SUPAC

SUPAC-MR: Formas posolgicas orales slidas de liberacin
modificada Cambios en escala y posteriores a la aprobacin:

qumica, fabricacin y controles; pruebas de disolucin in
vitro y documentacin de bioequivalencia in vivo
Se consiguen ejemplares adicionales en:
Oficina de Capacitacin y Comunicaciones
Divisin de Gerencia de Comunicaciones
La Oficina de Informacin Sobre Frmacos, HFD-210
5600 Fishers Lane
Rockville, MD 20857
(Telfono) 301-827-4573
(Internet) http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm
Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos Administracin de Alimentos y Drogas
Centro de Evaluacin e Investigacin de Frmacos (CDER)
Septiembre de 1997
ndice
I. INTRODUCCIN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
II. CONSIDERACIONES GENERALES ACERCA DE LA ESTABILIDAD. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
III. COMPONENTES Y COMPOSICIN: EXCIPIENTE QUE NO CONTROLA LA LIBERACIN. . . . . . 2
A. Cambio de nivel 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
B. Cambio de nivel 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4
C. Cambio de nivel 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7
IV. COMPONENTES Y COMPOSICIN: EXCIPIENTE QUE CONTROLA LA LIBERACIN. . . . . . . . . 8
A. Cambio de nivel 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
B. Cambio de nivel 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
C. Cambio de nivel 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
V. CAMBIOS DE SITIO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15
A. Cambio de nivel 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
B. Cambio de nivel 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
C. Cambio de nivel 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
VI. CAMBIOS EN EL TAMAO DEL LOTE
(AUMENTO/REDUCCIN EN ESCALA). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
A. Cambio de nivel 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
B. Cambio de nivel 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
VII. CAMBIOS EN LOS EQUIPOS DE FABRICACIN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22
A. Cambio de nivel 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
B. Cambio de nivel 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
VIII. CAMBIOS EN EL PROCESO DE FABRICACIN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25
A. Cambio de nivel 1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25
B. Cambio de nivel 2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26
C. Cambio de nivel 3. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27
GLOSARIO DE TRMINOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
REFERENCIAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37
APNDICE A Tablas sumarias de cambios para formas posolgicas orales slidas de liberacin
prolongada. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A-1
APNDICE B Tablas sumarias de cambios para formas posolgicas orales slidas de liberacin
postergada. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . B-1
Septiembre de 1997
Gua para la industria1

SUPAC-MR: Formas posolgicas orales slidas de liberacin modificada
Cambios en escala y posteriores a la aprobacin: qumica, fabricacin y
controles; pruebas de disolucin in vitro y documentacin de bioequivalencia in
vivo
I. INTRODUCCIN
Esta gua provee recomendaciones para patrocinadores farmacuticos de solicitudes de frmacos nuevos
(NDA), solicitudes abreviadas de frmacos nuevos (ANDA) y solicitudes abreviadas de antibiticos (AADA)
que proponen cambiar durante el perodo posterior a la aprobacin: 1) los componentes o la composicin; 2)
el lugar de fabricacin; 3) la escala de fabricacin (aumento/reduccin) y/o 4) la fabricacin (proceso y
equipos) de una formulacin posolgica oral slida de liberacin modificada.
La gua define: (1) los niveles de cambio; (2) las pruebas de qumica, fabricacin y controles (CMC)
recomendadas para cada nivel de cambio; (3) pruebas de disolucin in vitro y/o pruebas de bioequivalencia in
vivo para cada nivel de cambio; y (4) la documentacin que debera respaldar el cambio. Esta gua especifica
informacin que debera proporcionarse al Centro de Evaluacin e Investigacin de Frmacos (CDER) en la
solicitud para asegurar la continuidad de las caractersticas de calidad y rendimiento del producto en una
formulacin posolgica oral slida de liberacin modificada para cambios especificados posteriores a la
aprobacin.
Esta gua no comenta sobre la documentacin de observancia/inspeccin que ya ha sido definida por la
Oficina de Observancia del CDER o la Oficina de Asuntos Reglamentarios de la FDA ni la afecta de otro
modo. Esta gua no afecta ningn cambio posterior a la aprobacin fuera de los especificados. Para aquellos
cambios presentados en un suplemento de Cambios Bajo Realizacin (CBE) (21 CFR 314.70(c)), la FDA
podr decidir, despus de un examen de la informacin suplementaria, que los cambios no pueden ser
aprobados. Para cambios no tratados en esta gua, o para cambios mltiples presentados individualmente o
en un perodo corto, los patrocinadores debern contactar a la divisin de revisin del CDER apropiada o
consultar otras guas del CDER para obtener informacin acerca de la documentacin de pruebas y
solicitudes.
Los reglamentos de la FDA, en 21 CFR 314.70(a), establece que los solicitantes podrn realizar cambios en
una solicitud aprobada segn una gua, aviso o reglamento publicado en el Registro Federal que estipule una
notificacin menos onerosa del cambio (por ejemplo, mediante una notificacin en el momento de presentar
un suplemento o en el prximo informe anual). Esta gua permite una notificacin menos onerosa de ciertos
cambios posteriores a la aprobacin dentro del significado de 314.70(a).
Para cambios posteriores a la aprobacin de formas posolgicas orales slidas de liberacin modificada que
afectan los componentes y la composicin, cambios en escala, cambios de sitio y cambios en los procesos o
equipos de fabricacin, esta gua reemplaza las recomendaciones de la seccin 4.G de la Gua de polticas y
procedimientos de la Oficina de Frmacos Genricos 22-90 (11 de septiembre de 1990). Para cualquier otro
cambio y forma posolgica, esta gua no afecta las recomendaciones de la Gua 22-90.
Septiembre de 1997
II. CONSIDERACIONES GENERALES ACERCA DE LA ESTABILIDAD

Se deber evaluar el efecto que los cambios de tipo SUPAC tienen en la estabilidad del producto. Para una
gua general acerca de la realizacin de estudios de estabilidad, se remite a los solicitantes a la Gua de
presentacin de documentacin sobre la estabilidad de frmacos y biologa humanos de la FDA (02/87). Para
presentaciones de SUPAC, tambin deber considerarse los siguientes puntos:
En la mayora de los casos (salvo los que involucran aumentos en escala), los datos de estabilidad de
los lotes a escala piloto sern aceptables como respaldo del cambio propuesto.
Donde los datos de estabilidad muestran una tendencia a prdida de potencia o aumento degradante
bajo condiciones aceleradas, se recomienda presentar datos histricos de estabilidad acelerada de un
lote representativo anterior al cambio con fines comparativos. Tambin se recomienda que, bajo estas
circunstancias, se proporcionen todos los datos a largo plazo disponibles sobre los lotes de prueba de
los estudios en curso. La presentacin de datos acelerados histricos y a largo plazo disponibles
facilitara el examen y la aprobacin del suplemento.
Se deber incluir un compromiso con la realizacin de estudios de estabilidad a largo plazo a lo largo
del perodo de vencimiento, segn el protocolo aprobado, en el primer o los primeros tres (vase el
texto para detalles) lotes de produccin y referir los resultados en los informes anuales.
III. COMPONENTES Y COMPOSICIN: EXCIPIENTE QUE NO CONTROLA LA LIBERACIN

Esta seccin de la gua enfoca los cambios en los excipientes que no controlan la liberacin del producto
medicamentoso. Para formas posolgicas orales slidas de liberacin modificada, se deber considerar si el
excipiente es crtico o no para la liberacin del frmaco. El patrocinador deber proporcionar justificaciones
apropiadas por aseverar que un excipiente no controla la liberacin en la formulacin de la forma posolgica
oral slida de liberacin modificada. Se deber identificar la funcin de cada excipiente. Esta gua no trata los
cambios en la cantidad de la sustancia medicamentosa. Los cambios en componentes o composicin que
tienen el efecto de agregar un nuevo excipiente o de suprimir un excipiente se definen en el Nivel 3 (definido a
continuacin), salvo lo indicado ms adelante en la Seccin III.A.1.a. Se podr permitir la exencin de las
pruebas de bioequivalencia para un cambio en composicin que slo involucra un color, sabor o preservativo
distinto, segn lo descrito en 21 CFR 320.22(d)(4).
A. Cambio de nivel 1
1. Definicin de nivel
Los cambios de nivel 1 son aquellos con poca probabilidad de tener un impacto detectable en la calidad y el rendimiento de la
formulacin.
Ejemplos:
a. Supresin o supresin parcial de un ingrediente cuyo propsito es
afectar el color o sabor del producto medicamentoso; o un cambio en el ingrediente de la tinta de mpresin por otro ingrediente
aprobado.
b. Cambios en excipientes que no controlan la liberacin, expresados
omo un porcentaje (p/p) de la formulacin total, menores o iguales a las siguientes gamas porcentuales:
Septiembre de 1997
Excipiente que no controla la

liberacin
Relleno
Desintegrante
Almidn
Otro
Aglutinante
Lubricante
Calcio (Ca) o estearato Mg
Otro
Deslizante
Talco
Otro
Pelcula
Porcentaje de excipiente (p/p) en

el peso total de la forma
posolgica diana
"5
"3
"1
"0,5
"0,25
"1
"1
"0,1
"1
Estos porcentajes se basan en el supuesto de que la sustancia medicamentosa en el producto est formulada al 100% de lo
marcado/la potencia. El efecto aditivo total de todos los cambios de excipientes que no controlan la liberacin no deber superar el
5%2. El peso total de la forma posolgica deber seguir estando dentro de la gama original aprobada en la solicitud.
Los componentes (activos y excipientes) de la formulacin debern tener objetivos numricos que representen la composicin nominal
del producto medicamentoso en la cual se ha de basar todo cambio futuro en la composicin del producto. Los cambios permisibles en
la composicin debern basarse en la composicin diana aprobada y no en cambios de nivel 1 anteriores en la composicin. Para
productos aprobados con slo una gama para los excipientes, se podr suponer que el valor diana es el punto medio de la gama
original aprobada de la solicitud.
2. Documentacin de las pruebas
a. Documentacin qumica
Requisitos de liberacin de la solicitud/el compendio para el producto.
Estabilidad: Datos de estabilidad a largo plazo para el primer lote de produccin referidos en el informe anual.
b. Documentacin de disolucin
Ninguna adems de los requisitos de la solicitud/el compendio.
c. Documentacin de bioequivalencia
Ninguna.
3. Documentacin de presentacin
Informe anual (toda la informacin, incluyendo los datos de estabilidad a largo plazo).
B. Cambios de nivel 2
Los cambios de nivel 2 son los que podran tener un impacto significativo en la calidad y el rendimiento de la formulacin.
Ejemplos:
a. Cambio en la calidad tcnica y/o las especificaciones de un
excipiente que no controla la liberacin3.
b. Cambios en los excipientes que no controlan la liberacin,
expresados como porcentajes (p/p) de la formulacin total, mayores que los que figuran arriba para un cambio de nivel 1 pero menores
o iguales a las siguientes gamas porcentuales (que representan un aumento dos veces mayor que los cambios de nivel 1):
Excipiente que no controla la Porcentaje del excipiente

liberacin
(p/p) en el peso total de la
forma posolgica diana
Septiembre de 1997
Relleno
Desintegrante
Almidn
Otro
"10
"6
"2
Aglutinante
Lubricante
Ca o Estearato Mg
Otro
Deslizante
Talco
Otro
Pelcula
"1
"0,5
"2
"2
"0,2
"2
Estos porcentajes se basan en el supuesto de que la sustancia medicamentosa en el producto medicamentoso est formulada al
100% de lo marcado/la potencia. El efecto aditivo total de todos los cambios de excipientes que no controlan la liberacin no deber
superar el 10%. El peso total de la forma posolgica todava podra estar dentro de la gama original aprobada de la solicitud o estar
fuera de ella.
del producto en la cual se ha de basar todo cambio futuro en la composicin del producto. Los cambios permisibles en la composicin
debern basarse en la composicin diana aprobada y no en la composicin en base a cambios anteriores de nivel 1 o nivel 2. Para
original aprobada en la solicitud.
Requisitos de liberacin de la solicitud/el compendio para el producto y los registros de lotes realizados actualizados.
Estabilidad: Un lote con tres meses de datos de estabilidad acelerada referidos en un suplemento de aprobacin previa y datos de
estabilidad a largo plazo del primer lote de produccin referidos en un informe anual.
Liberacin prolongada: Adems de los requisitos de liberacin de la solicitud/el compendio, se deber obtener perfiles de disolucin en
puntos mltiples en tres medios adicionales, por ejemplo, en agua, HCl 0,1N y medios tampones USP a un pH de 4,5 y 6,8 para el
producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote comercializado (producto medicamentoso sin cambios). Se deber realizar
un muestreo adecuado, por ejemplo, 1, 2 y 4 horas, y despus cada dos horas hasta que o se libere el 80% del frmaco del producto
medicamentoso o se logre una asntota. Se podr usar un surfactante con justificacin apropiada.
Liberacin postergada: Adems de los requisitos de liberacin de la solicitud/el compendio, se deber realizar pruebas de disolucin
en HCl 0,1N durante 2 horas (etapa cida), seguidas por pruebas en medios tampones USP, en la gama de pH de 4,5-7,5 (etapa
tampn) bajo condiciones de prueba estndares (solicitud/compendio) y dos velocidades de agitacin adicionales usando un aparato
de prueba de la solicitud/el compendio (tres condiciones de prueba adicionales). Si el aparato de prueba de la solicitud/el compendio
es el mtodo de cesto rotativo (Aparato 1), se podr utilizar una velocidad de rotacin de 50, 100 y 150 rpm, y si el aparato de prueba
de la solicitud/el compendio es el mtodo de paleta rotativa (Aparato 2), se podr utilizar una velocidad de rotacin de 50, 75 y 100
rpm. Se deber obtener perfiles de disolucin en puntos mltiples durante la etapa tampn de las pruebas. Se deber realizar un
muestreo adecuado, por ejemplo, a los 15, 30, 45, 60 y 120 minutos (despus del momento en el cual se coloca la forma posolgica
en el tampn) hasta que o se libere el 80% del frmaco del producto medicamentoso o se logre una asntota. Se deber realizar estas
pruebas de disolucin usando el producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o el lote comercializado (producto
medicamentoso sin cambios).
Todas las formas posolgicas orales slidas de liberacin modificada: En presencia de una correlacin in vitro/in vivo establecida (6),
slo hace falta realizar las pruebas de disolucin de la solicitud/el compendio (i.e., slo hace falta presentar los datos de liberacin in
vitro por el mtodo de correlacin). Los perfiles de disolucin del producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote
comercializado (el producto medicamentoso sin cambios) debern ser similares. El patrocinador deber aplicar pruebas estadsticas
apropiadas con justificaciones (p.ej., la ecuacin f2) para comparar los perfiles de disolucin (5). Son apropiadas las pruebas de
similitud para los dos perfiles de disolucin (i.e., para el producto medicamentoso sin cambios y el producto medicamentoso cambiado)
obtenidos en cada medio individual.
Ninguna.
Septiembre de 1997
Suplemento de aprobacin previa (toda la informacin, incluyendo datos de estabilidad acelerada); informe anual (datos de estabilidad
a largo plazo).
C. Cambio de nivel 3
Los cambios de nivel 3 son aquellos con probabilidad de tener un impacto significativo en la calidad y el rendimiento de la formulacin.
Ejemplo:
a. Cambios en la gama de un excipiente que no controla la liberacin
s all de lo sealado en la Seccin III.B.1.b. El peso total de la forma posolgica podr estar dentro o fuera de la gama original
aprobada en la solicitud.
Requisitos de liberacin de la solicitud/el compendio para el producto y registros de lotes realizados actualizados.
Estabilidad:
Cuerpo significativo de informacin disponible: Un lote con tres meses de datos de estabilidad acelerada referidos en un suplemento
de aprobacin previa y datos de estabilidad a largo plazo para los tres primeros lotes de produccin referidos en un informe anual.
Cuerpo significativo de informacin no disponible: Tres lotes con tres meses de datos de estabilidad acelerada referidos en un
suplemento de aprobacin previa y datos de estabilidad a largo plazo para los tres primeros lotes de produccin referidos en un
informe anual.
Liberacin prolongada: Adems de los requisitos de liberacin de la solicitud/el compendio, se deber obtener un perfil de disolucin
en puntos mltiples usando las condiciones de prueba de la solicitud/el compendio para el producto medicamentoso cambiado y el lote
biolgico o lote comercializado (producto medicamentoso sin cambios). Se deber realizar un muestreo adecuado, por ejemplo, 1, 2 y
4 horas y cada 2 horas despus hasta que o se libere el 80% del frmaco del producto medicamentoso o se logre una asntota.
Liberacin postergada: Adems de los requisitos de liberacin de la solicitud/el compendio, se deber obtener un perfil de disolucin
en puntos mltiples durante la etapa tampn de las pruebas usando las condiciones de prueba de la solicitud/el compendio para el
un muestreo adecuado, por ejemplo a los 15, 30, 45, 60 y 120 minutos (despus del momento en que se coloca la forma posolgica en
el tampn) hasta que o se libere el 80% del frmaco del producto medicamentoso o se logre una asntota.
Un estudio de bioequivalencia con monodosis (3). Se podr otorgar una exencin para el estudio de bioequivalencia con una
correlacin in vivo/in vitro establecida (6).
a largo plazo).
IV. COMPONENTES Y COMPOSICIN: EXCIPIENTES QUE CONTROLAN LA LIBERACIN
Esta seccin de la gua enfoca los cambios en los excipientes que controlan la liberacin del producto medicamentoso. Para formas
posolgicas orales slidas de liberacin modificada, se deber considerar si el excipiente es crtico o no para la liberacin del frmaco.
El patrocinador deber proporcionar justificaciones apropiadas (i.e., el mecanismo de liberacin del frmaco y el proceso de
fabricacin) por aseverar que un excipiente controla la liberacin en la formulacin de la forma posolgica oral slida de liberacin
modificada. Se deber identificar la funcin de cada excipiente. Esta gua no trata los cambios en la cantidad de la sustancia
medicamentosa. Es posible que se permitan cambios que exceden las gamas definidas en cada uno de los siguientes niveles si se
considera que estn dentro de la variacin normal de lote a lote contenida dentro de la solicitud original aprobada. En tales
situaciones, los patrocinadores debern contactar a la divisin de revisin apropiada del CDER para gua adicional.
Los cambios de nivel 1 son aquellos con poca probabilidad de tener un impacto detectable en la calidad y el rendimiento de la
formulacin.
Ejemplos:
a. Cambios en los excipientes que controlan la liberacin, expresados
como un porcentaje (p/p) del total de excipientes que controlan la liberacin, menores o iguales al 5% p/p del contenido total de
excipientes que controlan la liberacin en la forma posolgica oral slida de liberacin moderada.
La sustancia medicamentosa en el producto est formulada al 100% de lo marcado/la potencia. El efecto aditivo total de todos los
cambios de excipientes no deber superar el 5% p/p del total de excipientes que controlan la liberacin en la formulacin original
aprobada en la solicitud4. El peso total de la forma posolgica deber seguir estando dentro de la gama original aprobada en la
solicitud.
Septiembre de 1997
del producto medicamentoso en la cual se ha de basar todo cambio futuro en la composicin del producto. Los cambios permisibles en
la composicin debern basarse en la composicin diana aprobada y no en cambios de nivel 1 anteriores en la composicin. Para
original aprobada en la solicitud.
Ninguna ms all de los requisitos de la solicitud/el compendio.
Ninguna.
Informe anual (toda la informacin, incluyendo los datos de estabilidad a largo plazo).
Los cambios de nivel 2 son aquellos que podran tener un impacto significativo en la calidad y el rendimiento de la formulacin. La
documentacin de las pruebas para un cambio de nivel 2 variara segn si el producto puede considerarse o no de gama teraputica
angosta5.
Ejemplos:
a. Cambio en la calidad tcnica y/o las especificaciones de los
excipientes que controlan la liberacin6.
b. Cambios en los excipientes que controlan la liberacin, expresados
como porcentajes (p/p) del total de los excipientes que controlan la liberacin en la formulacin, mayores que los que figuran arriba
para un cambio de nivel 1 pero menores o iguales al 10% p/p del contenido total de excipientes que controlan la liberacin en la forma
posolgica oral slida de liberacin modificada.
La sustancia medicamentosa en el producto medicamentoso est formulada al 100% de lo marcado/la potencia. El efecto aditivo total
de todos los cambios de excipientes que controlan la liberacin no deber superar el 10% p/p del total de los excipientes que controlan
la liberacin en la formulacin original aprobada. El peso total de la forma posolgica todava podra estar dentro de la gama original
aprobada en la solicitud o estar fuera de ella.
del producto en la cual se ha de basar todo cambio futuro en la composicin del producto. Los cambios permisibles en la composicin
debern basarse en la composicin diana aprobada y no en la composicin en base a cambios anteriores de nivel 1 o nivel 2. Para
original aprobada de la solicitud.
Requisitos de liberacin de la solicitud/el compendio para el producto y los registros de lotes realizados actualizados.
Estabilidad:
Frmacos de gama teraputica no angosta: Un lote con tres meses de datos de estabilidad acelerada referidos en un suplemento de
aprobacin previa y datos de estabilidad a largo plazo del primer lote de produccin referidos en un informe anual.
Frmacos de gama teraputica angosta: Tres lotes con tres meses de datos de estabilidad acelerada referidos en un suplemento de
aprobacin previa y datos de estabilidad a largo plazo de los tres primeros lotes de produccin referidos en un informe anual.
Frmacos de gama teraputica no angosta
Septiembre de 1997
Frmacos de gama teraputica angosta
en puntos mltiples en el medio de la solicitud/el compendio para el producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote
comercializado (producto medicamentoso sin cambios). Se deber realizar un muestreo adecuado, por ejemplo, 1, 2 y 4 horas, y
despus cada dos horas hasta que o se libere el 80% del frmaco del producto medicamentoso o se logre una asntota.
durante la etapa tampn de las pruebas usando el medio de la solicitud/el compendio para el producto medicamentoso cambiado y el
lote biolgico o lote comercializado (producto medicamentoso no cambiado). Se deber realizar un muestreo adecuado, por ejemplo, a
los 15, 30, 45, 60 y 120 minutos (despus del momento en el cual se coloca la forma posolgica en el tampn) hasta que o se libere el
80% del frmaco del producto medicamentoso o se logre una asntota.
Frmacos de gama teraputica no angosta: Ninguna.
Frmacos de gama teraputica angosta: Un estudio de bioequivalencia con monodosis (3). Se podr otorgar una exencin para el
estudio de bioequivalencia en presencia de una correlacin in vitro/in vivo establecida (6). Los cambios en los excipientes que
controlan la liberacin debern estar dentro de la gama de los excipientes que controlan la liberacin de la correlacin establecida.
Suplemento de aprobacin previa (toda la informacin, incluyendo los datos de estabilidad acelerada); informe anual (datos de
estabilidad a largo plazo).
1. Definicin de nivel Los cambios de nivel 3 son aquellos que
probablemente tengan un impacto significativo en la calidad y el rendimiento de la formulacin con efecto en todas las gamas
teraputicas del frmaco.
a. Adicin o supresin de excipientes que controlan la liberacin
(p.ej., polmero/plastificante que controla la liberacin).
b. Cambios en los excipientes que controlan la liberacin, expresados
como porcentaje (p/p) del total de excipientes que controlan la liberacin en la formulacin, mayores que los que figuran arriba para un
cambio de nivel 2 (i.e., mayores del 10% p/p del contenido total de excipientes que controlan la liberacin en la forma posolgica oral
slida de liberacin modificada). El peso total de la forma posolgica podr estar dentro o fuera de la gama original aprobada en la
solicitud.
Requisitos de liberacin de la solicitud/el compendio para el producto y registros de lotes realizados actualizados.
Estabilidad: Tres lotes con datos de estabilidad acelerada para tres meses referidos en un suplemento de aprobacin previa y datos de
estabilidad a largo plazo para los tres primeros lotes de produccin referidos en un informe anual.
biolgico o lote comercializado (producto medicamentoso sin cambios). Se deber realizar un muestro adecuado, por ejemplo, 1, 2 y 4
horas, y despus cada 2 horas hasta que o se libere el 80% del frmaco del producto medicamentoso o se logre una asntota.
biolgico y lote comercializado (producto medicamentoso sin cambios). Se deber realizar un muestro adecuado, por ejemplo, a los
Septiembre de 1997
15, 30, 45, 60 y 120 minutos (despus del momento en el cual se coloca la forma posolgica en el tampn) hasta que o se libere el
80% del frmaco del producto medicamentoso o se logre una asntota.
Un estudio de bioequivalencia con monodosis (3). Se podr otorgar una exencin para el estudio de bioequivalencia en presencia de
una correlacin in vivo/in vitro establecida (6). Los cambios en los excipientes que controlan la liberacin debern estar dentro de la
gama de excipientes que controlan la liberacin de la correlacin establecida.
a largo plazo).
V. CAMBIOS DE SITIO
Los cambios de sitio consisten en cambios en la ubicacin del lugar de fabricacin, operaciones de empaquetado y/o el laboratorio de
pruebas analticas para establecimientos manufactureros, tanto de propiedad de la empresa como contratados. No incluyen ningn
cambio en escala, cambio de fabricacin (incluyendo el proceso y/o los equipos) ni cambio en componentes o composicin. Los
nuevos sitios de fabricacin debern haber tenido una inspeccin actual de buenas prcticas manufactureras (cGMP) satisfactoria.
Se podr presentar un cambio de sitio de operaciones de empaquetado independiente, usando los recipientes/cierres de la solicitud
aprobada, como suplemento de Cambios Bajo Realizacin. El establecimiento tambin deber tener un perfil de observancia de
Buenas Prcticas Manufactureras (cGMP) actual satisfactorio con la FDA para el tipo de operacin de empaquetado en cuestin antes
de presentar el suplemento. Si el establecimiento no ha recibido una inspeccin de cGMP satisfactoria para el tipo de operacin de
empaquetado en cuestin, se recomienda un suplemento de aprobacin previa. El suplemento deber contener una certificacin
escrita del establecimiento de empaquetado que declare su observancia de las cGMP. Tambin deber contener un compromiso de
colocar el primer lote de produccin del producto, y lotes anuales subsiguientes, en estudios de estabilidad a largo plazo usando el
protocolo aprobado en la solicitud, y de presentar los datos resultantes en informes anuales. Cuando el producto se consigue en ms
de una concentracin, tamao o sistema de recipiente/cierre, se deber colocar un lote de cada combinacin en estudios de
estabilidad a largo plazo. Slo se permite la agrupacin o el matrizado con aprobacin previa de la FDA. Todo cambio en un protocolo
de estabilidad aprobado deber tener aprobacin suplementaria antes de iniciar el estudio de estabilidad.
Se podr presentar un cambio de sitio de laboratorio de pruebas analticas independiente como suplemento de Cambio Bajo
Realizacin si el establecimiento nuevo tiene un perfil de observancia de cGMP actual satisfactorio con la FDA para el tipo de
operacin de pruebas en cuestin. El suplemento deber contener un compromiso de usar los mismos mtodos de prueba empleados
en la solicitud aprobada, certificacin escrita del laboratorio de pruebas que declare su observancia de las cGMP y una descripcin
completa de las pruebas a ser realizadas por el laboratorio de pruebas. Si el establecimiento no ha recibido una inspeccin de cGMP
satisfactoria para el tipo de p ruebas involucradas, se recomienda un suplemento de aprobacin previa.
Los cambios de nivel 1 consisten en cambios de sitio dentro de un establecimiento nico, donde se utilizan los mismos equipos,
procedimientos operativos normalizados (SOP), condiciones ambientales (p.ej., temperatura y humedad) y controles, as como
personal comn7 a ambos sitios de fabricacin, y donde no se realiza ningn cambio en los registros de los lotes de fabricacin
realizados, salvo informacin administrativa y el lugar del establecimiento.
Ninguna ms all de los requisitos de liberacin de la solicitud/el compendio para el producto.
Ninguna ms all de los requisitos de liberacin de la solicitud/el compendio.
Ninguna.
Informe anual.
B. Cambio de nivel 2
Los cambios de nivel 2 consisten en cambios de sitio dentro de un predio contiguo, o entre establecimientos en cuadras urbanas
adyacentes, donde se utilizan los mismos equipos, SOP, condiciones ambientales (p.ej., temperatura y humedad) y controles, as
como personal comn a ambos sitios de fabricacin, y donde no se realiza ningn cambio en los registros de los lotes de fabricacin
realizados, salvo informacin administrativa y la ubicacin del establecimiento.
Ubicacin del nuevo sitio y registros de lotes realizados actualizados. Ninguna ms all de los requisitos de liberacin de la solicitud/el
compendio para el producto.
Septiembre de 1997
Estabilidad: Un lote con tres meses de datos de estabilidad acelerada referidos en un suplemento de Cambios Bajo Realizacin y
datos de estabilidad a largo plazo del primer lote de produccin referidos en un informe anual.
en HCl 0,1N durante 2 horas (etapa cida) seguidas por pruebas en medios tampones USP, en la gama de pH de 4,6-7,5 (etapa
es el mtodo de cesto rotativo (Aparato 1), se podr usar una velocidad de rotacin de 50, 100 y 150 rpm, y si el aparato de prueba de
la solicitud/el compendio es el mtodo de paleta rotativa (Aparato 2), se podr usar una velocidad de rotacin de 50, 75 y 100 rpm. Se
deber obtener perfiles de disolucin durante la etapa tampn de las pruebas. Se deber realizar un muestreo adecuado, por ejemplo,
a los 15, 30, 45, 60 y 120 minutos (despus del momento en el cual se coloca la forma posolgica en el tampn) hasta que o se libere
el 80% del frmaco del producto medicamentoso o se logre una asntota. Se deber realizar estas pruebas de disolucin utilizando el
producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote comercializado (producto medicamentoso sin cambios).
slo se deber realizar las pruebas de disolucin de la solicitud/el compendio (i.e., slo se deber presentar los datos de liberacin in
comercializado (producto medicamentoso sin cambios) debern ser similares. El patrocinador deber aplicar pruebas estadsticas
Ninguna.
Suplemento de Cambios Bajo Realizacin (toda la informacin, incluyendo los datos de estabilidad acelerada); informe anual (datos de
Los cambios de nivel 3 consisten en un cambio en el sitio de fabricacin a un predio distinto. Un predio distinto se define como uno
que no est en el mismo sitio contiguo original o donde los establecimientos no estn en cuadras urbanas adyacentes. Para la
clasificacin como cambio de nivel 3, se deber usar los mismos equipos, SOP, condiciones ambientales y controles en el proceso de
fabricacin en el sitio nuevo, y no se puede realizar ningn cambio en los registros de los lotes realizados salvo informacin
administrativa, ubicacin y traduccin de idioma, donde haga falta.
Ubicacin del nuevo sitio y registros de lotes realizados actualizados.
Estabilidad:
Cuerpo significativo de datos disponibles: Un lote con tres meses de datos de estabilidad acelerada referidos en un suplemento de
aprobacin previa y datos de estabilidad a largo plazo de los primeros tres lotes de produccin referidos en un informe anual.
Cuerpo significativo de datos no disponibles: Tres lotes con tres meses de datos de estabilidad acelerada referidos en un suplemento
de aprobacin previa y datos de estabilidad a largo plazo de los primeros tres lotes de produccin referidos en un informe anual.
en puntos mltiples para el producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote comercializado (producto medicamentoso sin
cambios). Se deber realizar un muestreo adecuado, por ejemplo 1, 2, 4, y despus cada dos horas hasta que o se libere el 80% del
frmaco del producto medicamentoso o se logre una asntota.
en puntos mltiples obtenido durante la etapa tampn de las pruebas usando las condiciones de prueba de la solicitud/el compendio
para el producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote comercializado (producto medicamentoso sin cambios). Se deber
realizar un muestreo adecuado, por ejemplo, a los 15, 30, 45, 60 y 120 minutos (despus del momento en que se coloca la forma
posolgica en el tampn) hasta que o se libere el 80% del frmaco del producto medicamentoso o se logre una asntota.
Septiembre de 1997
una correlacin in vivo/in vitro establecida (6).
Suplemento de aprobacin previa (toda la informacin, incluyendo los datos de las pruebas de estabilidad acelerada); informe anual
(datos de estabilidad a largo plazo).
VI. CAMBIOS EN EL TAMAO DEL LOTE (CAMBIOS EN ESCALA)
Los cambios posteriores a la aprobacin en el tamao de un lote en relacin al material del lote biolgico de la escala
fundamental/piloto a lotes de produccin ms grandes o ms pequeos exigen la presentacin de informacin adicional en la solicitud.
La reduccin en escala por debajo de las 100.000 unidades posolgicas no est cubierta por esta gua. Se podr realizar ajustes en
los parmetros como tiempos de mezcla y velocidades para moldear el proceso a las caractersticas de equipos de mayor o menor
escala. Todos los aumentos en escala debern ser debidamente validados y, donde haga falta, inspeccionados por el personal de la
agencia correspondiente.
A. Cambios de nivel 1
Cambio en tamao de lote, hasta un factor de 10 veces el tamao del lote biolgico piloto, inclusive, donde: 1) los equipos utilizados
para producir los lotes de prueba podrn variar en capacidad, pero tienen el mismo diseo y principios operativos; 2) los lotes se
fabrican en pleno cumplimiento de las cGMP; y 3) se utilizan los mismos procedimientos operativos normalizados (SOP) y controles,
as como la misma formulacin y procedimientos de fabricacin en los lotes de prueba y los lotes de produccin a plena escala.
Requisitos de liberacin de la solicitud/el compendio para el producto. Notificacin del cambio y presentacin de los registros de lotes
realizados actualizados en un informe anual.
Estabilidad: Datos de estabilidad a plazo para el primer lote de produccin referidos en un informe anual.
Ninguna.
Informe anual (toda la informacin, incluyendo datos de estabilidad a largo plazo).
Cambios en el tamao del lote ms all de un factor de diez veces el tamao del lote biolgico/piloto, donde 1) los equipos utilizados
para producir los lotes de prueba tienen el mismo diseo y principios operativos; 2) los lotes se fabrican en pleno cumplimiento de las
cGMP; y 3) se utilizan los mismos SOP y controles, as como la misma formulacin y procedimientos de fabricacin, en los lotes de
prueba y los lotes de produccin a plena escala.
Notificacin del cambio y presentacin de registros de lotes actualizados.
datos de estabilidad a largo plazo para el primer lote de produccin referidos en un informe anual.
Septiembre de 1997
Ninguna.
Suplemento de Cambios Bajo Realizacin (toda la informacin, incluyendo datos de estabilidad acelerada); informe anual (datos de
VII. CAMBIOS EN LOS EQUIPOS DE FABRICACIN
Los cambios de fabricacin podrn involucrar los equipos utilizados en el proceso de fabricacin (variable de fabricacin crtica). Si el
fabricante desea utilizar equipos de fabricacin que no son idnticos en todo a los equipos de fabricacin originales utilizados en la
solicitud aprobada, se deber realizar estudios de validacin apropiados para mostrar que los equipos nuevos son similares a los
equipos originales. Para formas posolgicas orales slidas de liberacin modificada, se deber considerar si el cambio en los equipos
de fabricacin es crtico o no a la liberacin del frmaco (variable de equipo crtica).
Esta categora comprende: 1) cambios de equipos no automatizados o no mecnicos a equipos automatizados o mecnicos para
mover los ingredientes; y 2) cambios a equipos alternativos con el mismo diseo y principios operativos de una capacidad igual o
distinta.
Requisitos de liberacin de la solicitud/el compendio para el producto. Notificacin del cambio y presentacin de registros de lotes
realizados actualizados.
Ninguna ms all de los requisitos de la solicitud/el compendio.
Ninguna.
Informe anual (toda la informacin, incluyendo datos de estabilidad a largo plazo).
Cambio en los equipos a un diseo distinto y principios operativos distintos.
Estabilidad:
Cuerpo significativo de datos disponibles: Un lote con tres meses de datos de estabilidad acelerada referidos en un suplemento de
aprobacin previa y datos de estabilidad a largo plazo para los primeros tres lotes de produccin referidos en un informe anual.
Cuerpo significativo de datos no disponibles: Tres lotes con tres meses de datos de estabilidad acelerada referidos en un suplemento
de aprobacin previa y datos de estabilidad a largo plazo para los tres primeros lotes de produccin referidos en un informe anual.
Septiembre de 1997
Ninguna.
Suplemento de aprobacin previa y justificacin del cambio (toda la informacin incluyendo los datos de estabilidad acelerada);
informe anual (datos de estabilidad a largo plazo).
VIII. CAMBIOS EN EL PROCESO DE FABRICACIN
Los cambios de fabricacin podrn involucrar cambios en el proceso de fabricacin en s (variable de fabricacin crtica). Si el
fabricante desea utilizar un proceso de fabricacin que no es idntico en todo al proceso de fabricacin original utilizado en la solicitud
aprobada, se deber realizar estudios de validacin apropiados para mostrar que el nuevo proceso es similar al proceso original. Para
formas posolgicas orales slidas de liberacin modificada, se deber considerar si el cambio en el proceso de fabricacin es crtico o
no a la liberacin del frmaco (variable de proceso crtica). Para los fines de clasificacin del nivel de cambio, se podr considerar que
un cambio de proceso slo afecta un excipiente que controla la liberacin cuando ambos tipos de excipientes (i.e., que no controlan y
que controlan la liberacin) estn presentes en la operacin unitaria sometida a cambio.
Cambios en los procesos que involucran ajustes en las condiciones operativas de los equipos, como tiempos de mezcla y velocidades
operativas, dentro de las gamas aprobadas de la solicitud, que afectan los excipientes que no controlan la liberacin y/o que controlan
la liberacin. El patrocinador deber proporcionar justificacin apropiada por aseverar que un excipiente no controla la liberacin o que
controla la liberacin en la formulacin de la forma posolgica oral slida de liberacin modificada.
Ninguna ms all de los requisitos de liberacin de la solicitud/el compendio para el producto. Notificacin del cambio y presentacin
de los registros de los lotes realizados actualizados.
c. Documentacin de bioequivalencia.
Ninguna.
Informe anual.
Esta categora incluye cambios en los procesos que involucran ajustes en las condiciones operativas de los equipos, como tiempos de
mezcla y velocidades operativas, fuera de las gamas originales aprobadas en la solicitud.
Septiembre de 1997

datos de estabilidad a largo plazo del primer lote de produccin referidos en un informe anual.
Ninguna.
Suplemento de Cambios Bajo Realizacin (toda la informacin, incluyendo datos de estabilidad acelerada); informe anual (datos de
Esta categora incluye cambios en el tipo de proceso utilizado en la fabricacin del producto, como el cambio del granulado hmedo a
la compresin directa del polvo seco.
Requisitos de liberacin de la solicitud/el compendio del producto. Notificacin del cambio y presentacin de los registros de lotes
Estabilidad: Tres lotes con tres meses de datos de estabilidad acelerada referidos en un suplemento de aprobacin previa y datos de
estabilidad a largo plazo para los primeros tres lotes de produccin referidos en el informe anual.
en puntos mltiples para el producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote comercializado (producto medicamentoso sin
cambios). Se deber realizar un muestreo adecuado, por ejemplo 1, 2, 4, y despus cada dos horas hasta que o se libere el 80% del
frmaco del producto medicamentoso o se logre una asntota.
en puntos mltiples obtenido durante la etapa tampn de las pruebas usando las condiciones de prueba de la solicitud/el compendio
para el producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote comercializado (producto medicamentoso sin cambios). Se deber
realizar un muestreo adecuado, por ejemplo, a los 15, 30, 45, 60 y 120 minutos (despus del momento en que se coloca la forma
posolgica en el tampn) hasta que o se libere el 80% del frmaco del producto medicamentoso o se logre una asntota.
Septiembre de 1997
una correlacin in vivo/in vitro establecida (6).
a largo plazo).
GLOSARIO DE TRMINOS
Se proporcionan los siguientes trminos y sus definiciones (9) para ayudar al lector en el uso de este documento gua.
Lote: Una cantidad especfica de un frmaco u otro material producido segn una sola orden de fabricacin durante el mismo ciclo de
fabricacin que pretende tener carcter y calidad uniformes, dentro de lmites especificados [21 CFR 210.3(b)(2)].
Frmula del lote (composicin): Una lista completa de los ingredientes y las cantidades a usarse para la fabricacin de un lote
representativo del producto medicamentoso. Todos los ingredientes debern incluirse en la frmula del lote, sin importar si
permanecen o no en el producto acabado (1).
Lote biolgico: El lote del producto medicamentoso formulado para los fines de la evaluacin farmacocintica en un estudio de
biodisponibilidad/bioequivalencia. Para una forma oral slida de liberacin modificada, este lote deber ser un 10% o ms mayor que
el lote de produccin comercial propuesto, o tener por lo menos 100.000 unidades, segn cul sea mayor.
Estudios de bioequivalencia para un producto medicamentoso de liberacin modificada: Remitirse a la Gua de OGD (3). El
estudio de bioequivalencia deber realizarse usando el producto medicamentoso nombrado como referencia (RLD) y/o el producto
medicamentoso innovador como referencia, y el producto de prueba deber ser el producto (genrico o innovador) que ha sido
sometido a un cambio posterior a la aprobacin.
Predio contiguo: Un sitio continuo o sin interrupciones o un conjunto de edificios en cuadras urbanas adyacentes.
Variable de equipo crtica: Un diseo, principio operativo o automatizacin de equipo especfico que puede afectar una variable de
rendimiento especfica que es crtica para el rendimiento final y predecible de la forma posolgica y su frmaco.
Variable de fabricacin crtica: Incluye aquellos materiales (variable de composicin crtica), mtodos, equipos y procesos que
afectan en forma significativa la liberacin del frmaco de la formulacin (p.ej., espesor de revestimiento, tamao de partcula, forma
cristalina, tipo de excipiente, concentraciones y distribucin, y dureza del comprimido).
Variable de procesamiento crtica: Un paso, proceso unitario o condicin de un proceso unitario especfico que puede afectar una
variable de rendimiento especfica crtica para el rendimiento final y predecible de la forma posolgica y su frmaco.
Liberacin postergada: Liberacin de un frmaco (o frmacos) en un momento distinto al que sigue inmediatamente a la
administracin oral.
Pruebas de disolucin: Liberacin prolongada: Se deber realizar pruebas de disolucin en 12 unidades posolgicas individuales
para el producto medicamentoso cambiado y el lote biolgico o lote comercializado (producto medicamentoso sin cambios). El
potencial de dependencia de pH de la liberacin del frmaco de un producto medicamentoso de liberacin modificada es bien
conocido. Se deber obtener perfiles de disolucin mltiples usando un medio y una velocidad de agitacin discriminadores. Se podr
usar un surfactante con justificacin apropiada. Se deber incluir tiempos de muestreo tempranos de 1, 2 y 4 horas en el programa de
muestro para proporcionar seguridad contra la liberacin prematura del frmaco (vaciado posolgico) de la formulacin. Se deber
justificar tiempos de muestreo distintos para prevenir la liberacin prematura del frmaco. Vase la actual USP 23 NF 18, secciones
<711> y <724>, para los requisitos generales de disolucin. Las condiciones generales de disolucin a seguirse se muestran a
continuacin:
1. Aparato: USP 23 Aparato 1 (cesto rotativo)
USP 23 Aparato 2 (paleta rotativa)
USP 23 Aparato 3 (cilindro recproco)*
USP 23 Aparato 4 (clula de flujo continuo)*
USP 23 Aparato 7 (disco recproco)*
2. Velocidad de rotacin : 50, 100 y 150 rpm (cesto)
50, 75 y 100 rpm (paleta)
3. Temperatura: 370,5EC
4. Unidades a probarse: 12
5. Volumen de disolucin: 500-1000 mL
6. Medio de disolucin: Medios acuosos de diversos pH.
7. Programa de muestreo: Se deber realizar un muestreo adecuado, por ejemplo, 1, 2 y 4 horas, y despus cada dos horas hasta que
o se libera el 80% del frmaco o se logra una asntota.
Septiembre de 1997
8. Tolerancias: Segn lo establecido.

9. Uniformidad de contenido: Se deber realizar pruebas de uniformidad de contenido del lote del producto propuesto segn lo descrito
en USP 23.
*Las susodichas condiciones para las pruebas de disolucin debern modificarse de manera correspondiente al usarse USP 23
Aparato 3 (cilindro recproco), USP 23 Aparato 4 (clula de flujo continuo) o USP 23 Aparato 7 (disco recproco).
Liberacin postergada: Para productos medicamentosos revestidos entricos, se deber seguir los procedimientos de liberacin del
frmaco descritos en USP 23 NF 18, secciones <711> y <724>. Cundo la gua se refiere a pruebas de disolucin adems de los
requisitos de liberacin de la solicitud/el compendio, hay que realizar la prueba de disolucin en HCl 0,1N durante 2 horas (etapa
cida) seguida por pruebas en medios tampones USP, en la gama de pH de 4,5 -7,5 (etapa tampn) bajo condiciones de prueba
estndares (solicitud/compendio) y velocidades de agitacin aumentadas usando el aparato de prueba de la solicitud/el compendio.
Para el mtodo de cesto rotativo (Aparato 1), se podr usar una velocidad de rotacin de 50, 100 y 150 rpm, y para el mtodo de
paleta rotativa (Aparato 2), se podr estudiar una velocidad de rotacin de 50, 75 y 100 rpm. Se deber obtener perfiles de disolucin
en puntos mltiples durante la etapa tampn de las pruebas. Se deber realizar un muestreo adecuado, por ejemplo, a los 15, 30, 45,
60 y 120 minutos (despus del momento en el cual se coloca la forma posolgica en el tampn) hasta que o se libere el 80% del
frmaco o se logre una asntota. Estas pruebas de disolucin debern realizarse usando el producto medicamentoso cambiado y el
lote biolgico o lote comercializado (producto medicamentoso sin cambios).
Producto medicamentoso: Un producto medicamentoso es una forma posolgica terminada (p.ej., comprimido y cpsula) que
contiene una sustancia medicamentosa, por lo general, aunque no necesariamente, en asociacin con un ingrediente adicional o ms
[21 CFR 314.3(b)]. Una forma posolgica oral slida incluye, sin limitarse a ellos, comprimidos, comprimidos masticables, comprimidos
revestidos entricos, cpsulas, comprimidos ovalados, cuentas encapsuladas y cpsulas de gel.
Sustancia medicamentosa: Un ingrediente activo cuyo propsito es proveer actividad farmacolgica u otro efecto directo en el
diagnstico, la cura, el alivio, el tratamiento o la prevencin de una enfermedad, o afectar la estructura de cualquier funcin del cuerpo
humano,
pero no incluye los intermedios utilizados en la sntesis de tal ingrediente [21 CFR 314.3(b)].
Revestimiento entrico: Su propsito es demorar la liberacin del frmaco (o frmacos) hasta que la forma posolgica haya pasado
por el estmago. Los productos revestidos entricos son formas posolgicas de liberacin postergada.
Equipos: Equipos automatizados o no automatizados, mecnicos o no mecnicos, utilizados para fabricar el producto
medicamentoso, incluyendo los equipos utilizados para empaquetar el producto medicamentoso.
Liberacin prolongada: Los productos de liberacin prolongada estn formulados para que el frmaco est disponible a lo largo de
un perodo prolongado despus de su ingestin. Esto permite una reduccin en la frecuencia posolgica en comparacin con un
frmaco presentado en forma posolgica convencional (p.ej., como solucin o una forma posolgica de liberacin inmediata).
Formulacin: Un listado de los ingredientes y la composicin de la forma posolgica.
Liberacin inmediata: Permite que el frmaco se disuelva en el contenido gastrointestinal, sin ninguna intencin de postergar o
prolongar la disolucin o absorcin del frmaco.
Comparacin de perfiles de disolucin in vitro: Mtodo Independiente de Modelos Usando Factor de Similitud: Se puede comparar
los perfiles de disolucin usando la siguiente ecuacin que define un factor de similitud (f2):
f2 = 50 LOG {[1 + 1/n
(Rt-Tt)2]-0,5 x 100}
donde LOG = logaritmo de base 10, n = nmero de puntos temporales de muestreo, 3 = suma de todos los puntos temporales, Rt =
disolucin en el punto t de la referencia (producto medicamentoso sin cambios, i.e., lote anterior al cambio), Tt = disolucin en el punto
temporal t de la prueba (producto medicamentoso cambiado, i.e., lote posterior al cambio) (5 y 8).
Para la comparacin de perfiles de disolucin en puntos mltiples obtenidos en medios mltiples, se deber realizar pruebas de
similitud usando perfiles de disolucin por pares (i.e., para el producto sin cambios y cambiado) obtenidos en cada medio individual.
Se recomienda usar slo un punto ms all de la meseta de perfiles para calcular el valor f2. No se deber realizar una correccin por
un tiempo de retardo antes de las pruebas de similitud sin justificacin.
Un valor f2 entre 50 y 100 sugiere que los dos perfiles de disolucin son similares. Adems, la diferencia media en cualquier punto
temporal de muestreo de disolucin no deber ser de ms del 15% entre los perfiles de disolucin del producto medicamentoso
cambiado y el lote biolgico o lote comercializado (producto medicamentoso sin cambios). Una referencia apropiada para esta
comparacin debera representar un perfil de disolucin medio derivado de por lo menos tres lotes recientes consecutivos del producto
medicamentoso sin cambios (lote biolgico o lote comercializado). Por ltimo, los datos de disolucin obtenidos bajo las condiciones
de prueba de disolucin de la solicitud/el compendio (medios, agitacin, etc.), tanto para el producto medicamentos cambiado y el lote
biolgico o lote comercializado (producto medicamentoso sin cambios), debern estar dentro de las especificaciones de la solicitud/el
compendio.
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Un valor f2 menor de 50 no indica necesariamente falta de similitud. Si el patrocinador opina que las diferencias observadas en
relacin con este clculo de f2 son tpicas para el producto medicamentoso involucrado en esta situacin de SUPAC, se puede
presentar la justificacin apropiada, pero slo como parte de un suplemento de aprobacin previa. Esta justificacin deber incluir
datos adicionales para respaldar el reclamo de similitud, as como anlisis estadsticos de respaldo (p.ej., un anlisis de intervalo de
confianza del 90%). Si esta justificacin no se considera aceptable, se deber determinar el posible efecto del cambio propuesto en las
diferencias en disolucin en la biodisponibilidad.
Tambin se puede comparar los perfiles de disolucin usando otros mtodos independientes de modelos o dependientes de modelos
(5).
Correlacin in vitro/in vivo: Un modelo matemtico predictivo que describe la relacin entre una propiedad in vitro de una forma
posolgica oral (por lo general la velocidad o la medida de la disolucin o liberacin del frmaco) y una respuesta relevante in
vivo (p.ej., concentracin del frmaco en el plasma o cantidad de frmaco absorbido).
Para formas posolgicas de liberacin modificada, los cambios en los excipientes que controlan la liberacin en la formulacin debern
estar dentro de la gama de excipientes que controlan la liberacin de la correlacin establecida. En presencia de una correlacin in
vitro/in vivo establecida (6), slo hace falta realizar las pruebas de disolucin de la solicitud/el compendio. Adems, se puede usar una
correlacin in vitro/in vivoestablecida para cualquier nivel de cambio descrito en esta gua.
Justificacin: Informes que contienen los datos cientficos y la opinin profesional experta para corroborar las decisiones.
Lote: Un lote o una parte identificada especfica de un lote, de carcter y calidad uniformes dentro de lmites especificados o, en el
caso de un producto medicamentoso producido por un proceso continuo, una cantidad identificada especfica producida en una unidad
de tiempo o cantidad de modo que se asegure carcter y calidad uniformes dentro de lmites especificados (21 CFR 210.3(b)(10)).
Formas posolgicas de liberacin modificada: Formas posolgicas cuyas caractersticas de liberacin del frmaco para tiempo,
curso y/o ubicacin se escogen para lograr objetivos teraputicos o de conveniencia no ofrecidos por las formas posolgicas
convencionales como una solucin o una forma posolgica de liberacin inmediata. Las formas posolgicas orales slidas de
liberacin modificada incluyen productos medicamentosos de liberacin tanto postergada como prolongada.
Excipiente que no controla la liberacin (variable de composicin no crtica): Un excipiente en la forma posolgica final cuya
funcin primaria no incluye modificar la duracin de la liberacin de la sustancia medicamentosa activa de la forma posolgica.
Principios operativos: Reglas o conceptos que gobiernan la operacin del sistema.
Escala piloto: La fabricacin ya sea de una sustancia medicamentosa o un producto medicamentoso por medio de un procedimiento
plenamente representativo que simula el utilizado para la escala de fabricacin real. Para formas posolgicas orales slidas, por lo
general se considera, como mnimo, que esto es la dcima parte de la produccin completa, o 100.000 comprimidos o cpsulas, segn
cul sea ms grande (4).
Proceso: Una serie de operaciones, acciones y/o controles usados para fabricar un producto medicamentoso.
Gamas: La medida en la cual o los lmites entre los cuales existe una variacin aceptable.
Excipiente que controla la liberacin (variable de composicin crtica): Un excipiente en la forma posolgica final cuya funcin
primaria es modificar la duracin de la liberacin de la sustancia medicamentosa activa de la forma posolgica.
Mecanismo de liberacin: El proceso por el cual se libera la sustancia medicamentosa de la forma posolgica. Tpicamente, la
definicin contiene la fuente de energa o describe grficamente la manera en que se libera el frmaco.
Representativo: Que corresponde a o reemplaza otra especie o algo similar; que ejemplifica un grupo o tipo; tpico.
Igual: Acorde en tipo, cantidad; sin cambiar en carcter o condicin.
Inspeccin de Buenas Prcticas Manufactureras actuales (cGMP) satisfactoria: Una inspeccin de cGMP satisfactoria es aquella
en la cual (1) no se hall ninguna condicin o prctica censurable o (2) se hallaron condiciones censurables pero se permite que la
empresa tome las medidas correctivas voluntariamente y las condiciones censurables no justifican medidas administrativas o
reglamentarias adicionales.
Aumento en escala: El proceso de aumentar el tamao del lote.
Reduccin en escala: El proceso de reducir el tamao del lote.
Cuerpo significativo de informacin:
Formas posolgicas orales slidas de liberacin inmediata: Es probable que exista un cuerpo significativo de informacin acerca de la
estabilidad del producto medicamentoso tras cinco aos de experiencia comercial para entidades moleculares nuevas, o tres aos de
experiencia comercial para formas posolgicas nuevas.
Formas posolgicas orales slidas de liberacin modificada: Para las "Formas Posolgicas Orales Slidas de Liberacin Modificada",
un cuerpo significativo de informacin deber incluir un cuerpo de informacin especfica al producto. Es probable que este cuerpo de
informacin especfica al producto exista despus de cinco aos de experiencia comercial para el producto medicamentoso oral slido
de liberacin modificada original, o tres aos de experiencia comercial para cualquier producto medicamentoso oral slido de
liberacin modificada posterior que utiliza un mecanismo de liberacin del frmaco similar.
Similar: Con un parecido general.
Septiembre de 1997
Calidad tcnica: Las calidades tcnicas de los excipientes pueden variar en (1) especificaciones y/o funcin, (2) impurezas y (3)
perfiles de impureza.
Validacin: Establecimiento mediante evidencia documentada de un alto grado de seguridad de que un proceso especfico producir
en forma constante un producto que cumpla sus especificaciones y atributos de calidad predeterminados. Un proceso de fabricacin
validado es uno cuyo cumplimiento de lo que propone o representa hacer est comprobado. La evidencia de validacin se obtiene
mediante la recoleccin y evaluacin de datos, preferentemente desde la fase de desarrollo del proceso hasta la fase de produccin
inclusive. La validacin necesariamente incluye la calificacin del proceso (la calificacin de materiales, equipos, sistemas, edificios y
personal), pero tambin incluye el control de todos los procesos para lotes o ciclos repetidos.
IX. REFERENCIAS
1. FDA, //insert//
["Gua para presentar documentacin para la fabricacin y controles de productos medicamentosos"], febrero de 1987.
2. FDA,//insert//
["Poltica interina de excepciones a los requisitos de tamao de lote y condiciones de produccin para productos medicamentosos de
forma posolgica oral, slida y no antibitica como respaldo de ANDA propuestas"], Gua de polticas y procedimientos #22-90, 13 de
septiembre de 1990.
Oficina de Frmacos Genricos, CDER, 13 de septiembre de 1990.]
3. FDA, //insert//
[Pruebas de bioequivalencia in vivo y disolucin in vitro de formas posolgicas orales de liberacin prolongada (controlada),
septiembre de 1993.]
4. FDA, //insert//
[Pruebas de estabilidad para sustancias y productos medicamentosos nuevos; Gua de ICH, Registro Federal, septiembre de 1994.]
5. FDA, //insert//
[Gua para pruebas de disolucin de productos orales slidos de liberacin inmediata, 1997.]
6. FDA, //insert//
[Gua para el desarrollo, la evaluacin y la aplicacin de correlaciones in vitro/in vivo para formas posolgicas orales slidas de
liberacin prolongada, 1997.]
7. //insert//
[Resumen del Contrato de Investigacin Manufacturera de la FDA/Universidad de Maryland.]
8. Moore, J.W. y H.H. Flanner, //insert//
["Comparacin matemtica de perfiles de disolucin", Pharmaceutical Technology, 6:64-74, 1996.]
9. Skelly, J.P., et al., //insert//
["Informe de taller: Aumento en escala de formas posolgicas slidas orales de liberacin inmediata"],Pharmaceutical Research, 10 (2):
1800-1805, 1993.
COMPOSICIN Y COMPONENTES QUE NO CONTROLAN LA LIBERACIN EN FORMAS POSOLGICAS ORALES SLIDAS
DE LIBERACIN PROLONGADA
Nivel
Clasificacin
Gama
teraputica
Documentacin de las pruebas
Documentacin
presentacin
-Supresin completa o parcial de

color/sabor
-Cambio en tintas, impresiones
-Gamas de excipientes hasta SUPAC-IR
Nivel 1
-Ningn otro cambio
Todos los
frmacos
-Estabilidad
-Requisitos de la solicitud/el compendio
-Ningn estudio biolgico
-Informe annual
II
Todos los
-Cambio en calidad tcnica y/o
frmacos
especificaciones
-Gamas de excipientes mayores que
SUPAC-IR Nivel 1 pero menores que Nivel 2
-Ningn otro cambio
-Suplemento de
-Notificacin y registro de lote actualizado
aprobacin previ
-Estabilidad
-Requisitos de la solicitud/el compendio ms
perfiles de disolucin en puntos mltiples en tres
medios adicionales (p.ej., agua, HCl 0,1N y medios
tampones USP a un pH de 4,5 y 6,8) hasta que se
libere $80% del frmaco o se logre una asntota1
-Aplicar una prueba estadstica (prueba F2) para
comparar perfiles de disolucin2
III
-Gamas de excipientes mayores que

SUPAC-IR Nivel 2
Registro de lote actualizado
Todos los
frmacos
Septiembre de 1997
-Suplemento de
aprobacin previ
Estabilidad
Requisitos de la solicitud/el compendio (perfiles)
Estudio biolgico o IVIVC1
1 En presencia de una correlacin in vitro/in vivo establecido, slo hace falta realizar las pruebas de disolucin de la solicitud/el
compendio.
2 En ausencia de una correlacin in vitro/in vivo establecida.
COMPOSICIN Y COMPONENTES QUE CONTROLA LA LIBERACIN EN FORMAS POSOLGICAS ORALES SLIDAS DE
LIBERACIN PROLONGADA
Nivel
Clasificacin
II
Gama
teraputica
Docume
presenta
-Cambio de #5% p/p basado en el contenido Todos los

total de excipientes que controlan la liberacin frmacos
(p.ej., polmero/plastificante de liberacin
controlada)
-Ningn otro cambio
-Estabilidad
-Informe
No angosta
especificaciones
-Cambio de #10% p/p basado en el contenido
total de excipientes que controlan la liberacin
controlada)
-Ningn otro cambio

-Estabilidad
-Requisitos de la solicitud/el compendio ms perfiles de
disolucin en puntos mltiples en tres medios adicionales
(p.ej., agua, HCl 0,1N y medios tampones USP a un pH de
4,5 y 6,8) hasta que se libera $80% del frmaco o se logra
una asntota1
-Aplicar una prueba estadstica (prueba F2) para comparar
perfiles de disolucin2
-Suplem
aprobaci
-Registro de lote actualizado

-Estabilidad
-Requisitos (perfiles) de la solicitud/el compendio
-Estudio biolgico o IVIVC1
-Suplem
aprobaci

-Estabilidad
-Suplem
aprobaci
Angosta
III
-Cambio de >10% p/p basado en el contenido Todos los

total de excipientes que controlan la liberacin frmacos
controlada)
compendio.
CAMBIO DE SITIO PARA FORMAS POSOLGICAS ORALES SLIDAS DE LIBERACIN PROLONGADA
Nivel
Clasificacin
Gama
teraputica
Documentacin
presentacin
-Establecimiento nico
-Personal comn
-Ningn otro cambio
Todos los
frmacos

-Informe annual
II
-Mismo predio contiguo

-Personal comn
-Ningn otro cambio
Todos los
frmacos
-Identificacin y descripcin del cambio de sito y registro de lote -Suplemento de

Cambios Bajo
actualizado
Realizacin
-Notificacin de cambio de sitio
-Estabilidad
disolucin en puntos mltiples en tres medios adicionales (p.ej.,
Septiembre de 1997
agua, HCl 0,1N y medios tampones USP a un pH de 4,5 y 6,8)

hasta que se libera $80% del frmaco o se logra una asntota1
III
-Predio distinto
-Personal distinto
Todos los
frmacos

-Estabilidad
-Suplemento de
aprobacin previ
compendio.
CAMBIOS EN ESCALA PARA FORMAS POSOLGICAS ORALES SLIDAS DE LIBERACIN PROLONGADA
Nivel
Clasificacin
Cambios
Documentacin
presentacin
-Aumento en escala de
lotes biolgicos o lotes
clnicos fundamentales
-Ningn otro cambio
#10X
(todos los
frmacos)

-Estabilidad
-Informe anual
II
-Aumento en escala de
lotes biolgicos o lotes
clnicos fundamentales
-Ningn otro cambio
>10X
(todos los
frmacos)
-Suplemento de
Cambios Bajo
-Estabilidad
Realizacin
compendio.
FABRICACIN - EQUIPOS EN FORMAS POSOLGICAS ORALES SLIDAS DE LIBERACIN PROLONGADA
Nivel
Clasificacin
Cambios
Documentacin
presentacin
-Cambios en equipos
-Ningn otro cambio
(Todos los frmacos)
-Equipo alternativo
del mismo diseo
y principio
-Equipo
automatizado

-Estabilidad
-Informe annual
II
-Cambios en equipos
-Ningn otro cambio
(Todos los frmacos)
-Cambio a un
-Suplemento de
equipo de diseo -Estabilidad
aprobacin previ
y principio
operativo distintos
Septiembre de 1997

compendio.
FABRICACIN - PROCESO EN FORMAS POSOLGICAS ORALES SLIDAS DE LIBERACIN PROLONGADA
Nivel
Clasificacin
Cambios
Documentacin
presentacin
-Cambios de proceso que

afectan los excipientes que
no controlan la liberacin
y/o los excipientes que
controlan la liberacin
-Ningn otro cambio
-Ajustes de condiciones
operativos en los equipos (p.ej.,
tiempos de mezcla, velocidades
operativas, etc.)
-Dentro de las gamas aprobadas
en la solicitud

-Informe anual
II

afectan los excipientes que
-Ningn otro cambio
operativas, etc.)
-Ms all de las gamas
aprobadas en la solicitud
-Suplemento de
Cambios Bajo
-Estabilidad
Realizacin
-Requisitos de la solicitud/el compendio ms
perfiles de disolucin en puntos mltiples en tres
medios adicionales (p.ej., agua, HCl 0,1N y
medios tampones USP a un pH de 4,5 y 6,8)
hasta que se libera $80% del frmaco o se logra
una asntota1
III
-Cambios de proceso que -Cambio en el tipo de proceso

afectan los excipientes que usado (p.ej., de granulado
hmedo a compresin directa)

-Estabilidad
-Requisitos (perfiles) de la solicitud/el
compendio
-Suplemento de
aprobacin previ
compendio.
COMPOSICIN Y COMPONENTES QUE NO CONTROLAN LA LIBERACIN EN FORMAS POSOLGICAS ORALES SLIDAS
DE LIBERACIN POSTERGADA
Nivel
Clasificacin
-Supresin completa o parcial de Todos los

frmacos
color/sabor
-Cambio en tintas, impresiones
-Gamas de excipientes hasta
SUPAC-IR Nivel 1
-Ningn otro cambio
II

especificaciones
-Gamas de excipientes mayores
que SUPAC-IR Nivel 1 pero
menores que Nivel 2
-Ningn otro cambio
Gama
teraputica
Todos los
frmacos
Documentacin
presentacin
-Estabilidad
-Informe anual
-Suplemento de
aprobacin previ
-Estabilidad
disolucin en puntos mltiples en pruebas adicionales en la
etapa tampn (p.ej., medios tampones USP a un pH de 4,57,5) bajo condiciones estndares y de agitacin aumentada
hasta que se libere $80% del frmaco o se logre una
Septiembre de 1997
asntota1
III
-Gamas de excipientes mayores

que SUPAC-IR Nivel 2
Todos los
frmacos

-Estabilidad
-Suplemento de
aprobacin previ
compendio.
COMPOSICIN Y COMPONENTES QUE CONTROLAN LA LIBERACIN EN FORMAS POSOLGICAS ORALES SLIDAS DE
LIBERACIN POSTERGADA
Nivel
Clasificacin
-Cambio de #5% p/p basado en el contenido Todos los frmacos -Estabilidad

total de excipientes que controlan la
liberacin (p.ej., polmero/plastificante de
liberacin controlada)
-Ningn otro cambio
II
No angosta
especificaciones
-Cambio de #10% p/p basado en el
contenido total de excipientes que controlan
la liberacin (p.ej., polmero/plastificante de
liberacin controlada)
-Ningn otro cambio
Gama teraputica Documentacin de presentacin

Documentacin de
las pruebas
-Su
apr
-Estabilidad
etapa tampn (p.ej., medios tampones USP a un pH de 4,5-7,5)
bajo condiciones estndares y de agitacin aumentada hasta
que se libera $80% del frmaco o se logra una asntota1
-Estabilidad
-Su
apr
-Cambio de >10% p/p basado en el

Todos los frmacos -Registro de lote actualizado y estabilidad
contenido total de excipientes que controlan
la liberacin (p.ej., polmero/plastificante de l
iberacin controlada)
-Su
apr
Angosta
III
-Inf
compendio.
CAMBIO DE SITIO PARA FORMAS POSOLGICAS ORALES SLIDAS DE LIBERACIN POSTERGADA
Nivel
Clasificacin
Gama
teraputica
Documentacin
presentacin
-Establecimiento nico
-Personal comn
-Ningn otro cambio
Todos los
frmacos

-Informe anual
Septiembre de 1997
II
-Mismo predio contiguo

-Personal comn
-Ningn otro cambio
Todos los
frmacos
-Identificacin y descripcin del cambio de sito y registro de -Suplemento de

Cambios Bajo
lote actualizado
Realizacin
-Estabilidad
disolucin en puntos mltiples pruebas adicionales en la
en hasta que se libera $80% del frmaco o se logra una
asntota1
III
-Predio distinto
-Personal distinto
Todos los
frmacos

-Estabilidad
-Suplemento de
aprobacin previ
compendio.
CAMBIOS EN ESCALA PARA FORMAS POSOLGICAS ORALES SLIDAS DE LIBERACIN POSTERGADA
Nivel
Clasificacin
Cambio
Documentacin
presentacin
-Aumento en escala de lotes

biolgicos o lotes clnicos
fundamentales
-Ningn otro cambio
#10X
(todos los
frmacos)

-Estabilidad
-Informe anual
II
-Aumento en escala de lotes

biolgicos o lotes clnicos
fundamentales
-Ningn otro cambio
>10X
(todos los
frmacos)
-Suplemento de
Cambios Bajo
-Estabilidad
Realizacin
hasta que se libera $80% del frmaco o se logra una
asntota1
compendio.
FABRICACIN - EQUIPOS EN FORMAS POSOLGICAS ORALES SLIDAS DE LIBERACIN POSTERGADA
Nivel
Clasificacin
Cambio
Documentacin
presentacin
-Cambios en equipos
-Ningn otro cambio
(Todos los frmacos)
-Equipo
alternativo del
mismo diseo y
principio

-Estabilidad
Informe anual
Septiembre de 1997
II
-Cambios en equipos
-Ningn otro cambio
(Todos los frmacos)
-Equipo
automatizado
-Cambio a un
equipo de diseo
y principio
operativo
distintos
Suplemento de
aprobacin previ
-Estabilidad
hasta que se libera $80% del frmaco o se logra una
asntota1
compendio.
FABRICACIN - PROCESO EN FORMAS POSOLGICAS ORALES SLIDAS DE LIBERACIN POSTERGADA
Nivel
Clasificacin
Cambio

afectan los excipientes que no
controlan la liberacin y/o los
excipientes que controlan la
liberacin
-Ningn otro cambio
operativos en los equipos (p.ej., -Requisitos de la solicitud/el compendio
tiempos de mezcla, velocidades -Ningn estudio biolgico
operativas, etc.)
-Dentro de las gamas aprobadas
en la solicitud
II

liberacin
-Ningn otro cambio
operativas, etc.)
-Ms all de las gamas
aprobadas en la solicitud
-Suplemento
Cambios Bajo
-Estabilidad
-Requisitos de la solicitud/el compendio ms perfiles Realizacin
de disolucin en puntos mltiples en pruebas
adicionales en la etapa tampn (p.ej., medios
tampones USP a un pH de 4,5-7,5) bajo condiciones
estndares y de agitacin aumentada hasta que se
libera $80% del frmaco o se logra una asntota1
III

liberacin
-Cambio en el tipo de proceso

usado (p.ej., de granulado
hmedo a compresin directa)

-Estabilidad
Documentac
de presentac
-Informe anua
-Suplemento
aprobacin pr
compendio.
1 1 Esta gua ha sido preparada por el Grupo de Trabajo de Cambios en Escala y Posteriores a la Aprobacin de Liberacin
Modificada (SUPAC-MR) que funciona bajo la direccin del Comit Coordinador de Fabricacin y Controles Qumicos (CMC CC) y el
Comit Coordinador de Biofarmacutica (BCC) del Centro de Evaluacin e Investigacin de Frmacos (CDER) de la Administracin de
Alimentos y Drogas (FDA). Esta gua representa la opinin actual de la Agencia acerca de los cambios en escala y posteriores a la
aprobacin para las formas posolgicas orales slidas de liberacin modificada. No crea ni confiere ningn derecho para ninguna
persona, ni funciona para obligar a la FDA o el pblico en ninguna manera. Se puede utilizar un mtodo alternativo si tal mtodo
satisface el requisito del estatuto o reglamento aplicable, o ambos.
Septiembre de 1997
2 Ejemplo: En un producto que consiste en el ingrediente activo A, lactosa, celulosa microcristalina y estearato magnsico, la lactosa y
la celulosa microcristalina no debern variar en ms de un total absoluto del 5% (p.ej. la lactosa aumenta un 2,5% y la celulosa
microcristalina disminuye un 2,5%) en relacin con el peso de la forma posolgica diana si ha de quedar dentro de la gama del nivel 1.
3 Ejemplo: Avicel PH102 versus Avicel PH200.
4 4 Ejemplo: en un producto que consiste en el ingrediente activo A, etilcelulosa y un plastificante, el contenido de etilcelulosa y
plastificante no deber variar en ms de un total absoluto del 5% p/p del total de excipientes que controlan la liberacin (p.ej., el
contenido de etilcelulosa aumenta en un 2,5% y el contenido del plastificante disminuye en un 2,5%) en relacin con el peso del
contenido total de excipientes que controlan la liberacin originalmente probado en la forma posolgica oral slida de liberacin
modificada si ha de quedar dentro de la gama permitida para el nivel 1.
5 5 Actualmente, no hay ningn listado oficial del CDER para los frmacos de gama teraputica angosta. Se elabor un listado
anteriormente en un intento preliminar por identificar frmacos donde haba una inquietud mayor que la desviacin de las
especificaciones y los posibles cambios in biodisponibilidad podan tener consecuencias clnicas. Este listado preliminar no se basaba
nicamente en 21 CFR 320.33(c), que est incluido en una seccin del reglamento relacionada con criterios y evidencia para evaluar
problemas reales o posibles de bioequivalencia, ni refleja exactamente la opinin de la Agencia en cuanto a frmacos de gama
teraputica angosta. Actualmente, el tema de frmacos de gama teraputica angosta est bajo discusin dentro del CDER. Ante la
incertidumbre en cuanto a la clasificacin de un frmaco como frmaco de gama teraputica angosta, los patrocinadores debern
contactar a la divisin de revisin apropiada del CDER.
6 6 Ejemplo: Eudragit RS-100 versus Eudragit RL-100.
7 7 Comn se define como empleados que ya trabajan en el predio y que tienen una experiencia adecuada con el proceso de
fabricacin.
Septiembre de 1997

SUPAC

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SUPAC-MR: Formas posolgicas orales slidas de liberacin

modificada Cambios en escala y posteriores a la aprobacin:

Gua para la industria1

II. CONSIDERACIONES GENERALES ACERCA DE LA ESTABILIDAD

III. COMPONENTES Y COMPOSICIN: EXCIPIENTE QUE NO CONTROLA LA LIBERACIN

Excipiente que no controla la

Porcentaje de excipiente (p/p) en

Excipiente que no controla la Porcentaje del excipiente

2. Documentacin de las pruebas

8. Tolerancias: Segn lo establecido.

Documentacin de las pruebas

-Supresin completa o parcial de

-Gamas de excipientes mayores que

Registro de lote actualizado

Documentacin de las pruebas

-Cambio de #5% p/p basado en el contenido Todos los

-Notificacin y registro de lote actualizado

-Registro de lote actualizado

-Registro de lote actualizado

-Cambio de >10% p/p basado en el contenido Todos los

Documentacin de las pruebas

-Requisitos de la solicitud/el compendio

-Mismo predio contiguo

-Identificacin y descripcin del cambio de sito y registro de lote -Suplemento de

agua, HCl 0,1N y medios tampones USP a un pH de 4,5 y 6,8)

-Notificacin de cambio de sitio

Documentacin de las pruebas

-Registro de lote actualizado

Documentacin de las pruebas

-Registro de lote actualizado

-Ningn estudio biolgico

Documentacin de las pruebas

-Cambios de proceso que

-Registro de lote actualizado

-Cambios de proceso que

-Cambios de proceso que -Cambio en el tipo de proceso

-Ningn estudio biolgico

-Supresin completa o parcial de Todos los

-Cambio en calidad tcnica y/o

Documentacin de las pruebas

-Gamas de excipientes mayores

-Registro de lote actualizado

-Cambio de #5% p/p basado en el contenido Todos los frmacos -Estabilidad

Gama teraputica Documentacin de presentacin

-Cambio de >10% p/p basado en el

Documentacin de las pruebas

-Requisitos de la solicitud/el compendio

-Mismo predio contiguo

-Identificacin y descripcin del cambio de sito y registro de -Suplemento de

-Notificacin de cambio de sitio

Documentacin de las pruebas

-Aumento en escala de lotes

-Registro de lote actualizado

-Aumento en escala de lotes

Documentacin de las pruebas

-Registro de lote actualizado

-Ningn estudio biolgico

-Cambios de proceso que

-Cambios de proceso que

-Cambios de proceso que

-Cambio en el tipo de proceso

-Registro de lote actualizado

Documentacin de las pruebas