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FARMACOCINTICA
Dr. FRANCISCO ROJAS CASTAEDA
USAMEDIC
2016
La Farmacocintica debe
interpretarse como un
PROCESO
DINMICO,
OCURREN EN FORMA
SIMULTNEA.
LO QUE EL ORGANISMO LE HACE AL FARMACO
FARMACOCINTICA
MEDICAMENTO
PRESCRITO
FASE
FARMACUTICA
ADMINISTRACIN
DISOLUCIN
DEL FRMACO
FRMACO DISPONIBLE
PARA ABSORCIN:
DISPONIBILIDAD
FASE
FARMACOCINTICA
ADME
FRMACO DISPONIBLE
PARA ACCIN
FASE
FARMACODINAMIA
INTERACCIN
FRMACO RECEPTOR
FARMACOCINTICA
Interpreta
la
EVOLUCIN
TEMPORAL
de
CONCENTRACIONES
las
del
frmaco y sus metabolitos en
el organismo, as como la
evolucin de la RESPUESTA
FARMACOLGICA
P
R
O
C
E
S
O
S
ABSORCIN
DISTRIBUCIN
BIOTRANSFORMACIN
EXCRECIN
PROCESOS FARMACOCINTICOS:
DEFINICIONES
ABSORCIN:
sangunea.
Distribucin:
Biotransformacin:
Conversin qumica o
transformacin, de frmacos o sustancias endgenas en
compuestos de ms fciles de eliminar.
Excrecin:
Eliminacin de un compuesto,
metabolito o frmaco no cambiado del cuerpo mediante
un proceso renal, biliar, pulmonar, etc.
TRANSFERENCIA DE FRMACOS
A TRAVS DE LAS MEMBRANAS
MECANISMOS DE TRANSPORTE
A TRAVS DE LA MEMBRANA
1.
DEPENDE DE:
2.
Caractersticas de las
membranas
plasmticas.
Propiedades fisicoqumicas
de los frmacos.
3.
4.
5.
DIFUSIN PASIVA:
CARACTERSTICAS
75 a 80 A
CARACTERSTICAS DE LAS
MEMBRANAS PLASMTICAS
1.
PROTENAS
Receptores.
Canales inicos.
Transportadores.
Blancos selectivos para
la accin del medicamento.
Transporte
Pasivo
Transporte
Activo
2.
3.
4.
PASO DE FRMACOS
A TRAVS DE MEMBRANAS
Difusin
Pasiva
Difusin
Facilitada
Difusin Pasiva
Difusin
Facilitada
Filtracin
Transporte Activo
Endocitosis
DIFUSIN PASIVA:
CARACTERSTICAS
La velocidad de difusin
se basa en la Ley de Fick
Vd=KA(C1-C2)/D
K: Constante de difusin
A: rea de Superficie de la
membrana, disponible para
intercambio
C1 y C2: Concentraciones a uno y
otro lado de la membrana
D: Grosor
DIFUSIN FACILITADA:
Mediado por Transportadores
1.
2.
3.
4.
5.
MECANISMO DE TRANSPORTE
Mecanismo
Transporte
Activo
TRANSPORTE ACTIVO
1.
2.
3.
4.
Requiere energa
En contra de gradiente de
concentracin o electroqumico
Saturable
Selectivo
ENDOCITOSIS:
CARACTERSTICAS
Existen dos
formas la
FAGOCITOSIS y
la PINOCITOSIS
2. Se trata de un
proceso activo
1.
Transportador
Direccin
Saturable
No
No
Gradiente ruta
abajo
No
No
Si
Difusin pasiva
Difusin
Facilitada
Requiere
Energa
Si
Si
Gradiente ruta
abajo
Contra
gradiente
(elctrica o
concentracin)
Otros
Depende
del rea de
superficie,
solubilidad,
etc.
Si
Si
PASO DE FRMACOS A
TRAVS DE LA MEMBRANA
Tamao y formas moleculares
Solubilidad en el lugar de absorcin
Grado de Ionizacin:
- Liposolubilidad relativa de sus
formas Ionizada y No Ionizada
Porcentaje de Unin a las protenas
pH E IONIZACIN
Muchos frmacos son cidos o bases
dbiles; pueden ionizarse en funcin del
pH del medio, de acuerdo con la
ecuacin de Henderson-Hasselbach.
La forma ionizada (con carga elctrica)
es poco liposoluble, atraviesa con
dificultad las membranas por difusin
pasiva
pH E IONIZACIN
Las barreras celulares
(membrana hidrofbicas) son
PERMEABLES a las FORMAS NO
IONIZADAS.
PREDOMINANCIA DE FORMA NO
IONIZADA Y FORMA IONIZADA
cido dbil.
Predominancia
pKa pH > 0
pKa pH < 0
forma no ionizada
forma ionizada
Base dbil
pKa pH < 0
pKa pH > 0
forma no ionizada
forma ionizada
ABSORCIN
.
ECUACIN HENDERSONHASSELBALCH
Para una base dbil
ka
BH+ B + H+
AH A-+ H+
Solubilidad
A mayor
liposolubilidad
ms se facilita el
paso del
medicamento
por las
membrans
DISTRIBUCIN
Los frmacos una vez
absorbidos o administrados en
el torrente circulatorio, SE
MOVILIZAN DESDE LA
SANGRE, hacia los RGANOS
EN LOS QUE DEBE ACTUAR y a
los RGANOS QUE LO VAN A
ELIMINAR
VOLUMEN DE DISTRIBUCIN
DE UN FRMACO
VARIA DE ACUERDO:
Propiedad fsico - qumico del frmaco.
Factores fisiolgicos.
Gasto cardiaco.
Corriente sanguneo regional.
Volumen tisular.
OTROS: Enfermedades coexistentes, y
composicin corporal, etc.
DISTRIBUCIN EN LOS
COMPARTIMIENTOS DEL CUERPO
Plasma: 3,5 litros, heparina,
expansores de plasma
Fluido Extracelular: 14 litros,
d - tubocure, compuestos polares
cargados
Agua corporal total: 40 litros,
etanol
VOLUMEN DE DISTRIBUCIN
DE UN FRMACO
VD: Parmetro farmacocintica que relaciona la dosis
administrada con la concentracin plasmtica
resultante. considerando al organismo como un
compartimiento homogneo en el que se distribuye
el frmaco.
Cantidad del frmaco en el cuerpo (dosis)
VD =
Concentracin plasmtica en el cuerpo
FIJACIN A PROTENAS
PLASMTICAS
Frmaco unido a protena es considerado
como forma inactiva y de deposito.
La unin a protenas ocasiona:
No difusin.
Retarda eliminacin.
Prolonga efecto.
Los cidos dbiles se fijan a la albmina, y las
bases dbiles a la Alfa 1 cido glicoprotenas.
FIJACIN A PROTENAS
PLASMTICAS
Posibles consecuencias
Menor acceso, o acceso ms lento, al
receptor.
Eliminacin farmacolgica ms lenta.
Interacciones: competencias entre
frmacos por los mismos puntos de fijacin
Cambios en la respuesta del frmaco
desplazado
BIOEQUIVALENCIA
Por qu son equivalentes los genricos a los
medicamentos originales o de referencia?
Sern bioequivalentes, si tanto la concentracin
de frmaco activo como la velocidad a la que
ste accede a la circulacin sistmica difieren
dentro de unos lmites especficos (generalmente
no superior al 20%), cuando se administran a las
mismas dosis y bajo idnticas condiciones
experimentales.
En consecuencia: sus perfiles de eficacia y
seguridad sern similares.
FIJACIN A PROTENAS
Drogas cidas
(Albmina)
Drogas Bsicas
(Albmina - glicoprotena)
Aspirina
Clordiazepxido
Furosemida
Diazepam
Penicilina
Lidocana
Fenitona
Quinina
Tolbutamida
Amitriptilina
Warfarina
Opioides
FIJACIN EN TEJIDOS
Algunos frmacos tienen mayor
afinidad por las protenas y lpidos
tisulares que por protenas
plasmticas.
La Potencia de un frmaco
se mide mediante CE50.
CE50 (concentracin efectiva 50):
concentracin de droga con la que se
obtuvo un 50% de respuesta mxima.
BIODISPONIBILIDAD
Fraccin de la droga no modificada que alcanza la
circulacin sistmica tras la administracin por
cualquier tipo de ruta.
Ejemplos:
ATEBRINA
: hepatocito > plasma.
TETRACICLINA : hueso y dientes.
DDT y Tiopental : tejido adiposo.
La Potencia depende de la
AFINIDAD de fijarse con el receptor,
y Eficacia de la capacidad del
agonista una vez fijado al
Receptor de generar la repuesta
AUC
BIODISPONIBILIDAD
Destrudo en
el intestino
Dosis
No
absorbido
Destrudo
en la pared
intestinal
Destrudo por
el hgado
A la
circulacin
sistmica
BIODISPONIBILIDAD ORAL
DE MEDICAMENTOS
Frmaco Biodisponibilidad (%)
Amoxicilina
Ampicilina
Captopril
Cimetidina
Blondina
Digoxina
Diltiazem
Furosemida
Imipramina
Labetalol
Levofloxacino
Litio
Nifedipino
Ranitidina
Ribavirina
Sotalol
9310
6217
6510
626
938
7013
4410
6117
4012
185
952
100
5013
5211
455
954
SEMIVIDA DE ELIMINACIN DE
ALGUNOS FRMACOS
FRMACO
FRMACO
Aciclovir
Alprazolam
Amikacina
Ampicilina
Cimetidina
Clonidina
Diazepm
Digoxina
Etambutol
Furosemida
2,40,7
12,02
2,30,4
1,30,2
1,90,3
12,07,2
43,013,1
39,013,0
3,10,4
1,50,1
Imipramina
Labetol
Litio
Metoprolol
Nifedipino
Paracetamol
Prazosin
Ribavirina
Sotalol
Sumatriptan
FASES I y II DE LA BIOTRANSFORMACIN
DE LOS FRMACOS
Conjugacin con:
cido glucurnico
cido sulfrico
cido actico
Glutamina
Glicocola
Oxidacin
Fase II
Fase I
Reduccin
Hidrlisis
ACTIVO
Liposoluble
No polar
METABOLITO
INACTIVO
Inactivo
Polar
Hidrosoluble
Polar
Microsoma heptico
METABOLISMO: TIPOS DE
REACCIONES METABLICAS
Reacciones de fase 1
Suelen ser oxidaciones, reducciones o hidrlisis, que
introducen en la estructura un grupo reactivo que lo
convierte en qumicamente ms activo
(funcionalizacin)
Reacciones de fase 2
Suelen ser reacciones de conjugacin, que por regla
general inactivan al frmaco. Suelen actuar sobre el
grupo reactivo introducido en la fase 1. ( con acido
glucurnico, con sulfatos, acetatos, con metilos,
glutation, o amino cidos) )
TIPOS DE REACCIONES
Frmaco
liposoluble
Metabolito
hidrosoluble
Hepatocito
BIOTRANSFORMACIN
Bio Activacin Una pro droga al
metabolizarse se transforma en un
metabolito activo
Bio - Inactivacin La
Biotransformacin reduce o anula
la actividad el frmaco
METABOLISMO: REACCIONES
DE PRIMERA FASE
Las ms frecuentes son las oxidaciones
Se catalizan en el sistema de oxigenasa
de funcin mixta, cuyo sistema ms
importante es el Citocromo P - 450
Existen unas 100 isoenzimas del Sistema
P - 450.
Frecuentemente, dos o ms isoenzimas
catalizan el mismo tipo de reaccin,
indicando falta de especificidad.
EL HGADO
INHIBIDORES E INDUCTORES DE
LAS ENZIMAS MICROSOMALES
INHIBIDORES: Cimetidina
Prolongan la accin de los frmacos o inhiben la
accin de aquellos biotransformados a agentes
activos (pro- drogas)
INDUCTORES: Barbitricos, carbamazepina
Acortan la accin de los frmacos o aumentan los
efectos de aquellos biotransformados a agentes
activos
BLOQUEANTES QUE ACTAN SOBRE ENZIMAS
NO MICROSOMALES (IMAO, agentes
anticolinestersicos)
INDUCCIN ENZIMTICA
Hepatocitos
Sangre
venosa
portal
Retculo
Endoplsmico
Liso
Microsomas
Sangre
arterial
sistmica
bilis
Contienen oxidasas
de funcin mixta
dependientes del
citocromo P450
Sangre venosa
PROCESOS DE ELIMINACIN
FRMACO EN
SANGRE
METABOLISMO
EXCRECIN
METABOLITO
(FCILMENTE
EXCRETABLE)
ELIMINACIN
PASAJE DE UN FRMACO O METABOLITO
DE UN MEDIO INTERNO HACIA EL EXTERIOR
PROCESOS CINTICOS
Y ELIMINACIN
DEPURACIN / CLEARANCE
Es el volumen del plasma que, a su
paso por el conjunto de los rganos
eliminadores, el frmaco es
depurado por unidad de tiempo.
CL (vol./T)=
Velocidad de eliminacin
Cp
EXCRECIN RENAL
Especialmente importante para
frmacos que no se metabolizan
Mecanismos implicados
Filtracin glomerular
Secrecin tubular
Reabsorcin tubular
EXCRECIN RENAL
Filtracin glomerular
Flujo sanguneo
FRACCIN LIBRE
PM del frmaco
Secrecin tubular
Mecanismo de transporte activo Inhibicin Competitiva
Reabsorcin tubular
El frmaco que se encuentra en la luz tubular
vuelve a la sangre por difusin pasiva.
Frmacos liposolubles y que no estn ionizados
al pH de la orina.
EFECTO DE LA LIPOSOLUBILIDAD Y EL pH
ELIMINACIN HEPTICA
El frmaco es metabolizado en el hgado y excretado por las vas
biliares.
Excrecin por la Bilis y Heces Fecales: Los metabolitos formados en
el hgado y excretados por la bilis pueden eliminarse por las heces
fecales o Circulacin Enteroheptica.
Flujo sanguneo
glomerular; filtrado
Si el frmaco es liposoluble se
mueve a favor de un gradiente de
concentracin, hacia la sangre
Re - absorcin
LUGAR DE ACCIN
DE LOS FRMACOS
Gradual:
1) Mide la magnitud del
efecto
2) Es la respuesta de un
individuo frente a dosis
variables
AGONISTA
Agonista capaz de unirse
al receptor y producir
efecto.
Curva de
CONCENTRACINEFECTO, tambin se
conoce como DOSISRESPUESTA.
Permite calcular el Emax.
y la CE50
AGONISTA PARCIAL
La activacin de receptores
es un PROCESO GRADUAL.
El agonista parcial tiene
actividad intrnseca per se
aunque inferior al agonista
puro (menor eficacia).
En presencia de agonista
puro se comporta como
antagonista competitivo.
AGONISTA INVERSO
El agonista inverso
tiene actividad
intrnseca per se,
pero su efecto biolgico
es opuesto al del
agonista.
Los
agonistas para el
receptor de
GABAA provocar un
TIPOS DE ANTAGONISTAS:
NO COMPETITIVOS
Los antagonistas
NO COMPETITIVOS
disminuyen la
respuesta
mxima, pero no
alteran
mayormente CE50
(Kd).
Modifica la
eficacia
-carbolinas y Benzodiacepinas
TIPOS DE ANTAGONISTAS:
COMPETITIVOS
Los antagonistas
COMPETITIVOS
como la Atropina,
aumentan la CE50
(Kd), sin modificar
la respuesta
mxima
Modifica la
afinidad
ANTAGONISTA COMPETITIVO
REVERSIBLE
Muy frecuente e
importante
Mayor concentracin del
agonista es necesaria
para desplazar al
antagonista
La curva de
concentracin-efecto
se desplaza a la derecha
en presencia del
antagonista
ANTAGONISTA COMPETITIVO
IRREVERSIBLE
Cuando el antagonista
se disocia lentamente
del receptor
El desplazamiento por
adicin de agonista no
ocurre o es
despreciable
La unin es covalente
entre antagonista y
receptor
TOLERANCIA
Disminucin del efecto de un
frmaco, luego de
administracin crnica;
teniendo que aumentarse la
dosis para obtener el efecto
inicial
TOLERANCIA
MECANISMOS:
a) Farmacocintica: Induccin
enzimtica.
TAQUIFILAXIS
Disminucin en la respuesta a un
frmaco, luego de la administracin
repetida en perodos cortos de tiempo.
Ejemplos: Algunas aminas
administradas en cortos intervalos
desarrollan tolerancia aguda o
Taquifilaxis
DESENSIBILIZACIN Y
TAQUIFILAXIA
Describen la prdida de eficacia de un frmaco
cuando se administra de forma continuada.
Mecanismos:
Alteraciones de los Receptores.
Agotamiento de Mediadores.
Aumento del Metabolismo del frmaco.
Mecanismos Fisiolgicos de Compensacin.
Expulsin del frmaco de la clula diana.
TOLERANCIA
MECANISMOS:
b) Farmacodinamia:
Modificaciones nivel del
receptor o alteraciones de la
membrana celular. Ejemplos
Morfina, derivados de opioides
MUCHAS
GRACIAS