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Universit di Bologna
Scuola di Medicina e Chirurgia
Farmacologia
PRINCIPI DI FARMACOCINETICA
Alberto Vaccheri
FARMACOLOGIA
La scienza che studia le interazioni tra sostanze chimiche e
organismi viventi
FARMACO
Qualsiasi sostanza capace di provocare in un organismo vivente
variazioni delle funzioni biologiche
MEDICINALE
Il farmaco diventa medicinale quando assume una forma
farmaceutica adatta per essere somministrato (es. compresse per
uso orale, ecc.)
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Farmaco (o
medicinale)
Specialit
medicinale
Principio attivo
Eccipiente
Generico (o
equivalente)
Medicina curativa
Medicina preventiva
Medicina palliativa
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Naturale
Di sintesi o semisintesi
Biotecnologica
FARMACI BIOTECNOLOGICI
Il principio attivo viene prodotto da organismi viventi,
opportunamente modificati con tecniche di ingegneria genetica
I biofarmaci di prima generazione sono principalmente copie di
proteine o anticorpi endogeni (es. insulina)
I biofarmaci di
seconda generazione sono biofarmaci
modificati per migliorare alcuni aspetti delle sostanze
endogene (insulina a rapida azione e lunga durata)
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DEFINIZIONI IN FARMACOCINETICA
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FARMACOCINETICA
TAPPE DI UN FARMACO NELLORGANISMO
ASSORBIMENTO DAI SITI DI SOMMINISTRAZIONE
DISTRIBUZIONE
BIOTRASFORMAZIONE
ELIMINAZIONE
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TRASPORTATORI DI MEMBRANA
I trasportatori sono proteine di membrana
che controllano
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Vie di somministrazione
Vie di somministrazione
Enterali
Orale
Sublinguale
Rettale
Parenterali
Topica (sulla cute, sulle mucose)
Inalatoria
Sottocutanea
Intramuscolare
Endovenosa
Endoarteriosa
Intracavitaria (intraarticolare, intratecale,
intracardiaca)
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in pazienti che non sono in grado di deglutire, non cooperanti, che vomitano
in situazioni di emergenza
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SOMMINISTRAZIONE
PER ALTRE VIE INIETTIVE
Via endoarteriosa
I farmaci possono essere iniettati in una arteria allo scopo di
raggiungere elevate concentrazioni in particolari distretti dell'organismo.
Via intratecale
I farmaci possono essere iniettati direttamente nel liquor quando la
presenza della barriera ematoencefalica ne impedisce l'entrata nel
sistema nervoso centrale.
Via intracardiaca
La somministrazione diretta di farmaci nelle cavit del cuore viene
talvolta utilizzata nelle emergenze cardiache.
Via intrarticolare, intrapleurica
Sono utilizzate allo scopo di ottenere elevate concentrazioni locali di
farmaco.
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SOMMINISTRAZIONE TOPICA
Cute
Mucose:
laringe, bronchi
naso
bocca
occhi
apparato genito-urinario
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LA BIODISPONIBILIT
lentit dellassorbimento di un farmaco per una via diversa
da quella endovenosa.
Viene espressa come frazione (%) del farmaco
somministrato che raggiunge la circolazione sistemica.
Si determina confrontando la concentrazione plasmatica
ottenuta con una data via (es. orale) con la concentrazione
ottenuta per via endovenosa.
influenzata da:
o metabolismo epatico di primo passaggio;
o solubilit del farmaco; il farmaco ideale molto
idrofobo, ma anche un po solubile in acqua;
o instabilit chimica (es. penicillina G nel succo gastrico);
o preparazione farmaceutica.
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Biodisponibilit
BIODISPONIBILIT
Si definisce come biodisponibilit la frazione di farmaco non
modificato che raggiunge la circolazione sistemica a seguito di
somministrazione attraverso una qualsiasi via. Nel caso di
somministrazione per via endovenosa si assume che la
biodisponibilit sia pari a 1
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La biodisponibilit
massima (= 1) per la
somministrazione
endovenosa e inferiore
per le altre vie.
La biodisponibilit di un
farmaco somministrato
per via orale il
rapporto tra l'area
calcolata per la
somministrazione orale e
l'area calcolata per la
somministrazione EV.
ESEMPIO:
Medicinale A:
1 compressa contiene 100 mg di farmaco X
Medicinale B:
1 compressa contiene 100 mg del farmaco X
Se le AUC calcolate per ciascuno dei due
medicinali in seguito alla somministrazione di
una compressa sono uguali, posso
concludere che essi hanno la stessa
biodisponibilit.
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Forma farmaceutica A
Forma farmaceutica B
Tempo
Tempo
stessa biodisponibilit
Cmax
Cmax
Cmax A
Cmax B
Tempo
Tempo
AUC (A) = AUC (B); Cmax (A) > Cmax(B)
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BIOEQUIVALENZA
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Dipende da:
flusso ematico;
permeabilit capillare e caratteristiche del farmaco;
legame con le proteine plasmatiche;
legame nei tessuti.
Volume di distribuzione
Il volume di distribuzione un
volume ipotetico di liquido in cui il
farmaco disperso.
Compartimenti acquosi
dellorganismo
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acido-albumina
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Reazioni di Fase I
Le reazioni di Fase I hanno lo scopo di trasformare le
molecole lipofile in molecole pi polari, per mezzo
dell'introduzione o dello smascheramento di un gruppo
funzionale polare, come un OH o un NH2.
Le reazioni di Fase I pi frequentemente coinvolte nel
metabolismo dei farmaci sono catalizzate dal sistema del
citocromo P-450 (chiamato anche ossidasi microsomiale
a funzione mista).
Il citocromo P-450
inducibile
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Reazioni di Fase II
Questa fase consiste nelle reazioni di coniugazione.
Se il metabolita derivante dal metabolismo di Fase I
sufficientemente polare, pu essere escreto dal rene.
Molti metaboliti sono troppo lipofili cos da essere riassorbiti
dai tubuli renali. Una successiva reazione di coniugazione
con un substrato endogeno, come l'acido glucuronico,
l'acido solforico, l'acido acetico o un aminoacido d luogo
a composti polari, di solito pi idrosolubili.
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INIBIZIONE ENZIMATICA
Provoca un aumento della quantit di farmaco disponibile, prolungamento
degli effetti e aumento degli effetti tossici.
Pu essere competitiva o non competitiva.
PATOLOGIE
Malattie epatiche e conseguente diminuzione della funzionalit epatica
(epatite, alcoolismo cronico, cirrosi, carcinoma epatico)
Diminuzione del flusso ematico al fegato (per farmaci con elevato
coefficiente di estrazione epatica).
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La rimozione di un
farmaco dallorganismo
pu avvenire attraverso
varie vie, la pi
importante delle
quali attraverso il
rene nelle urine.
Altre vie comprendono
la bile, lintestino, il
polmone o il latte nelle
madri che allattano.
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sudore
saliva
lacrime
latte
capelli
cute
SECREZIONE
avviene nel tubulo contorto prossimale dai vasi verso il lume
un processo di trasporto attivo (dipendente da energia)
due sistemi di trasporto, uno per gli anioni, uno per i cationi
i due sistemi di trasporto sono aspecifici
sono possibili competizioni tra composti con le stesse caratteristiche
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ESCREZIONE BILIARE
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Clearance di un farmaco
Cltot= Clr+Cle+Cla
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Tempo di emivita
Tempo necessario al dimezzamento della
concentrazione plasmatica del farmaco
t1 / 2 0,693
Vd
Cl
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Doses
Percentuale di un farmaco
accumulato nel (eliminato
dal) lorganismo dopo n T
1/2
0
n
T 1/2
%
D1
D2
D3
D4
50
25
+ 50
12.5
+ 25
+ 50
6.25
+ 12.5
+ 25
+ 50
3.125
+ 6.25
+ 12.5
+ 25
Totale
D5
50.0
75.0
87.5
93.8
+ 50
96.9
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Infusione EV
Con linfusione endovenosa continua, la velocit di
ingresso di un farmaco nellorganismo costante.
Nella maggior parte dei casi, leliminazione di un
farmaco segue la cinetica di primo ordine, cio
smaltita una frazione costante della sostanza per
unit di tempo.
Dopo linizio dellinfusione
endovenosa, la
concentrazione plasmatica di
un farmaco aumenta fino a
che la velocit di
eliminazione del farmaco
dallorganismo non
compensa esattamente la
velocit di ingresso. In tal
modo, si raggiunge lo stato
stazionario.
Effetto della ridotta clearance del farmaco sul tempo impiegato per
raggiungere lo stato stazionario e sulla concentrazione finale allo stato
stazionario
(esempio: insufficienza renale)
t = 8 h
(clearan
ce
ridotta)
Time
=4
h
(norma
le)
La riduzione della(h)
clearance provoca:
(1) Prolungamento dellemivita: il tempo impiegato per raggiungere lo
stato stazionario si prolunga in proporzione.
(2) Accumulo del farmaco; aumenta la concentrazione del farmaco nel
plasma alle stato stazionario
(3) Necessit di ridurre la dose in pazienti con ridotta clearance
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