MECANISMOS CENTRALES

3
D. Bennett

El mensaje esencial de este capitulo es

que el dolor est sujeto a nuestra
mente consciente. No hay relacin
directa entre el estmulo nocivo y el
dolor. Factores psicolgicos como la
vigilia, atencin y expectativas pueden
tener influencia en los circuitos del SNC
involucrados en la modulacin del dolor.
La transmisin del dolor depende del
balance de factores inhibitorios y
facilitadores que actan sobre los
circuitos neuronales del sistema somato
sensitivo. La integracin de estos
factores ocurre en varios niveles del
SNC, incluyendo la mdula espinal, tallo
cerebral y varias regiones corticales.
Las alteraciones de este sistema son
crticas para la generacin y
mantenimiento del dolor crnico.

Modulacin del procesamiento

del dolor en la mdula espinal.
El asta dorsal de la mdula espinal es
un rea importante para la integracin
de varios impulsos entrantes,
incluyendo las neuronas sensitivas
primarias y las redes de interneuronas
locales, as como el control
descendente proveniente de los centros
supra espinales.
El dolor puede modularse de acuerdo al
balance de la actividad entre impulsos

nociceptivos y otros impulsos aferentes.

Desde 1960 hay evidencia de que los
impulsos ascendentes provenientes del
asta dorsal de la mdula espinal
consecutivo a estmulos somato
sensitivos, dependa del patrn de
actividad de diferentes clases de
neuronas sensitivas primarias. Melzack
y Wall propusieron la teora de la
compuerta del dolor (Fig. 3-1), que
sugiere que la actividad de las neuronas
aferentes primarias de primer orden de
umbral bajo disminuyen la respuesta de
las neuronas de proyeccin en el asta
dorsal a los impulsos nociceptivos
(desde las aferentes no mielinizadas). El
dolor no es la consecuencia inevitable
de la activacin de una va especfica
de dolor que inicia en las fibras C y
termina en la corteza cerebral. Su
percepcin es el resultado de un
complejo proceso de patrones de
actividad en el sistema somato
sensorial. Por ejemplo, esta teora ha
llevado a terapias dirigidas a la
activacin de las aferentes primarias
mielinizadas de bajo umbral:
estimulacin nerviosa elctrica
transcutnea (captulo 36) y
estimulacin de la columna dorsal.

Fig. 3-1. La teora de la compuerta propone que la actividad en las aferentes primarias mielinizadas de bajo
umbral puede reducir la respuesta de las neuronas de proyeccin en el asta dorsal a los impulsos de los

nociceptores de fibras C. Una interneurona inhibitoria se activa espontneamente e inhibe en forma normal
la neurona de proyeccin del asta dorsal disminuyendo la intensidad del dolor. Esta interneurona se activa
por las aferentes mielinizadas de bajo umbral (fibras A) (que responden a presin leve) y se inhibe por las
aferentes no mielinizadas C.

Sensibilizacin central
La estimulacin repetitiva de los
nociceptores provoca excitabilidad
aumentada de las neuronas de
proyeccin del asta dorsal con una
amplificacin del procesamiento de la
informacin nociceptiva. Este proceso
se conoce como sensibilizacin central
(ver captulo 5), y contribuye de
manera importante a la sensibilizacin
posterior a la lesin en condiciones
como inflamacin y lesin nerviosa. En
este proceso se han implicado varios
neurotransmisores liberados por las
aferentes nociceptivas. Parecen ser
cruciales el neuropptido Sustancia P
(SP) al actuar sobre el receptor NK-1, y

el glutamato al actuar sobre el receptor

NMDA. El bloqueo de las fibras C
preoperatorio para prevenir la
sensibilizacin central, es la principal
respaldo de la analgesia anticipatoria.
Mecanismos inhibitorios del asta dorsal.
La transmisin del sistema somato
sensorial puede suprimirse en el asta
dorsal como resultado de controles
segmentarios y puede ocurrir (Fig. 3-2):
A nivel presinptico en la
terminal de la aferente primaria
A nivel postsinptico en la
neurona del asta dorsal
Los sistemas de neurotransmisores
inhibitorios en el asta dorsal incluyen
GABA, glicina, 5-HT, adenosina,
cannabinoides endgenos y pptidos
opioides endgenos.

Figura 3.2 La transmisin nociceptiva en el asta dorsal es modulada por varios compuestos inhibitorios. El
GABA, glicina, noradrenalina, 5-HT, adenosina, canabinoides y los pptidos opioides endgenos, actan sobre
receptores especficos en sinapsis inhibitorias, pre y post sinpticas. Esto da como resultado una disminucin
en la liberacin de neurotransmisores (SP y Glutamato) por las aferentes nociceptivas C y disminuyen la
despolarizacin postsinptica. Por esto se reduce la respuesta (y por lo tanto la sensibilidad) del asta dorsal
al impulso aferente.

El sistema opioide tiene un papel crucial en la regulacin de la transmisin del dolor.

Comprende tres tipos de receptores: receptor opioide mu (MOP), receptor opioide
delta (DOP) y receptor opioide kappa (KOP), y sus ligandos relacionados, los cuales
estn codificados por los genes opioides endgenos: pro-opiomelanocortina, proencefalina y pro-dinorfina. El asta dorsal superficial tiene la mayor densidad de
estos pptidos opioides en forma de interneuronas que contienen encefalinas y
dinorfinas. Los receptores se expresan tanto en las terminales de las aferentes
primarias como en las dendritas de las neuronas postsinpticas. Los opioides
endgenos inhiben la transmisin de la informacin nociceptiva al disminuir la
liberacin de neurotransmisores desde las terminales de las aferentes nociceptivas
y al hiperpolarizar las neuronas del asta dorsal, disminuyendo su excitabilidad. La
importancia de este sistema se demostr recientemente al estudiar un gen llamado
DREAM, un factor de transcripcin que reprime la expresin de dinorfina. Ratones
que no tenan este gen demostraron:
Aumento en la expresin de dinorfina en el asta dorsal
Disminucin marcada de la respuesta a los estmulos nocivos
Disminucin de la conducta de dolor en modelos de dolor neuroptico
crnico y de dolor inflamatorio.
Inhibicin segmentaria de la mdula espinal y control difuso inhibitorio de los
estmulos nocivos.
La percepcin del dolor en una parte del cuerpo puede disminuir con la aplicacin
de un estmulo nocivo en otra regin corporal. La idea de que el dolor inhibe el dolor
es la razn de que se empleen estrategias de contra-irritacin. La base
neurofisiolgica est dada por el control inhibitorio difuso de estmulos nocivos
(DNCI). La respuesta de las neuronas del asta dorsal a un estimulo nocivo se reduce
si otro estmulo nocivo se aplica fuera de su campo receptivo. Esto funciona como
un sistema de diseminacin no somatotpico. Los efectos inhibitorios aumentan al
aumentar la fuerza del contra-estmulo. Las vas involucradas no se limitan a la
mdula espinal, sino que tienen un componente supra-espinal.

Modulacin supra-espinal del dolor

Existen vas descendentes que actan en forma primaria sobre el asta dorsal, que
pueden inhibir la transmisin central de la informacin nociva. La evidencia inicial
de esta inhibicin se da por el fenmeno de analgesia por estimulacin. La
estimulacin elctrica de la sustancia gris alrededor del acueducto cerebral en el
tercer ventrculo (sustancia gris periacuaductal, PAG) y en el cuarto ventrculo,
pueden inducir analgesia profunda. Esto se ha demostrado en humanos, cuando con
electrodos colocados con fines teraputicos en esta regin, se reduce la severidad
del dolor, mientras que no cambian las sensaciones tctiles ni trmicas. Un
diagrama simplificado de la red de modulacin descendente del dolor se muestra en
la figura 3-3. La PAG integra informacin proveniente de centros superiores,
incluyendo la amgdala, hipotlamo y el lbulo frontal. Tambin recibe impulsos
ascendentes nociceptivos desde el asta dorsal. La PAG controla el procesamiento de
la informacin nociceptiva en el asta dorsal a travs de una proyeccin al bulbo
rostro-ventro-medial (RVM) y al tegmentum dorso lateral del puente (DLPT).

Figura 3.3 Diagrama que ilustra la principal va descendente de modulacin del dolor. Las regiones del
lbulo frontal (F), hipotlamo (H) y amgdala (A) envan proyecciones a la PAG en el cerebro medio. La
PAG controla la transmisin de la informacin nociceptiva al bulbo rostro ventral (RVM), asta dorsal (DH)
a travs de relevos en el RVM y el tegmento dorso lateral del puente (DLPT). +: activacin nociceptiva; -:
actividad inhibitoria (anti-nociceptiva).

Los pptidos opioides endgenos y sus receptores se expresan en gran cantidad

dentro de esta va. La accin de los opioides no se restringe al asta dorsal. Los
agonistas opioides tambin pueden estimular la PAG y la RVM activando las vas
inhibitorias descendentes. Otros sistemas de neurotransmisores estn involucrados.
La 5-HT y la norepinefrina se encuentran en las neuronas de proyeccin desde el
tallo cerebral (RVM y puente) hasta el asta dorsal. La administracin directa de 5-HT
o norepinefrina en la mdula espinal provoca analgesia, mientras que la destruccin
de estas neuronas bloquea la accin de la morfina sistmica. Los
endocannabinoides pueden inhibir la transmisin de la informacin nociva en el
asta dorsal va su accin sobre los receptores de cannabinoides tipo 1 (CB 1), que se
expresan en las neuronas del asta dorsal. Tambin tienen acciones anti-nociceptivas
en la PAG y RVM. Algunas de sus acciones son mediadas por el sistema opioide (por
ejemplo a travs de la liberacin de dinorfina) mientras que otras son
independientes de opioides.
Cuando se aplica un estresor ambiental el comportamiento normal en respuesta al
dolor puede ser mal adaptativo. El estrs da como resultado una disminucin en la
sensibilidad al dolor, cuya duracin depende del tiempo y la naturaleza del
estmulo utilizado. La analgesia inducida por estrs es mediada parcialmente por el
sistema inhibitorio del dolor descrito antes. La evidencia rudimentaria de este
concepto proviene del hecho de que los antagonistas opioides como la naloxona
pueden bloquear la analgesia inducida por estrs. Es demasiado simple pensar que
un fenmeno complejo como el estrs acte solo mecnicamente a nivel de la
mdula espinal. Es de esperar que tenga implicaciones importantes para el
procesamiento del dolor a niveles superiores.
En ausencia de un estmulo nociceptivo, la actividad de los centros superiores
(inducidos por el aprendizaje y conducido por la PAG) pueden facilitar el dolor, lo
que se hace evidente por:
Actividad en las neuronas nociceptivas del asta dorsal
Actividad en centros superiores, demostrados por la tomografa de emisin
de positrones (PET).
Reportes subjetivos de dolor inducido en forma experimental.

Procesamiento cognitivo superior y la matriz del dolor

El desarrollo de tcnicas de imgen funcional aplicadas en el cerebro humano han

dado pistas de las funciones cognitivas, incluyendo la percepcin del dolor. Uno de
los hallazgos ms sorprendentes es la multitud de regiones cerebrales activadas
despus de la aplicacin de un estmulo nocivo. Estas regiones la matriz del dolorincluyen el tlamo, la corteza somato sensorial primaria y secundaria, la corteza de
la nsula, la corteza cingular anterior, y regiones motoras como la corteza pre
motora y el cerebelo. El dolor no es un fenmeno unitario. Componentes afectivos
como la percepcin de falta de placer son formas diferentes de la dimensin
sensorial simple del dolor (el cual incluye la localizacin y la intensidad de un
estimulo nocivo). Utilizando experimentos psico-fsicos se ha demostrado que
diferentes sustratos neuronales parecen codificar estas diferentes facetas de la
experiencia del dolor. La actividad en la corteza somato sensorial primaria y
secundaria codifica el componente sensorial del dolor, mientras que la actividad en
la corteza de la nsula y en la corteza cingular anterior procesan el componente
afectivo. El hecho de que regiones que se cree estn involucradas en la generacin
de movimientos que implican planeacin y habilidad (como la corteza premotora y
el cerebelo), se activen por estmulos nocivos tiene sentido cuando se considera
que el procesamiento sensorial no se presenta de forma aislada, sino en el contexto
de una respuesta motora apropiada.
Gnero y percepcin del dolor
Estudios epidemiolgicos sugieren que la carga del dolor puede ser mayor y ms
variada en la mujer. La base de esto puede incluir diferencias genticas, hormonales
y psicolgicas. Hay algunos reportes tentativos de que puede haber diferencias en
el procesamiento central del dolor entre ambos sexos en trmino del patrn de
actividad producido por estmulos nocivos. Puede haber diferencias de gnero en la
respuesta a analgsicos que involucran factores farmacodinmicos y
farmacinticos.
Influencias de la atencin y la emocin en el dolor.
La percepcin del dolor puede alterarse por variables como:
Estado de atencin
Contexto emocional
Actitud
Experiencia
La variable psicolgica ms estudiada que modifica la experiencia de dolor es el
estado de atencin. El dolor se percibe con menor intensidad cuando el sujeto se
distrae de los estmulos nocivos. Una tarea cognitiva demandante puede ser
utilizada como distraccin, mientras ms demandante mayor reduccin en la
intensidad del dolor. La activacin en la PAG se incrementa significativamente
durante una condicin en la cual los sujetos estn distrados del dolor. El nivel de la
actividad de la PAG es predictor de la disminucin en la intensidad del dolor. La
atencin modula la respuesta nociceptiva en las reas sensitivas y lmbicas
corticales.
Los estudios clnicos demuestran que el estado emocional afecta el dolor asociado
con enfermedad crnica. El humor parece alterar selectivamente la respuesta
afectiva al dolor. Se cree que la corteza cingular anterior es un sitio importante para
la modulacin del dolor por el humor.

Puntos clave

Hay evidencia del control ascendente descendente con el cerebro

controlando sus propios impulsos desde los centros inferiores
Los pptidos opioides endgenos forman parte de una va descendente
intrnseca que inhibe la transmisin nociceptiva.
Hay mltiples regiones corticales involucradas en el procesamiento central
del dolor. La corteza cingular anterior y la nsula codifican el componente
afectivo. La corteza somato sensorial primaria y secundaria son responsables
de la discriminacin sensorial.

El estado de atencin y el contexto emocional pueden tener influencia

importante en la percepcin del dolor
El procesamiento central complejo de la informacin sensorial significa que
no hay una relacin directa entre un estmulo nocivo dado y la percepcin
del dolor.

Lecturas futures:
Casey, K.L. (2000). Concepts of pain mechanisms: the contribution of functional imaging of
the human brain. Prog. Brain. Res., 129: 277287.
Cheng, H.M., Pitcher, G.M., Laviolette, S.R., et al. (2002). DREAM is a critical transcriptional
repressor for pain
modulation. Cell, 108: 3143.
Fields, H.L. & Basbaum, A.I. (1999). Central nervous system mechanisms of pain modulation.
In: Wall, P.D. &
Melzack, R. (eds) Textbook of Pain, 4th edition. Churchill Livingstone Edinburgh.
Villemure, C. & Bushnell, M.C. (2002). Cognitive modulation of pain: how do attention and
emotion influence pain processing? Pain, 95: 195199.

Figura por Dr. Sian Jaggar para ilustrar la neuroanatoma relevante.

Fig. 3-4. Seccin sagital del cerebro y tallo cerebral

Fig. 3-5. Vista en 3D del cerebro medio que demuestra hallazgos importantes del sistema lmbico
involucrados en la percepcin del dolor.

Fig. 3-6. Cerebro medio y tallo cerebral mostrando los ncleos principales involucrados en las vas de
dolor