatre facteurs.
23
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Premire partie : la contamination et les moyens de lutte : le nettoyage
3.3
Les produits dtergents sont en gnral dangereux et nocifs pour lhomme, il est donc
prfrable de rduire au maximum lintervention de lhomme par lautomatisation du
nettoyage des quipements. De plus, le nettoyage automatique permet de pallier la
variabilit inter-oprateur qui existe lors des nettoyages manuels.
On peut distinguer 3 types de nettoyage : manuel, semi-automatique et automatique.
3.4.1 LE NETTOYAGE MANUEL
Le nettoyage manuel ncessite limplication du personnel. Les oprateurs doivent tre
forms et habilits raliser le nettoyage.
24
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Premire partie : la contamination et les moyens de lutte : le nettoyage
Lquipement est dmont puis les pices sont transfres jusqu la laverie. A laide
doutils valids (lingettes, couvillons, brosses, ), les pices des quipements sont
nettoyes grce laction mcanique gnres par les oprateurs.
Ce mode de nettoyage est trs intressant pour les petites pices ou les zones difficiles
nettoyer qui ne seraient pas accessibles par dautres moyens.
Lun des principaux inconvnients de ce type de nettoyage est le manque de
reproductibilit entre oprateurs. Pour cela, le mode opratoire doit tre le plus dtaill
possible : il faut viter les expressions telles que frotter jusqu ce que a soit propre .
De plus, il faut sassurer que les oprateurs appliquent bien la procdure de
nettoyage o sont dcrits la concentration de la solution de lavage, la temprature de
leau de lavage/solution de lavage et le temps de nettoyage.
3.4.2 LE NETTOYAGE SEMI-AUTOMATIQUE
Il sagit dun enchainement doprations de nettoyage manuelles et automatiques.
Ce nettoyage permet de limiter lintervention de loprateur comme la prparation de la
solution dtergente (rduction du risque daccident lors de la manipulation du
dtergent).
Aprs le prlavage manuel, loprateur pourra dmonter les pices de lquipement
pour les installer dans le systme de lavage. Il y a donc une possible manutention de
pices plus ou moins lourdes pour loprateur. Le meilleur exemple est le lavage en
machine laver industrielles.
3.4.3 LE NETTOYAGE AUTOMATIQUE
Lquipement est nettoy sans dmontage pralable : cest le nettoyage en place (NEP)
ou cleaning in place en anglais. Loprateur nintervient pas dans le nettoyage, il est
seulement prsent pour sassurer du bon droulement du nettoyage et vrifie les
donnes brutes qui sont enregistres sur un rapport papier ou une supervision.
Pour ce type de nettoyage, il faut que des installations de lavage soient prsentes
lintrieur des locaux et que des buses de nettoyage soient prsentes lintrieur de
lquipement. Ce sont des installations lourdes et coteuses mais elles permettent
dobtenir la meilleure reproductibilit de nettoyage et diminuent les risques pour les
oprateurs.
3.5
LES DETERGENTS
25
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Premire partie : la contamination et les moyens de lutte : le nettoyage
des cots lis la mise en uvre du dtergent qui doivent tre raisonnables. La
dose de dtergent de la solution de lavage doit tre optimale sous peine davoir
des cots de nettoyage importants (cot dachat des dtergents, consommation
importante en eau, temps de nettoyage allong).
26
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Premire partie : la contamination et les moyens de lutte : le nettoyage
3.6
Le pH de ces dtergents est infrieur 4. Ils sont utiliss pour le nettoyage des
souillures de nature minrale. Ils agissent en dissolvant les dpts minraux. En
fonction de la concentration utilise, ces dtergents peuvent tre plus ou moins
corrosifs. Il faut donc des quipements de protection individuels adapts pour protger
les oprateurs. Ils contiennent le plus souvent de lacide phosphorique, de lacide
nitrique ou de lacide chlorhydrique dilu.
3.8
LES TENSIOACTIFS
Ils sont ajouts dans les solutions dtergentes pour viter la formation des dpts
minraux.
Ils sont utiles dans les rgions o leau est dure et charge en minraux. Ils amliorent la
qualit de leau ce qui rend le dtergent plus efficace. En effet, un dtergent a une
meilleure action pour une eau avec un titre hydrotimtrique (duret) compris entre 5 et
15 (valeur optimale tant de 8Th).
Les plus souvent utiliss sont lEDTA Ethylne Diamine Ttractique et les
phosphonates.10
27
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
Type de matriel
nettoyer
Source de
contamination
Etat des
lieux
Nature de la
surface et tat
Nature de la
contamination
Quantit rsiduelle
tolre
Objectif
atteindre
Nettoyage
Choix du
dtergent
Mode de
nettoyage
Dfinition
du nettoyage
Essais
Procdure
Bilan
29
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
La validation est une exigence rglementaire mais elle doit tre galement une
dmarche volontaire de lindustrie pour garantir la qualit, la scurit et la matrise des
procds industriels. Un nettoyage efficace est la cl de lassurance de la qualit du
produit. Un nettoyage inefficace peut conduire un produit frelat par du produit du lot
prcdent, de lagent de nettoyage ou par dautres matires trangres introduites ou
gnres par le procd de nettoyage. Quelle que soit la source de la contamination ou la
configuration de linstallation, il est ncessaire de veiller ce que la procdure de
nettoyage puisse faire face aux exigences de la tche. La validation de nettoyage est le
moyen de confirmer la reproductibilit et lefficacit dune procdure de nettoyage.
La dmarche suivie pour la validation de nettoyage est principalement rgie par le
risque pour le patient. Cette dmarche ne doit pas tre perues comme une contrainte
pour rpondre aux exigences des inspecteurs de lANSM, de la FDA ou autres, mais elle
doit tre pense et rflchie de faon nomettre aucuns paramtres cruciaux.
Il faut donc rflchir sa stratgie de validation de nettoyage avant de sy lancer.
Les principales tapes sont :
-
30
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
1.1
CONTEXTE REGLEMENTAIRE
Les BPF exigent que les oprations de nettoyage soient valides en vue de confirmer
lefficacit de la procdure de nettoyage. Les teneurs limites en rsidus, produits de
nettoyage et contamination microbienne doivent logiquement tre fixes en fonction
des matriaux et des produits utiliss. Ces limites doivent pouvoir tre atteintes et
vrifies. 12
Du ct de la FDA, elle a rdig en 1993 un guide lusage des inspecteurs spcifique
la validation de nettoyage et qui prcise les grandes lignes de la dmarche.11
La validation de nettoyage est considre comme un point critique et fait presque
systmatiquement lobjet des questions lors daudits par des clients ou dinspections par
des agences europennes ou amricaines.
1.2
CONTEXTE QUALITE
31
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
1.3
CHOIX DE LA POLITIQUE
Sur les sites pharmaceutiques multi-produits, comme cest le cas pour la plupart des
industries, le matriel est parfois ddi certains produits mais en majorit il est non
ddi.
Dans ce dernier cas, il faut donc faire un choix en termes de stratgie de validation pour
organiser la production en fonction de la validation de nettoyage.
Il existe plusieurs choix de stratgies en fonction des entreprises et de leur cadence de
production :
-
La mthode de groupage est trs utilise dans lindustrie pharmaceutique. Cest un outil
puissant qui permet de diminuer le nombre dessais de validation en groupant certains
produits ou certains quipements. Il existe donc deux grands types de groupage : le
groupage matriel et le groupage produit. La base du groupage est dutiliser le concept
worst-case ou pire des cas.
1.4
32
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
2
2.1
33
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
nettoyage. Lors de ces nettoyages, des prlvements de vrification sont raliss pour
librer les quipements et sassurer de labsence dimpact sur la qualit du produit fini.
2.2
PROCEDURE DE NETTOYAGE
METHODES ANALYTIQUES
Les mthodes analytiques pour la recherche des rsidus chimiques (principe actif, agent
de nettoyage, produits de dgradation) devront tre valides, de mme que les
mthodes de prlvements (par eaux de rinage ou par couvillonnage).
Cette validation doit permettre de sassurer de la fiabilit les rsultats des analyses.
Les paramtres des mthodes valider sont les suivants :
-
Linarit
Exactitude
Limite de dtection
Limite de quantification
Rptabilit
Taux de recouvrement/dextraction
34
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
FORMATION
35
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
CRITERES DACCEPTATION
Chaque industriel peut fixer librement la valeur des limites maximales rsiduelles
tolrables, elle doit cependant tre dtermine de manire scientifique et tre
documente.
Le Guide to inspections of validation cleaning processes propose quelques critres
qui sont le critre du millime et le critre du 10 ppm.
2.6.1 CARACTERE VISUELLE PROPRE
Le premier critre dacceptation est le critre visuel : lquipement doit tre propre et
sec aprs le nettoyage. Dans le cas des produits dgageant une odeur forte (produit
base dextrait de plantes, par exemple), lquipement ne doit pas dgager dodeur
particulire.
Si ces critres ne sont pas remplis, aucun prlvement pour analyses de validation de
nettoyage ne pourra tre effectu.
36
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
(2 )
()
10 ()
En plus de ces formules de calculs empiriques, dautres formules peuvent tre utilises.
Cest la mthode de calcul de la MACO (Maximum Allowable Carryover), prenant en
compte la posologie des produits, les formes pharmaceutiques, les tailles de lot et les
donnes toxicologiques.
2.6.4 CALCUL SELON LA DOSE LETALE 50%
Cette mthode de calcul est utilise pour les calculs des rsidus de matires premires,
produits intermdiaires et les agents de nettoyage.
La mthode de calcul se divise en deux tapes :
La premire tape consiste calculer le niveau acceptable administr par jour, lADI
(Acceptable Daily Intake).
= 50 0,0005
=
37
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
O :
NOEL est la No Observed Effect Dose, soit le niveau o aucun effet nest observ (en g/kg
de poids corporel/jour)
DL50 est la dose ltale pour 50% de la population, exprime en g/kg en poids corporel
ADI est lAcceptable Daily Intake, soit le niveau acceptable administr par jour (en g/kg
de poids corporel/jour)
Sf est le facteur de scurit (voir prcdemment)
70
O :
70 kg reprsente le poids moyen dun tre humain
Bs reprsente la plus petite taille de lot de tous les produits tudis (en kg ou L)
Dl est la plus grande dose de produit B fabriqu dans ce matriel (g ou ml/jour)
S est la surface de lquipement commun A et B
Cette mthode est utilise pour les calculs des rsidus de matires premires, produits
intermdiaires et les agents de nettoyage.
2.6.5 CHOIX DU CRITERE DACCEPTATION
Les limites rsiduelles maximales rsiduelles doivent tre dtermines par au minimum
deux mthodes de calcul. Sachant que chaque formule de calcul donne un rsultat
diffrent, ce sera le seuil le plus restrictif qui sera choisi.
Quand la sensibilit de la mthode analytique nest pas suffisante par rapport au rsultat
du calcul du critre dacceptation, certains industriels choisissent le seuil de
quantification comme limite. Cette approche nest pas accepte car la mthode
analytique doit tre choisie et elle doit sadapter la valeur du critre dacceptation.
Sil nest pas possible doptimiser la mthode analytique, il sera possible dutiliser une
mthode non spcifique (par exemple la mthode du COT).
2.7
METROLOGIE
38
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
2.8
MAINTENANCE
EQUIPEMENTS
Toutes les utilits utilises par les procds de nettoyage doivent tre qualifies et
valides : boucle deau, air comprim process, vapeur propre,
Le systme de nettoyage en place doit avoir le statut qualifi. Les tapes de qualification
sont dcrites dans le paragraphe suivant.
Avant de dbuter la validation du procd de nettoyage, toutes les non-conformits
survenues durant les tapes de qualification/validation du systme de nettoyage en
place et des utilits doivent tre cltures.
Selon les BPF, la qualification des quipements a pour objectif dapporter la preuve
documente que le systme a t construit et fonctionne conformment des
spcifications approuves par lutilisateur.
3.1
Le cahier des charges inclut les spcifications du besoin utilisateur. On retrouve une
description du projet ainsi que la fonctionnalit du systme.
La dfinition du cahier des charges et la description des besoins utilisateurs sont trs
importantes car ce sont sur ces spcifications que sera bas lexercice de qualification.
Pour faciliter lanalyse de nos spcifications par lquipementier, il peut-tre conseill de
sparer les exigences en diffrentes catgories :
3.1.1 LES SPECIFICATIONS DINSTALLATION
Dans cette catgorie, il est important de dcrire avec prcision les exigences en termes
de conception (dimension de lquipement, matriaux, rugosit, traabilit des
matriaux, ), de spcifications documentaires (plan, instruction de montage, langue,
) ou autre (ergonomie, rglementaire, scurit, )
3.1.2 LES SPECIFICATIONS OPERATIONNELLES
Ce sont tous les paramtres oprationnels souhaits pour lquipement : paramtres de
fonctionnement, de pilotage, de contrle, alarmes et dfauts,
39
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
Afin de dfinir les tests raliser durant les tapes de commissioning (FAT, SAT) et de
qualification (QI, QO, QP), il faut identifier les fonctions et les composants critiques du
systme de nettoyage en place.
Pour cela, lquipement est dcoup en fonction puis pour chaque fonction, on identifie
les composants. Pour cela, il faut saider du plan du systme.
3.3
A lissue de ltape de la construction, des tests rception usine (FAT) peuvent tre
raliss.
Les rceptions en usine sappliquent en gnral aux systmes mcaniques complexes ou
sensibles, aux systmes automatiss ou aux logiciels et sont ralisables ds quune
partie de lquipement est construite ou assemble chez le fournisseur.
Ces tests permettent un contrle prcoce de la conformit des organes et/ou des
fonctionnalits. Pour un systme de nettoyage en place (en gnral non standard), ces
tests permettent de limiter les risques de non-conformit lors des tapes de
qualification. Ainsi, il peut tre intressant de drouler le maximum de tests cette
tape.
La conclusion de ces tests permet la recevabilit de lquipement. Lacceptation des
conclusions de ces tests autorisera, ou non, la livraison sur site.
Si les tests de FAT ont t raliss selon les mmes rgles et avec le mme formalisme
que pour des tests de qualification, leurs rsultats pourront, pour certaines fonctions ou
certains organes, tre pris en compte pour la qualification (QI et QO) de certains organes
difficilement contrlables aprs montage et pour lesquels lassurance est donne que la
livraison et linstallation sur site nont pas dimpact sur le rsultat du test.
Il est trs important de ne pas laisser le fournisseur raliser seul les tests. Par ailleurs,
les tests raliser doivent tre revus et valids par lutilisateur.
40
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
3.5
Les tests de rception sur site (SAT) peuvent tre raliss par les quipes dingnierie
du site et le constructeur.
Ils permettent de contrler le respect des rgles dinstallation, de mise en service et de
raliser les ajustements techniques. Le systme est install sur le site et son
fonctionnement est test pour sassurer quil est conforme aux spcifications
approuves.
Dans les mmes conditions que dcrites ci-dessus dans les FAT, ils pourront tre pris en
compte pour la qualification du systme.
3.6
3.7
les interfaces
41
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
3.8
QUALIFICATION DE PERFORMANCE
Cette tape vise dmontrer que lapplication du procd tel quattendu (combinaison
des lments critiques et paramtres standard du procd) dlivrera un produit
rpondant toutes les spcifications qualit ainsi que tous les autres besoins
utilisateurs identifis dans lURS.
La qualification de performance value la matrise des performances de lquipement
dans le temps une fois connect aux autres systmes dans les conditions normales
dutilisation. 3 excutions sont ncessaires pour dmontrer la performance des
quipements.
Des prrequis lexcution de la QP doivent tre tests afin de vrifier que les
procdures dutilisation dont la maintenance de premier niveau, de nettoyage ainsi que
la formation des oprateurs sont effectives.
La QP peut se faire sur des lots dessai qui seront dtruits aprs fabrication ou bien sur
des lots commerciaux dont la libration sera dpendante de lapprobation du rapport de
qualification de performance.
Un rapport rsum de qualification sera rdig lissue des phases de qualification et
rpondra point par point au plan de qualification et lURS par le biais de la matrice de
traabilit.
Le schma ci-dessous prsente un rsum des diffrentes phases de la qualification et
leur but (cycle en V) ainsi que la responsabilit des diffrents acteurs impliqus dans le
processus de qualification.
42
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
DEROULEMENT DE LA VALIDATION 13
43
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
Lapproche matricielle permet didentifier les conditions les plus critiques cest--dire
o le nettoyage est le plus difficile. Pour cela, il faut crer une matrice regroupant les
produits nettoyer et les quipements mis en jeu dans la fabrication des produits et
dterminer le worst-case produit qui subira leffort de la validation de nettoyage.
4.1.1 DETERMINATION DU PRODUIT WORST-CASE
Pour mettre au point la mthode de groupage, il faut crer un tableau rcapitulatif de
tous les produits fabriqus sur le site avec les critres suivants afin de dterminer le
produit worst-case :
-
Note de criticit
> 3000
< 1000
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
SOLUBILITE AQUEUSE :
La solubilit aqueuse est cote comme dcrit ci-dessous.
Descriptif
Note de criticit
Solubilit
1 - 999 mg/ml
Pratiquement insoluble
Note de criticit
Nettoyabilit
Trs facile
Facile
Difficile
Trs difficile
A partir de ces informations, les produits sont valus et classifis du moins critique au
plus critique. Le produit des trois notes donne la note globale au principe actif.
La valeur la plus leve pour un quipement ou une mthode de nettoyage indique le
principe actif appel worst-case (donc le produit) devant supporter la validation.
45
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
Principe
actif
Toxicit
DL 50
(mg/kg)
Note
toxicit
Solubilit
aqueuse
(mg/ml)
Note
solubilit
aqueuse
Nettoyabilit
2000
2000
Facile
1470
13
Facile
12
1980
770
Facile
12
1087
Facile
12
325
0,2
Facile
24
Note
Note
nettoyabilit globale
Note globale
24
12
12
12
46
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
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Deuxime partie : la validation de nettoyage
De plus, sil nest pas possible dobtenir toutes les donnes ncessaires au scoring de
certains produits ou bien quil est difficile de dfinir un produit worst-case , il est
prfrable de raliser la validation de nettoyage sur chacun des produits.
Cela donne le tableau ci-aprs.
Systmes
Recette de
nettoyage
Produits
Validation couverte
par /
Couvert par B
B
Centrale des peses
N1
Couvert par B
D
E
Cuve 50L
Cuve 250L
Cuve 300L
Couvert par E
N2
B (solution de
granulation : EPU)
B
N5
N1
N1
N1
Inconvnients
47
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
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Deuxime partie : la validation de nettoyage
Avantages
Inconvnients
48
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Deuxime partie : la validation de nettoyage
Les points de prlvements doivent tre dfinis pour chaque quipement laide
dexperts connaissant parfaitement lquipement nettoyer. Ils sont justifis
scientifiquement. La justification des points de prlvements doit tre base sur un
rationnel pertinent et doit tre effectue sur les surfaces les plus reprsentatives de
lquipement.
Les prlvements doivent tre effectus sur les surfaces des quipements propres en
contact avec le produit.
Toutes les parties de lquipement en contact avec le produit sont caractrises en
fonction des critres suivants :
-
En fonction de ces critres, on peut dfinir les parties les plus reprsentatives de
lquipement qui seront prleves dans le cadre de la validation de nettoyage.
49
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
Celles qui sont considres les plus difficiles nettoyer pour la recherche de
contaminations chimiques (dtergent et/ou principe actif)
Concernant les pices dont la surface en contact avec le produit est ngligeable et les
pices ddies, on peut justifier quelles ne font pas de recherche de principe actif car on
peut justifier quil ny a pas de risque de contamination croise.
Lorsque le nettoyage des pices est ralis en machine laver, les pices sont places
sur des paniers selon des plans de charge valids. Le choix des points de prlvement
doit tenir compte des critres dcrits plus haut mais chaque panier doit tre reprsent
(dans la mesure du possible) par au moins une pice qui sera prleve pour une
recherche de contaminant chimique et/ou microbiologique.
4.4
50
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
51
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
4.6
LE SYSTEME DOCUMENTAIRE
52
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
LA REVALIDATION DE NETTOYAGE
Tout changement pouvant avec un impact sur ltat valid du nettoyage doit faire lobjet
dune demande de changement, en particulier :
-
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
Une analyse de risque est alors ralise pour dfinir le primtre de la revalidation.
Toute revalidation doit faire lobjet de documents approuvs dont un rapport statuant
sur ltat valid du nettoyage.
54
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
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Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
MISE EN SITUATION
56
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
LA GESTION DE PROJET
C2
C3
Implique plusieurs
divisions
C4
Projet Corporate ou
Compliance
C5
Augmentation de la marge
brute
1 Impact faible
2 Impact moyen
3 Impact fort
1 Impact faible
2 Impact moyen
3 Impact fort
1 < 3 divisions
2 3 5 divisions
3 > 5 divisions
1 Non
2 Oui
1 < 0,5%
2 0,5 1 %
3>1%
Gain
3 Facile
1 Difficile
3 Rapide ET fort
2 Rapide ET faible
1 Moyen terme
57
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
2.1
LES ACTEURS
Un comit de pilotage des projets est cr, constitu de la Management Team, anim par
le coordinateur performance et projet.
Le comit de pilotage des projets sert prendre les dcisions sur les projets
Stratgiques et Prioritaires du site qui sont au-del du champ de responsabilit du chef
de projet et des responsables hirarchiques directement impacts par les projets.
Il permet de grer le portefeuille des projets en validant les passages des phases
dOpportunit et de Faisabilit (elles seront dtailles ultrieurement dans le
paragraphe 2.2.).
Le comit de pilotage des projets se runit mensuellement et saide des outils suivants :
-
2.2
58
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
A la fin de cette phase, le comit de pilotage des projets approuve la fiche de faisabilit
et choisit le scnario le plus adapt au contexte.
Si un Go est donn au projet, alors la phase de conception peut commencer.
2.2.3 LA PHASE DE CONCEPTION
Le planning de la phase de conception est tabli.
Le scnario retenu est dvelopp. La solution choisie est finalise : vrification de sa
faisabilit technique et conomique, dtail de lorganisation du projet (planning dtaill
et ressources) et analyse des risques du projet.
Compte tenu de ces informations, le comit de pilotage des projets valide le passage du
projet en phase de ralisation.
2.2.4 LA PHASE DE REALISATION
Lorganisation du projet est installe : mise en place du systme dinformation et de
dcision (outils de reporting, ). Le projet est ralis suivant le planning dfini et gr
par des outils de pilotage : runion davancement, de coordination, de pilotage avec le
suivi du planning, des jalons cls et du budget.
Cette gestion permet didentifier en temps rel les cueils possibles et de prendre les
mesures correctives adquates.
2.2.5 MISE EN EXPLOITATION
La fin du projet est formalise par ltablissement dun contrat de fin de projet entre le
chef de projet et le ou les utilisateur(s).
La clture du contrat de fin de projet permet de clturer le projet en question. Un retour
dexprience est ralis pour capitaliser et proposer des axes damlioration.
Le comit de pilotage des projets valide la clture du projet et la sortie du projet du
portefeuille projet.
59
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
60
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
3
3.1
Les objectifs de rduction des cots fixs pour 2014 sont trs importants. Pour y
parvenir, tout un ensemble de projets ont t imagins pour rduire les cots sur le site.
Ainsi, une opportunit de rduire les cots sur les consommables en changeant de
fournisseur a t identifie. Dans notre cas, le remplacement de 3 agents de nettoyage
Ecolab par des produits quivalents Anios nous permet de faire 50% dconomie sur
le prix dachat des dtergents, soit 70 k par an.
Ce projet sintgre galement dans la stratgie Abbott de dual sourcing au niveau des
fournisseurs. Valider deux fournisseurs de produits de nettoyage permet Abbott dtre
en position de force et de pouvoir challenger les deux fournisseurs pour obtenir les
meilleures offres de prix.
De plus, ce projet est novateur car notre connaissance, il nest pas commun de
remplacer les dtergents une fois que la validation initiale est finalise sur un site de
production.
Un lment de contexte de ce projet est de remplacer les produits par des produits
quivalents afin de minimiser limpact sur la validation de nettoyage. Cependant, il
est de mon travail de montrer quel point les dtergents sont quivalents afin de
btir la stratgie de revalidation de nettoyage adquate.
Le comit de pilotage des projets est compos dun reprsentant des services suivants :
Direction du site, Dveloppement Industriel, Direction Qualit, Performance, Direction
HSE et Directeur de production.
Les risques identifis pour ce projet sont davoir des cots de validation suprieurs
lconomie dachat des dtergents et de gnrer des anomalies lies des problmes
lors des essais de nettoyage qui entraineraient un blocage des quipements et un
impact sur lOTIF (On Time In Full), donc sur la livraison des commandes aux clients.
Lquipe pluridisciplinaire rassemble pour le projet est compose des reprsentants
des services suivants : Dveloppement Industriel, Technicien Validation, Assurance
Qualit Produit, laboratoire de Contrle Qualit, Production, Maintenance, Achat,
Assurance Qualit Fournisseur et Supply.
Le projet est dfini comme un projet Prioritaire site. Lopportunit de ce projet ayant
t valide par le comit projets, nous avons continu par la phase de faisabilit.
3.2
LA PHASE DE FAISABILITE
61
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
Le deuxime objectif de cette tape a t de dfinir pour chacun des scnarii, les cots et
dlais de ralisation. Tout cela a t ralis pour que le comit projets puisse prendre
une dcision sur la ralisation ou non du projet.
3.2.1 LANALYSE DE RISQUE
Lobjectif de lanalyse de risque est didentifier les risques associs au changement de
dtergent afin de dfinir les actions et les dcisions qui permettront de diminuer un
niveau acceptable les risques identifis.
Nous avons ralis ce quon appelle une analyse prliminaire de risque (APR). Cest un
outil trs pratique en dbut de projet, qui permet didentifier de manire simple les
situations dangereuses. Pour chaque risque, lanalyse consiste identifier le(s) cause(s),
le(s) consquence(s) et les contrle(s) dj mis en place. Au fur et mesure de
dveloppement de notre analyse de risque, nous avons pu mesurer le(s) risque(s)
rsiduels en les classant en risque matris et risque matriser par la mise en
place dactions prventives (tudes raliser ou revalidation de nettoyage).
Avant de commencer lanalyse de risque, il a fallu considrer la stratgie de validation
de nettoyage mise en place sur le site.
Le site tant un site multi-produit avec des quipements non ddis, la validation de
nettoyage nest pas ralise sur tous les principes actifs. Certains principes actifs sont
dfinis comme worst-case et cest eux qui feront lobjet de la validation de nettoyage.
Cest ce quon appelle le groupage produit. De plus, lorsquil existe des quipements
pour lesquels la configuration est semblable et pour lesquels les procdures de
nettoyage sont identiques, une justification permet de pouvoir grouper les parties ou
pices dquipement similaire. Cela permet de simplifier leffort de validation en
neffectuant la validation uniquement sur lquipement reprsentatif de lensemble.
Pour btir lanalyse de risque, nous sommes partis de la dfinition du processus de
nettoyage que nous avons vu prcdemment.
Comme il a t choisi de ne pas modifier les recettes de nettoyage, les facteurs temps,
temprature et action mcanique ne vont pas tre modifis. Laction chimique, cest-dire laction apporte par le dtergent va tre la seule source de changement dans la
recette de nettoyage.
Le but de lanalyse de risque est dvaluer limpact du changement de dtergent sur
lefficacit et la validation des procds de nettoyage des quipements.
Trois catgories de risque ont t identifies : un risque qualit, un risque
organisationnel et un risque HSE.
Les risques qualit vont jouer sur ltat valid des mthodes de nettoyage et donc
sur la qualit du produit fini. Pour identifier les risques, il faut reprendre un un les
critres demands pour la validation de nettoyage. Les critres remplir sont les
suivants :
-
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
Pour chaque risque identifi, les causes et consquences de chacun sont identifies. Sil
existe un moyen de matriser le risque, une mesure du risque rsiduel sera faite.
Si le risque rsiduel est maitris, il est considr quil ny a pas de risque changer le
dtergent Ecolab par le dtergent Anios.
Si le risque rsiduel est maitriser, il est considr quil y a un risque changer le
dtergent Ecolab par le dtergent Anios. Des mesures seront prendre lors du
changement pour maitriser ce risque.
Cette analyse de risque a t un travail multidisciplinaire avec lquipe projet, chacun
apportant son expertise dans son domaine.
Les rsultats de lanalyse de risque sont dtaills dans lannexe 1. Lanalyse de risque
montre que les risques HSE sont matriss. Il ny aura pas de mesures spcifiques
prendre lors du changement de dtergents, celles existantes tant suffisantes. Du point
de vue qualit, les risques de contamination microbienne des quipements sont
matriss par le choix de ne pas modifier les procdures de nettoyage. Il en est de mme
pour le visuellement sec puisque les temps de schage ne vont pas tre modifis.
Les risques qualit matriser sont les suivants :
-
Ainsi, avant de pouvoir utiliser les dtergents sur les quipements de production, il est
impratif davoir les rsultats de la compatibilit des principes actifs avec les
dtergents. Ceci permet de sassurer que le contact du principe actif avec le dtergent ne
gnre pas de produits de dgradation qui seraient toxiques pour lhomme. Si un
produit de dgradation est form, il faut dfinir un critre dacceptation selon la toxicit
63
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
Il nest donc pas possible de dire que deux dtergents sont identiques dans leur
formulation. Deux dtergents ne seront jamais identiques, car mme sils sont composs
64
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
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Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
pH 1%
tension de
surface (mN/m)
Paramtres
1%
physico
chimiques
test mousse 1%
40C
Kophanios SP2
Kophanios SP3
Alkylamine thoxyle
3-5 %
hydroxyde de sodium
2-5 %
11,5
12,1
Hydroxyde de
sodium 2.5-10%
Agents de surface
non ioniques
(origine vgtale)
<5%
12,2
31,6
55,7
36,1
mousse compacte
sur 1cm/en eau
dminralise
mousse persistante
sur 0,5 cm
Non moussant /
idem en eau
dminralise
Anios nous a propos deux produits pour remplacer le dtergent Ecolab CIP92, le
Kophanios SP2 et le Kophanios SP3. Les gammes de pH peuvent tre considres
comme quivalentes, les produits Kophanios tant mme un peu plus alcalins que le
CIP92.
Par contre, nous avons prfr choisir le Kophanios SP3 compte-tenu de sa tension de
surface 1%, plus proche de celle du CIP92. De plus, les produits Kophanios prsentent
65
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
lavantage dtre non moussant en eau du rseau et en eau dminralise. Ceci est un
avantage car les produits seront plus facilement limins lors des rinages
automatiques.
-
Paramtres
physico
chimiques
pH 1%
tension de
surface
(mN/m) 1%
test mousse 1%
40C
8,3
31,1
27,1
Le produit propos par Anios est un produit qui a un pH trs proche du produit Ecolab.
La tension de surface est plus basse sur celle du CIP90 donc le produit Anios prsente
un pouvoir dtergent au moins quivalent celui du produit Ecolab.
Le Kophanios Maxi Plonge est plus moussant mais comme ce produit est utilis pour un
nettoyage manuel et que les pices sont rinces jusqu disparition de toutes traces
visibles de solution de lavage, ceci ne constitue pas un inconvnient.
-
2,6
Aniocide BA
50% citrique
Acide Phosphorique
56,25%
Citrique 50%
1,7
2,6
tension de
Paramtres surface (mN/m)
72,1
42,1
physico
1%
chimiques
mousse lgrement /
test mousse 1%
mousse sur 0,5 cm /
idem eau
40C
idem eau dminralise
dminralise
72,3
Non moussant /
idem en eau
dminralise
66
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nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
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Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
Cette dviation planifie est enregistre dans une base de donne appele SolTRAQS.
Elle contient les informations suivantes :
-
69
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
Des prlvements pour la recherche des traces de principe actif et de dtergent ont t
raliss par swabs selon la procdure de justification des points de prlvements sur les
lignes de granulation.
Nayant pas de mthode analytique valide pour la recherche du dtergent, nous avons
envoy les prlvements chez Anios car ils ont une mthode analytique valide. Les
rsultats ont montr des valeurs rsiduelles en dtergent bien infrieures notre
critre dacceptation.
Concernant la recherche des rsidus de principe actif, les analyses ont pu tre faites par
notre laboratoire de contrle qualit car la mthode analytique a dj t valide lors de
la validation de nettoyage initiale. Les rsultats ont montr des rsultats infrieurs au
critre dacceptation fix, et du mme ordre de grandeur que ceux retrouvs lors des
essais de validation de nettoyage.
Enfin, lquipement possde un conductimtre en ligne qui mesure la conductivit de la
dernire eau de rinage. Le critre fix est de maximum 5 S/cm (seuil maximum de
leau purifie). Compte-tenu de la configuration gravitaire de lquipement, il faut
regarder les mesures de conductivit sur les dernires minutes de rinage leau
purifie pour que la mesure soit reprsentative. La valeur releve est de 2,10 S/cm
donc conforme notre critre.
Des mesures de pH en continu ont t faites au niveau de la station dpuration pour
sassurer que ce nouveau dtergent ne perturberait pas le traitement des eaux uses du
site. Une lgre augmentation du pH a t observe mais ne gnant pas le traitement
des eaux uses.
Nous en avons donc conclut que le dtergent Kophanios SP3 est donc aussi efficace que
le dtergent CIP92 pour nettoyer leprosartan sur la ligne de granulation selon la recette
automatise.
3.3
70
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
Ce sont ces deux derniers scenarii qui ont t retenus par le comit projets pour tre
compars.
Il a alors fallu valuer les cots et dlais de ralisation de ces deux scenarii. Pour cela,
nous avons commenc par estimer le cot et le temps ncessaire pour la ralisation de
toutes les tudes prliminaires la validation de nettoyage. Dans ces tudes, il y a les
tudes de compatibilit des principes actifs avec les dtergents et la validation de la
mthode analytique pour la recherche des dtergents Anios.
71
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
18 essais de validation
+ 1 an raison de 2 essais par mois
(meilleur des cas)
51 essais de validation
+ 2,5 ans (meilleur des cas)
72
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
3.4
ENCADREMENT DU CHANGEMENT
La matrise des changements est trace dans le logiciel SolTRAQS et son processus est
formalis dans une procdure de matrise des changements.
Elle se rsume par : la liste de tous les impacts du changement, la dfinition des macro
tches rsultantes et lattribution des responsabilits.
La demande de changement se cre par louverture dune tche dite tche parent. Dans
la tche, il faut dcrire la stratgie du changement et slectionner les services affects.
De plus, il faut rpondre trois questions qui permettent dvaluer le niveau de risque
du changement.
La premire tape est donc dfinir ce qui est impact par le changement (quipement,
composant, processus, procd de fabrication, ). Dans notre cas, le changement
impacte le procd de nettoyage. Dans le cas du changement dun agent de nettoyage, la
procdure indique les services approbateurs de la dviation : HSE, Production et/ou
Fonctions Support, Assurance Qualit et Validation.
La dmarche suivre est reprsente dans la figure suivante.
73
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
MAJ documentaire
Gestion des stocks et planification :
approvisionnement, codes articles
SAP, planning de production
Fournisseur
Qualification fournisseur
(questionnaire, audit), MAJ documents
contractuels
Achat / Finances Cot produit, cot prestation
4.2
RESPONSABILITES
HSE / Service mdical
Dveloppement industriel
Dveloppement industriel,
CQ
(laboratoire),
Production
Production, QVM, HSE
Customer service
AQ Fournisseur
Controlling
74
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
Le fait dintroduire le Kophanios SP3 nous oblige mettre jour toute la documentation
relative aux procds de nettoyage.
Dans un premier temps, nous devons mettre jour la procdure MACO et le
protocole de validation des procds de nettoyage en calculant le critre dacceptation
pour le Kophanios SP3.
Les critres dacceptation pour les dtergents sont calculs selon la formule de NOEL
base sur la toxicit puis sont exprims en mg/0,01m, en appliquant la formule
suivante :
Avec :
-
Sachant que la DL50 par voie orale chez le rat du Kophanios SP3 est de 3 283 mg/kg, le
critre dacceptation est de 2,257mg/100cm.
Le critre dacceptation du CIP 92 tant de 2,538 mg/100cm, le rsultat du Kophanios
SP3 est donc trs proche de celui du CIP92.
De plus, une revue de lhistorique de tous les rsultats de prlvements de validation de
nettoyage a montr que les rsultats retrouvs sont toujours trs infrieurs par rapport
ces critres dacceptations. Cela veut dire que si les dtergents Anios sont aussi
efficaces que les dtergents Ecolab, nous ne devrions pas avoir de non conformits
concernant les quantits de rsidus de dtergents pendant les essais de validation.
Nous devrons galement mettre jour les procdures de nettoyage. Chaque procdure
devra tre mise jour ds la fin des essais de revalidation. Tous les documents faisant
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
mention du CIP92 devront tre mis jour par le propritaire du document pour ajouter
le Kophanios SP3.
4.5
Le CIP 92 est utilis pour le nettoyage automatis ce qui comprend le lavage en machine
laver et le nettoyage en place des quipements.
La stratgie de revalidation de nettoyage suite au changement de dtergent va consister
diffrencier les deux types de nettoyage.
La mthode de nettoyage en machine laver est dfini par un programme de lavage
identique quel que soit le produit nettoyer : cest le mme principe que la machine
laver que nous possdons dans nos cuisines. Les plans de chargement des pices sur les
paniers sont valids lors de la validation de nettoyage. La stratgie de revalidation va
consister dans un premier temps diffrencier les pices prlaves ou non avant le
lavage en machine laver. Ensuite, dans un deuxime temps, puisque nous ne
changerons pas les plans de charge, nous allons dfinir pour les principes actifs worstcase, les plans de charge les plus critiques en fonction de :
-
La planification de la production est trs complexe car elle est ralise un mois
lavance. Il faut donc savoir lavance quelle va tre la production planifie pour
pouvoir programmer les essais dans le planning. De plus, pour pouvoir comparer les
77
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
CONCLUSION
78
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
BIBLIOGRAPHIE
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pharmaceutique, Ph D Pharm, Clermont I, 2004
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pour le guide de lultra propret, Bureau de la connaissance des marchs industriels, 5e
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pharmaceutique. Thse de doctorat dtat de pharmacie. Lyon : Universit Claude
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13. Bousquet-Bedu M, Dumant A. Site pharmaceutique multiproduits : mthode de
groupage en vue de simplifier la validation de nettoyage. S.T.P Pharma Pratiques. 2000
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15. J.P. Vanhooydonck, Validation de nettoyage : un point cl des BPF, S.T.P. Pharma
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nettoyage
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production. Salles propres. 2014 octobre ; 93 : 29-42
18. Raynaud M. Validation du procd de fabrication dans lindustrie pharmaceutique,
applique aux formes solides orales. Thse de doctorat dtat en pharmacie. Limoges :
Universit de Limoges;2011. p.1-120
19. Volume 4 Good manufacturing practice (GMP) guidelines, Annex 15, EMA [en ligne]
http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm, [consult le
23/10/2014]
20. Photographie dun couvillon. [En ligne]. [Consult le 15/10/2014] Consultable
lURS : http://www.bacs.com
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de nettoyage
ANNEXES
Risques
Cause
Consquence
Risque rsiduel
Qualit :
Laction
dtergente du
Kophanios SP3
nest pas
suffisante
Ne pas satisfaire le
critre
dacceptation
visuellement
propre
Ne pas satisfaire le
critre
dacceptation
visuellement sec
La phase de
rinage nest pas
suffisante avec le
Kophanios SP3
Contamination du
prochain produit fabriqu
Phase de schage
Facteur favorisant la
de la recette de
croissance microbienne
nettoyage nest
sur lquipement
pas suffisante
81
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de nettoyage
=> Couple
Eprosartan/Kophanios
SP3 : aucun risque
A raliser : tests de compatibilit pour
rsiduel, risque qualit
Prsence de produits de
chaque principe actif : quantification de la matris (formation de
dgradation non identifis, formation des produits de dgradation du produits de
potentiellement toxiques principe actifs (< 0,1%)
dgradation < 0,1%)
aprs le nettoyage
Formulation
diffrente du
Kophanios SP3
Incompatibilit des
par rapport au
principes actifs
CIP 92
avec le Kophanios
engendrant une
SP3 : formation de
raction physico- => Contamination de
produits de
chimique entre le lquipement, risque
dgradation
principe actif et
patient
lagent de
nettoyage
Rsidus dagent de
nettoyage sur les
quipements
Composition
chimique du
Kophanios SP3
diffrente du CIP
92
Contamination de
lquipement par des
rsidus de dtergents non
limins par le procd de
Le rinage nest
pas suffisant pour nettoyage
liminer le
dtergent
82
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de nettoyage
Rsidus de
principes actifs sur
les quipements
lavs
Activit
dtergente du
Kophanios SP3
diffrente de celle
du CIP 92
Contamination de
lquipement par des
rsidus de principes actifs
non limins par le
procd de nettoyage
Formulation
Contamination
diffrente entre
microbiologique des
le Kophanios SP3
produits fabriqus
et le CIP 92
=> Risque
qualit maitris, pas
Les sources de contamination
microbiologiques de lquipement ne sont daction
supplmentaire
pas modifies.
83
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de nettoyage
Incompatibilit du
dtergent avec les
matriaux
reprsentatifs
(inox, silicone)
Formulation
diffrente des
dtergents
Absence de
mthodes
analytiques
valides pour la
recherche des
rsidus de
Kophanios SP3
Utilisation de
mthodes de
nettoyage non
efficace
Leve du statut
valid actuel du
fait du
changement de
dtergent
Contamination des
quipements et des
produits
84
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de nettoyage
Risques
Cause
Consquence
Risque rsiduel
Risque organisationnel :
Libration dun lot
produit sur un
quipement dont le Nettoyage non
nettoyage nest pas valid pour le
valid et qui na pas Kophanios SP3
fait lobjet dune
vrification
Risque ressources
Risque de
confusion des
dtergents lors des
nettoyages
Vrification
nettoyage
ncessaire avant
libration
Organisation
dans un contexte
de changement
plus favorable
lerreur
Contamination du produit,
A raliser : Organisation dfinir
Ecart BPF, risque patient
Libration retarde,
besoin de ressources
additionnelles (CQ, AQ,
UP1, QVM)
A dfinir
Rapport danomalies,
vrification de nettoyage
supplmentaire, retard de
libration
85
Risque matriser
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de nettoyage
Risques
Causes
Consquences
Risques rsiduels
HSE :
La FDS du Kophanios est disponible et ne
montre pas de risques supplmentaires
par rapport au CIP 92.
Nuisance pour
l'environnement
Toxicit pour
loprateur
Formulation
diffrente des
dtergents
Formulation
diffrente des
dtergents
Impact cologique :
contamination de
l'environnement
=> Risque
HSE maitris, pas
daction
supplmentaire
mettre en place
86
Universit Bordeaux 2
U.F.R. SCIENCES PHARMACEUTIQUES
DIPLOME DETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
Anne Universitaire 2013/2014
Nom : BARICAULT
Prnom : Ameline
Titre de la thse : Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas
pratique dun projet de changement dagent de nettoyage
Membres du jury :
Prsident : Mr Pierre Tchoreloff, Professeur lUniversit de Bordeaux
Membres extrieurs :
Mr Herv Deviller, Responsable Qualification/Validation/Mtrologie, Abbott Healthcare
SAS (Chtillon s/ Chalaronne)
Madame Muriel GRELLET, Responsable Qualit Fournisseur, Ceva Sant Animale
(Libourne)