Sulodxido para la Prevencin de la enfermedad tromboemblica

venosa recurrente
El Sulodexide en la prevencin secundaria del recurrente Trombosis
Venosa Profunda (SURVET) Estudio: un ensayo controlado con
placebo multicntrico, aleatorizado, doble ciego,
Antecedentes Los pacientes con una un primer episodio de tromboembolismo venoso
no provocado, tienen un alto riesgo de recurrencia despus de la
interrupcin de la terapia anticoagulante. La extensin de la anticoagulacin
reduce el riesgo de recurrencia, pero se asocia con aumento de la
hemorragia. Sulodxido, un glicosaminoglicano, ejerce antitrombtico y
acciones profibrinolytic con un bajo riesgo de sangrado cuando se
administra por va oral, pero su beneficio para la prevencin del
tromboembolismo venoso recurrente no es bien conocida.
Mtodos y resultados, en este estudio multicntrico, doble ciego del estudio, 615
pacientes con tromboembolismo venoso no provocado por primera vez que haba
completado 3 a 12 meses de tratamiento con anticoagulantes orales fueron
asignados aleatoriamente a 500 unidades sulodxido lipasmica dos veces
al da o placebo durante 2 aos, en Adems de medias elsticas. El criterio
principal de eficacia fue la recurrencia de tromboembolismo venoso. La
hemorragia mayor o clnicamente relevante fue la variable principal de
seguridad. El tromboembolismo venoso se repiti en 15 de los 307 pacientes
que recibieron sulodxido y en 30 de los 308 pacientes que recibieron
placebo (razn de riesgo: 0,49; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0,27 a
0,92; P = 0,02). El anlisis en el que perdi durante el seguimiento fue
asignado al fracaso produjo una relacin de riesgo entre los tratados frente
a los sujetos de control de 0,54 (intervalo de confianza del 95%, 0,35 hasta
0,85; p = 0,009). No se produjeron episodios de sangrado; 2 pacientes en
cada grupo de tratamiento tuvieron un episodio de hemorragia clnicamente
relevante. Los eventos adversos fueron similares en los 2 grupos.
Conclusin - Sulodexide da despus de la interrupcin del tratamiento
anticoagulante reduce el riesgo de recurrencia en pacientes con
tromboembolismo venoso no provocado, sin un aumento aparente del
riesgo de sangrado.
Ensayo Clnico URL Registro: https://www.clinicaltrialsregister.eu/. Identificador: nmero EudraCT
2009-016923-77. (Circulation 2015; 132:.. 1891-1897 DOI: 10.1161 /
CIRCULATIONAHA.115.016930.)
Palabras clave: glicosaminoglicanos, el juicio, la recurrencia de
tromboembolismo venoso controlado aleatorizado

El riesgo de recurrencia de tromboembolismo venoso (TEV) se mantiene por

muchos aos despus del tratamiento anticoagulante se retira y es
particularmente alta entre los pacientes con TEV no provocada. Alrededor

del 20% de los pacientes tienen una recurrencia dentro de 2 aos despus
de la interrupcin del tratamiento con un antagonista de la vitamina K
(AVK).Extendiendo el tratamiento con AVK reduce el riesgo de recurrencia,
pero aumenta el riesgo de sangrado, as como la inconveniencia y los costos
de monitoreo de laboratorio y ajustes de dosis. Los efectos de los
anticoagulantes no AVK orales ms nuevos para el tratamiento de eventos
de TEV aguda y para el tratamiento prolongado para evitar recurrencias
Recientemente se han investigado por un nmero de ensayos clnicos que,
en su conjunto, mostraron una eficacia no inferior a AVK y las tasas de
sangrado en en general inferior a AVK, especialmente para el tratamiento
prolongado. Sulodexida es un glucosaminoglucano natural con
antitrombtico y actividades profibrinolticas que se pueden administrar por
va oral o parenteral y afecta a la hemostasis normal, en menor medida que
la heparina con un riesgo muy bajo de hemorragia. Varios estudios clnicos
han demostrado que la administracin prolongada sulodxido se asoci con
riesgo nulo o insignificante de sangrado, como tambin se destac en una
reciente revisin. Sulodxido ejerce sus acciones a travs de complejos con
antitrombina y heparina cofactor II y la inhibicin de asistir a algunos de los
factores de la cascada de coagulacin. Tambin ejerce efectos favorables
sobre la disfuncin endotelial, la liberacin de citocinas y quimiocinas, y la
secrecin de metaloproteasa-9 a partir de clulas blancas de la sangre. Los
perfiles farmacolgicos y clnicos sugieren que la sulodexida por va oral
puede tener un papel en la prevencin de TEV recurrente cuando se
interrumpe la anticoagulacin clsico. De hecho, estudios clnicos recientes
han demostrado un efecto positivo de la administracin oral de sulodxido
en la reduccin del riesgo de recurrencia en comparacin con cualquiera de
anticoagulacin con acenocumarol o estndar de cuidado despus de la
retirada del tratamiento con AVK. El objetivo de este ensayo aleatorizado,
doble ciego, controlado (Sulodexide en la prevencin secundaria del
recurrente trombosis venosa profunda [SURVET]) fue verificar la eficacia y
seguridad de sulodxido en la prevencin de TEV recurrente despus del
final del tratamiento con AVK en pacientes con una primera TEV no
provocada.
mtodos
Los pacientes
Se reclutaron pacientes de 18 aos de edad con una trombosis
documentada por primera vez no provocado proximal venosa profunda o
embolia pulmonar tratados con AVK de 3 a 12 meses. TEV se consider no
provocado cuando se produjo en ausencia de cualquier factor de riesgo
conocido para este evento. Se excluyeron los pacientes con hipertensin
pulmonar persistente despus de la embolia pulmonar, aquellos con
neoplasia slida o enfermedad de la sangre, las personas con sndrome
antifosfolipdico anticuerpo o dficit congnito de antitrombina, los
pacientes con clase NYHA III al fracaso IV cardiorrespiratoria, y los pacientes
con hipersensibilidad conocida a glicosaminoglicanos. Mujeres en edad frtil
se inscribieron si no en periodo de lactancia, si su prueba de embarazo en el
cribado fue negativo y estaban dispuestos a utilizar mtodos
anticonceptivos (excepto anticonceptivos orales) durante todo el perodo de
estudio. Cada sujeto fue inscrito slo despus de haber emitido el
consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.

Diseo de estudio e intervencin

SURVET fue un estudio multicntrico, multinacional, aleatorizado, doble
ciego, de grupos paralelos, ensayo clnico controlado con placebo. Los
pacientes elegibles se asignaron al tratamiento durante 2 aos con
sulodxido oral (cpsulas unitarias 2 250 lipasmica dos veces al da) o
placebo en una proporcin de 1: 1 en base a una lista de aleatorizacin
generada por computadora en bloques de 4 producidas por una unidad
operativa independiente . Esta misma unidad tambin empaquetado de
drogas y placebo equivalente en unidades de tratamiento de aspecto
idntico, 1 para cada paciente aleatorizado, identificado exclusivamente por
el nmero de aleatorizacin. El reclutamiento de pacientes, mdicos,
mdicos o farmacuticos que entregan los tratamientos de las unidades, los
mdicos o tcnicos de evaluacin de los resultados, y los miembros del
Comit Directivo estaban cegados a la intervencin y al tamao de bloque
hasta el final del anlisis estadstico. Cada unidad de tratamiento
numerados secuencialmente fue acompaada por un sobre opaco, sellados
que permiti el desenmascaramiento del tratamiento individual del paciente
en caso de necesidad. La aleatorizacin se produjo dentro de 1 a 12
semanas despus de AVK se haba retirado, con el paciente asignado a la
unidad de tratamiento con el nmero ms bajo disponible en el centro de
estudios correspondiente.
Medidas de resultado
Los miembros del comit central de adjudicacin que no tenan
conocimiento de las asignaciones de grupo y que revisaron todos los datos
en bruto de los pacientes evaluados todos los eventos de resultado del
estudio sospechosos. El criterio principal de eficacia fue la recurrencia
sintomtica, objetivamente confirmado de TEV, que se define como la
combinacin de la trombosis venosa profunda objetivamente confirmada por
ecografa de compresin y la embolia pulmonar no fatal o fatal
objetivamente confirmado por tomografa computarizada o la digitalizacin
de pulmn. Los resultados de eficacia secundarios incluyen la trombosis
distal o superficial de la vena y el infarto de miocardio no fatal o fatal, ictus
o isquemia aguda de las extremidades inferiores. El resultado principal fue
la seguridad mayor o sangrado nonmajor clnicamente relevante. Un evento
sangrado abierta se defini como importante si fatal, si ocurri en un lugar
crtico, o si se requiere una transfusin de toda 2 U sangre o las clulas
rojas. Hemorragias clnicamente relevantes nonmajor se defini como
hemorragia manifiesta que no cumpla con los criterios de hemorragias,
pero se asocia con la necesidad de intervencin mdica, pngase en
contacto con un mdico, interrupcin del frmaco del estudio, o malestar o
deterioro de las actividades de la vida diaria. Vigilancia y Seguimiento Los
investigadores, de acuerdo con el protocolo del estudio, recomienda a cada
participante el uso de una media elstica de clase II tras el diagnstico de
trombosis venosa profunda proximal. Su uso deba continuar durante 2
aos. Los investigadores renovaron esta recomendacin en cada visita
peridica. Los pacientes fueron examinados en el centro clnico relevante
cada 3 meses durante 24 meses despus de la aleatorizacin. Los pacientes
fueron instruidos para informar al centro de estudio si tenan sntomas
sugestivos de tromboembolismo venoso, otros eventos circulatorios, o
complicaciones hemorrgicas para la evaluacin objetiva. Cada paciente fue

contactado por telfono todos los meses entre los exmenes. En caso de
sntomas que indican que se produjo un punto final, el paciente fue invitado
al centro de referencia para una entrevista no planificado. Tambin se
registraron los sntomas y signos sugestivos de acontecimientos adversos
(AA). En el mes 24, se estableci contacto por telfono todos los pacientes
que prematuramente interrumpida o abandonaron el estudio sin retirar
formalmente su consentimiento para que pudiramos controlar si se haban
producido sntomas o signos sugestivos de un evento vascular.
estudio de Supervisin
Los miembros del Comit Directivo dise el estudio, registradas en los
ensayos clnicos registro de la UE con el nmero EudraCT 2009-016923-77
(https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=SURVET). Orga
nizaciones de investigacin por contrato independientes monitoreados el
estudio y recopilan y mantienen los datos. El Departamento de Ciencias
Farmacuticas de la Universidad de Miln (Miln, Italia) analizaron los
datos. Cada centro de estudios inici el juicio slo despus de que la Junta
de Comit de tica o de revisin institucional local haba aprobado el
protocolo. El estudio se realiz de acuerdo con el protocolo, con la
Declaracin de Helsinki, con la buena prctica clnica, y con las regulaciones
locales.El Comit de Direccin tiene la responsabilidad final para la
verificacin y anlisis de los datos, escribi el manuscrito, y da fe de la
exactitud e integridad de los datos comunicados. Todos los autores
contribuyeron a la interpretacin de los resultados, aprob la versin final
del manuscrito, y tom la decisin de enviar el manuscrito para su
publicacin. El estudio fue apoyado por Alfa Wassermann SpA (Via Ragazzi
del 99, 5-Bolonia, Italia), que suministra sus cpsulas disponibles
comercialmente de sulodxido y fabric el placebo correspondiente. Una
organizacin independiente contratado por separado prepara la lista de
asignacin al azar y las unidades de tratamiento. Alfa Wassermann financi
el estudio, pero no desempe ningn papel en el diseo del estudio, en la
recopilacin de datos o anlisis, o en la preparacin manuscrito.
Anlisis estadstico
Asumiendo una incidencia de TEV recurrente con la atencin estndar
de 17.5% en 2 aos y la hiptesis de una reduccin relativa del 50% mediante
la adicin de sulodxido, se determin que un total de 620 pacientes (310
por grupo) tena el 90% de potencia para demostrar la superioridad de
sulodxido sobre el placebo en un nivel de 2 caras de = 0,05. el anlisis de
eficacia primaria, que considera todos los eventos de resultado que se
producen desde la aleatorizacin hasta el final del tratamiento, se realiz de
acuerdo con el principio de intencin de tratar (ITT) e incluy todos los
pacientes que haban sido asignados al azar (excepto 2 exclusiones
administrativas cegados). Las razones de riesgo, el 95% de intervalo de
confianza (IC), y los valores de p se calcularon con los modelos de riesgos
proporcionales de Cox y el software estadstico SPSS, versin 17.0, con
tratamiento como la nica covariable. Un anlisis de riesgos proporcionales
de Cox modelo tambin se realiz con ajuste por edad (en dcadas), el sexo,
la exposicin tipo de evento ndice (embolia pulmonar o trombosis venosa
profunda), pas, dicotmica (<6 / 6 meses) con los AVK, y dicotomiz (<1 /
1 mes) demora entre el final del tratamiento con AVK y la

aleatorizacin. Se llev a cabo un "todos los fallos de" anlisis de eficacia en

el cual todos los pacientes en los que se dispona eran considerados como
haber tenido un evento (fallo) no hay informacin sobre el estado de salud a
los 24 meses, las proporciones de fracasos se compararon mediante la
prueba de probabilidad exacta de Fisher, y la razn de riesgo y la incidencia
de IC 95% se estimaron con * ePIR "en R. el resultado para los pacientes
perdidos durante el seguimiento tambin se estim mediante la asignacin
del resultado del vecino ms cercano estimado por puntaje de propensin,
calculado a partir de los mismos predictores como para el regresin de Cox
excepto el tratamiento. Un anlisis de sensibilidad adicional se llev a cabo
en la poblacin por protocolo que incluy a todos los pacientes de la
poblacin ITT que tena la evaluacin de 24 meses, haban tomado al menos
un 75% de la medicacin del estudio planeado, y estaban exentos de las
principales violacines de protocolo como se indica por el Comit de
Direccin de estudio en una revisin ciega. El anlisis de la seguridad
incluy a todos los pacientes asignados al azar.
resultados
Pacientes y Estudio del Tratamiento
Entre septiembre de 2010 y mayo de 2012, 629 pacientes fueron
examinados en 43 centros en 7 pases europeos. El seguimiento se cerr en
mayo de 2014. Doce pacientes se proyectarn fracasos; 617 se incluyeron
en la poblacin de seguridad. Dos pacientes fueron excluidos del anlisis de
eficacia debido a razones administrativas: 1 era el nico individuo reclutado
en 1 de los pases de planificacin, y 1 introducidos en dos ocasiones en la
prueba en 2 sitios diferentes, y la primera entrada se excluy del anlisis de
eficacia. Un total de 308 pacientes recibieron placebo y 307 sulodxido
recibido por una duracin media de 23,9 meses. La revisin cegado por el
Comit Directivo estudio incluy a 521 pacientes en el anlisis perprotocol
(Figura 1). El frmaco del estudio se suspendi prematuramente en 28
pacientes sulodxido dado (9,1%) y en 29 pacientes tratados con placebo
(9,4%; Figura 1). No hubo diferencias significativas entre los grupos en las
caractersticas basales de los pacientes (Tabla 1), con excepcin de la
exposicin a los AVK (un poco ms pacientes sulodxido en la categora <6
meses; p = 0,044).
TEV recurrente
La recurrencia de TEV se produjo en 45 pacientes como resultado de la
trombosis venosa profunda proximal en 36 pacientes y embolismo pulmonar
en 9 pacientes (fatales en 1 paciente). El resultado primario, la recurrencia
de TEV, se produjo en 15 de los 307 pacientes que recibieron sulodxido
(4,9%; IC del 95%, 2,9 * 8,1) en comparacin con 30 de los 308 pacientes
que recibieron placebo (9,7%; IC del 95%: 6,8 :, -13.7; razn de riesgo, 0,49;
IC del 95%, 0,27 a 0,92; p = 0,02; Figura 2A). El anlisis ajustado por edad,
sexo, ndice evento (embolia pulmonar o trombosis venosa profunda), pas,
duracin de la exposicin a los AVK, y el retardo entre el final del
tratamiento con AVK y la aleatorizacin confirm que el tratamiento
sulodxido reduce el riesgo de recurrencia (razn de riesgo ajustada , 0,45;
IC del 95%, 0,24 hasta 0,84; p = 0,01; Figura 2B). Factores de riesgo
independientes de TEV recurrente incluyen la edad (razn de riesgo, 1,33

por dcada; IC del 95%, 1,06 a 1,65; P = 0,01) y el sexo masculino (razn de
riesgo, 2,45; IC del 95%, 1,25 a 4,78; P = 0,01). No se encontr asociacin
entre la TEV recurrente y la duracin de la exposicin a los AVK (razn de
riesgo: 0,79; IC del 95%, 0,41 a 1,53; P = 0,48), retardo entre el final del
tratamiento y la aleatorizacin (cociente de riesgos instantneos AVK, 0,71;
IC del 95% , 0,37-1,36; p = 0,71), pas (p = 0,09), o evento de ndice (razn
de riesgo, 1,67; IC del 95%, 0,63 a 4,44; P = 0,30). Bajo el supuesto de
"todas las fallas", la proporcin de fracasos entre los sujetos de control era
de 48 308 o el 15,6% (IC del 95%, 11,7-20,1) y que entre los pacientes
tratados fue de 26 de 307 o 8,5% (IC del 95%, 5.6- 12,2; p = 0,009, prueba
de Fisher). La razn de riesgo incidencia de fracaso entre los pacientes
tratados fue de 0,54 (IC 95%, 0,35-0,85) en comparacin con los sujetos
control. Los resultados del anlisis de logstica ajustado por los mismos
factores de confusin indicados para el anlisis de Cox se informan en el
texto y en la Tabla I en la lnea de slo Suplemento de Datos. La aplicacin
de los resultados del vecino ms prximo a los 29 pacientes perdidos
durante el seguimiento mediante la puntuacin de propensin produjo una
proporcin de sucesos del 30 de 308 (9,7%) del grupo de control y 16 de
307 (5,2%) entre los pacientes tratados (p = 0,045 , test de Fisher; razn de
riesgo de incidencia, 0,54; IC 95%, 0,30-0,96). En la poblacin por protocolo,
TEV se repiti en 14 de los 263 pacientes que recibieron sulodxido
comparados con 30 de los 258 pacientes que recibieron placebo (razn de
riesgo: 0,45; IC del 95%, 0,24-0,85; p = 0,014). Adems, los resultados del
anlisis de Cox ajustado en la poblacin por protocolo no difieren
considerablemente de las que en la poblacin ITT (datos reportados en la
lnea de slo Suplemento de Datos). Los diferentes procedimientos utilizados
para estimar el resultado en la poblacin ITT dio lugar a un nmero
necesario a tratar que van de 15 a 24, con un ancho variable de la IC. El
nmero necesario a tratar estimada a partir de la regresin de Cox ajustado
fue de 24 (IC del 95%, 16-98; datos que figuran en la lnea de slo
Suplemento de Datos). Tambin se realiz un anlisis de subgrupos no
planificado de las tasas de recurrencia de los principales subgrupos
potencialmente pronsticos que fallaron para indicar subgrupos ms o
menos probabilidades de responder al tratamiento (detalles en el texto y en
la Figura I en la nica lnea Suplemento de Datos).
Las complicaciones hemorrgicas
No hubo episodios de hemorragia mayor. Clnicamente relevante, sangrado
nonmajor ocurri en 2 pacientes que recibieron sulodxido (nariz ocasional
sangrado en 1 paciente, y 2 episodios de sangrado despus de la
evacuacin en el otro) y en 2 pacientes que recibieron placebo (eventos
ocasionales de sangrado rectal en 1 paciente, y una hemorragia uterina
disfuncional en el otro). La razn de riesgo de hemorragias clnicamente
relevantes fue de 0,97 (IC del 95%, 0,14 a 6,88; P = 0,98).
Los puntos finales secundarios
Individualmente, ninguno de los criterios de valoracin secundarios
definidos en el protocolo era lo suficientemente frecuentes como para
justificar un anlisis por separado (detalles en la nica lnea Suplemento de
Datos). La incidencia total de eventos vasculares primarios y secundarios
fue de 43 de 308 (14,0%; IC del 95%, 10,3-18,3) en los sujetos de control y

22 de 307 (7,2%; IC del 95%, 04/05 a 10/06) entre los pacientes tratados (p
= 0,008, test de Fisher; Tabla 2). La muerte ocurri en 1 paciente en el
grupo de sulodexida (como resultado de ictus) y 3 pacientes en el grupo de
placebo (1, como resultado de isquemia de los miembros inferiores, y 2
resultante de sndrome coronario agudo).
Los puntos finales de seguridad
Hemos analizado la EA en el conjunto de datos de seguridad. El control 309
y 308 pacientes tratados reportaron 397 y 368 EA emergentes del
tratamiento, respectivamente. No hubo diferencia significativa en el nmero
de pacientes con al menos 1 AE (52,4% de control frente a 48,7% de los
sujetos tratados), al menos 1 grave AE (11,0% frente a 8,1%), al menos 1 AE
causando la interrupcin (13,6% frente a 9,1%), al menos 1 AE con
resultado de muerte (1,3% versus 0,3%), y al menos 1 no definitivamente
no relacionado AE (12,9% frente a 16,6%). Las ms frecuentes (> 1% de los
pacientes) EA, independientemente de la posible correlacin con el
tratamiento, se reportan en la Tabla II, en la nica lnea Suplemento de
Datos.
Discusin
Este estudio pretende evaluar si un tratamiento oral estndar con
sulodxido despus de un rgimen anticoagulante podra, adems de la
terapia de compresin, disminuir el riesgo de trombosis venosa profunda o
embolia pulmonar recurrente durante un perodo de 2 aos. El riesgo
relativo de eventos de clasificacin con sulodxido fue de 0,45 (IC del 95%,
0,24 a 0,84; P = 0,01) despus del ajuste por edad, sexo, tipo de evento
ndice, pas, la exposicin a los AVK, y el retardo entre el final del
tratamiento con AVK y aleatorizacin. Se observaron resultados similares en
la poblacin por protocolo, en el enfoque de "todos los fallos" para la
poblacin ITT, y en el anlisis de sensibilidad segn puntuacin de la
propensin de la poblacin ITT. La generalizacin de estos resultados parece
estar suficientemente apoyada. El estudio incluy a pacientes de diferentes
pases europeos con diferentes sistemas de asistencia sanitaria sin mostrar
una heterogeneidad estadsticamente significativa. Los resultados del
estudio SURVET fueron similares a los de los ensayos realizados con la
aspirina, la warfarina y aspirina trial30 (WARFASA) y la aspirina a juicio
Prevenir la enfermedad tromboemblica venosa recurrente (ASPIRE), que
fueron publicados mientras que el estudio SURVET estaba en marcha. La
razn de riesgo ASPIRE-WARFASA agrupado para TEV fue de 0,68 (IC del
95%, 0,51 a 0,90); la razn de riesgo ajustada en SURVET fue de 0,49 (IC
95%, 0,27-0,92). La razn de riesgo ASPIRE-WARFASA agrupado de eventos
vasculares mayores fue de 0,66 (IC del 95%, 0,51 a 0,86) y que en SURVET
fue de 0,50 (IC del 95%, desde 0,30 hasta 0,83). Cociente de riesgos
instantneos Por ltimo, la ASPIRE-WARFASA agruparse a efectos
clnicamente relevante de hemorragia fue de 1,47 (IC 95%, 0,70-3,08) y que
en SURVET (IC del 95%: 0,14 a 6,88) 0,97. Los estudios realizados con los
anticoagulantes directos ms recientes, publicadas de manera similar,
mientras que el estudio SURVET estaba en curso, inform una alta eficacia
en comparacin con el placebo para la prevencin de la recurrencia (1,7%
versus 8,8% con apixaban, un 0,4% frente al 5,6% con dabigatrn, y un
1,3% frente a 7,1 % con rivaroxaban) a expensas de una mayor hemorragia

nonmajor mayor o clnicamente relevante (3,2% versus 2,3%, 5,3% frente a

1,8%, y 6,0% versus 1,2%, respectivamente). Nuestro estudio, sin embargo,
tiene algunas limitaciones. La incidencia total de eventos de calificacin fue
menor de lo esperado, pero similar a la de otros ensayos. Un enfoque
preventivo mejor durante el perodo inmediatamente despus de los
sucesos de ndice y la aplicacin tal vez ms frecuente de la terapia de
compresin en la poblacin estudiada podra haber contribuido a disminuir
esta incidencia que, sin embargo, en el marco del "todos los fallos *
supuesto estaba cerca de la prevista en el clculo del tamao de
muestra. La menor incidencia de criterio de valoracin principal aparece, por
lo tanto poco probable que haber sesgado la estimacin del tamao del
efecto. La proporcin de pacientes ingresados en el estudio con los
principales violacines de protocolo era ms grande de lo esperado. Estas
violacines incluyen casos en menor medida (tratamiento anticoagulante
ms largo o ms corto intervalo de retirada anticoagulante de la
aleatorizacin) y un mayor (menor o ningn tratamiento anticoagulante o
intervalo sin tratamiento mucho antes de la aleatorizacin) riesgo. Ninguno
de estos factores afect significativamente el riesgo de recurrencia en el
anlisis multivariable. Adems, los resultados en la poblacin por protocolo
fueron similares a los de la poblacin ITT. Por lo tanto, no hay pruebas de
que el sesgo potencial asociado con violacines de protocolo puede haber
afectado a la estimacin del efecto en una medida apreciable. La proporcin
de pacientes que interrumpir prematuramente el estudio sin haber
alcanzado el punto final tambin fue mayor de lo esperado sin embargo,
limitado por un estudio de 2 aos (5% total, 18 de los 308 del grupo de
control y 11 de 307 entre los pacientes tratados). Se realiz una serie de
anlisis de sensibilidad para supervisar si, y en qu direccin, esto podra
haber afectado a la evaluacin de la magnitud del efecto. La aplicacin de
los riesgos constantes que van desde 0 ( "todos los xitos" de casos) a 1
( "todos los fallos * de casos) a los pacientes perdidos durante el
seguimiento dio razones de riesgo de 0,50 (IC 95%, 0,28-0,91; p = 0,029) a
0,54 (IC del 95%, ,35-,85; P = 0,009). Asignacin lugar los resultados al azar
dado lugar a 228 combinaciones posibles, con un valor medio de p =
0,016. No resultados estadsticamente significativos que podran ocurrir slo
si la relacin riesgo de que el evento entre los asignados al azar al
tratamiento y perdi durante el seguimiento en comparacin con los
asignados al azar para controlar y perdi durante el seguimiento fue
1.5. Se consider clnicamente improbable que los pacientes extrados de
un grupo que, al realizar los controles, tena una razn de riesgo de 0,49 (15
frente a 30 de 296 de 290) podran exhibir una razn de riesgo de 1.5
cuando no se controla. Por ltimo, se realiz una serie de anlisis de
sensibilidad aplicando el resultado del vecino ms prximo a los pacientes
perdidos durante el seguimiento mediante la puntuacin de propensin, que
fue considerado esencialmente independiente de cualquier supuesto y
clnicamente ms fiable (ms detalles se dan en la nica lnea Suplemento
de datos). Estos anlisis arrojaron ndices de riesgo entre 0,44 (IC 95%, 0,220,86; p = 0,014) y 0,54 (IC 95%, 0,30-0,96; p = 0,045). La combinacin de
los resultados del anlisis de supervivencia, los que bajo el supuesto de
"todas las fallas", los estimados por los anlisis de sensibilidad (en particular
mediante la puntuacin de la propensin), y los estimados por protocolo,
todo comparables entre s, sugiere que los sujetos que abandonaron el
estudio prematuramente fuera un subconjunto aleatorio de la poblacin
total y que las estimaciones del tamao del efecto eran suficientemente

precisos para todos los fines prcticos. La proporcin de pacientes con

embolia pulmonar como el evento inicial fue baja (7,6%). Por tanto, los
resultados de este estudio deben ser considerados mal aplicable a esta
subpoblacin especfica. La seguridad fue favorable, sin acontecimientos
adversos inesperados, probablemente en correlacin con el tratamiento y
los riesgos clnicamente irrelevantes de sangrado a pesar de los 2 aos de
tratamiento continuado. Cabe sealar, sin embargo, que la ausencia de
hemorragia grave podra haber una posibilidad de encontrar porque este
estudio fue suficiente para detectar eventos que ocurren con frecuencia
muy pequeo.
conclusiones
El tratamiento con sulodxido oral a 500 unidades lipasmica dos veces al
da durante 2 aos junto con la terapia de compresin se redujo la
incidencia de recurrencia de eventos tromboemblicos sin riesgos
detectables para la seguridad del paciente. Las investigaciones futuras
deberan examinar si un efecto similar se puede obtener despus del
tratamiento del caso ndice con AVK no anticoagulantes orales; si hay una
suma de efectos con la aspirina; si la prevencin de la recurrencia podra
igualmente realizarse con sulodexida, antiplaquetarios o anticoagulacin
extendido; y si los subgrupos especficos son ms o menos probabilidades
de beneficiarse de sulodxido u otros tratamientos.
Expresiones de gratitud
Estamos en deuda con todos los pacientes que aceptaron participar en este
estudio y en todos los centros clnicos (enumerados en la lnea de slo
Suplemento de Datos) que contribuyeron a la contratacin de los
pacientes. Comit de Estudio: El estudio SURVET fue supervisado por un
comit directivo de expertos 3: Dres Andreozzi, Dav, y Palareti. El mismo
comit, teniendo acceso cegado completo a todos los datos, actu tambin
como comisin de adjudicacin para definir la ocurrencia de eventos y la
atribucin de los sujetos individuales a las poblaciones de anlisis, despus
de lo cual se congel la base de datos. El mismo comit supervisa el anlisis
estadstico, el cual se llev a cabo cegado por el estadstico del estudio (Dr.
Bignamini) en la base de datos congelados.
Fuentes de financiacin
El estudio fue financiado por Alfa Wassermann, fabricante de sulodxido.
revelaciones
Dr. Andreozzi recibido honorarios de consultora o donaciones por
conferencias de Mediolanum Farmaceutici, Alfa Wassermann, y Laboratorios
Elmor. Dres Bignamini y Dav recibieron honorarios de consultora de Bayer
Healthcare y Alfa Wassermann. Dr. Palareti recibido honorarios de
consultora de Alfa Wassermann y Daiichi Sankyo-, as como honorarios por
conferencias de Werfen Group y Stago. Dr. Sokurenko recibido subvenciones
por conferencias de Alfa Wassermann y Sanofi. Los otros autores reportan
ningn conflicto.

Perspectiva clnica
Los pacientes con tromboembolismo venoso no provocado corren un alto
riesgo de recidiva despus de la interrupcin del tratamiento con
antagonistas de la vitamina K (AVK). Extendiendo el tratamiento con AVK
reduce el riesgo de recurrencia, pero aumenta el riesgo de sangrado. En la
prctica clnica, los AVK son generalmente interrumpieron cuando la
percepcin del riesgo de sangrado mayor que el riesgo de recurrencia. Los
frmacos con actividad antitrombtica de bajo o ningn riesgo de sangrado
y menos agresivos pueden representar alternativas adecuadas para
continuar la anticoagulacin con AVK, o los pacientes deben ser dada
nicamente a la gestin fsica (medias elsticas) en caso de duda. Las tasas
de sangrado en general, inferiores a los AVK y la eficacia no inferiores a los
AVK se ha demostrado por la ms reciente no AVK. Sin embargo, en
comparacin con el placebo, la anticoagulacin prolongada con dabigatrn,
rivaroxaban, apixaban o, a pesar de la reduccin del riesgo de recurrencia
de tromboembolismo venoso, lleva a un mayor riesgo de hemorragia mayor
o nonmajor clnicamente relevante. Los datos agrupados de la warfarina y
aspirina (WARFASA) y aspirina para prevenir recurrente enfermedad
tromboemblica venosa (ASPIRE) ensayos mostraron una reduccin
significativa del riesgo de recurrencia de la enfermedad tromboemblica
venosa, aunque en menor medida que con el nuevo no AVK, pero sigue
siendo un resultado peor que el placebo en cuanto a la aparicin de
hemorragias clnicamente relevantes. En los 2 aos de tratamiento en el
Sulodexide en la prevencin secundaria del recurrente Trombosis Venosa
Profunda estudio (SURVET), tromboembolia venosa recurri en 15 de 307
pacientes en sulodxido y 30 de 308 en el grupo placebo (razn de riesgo:
0,49; IC 95%, 0,27 -0.92; p = 0,02). No hubo diferencias en el sangrado
nonmajor mayor o clnicamente relevantes entre los grupos sulodxido y
placebo. Sulodexide parece ser una opcin de tratamiento importante
cuando la anticoagulacin extendido es potencialmente til, pero asociado
con el riesgo de sangrado no deseado.
Figura 1. La inscripcin y la aleatorizacin. TEV indica
tromboembolismo venoso.
629 pacientes fueron seleccionados
7 Se niega a iniciar el tratamiento
5 criterios de inclusin violados
617 pacientes fueron sometidos a la aleatorizacin
308 fueron asignados a recibir sulodxido
308 sulodxido Recibido
308 se incluyeron en el anlisis de seguridad
1 exclusin Administrativo
307 se incluyeron en el anlisis de eficacia

16 violaron el protocolo
Perdido durante el seguimiento (N = 5)
3 retir su consentimiento
2 se perdieron durante el seguimiento
Discontinuados intervencin (N = 23)
9 De manera espontnea se retiraron
7 eventos adversos Had
4 fueron retiradas por el Investigador
1 muerto por causas distintas de TEV
2 uncompliance
263 se incluyeron en el anlisis de sensibilidad por protocolo
309 fueron asignados para recibir placebo
309 recibieron placebo
309 se incluyeron en el anlisis de seguridad
1 exclusin Administrativo
308 se incluyeron en el anlisis de eficacia
21 viol el protocolo
Perdido durante el seguimiento (N = 10)
7 retir su consentimiento
3 se perdieron durante el seguimiento
Discontinuados intervencin (N = 19)
7 De manera espontnea se retiraron
3 eventos adversos Had
5 fueron retiradas por el Investigador
3 fallecieron por causas distintas de TEV
1 uncompliance

258 se incluyeron en el anlisis de sensibilidad por protocolo

Tabla 1. Caractersticas demogrficas y clnicas de los pacientes
segn el grupo de estudio
Caracterstica
Sulodexide (n = 307)
Placebo (n = 308)
Edad, media SD, y
El sexo masculino, n (%)
Negro, n (%)
Pas, n (%)
Repblica Checa
Italia
Polonia
Rumania
Rusia
Eslovaquia
evento Cdigos de Clasificacin
La trombosis venosa profunda, n (%)
La embolia pulmonar, n (%)
Tiempo de evento inicial, media DE, mo
La duracin del tratamiento con AVK antes de la aleatorizacin <6 meses, n
(%) *
Intervalo desde el final del tratamiento con AVK a la aleatorizacin 1 mo, n
(%)
AVK indica la vitamina K antagonista.
* P = 0,044, prueba de 2.
Figura 2. El riesgo de recidiva de la enfermedad tromboemblica venosa en
pacientes asignados al azar a sulodxido o placebo. Una, el riesgo
acumulado de tromboembolismo venoso recurrente. B, los resultados de un

anlisis de riesgo despus de ajustar por edad, sexo, ndice de evento

(embolia pulmonar o trombosis venosa profunda), la duracin del
tratamiento anticoagulante, y la hora de finalizacin de la terapia de
anticoagulacin de la aleatorizacin.
Tabla 2. Nmero de eventos de resultado De acuerdo con la
Comisin de Estudio
Evento
Sulodexide (n = 307)
Placebo (n = 308)
Cociente de riesgos (95% CI)
TEV recurrente P Valor
episodios totales
Embolia pulmonar
La trombosis venosa profunda
Sangra
Nonmajor hemorragia clnicamente relevante
eventos secundarios
Trombosis venosa distal
La trombosis venosa superficial
Evento arterial letales y no letales
Total de TEV recurrente y eventos secundarios
IC: intervalo de confianza; y TEV, tromboembolismo venoso.
* Estos eventos incluyen 1 no letal infarto agudo de miocardio y el accidente
cerebrovascular isqumico 1 letal.
Estos eventos incluyen 1 episodio de isquemia aguda de las extremidades inferiores y
2 episodios de insuficiencia coronaria aguda, todos letales.
Sulodxido para la Prevencin de la enfermedad tromboemblica venosa
recurrente: El sulodxido en la prevencin secundaria del recurrente
Trombosis Venosa Profunda (SURVET) Estudio: un ensayo controlado con
placebo multicntrico, aleatorizado, doble ciego,
MATERIAL COMPLEMENTARIO

Sulodxido para la Prevencin de la enfermedad tromboemblica venosa

recurrente: El Estudio SURVET: un estudio multicntrico, aleatorizado, doble
ciego, controlado con placebo