Papel del sistema inmune en la neuroinflamacin asociada al VIH y las

consecuencias neurocognitivas
Las personas que viven con el VIH que son tratados de forma ptima con el
tratamiento antirretroviral combinado (TARC) puede ahora llevar una vida
prolongada. A pesar de este beneficio en la supervivencia notable de la
supresin viral alcanzado por CART en sangre perifrica, la tasa de leve a
moderado deterioro cognitivo sigue siendo alta.
Un cognitiva descenso que incluye deficiencias en la atencin, el aprendizaje y
la funcin ejecutiva se acompaa de aumento de las tasas de los trastornos del
estado de nimo que en conjunto afectan negativamente a la vida diaria de las
personas con crnica La infeccin por VIH.
La evidencia es clara de que las clulas en el cerebro estn infectadas con el
VIH que ha cruzado la
barrera sangre-cerebro, tanto como virus libre de clulas y dentro de monocitos
y clulas T infectadas. Protenas virales que circular en la sangre puede inducir
a las clulas endoteliales del cerebro para liberar citoquinas, invocando otra
fuente de la neuroinflamacin. La dificultad de la entrega eficiente de la
compra para el sistema nervioso central (SNC) contribuye
con la carga viral elevada en el SNC, dando como resultado una persistentes
trastornos neurocognitivos asociadas al VIH (HAND). La patognesis de la
MANO es multifactico, y la creciente evidencia indica que las clulas inmunes
desempear un papel importante. Monocitos infectados por el VIH y clulas T
no slo infectan clulas residentes del cerebro a la migracin
en el SNC, sino tambin producir citocinas proinflamatorias, tales como TNF e
IL-1, que a su vez, adems
activar microglia y astrocitos. Estas clulas residentes del cerebro activadas,
junto con los macrfagos perivasculares,
son los principales contribuyentes a la neuroinflamacin en la infeccin por el
VIH y liberan factores neurotxicos
tales como aminocidos excitatorios y mediadores inflamatorios, lo que resulta
en la disfuncin neuronal y muerte.
Las citoquinas, que son elevados en la sangre de pacientes con infeccin por el
VIH, tambin pueden contribuir al cerebro
mediante la introduccin de la inflamacin del cerebro de la sangre. Los
factores del husped tales como condiciones de envejecimiento y co-mrbida
como el citomegalovirus co-infeccin y la patologa vascular son factores
importantes que afectan a la HIVhost interacciones inmunes en la patognesis
MANO. Por estos diversos mecanismos, el VIH-1 induce una neuroinflammatory
respuesta que es probable que sea un contribuyente importante a los cambios
cognitivos y de comportamiento observados
en la infeccin por VIH.
introduccin
'' A 24 aos de edad, mujer soltera presentado con 9 meses de la historia de
comportamiento anormal y estado de nimo depresivo, 6 meses de historia de
temblores
de las dos manos, y la historia de la incontinencia urinaria y el intestino
durante 3 meses. Ella dej de cuidar de s mismo y comenz a mostrar
desinters
y la apata hacia las actividades del da a da. . . alteracin sostenida

la atencin y la memoria reciente. . . La resonancia magntica de la

cerebro revel atrofia cortical difusa. . . El anlisis del LCR mostr clara
fluido acelular. . . en vista de la relativamente rpida aparicin de deterioro
cognitivo
con sntomas prominentes de motor, el paciente se comprob para el VIH
y se encontr que era positiva. . . diagnosticados con demencia asociada al
VIH.
Sin embargo, ella muri repentinamente antes de que pudiramos iniciar
antirretroviral
terapia '' (informe de caso, Verma y Anand, 2014).
Ms de 30 aos han transcurrido desde la presentacin epidemia
de las infecciones oportunistas y otras enfermedades inusuales entre
hombres homosexuales previamente sanos en los EE.UU. se le llamaba ms
tarde
sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) (ver Fauci, 2008;
Rosca et al., 2012 para una perspectiva histrica). La relacin de causalidad
se hizo a un retrovirus denominado virus de inmunodeficiencia humana
(VIH) (Barre-Sinoussi et al, 1983;.. Popovic et al, 1984). Ms de 25
milln (VIH +) las personas infectadas por el VIH han muerto desde entonces, y
ms de 30
millones de personas viven actualmente con el VIH / SIDA en el mundo, uno
millones de los cuales se encuentran en los EE.UU., el nmero total de
personas que viven
con la infeccin por el VIH en los EE.UU. ha aumentado a pesar de los nmeros
estables
de los nuevos casos (Centro de Control de Enfermedades Estadsticas VIH), que
indica una mejor supervivencia atribuible a una terapia eficaz. Como
la poblacin con infeccin crnica por el VIH crece, ms atencin
se debe dar a los sntomas persistentes que afectan a un alto porcentaje
de las personas que viven con la infeccin por el VIH, incluyendo
neurocognitivo
deterioro (NCI).
Ahora es ampliamente reconocido que las infecciones microbianas de un noOrigen CNS tiene un impacto en el sistema nervioso central (SNC)
y que el sistema inmune juega un papel importante que es a la vez protectora
y patognica. Con los aos, central y perifrico
complicaciones del sistema nervioso debido a la infeccin por el VIH han sido
llamado complejo de demencia del SIDA, encefalopata por VIH, asociada con el
VIH
demencia (HAD), y, ms recientemente, asociada con el VIH neuroSIDA
trastornos neurocognitivos (mano) (Antinori et al., 2007),
reflejando su presentacin de sntomas y la gravedad a travs de la
el desarrollo y la evolucin de los tratamientos antirretrovirales (ART).
En esta revisin se utiliza el trmino MANO, sobre todo, para describir leve
y las formas moderadas de NCI que se observan con mayor frecuencia que
demencia grave ('' haba '') entre las personas VIH + tratados con
La terapia antirretroviral combinada (TARC). Antes ART estaba disponible,
ms de la mitad de las personas infectadas por el VIH sufra de HAD, una
deterioro severo que incluye la disfuncin motora. Aun siendo

tratado con el ART inicial (monoterapia), hasta el 50% de infectado por el VIH
individuos exhibieron varios grados de NCI (Grant
et al., 1992). compras (o altamente activa ART, HAART) llev a dramticamente
mejora de la supervivencia de los pacientes infectados por el VIH y la
disminucin
prevalencia de demencia manifiesta. Mientras tanto, la incidencia de
HIVrelated
deterioro cognitivo leve persiste con una significativa
impacto en la mortalidad (Ellis et al., 1997a) y calidad de vida
Adems, el aumento hallazgos postmortem
de encefalopata por VIH en la era de la compra (Neuenburg et al., 2002)
implica que la supervivencia prolongada conduce a un mayor nmero de VIH +
pacientes continan sufriendo debido a NCI durante el curso de su
'Enfermedad' 'crnica'. A pesar de los grandes avances en el conocimiento,
mucho trabajo
Queda por aclarar las bases celulares y moleculares de
NCI entre los infectados por el VIH, el cual informar a la prevencin eficaz
y estrategias de tratamiento de las manos.
Esta revisin se centra en las respuestas inmunitarias del husped al VIH y su
impacto en el sistema nervioso central y la funcin neurocognitiva. En primer
lugar, las manifestaciones clnicas
de la mano se discuten. El conocimiento actual de la patogenia
de la mano en los seres humanos, centrndose en la activacin inmune y
neuroinflamacin, se discute como lo son los animales y en estudios in vitro
que revelan los procesos celulares y virales de VIH. Un nfasis especial
se da a los mecanismos de transporte de VIH y clulas inmunes
migracin a travs de la barrera hematoenceflica (BBB) como procesos
crticos
en el VIH-inducida por la patologa del SNC. Coinfecciones comunes entre los
VIH +
individuos como el citomegalovirus (CMV) se discuten brevemente
por su impacto documentado psico-neuro-cognitivo e inmune
implicaciones del sistema, ya que arrojan luz sobre neurocognitiva relacionada
con el VIH
patologa. Por ltimo, se destacan los factores del husped, como el
envejecimiento de
la investigacin futura, como evidencia creciente indica la importancia de
Interacciones VIH-husped en la patogenia de las manos. Las infecciones
agudas
de las infecciones del SNC u oportunistas por otros patgenos
microbios secundaria a la infeccin del VIH estn fuera del alcance de este
opinin. Las manifestaciones clnicas de diversas infecciones del SNC,
incluido el VIH, especialmente en el envejecimiento de la poblacin, son
revisados
otros lugares (vase Ellis et al., 2014, captulo 18).
2. Caractersticas clnicas de deterioro neurocognitivo relacionadas con el VIH
Y las deficiencias motoras cognitivas, conductuales significativamente
afectar la vida diaria de las personas con Advanced HAD: incapacidad para
completar tareas complejas, con retraso la salida de voz, prdida de iniciativa,

velocidades deteriorados motoras finas y habilidades, marcha inestable, etc.

(Ances
y Ellis, 2007). Sin embargo, estos graves casos de HAD son cada vez
cada vez ms raro desde el advenimiento de la terapia antirretroviral
altamente efectiva
(Joska et al., 2010). Mientras tanto, es preocupante para muchas personas que
viven con
Infeccin y atencin del VIH que los proveedores de la tasa de leve a moderada
deterioro cognitivo sigue siendo alta (ms del 50%), incluso entre individuos
que han alcanzado la supresin viral como resultado de ptima
tratamiento (. Heaton et al, 2011; Robertson et al., 2007). De hecho, la
tasas de manos entre los individuos con sintomatologa leve VIH
(Es decir, los CDC etapa A partir de la clasificacin anterior) son ms altos
en la era de la compra en comparacin con los de la era pre-CART
(Heaton et al., 2011).
Presentaciones sutiles de leve a moderada MANO y poco o
cambio gradual durante un perodo prolongado de tiempo de plomo a la
dificultad
en la deteccin y el seguimiento de los sntomas, lo que exige la
la necesidad de una evaluacin completa y sensible, pero prctico
herramientas. La administracin peridica de neuropsicolgica completa
(NP) pruebas con correcciones normativas adecuadas es til en el diagnstico
y la evaluacin de la progresin de la mano (Cysique et al.,
2011). Validacin de pruebas NP truncadas tambin es importante para la
casos en los que un ensayo completo NP no est disponible. Complementario
evaluaciones, tales como imgenes del cerebro y de los anlisis de soluble
marcadores en el lquido cefalorraqudeo (LCR) pueden ser potencialmente
informativo
en la caracterizacin MANO. Los resultados de una exhaustiva verificacin NP
batera proporciona especfica de dominio (por ejemplo, la funcin ejecutiva,
psicomotor,
aprendizaje verbal, etc.) y el rendimiento neurocognitivo global
Las evaluaciones que se pueden seguir a travs del tiempo, lo que permite
mediciones objetivas de tiempo-, de progresin de la enfermedad y
tratamientocambios dependientes. Entre los diferentes dominios de la funcin NP,
dficits en la velocidad del motor, la velocidad de procesamiento de la
informacin y
fluidez verbal se observa ms a menudo antes de la era de la compra,
mientras que problemas de aprendizaje y la funcin ejecutiva son ms
frecuentes
observado entre los individuos tratados con el carro
(Heaton et al., 2011).
Tanto tiempo de vida y los ndices de depresin actuales
son mayores en VIH + en comparacin con los individuos seronegativos, y
entre los individuos VIH + tasas significativamente ms altas de corriente
la depresin se encuentran en la enfermedad del VIH ms avanzada (es decir,
CDC-B
y C etapas) (Heaton et al., 2011). Por otra parte, se asocia MANO

con sntomas depresivos actuales, independientemente del tratamiento

antirretroviral
estado o tipos (Ances y Ellis, 2007). Por lo tanto, el potencial de confusin
condiciones como la depresin y el abuso de sustancias deben considerarse
en la interpretacin de resultados de la prueba de NP.
Leve a moderado deterioro cognitivo rara vez progresa a
demencia en la enfermedad del VIH logr con el carro, lo que lleva a la nocin
que el curso clnico de la mano difiere de la de neurodegenerativa tpica
enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer (Valcour et al.,
2011). Al mismo tiempo, algunos de la neuropatologa caracterstica de
enfermedades neurodegenerativas tpicos se han observado entre
Las personas VIH +, como las placas de beta-amiloide de la enfermedad de
Alzheimer
y los depsitos a-sinuclena de la enfermedad de Parkinson (Andras
y Toborek, 2013; Esiri et al., 1998; Khanlou et al., 2009). Estructural
imgenes cerebrales de personas con VIH y sospecha NCI
muestra impacto en las estructuras profundas de la materia gris y subcortical
regiones (Valcour et al., 2011) y atrofia cerebral con ventricular
ampliacin (Ances y Ellis, 2007). Otros informan neuropatolgico
hallazgos en regiones corticales, especialmente en la poca de la compra
(Clifford
y ances, 2013; Heaton et al., 2011). Por otra parte, algunos estudios
informar sobre los hallazgos de imagen cerebral en asociacin con
neuroconductual
presentaciones: los cambios en la materia blanca se asociaron con la
presentacin
de apata (Hoare et al., 2010). Las personas mayores con la mano
exhibi una menor activacin en las regiones frontal izquierda ('' red de
atencin '')
y el bajo rendimiento durante las tareas cognitivas que
aumento de la atencin requerida en comparacin con el VIH y las personas
VIH +
sin NCI (Chang et al., 2008).
3. Patognesis de la MANO
Patognesis del NCI en la infeccin por el VIH tiene mltiples facetas. Viral del
VIH
carga en el LCR es generalmente un mejor predictor / correlato del NCI que
en la sangre. Por ejemplo, elevada carga viral en el LCR, a pesar de
indetectable
la carga viral en plasma, escape viral CSF llamado, se vincul
a los sntomas mano, incluyendo el dficit de atencin, problemas de memoria
y problemas de velocidad psicomotora (Khoury et al., 2013).
Sin embargo, los grados de correlacin entre el deterioro cognitivo
y CSF carga viral no son particularmente robusta, especialmente en el carro
era, lo que indica que la fisiopatologa de la MANO implica ms
de slo la neurotoxicidad inmediata del virus. En casos poco frecuentes
de las personas VIH + que mantienen bajos niveles plasmticos de VIH-1
RNA en ausencia de ART, denominado controladores de lite, tanto en la carga
viral

(Dahl et al., 2013) y los niveles de marcadores inflamatorios en el LCR son

bajos
(Probasco et al., 2010). La capacidad de control del virus de la enfermedad y
poco
progresin entre los controladores de lite son, por lo tanto, en parte atribuirse
a
fuertes respuestas inmunes especficas de virus (Rosenberg et al., 1997;
Pereyra et al., 2009) y las respuestas inflamatorias no especficas bajas.
Esto resalta la significacin de inmune del husped
respuestas en la patologa relacionada con el VIH, probablemente incluyendo
MANO. Patgeno
factores de NCI distintos de virus VIH dilucidado hasta la fecha
incluir clulas inmunes infectadas que han de trata en el SNC,
las clulas del SNC residentes infectada como microglia y astrocitos, y
factores neurotxicos solubles, incluyendo citoquinas inflamatorias
liberada por las clulas activadas (infectados y no infectados). En contraste
a la extensa literatura sobre la fisiopatologa de la MANO, pocos
estudios correlacionan directamente los resultados neurocognitivos especficos
con
caractersticas especficas de la patologa inducida por el VIH CNS
3.1. CNS tropismo por el VIH
El papel del propio VIH en la patologa del SNC es evidente, dada la
prontas presentaciones de HAD en el comienzo de la epidemia de sida
y las altas tasas de sntomas neurolgicos encontraron antes de la
poca de la compra. El SNC es particularmente vulnerable a la invasin de la
familia
de lentivirus a la que pertenece el VIH (Ances y Ellis, 2007;
Resnick et al., 1988; Valcour et al., 2011; Wiley et al., 1999). En
comparacin con HAD, la asociacin de NCI, con su ms inclusiva
lista de signos y sntomas, con una carga viral en el LCR y el plasma es
menos consistente (Cysique et al, 2009;. Ellis et al, 1997b;. Letendre
et al., 2004; Nath et al., 2008). Supresin viral exitosa
logrado a travs de compras para la mayora de las personas VIH + tratados
ha dado lugar a una marcada reduccin de la prevalencia de moderada a
severa
VIH-asociada presentaciones cognitivas, conductuales y motoras.
En conjunto, estos hallazgos indican que el VIH es neurovirulenta y
neuropatognico, dando lugar a alteracin de la funcin neurocognitiva.
Evidencia patolgica de la invasin del cerebro por el VIH incluye neuronal
prdida, sinptica y daos dendrticas, astrogliosis, y microgliosis
formacin de clulas gigantes multinucleadas (Budka et al., 1991; Everall
et al., 1993).
3.1.1. Viral penetracin de la barrera hematoenceflica
El virus VIH no tiene la capacidad de entrar en el sistema nervioso central a
travs de
retrgrada transmisin nerviosa, sino que depende de hematgena
propagado al sistema nervioso central. La infeccin por VIH del SNC se logra a
travs
trfico de clulas libres de virus y clulas infectadas de perifrico

sangre en el cerebro (Fig. 1). VIH interacta con el microvascular cerebro

clulas endoteliales (BMVECs) en un nmero de maneras (Tabla 1).
Los estudios ultraestructurales demuestran libre de clulas VIH-1 atraviesa la
acreditacin por
transcitosis en vesculas (Dohgu et al., 2012). Estas vesculas son
probablemente similar a los procesos que subyacen a la endocitosis adsortiva
y por lo general se encaminan primero a los lisosomas y posteriormente
desviado
de nuevo a la superficie luminal (sangre con orientacin). Sin embargo, en
algunos
casos, las vesculas se enrutan a travs de la abluminal (cerebro-revestimiento)
lado por mecanismos transcittica (Bancos y Broadwell, 1994). Silico
residuos de cido y heparn son importantes para la acreditacin de transporte
tanto el VIH-1 y su protena de unin a gp120 (Banks et al., 2001;
Bobardt et al., 2004). La unin de glicoprotenas virales de superficie celular
glicoprotenas, el sello distintivo de la endocitosis de adsorcin, es el
mecanismo general por el cual los virus invaden las clulas (Marsh, 1984;
Schweighardt y Atwood, 2001). La manosa-6 fosfato
receptor, que se utiliza por el virus de herpes zoster de la varicela para entrar
clulas (Hambleton, 2005), ha sido recientemente identificado como siendo
utilizado
por el VIH para cruzar la BBB (Dohgu et al., 2012). Adems, in vitro
estudios sugieren fuertemente que el VIH-1 cruza entre endotelial
clulas rotas a travs de las uniones estrechas de la ruta paracelular
(Fiala et al., 1997). La interrupcin de la acreditacin se produce en parte del
La infeccin por VIH y la prdida de pericitos (Nakagawa et al., 2012), clulas
cuya prdida ha sido tambin implicado en la disrupcin de la BHE en la
diabetes
mellitus y la enfermedad de Alzheimer.
Todos estos procesos se ven reforzadas por el proinflamatoria
ambiente inducida por el VIH (Alonso et al., 1997). Especficamente,
inflamacin aumenta la velocidad a la que libre de virus y protenas virales
cruzar el BBB (Banks et al., 1999; Dohgu y Banks, 2008).
Pericitos del endotelio BBB mejorar la capacidad del VIH-1 libre
virus de cruzar la BBB, presumiblemente mediada por la capacidad de los
pericitos
para secretar citoquinas (Dohgu y Banks, 2013). LPS-estimulacin
de ratn en cultivo clulas endoteliales del cerebro in vitro dio lugar a
IL-6 y GM-CSF secrecin desde el lado luminal del endotelio cerebral
clulas que aumento de la captacin y el transporte de VIH-1; la LPSinduced
captacin fue bloqueada por anticuerpos contra IL-6 y GMCSF
(Dohgu et al., 2011). Tanto la IL-6 y GM-CSF actuaron a travs
activada por mitgenos protena quinasa ERK 1/2 y p38 activada por mitgenos
vas dependientes de protena quinasa. Elevada circulante
Niveles de LPS en VIH + individuos atribuyen al aumento microbiana
translocacin desde el intestino (Brenchley et al., 2006) es uno de los factores
que contribuye a la activacin inmune crnica en VIH. Por lo tanto,
LPS liberados en el torrente sanguneo secundaria a la inducida por VIH-1
Gastroenteropata puede facilitar la entrada del VIH-1 en el cerebro por

induccin de la liberacin de mediadores inflamatorios por endotelial cerebral

3.1.2. Neurotoxicidad de protenas del VIH
Los efectos neurotxicos de muchas protenas del VIH-1 (por ejemplo, Gag, Pol,
Env, Tat, Rev, Nef, Vpu, Vpr, Vif) se reportan principalmente en animales
y los estudios de cultivo celular. La envoltura viral (Env) o glicoprotena de
superficie
(gp) 120 objetivos y se une a las glicoprotenas CD4, CXCR4,
y CCR5 en clulas T auxiliares y los monocitos, lo que conduce a la
internalizacin viral
por estas clulas. Estas clulas infectadas luego cruzan la acreditacin.
Una vez en el cerebro, los monocitos infectados por el VIH / macrfagos
conducen a
infeccin de las clulas microgliales residentes y ms activar microglia
y astrocitos por gp120 (Nottet, 1999) vertimiento. Estudios de VIH
ratones transgnicos muestran la expresin de gp120 gp120 en astrocitos
conduce
a los daos dendrticas, microgliosis y astrocitosis similar a la
visto en hallazgos neuropatolgicos de los seres humanos VIH + (Toggas et al.,
1994). Otros estudios con ratones transgnicos muestran que circula
gp120 conduce a una mayor permeabilidad de la BHE (Cioni y
Annunziata, 2002) y el aumento de la molcula de adhesin vascular
la expresin en los vasos sanguneos cerebrales (Toneatto et al., 1999). As
VIH y sus protenas impacto en el cerebro y su vasculatura a travs
vas perifricas y del SNC. Adems, la exposicin a gp120
Los resultados in vitro en gliosis y el dao neuronal en dendrtica humana
cultura prosencfalo primaria de tejido (Iskander et al., 2004) y apoptosis
de las neuronas primarias humanas (Jana y Pahan, 2004). El neuronal
toxicidad de gp120 se piensa que es indirecta, como inducida por gp120
lesin neuronal se observ slo en la presencia de macrfagos
en cultivo celular glial neuronal mixto (Lipton, 1992). As, los efectos
de gp120 sobre la viabilidad o la funcin neuronal son probablemente mediado
por
endotelial cerebral, macrfagos, y la activacin microglial astroctica,
que conduce a la liberacin de neurotoxinas tales como cito- inflamatoria

Fig. 1. transmigracin virales y celulares de la sangre perifrica al cerebro en la

neuroinflamacin de la enfermedad del VIH. La evidencia muestra un nmero
de maneras por las cuales el VIH, viral
productos e infectadas o clulas inmunes activadas se infiltran en el SNC a
travs de la sangre-cerebro-barrera (BBB), como se ilustra en este esquema. En
primer lugar, el VIH y sus protenas virales
(Gp120, Tat) cruzar la BBB mediante transcitosis o paracelular e infectar
microglia y astrocitos, que luego se activa, la liberacin de citoquinas
inflamatorias. Esta cascada de
eventos conduce a la muerte neuronal. Monocitos segundo lugar, infectados
por el VIH y clulas T migran hacia el cerebro, y los macrfagos y clulas T
activadas conducen a la neuroinflamacin por
infectar microglia y astrocitos y por la liberacin de citoquinas inflamatorias
que activan ms microglia y astrocitos. VIH-infectados microglia estn activos
en la replicacin viral
y la produccin inflamatoria molcula. En tercer lugar, las citoquinas
inflamatorias en la sangre se muestran para cruzar la BBB. En cuarto lugar, las
clulas endoteliales luminales de la BBB tambin liberan
citoquinas que pueden activar adems clulas endoteliales de BBB y otros tipos
de clulas en el cerebro, lo que contribuye a la integridad comprometida BBB y
facilita la infiltracin de
virus y clulas inmunes. Por ltimo, la evidencia tambin muestra la
contribucin de los pericitos a disrupcin de la BHE y la transmigracin VIH.

Fig. 1. transmigracin virales y celulares de la sangre perifrica al cerebro en la

neuroinflamacin de la enfermedad del VIH. La evidencia muestra un nmero
de maneras por las cuales el VIH, viral
productos e infectadas o clulas inmunes activadas se infiltran en el SNC a
travs de la sangre-cerebro-barrera (BBB), como se ilustra en este esquema. En
primer lugar, el VIH y sus protenas virales
(Gp120, Tat) cruzar la BBB mediante transcitosis o paracelular e infectar
microglia y astrocitos, que luego se activa, la liberacin de citoquinas
inflamatorias. Esta cascada de
eventos conduce a la muerte neuronal. Monocitos segundo lugar, infectados
por el VIH y clulas T migran hacia el cerebro, y los macrfagos y clulas T
activadas conducen a la neuroinflamacin por
infectar microglia y astrocitos y por la liberacin de citoquinas inflamatorias
que activan ms microglia y astrocitos. VIH-infectados microglia estn activos
en la replicacin viral
y la produccin inflamatoria molcula. En tercer lugar, las citoquinas
inflamatorias en la sangre se muestran para cruzar la BBB. En cuarto lugar, las
clulas endoteliales luminales de la BBB tambin liberan
citoquinas que pueden activar adems clulas endoteliales de BBB y otros tipos
de clulas en el cerebro, lo que contribuye a la integridad comprometida BBB y
facilita la infiltracin de
virus y clulas inmunes. Por ltimo, la evidencia tambin muestra la
contribucin de los pericitos a disrupcin de la BHE y la transmigracin VIH.
kines, el glutamato y el cido quinolnico (vase Kaul, 2001; Kaul, 2009
porrevisin). Aunque menos investigado, las otras protenas del VIH tambin
parece ser txico para el sistema nervioso central. Un nmero de estudios han
reportado que el tratamiento de cultivos de neuronas primarias con el VIH-1
regulador transactivador de la transcripcin de protena (Tat) conduce a la
disfuncin neuronal y lesiones, que est mediada por microRNA desregulacin
(Chang et al, 2011;.. Eletto et al, 2008;. Mukerjee et al, 2008). VIH y el virus de
la inmunodeficiencia simia (SIV) factor regulador negativo (Nef) conduce a los
astrocitos y la muerte celular neuronal directamente y tambin indirectamente
a travs de la produccin de IP-10 (van Marle et al., 2004). Funcionalmente,
Nef expres en los resultados de los astrocitos en deterioro espacial
y la memoria de reconocimiento en ratas (Chompre et al., 2013). Post-mortem
resultados de los pacientes VIH + con HAD expresin mostr de Nef
en las neuronas del hipocampo (Torres-Muoz et al., 2001), consistente
con esta protena est implicada en el deterioro de la memoria de
esos individuos.
3.1.3. Otros impactos del VIH en la barrera hematoenceflica

Otro tema de CNS tropismo viral con implicaciones teraputica es la dificultad

de lograr la supresin viral completa en el SNC; VIH-1 y sus protenas actan
sobre la acreditacin para reducir an la entrada de medicamentos anti-virales,
manteniendo el SNC como un potencial reservorio para el VIH (Hayashi et al,
2006;. Ronaldson y Bendayan, 2006). Muchos de los medicamentos antivirales,
incluyendo inhibidores de la proteasa (IP; por ejemplo, ritonavir, indinavir), un
componente clave de la terapia antirretroviral, son sustratos para los
transportistas cerebro-sangre como P-glicoprotena (P-gp; Kim et al., 1998).
Situado en la superficie luminal del endotelio de cerebro

Tabla 1
Las interacciones entre la barrera sangre-cerebro-barrera (BBB) y el VIH.
Mecanismos de participacin de la acreditacin en la infeccin por VIH
La aprobacin de clulas libres de virus VIH a travs del BBB
Y transcittica (manosa 6 fosfato receptor dependiente)
Y paracelular (Disolucin unin estrecha)
Pasaje del VIH-1 protenas (gp120, Tat) Al otro lado del BBB
El aumento de trfico de clulas inmune Al otro lado de la acreditacin
Y las clulas T activadas y infectadas
Y activadas y monocitos infectados
Transporte de citoquinas a travs del BBB
La induccin de la liberacin de citoquinas a partir de clulas de barrera
El aumento de la acreditacin leakiness
De cerebro a la sangre Eflujo de Antivirales
Inhibidores de la proteasa y de la P-glicoprotena
Y AZT por Orgnica Ion Transporter
Altered Expresin BBB Transporter y funcin (por ejemplo, P-glicoprotena)
Neurovasculares Efectos Unidad
clulas, P-gp bombea sustancias fuera del cerebro y bloquea muchos
tipos de drogas entren en el cerebro (Begley, 2004). VIH-1,
a travs de su induccin de procesos inflamatorios, aumenta la P-gp
la actividad en la BBB (Hayashi et al., 2006). De este modo, los medicamentos
antivirales
se impide la acumulacin a niveles teraputicos en el
CNS. Al mismo tiempo, los IP puede disminuir la actividad de P-gp en timocitos
humanos
as que probable aumento de retencin intracelular de ex vivo y
la droga (Haraguchi et al., 2011). Tambin es plausible que la patognesis
causada por el VIH y la replicacin viral tiene diversos impactos en
diferentes rganos diana para que la neurotoxicidad y la resultante cognitiva
resultados de VIH y las protenas virales pueden ser pronunciadas
indirectamente,
incluso a niveles relativamente bajos virales en el cerebro. Hallazgos
tales como la persistencia de altas tasas de leve a moderada MANO
incluso entre las personas VIH + con supresin a largo plazo de la viremia
(Simioni et al., 2010) apoyan esta nocin. Dada la inmediata

CNS tropismo por el VIH despus de la infeccin y su impacto en la

neuropatologa,
medidas preventivas mano mejor (por ejemplo, el inicio temprano de
CART) y el carro con regmenes ms eficaces SNC-penetrante
las drogas estn en gran necesidad.
Recientemente, la eficacia penetracin en el SNC (CPE) sistema de clasificacin
se ha aplicado a diversas drogas ART (Letendre et al.,
2008). Se calculan los puntajes de CPE para los medicamentos simples o
combinados ARTE
usando el producto qumico (por ejemplo, peso molecular, la protena de unin,
etc.), farmacocintico CSF (por ejemplo, CSF vs. concentraciones en sangre de
la
drogas) y la eficacia del SNC (por ejemplo, la reduccin de la carga viral CSF,
cognitivo
de mejora) caractersticas de los frmacos (Letendre et al.,
2008; Smurzynski et al., 2011). La evidencia indica que los regmenes de la
compra
con mayores puntuaciones de CPE (por ejemplo, lopinavir, efavirenz) estn
asociados
con bajos niveles de ARN del VIH en el LCR y un mejor rendimiento en
pruebas neuropsicolgicas (Cusini et al, 2013;. Marra et al., 2009;
Smurzynski et al., 2011; Tozzi et al., 2009). Sin embargo, los efectos
de los regmenes de la compra que se componen de las drogas con mayor CPE
las puntuaciones en la supervivencia en pacientes con o sin MANO quedan
determinar (Lanoy et al, 2011;.. McManus et al, 2011).
3.2. CNS migracin de las clulas inmunes
Algunos virus como el VIH fcilmente '' buscar refugio '' en el SNC,
que es anatmica y funcionalmente al margen de la perifrica
la circulacin y la vigilancia por el sistema inmune. Mientras tanto,
hallazgos indican que cada vez ms la vigilancia inmune del
CNS es un componente crtico en el mantenimiento de las funciones ptimas
del cerebro
y que la interrupcin de la entrada de clulas inmunes en el cerebro conduce a
problemas de aprendizaje y la memoria y alteraciones del comportamiento
(Kipnis et al, 2008;. Schwartz y Shechter, 2010). Una revisin reciente
vuelve a insistir en que el plexo coroideo es probable un importante sitio
a travs del cual el sistema inmune (especialmente, CNS-especializada
adaptativa clulas inmunes) realiza un mantenimiento constante del SNC
salud (Baruch y Schwartz, 2013). En el caso de la infeccin por VIH,
Patologa del SNC no est slo inadecuadamente controlado pero tambin
aparentemente
facilitado por el sistema inmune. De hecho, nadir CD4 es predictivo
de MANO (Ellis et al, 2011a;.. Marcotte et al, 2003). Este
'' Tormenta perfecta '' de la disfuncin inmune con implicaciones en el SNC
La infeccin por VIH se logra a travs de un marcado descenso en adaptativa
inmunidad y vigilancia a travs de clulas T CD4 agotamiento durante la
viremia
y la infiltracin del cerebro por los monocitos infectados por el VIH y clulas T,
el mantenimiento de la neuroinflamacin.

3.2.1. Monocitos transmitidas por la sangre

Marcadores sanguneos asociados con la activacin de monocitos, incluyendo
niveles de sCD14 y LPS, son elevados en las personas VIH + con NCI
(Ancuta et al., 2008). Los monocitos / macrfagos son una predominante
tipo de clula que se infiltra en la infeccin del SNC en el VIH. Infectada por el
VIH
monocitos de sangre perifrica entran en el SNC a travs de la BBB y
llevar a la muerte neuronal y la prdida funcional que subyacen HAD /
MANO (Kereveur et al., 1999; Nottet., 1999; Persidsky et al,
1999). En muestras de cerebro post mortem de pacientes VIH + con el NCI,
aumento del nmero de monocitos derivados de la sangre se encuentran en el
espacios perivasculares del cerebro ('' monocitos perivasculares '') (FischerSmith et al., 2001). Severidad HAD se correlaciona con la acumulacin
de los macrfagos en los ganglios basales y secciones del lbulo frontal
(Glass et al., 1995). En un modelo celular in vitro de la BBB, infectado por el
VIH
monocitos no cruzaron mejor que los monocitos no infectados,
pero los monocitos activados por LPS tratamiento y expresando
mayores niveles de TNF-a, IL-6 e IL-10, cruzados hicieron en mayor medida
(Persidsky et al., 1997). Regreso de los macrfagos a travs de la in vitro
La acreditacin de nuevo a la Lumin (sangre) se redujo significativamente para
aquellos
infectadas con el VIH, lo que sugiere que los macrfagos infectados pueden
tener
un tiempo de residencia ms tiempo una vez en el SNC que los no infectadosmonocitos (Westhorpe et al., 2009). Estos hallazgos juntos indican
que la infeccin celular por el VIH no es probable que un factor independiente
de monocitos transmigracin en el SNC pero es un paso crucial que
conduce a una cascada de neuroinflamacin que luego promueve
neurotropismo de los monocitos. Una vez migrado, el aumento de residenciatiempo de los macrfagos infectados por el VIH en el cerebro tambin pueden
contribuir a la creacin de reservorios virales de VIH en el SNC
y tambin las variantes virales (Karris y Smith, 2011).
Algunos marcadores de superficie celular encontrado en monocitos activados,
tales como CD16, estn implicadas en la transmigracin de infectados por el
VIH
monocitos en el cerebro. Considerando que la mayora de circulante
los monocitos expresan un alto nivel de CD14 en su superficie, sobre
10% de los monocitos de sangre demostrar un activado, altamente
proinflamatoria
fenotipo caracterizado por la expresin de CD16 y
niveles ms bajos de CD14 (Belge et al., 2002; Ziegler-Heitbrock, 2007;
Ziegler-Heitbrock et al., 2010). La proporcin de los monocitos circulantes
que son CD16 + se incrementa hasta el 40% entre los pacientes con
La infeccin por VIH (Ellery y Crowe, 2005;. Pulliam et al, 2004), especialmente
entre los que presentan sntomas de mano (FischerSmith et al., 2001; Pulliam et al., 1997). Monocitos CD16 + transmigrar
a travs de la BBB modelo in vitro preferentemente en comparacin con
Monocitos CD16 negativas en respuesta a la exposicin a CCL2
(Buckner et al, 2011;.. Williams et al, 2012). Adems, los monocitos CD16 +

expresar mayores niveles de marcadores de migracin celular, tales como la

receptores de quimioquinas CXCR5 (Weber et al., 2000), CX3CR1
(Buckner et al., 2011) y la integrina CD11b (Hong y Mills, 2008),
indica una propiedad migratoria tejido alta. Las implicaciones clnicas
de CD16 + monocitos trfico no son particularmente especfica
a la infeccin por el VIH y de la mano, sin embargo, a medida que se expanden
en
condiciones inflamatorias crnicas tales como la aterosclerosis (Heine
et al., 2012) y tambin se muestra a demarginate ms fcilmente bajo
estrs fsico (Hong y Mills, 2008; Dimitrov et al, 2013). Entre
individuos sin infeccin por VIH.
3.2.2. Papel de las clulas T
La creciente evidencia apoya el papel de las clulas T como SNC-infiltrante
poblacin de clulas en personas VIH + con sntomas neurolgicos,
especialmente aquellos TARc recibir a quienes se considera
inmunocompetentes (Hornik et al., 2013). Estudios de otros inflamatoria
enfermedades neurolgicas como la esclerosis mltiple proporcionar
la penetracin en el papel de las clulas T en la patologa del SNC; por ejemplo,
CNSmigrating
Las clulas T se han encontrado para ser clulas de memoria que expresan
altos niveles de receptores de quimioquinas (CXCR3, CCR5) (Balashov et al.,
1999; Giunti et al., 2003). La asociacin entre el bajo recuento de CD4
y aumento de la severidad de los sntomas de mano (Ellis et al, 2011b.;
Marcotte et al., 2003) puede reflejar simplemente la gravedad de la
enfermedad del VIH
factor en la mano, pero tambin podra estar indicando que las clulas CD4 T
juegan
un papel protector contra el avance de la MANO. Contradiciendo
esta hiptesis protectora (Aubert et al, 2011;.. Shan et al, 2012)
son hallazgos que muestran que las clulas T son los principales actores en el
desarrollo
de la patognesis MANO, especialmente entre las personas fsicas que
presenten
con sntomas de reconstitucin inmune (Antonelli et al.,
2010; Gray et al, 2013.; Miller et al., 2004). En los pacientes VIH +,
expresin de CCR5 y molcula de adhesin celular (CAM) VLA-4
es mayor en las clulas T CD8 + de la CSF que las clulas T CD8 + de
la periferia (Shacklett et al., 2004). Hemos encontrado recientemente que
Clulas T CD4 + de CSF tambin expresan niveles significativamente ms altos
de
CXCR3 y integrina CD49d en comparacin con aquellos en el perifrico
sangre y que% de clulas T CD4 + CXCR3 en el LCR se asocia a mundial
NCI. Esto indica que el SNC migracin de las clulas T juegan un papel crtico
en la mano (Hong et al., 2013).
3.2.3. Papel de las clulas endoteliales microvasculares cerebrales
La migracin de leucocitos a travs de la BBB est mediada por una serie
de CAMs expresa en BMVECs, incluyendo selectinas (P, E, y Lselectins),
molculas de adhesin intracelular (ICAM) y vascular

molculas de adhesin celular (VCAMs). Los leucocitos se adhieren firmemente

a
CAM endoteliales por expresar, asocia la funcin de los linfocitos Mac-1
antgenos (LFA-1), y el antgeno muy tardo (VLA-4). Aumentado
cerebro de expresin de clulas endoteliales de E-selectina, VCAM, y otra
protenas de unin es crtico para el paso de inmunolgico infectados por el VIH
las clulas a travs de la BBB (Nottet et al., 1996; Nottet, 1999). Elevado
expresin de VCAM-1, las zonas desfavorecidas, y ICAM-1 en astrocitos se
observ
entre los pacientes de SIDA (Kereveur et al, 1999;.. Seilhean et al,
1997). La protena de la envoltura gp120 del VIH puede aumentar an
el trfico de clula inmune, actuando directamente sobre endotelial cerebral
clulas a travs de una protena quinasa C (PKC) y la va dependiente
(Kanmogne et al., 2007). VIH-1 tambin induce la expresin de IL-6
a travs de un transductor de seal y activador de transcripcin 1 (STAT
1) va dependiente que, a su vez, disminuye la expresin de BBB
protenas de unin estrecha. Estos efectos deben dar lugar a la facilitacin de
trfico inmune celular en el cerebro (Chaudhuri et al., 2008).
3.3. Activacin inmune y la neuroinflamacin
Infiltracin del SNC por virus libres de clulas y el VIH infecta y altamente
monocitos / macrfagos activados y clulas T inicia una cascada
de la neuroinflamacin, resultando en astrocitosis marcada y
la activacin microglial. Hallazgos postmortem en el cerebro de las personas
VIH +
muestran signos de neuroinflamacin (por ejemplo, microgliosis,
ndulos microgliales, astrocitosis), incluso en la era de la compra (Everall
et al., 2009; Kumar et al., 2007). En particular, las regiones cerebrales
primarios
que se ven afectados por la inflamacin son el hipocampo y
cortezas entorrinal y temporales, las reas del cerebro en particular
asociada con la memoria, durante la era antirretroviral en comparacin con la
neuroinflamacin
que se encuentra en los ganglios basales antes de la era de la compra
(Anthony
y Bell, 2008). Adems, se reconoce la activacin inmunitaria persistente
como un factor de riesgo para los resultados neuropatolgicos en
infeccin crnica por VIH. Evidencia de jugadores celulares e inflamatorias
mediadores de la neuroinflamacin en la infeccin por VIH incluye
residente cerebro y CNS-migracin de las clulas inmunes y la inflamacin
molculas producidas por ellos.
3.3.1. Clulas residentes del cerebro
La microgla, que son fagocitos residentes del cerebro, contribuyendo
a la inmunidad innata en el SNC, son reguladores clave de la asociada al VIH
procesos neuroinflamatorios (vase el Jardn, 2002 para una revisin).
Como se comenta en otras secciones de esta revisin, las clulas residentes
del cerebro
se infectan con el VIH, el virus libre de clulas e infectado inmune
transmigran clulas en el SNC de la sangre perifrica; ya que estos
clulas de la microglia infectados lograr la replicacin viral, que adems

propagar la infeccin dentro del SNC (Bagasra et al., 1996). Estudios

tanto con el tejido cerebral humano y microglial culturas primarias
demostrar que una vez infectados, el cerebro activa las clulas microgliales
causan neuronal
dao y disfuncin cognitiva mediante la liberacin de neurotxico
agentes (Giulian et al., 1990), incluyendo citoquinas inflamatorias
tales como TNF e IL-1b (Brabers y Nottet, 2006;. Walsh et al,
2014; Wesselingh et al., 1997), glutamato (Huang et al., 2011)
y cido quinolnico (Guillemin et al., 2005). Los estudios in vivo con
infecciones por el virus de la inmunodeficiencia felina muestran la activacin
de
genes inflamasoma en microglia, prdida neuronal cerebrocortical
y dficits neurolgicos (Walsh et al., 2014). Aunque quimiocinas
y sus receptores median reclutamiento de perifrico infectada
clulas de la sangre en el SNC, otras quimiocinas producidas por activado
microglia, como fractalquina y MIP-1a / b, puede jugar un protector
papel (Meucci et al., 2000) y estn asociados con la mejora de la cognicin
(Letendre et al., 1999). Esto pone de relieve la importancia de la
delicado equilibrio entre la inmunocompetencia frente sobreactivacin
de microglia en el mantenimiento de la salud neuronal. En comparacin con
infectado por el VIH
microglia y macrfagos perivasculares que estn activos en
La replicacin viral del VIH y la produccin inflamatoria molcula, astrocitos
se cree que desempean un papel ms importante en la quimiotaxis y
activacin
de monocitos / macrfagos en lugar de en activo viral
replicacin (Muratori et al., 2010). Tambin parece ser una
CXCR4 mediada por la sealizacin de astrocito-microglia, que conduce a la
liberacin de glutamato neurotoxina y TNF (Bezzi et al., 2001
3.3.2. Clulas T infiltrantes
Como se ha mencionado, los monocitos CNS-infiltrantes son la primaria
contribuyentes a la neuroinflamacin en VIH derivado de la sangre. Ms
Recientemente, pronunciado migracin de clulas T en el SNC con los hallazgos
de la neuroinflamacin y la patologa cerebral (por ejemplo, la sustancia blanca
daos, desmielinizacin) se encontraron entre las personas que son
tratado con el carro; estos individuos presentan la recuperacin de clulas T
CD4 +
y la supresin viral del VIH y se describen como mostrar HIVrelated
sndrome de reconstitucin inmune (IRIS)
(Antonelli et al, 2010;.. Venkataramana et al, 2006). Resultados de IRIS
de la capacidad de un sistema inmunitario en recuperacin para montar una
intensificado
la respuesta inflamatoria frente a infecciones preexistentes o inmunolgico
activadores. SNC-manifestaciones de IRIS relacionadas con el VIH parece
variar,
incluyendo meningitis y leucoencefalopata multifocal acompaados
por el deterioro cognitivo, con los hallazgos de considerable
La infiltracin del SNC por las clulas T, especialmente clulas T CD8 + en el
cerebro

parnquima (Michael et al, 2004;.. Venkataramana et al, 2006).

SNC-infiltracin de clulas T de memoria fcilmente producir IFN-c,
contribuyendo
a la neuroinflamacin (Balashov et al., 1999;. Giunti et al,
2003). Sigue habiendo una escasez de estudios que investigan funcional
y los perfiles inflamatorias del SNC migracin de las clulas T en asociacin
con el grado o sntomas de MANO. Recientemente
encontrado que la mano, tal como se mide mediante una puntuacin global de
dficit de NP,
se asoci con altos niveles intracelulares de IFN-c expresin
y baja actividad ltica de las clulas T CD8 + especficos del virus que se
encuentran en
CSF, inflamacin mieloide y persistente VIH en CSF (Schrier
et al., presentado para su publicacin).
3.3.3. Mediadores inflamatorios solubles en LCR vs. sangre
Mucho esfuerzo se ha dedicado a la investigacin de factores solubles en
sangre y LCR para el descubrimiento de biomarcadores fiables de la
patognesis MANO.
Adems de la mencionada TNF, IL-1b e IFN-c
producida por monocitos / macrfagos activados, microglia y T
las clulas, los individuos VIH + que presentan signos de demencia mostraron
mayor
niveles de quimiocinas tales como MCP-1 y CXCL-10 en el LCR (Mehla
et al., 2012). Quimiocina CXCL-10, tambin conocido como IP-10 (un ligando
para CXCR3), en combinacin con el VIH-1 es neurotxico y conduce a
la produccin de citoquinas pro-inflamatorias (por ejemplo, TNF, IFN-c). Del
mismo modo,
exposicin al VIH-1 junto con el TNF y el IFN-c condujo a una mayor
expresin de CXCL-10 en cultivos de astrocitos humanos primarios que
los tratados con VIH o citoquinas slo (Williams et al., 2009).
La sangre y los niveles de LCR de CD14 soluble y los niveles sanguneos de
sCD163,
indicadores de la activacin de los monocitos, fueron mayores en personas VIH
+
que exhibe el deterioro cognitivo global con dficits particulares
en los dominios de aprendizaje y atencin (Burdo et al, 2013;.. Kamat et al,
2012; Lyons et al, lo que sugiere., 2011) que los factores solubles de monocitos
activacin estn potencialmente prometedor marcadores de MANO.
IFN son clsicamente conocidos por sus efectos anti-virales y son
crtico en el control del virus durante la fase temprana de la infeccin por el
VIH.
Sin embargo, la evidencia creciente indica que la activacin crnica de
Tipo I IFN respuestas contribuye a la disfuncin del SNC asociada al VIH,
especialmente entre las personas con infeccin crnica por el VIH (vase
Pulliam, 2014; Cha et al., 2014 para una revisin). MCA niveles de IFN-a
fue mayor en las personas que presentan sntomas HAD (Rho
et al, 1995). y se correlacion con los niveles de ARN de VIH en el LCR de HAD
pacientes (Perrella et al., 2001). Un dbil asociacin entre la sangre
niveles de IFN-a y sntomas haban sugiere que la fuente de

el CSF perjudicial IFN-a son clulas residentes en el cerebro. Sin embargo,

inyeccin perifrica de anticuerpo neutralizante para IFN-a
dado lugar a un mejor rendimiento en la referencia y la memoria de trabajo
tareas y en la disminucin y prdida microgliosis dendrticas en un ratn
Modelo de encefalitis por VIH (Sas et al., 2009). Mientras tanto, un reciente
estudio volvi a insistir en la importancia del papel antiviral de IFNa
mostrando que el bloqueo de los receptores de IFN-I aumentaron reservorio
viral,
Agotamiento de las clulas T y la progresin a SIDA en un modelo SIV
(Sandler et al., 2014). Adems, la activacin de clulas endoteliales del cerebro
las clulas a travs de su receptor tipo toll 3 (TLR3) induce la liberacin de
IFNs endgenos que, a su vez, pareci suprimir la capacidad
del VIH para replicarse en macrfagos del cerebro in vitro (Li et al., 2013).
Por lo tanto, las investigaciones futuras sobre las opciones teraputicas para
mitigar neuroinflamatoria
actividades de citoquinas tales como IFN-a para neuropsiquitrico
resultados de VIH, deben considerar cuidadosamente los factores tales como la
sangre
y CSF carga viral, rgimen antirretroviral, el VIH enfermedad estado / curso,
etc.
4. Otras consideraciones en la patognesis y progresin MANO
4.1. Envejecimiento y Inmunosenescencia
Envejecimiento cronolgico es un factor de riesgo de una disminucin general
de las capacidades cognitivas
funcin en ambas poblaciones sanas y enfermas, y el envejecimiento
puede ser un factor sinrgico en NCI en personas VIH +. Ms que
la mitad de los aproximadamente 1,3 millones de personas VIH + en los EE.UU.
ser de ms de 50 aos de edad en 2015. Este notable xito
de la terapia antirretroviral en el control del virus y significativamente la
ampliacin de la vida til
de las personas VIH + se acompaa de una serie de agingrelated
sintomatologa, incluyendo un mayor riesgo para neurodegenerativa
enfermedades. Lo que es ms preocupante es que las complicaciones
relacionadas con el envejecimiento
parecen ocurrir a una edad mucho ms joven entre los VIH +
individuos, incluyendo la aparicin prematura de la enfermedad cardiovascular,
enfermedades cerebrovasculares y NCI. El riesgo de que haba aumentado
en 1,6 veces por dcada de edad en la era pre-carro, pero en el carro
era, el riesgo para el deterioro cognitivo era 3 veces mayor en las personas VIH
+
edad> 50 despus de ajustar por covariables (Valcour et al.,
2004). Factores que afectan a la disfuncin cerebral, especialmente en los
mayores
Las personas VIH +, pueden incluir la exposicin prolongada al VIH y
Carros de aceleracin depende de la edad de la patognesis del VIH, la
interaccin
con otras enfermedades y relacionada con la edad neurolgicas dependientes
de la edad
cambios en la toxicidad de la compra. La literatura sugiere una mayor tasa de

NCI en los mayores en comparacin con los individuos ms jvenes VIH +, si

bien la
interaccin entre la edad y el VIH es pequeo. Esto puede sugerir que
gran parte del efecto de la edad en la mano se atribuye a las condiciones
comrbidas
con el envejecimiento, como la activacin inmune, enfermedades metablicas,
y la patologa vascular (ver Valcour et al., 2004; y Wendelken
Valcour, 2012 para una revisin). Como se discuti en las secciones anteriores
de este
opinin, inflamacin persistente, tanto perifrico y sistema nervioso central, se
encuentra en
el centro de la patognesis MANO, e inmunolgica acelerado
envejecimiento en las personas VIH + debido a una infeccin viral crnica ha
sido
el tema de las discusiones de morbilidad relacionadas con el envejecimiento
(ver Hunt, 2014
para su revisin). Los datos tambin sugieren una mayor disminucin de las
clulas T vrgenes
con la edad en las personas VIH +, lo que contribuye a
Inmunosenescencia (Appay et al., 2011). El efecto independiente
de immunosenescence acelerado y la activacin inmune crnica
En la mano entre el envejecimiento de las personas VIH + es de gran
importancia clnica
y warrants de investigacin longitudinal sistemtica.
4.2. Patologa vascular
Mientras que muchos mecanismos podran explicar los efectos interactivos
de la edad y el VIH en el sistema nervioso central, un posible candidato puede
implicar emergente
la patologa vascular. De manera similar a la enfermedad cardiovascular en
VIH, enfermedades cerebrovasculares relacionados con la edad se producen
prematuramente en
VIH + en comparacin con los individuos VIH seronegativos. Por ejemplo, el
nmero de hospitalizaciones por accidentes cerebrovasculares se incrementan
en pacientes con VIH
en un alarmante 60%, a pesar de un accidente cerebrovascular ocurrencia
decreciente en
la poblacin en general (Ovbiagele y Nath, 2011). VIH y
disfuncin cerebrovascular relacionada con el envejecimiento probable
contribuir a
cambios acelerados en la acreditacin de la permeabilidad, la enfermedad
microvascular,
y tambin enfermedad de vaso sanguneo grande y accidente cerebrovascular
observaron en los mayores VIH +
individuos (Corral y otros, 2009;. Dobbs y Berger, 2009). Crnico
la activacin inmune con su induccin de la inflamacin cerebrovascular
es un mecanismo prometedor, especialmente teniendo en cuenta el
florecimiento
literatura de la patologa vascular relacionada con la activacin inmune y
enfermedad cardiovascular en VIH (Hsue et al., 2004). Como con
aterosclertica

lesiones en el sistema cardiovascular, la sangre infectada por el VIH

monocitos que se infiltran en el cerebro y las que se diferencian en
macrfagos perivasculares activados pueden desempear un papel importante
en el SNC
la patologa vascular.
4.3. Coinfecciones de VIH con citomegalovirus o Hepatitis C: CNS
implicaciones
Sntomas neurocognitivos en personas VIH + pueden ser el resultado de
Infeccin por el VIH en s, pero tambin puede ser el resultado de infecciones
oportunistas.
Co-infeccin con el virus del herpes, citomegalovirus (CMV),
es frecuente entre las personas VIH +; ms del 90% son seropositivos CMV.
Las complicaciones graves, como la retinitis, que conduce a la ceguera,
son causadas por la infeccin primaria o reactivacin de CMV entre las
pacientes inmunocomprometidos VIH + o aquellos que experimentan IRIS.
Mientras tanto, CMV co-infeccin latente no parecen tener significativa
implicaciones para la evolucin de la enfermedad del VIH entre las personas
recibir la compra. Sin embargo, la evidencia creciente indica un papel para
CMV en la mano entre personas VIH + tratados (Barrett y
Walmsley, 2012; Letendre et al., 2012). Complicaciones del sistema nervioso
central CMV asociada
entre los que recibieron TARc diferir de presentaciones cognitivas
complicaciones neurolgicas de manifiestos, incluyendo HIVassociated
Encefalitis CMV, que se ve entre los que tienen
enfermedad por VIH en estadio avanzado (McCutchan, 1995). Las proporciones
de
Las clulas T CMV responder eran considerablemente ms altos en sangre de
VIH + que los individuos seronegativos (Naeger et al., 2010). ULTERIORES
ms, las clulas T CD8 + especficos de CMV se han detectado en el LCR de
Individuos infectados por el VIH, aunque a una frecuencia ms baja que la
en la sangre (Shacklett et al., 2004). Una gran cantidad de literatura fuera de la
Campo del VIH indica un impacto de CMV en el CNS y la cognicin
(Cheeran et al, 2001;.. Tarter et al, 2013) y sobre CMV derivado persistente
la activacin inmune y immunosenescence (Pawelec et al.,
2009). La contribucin relativa entre latente por CMV y VIH
MANO en una poblacin VIH + es difcil de determinar, ya que la mayora
de individuos VIH + son CMV-infectados. Sin embargo, el crtico
papel de CMV en el deterioro cognitivo relacionado con el VIH a travs de la
persistencia
activacin inmune objeto de nuevas investigaciones.
Infeccin viral transmitida por la sangre crnica con el virus de la hepatitis C
(VHC)
Tambin ha sido un tema de investigacin en la investigacin del VIH. VHC es
detectado en el cerebro de los individuos VIH + post mortem (Letendre
et al., 2007). Infeccin por el VHC se asocia con un peor rendimiento NP
y mayores tasas de deterioro NP, independientemente de su estado serolgico
y con mayores niveles de ARN del VIH, MCP-1, TNF y sTNF RII en
CSF de personas VIH + (Letendre et al., 2005). Co-infeccin por el VHC-VIH
es ms perjudicial para la funcin neurocognitiva, incluso cuando el

la carga viral del VIH se suprime (Laskus et al., 2005;. Rempel et al,
2013). Individuos coinfectados que tambin exhiben una mayor monoctica
tipo-1 IFN genes de respuesta (Rempel et al., 2013) y mayores frecuencias
de clulas activadas CD4 + y CD8 + (Feuth et al., 2013)
en comparacin con los individuos monoinfectados. Una de las ms frecuentes
efectos secundarios de la terapia con IFN, que es ampliamente utilizado en el
tratamiento de HCV, es
desarrollo o empeoramiento de la depresin (Udina et al., 2012). Por lo tanto,
Complicaciones relacionadas con el SNC en la enfermedad crnica por el VHC
pueden atribuirse
tanto para el VHC y su tratamiento. Sin embargo, la evidencia sugiere
que la activacin inmune y la inflamacin persistente probable
subyacer el impacto de VHC y VIH-co-infeccin en el SNC
y, a su vez, sobre la cognicin y el estado de nimo.
5. Direcciones futuras e implicaciones teraputicas
A pesar de una disminucin significativa en la demencia franca en la infeccin
por el VIH,
debido a la supresin viral con xito en gran medida a travs
mejorar la eficacia de la compra, la prevalencia de leve a moderada persiste
MANO
y es incluso en aumento. Con un aumento considerablemente la supervivencia
tasa y la vida til extendida para los infectados por el VIH, el nmero de
individuos que experimentan sntomas mano es probable que continuamente
aumentar. Mientras tanto, MANO rara vez progresa a la demencia, que
sugiere que la fisiopatologa de la mano difiere de la de una
enfermedad neurodegenerativa tpica como la enfermedad de Alzheimer.
Adems, las imgenes y los estudios de autopsias muestran no focal,
neuropatolgico difusa
hallazgos, que indican los amplios efectos de la patognesis
de la mano en el SNC. A pesar de algunas pruebas de HIVinduced
lesin neuronal en el hipocampo (Anthony y Bell,
2008; Funciones de la memoria con discapacidad Torres-Muoz et al., 2001) y
encontrado en los modelos animales y estudios clnicos antes mencionados,
las asociaciones especficas entre los hallazgos neuropatolgicos y
sntomas neurocognitivos clnicos en VIH siguen sin estar claros.
Existe amplia evidencia de que el VIH se infiltra en el cerebro
y replica en las clulas residentes del cerebro distintas de las neuronas. Plasma
y la carga viral del MEC y el nmero de leucocitos CSF parecen estar asociados
entre los individuos y las personas con viremia VIH + sometidos
ART interrupcin del tratamiento, pero esta relacin de virus inmune es
inconsistentes entre las personas que reciben terapia antirretroviral
combinada. Estos sugieren
infeccin perifrica VIH afecta fcilmente el SNC, pero perifrica
supresin viral a travs antirretroviral a menudo no logra la supresin
de la replicacin viral CNS y la infiltracin de clulas inmunes. La mejor
evidencia
apunta a una neuroinflamacin persistente inducida y mantenida
por el virus, la infiltracin de clulas inmunes y clulas residentes del cerebro,
resulta en la produccin neurotxico mediador inflamatorio y

en ltima instancia conduce a un dao neuronal y el deterioro cognitivo

en la infeccin crnica por el VIH.
En los pases desarrollados, las implicaciones clnicas y teraputicas
manejo de las enfermedades relacionadas con el VIH se han convertido en las
de un
enfermedad crnica y no de una condicin aguda, fatal. Por lo tanto,
hay una mayor necesidad de estrategias de gestin a largo plazo
para neurocognitivo crnica y patologa psicolgico en individuos
viven con el VIH. Esos mecanismos potencialmente compartidos por
cardiovascular
y la patognesis cerebrovascular en el envejecimiento de VIH +
individuos especialmente justifican investigaciones cuidadosas. La creciente
evidencia
indica que el aumento de la patologa cardiovascular visto
entre las personas VIH + es tambin en parte mediada por la persistente
la activacin inmune y la inflamacin (Hsue et al., 2004;
Parrinello et al., 2012), lo que indica factores patognesis compartidas
que afecta a varios rganos finales. El impacto de la activacin inmune crnica
en la patologa vascular presenta una direccin prometedora para
la investigacin futura: patogenia cerebrovascular y NCI entre
Las personas VIH +. Dada la evidencia de aparentemente sinrgica
efectos de co-infecciones tales como la infeccin por CMV en la mano, a
principios
deteccin de co-infecciones prevalentes con consecuencias neurocognitivas
sera beneficioso.
A pesar de una alta tasa de cambio, no todas las personas VIH + presente /
experimentar los sntomas de deterioro cognitivo. La causa de
esta variabilidad interindividual sigue sin respuesta, aunque un
floreciente literatura enfatiza la importancia de la viral y anfitrin
factores genticos (Karris y Smith, 2011). Adems, la evidencia creciente
que la activacin inmune y la neuroinflamacin son primarios
factores en la mano pone de relieve la importancia de inmune del husped
respuestas e interacciones husped-virus en la patogenia MANO. Por lo tanto,
futuras estrategias teraputicas para mitigar mano debe cuidadosamente
reflexionar sobre su etiopatogenia multifactorial, incluyendo un trato
personalizado
enfoque de la medicina con la consideracin de los factores genticos que
conducir las interacciones inmunes y virus de acogida. Varios otro host
factores que pueden moderar neuroinflammatory inducida por el VIH-1
respuestas, incluyendo factores de comportamiento, merecen una mayor
investigacin.
Conflicto de intereses
Autores declaran no tener ningn conflicto de inters.
Agradecimientos
Autores expresan su sincero agradecimiento a Randy Brooks por su
asistencia con la Fig. 1. La escritura de este trabajo fue apoyado en parte
por la subvenciones R01HL090975 (SH), R01 MH92225 y
R01AG029834 (WAB) a partir de la revisin de los NIH y VA mrito (WAB)