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ARTICLE IN PRESS
i n m u n o l o g a . 2 0 1 3;x x x(x x):xxxxxx
Inmunologa
www.elsevier.es/inmunologia
Revisin
r e s u m e n
On-line el xxx
moduladas por la naturaleza del estmulo antignico, el estado interno de sus componentes
y el microambiente local, que determinarn una respuesta de tolerancia o de inmunidad
Palabras clave:
Propio-no propio
Sistema inmunolgico
identidad del individuo que, sin embargo, debera ser desplazado por sus numerosas excep-
Homeostasis
ciones. Presentamos aqu una revisin sobre los modelos teorticos del funcionamiento del
Tolerancia e inmunidad
Peligro
reexin sobre la necesidad de desarrollar nuevos modelos que permitan entender el fun-
Autoinmunidad
The immune system (IS) is an exquisite machine involved in the maintenance of the inte-
Self/non-self
grity of the organism, and in the regulation of its own function to adapt its diverse strategies
Immune system
Homeostasis
by the nature of the antigenic stimulus, the internal status of its components, and the
Danger
rance. Throughout the history of Immunology, the archetypical self/non-self axiom of the
Autoimmunity
immune recognition, in direct reference to the identity of the individual, has been consistently used, which should be nevertheless displaced by its numerous exceptions. We present
de Inmunologa. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.
0213-9626/$ see front matter 2013 Sociedad Espanola
http://dx.doi.org/10.1016/j.inmuno.2013.09.001
Cmo citar este artculo: Snchez-Ramn S, Butnaru D. Modelos de reconocimiento inmunolgico: tolerancia e inmunidad en el marco de la
evolucin del conocimiento cientco. Inmunologa. 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.inmuno.2013.09.001
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a review of the theoretical models of the IS functioning from its basic property of antigenic
recognition. We discuss the need to develop new models that enable to comprehend the IS
functioning as an indissoluble integrated system with psychoneurological and endocrine
systems.
debe acompanarse
necesariamente de una regulaextranos
cin rigurosa de la activacin inmunolgica para prevenir
colaterales. La actividad reguladora evita tanto una resdanos
puesta inmunolgica frente a antgenos propios, como una
tisular y
respuesta exagerada a patgenos que inducira dano
esta constituye el segundo brazo del SI que se denomina tolerancia. Por tanto, la funcin primaria bsica de la respuesta
inmunolgica corresponde al reconocimiento del antgeno
junto con la tolerancia frente a lo propio. Sin embargo,
extrano
veremos que la frontera que separa lo propio de lo no propio no
es siempre ntida, debido, entre otros factores, a la naturaleza
dinmica de lo propio.
Lo propio se dene actualmente desde la perspectiva
del modelo dinmico, de un sistema abierto con mltiples
interacciones que ocurren simultneamente. Este vendra
representado por la reciprocidad entre molculas internas,
siolgicas, de nuestro organismo que se generan a lo largo
del desarrollo con aquellas molculas con las que entramos en
contacto cada da, desde el aire en los pulmones, los alimentos, la ora bacteriana, hasta el otro extremo representado por
el contacto con antgenos propios modicados (no siolgicos) por infecciones y tumores3 . En el contexto de esta visin
dinmica de lo propio, han ido surgiendo varias excepciones
o imprecisiones sobre la insuciencia de la visin arquetpica de lo propio/no propio en el marco del reconocimiento
inmunolgico4,5 . Existen diversas e importantes excepciones
al concepto de que el SI reacciona frente a lo no propio,
como son la tolerancia materna frente al embrin, la existencia de quimerismo o la tolerancia a injertos4 . En un primer
anlisis se desprende que, a diferencia de lo que postula el
modelo propio-no propio, las categoras de inmunognico
y exgeno parecen no ser equivalentes2 . Por otra parte,
tambin existen excepciones a la reaccin frente a lo no
propio y as existe un consenso actual que considera la microbiota como un componente esencial de nuestro organismo
y parte integrante en la tolerancia y en la homeostasis del
SI. La microbiota constituye un rgano en s mismo, tanto
por su caracterstica de barrera fsica frente a la entrada y
Cmo citar este artculo: Snchez-Ramn S, Butnaru D. Modelos de reconocimiento inmunolgico: tolerancia e inmunidad en el marco de la
evolucin del conocimiento cientco. Inmunologa. 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.inmuno.2013.09.001
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Paul Ehrlich
Peter Medawar
Ray Owen
Macfarlane Burnet y Frank Fenner
Rupert Billingham, Leslie Brent, Peter Medawar y
Milan Hasek
Niels Jerne, David Talmage y Macfarlane Burnet
James Gowans
Peter Bretscher y Mel Cohn
Baruj Benacerraf, Jean Dausset y George Snell
Rolf Zinkernagel y Peter Doherty
Charles Janeway
Francisco Varela y Coutinho
Polly Matzinger
Thomas Pradeu y Edgardo Carosella
Polly Matzinger
el concepto de horror
frente a sus propios tejidos, acunando
autotoxicus, en un contexto amplio de regulacin de la
defensa9 . Cada uno de los amborreceptores se consideraba especco para una toxina particular.
En la primera mitad del s. xx se desconoca cmo se generaba la diversidad de anticuerpos, asumiendo que estos no
podan estar preformados, sino generados a demanda segn la
exposicin al antgeno. En 1956, Sir Macfarlane Burnet public
un libro en el que mantena que era el antgeno quien diriga
la formacin del anticuerpo especco. Posteriormente, Burnet
propuso el modelo de discriminacin entre lo propio-no propio como la base evolucionista del SI en su libro publicado en
1969, Propio y no-propio: inmunologa celular. Libro primero, donde
lo deni como un axioma de su teora de la seleccin clonal.
Algunos anos
despus, 3 cientcos Niels Kaj Jerne, David
Talmage y el mismo Burnet desarrollaron de forma independiente la teora de la seleccin clonal. En 1955, Jerne public
un artculo que sera seminal en la historia de la inmunologa, en el que defenda la hiptesis de que cada animal tena
un amplio conjunto de globulinas naturales que se haban
diversicado por un mecanismo desconocido o teora de la
seleccin natural de la formacin de anticuerpos10 . La funcin de un antgeno segn su teora sera la de combinarse
con dichas globulinas sirviendo como transporte de globulinas seleccionadas a clulas productoras de anticuerpos, lo que
inducira una produccin de copias idnticas de las globulinas
presentadas a las mismas. Esta publicacin se seguira de las
de Talmage11 y Burnet12 . Segn la teora de la seleccin clonal,
los animales contienen numerosas clulas denominadas linfocitos, y cada linfocito responde a un antgeno particular en
Cmo citar este artculo: Snchez-Ramn S, Butnaru D. Modelos de reconocimiento inmunolgico: tolerancia e inmunidad en el marco de la
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de la segunda senal
en la activacin linfocitaria fue postulado por Peter Bretscher y Melvin Cohn en 196817 , en el que
senalaron
que la activacin de un linfocito T colaborador
constituida por la interaccin del
requera una primera senal
receptor del linfocito B con el antgeno (receptor antibody of
accesoria induthe antigen-sensitive cell) y una segunda senal
cida por molculas menos especcas (carrier antibody). Este
modelo fue posteriormente modicado por los estudios de
Kevin Lafferty y Alistair Cunningman, en 1975, en el que la
era provista por el linfocito T tras reconocer al
primera senal
dependa de la clula presentaantgeno y la segunda senal
dora del antgeno (APC). Clsicamente se consideraba que los
linfocitos T CD4+ helper y T CD8+ solo podan reconocer el
antgeno cuando este era presentado por una molcula del
MHC tras ser procesado en el interior de la clula, antgenos exgenos va MHC de clase ii (MHCII) a los linfocitos T
CD4+ y antgenos endgenos va MHC de clase i (MHCI) a los
linfocitos T CD8+, mecanismo denominado restriccin MHC.
Pero, en 1976, Michael J. Bevan demostr que la dicotoma funcional de la presentacin antignica endgena, caracterstica
de MHCI y la presentacin antignica exgena caracterstica
de los MHCII no es absoluta18 . Dado que la totalidad de las
clulas nucleadas expresan MHCI, pueden actuar como presentadoras a los linfocitos T CD8+. Sin embargo, solo las APC
que expresan constitutivamente MHCIII pueden activar los
linfocitos T CD4+. Hoy sabemos que, en ciertas circunstancias, determinadas subpoblaciones de clulas dendrticas (DC)
tienen la capacidad de presentar antgenos exgenos en el
contexto de MHCI por un proceso denominado presentacin
cruzada, lo que supone una ventaja para inducir respuestas
T CD8+ citotxicas ecientes en infecciones virales o ante
la presencia de clulas cancergenas (g. 1), aunque dependiendo del ambiente se pueden tambin inducir respuestas
de tolerancia a travs de la presentacin cruzada de antgenos
exgenos1921 .
Hasta 1989 no se avanz en el paradigma sobre los mecanismos de reconocimiento de la inmunidad innata. Charles
Janeway propuso un modelo de reconocimiento en el que el SI
reconoce lo no propio infeccioso y lo concili con el modelo
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DAMPs
ger
Matzin ero
c
seal
PAMPs
Infeccin
vrica
Clula
cancerosa
MHC I
MHC I
&
er ty
Laff gham
n
nin
cun mulaci
sti
coe
PRR
APC
MHC I
MHC II
T helper (CD4 +)
Linfocito T CD8 +
citotxico
Linfocito B
Clula
plasmtica
Linfocito B
de
memoria
Linfocito T
CD4 +
efector
Linfocito T
CD4 + de
memoria
Linfocito T
CD8 +
efector
Linfocito T
CD8 + de
memoria
danino/no
danino
independientemente de su origen25 . Matzinger postula que las APC, ms que ser estimuladas por los
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mecanismos ultraespeccos junto con otros menos especcos para eliminar los excesos de respuesta hacia lo propio,
bien como una reaccin autoinmune exagerada o bien en
colateral en una respuesta inamatoria
el contexto de dano
excesiva. Adems, existen limitaciones en el proceso de reconocimiento, a travs de las cuales los agentes infecciosos son
capaces de evadir el SI e inltrarse en el organismo. Por tanto,
los sistemas de regulacin y de control de calidad son enormemente importantes y desde una perspectiva evolucionista
es en los que se han producido ms cambios y adquisiciones
genticas. El equilibrio entre inmunidad y tolerancia es necesario para el mantenimiento de la integridad durante todo el
proceso del desarrollo, desde la organognesis y para vigilar la
retrodiferenciacin de las clulas somticas33,34 .
La homeostasis se dene como la capacidad del SI de alcanzar y mantener un estado de equilibrio de la funcin interna
del organismo en un entorno en permanente cambio. Para ello,
el SI acta en conjuncin con los sistemas psiconeurolgico y
endocrino, de los cuales es indisoluble si se pretende entender su funcin. El SI se adapta en cada momento a los cambios
internos del organismo a lo largo del desarrollo, como tambin
a los cambios externos, como por ejemplo todos aquellos que
se inducen a travs de la interaccin con los microorganismos
patgenos. Los microorganismos, patgenos y no patgenos,
son los factores externos que ms han inuido y condicionado la evolucin de nuestro SI, seleccionando por presin
aquellas mutaciones ms adaptadas a la supervivencia
celular.
La interaccin entre patgeno y hospedador se reconoce
como un fenmeno omnipresente en todas las formas de vida
y se expresa mediante una gran diversidad de estrategias
de defensa bilaterales, en un proceso dinmico denominado
coevolucin. En este contexto coevolutivo, los virus y las bacterias son capaces de multiplicarse exponencialmente, mutar
rpidamente frente a los mecanismos de defensa del hospedador; frente a ellos, los organismos ms complejos como
los vertebrados superiores adquirieron un sistema de defensa
ultrasosticado a travs de un SI adaptativo, que les permitiera
a travs de sus clulas inmunes ser capaces de una proliferacin y respuesta especca y plstica frente a casi un nmero
ilimitado de patgenos, mediante un sistema con niveles de
complejidad creciente perfectamente coordinados entre s y
con un elevado grado de redundancia en los mecanismos.
El neodarwinismo como teora cientca enfatiza la competicin entre especies como el motor del cambio evolutivo a
travs de la seleccin natural por los recursos y en un entorno
determinado. La simbiosis, fenmeno que describe la coevolucin de 2 especies diferentes desde una perspectiva de
cooperacin con benecio mutuo, es sin duda mucho ms
frecuente que la competicin en la relacin entre 2 especies,
incluso como motor de la evolucin. En palabras de Lynn Margulis, la simbiosis es la regla de la naturaleza35,36 . De la misma
manera que si consideramos las innumerables interacciones
que tiene un individuo cada instante de su vida con los millones de microorganismos potencialmente patgenos con los
que convive, la infeccin, entendida como competicin y victoria del patgeno, es la excepcin. En la novela Alicia en el
pas de las maravillas (1865) del matemtico Lewis Carroll, la
Reina Roja le dice a Alicia que debe correr tanto como pueda
para mantenerse en el mismo lugar. La denominada teora
Metasistema
psiconeuroendocrino-inmunolgico
Cmo citar este artculo: Snchez-Ramn S, Butnaru D. Modelos de reconocimiento inmunolgico: tolerancia e inmunidad en el marco de la
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desempenan
los anticuerpos naturales (en su mayora de isotipo IgM, de baja anidad y autoanticuerpos) en el proceso de
remielinizacin50,51 , redundando en el concepto de un SI integrado con los sistemas neurolgico y endocrino e implicado no
solo en los procesos inamatorios sino tambin en los procesos reparadores, con las importantes potenciales aplicaciones
teraputicas que ello implica52 . Otro ejemplo es la observacin clnica de que los procesos depresivos se asocian con
alteraciones inmunolgicas, recientemente demostrada en
relacin con las citocinas proinamatorias53,54 y que inuyen
sin duda en la respuesta del sujeto a un estmulo determinado. Los pacientes que presentan depresin mayor tienen
elevacin de marcadores inamatorios en sangre perifrica,
en especial citocinas de tipo Th1, que acceden al cerebro
e interactan con el metabolismo de los neurotransmisores como el glutamato, funcin neuroendocrina y plasticidad
neuronal. Otro ejemplo sera la inmunomodulacin por las
hormonas sexuales, con relevancia clnica como desencadenante de autoinmunidad55,56 , entre otras, o los numerosos
trabajos recientes sobre el papel de la vitamina D sobre la
respuesta inmunolgica.
En la terminologa inmunolgica se emplean conceptos
que evocan a sus referentes al SNC, metforas que aluden
al SI como un sistema de inteligencia del organismo, en
tanto que permite al individuo predecir y enfrentarse a la
incertidumbre del ambiente57 . Entre los numerosos trminos que aluden a este paralelismo cognitivo se encuentran
el reconocimiento, aprendizaje, memoria y, a nivel
molecular, sinapsis inmunolgica; como en trminos metafricos de comportamiento tolerancia, defensa, ataque
inmunolgico, que no aparecen entre la terminologa de otros
rganos o sistemas, siendo probablemente el ms interesante
el de lo propio en tanto que alude de manera directa a la
identidad del individuo57 . En palabras de Pradeu y Carosella, la inmunidad es la respuesta a la identidad biolgica del
organismo1 .
El estudio del SI como sistema adaptativo complejo
requiere la integracin con otras disciplinas, como la biologa
evolutiva, la biologa celular y molecular, la psicologa, la neurologa y la endocrinologa, para entender su funcionamiento
real. El SI forma junto con el sistema psiconeuroendocrino
una unidad funcional de mayor complejidad actuando como
modeladores inseparables del SI en respuesta a los requerimientos internos y externos del entorno. En cada momento
y en cada compartimento, el equilibrio homeosttico del
SI, fundamentalmente supeditado a las inuencias psiconeuroendocrinolgicas, son determinantes en la respuesta
inmunolgica. En los modelos teorticos de la inmunologa
previamente presentados no entran en consideracin estas
premisas. La diseccin del SI, aunque sin duda ha permitido
conocer y avanzar sobre mecanismos inmunolgicos, no deja
de ser un artefacto experimental que puede conducir a resultados divergentes con la realidad.
Financiacin
Este trabajo ha sido nanciado gracias a ayudas del Fondo de
Investigacin Sanitaria (proyecto FIS#12/2759), de la Fundacin Alicia Koplowitz y de la Fundacin Salud 2000.
Conicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conicto de intereses.
bibliograf a
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