Cmo puede ser txico el

oxgeno en el perodo neonatal

o

Ricardo Snchez Consuegra, MD

Pediatra neonatlogo
Presidente Regional Atlntico de la Asocolneo

Dalila Pearanda Saurith, MD

Luz Mery Rivera Parra, MD
Eimy Mendivil Buelvas, MD
Residentes de tercer ao de Pediatra

El aire, elemento vital para el hombre, es

una mezcla de gases a base de nitrgeno (78%),
oxgeno (21%), vapor de agua (variable entre un
0-7%), ozono, dixido de carbono (CO2), hidrgeno y algunos gases nobles como el criptn,
nen, helio y argn.
Aunque el porcentaje del oxgeno en el aire
es del 21%, este gas representa el 49,5% en peso
de la superficie terrestre, es el elemento ms
abundante, siendo tan necesario que aparenta
ser inofensivo, ya que juega un papel relevante en
muchos de nuestros procesos qumicos internos
(metabolismo) que se reflejan en la salud.
La frase publicitaria Todo con medida, nada
en exceso, utilizada para vender productos
tales como el alcohol y el tabaco, que muchos
disfrutan a pesar de saber que pueden causarle
dao a su cuerpo, podramos tambin usarla
para referirnos al oxgeno, puesto que se puede
afirmar, sin temor a equivocarnos, que este,
como gas medicinal, ha sido empleado ms que
cualquier otro medicamento para diferentes
patologas en el ltimo siglo. Lo que llama la
atencin de esto es que el conocimiento sobre
la toxicidad del oxgeno no es nuevo.

El nombre oxgeno dado a este elemento

por Antoine Lavoisier en el siglo XVIII se
desprende de dos races griegas que significan
generador de cidos, porque, a pesar de su
uso teraputico, ya se conoca como una sustancia txica para la vida, por su gran poder
oxidante. En 1774, Joseph B. Priestley y Karl
Scheele mostraron los efectos txicos del gas y,
en 1780, Franois Chaussier experiment el uso
del oxgeno en recin nacidos. En 1878, Paul
Bert documenta el efecto txico del oxgeno
en el cerebro, manifestado por presencia de
crisis convulsivas a ms de tres atmsferas, y
J. Lorrain Smith, en 1899, al tratar de replicar
el efecto Bert, informa neumona fatal en ratas
expuestas a oxgeno al 73% por cuatro das.
Wilson y colaboradores, en 1940, reportan
que los bebs con patrn respiratorio peridico
mejoraban con el uso de oxgeno al 70% y, a partir
de este informe, se inici el empleo rutinario
del oxgeno en los bebs prematuros. En 1951,
Campbell, en Australia; Patz y colaboradores, en
1956, en los Estados Unidos, y el estudio colaborativo de Kinsey demostraron que el oxgeno
era seguro cuando se daba en concentraciones
menores al 40% y, al mismo tiempo, validaron
CCAP Volumen 9 Nmero 4

35

Cmo puede ser txico el oxgeno en el perodo neonatal

la hiptesis de que la exposicin a l en exceso

era al menos una de las causas de la retinopata
del prematuro (ROP).
En neonatologa, el oxgeno es usado muy
frecuentemente en las salas de parto y en las
unidades de cuidado intensivo, pero, a la luz de
las nuevas evidencias, hoy entendemos que debe
ser considerado como un medicamento, esto
es, debe ser dosificado, monitorizado, medido
y vigilado en sus posibles efectos adversos y/o
complicaciones, como son: retencin de CO2,
atelectasias, barotrauma, retinopata, enfisema
intersticial, parlisis mucociliar y activacin de
mastocitos.

Mecanismos de la toxicidad
del oxgeno

conocidas como radicales libres o productos

intermedios reactivos, que tienen un alto
potencial txico para los tejidos, especialmente
el pulmonar, derivados del proceso qumico de
reducir el oxgeno a dos molculas de agua en la
cadena respiratoria. Tal reaccin de transporte
de electrones es catalizada por el complejo
enzimtico citocromo-oxidasa. Normalmente, los electrones tienden a estar apareados y
cualquier proceso que desacople el transporte
de electrones y deje un radical libre o impar lo
convierte en reactivo, capaz de combinarse de
manera inespecfica con muchas molculas, lo
que aumenta la produccin de especies reactivas
de oxgeno.
Los ms conocidos son:

De acuerdo con los diferentes reportes, podemos

comentar tres circunstancias antes de entrar a
discutir los mecanismos de toxicidad:
1. Aparentemente el dao pulmonar es producido por concentraciones de oxgeno mayores
al 60%.
2. No hay alteraciones histolgicas patognomnicas de la toxicidad por oxgeno, ya que lesiones
prcticamente idnticas se producen en otras
formas de injuria pulmonar difusa, como en las
neumonitis por irradiacin o por frmacos, humos, vapores, etc.
3. La susceptibilidad a la toxicidad del oxgeno
muestra diferencias de un individuo a otro.

Ahora bien, aunque los mecanismos son

mltiples, los efectos dainos del oxgeno pueden
ser divididos en dos grandes categoras:

Va directa (oxidacin tisular).

Va indirecta (accin sobre la autorregulacin
del flujo sanguneo).

Toxicidad directa
Esta es inducida por las especies reactivas de
oxgeno (ROS, por su sigla en ingls) mejor

36 Precop SCP

El anin superxido (O2), producido por la

transferencia de un electrn a la molcula del
oxgeno, es mayormente producido en las clulas
fagocticas y puede actuar como un oxidante o
un reductor.
El radical hidroxilo (OH-), generado por la
reaccin entre perxido de hidrgeno y anin
superxido. Es el ms txico de ellos.
El perxido de hidrgeno (H2O2), creado por la
adicin de un electrn al anin superxido o por
la reaccin de dos aniones superxido (figura 1).

Cada una de estas especies reactivas de

oxgeno puede causar lesin celular por varias
vas (figura 2), por ejemplo, pueden reaccionar
con los cidos grasos poliinsaturados iniciando
la lipoperoxidacin. Los productos resultantes de este proceso son potentes inhibidores
de las enzimas celulares y pueden lesionar
directamente las protenas y las membranas,
causando muerte celular. Ahora, recordemos
que existe un equilibrio entre la produccin
de especies reactivas de oxgeno y las defensas
antioxidantes que protegen las clulas in vivo.
Este equilibrio puede ser alterado en condiciones
de hiperoxia, de inflamacin o de reperfusin
isqumica (por ejemplo, durante la reanimacin)
o en presencia de limitacin o reduccin de las
defensas antioxidantes.

Ricardo Snchez Consuegra - Dalila Pearanda Saurith - Luz Mery Rivera Parra - Eimy Mendivil Buelvas

Figura 1. Produccin de ROS en la mitocondria

Generacin de ROS y detoxificacin del epitelio alveolar. La

molcula de oxgeno primero contacta al alvolo a travs de la
capa de fosfolpidos del surfactante contenido en el revestimiento
epitelial, el cual es rico en glutatin y puede eliminar los ROS.
Bajo el estrs oxidativo, los ROS pueden ser producidos en la capa
epitelial por Duox y Nox4, que crean H2O2 SOD3 y as detoxifican
extracelularmente el O2, aunque la expresin extracelular puede
estar relativamente disminuida en recin nacidos. Intracelularmente,
el SOD2 detoxifica el O2 en la mitocondria, producido durante la
respiracin celular normal. El H2O2 intracelular es detoxificado por
la peroxisoma-catalasa. El epitelio alveolar y otros tejidos pueden
mejorar la generacin de ROS en las clulas endoteliales va Nox2,4,
la cual puede terminar en reacciones mediadas por NO.
H2O2: perxido de hidrgeno; HO:radical hidroxilo; NAC: N-acetil cistena;
NOX: NAD(P)H oxidasa; SOD: superxido dismutasa; O2: superxido.

Fuente: tomado de Auten RL, Davis JM. Oxygen toxicity and

reactive oxygen species: the devil is in the details. Pediatr Res
2009;66(2):121-7.

Segn las concentraciones de las especies

reactivas de oxgeno, estas pueden funcionar
tambin como segundos mensajeros activando
mltiples vas de transduccin de seales en
la clula, facilitando la accin de factores de
crecimiento, citocinas, y la sealizacin del
calcio. Las especies reactivas de oxgeno pueden
activar la N-terminal quinasa (posiblemente a
travs de la lipoperoxidacin), la cual es una
importante protena activada por mitgenos,
que fosforila y libera dos protenas relacionadas
Bcl-2, las cuales estn normalmente secuestradas
dentro de la clula. Los niveles relativamente
altos de anin superxido son generados por
la NAD (P) H oxidasa en los fagocitos, como
los neutrfilos y los macrfagos.
Los mamferos tienen varios mecanismos
celulares protectores o defensas antioxidantes
en contra del efecto altamente daino de las
especies reactivas de oxgeno, producidos en el
constante proceso de la reduccin normal del
oxgeno en agua. La mayora del oxgeno celular
es reducido por la enzima citocromo-oxidasa,
evitando la produccin de especies reactivas.

Figura 2. Origen de especies reactivas de oxgeno

Sealizacin

Lesin DNA
Muerte celular
(oncosis, apoptosis)

Activacin de factor de transcripcin

Proliferacin

Neuroexcitotoxicidad

De sealizacin de NO angiognesis

ROS

Oxidacin de protenas

Lipoperoxidacin

Funcin enzimtica

Prostanoides inflamacin

Inhibicion del factor de crecimiento

Reaccin de cadena lipdica formacin

de radicales

Fuente: tomado de Auten RL, Davis JM. Oxygen toxicity and reactive oxygen species: the devil is in the details. Pediatr Res
2009;66(2):121-7.
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Cmo puede ser txico el oxgeno en el perodo neonatal

Existen, adems, enzimas removedoras de las

especies reactivas, como la superxido dismutasa, la cual favorece la reaccin superxido a
perxido de hidrgeno, hasta llegar a formar
agua por la va de las catalasas y glutatinperoxidasas que son antioxidantes.
Entre las defensas antioxidantes, encontramos la vitamina E (a-tocoferol) en la membrana celular, que es un potente inhibidor de
la lipoperoxidacin. La disminucin de los
niveles de transferrina disminuye la capacidad
de proteger el DNA y la membrana celular del
dao de las especies reactivas de oxgeno.
La N-acetilcistena puede aumentar los
niveles de glutatin, sobre todo en los granulocitos; tambin este compuesto inhibe el
factor nuclear KB (NF-KB), una protena que
normalmente se encuentra en el citoplasma
de las clulas, pero que, al ser activada por
una variedad de estmulos, promueve la sntesis de muchas citoquinas que conducen al
dao celular.
La eritropoyetina es una hormona oxgenoreguladora producida en el rin, que estimula
la eritropoyesis, adems de otras funciones
biolgicas, como promover la angiognesis y
la supervivencia de las clulas endoteliales y
neuronales. Se ha utilizado ampliamente para
el tratamiento de anemia en pacientes con
insuficiencia renal, y ahora hay una nueva
hiptesis segn la cual interviene en la vascularizacin de la retina. Los estudios sobre
el mecanismo de accin para angiognesis
del paciente con retinopata muestran que la
eritropoyetina exgena previene la apoptosis
neuronal inducida por hipoxia a nivel de la
retina, pero tambin sugieren que niveles altos
de ella durante la fase proliferativa de esta
entidad pueden contribuir a la angiognesis
patolgica de la retina. Esto crea controversia
sobre el uso de esta hormona, por lo que se
recomienda que, al emplearse en pacientes
con riesgo de retinopata, debe dosificarse
con precaucin y monitorizarse.

38 Precop SCP

Toxicidad indirecta
Esta se debe a una mala respuesta fisiolgica
al oxgeno o deterioro del sistema antioxidante
de defensa, como en el caso de una alteracin
clnica: depresin respiratoria, supresin de
eritropoyesis, vasodilatacin vascular pulmonar
y vasoconstriccin arterial sistmica. Un ejemplo
es la retinopata del prematuro (ROP) producida
por una neovascularizacin en respuesta a la
vasoconstriccin a nivel de la retina inducida
por oxgeno.
La actividad enzimtica, como la del sistema
citocromo P450 monooxigenasa, la xantina
xido-reductasa, la xido-nitricosintetasa y otras
relacionadas con los procesos inflamatorios
(ciclooxigenasa y lipooxigenasa), tambin puede
aumentar la produccin de especies reactivas
de oxgeno.

Repercusin clnica de la
toxicidad del oxgeno
Clnicamente la toxicidad del oxgeno en el
perodo neonatal se puede ver reflejada en tres
patologas relevantes, la displasia broncopulmonar (DBP) o enfermedad pulmonar crnica, la
retinopata del prematuro (ROP) y la encefalopata hipxico-isqumica.
La susceptibilidad a la toxicidad vara en cada
individuo, ya que depende del metabolismo y del
nivel endgeno de proteccin con antioxidantes.
A nivel clnico se puede dar de dos formas: la
aguda, que se presenta por exposicin corta a
altas concentraciones de oxgeno, como la que
afecta al sistema nervioso central en el fenmeno de reperfusin durante la reanimacin, y la
crnica, que se da por exposicin larga pero
con concentraciones bajas de oxgeno, como
en el caso de la lesin pulmonar.
Se ha demostrado en animales que los prematuros son altamente susceptibles al estrs
oxidativo, dada la falta de regulacin adecuada
para las enzimas antioxidantes, incluyendo la

Ricardo Snchez Consuegra - Dalila Pearanda Saurith - Luz Mery Rivera Parra - Eimy Mendivil Buelvas

superxido dismutasa, catalasa y glutatinperoxidasa. Esto se plantea por las condiciones

de hiperoxia relativa siguientes al nacimiento
del prematuro, muy distinto a la vida intrauterina, donde se mantiene una relativa hipoxemia
con una presin parcial de oxgeno (PaO2) de
aproximadamente 32 Tor en la vena umbilical
y 22 Tor en la aorta descendente (Taeusch &
Ballard, 1998; Teitel, 1992).
As, en condiciones fisiolgicas, la hemoglobina fetal est saturada con oxgeno en un 90%,
con una PaO2 de alrededor del 40 Tor (Emond
et al., 1993). De esta forma, los niveles de la
superxido dismutasa, vitamina E, caroteno y
glutatin-peroxidasa se reducen en el tejido y/o
el suero de los prematuros. Las defensas antioxidantes en los neonatos prematuros tambin se
encuentran comprometidas, por deficiencias
relativas de selenio y taurina.

Displasia broncopulmonar
Se define clnicamente como el recin nacido
dependiente de oxgeno por ms de 28 das
o despus de las 36 semanas de gestacin,
acompaado de datos de dificultad respiratoria
y que tiene un patrn radiogrfico compatible
con esta entidad.
La displasia broncopulmonar (DBP) surgi
como una entidad definida desde el punto de
vista anatomopatolgico y radiolgico desde
1967, documentndose que esta enfermedad
ocurra en un pulmn inmaduro asociado a
enfermedad de membrana hialina al que se le
sobreaada el efecto de la presin y la exposicin prolongada al oxgeno en concentraciones
elevadas.
Los ms afectados son los prematuros,
sobre todo entre ms inmaduros sean, pues la
maduracin de los sistemas surfactantes y de
enzimas antioxidantes es lo que impide el dao
broncoalveolar por las especies reactivas de
oxgeno. En estos neonatos est disminuida la
actividad inhibitoria de las proteasas, que, junto

a la actividad oxidante, son las causantes de las

lesiones que se expresan como inflamacin,
edema y fibrosis.
Es la causa ms frecuente de neuropata
crnica neonatal, por ello algunos han propuesto
denominarla enfermedad pulmonar crnica.
Casi siempre existen los antecedentes de prematuridad, insuficiencia respiratoria, ventilacin
mecnica, persistencia del conducto arterioso
e infeccin pulmonar secundaria.
Hoy se le considera como una enfermedad
de etiologa multifactorial donde el oxgeno,
el barotrauma, el ductus, la infeccin y la
intubacin prolongada estn presentes, independientemente de la causa que motivara la
ventilacin mecnica.
Las alteraciones funcionales y clnicas aparecen relacionadas con FiO2 superior al 40%
y, a pesar de las hiptesis formuladas, an no
se sabe con certeza el mecanismo preciso por
el cual solo el oxgeno o factores coadyuvantes
producen la lesin pulmonar. La displasia
broncopulmonar se puede producir con FiO2 >
60% durante dos das o con FiO2 del 40% con
un mnimo de tres das. Para que se genere con
FiO2 < 40%, se necesita un perodo de tiempo
ms prolongado en ventilacin mecnica. En
general, con cinco das en ventilacin mecnica
convencional y una FiO2 > 60% ya se produce
una displasia broncopulmonar.
En las formas ms graves y progresivas
ocurre:
a) Hipertensin pulmonar persistente, por la hipoxemia mantenida.
b) Desnutricin frecuente, por el gran gasto calrico debido al gran esfuerzo respiratorio que
realizan.
c) Hiperoxia, que inhibe a su vez la maduracin
y el crecimiento de los pulmones, produciendo
menos alvolos y poco desarrollo vascular.
d) Infeccin, que favorece, por mecanismos inflamatorios, la toxicidad del oxgeno.
CCAP Volumen 9 Nmero 4

39

Cmo puede ser txico el oxgeno en el perodo neonatal

Se manifiesta clnicamente por: taquipnea,

cianosis persistente, trax en tonel, retracciones costales, disminucin global del murmullo
vesicular, estertores crepitantes y sibilantes
bilaterales, edema pulmonar, broncoespasmo
severo e insuficiencia cardaca congestiva. Generalmente es de carcter progresivo y se pueden
presentar infecciones repetitivas.
Aunque paradjico, la oxigenoterapia es la
medida teraputica fundamental, porque la
hipoxemia sostenida es la causa de la hipertensin pulmonar y agrava la DBP. Se debe administrar oxgeno en la cantidad mnima necesaria
para lograr una saturacin de hemoglobina del
88-92%. Cuando el nio ingiere alimentos, se
asea o realiza alguna actividad fsica adicional,
se puede incrementar la FiO2.

Retinopata del prematuro

Pese a que la etiologa y patognesis de la retinopata del prematuro se considera multifactorial,
como la deficiencia de vitamina E, de luz ambiental, la acidosis, el shock, la sepsis, la apnea, la
anemia, la reapertura del conducto arterioso y,
por supuesto, el soporte ventilatorio prolongado
cuando se acompaa de episodios de hipoxia e
hipercapnia, es principalmente afectada por la
inmadurez de la retina misma y por los niveles
de oxigenacin arterial retiniano. El desarrollo
de los vasos retinianos se ve afectado por el
factor de crecimiento vascular endotelial y por
el factor de crecimiento tipo insulina.
El tratamiento con oxgeno suplementario
en lactantes prematuros con retina incompletamente vascularizada puede causar hiperoxia
y vasoconstriccin, lo que, a su vez, puede
conducir a la hipoxia local, sobre regulacin
del factor de crecimiento vascular endotelial y
la proliferacin excesiva de los nuevos vasos y
tejido fibroso que invade el humor vtreo.
A raz de las lecciones aprendidas de la epidemia de ceguera de la dcada de los 50, inducida
por oxgeno, y el desarrollo de dispositivos

40 Precop SCP

de control de este, muchos estudios han tratado

de definir lo que constituye un nivel seguro de
oxigenacin en los recin nacidos prematuros.
Hasta el presente, no se ha podido establecer
una relacin directa entre la PaO2 y la retinopata del prematuro, ya que esta ha ocurrido
en neonatos prematuros que nunca recibieron
oxgeno e incluso en neonatos con cardiopatas
congnitas cianticas en los que la PaO2 nunca
ha sido superior a 50 mmHg. Y a la inversa, la
retinopata del prematuro no se ha diagnosticado
en algunos prematuros despus de prolongados
perodos de hiperoxia. Aun utilizando la monitorizacin continua de gases transcutnea o
saturometra, no se ha logrado una disminucin
significativa de la incidencia de la ROP.
Basados en las publicaciones existentes,
puede concluirse que la retinopata del prematuro no es prevenible, por ahora, en algunos
neonatos, especialmente en los pretrmino de
peso extremadamente bajo al nacer, pues muchos
otros factores, adems de la hiperoxia, son importantes en la patogenia. Una hiperoxia transitoria
aislada no puede considerarse como suficiente
para causar retinopata del prematuro.
Se recomienda que un oftalmlogo con experiencia en oftalmoscopia indirecta examine las
retinas de todos los prematuros (especialmente
los menores de 1.500 g y menores de 32 semanas
de edad gestacional). Dicho examen debe hacerse
a las 4-6 semanas de edad cronolgica o a las
31-33 semanas de edad posconcepcional (edad
gestacional + edad cronolgica). El seguimiento
depende de los hallazgos de este primer examen
oftalmolgico.

Encefalopata hipxico-isqumica
La hiperoxia puede producir lesin neuronal
en el neonato y est demostrado tanto en animales como en neonatos que disminuye el flujo
sanguneo cerebral hasta en un 20-30%. En los
recin nacidos prematuros y a trmino, el control de la perfusin cerebral es menos regulado,

Ricardo Snchez Consuegra - Dalila Pearanda Saurith - Luz Mery Rivera Parra - Eimy Mendivil Buelvas

incrementandola vulnerabilidad a la reperfusin, efecto deletreo durante la reanimacin

neonatal. En el encfalo de algunos animales
de experimentacin tambin se ha manifestado la presencia de cambios vasoproliferativos
parecidos a los que ocurren en la retina.
El efecto de la exposicin al oxgeno puro en
el cerebro fue descrito en 1959 por Gyllensten,
quien report que los ratones que lo reciban
durante 20-30 das tenan un marcado compromiso sobre la vascularizacin cortical y la
diferenciacin celular. En los seres humanos, el
desarrollo de una amplia forma de leucomalacia
periventricular est fuertemente correlacionado
con la hiperoxia sostenida. Haynes y colaboradores describen el dao oxidativo de los
oligodendrocitos en la sustancia blanca como
un mecanismo de desarrollo de leucomalacia
periventricular.
Aunque Bert originalmente describi que la
toxicidad del sistema nervioso central ocurra a
presiones de oxgeno de ms de tres atmsferas,
puede darse a presiones ms bajas si la exposicin es ms prolongada. La vasoconstriccin
debida a hiperoxia produce palidez facial,

vrtigo y nuseas, seguidos de alteracin del

comportamiento y, finalmente, convulsiones;
estas, por lo general, son tnico-clnicas y
el paciente no tiene memoria de la crisis. La
toxicidad del sistema nervioso central se debe
principalmente a la oxidacin y polimerizacin
de los grupos sulfidrilos de las enzimas que
conducen a su inactivacin, lo que, a su vez,
da lugar a dao celular.
Por todo lo expuesto, siempre que se considere necesario indicar oxigenoterapia en el
perodo neonatal, deben tenerse en cuenta sus
riesgos potenciales.
Como regla general, la PaO2 debe ser mantenida entre 50 y 70 mmHg y efectuarse un
monitoreo a base de saturometra continua,
la cual puede correlacionarse cada vez que se
realice una gasometra.
Sabemos que no existe hasta ahora una saturacin estndar ideal, por lo que, para Colombia,
la Asociacin Colombiana de Neonatologa y la
Sociedad Colombiana de Oftalmologa recomiendan los siguientes parmetros cuando se maneje
un paciente con oxgeno (figura 3).

Figura 3. Saturacin ptima en recin nacidos prematuros a los que se administra

oxgeno con cualquier sistema: ventilacin mecnica, CPAP, cnula nasal, microcmara
Edad gestacional en semanas
(peso al nacer en g)

Saturacin deseada

Alarma mnima
de saturmetro

Alarma mxima
de saturmetro

< 34 sem. por EG

< 2.000 g

85-93%

83%* (85%)

93%

>34 sem. EG
>2.000 g

88-94%

85%

95%

* Para prematuros de 27-28 semanas y < 1.000 g, Guas de reanimacin neonatal.

Fuente: tomado de las guas para retinopata de la Asociacin Colombiana de Neonatologa.

CCAP Volumen 9 Nmero 4

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Cmo puede ser txico el oxgeno en el perodo neonatal

Lecturas recomendadas
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