Efeitos nocivos

dos frmacos
Consideraes gerais 751
Tipos de reaes adversas aos
frmacos 751

Toxicidade do frmaco 752

Testes de toxicidade 752
Mecanismos gerais de leso e morte celular
induzidos por toxinas 753
Mutagnese e carcinogenicidade 756
Teratognese e leso fetal induzidas por
frmacos 758
Reaes alrgicas aos frmacos 761

TIPOS DE REAES ADVERSAS

AOS FRMACOS
Todos os frmacos podem produzir efeitos lesivos, bem como
benficos. Estes podem estar relacionados ou no com a princi
palao farmacolgica do frmaco. Efeitos adversos so de gran
de preocupao para as agncias reguladoras, responsveis pelo
estabelecimento da segurana, bem como da eficcia de frma
cos, antes de serem licenciados para a comercializao. Eventos
imprevisveis so preocupantes, sobretudo por serem mascara
dos por um grande histrico de incidncia no-relacionado com
a exposio ao frmaco.

Efeitos adversos relacionados com a

principal ao farmacolgica do frmaco
CONSIDERAES GERAIS
Reaes adversas a frmacos clinicamente importantes
so comuns, dispendiosas e evitveis (Pirmohamed et
ai, 2004). Qualquer rgo pode ser o alvo principal, e
vrios sistemas podem estar envolvidos simultaneamente.
s vezes, o tempo de durao de um efeito adverso
acompanha a administrao e a descontinuao do
frmaco, mas em outros casos esses efeitos so tardios,
surgindo pela primeira vez meses ou anos aps o incio
do tratamento. Eventos adversos tardios representam um
grande desafio no tocante ao seu reconhecimento inicial,
sobretudo quando correspondem ao aumento na
frequncia de problemas comuns, como malignidades
ou infarto do miocrdio. Mesmo quando um evento
adverso como esse foi convincentemente demonstrado
sob o aspecto epidemiolgico, pode ser impossvel
estabelecer sua origem em pacientes individuais.
comum alguns efeitos adversos ocorrerem no final do
tratamento, quando a administrao do frmaco
interrompida. Consequentemente, evitar, reconhecer e
responder a tais eventos so os aspectos mais
importantes e desafiadores na prtica clnica.

Neste captulo discutimos:

tipos de reaes adversas aos frmacos
testes de toxicidade em animais
mecanismos gerais de leso e morte celular induzidos
por toxinas
mutagnese e carcinognese
teratognese
reaes alrgicas aos frmacos

Muitos efeitos adversos relacionados com a principal ao far

macolgica do frmaco so previsveis, pelo menos se essa ao
bem compreendida. Eles so, algumas vezes, conhecidos como
reaes adversas do tipo A ("aumentada") (Rawlins & Thomson,
1985). Muitas dessas reaes foram descritas em captulos ante
riores. Por exemplo, ocorre hipotenso postural com antagonis
tas do a,-adrenoceptor, sangramento com anticoagulantes, seda
o com ansiolticos, e assim por diante. Em muitas situaes,
esse tipo de efeito adverso reversvel e pode-se, com frequn
cia, lidar com o problema com a reduo da dose. s vezes, tais
efeitos so graves (p. ex., sangramento intracerebralcausado por
anticoagulantes e coma hipoglicmico causado pela insulina) e,
em alguns casos, no so facilmente reversveis, por exemplo, a
dependncia causada por analgsicos opiceos (Cap. 43).
E presumvel que frmacos que bloqueiam a ciclooxigenase2 ("coxibes", p. ex., rofecoxibe, celecoxibe, valdecoxibe)
aumentam o risco de eventos trombticos, como infarto do mio
crdio (Cap. 14, p. 236). Esse potencial era previsvel em funo
da farmacologia destes frmacos, em particular sua capacidade
de inibir a biossntese da prostaciclina, e estudos preliminares
colaboraram para a identificao de tais problemas. Devido ao
grande histrico de incidncia de trombose coronariana, foi dif
cil provar esse efeito, e somente quando estudos controlados com
placebos foram realizados para outra indicao (espera-se que
esses frmacos possam prevenir cncer de intestino) que se
pde confirmar, sem dvidas, a ao pr-trombtica. O nvel
absoluto de risco de uma trombose razoavelmente baixo, a no
ser que sejam administrados coxibes em pessoas com alto risco
de sofrer tais eventos. Esses riscos devem ser quantificados, e as
agncias reguladoras de medicamentos precisaro assumir uma
posio mais ativa com relao a esse aspecto, visto que seu
dever proteger a populao.

751

53

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S TPICOS ESPECIAIS

Efeitos adversos no-relacionados com a

principal ao farmacolgica do frmaco
Efeitos adversos no-relacionados com a principal ao farma
colgica podem ser previsveis quando um frmaco tomado em
doses excessivas (p. ex., a hepatotoxicidade pelo paracetamol,
zumbido induzido por aspirina, ototoxicidade por aminoglicosdeos), durante a gravidez (p- ex., teratogenicidade da talidomida) ou por pacientes com distrbio predisponente (p. ex., hemlise induzida por primaquina em pacientes com deficincia da
glicose-6-fosfato desidrogenase, como descrito no Cap. 52, p.
742).
Algumas vezes, um efeito farmacolgico secundrio previs
vel pode ter srias implicaes para alguns poucos indivduos
susceptveis; por esta razo, existe uma preocupao no que diz
respeito a efeitos de frmacos no intervalo QT do eletrocardiograma (p. ex., o anti-histamnico terfenadina, p. 748, e para a
previsvel interao de tais substncias com frmacos que dimi
nuem a concentrao plasmtica de K+).
Efeitos adversos imprevisveis, raros, porm graves, foram
mencionados em captulos anteriores, incluindoanemia aplstica
derivada do cloranfenicol, anafilaxia em resposta penicilina, e
sndrome oculomucocutnea com practolol, um antoganista P,seletivo, que teve de ser descontinuado devido a esse problema.
As reaes idiossincrsicas so chamadas de tipo B ("bizarras")
na classificao de Rawlins & Thomson (1985). Em geral, so
graves, caso contrrio no seriam reconhecidas, e sua existncia
importante para se estabelecer a segurana dos frmacos.
Se a incidncia de uma reao adversa de 1 em 6.000 pacientes
expostos, cerca de 18.000 pacientes teriam de ser expostos ao frma
co para que trs eventos ocorressem, eem torno dodobro desse nme
ro para que trs eventos fossem detectados e tivessem sua possvel
relao com o frmaco reconhecida e relatada, mesmo que no hou
vesse nenhum histrico de incidncia para o evento em questo.
Consequentemente, tais reaes no podem ser excludas por testes
clnicos em fase inicial (o que poderia, usualmente, expor apenas
alguns milhares de indivduos ao frmaco), e a associao pode vir
tona somente aps anos de uso, havendo, portanto, a necessidade de
monitoramento contnuo pelas agncias reguladoras aps o licencia
mento de frmacos para comercializao. Um exemplo a associa
o entre hipertenso pulmonar e doena cardaca valvar com a fenfluramina, um supressor de apetite, utilizado por muitos anos, e com

a dexfenfluramina, seu ismero farmacolgico ativo.Tais experin

cias pedem um enfoque conservador no que diz respeito prescrio
de novos frmacos, se existirem alternativas adequadas. Isto contra
ria a cultura de comercializao de frmacos, sobretudo quando
envolve a publicidade do produto diretamente ao consumidor.

Reaes idiossincrsicas so quase sempre iniciadas por metablitos quimicamente reativos, e no pelo frmaco de origem.
Essa toxicidade indireta pode ser de natureza direta ou imunol

gica. Exemplos incluemdanos ao fgado ou ao rim, supresso da

medula ssea, carcinognese e distrbios do desenvolvimento
fetal. Tais efeitos (que no esto associados apenas aos frmacos,
sendo possvel sua ocorrncia com qualquer tipo de substncia
qumica) esto, por conveno, relacionados com a rea de toxi
cologia, e no com a farmacologia.

TOXICIDADE DO FARMACO

TESTES DE TOXICIDADE
Testes de toxicidade em animais so realizados com novos fr
macos, a fim de identificar riscos em potencial antes da adminis
trao ao homem. Istoenvolve a aplicao de grande espectro de
testes em diferentes espcies, com a administrao do frmaco
por longos perodos de tempo, monitoramento regular de anoma
lias fisiolgicas e bioqumicas, e detalhado exame aps a morte
do animal ao final dos experimentos, para detectar qualquer ano
malia, em geral, ou histolgica. Recentemente, o uso de espcies
no-mamferas, sobretudo o peixe-zebra transparente, mostrouse promissor como um estgio intermedirio entre estudos de
toxicidade em clulas e tecidos in vitro , e testes em mamferos
(Parng, 2005, para reviso). Testes de toxicidade so realizados
com doses bem acima dos limitesde ao teraputicos esperados,
e estabelecem quais tecidos ou rgos que so possveis "alvos"
de efeitos txicos do frmaco. Testes de recuperao so realiza
dos para estimar se os efeitos txicos so reversveis, e mudanas
irreversveis,como carcinognese e neurodegenerao, recebem
ateno particular. A premissa bsica que efeitos txicos causa
dos por frmacos so semelhantes em humanos e em outros ani
mais. Isto inerentemente razovel, tendo em vista as semelhan
as entre organismos mais elevados, em nveis celulares e mole
culares. H, no entanto, grandes variaes interespcies, sobre
tudo no metabolismo de enzimas; consequentemente, um metablito txico formado em uma espcie pode no ser formado em
outra, e, portanto, os testes de toxicidade em animais nem sempre
so modelos confiveis. O pronetalol, o primeiro antagonista do
(3-adrenoceptor a ser sintetizado (por James Black) nalCI,no foi
desenvolvido devido carcinognese em camundongos; soubese posteriormente que a carcinognese ocorreu apenas na linha
gem da ICI, mas a esta altura outros (3-bloqueadores j estavam
sendo desenvolvidos.
Efeitos txicos podem variar de insignificantes a to graves
que impedem o futuro desenvolvimento do composto. Nveis
intermedirios de toxicidade so mais aceitveis em frmacos
direcionados a doenas graves (p. ex., AIDS ou cnceres), e
quase sempre difcil tomar decises quanto a continuar ou no o
desenvolvimento. Se o desenvolvimento prossegue, o monitora
mento de sua segurana deve ser concentrado no sistema "iden
tificado" como um possvel alvo de toxicidade por testes em ani-

Tipos de toxicidade de frmacos

Os efeitos txicos dos frmacos podem ser:"

relacionados com a principal ao farmacolgica
(p. ex., sangramento com anticoagulantes)
no-relacionados com a principal ao farmacolgica
(p. ex., dano ao figado com paracetamol).
Algumas reaes adversas que ocorrem com doses
teraputicas comuns so imprevisveis, graves e

752

incomuns (p. ex., agranulocitose com carbimazol).

quase inevitvel que tais reaes idiossincrsicas sejam
detectadas somente aps a ampla utilizao de um novo
frmaco.
Efeitos adversos no-relacionados com a principal ao de
um frmaco so quase sempre causados por metablitos
reativos e/ou reaes imunolgicas.

EFEITOS NOCIVOS DOS FRMACOS

rrais.1 A segurana de um frmaco (o oposto da toxicidade) s

pode ser estabelecida durante o uso em humanos.

MECANISMOS GERAIS DE LESO

E MORTE CELULAR INDUZIDOS POR
TOXINAS
Concentraes txicas de frmacos ou de seus metablitos
podem causar necrose; no entanto, a morte celular programada
0apoptose;Cap. 5) cada vez mais reconhecida como sendo de
grande importncia, sobretudo na toxicidade crnica (p. ex.,
Pirmohamed, 2003).

Metablitos quimicamente reativos podem formar ligaes

covalentes com molculas-alvo ou alter-las por meio de interaes no-covalentes. Alguns metablitos agem das duas manei
ras. O fgado de grande importncia no metabolismo dos frma
cos (Cap. 8), e os hepatcitos so expostos a altas concentraes
de metablitos em surgimento, medida que so formados pela
oxidao do frmaco dependente de citocromo P450. Frmacos
e seus metablitos polares so concentrados no lquido tubular
renal medida que a gua reabsorvida, estando os tbulos
renais, portanto, expostos a concentraes mais altas do que os
outros tecidos. Alm disso, os mecanismos vasculares renais so
crticos na manuteno da filtrao glomerular, e so vulnerveis
a frmacos que interfiram no controle da contratilidade arteriolar
aferente e eferente. No surpresa, portanto, que leses hepti
cas ou renais sejam razes comuns para o abandono do desenvol
vimento de frmacos durante os testes de toxicidade.

INTERAES NO-COVALENTES
Metablitos reativos podem estar envolvidos em muitas interaes relacionadas, potencialmente citotxicas e no-covalentes,
incluindo:

peroxidao de lipdeos
gerao de espcies reativas de oxignio txicas
reaes que causam a depleo da glutationa (GSH)
modificao de grupos sulfidrila.
Alguns desses efeitos tambm so produzidos por reaes cova
lentes.

Peroxidao de lipdeos
A peroxidao de lipdeos insaturados pode ser iniciada por
metablitos reativos, bem como por espcies reativas de oxig
nio (veja adiante). Radicais perxido de lipdeos (ROO*) podem
produzir hidroperxidos de lipdeos (ROOH), que produzem
maisradicais perxido de lipdeos. Essa reao em cadeia uma
cascata peroxidativa pode por fim afetar muitos dos lipdeos

'O valor do teste de toxicidade ilustrado pela experincia com

triparanol, um frmaco redutor do colesterol, comercializado nos
Estados Unidos em 1 959. Trs anos depois, uma equipe da Food and
Drug Administration, atendendo a uma denncia, fez uma visita
surpresa ao fabricante, que revelou a falsificao dos dados
toxicolgicos demonstrando catarata em ratos e ces. O frmaco foi
retirado do mercado, mas os pacientes que haviam consumido o mesmo
por 1 ano ou mais tambm desenvolveram catarata. Hoje, as agncias
reguladoras exigem que os testes de toxicidade sejam realizados sob um
guia prtico precisamente definido (Boas Prticas de Laboratrio), que
incorpora muitas salvaguardas para diminuir o risco de erro ou fraude.

53

de membrana. Mecanismos de defesa, por exemplo, GSH pero

xidase e vitamina E, protegem contra tais reaes. A leso celu
lar resultado de alteraes na permeabilidade da membrana ou
de reaes de produtos da peroxidao de lipdeos com protenas.

Espcies reativas de oxignio

A reduo do oxignio molecular ao nion superxido (02~*)
pode ser seguida pela converso enzimtica a perxido de hidro
gnio (H202), aos radicais hidroperxido (HOO*) e hidroxila
(OH*), ou a oxignio singleto. Essas espcies reativas de oxig
nio so citotxicas, tanto diretamente, quanto pela peroxidao
de lipdeos (veja anteriormente), e so importantes na excitotoxicidade e na neurodegenerao (Cap. 35, Fig. 35.1 ep. 512).

Depleo da glutationa
O ciclo redox do GSH protege a clula do estresse oxidativo. O
GSH pode ser depletado pelo acmulo de produtos oxidativos
normais do metabolismo celular, ou pela ao de produtos qumi
cos txicos. Normalmente, ele mantido em um par redox com
seu dissulfeto, GSSG. Espcies oxidantes convertem GSH em
GSSG e o GSH regenerado pela GSSG redutase dependente de
NADPH. Quando o GSH celular diminui para aproximadamen
te 20%-30% do normal, a defesa celular contra compostos txi
cos prejudicada, podendo resultarem morte celular.

Modificao de grupos sulfidrila

A modificao de grupos sulfidrila pode ser produzida por esp
cies oxidantes que os alteram reversivelmente, bem como por
interaes covalentes. Grupamentos sulfidrila livres desempe
nham um papel decisivo na atividade cataltica de muitas enzi
mas. Alvos importantes para a modificao da sulfidrila por
metablitos reativos incluem a protena do citoesqueleto actina,
a GSH redutase (veja anteriormente), e as ATPases transportado
ras de Ca2+ na membrana plasmtica e no retculo endoplasmtico. Estas mantm a concentrao citoplasmtica de Ca2+ em
aproximadamente 0, 1 jimol/Lcontra a concentrao extracelular
superior a 1 mmol/L. O aumento sustentado no Ca2+ celular ocor
re com a inativao dessas enzimas (ou com o aumento da per
meabilidade da membrana; veja anteriormente) e isto compro
mete a viabilidade da clula. Processos letais que levam morte
celular aps a sobrecarga aguda de Ca2+ incluem a ativao de
enzimas degradativas (proteases neutras, fosfolipases, endonucleases) e protenas quinases, leso mitocondrial e alteraes no
citoesqueleto (p. ex., modificao da associao entre a actina e
protenas que a ela se ligam).

INTERAES COVALENTES
Alvos para a interao covalente incluem o DNA, protenas/peptdeos, lipdeos e carboidratos. A ligao covalente ao DNA um
mecanismo bsico de produtos qumicos mutagnicos; isto
considerado mais adiante. Muitos produtos qumicos no-mutagnicos tambm formam ligaes covalentes com macromolculas, mas a relao entre eles e a leso celular no est comple
tamente compreendida. Por exemplo, o inibidorda colinesterase,
paroxano, liga-se acetilcolinesterase najuno neuromuscular
e causa necrose do msculo esqueltico. Umatoxina de um cogu
melo excepcionalmente venenoso, Amanita phalloides, liga-se
actina, e outra RNA polimerase, interferindo na despolimerizao da actina e na sntese protica, respectivamente.

753

53

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2 TPICOS ESPECIAIS

Mecanismos gerais de leso e

morte celular

A leso/morte celular induzida por frmacos em geral

causada por metablitos reativos deles, envolvendo
interaes no-covalentes e/ou covalentes com
molculas-alvo. A morte celular quase sempre
"auto-infligida", via ativao da apoptose.
As interaes no-covalentes incluem:
peroxidao lipdica via reao em cadeia
gerao de espcies reativas de oxignio citotxicas
depleo da glutationa reduzida
modificao de grupos sulfidrila em enzimas chave
(p. ex., Ca2+- ATPase) e protenas estruturais.
Interaes covalentes, por exemplo, a formao de
complexo entre um metablito do paracetamol (NAPBQI:
A/-acetil-p-benzoquinona imina) e macromolculas
celulares (Fig. 53.1). A ligao covalente a uma protena
pode produzir um imungeno; a ligao ao DNA pode
causar carcinognese e teratognese.

HEPATOTOXICIDADE
Muitos frmacos teraputicos causam leses ao fgado, manifes
tadas clinicamente como hepatite ou (em casos menos graves)
apenas como anomalias laboratoriais (p. ex., aumento da atividade da aspartate transaminase plasmtica, uma enzimaliberadapor
clulas hepticas lesadas). O paracetamol, a isoniazida, a iproniazida, e o halotano causam hepatotoxieidade por mecanismos
de leso celular descritos anteriormente. Diferenas genticas no
metabolismo dos frmacos (Cap. 52) foram consideradas em
alguns casos (p. ex., isoniazida, fenitona). Anomalias leves da
funo heptica induzidas por frmacos no so incomuns, mas o
mecanismo deleso ao fgado quase sempre incerto (p. ex., estatina; Cap. 20). Nem sempre necessrio descontinuar um frma
co quando tais anomalias laboratoriais brandas ocorrem, mas o
aparecimento de doena heptica irreversvel (cirrose), como
resultado do tratamento de longo prazo com baixas doses de
metotrexato (Cap. 14, p. 241) para artrite ou psorase (uma doen
a que causa descamao crnica da pele, de causa desconhecida
e que em geral branda, mas pode raramente ser bastante grave2),
implica maior precauo. Uma hepatotoxieidade de um tipo dife
rente, denominada ictercia obstrutiva reversvel, ocorre com a
clorpromazina (Cap. 38) e andrgenos (Cap. 30).
A hepatotoxieidade causada pela superdosagem de parace
tamol ainda causa comum de morte aps auto-envenenamento. H uma reviso no Captulo 1 4 (p. 235-236). Como a manei
ra do corpo lidar com esse frmaco exemplifica muitos dos meca
nismos gerais de dano celular descritos anteriormente, a histria
levantada aqui. Com doses txicas de paracetamol, as enzimas
que catalisam as reaes de conjugao normais esto saturadas,
e oxidases de funes mistas convertem o frmaco no metabli
to reativo N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPBQI). Como foi
explicado nos Captulos 8 (p. 117) e 52 (p. 748), a toxicidade do

2Os fs de Dennis Potter vo se lembrar do protagonista do drama

televisivo The Singing Detective;Potter foi, ele mesmo, atingido pela
forma mais grave da doena.

754

paracetamol est aumentada em pacientes nos quais as enzimas

P450 foram induzidas, por exemplo, pelo consumo excessivo
crnico de lcool. A NAPBQI inicia muitas das interaes cova
lentes e no-covalentes descritas anteriormente e ilustradas na
Figura 53.1 . O estresse oxidativo derivado da depleo do GSH
importante por levar morte celular. A regenerao de GSH a
partir de GSSG depende da disponibilidade de cistena, de modo
que a disponibilidade intracelular da mesma pode ser um fator
limitante. A acetilcistena ou a metionina pode ser substituda
pela cistena, aumentando a disponibilidade de GSH e reduzindo
a mortalidade em pacientes com intoxicao por paracetamol.
A leso ao fgado tambm pode ser produzida por mecanis
mos imunolgicos (veja adiante), que tm sido implicados, par
ticularmente, na hepatite pelo halotano (Cap. 36).

NEFROTOXICIDADE
A nefrotoxicidade induzida por frmacos um problema clnico
comum: frmacos antiinflamatrios no-esteroidais (AINEs;
Tabela 53. 1) e inibidores da enzima conversora de angiotensina
(ECA) esto entre as causas mais comuns de insuficincia renal
aguda. Isto, em geral, causado pelas principais aes farmaco
lgicas desses frmacos que, apesar de bem tolerados em pessoas
saudveis, causam insuficincia renal em pacientes com doenas
que comprometem a filtrao glomerular. Em pacientes com
doenas cardacas ou hepticas, a taxa de filtrao glomerular
(TFG) depende criticamente da biossntese do vasodilatador
prostaglandina. Esta inibida pelosAINEs (Cap. 14) e, portanto,
esses frmacos reduzem a perfuso renal em tais pacientes. De
maneira semelhante, em pacientes com estenose bilateral da art
ria renal (/. e., estreitamento das artrias renais, em geral causado
por tecido fibro muscular em mulheres jovens ou por doena ateromatosa em pessoas mais idosas), a TFG depende da vasocons
trio da arterola eferente mediada pela angiotensina II(que
inibida pelos inibidores de ECA; Cap. 19); a insuficincia renal
aguda ocorre ao se iniciar um frmaco inibidor de ECA e rever
svel se este descontinuado imediatamente. Alm disso, os
AINEs de forma indireta diminuem a secreo de renina e aldosterona atravs da inibio da biossntese da prostaglandina renal
I2,e inibidores de ECA diminuem a secreo de aldosterona esti
mulada pela angiotensina II,levando a estados de baixa renina e
baixa aldosterona ("hipoaldosteronismo hiporreninmico") que
so particularmente notveis em pacientes diabticos. A reduo
de aldosterona pode causar hipercalemia, sobretudo se a TFG
tambm est reduzida.
Alm desses efeitos relacionados com a principal ao farma
colgica do frmaco, os AINEs tambm podem causar nefrite
intersticial alrgica. Em geral, essa rara condio ocorre de vrios

Hepatotoxieidade

Os hepatcitos so expostos a metablitos reativos

de frmacos medida que eles so formados por

enzimas P450.
A leso ao fgado produzida por muitos mecanismos de
agresso celular; o paracetamol exemplifica muitos deles
(Fig. 53.1).
Alguns frmacos (p. ex., clorpromazina) podem causar
ictercia colesttica reversvel.
Mecanismos imunolgicos algumas vezes esto
envolvidos (p. ex., halotano).

EFEITOS NOCIVOS DOS FARMACOS

53

Dose txica
de paracetamol

oxidases
P450 de
funes mistas

Oxidao de grupos SH
nas Ca2*" ATPase celulares

W-acetil-p-benziquinona imina
(NAPBQI)

J l

GSH

Complexo NAPB-

Complexos
NAPBQIprotenas

QI-GSH

Peroxidao
de lipdeos

sustentvel
na [Ca2+]i

Depleo do GSH

Fig. 53.1 Mecanismos em

potencial de morte das clulas
hepticas resultante do
metabolismo do paracetamol em

Aumento

Permeabilidade
da membrana
aumentada

Estresse oxidativo

W-acetil-p-benzoquinona imina
(NAPBQI). GSH, glutationa. (Com base em
dados deBoobisARefa/. 1989. Trends
Pharmacol Sei 10:275-280 e Nelson S D,
Pearson P G 1990Annu Rev Pharmacol
Toxicol 30: 169.)

-J-MORTE CELULAR <-

&

Estimulao das enzimas

degradativas ativadas
por Ca2+

Tabela 53.1 Efeitos adversos de frmacos antiinflamatrios no-esteroidais no rim

Causa

Efeitos adversos

Principal ao farmacolgica (/'. e., inibio da biossntese

de prostaglandina)

Insuficincia renal aguda isqumica

Reteno de sdio (levando a hipertenso exacerbada e/ou insuficincia cardaca)
Reteno de gua
Hipoaldosteronismo hiporreninmico (levando hipercalemia)

No relacionada com a principal ao farmacolgica

(nefrite intersticial do tipo alrgica).
No se sabe se est relacionado ou no com a principal
ao farmacolgica (nefropatia por analgsicos)

Insuficincia renal
Proteinria
Necrose papilar
Insuficincia renal crnica

(Adaptado de Murray & Brater 1993.)

meses a 1 ano aps o incio do tratamento. Ela se manifesta clini

camente como insuficincia renal aguda, quase sempre acompa

nhada de eosinfilos na urina e proteinuria, ou como sndrome

nefrtica (proteinria macia, hipoalbuminria e edema).
Acredita-se que o fenoprofeno seja particularmente responsvel
pelo surgimento desse tipo de leso renal, possivelmente porque
seus metablitos se ligam irreversivelmente albumina.As peni
cilinas (Cap. 46), sobretudo a meticilina, tambm podem causar
nefrite intersticial.
A nefropatia por analgsicos um terceiro tipo de leso renal
no qual os AINEs esto envolvidos. Ela consiste em necrose
papilar renal3 e nefrite intersticial crnica. A evoluo clnica

tipicamente insidiosa, mas leva por fim ao estgio de insuficin

cia renal crnica terminal. Est associada ao uso excessivo, maci
o e prolongado de analgsicos. Afenacetina foi particularmen
te incriminada, mas o paracetamol e os AINEs no foram isen
tados. O papel da cafena (muitas vezes associada aos analgsi
cos e AINEs em combinados preparados para enxaqueca) incer
to, mas pode ser importante. possvel que tal nefropatia asso-

3Vale ressaltar que a papila renal a parte do rgo exposta s

concentraes mais altas de soluto, incluindo metablitos de frmacos;
ela tambm possui fluxo sanguneo menor que outras partes do rim,
como resultado de uma troca contra a corrente nos vasos retos.

755

53

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3 TPICOS ESPECIAIS

ciada a analgsicos apresente uma relao causal com a inibio

da sntese de prostaglandina renal, mas sua patognese no est
esclarecida.
O captopril, em doses superiores quelas que so normal
mente recomendadas, pode causar proteinuria macia (Cap. 19).
Este o resultado de leso glomerular, que tambm causada por
alguns outros frmacos que, como o captopril, contm um grupa
mento sulfidrila (p. ex., penicilamina, um agente quelante de
cobre introduzido originalmente para tratar a doena de Wilson,
mais amplamente usada por seu efeito modificador de evoluo
na artrite reumatide; Cap. 14, p. 241). Acredita-se, portanto,
seja essa caracterstica qumica a verdadeira responsvel por esse
efeito adverso, e no a inibio de ECA em si.
A ciclosporina, utilizada para impedir a rejeio em trans
plantes (Cap. 14), causa leso ao rim atravs da vasoconstrio
renal, que reduz aTFG e causa hipertenso. Ela altera a biossntese de prostaglandina.
Muitos frmacos hepatotxicos (p. ex., paracetamol) tam
bm causam danos ao rim, produzindo necrose de clulas do
tbulo renal. Os mecanismos foram descritos anteriormente
(p. 754-755).

MUTAGNESE E CARCINOGENICIDADE
A mutao modifica o gentipo de uma clula, e esta modifica
o transmitida quando a clula se divide. Agentes qumicos
causam mutao por meio de modificaes covalentes do DNA.
Certos tipos de mutao resultam em carcinognese, pois a
sequncia de DNA afetada codifica uma protena que est envol
vida na regulao do crescimento. Em geral, necessria mais de
umamutao emumaclula paraque se iniciem as mudanas que
resultam em malignidade, estando particularmente relacionadas
com as mutaes em proto-oncogenes (que regulam o cresci
mento celular) e em genes supressores de tumores (que codifi
cam produtos que inibem a transcrio de oncogenes) (Cap. 5).
Alguns oncogenes codificam fatores de crescimento ou seus
receptores modificados,ou elementos do mecanismo de transdu
o intracelular atravs dos quais os fatores de crescimento regu
lam a proliferao celular (p. 719). Fatores de crescimento so
mediadores de polipeptdios que estimulam a diviso celular;
exemplos so ofator de crescimento epidrmico eofato r de cres
cimento derivado de plaquetas. Os receptores para esses fatores
regulam vrios processos celulares pela fosforilao da tirosina
(Fig. 3.15). Apesar de existirem muitos detalhes a serem adicio
nados, a complexa conexo entre a exposio a agentes qumicos
mutagnicos e o desenvolvimento de um cncer est comeando
a ser compreendida.

MECANISMOS BIOQUMICOS DA
MUTAGNESE
A maioria dos carcingenos qumicos age modificando bases no
DNA, sobretudo a guanina, cujas posies 06 e N7, prontamente se
combinam covalentemente com metablitos reativos de carcinge
nos qumicos. A substituio na posio 06 tem maior probabilidade
de produzir umefeito mutagnico permanente, pois substituies em
N7 so, em geral, reparadas com rapidez.

756

A acessibilidade das bases do DNA ao ataque qumico maior quan

do o DNA est em processo de replicao (i.e. ,durante a diviso celu
lar).A probabilidade de leses genticas por muitos agentes mutag
nicos est, portanto, relacionada com a frequncia de divises celu
lares. O feto cm desenvolvimento particularmente suscetvel, e os
agentes mutagnicos tambm so potencialmente teratognicos
(veja adiante). Isto tambm importante com relao mutagnese

Nefrotoxicidade
Clulas tubulares renais so expostas a altas
concentraes de frmacos e metablitos medida que a
urina concentrada.
A leso renal pode causar necrose papilar e/ou
tubular.
A inibio da sntese de prostaglandina por frmacos
no-esteroidais e antiinflamatrios causa vasoconstrio e
diminui a taxa de filtrao glomerular.

Mutagnese e carcinogenicidade

A mutagnese envolve a modificao do DNA

A mutao de proto-oncogenes ou genes supressores
de tumores leva carcinognese
Em geral, necessria mais de uma mutao.
Frmacos so causas relativamente incomuns (mas no
sem importncia) de defeitos congnitos e cnceres.

de clulas germinativas, sobretudo em meninas, pois em humanos a

produo de ovcitos primrios ocorre por meiode uma rpida suces
so de divises mitticas, logo no incio da embriognese. Cada ocito primrio, ento, passa por apenas duas divises posteriores, bem
mais tardiamente na vida, quando da ovulao. durante o incio da
gravidez, consequentemente, que as clulas de linhagemgerminativa do embrio feminino em desenvolvimento esto mais suscetveis
para sofrer mutagneses, sendo a mutao transmitida prole conce
bida, muitos anos aps a exposio ao agente mutagnico. No
homem, a diviso de clulas germinativas ocorre durante a vida, e a
sensibilidade a agentes mutagnicos est constantemente presente.
A importncia de frmacos, em comparao com outras substncias
qumicas, como poluentes e aditivos alimentares, como fator causal
na mutagnese no foi estabelecida, e tal evidncia epidemiolgica
sugere que elas so causas incomuns (mas no sem importncia) dc

malformaes fetais e cnceres.

CARCINOGENESE
A alterao do DNA o primeiro passo no processo complexo e
de vrias etapas da carcinognese (Cap. 5). Carcingenos so
substncias qumicas que causam cncer e podem interagir diretamente com o DNA, ou agirem estgio mais avanado, aumen
tando a probabilidade da mutao resultar em tumor (Fig. 53.2).
Os carcingenos so divididos em dois grupos.

Carcingenos genotxicos (i. e., mutagnicos, veja anterior

mente) ou "iniciadores", posteriormente divididos em:
carcingenos primrios, que agem diretamente no DNA
carcingenos secundrios, que devem ser convertidos em
um metablito reativo antes de afetarem o DNA; a maioria

dos carcingenos clinicamente importantes secundria.

Carcingenos epigenticos (/. e.,agentes que no causam, por
si s, leses genticas, mas aumentam a probabilidade de que
tal leso cause cncer). Os tipos mais importantes so os que
se seguem.

EFEITOS NOCIVOS DOS FARMACOS

"A
Carcingeno
primrio

Carcingeno
secundrio

Cocarcingeno

Promotor

Enzimas

reativo

As bactrias apresentam grandes vantagens como um sistema de

testes para mensurao da mutagenicidade, graas sua elevada
taxa de replicao. Os experimentos mais amplamente realiza
dos so variaes do teste de Ames, que mede a taxa de mutao
reversa (i. e., reverso de mutante forma selvagem) em
Salmonella typhimurium.

Alterao do
DNA
(mutao)

A cepa selvagem pode crescer em meio sem a adio de aminoci

do, pois ela pode sintetizar todos os aminocidos que precisa a partir
de fontes simples decarbono e nitrognio. O teste utiliza o fato de que
uma forma mutante do organismo no pode produzir histidina dessa
maneira e, portanto, cresce apenas num meio contendo esse amino
cido. O teste envolve o crescimento do mutante em um meio conten
do uma pequena quantidade de histidina, sendo o frmaco a ser testa
do adicionado cultura. Aps algumas divises, a histidina torna-se
escassa, e as nicas clulas que continuam a dividir-se so aquelas
que retornaram forma primitiva. A contagem das colnias que se
segue subcultura em placas deficientes em histidina revela a medi
da da taxa de mutao.

Expresso do oncogene

Transformao maligna

Fig. 53.2 Sequncia de eventos em mutagnese e

carcinognese.

para frmacos que iro ser utilizados por mulheres com algum
potencial reprodutivo, sobretudo (e obviamente) se destina
dos utilizao durante a gravidez. Limitaes similares des
ses testes aplicam-se aos testes de carcinogenicidade.

Testes in vitro para carcingenos genotxicos

metabolizanteS;

Metablito

53

Promotores: estes produzem cnceres quando adminis

trados aps um agente genotxico; exemplos incluem
steres deforbol e afumaa do cigarro (alm de hidrocar
bonetos aromticos carcinognicos).
Carcingenos: estes aumentam o efeito de agentes genotxicos quando administrados simultaneamente; exem
plos incluem steres de forbol (novamente) e vrios
hidrocarbonetos alifticos e aromticos. Deve-se dizer
que alguns produtos qumicos possuem atividades genotxicas, de promotor e carcinognicas.
Hormnios: alguns tumores so hormnio-dependentes
(Cap. 5 1), por exemplo os cnceres estrgeno-dependentes de mama e de tero, e os cnceres andrgeno-dependentes de prstata.

MENSURAO DA MUTAGENICIDADE
E CARCINOGENICIDADE
Muitos esforos foram realizados no sentido de desenvolver
experimentos que detectem a mutagenicidade e a carcinogenicidade. Estes podem ser divididos de modo geral em:
Testes in vitro para mutagenicidade. Estes so aplicveis para
o mapeamento de grande nmero de compostos, mas podem
dar resultados falso-negativos ou falso-positivos em termos

de carcinogenicidade.
Testes para carcinogenicidade somente em animais. So
caros econsomem tempo, masem geral so exigidos por agn
cias reguladoras antes de um novofrmaco ser licenciado para
uso em humanos. A principal limitao desse tipo de pesquisa
que existem importantes diferenas entre as espcies, sobre
tudo as relacionadas com o metabolismo de compostos estra
nhos e com a formao de produtos reativos.
Testes para teratognese somente em animais (teste de toxici
dade reprodutiva). Testes em fmeas grvidas so necessrios

Carcingenos primrios causam mutaes por ao direta no DNA

bacteriano, mas muitos carcingenos tm de ser convertidos em um
metablito ati vo (veja anteriormente). Portanto,necessrio incluir na
cultura enzimas que catalisem essa converso. Em geral, emprega-se
um extrato de fgado de um rato tratado com fenobarbital para induzir
enzimas hepticas. H muitas variaes combase no mesmo princpio.
Outros testes in vitro a curto prazo para substncias qumicas genotxicas incluem a mensurao da mutagnese em clulas de linfoma
murino e busca aberraes cromossmicas e trocas de cromtides
irms em clulas ovarianas de hamsters chineses. No entanto, todos os
testes in vitro do alguns resultados falso-negativos e falso-positivos.

Testes in vivo para carcinogenicidade

Testes in vivo para carcinogenicidade envolvem a deteco de
tumores em grupos de animais de teste. Testes de carcinogenici
dade so inevitavelmente lentos, pois costuma haver uma latn
cia de meses ou anos antes dos tumores se desenvolverem. Alm
disso, tumores podem desenvolver-se de forma espontnea em
animais-controle, e os resultados quase sempre oferecem apenas
evidncias equivocadas a respeito da carcinogenicidade do fr
maco testado, tornando difcil para a indstria e para as agncias

reguladoras decidirem o posterior desenvolvimento e o possvel

licenciamento de um produto. Nenhum dos testes descritos at
agora pode, de maneira confivel, detectar carcingenos epigenticos. Para faz-lo, necessrio medir o efeito da substncia
testada na produo de tumores com doses-limite do agente
genotxico. Tais testes ainda esto sendo validados.
So conhecidos poucos frmacos teraputicos que aumentam
o risco de cncer, sendo os grupos mais importantes aqueles que
agem no DNA, ou seja, frmacos citotxicos e imunossupressores (Caps. 51 e 14, respectivamente) e hormnios sexuais (i. e.,
estrgenos, Cap. 30). A pirimetamina (Cap. 49) mutagnica
quando em grandes concentraes, e o teste de carcinogenicida
de em camundongos da linhagemA (mas no em outras linhagens
ou espcies) foi positivo para o aumento de trs vezes em tumo
res pulmonares. O metoxisaleno (um psoraleno utilizado junta
mente com luz ultravioleta, PUVA, em centros especializados em
doenas da pele, para o tratamento de psorase), mutagnico e
carcinognico em modelos animais, e pode aumentar a incidn
ciade cncer de pele em humanos.

757

53

SEO 6

TPICOS ESPECIAIS

Carcingenos

Os carcingenos podem ser:

genotxicos, ou seja, causando mutaes
diretamente (carcingenos primrios) ou aps a
converso em metablitos reativos (carcingenos
secundrios)
epigenticos, ou seja, aumentando a possibilidade de
um mutgeno causar cncer, embora no sejam, eles
mesmos, mutagnicos.
Carcingenos epigenticos incluem "promotores", que
aumentam a taxa de cncer se administrados aps o
mutgeno, e "co-carcingenos", que aumentam a taxa se
administrados juntamente com ele. steres de forbol
possuem as duas aes.
Novos frmacos esto sendo testados para

mutagenicidade e carcinogenicidade.
O principal teste para mutagenicidade mede a
mutao reversa, em meio livre de histidina, de um
mutante de Salmonella typhimurium (que, ao contrrio de
sua forma selvagem, no pode crescer sem histidina) na
presena de:
a substncia qumica aser testada
um preparado de enzimas microssomais hepticas
para gerar metablitos reativos.
O crescimento da colnia indica que a mutagnese
ocorreu. O teste rpido e barato, mas ocorrem alguns
falso-positivos e falso-negativos.
Teste para carcinogenicidade:
envolve a dosagem crnica de grupos de animais

caro e demorado
no existe nenhum teste que realmente sirva para
carcingenos epigenticos.

TERATOGENESE E LESO FETAL

INDUZIDAS POR FRMACOS

758

Teratognese significa a produo de malformaes estruturais

grosseiras durante o desenvolvimento fetal, diferente de outros
tipos de leso fetal induzidopor frmacos, como retardamento do
crescimento, displasia (p. ex., bcio associado ao iodo), ou a
reduo assimtrica dos membros, resultante de vasoconstrio
causada pela cocana (Cap. 43), em ummembro que se desenvol
veria normalmente. Exemplos de frmacos que afetam o desen
volvimento fetal de maneira adversa so dados na Tabela 53.2.
Sabe-se que agentes externos podem afetar o desenvolvimen
to fetal desde a dcada de 1920, quando se descobriu que a radia
o X durante a gravidez causava malformaes fetais. A impor
tncia da infeco por rubolafoi reconhecidaduas dcadas mais
tarde, mas apenas em 1960 que os frmacos passaram a ser vis
tos como agentes causadores da teratognese: a experincia cho
cante com a talidomida levou a uma reavaliao amplamente
difundida quanto ao uso clnico de muitos outros frmacos, e
criao de entidades reguladoras de frmacos em muitos pases.
A maioria dos defeitos congnitos (cerca de 70%) ocorre sem o
reconhecimentode nenhum fator causal.Acredita-se que a expo
sio a frmacos ou a substncias qumicas durante a gestao
responsvel por apenas 1% de todas as malformaes fetais.
Enquanto essa porcentagem relativamente pequena (malfor
maes como fenda labial so muito comuns), os nmeros abso
lutos de crianas afetadas so substanciais.

MECANISMO DA TERATOGENESE
A poca da leso teratognica em relao ao desenvolvimento fetal
crtica na determinao do tipo e da magnitude do dano. O desen
volvimento fetal em mamferos passa por trs fases (Tabela 53.3):

formao do blastocisto
organognese
histognese e maturao da funo.
A diviso celular o principal processo que ocorre durante a for
mao do blastocisto. Durante essa fase, frmacos podem matar
o embrio pela inibio da diviso celular, mas, ocorrendo sua
sobrevivncia, seu subsequente desenvolvimento em geral no
parece estar comprometido. O etanol uma exceo, afetando o
desenvolvimento neste estgio inicial (Cap. 43).
Os frmacos podem causar malformaes grosseiras se admi
nistrados durante a organognese (dias 17-60). A organizao
estrutural do embrio ocorre em uma sequncia bem-definida:
olhos e crebro, esqueleto e membros, corao e vasos maiores,
palato e sistema urogenital. O tipo de malformao produzida
depende da poca de exposio ao teratgeno.
Os mecanismos celulares atravs dos quais substncias teratognicas produzem seus efeitos no so bem compreendidos.
H uma sobreposio considervel entre mutagenicidade e teratogenicidade. Em uma grande pesquisa, entre 78 compostos, 34
eram tanto teratognicos quanto mutagnicos, 19 eram negativos
em ambos os testes, e 25 (entre eles a talidomida) eram positivos
em um, mas no no outro. A leso ao DNA importante, mas
como na carcinognese no o nico fator. O controle da morfognese mal compreendido; derivados de vitamina A (retinides) esto envolvidos e so teratgenos potentes (veja adiante).
Teratgenos conhecidos tambm incluem muitos frmacos
(p. ex., metotrexato e fenitona) que no reagem diretamente
com o DNA, mas que inibem sua sntese pelo seu efeito no meta
bolismo dofolato (Cap. 22, p. 350). A administrao de folato
durante a gravidez reduz a frequncia tanto de malformaes
espontneas, quanto a de induzidas por frmacos, sobretudo
defeitos do tubo neural.
O feto depende de um suprimento adequado de nutrientes
durante o estgio final da histognese e da maturao funcional,
e o desenvolvimento regulado por vrios hormnios. Neste
estgio, malformaes estruturais grosseiras no surgem a partir
da exposio a mutgenos, mas frmacos que interfiram no supri
mento de nutrientes ou no meio hormonal podem apresentar efei
tos deletrios no crescimento e no desenvolvimento. A exposio
de um feto feminino a andrgenos a esta altura pode causar mas
culinizao. Nos anos 1950 (por motivos infundados), o estilbestrol foi comumente dado a mulheres grvidas com histrico de
aborto recorrente, e ele causa displasia da vagina no beb e gran
de incidncia de carcinoma da vagina em adolescentes e jovens
por volta de 20 anos de idade. A angiotensina IIrepresenta impor
tante papel nos estgios mais avanados do desenvolvimento
fetal e no funcionamento renal do feto, e inibidores de ECA e
antagonistas dos receptores de angiotensina ("sartanas") causam
oligohidrmnios e insuficincia renal se administrados durante
essa fase da gravidez. Eles foram associados a defeitos no crnio
em experincias em animais.

TESTE PARATERATOGENICIDADE
O desastre com a talidomida trouxe de maneira dramtica a
necessidade de testes de rotina para teratogenicidade em novos
frmacos teraputicos. A avaliao da teratogenicidade em huma
nos um problema particularmente difcil por inmeras razes.

EFEITOS NOCIVOS DOS FRMACOS

53

Tabela 53.2 Efeitos adversos no desenvolvimento fetal humano relatados para alguns frmacos
Agente

Efeito(s)

Teratogenicidade2

Oaptulo

Talidomida

Focomelia, defeitos cardacos, atresia do estomago etc.

53

Penicilamina

Pele frouxa etc.

14

Varfarina

Nariz em cela; crescimento retardado, defeitos nos membros,

olhos e sistema nervoso central

21

Corticosterides

Fenda palatina e catarata congnita rara

28

Andrgenos

Masculinizao em mulheres

30

Estrgenos

Atrofia testicular em homens

30

Estilbestrol

Adenose vaginal em fetos femininos, e tambm cncer

vaginal ou cervical

20 anos mais tarde

ou mais

30

Fenitona

Fenda palatina/labial, microcefalia, retardamento mental

40

Valproato

Defeitos do tubo neural (p. ex., espinha bfida)

40

Carbamazepina

Retardamento do crescimento da cabea do feto

40

Frmacos citotxicos (especialmente

antagonistas do folato)

Hidrocefalia, fenda palatina, defeitos do tubo neural etc.

51

Aminoglicosdeos

Surdez

46

Tetraciclina

Manchas nos ossos e dentes, esmalte fino nos dentes,

crescimento sseo prejudicado

46

Etanol

Sndrome alcolica fetal

43

Retinides

Hidrocefalia etc.

52

Inibidoresda enzima
conversora de angiotensina

Oligohidrmnio, insuficincia renal

19

aC, teratgeno conhecido (em animais experimentais e/ou no homem); S, teratgeno suspeito (em animais experimentais e/ou no homem). (Adaptado de Juchau 1989 Annu Rev
PharmacolToxicol 29: 1 65.)

Tabela 53.3 A natureza dos efeitos dos frmacos no desenvolvimento fetal

Estgio

Perodo de gestao em humanos

Principais processos celulares Afetado por

Formao do
blastocisto

0-16 dias

Diviso celular

Frmacos citotxicos, ?lcool

Organognese

17-60 dias aproximadamente

Histognese e
maturao funcional

60 dias at o final

Diviso
Migrao
Diferenciao
Morte
Igual ao anterior

Teratgenos
Teratgenos
Teratgenos
Teratgenos
Frmacos diversos (p. ex., lcool,
nicotina, frmacos antitireideos,
esterides)

Umadelas que a taxa de malformao "espontnea" alta (3%10% dependendo da definio de uma malformao significante)
e altamente varivel entre diferentes regies,grupos etrios e clas
ses sociais. So necessrios estudos em larga escala, que levam
muitos anos e muito dinheiro para serem realizados, alm de leva
rem a resultados sugestivos, e no conclusivos.
Estudos utilizando clulas-tronco embrionrias para a avalia
o da toxicidade no desenvolvimento tm se mostrado promis
sores (Bremer & Hartung, 2004, para uma reviso sob o ponto de
vista regulador). Mtodos in vitro, com base na cultura de clu

las, rgos ou embries inteiros, no foram, no entanto, desen

volvidos at o momento a ponto de predizer satisfatoriamente a
teratognese in vivo , e a maioria das agncias reguladoras requer
testes de teratogenicidade em roedores e mais uma espcie de
no-roedores (p. ex., coelho). O saco vitelnico visceral e o
desenvolvimento da placenta corioalantica do coelho parecemse mais com os dos humanos do que os dos roedores em alguns
aspectos (Foote & Carney, 2000). Fmeas grvidas recebem
variadas doses em diferentes nveis durante o perodo crtico da
organognese, e os fetos so examinados visando anomalias

759

53

SEO 6

S TPICOS ESPECIAIS

estruturais. No entanto, correlaes pobres entre espcies cruza

das significam que testes deste tipo no so confiveis na predi
o em humanos, e em geral recomendado que novos frmacos
no sejam utilizados na gravidez, a menos que isto seja essencial.

r
100

Vendas de talidomida
(1960 = 100)

EjP

Hl

ALGUNS TERATGENOS DEFINITIVOS

E PROVVEIS EM HUMANOS
Embora se tenha descoberto que muitos frmacos so teratognicos em graus variados em experincias com animais, relativamen
te poucos so sabidamente teratognicos em humanos (Tabela
53.2). Alguns dos mais importantes so discutidos a seguir.

Focomelia e anomalias
fetais relacionadas
(1961 =100)

50

Talidomida
A talidomida virtualmente nica na produo de, em dosagens
teraputicas, praticamente 100% de bebs malformados quando
administrada nas primeiras 3-6 semanas de gestao. Foiintrodu
zida em 1957, como hipntico e sedativo, com a caracterstica
especial de ser muito menos prejudicial em superdosagens do que
os barbitricos, e foi inclusiverecomendada para o uso especfico
durante a gravidez (com a propaganda: "o hipntico seguro").
Seguindo o procedimento normal na poca, ela foi submetida ape
nas ao teste de toxicidade aguda, e no ao teste de toxicidade cr
nica4 ou ao teste de teratogenicidade. A talidomida foi comerciali
zada em larga escala e com sucesso, e a primeira suspeita de sua
teratogenicidade surgiu no incio de 196 1,com relatos de um sbi
to aumento na incidncia de focomelia. Essa anomalia ("membros
de foca") consiste na ausncia do desenvolvimento dos ossos lon
gos dos braos e das pernas e era, at aquele momento, virtualmen
te desconhecida. A esta altura, cerca de 1 .000.000 de comprimidos
estavam sendo vendidos diariamente na Alemanha Ocidental.
Relatos de focomelia vieram simultaneamente de Hamburgo e
Sidney, e foi feita, ento, a conexo com a talidomida. O frmaco
foi retirado do mercado no final de 1961, quando, estima-se,
10.000 bebs malformados j haviam nascido (Fig. 53.3). Apesar
dos estudos intensivos, seu mecanismo permanece pouco com
preendido, embora investigaes epidemiolgicas tenham mos
tradode maneiramuitoclara a correlao entre o tempo de exposi
o e o tipo da malformao produzida (Tabela 53.4).

Frmacos citotxicos
Muitos agentes alquilantes (p. ex., clorambucil e cliclofosfamida) e antimetabolites (p. ex., azatioprina e mercaptopurina)
causam malformaes quando utilizados no incio da gravidez,
porm, com mais frequncia levam ao aborto (Cap. 51).
Antagonistas do folato (p. ex., metotrexato) produzem incidn
cia muito maior de grandes malformaes, evidentes tanto em
nascidos vivos quanto em fetos natimortos. (Por outro lado, o
cido flico, consumido antes da concepo e nas primeiras 12
semanas da gravidez, reduz o risco de defeitos "espontneos" do
tubo neural; Cap. 22, quadro clnico p. 35 1.)

4Neuropatia perifrica grave, levando a paralisia irreversvel e perda

sensorial, foi relatada 1 ano aps a introduo do frmaco e
posteriormente confirmada em vrios relatos. A empresa responsvel
pelo frmaco no foi to escrupulosa em sua ao a respeito desses
relatos (Sjostrom Nilsson, 1972), que foi logo eclipsada pela descoberta
de efeitos teratognicos, mas o efeito neurotxico foi grave o suficiente
por si s, para que se tornasse inevitvel sua retiradado mercado para
uso geral. Atualmente, o uso da talidomida ressurgiu de maneira
limitada com vrias aplicaes altamente especializadas. Ela prescrita
por especialistas (em dermatologia e em infeco por HIV, entre outros)
sob condies restritas e controladas com rigor.

760

1957

1958

1959

1960

1961

1962

Fig. 53.3 Incidncia de anomalias fetais maiores na

Europa Ocidental seguida da introduo e retirada da

talidomida.

Tabela 53.4 Teratognese da talidomida

Dias de gestao

Tipo de deformidade

21-22

Malformao das orelhas

Defeitos do nervo craniano
Focomelia dos braos
Focomelia dos braos e das
pernas
Malformao das mos
Estenose anorretal

24-27
28-29
30-36

Retinides
O etretinato, um retinide (/. <?., derivativo da vitamina A) com
efeitos marcantes na diferenciao da epiderme, um teratgeno
conhecido e causa grande quantidade de graves anomalias (nota
damente deformidades esquelticas) em fetos expostos.
Dermatologistas utilizam retinides para tratar doenas da pele
incluindo muitas, como acne e psorase, que so comuns em
mulheres jovens. O etretinato acumula-se na gordura subcutnea
e eliminado extremamente devagar, com quantidades detect
veis persistentes por muitos meses aps a descontinuao da
dosagem crnica. Por isso, as mulheres devem evitar a gravidez
por pelo menos 2 anos aps o tratamento. A acitretina um metablito ativo do etretinato. Ela igualmente teratognica, mas o
acmulo tecidual menor, e a eliminao pode, portanto, ser
mais rpida.

Metais pesados
Chumbo, cdmio e mercrio causam malformaes fetais em
humanos. A principal evidncia vem da doena de Minamata,
que recebeu este nome graas localidade no Japo onde ocorreu
uma epidemia na populao local, aps a ingesto de peixe con
taminado com metilmercrio que havia sido utilizado como fun
gicida por agricultores. Isto prejudicou o desenvolvimento cere
bral nos fetos expostos, resultando em paralisia cerebral e retar
damento mental, frequentemente com microcefalia. O mercrio,
como outros metais pesados, inativa muitas enzimas atravs da

EFEITOS NOCIVOS DOS FRMACOS

formao de ligaes covalentes com sulfidrila e outros grupa
mentos, e acredita-se que seja responsvel por essas anomalias
do desenvolvimento.

Frmacos antiepilpticos
Malformaes congnitas esto aumentadas em duas a trs vezes
em bebs de mes epilpticas. O interessante que todos os fr
macos existentes contra a epilepsia foram implicados, incluindo
a fenitona (sobretudo fenda palatina/labial), o valproato (defei
tos do tubo neural) e a carbamazepina (espinha bfida e hipospadia, uma malformao da uretra masculina), bem como os
mais recentes agentes (Cap. 40).

Varfarina
A administrao de varfarina (Cap. 21) no primeiro trimestre
est associada hipoplasia nasal e vrias anomalias do sistema
nervoso central afetando cerca de 25% dos bebs expostos. No
ltimo trimestre, ela no deve ser usada devido ao risco de
hemorragia intracraniana no beb durante o parto.

Antiemticos
Antiemticos foram amplamente utilizados para tratar a mese
matinal gravdica no incio da gravidez, e alguns so teratognicos em animais. Resultados de exames em humanos no so con
clusivos, no trazendo nenhuma evidncia clara de teratogenicidade. No entanto, prudente evitar o uso desses frmacos em
pacientes grvidas, se possvel.

AVALIAO DO POTENCIAL GENOTXICO

O registro de produtos farmacuticos requer avaliao abrangen
te de seu potencial genotxico. Por no haver nenhum teste ade
quado, o mtodo mais comumente recomendado pela Interna

53

1997 4: 5-7) realizar uma bateriade testes invitro ein vivo para
genotoxicidade. A bateria a seguir frequentemente utilizada:
um teste para mutao gnica em bactria
um teste in vitro com avaliao citogentica do* dano cromossmico
um teste in vivo para dano cromossmico usando clulas
hematopoticas de roedores
teste de toxicidade reprodutiva
teste para carcinogenicidade.

REAES ALRGICAS AOS FRMACOS

Reaes alrgicas de diversos tipos so uma forma comum de
resposta adversa aos frmacos. A maioria dos frmacos, sendo
substncias de baixo peso molecular, no , por si s, imunognica. Um frmaco ou seus metablitos podem, no entanto, agir
como um hapteno pela interao com uma protena, para formar
um conjugado estvel que imunognico (Cap. 13). A base imu
nolgica de algumas reaes alrgicas a frmacos foi bem enten
dida, mas quase sempre as reaes so inferidas pelas suas carac
tersticas clnicas, e faltam evidncias diretas a respeito do meca
nismo imunolgico. Os principais critrios que sugerem umaresposta imune so os seguintes:
O tempo de durao difere da ao principal do frmaco; ele
atrasado em relao ao incio do tratamento ou ocorre apenas
com exposio repetida ao frmaco.
A alergia pode resultar de doses que so muito pequenas para
provocar efeitos farmacodinmicos.
A reao ocorre conforme uma das sndromes clnicas asso
ciadas a alergias tipos I,II, IIIe IV da classificao de Geil
e Coombs (adiante e Cap. 13) e no relacionada com o
efeito farmacodinmico do frmaco.

tional Conference on Harmonisation (ESRA Rapporteur

Teratognese e leso fetal induzidas

por frmacos

Teratognese significa a produo de malformaes

estruturais grosseiras do feto (p. ex., a ausncia dos
membros aps a talidomida). Leses menos abrangentes
podem ser produzidas por muitos frmacos (Tabela53.2).
Menos de 1% dos defeitos fetais congnitos atribudo aos
frmacos administrados me.
Malformaes grosseiras so produzidas somente se os
teratgenos agem durante a organognese. Isto ocorre
durante os primeiros 3 meses de gravidez, mas aps a
formao do blastocisto. A leso fetal induzida por frmacos
rara durante a formao do blastocisto (exceo: sndrome
alcolica fetal) e aps os primeiros 3 meses (exceo:
inibidoresda enzima conversora de angiotensina e
sartanas).
Os mecanismos de ao de teratgenos no so
claramente compreendidos, embora a leso ao DNA seja
um fator.
Em geral, novos frmacos so testados em fmeas
grvidas de pelo menos uma espcie de roedor e uma de
no-roedor (p. ex., coelho).

A incidncia geral de reaes alrgicas aos frmacos relatada de

diferentes maneiras como sendo entre 2% e 25%. A maioria so
pequenas erupes cutneas. Reaes graves (p. ex., anafilaxia,
hemlise e depresso da medula ssea), que podem ser fatais, so
raras. As penicilinas, que so a causa mais comum de anaflaxia
induzida por frmacos, produzem essa resposta em cerca de 1em
50.000 pacientes expostos. Erupes cutneas podem ser graves,
e fatalidades ocorrem com a sndrome de Stevens-Johnson (pro
vocada, por exemplo, por sulfonamidas) e com necrlise epidr
mica txica (que pode ser causada pelo alopurinol).

Mecanismos imunolgicos
A formao de um conjugado imunognico entre uma pequena
molcula e uma protena endgena requer uma ligao covalen
te. Na maioria dos casos, metablitos reativos, e no o frmaco
em si, so os responsveis. Tais metablitos reativos podem ser
produzidos durante a oxidao do frmaco ou por fotoativao na
pele. Tambm podem ser produzidos pela ao de metablitos
txicos de oxignio gerados por leuccitos ativados. Raramente
(p. ex., no lpus eritematoso induzido por frmacos), a parte reativa interage para formar um imungeno com componentes
nucleares (DNA, histona) em vez de protenas (veja adiante). A
conjugao com uma macromolcula , em geral, essencial,
embora a penicilina seja uma exceo, pois ela pode formar pol
meros suficientemente grandes em soluo paraprovocar reao
anafiltica em indivduos sensibilizados, mesmo sema conjuga
o com uma protena. Conjugados de penicilina e seus metab
litos com protenas tambm so formados e podem agir como
imungenos.

761

53

SEO 6

3 TPICOS ESPECIAIS

Tipos clnicos de respostas alrgicas

aos frmacos
Na classificao de Geil e Coombs de reaes de hipersensibili
dade (Cap. 13), as reaes dos tipos I, IIe III so mediadas por
anticorpos e a do tipo IV mediada por clulas. As reaes adver
sas aos frmacos envolvem tanto reaes mediadas por anticor
pos quanto por clulas. A manifestao clnica mais importante
de hipersensibilidade inclui choque anafiltico, reaes hemato
lgicas, dano alrgico ao fgado, entre outras.

Choque anafiltico
O choque anafiltico veja tambm o Captulo 23 umares
posta de hipersensibilidade do tipo I. uma reao sbita, pe a
vida em risco, e resultado da liberao de histamina, leucotrienos e outros mediadores (Cap. 13).As principais caractersticas

incluem erupes de urticaria, edema dos tecidos moles, broncoconstrio e hipotenso.

Penicilinas so os frmacos que apresentam maior probabili
dade de causar reaes anafilticas e somam cerca de 75% das
mortes anafilticas, refletindo a frequncia de seu uso na prtica
clnica. Outros frmacos que podem causar anafilaxias incluem
vrias enzimas, como, por exemplo, a estreptoquinase (Cap.
2 1 ), a asparaginase (Cap. 51); hormnios, por exemplo, a corticotrofna (hormnio adrenocorticotrfico; Cap. 28); a heparina
(Cap. 21); as dextranas; agentes de contraste radiolgico; vaci
nas; e outros produtos sorolgicos. Foirelatada a anafilaxia com
anestsicos locais (Cap. 44), o anti-sptico clorexidina e com
muitos outros frmacos, mas isto incomum. O tratamento para
anafilaxia assinalado no Captulo 23.
Em alguns casos, possvel realizar testes cutneos para a
presena de hipersensibilidade anafiltica, o que envolve a injeo de uma pequena dose intradrmica. Algumas vezes, isso
realizado se o paciente relata que alrgico a um frmaco espe
cfico. No entanto, o teste no completamente confivel, e
pode, ele mesmo, provocar uma reao grave. A utilizao de
peniciloilpolilisina como um reagente para o teste cutneo de
alergia penicilina um importante avano quanto ao uso da
penicilina,pois dispensa a necessidade de conjugar a substnciateste, reduzindo, assim, a probabilidade de um falso-negativo.
Esto disponveis outros testes especializados a fim de detectar
especificamente a presena da imunoglobulina E no plasma, ou
para medir a liberao de histamina dos basfilos do paciente,
mas no so utilizados rotineiramente.

Outras reaes de hipersensibilidade do tipo Iinduzidas por

frmacos incluem broncoespasmo (Cap. 23) e urticaria.

Reaes hematolgicas

762

As reaes hematolgicas induzidas por frmacos podem ser

produzidas pela hipersensibilidade dos tipos II, IIIou IV. As rea
es do tipo IIpodem afetar lodo e qualquer elemento formado
do sangue, que podem ser destrudos por efeitos tanto nas clulas
sanguneas circulantes, como em suas antecessoras na medula
ssea. Essas reaes envolvem a ligao do anticorpo a um com
plexo frmaco-macromolcula na membrana da superfcie celu
lar. A reao antgeno-anlicorpo ativa o complemento, levando
lise (Fig. 13 .1) ou provoca o ataque dos linfcitos T-killer ou leu
ccitos fagocticos. A anemia hemoltica foi mais comumente
relatada com sulfonamidas e frmacos relacionados (Cap. 46) e
com o frmaco anti-hipertensivo metildopa (Cap. 1 1), o qual
ainda amplamente utilizada no tratamento de hipertenso
durante a gravidez. Com a metildopa, ocorre hemlise significa
tiva em menos de um 1 % dos pacientes, mas o surgimento de
anticorpos direcionados contra a superfcie dos eritrcitos
detectvel em 15% pelo teste de Coombs. Os anticorpos so dire

cionados contra os antgenos Rh. mas no se sabe como a metil

dopa produz esse efeito.
A agranulocitose (total ausncia de neutrfilos circulantes)
induzida porfrmacos em geral observada em 2-12 semanas
aps o incio do tratamento, mas pode surgir de maneira repenti
na. Frequentemente, surgem lceras na boca, inflamao grave
na garganta ou outra infeco. O soro do paciente lisa os leucci
tos de outros indivduos, e anticorpos antileucocitrios circulan
tes podem, em geral, ser detectados imunologicamente.
Frmacos associados a agranulocitose incluem AINEs, sobretu
do fenilbutazona (Cap. 14); carbimazol (Cap. 29); clozapina
(Cap. 38); e sulfonamidas, alm dos frmacos relacionados (p.
ex., tiazidas e sulfonilurias). A agranulocitose rara, porm
coloca a vida em risco. Depois que se interrompe a agresso com
o frmaco, a recuperao quase sempre lenta ou ausente. A des
truio de leuccitos mediada por anticorpos pode ser diferencia
da do efeito direto de frmacos citotxicos (Cap. 5 1), que causam
granulocitopenia, rpida no incio, e previsivelmente reversvel
e relacionada com a dosagem.
A trombocitopenia (reduo no nmero de plaquetas) pode
ser causada por reaes do tipo II quinina (Cap. 49), heparina
(Cap. 21) e diurticos tiazdicos (Cap. 24).
Alguns frmacos (sobretudo o cloranfenieol) podem supri
mir todas as trs linhagens de clulas hematopoticas, dando ori
gem anemia aplstica (anemia com agranulocitose e tromboci
topenia associadas).
A distino entre as reaes de hipersensibilidade dos tipos III
e IV como causa de reaes hematolgicas no clara, e ambos
os mecanismos podem estar envolvidos.

Leso alrgica ao fgado

A maioria das leses alrgicas ao fgado induzidas por frmacos
resulta de efeitos txicos diretos dos mesmos ou de seus metablitos, como j descrito aqui. No entanto, reaes de hipersensibi
lidade algumas vezes esto envolvidas, sendo um exemplo parti
cular a necrose heptica induzida pelo halotano (Cap. 36). O trifluoracetilcloreto, o metblito reativo do halotano, liga-se a
uma macromolcula para formar um imungeno. A maioria dos
pacientes com leso heptica induzida pelo halotano possui anti
corpos que reagem com conjugados halotano-transportador. Os
antgenos halotano-protenas podem ser expressos na superfcie
dos hepatcitos. A destruio das clulas ocorre por meio de rea
es de hipersensibilidade do tipo II,envolvendo clulas T -killer
e reaes do tipo III tambm podem contribuir.

Outras reaes de hipersensibilidade

As manifestaes clnicas das reaes de hipersensibilidade do
tipo IV so diversas, variando de pequenas erupes cutneas a
doenas auto-imunes generalizadas. Essas reaes podem vir
acompanhadas de febre. Erupes cutneas podem ser mediadas
por anticorpos, mas em geral so mediadas por clulas. Elas
variam de erupes brandas esfoliao fatal. A sndrome de
Stevens-Johnson umaerupo muito grave e generalizada que se
estende para o trato alimentar e traz mortalidade aprecivel. Em
alguns casos, as leses so fotossensveis, provavelmente porque
a luz ultravioleta converte o frmaco em produtos reativos.
Alguns frmacos (sobretudo a hidralazina e a procainamida) podem produzir uma sndrome auto-imune que lembra o
lpus eritematoso sistmico. Este um distrbio multissistmico, no qual ocorre leso imunolgica a vrios rgos e tecidos
(incluindo articulaes, pele, pulmo, sistema nervoso central e
rim), causado particularmente, mas no exclusivamente, por rea
es de hipersensibilidade do tipo III.A enorme gama de anticor
pos direcionados contra componentes "prprios" foi chamada de

EFEITOS NOCIVOS DOS FRMACOS

"tempestade auto-imune". Os anticorpos reagem com determi
muitas molculas, por exemplo, o
componente fosfodister do DNA, RNA e fosfolipdeos. No
lpus eritematoso sistmico induzido por frmacos, o imungenantes compartilhados por

53

no pode ser resultado da parte reativa do frmaco interagindo

com o material nuclear, sendo comum a leso s articulaes e ao
pulmo. Em geral, a condio se resolve quando se interrompe o
tratamento com o frmaco agressor.
#

Reaes alrgicas aos frmacos

Frmacos ou seus metablitos reativos podem ligar-se
covalentemente a protenas para formar imungenos.
A penicilina (que tambm forma polmeros imunognicos)
um exemplo importante.
Reaes alrgicas induzidas porfrmacos
(hipersensibilidade) podem ser mediadas por anticorpos
(tipos I, II, III) ou por clulas (tipo IV). Manifestaes
clnicas importantes incluem as seguintes.
choque anafiltico (tipo I): muitos frmacos podem
caus-lo, e a maioria das mortes provocada pela
penicilina

reaes hematolgicas (tipos II, III ou IV):

incluem anemia hemoltica (p. ex., metildopa),
agranulocitose (p. ex., carbimazol), trombocitopenia
(p. ex., quinina) e anemia aplstica (p. ex., cloranfenicol)
hepatite (tipos II, III): por exemplo halotano, fenitona
erupes (tipos i, IV): geralmente so brandas, mas
podem ameaar a vida (p. ex., sndrome de
Stevens-Johnson)
lpus eritematoso sistmico induzido por frmacos
(principalmente tipo II): so formados anticorpos
contra material nuclear (p. ex., hidralazina).

REFERENCIAS E LEITURA ADICIONAL

Bhogal N, Grindon C, Combes R, Balls M 2005
Toxicity testing: creating a revolution based on
new technologies. Trends Biotcchnol 23: 299307 {Rev o valor aluai e provavelmentefuturo
das novas tecnologias em relao ao exame
toxicolgico)
Bremer S. Hartung T 2004 The use of embryonic
stem cells for regulatory developmental toxicity
testing in vitro the current status of test

development. Curr Pharm Des 10: 2733-2747

(Resume os requisitos para um teste de
embriotoxicidade in vitro necessrio para
desenvolver um teste de toxicidade regulador)
Briggs G G, Freeman R K, Sumner J Y 2001 Drugs
in pregnancy and lactation, 6th cdn. Williams &
Wilkins. Baltimore (Guia de referncia
inestimvel sobre os riscosfetais e neonatais
destinado a mdicos que cuidam de mulheres
grvidas)
Brimblecombe R W, Dayan A D 1993 Preclinical
toxicity testing. In: Burley D M, Clarke J M,
Lasagna L (eds) Pharmaceutical medicine, 2nd
edn. Edward Arnold, London, pp. 12-32
(Reviso acadmica)
Collins M D. Mayo G E 1999 Teratology of
retinoids. Annu Rev Pharmacol Toxicol 39:
399-430 (Resume os princpios da teratologia
aplicveis aos retinides e descreve a
transduo de sinais dos retinides e a
toxicintica)

Davila J C, Rodriguez R J, Melchert R B, Acosta D

1998 Predictive value of in vitro model systems
in toxicology. Annu Rev Pharmacol Toxicol 38:
63-96 (Resume o modelo de sistemas in vitro
para investigar a toxicidade em rgos, com
exemplos de toxicidade cutnea e ocular, e o
papel do metabolismo dosfrmacos na
hepatotoxicidade, alm do uso de modelo de
sistemas in vitro no desenvolvimento de
frmacos)
Farrar H C. Blumer J L 1991 Fetal effects of
maternal drug exposure. Annu Rev Pharmacol

3 1 : 525-547 (Rev a teratologia, os efeitos

farmacolgicos nosfetos, a teratognese e a
farmacologia fetal)
Foote R H, Carney E W 2000 The rabbit as a model
for reproductive and developmental toxicity
studies. Reprod Toxicol 14: 477-493 (Discute o
uso do coelho nos estudos da toxicidade dos
frmacos para o desenvolvimento e nos estudos
da teratologia)
Glassman A H, Bigger J T 200 1 Antipsychotic
drugs: prolonged QTc interval, torsade de
pointes, and sudden death. Am J Psychiat 158:
1774-1782 (Rev os mecanismos dos frmacos
antipsicticos e o risco de "torsades de pointes"
e de morte sbita associado ao seu uso; a
tioridazina o antipsictico que apresenta
maior risco)
Hanson J W, Streissguth A P, Smith D W 1978 The

effects of moderate alcohol consumption during

pregnancy on fetal growth and morphogenesis.
J Paediatr 92: 457-460
Hay A 1988 How to identify a carcinogen. Nature
332: 782-783
Hinson J A, Roberts D W 1992 Role of covalent and
noncovalent interactions in cell toxicity: effects
on proteins. Annu Rev Pharmacol Toxicol 32:

471-510
Huff J. Haseman J, Rail D 1991 Scientific concepts,
value, and significance of chemical
carcinogenesis studies. Annu Rev Pharmacol
Toxicol 31: 621-652
Kenna J G Knight T L, van Pelt FNAM 1 993
Immunity of halothane metabolite-modified
proteins in halothane hepatitis. Ann NY Acad
Sci 685: 646-661
Lutz W K, Maier P 1988 Genotoxic and epigenetic
chemical carcinogens: one process, different
mechanisms. Trends Pharmacol Sci 9: 322-326
Moss A J 1993 Measurement of the QT interval and
the risk of QTc prolongation: a review. Am J
Cardiol 72: 23B-25B

Murray M D, Brater D C 1993 Renal toxicity of the

nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Annu
Rev Pharmacol Toxicol 33: 435-465
Nicotera P. Bellomo G Orrenius S 1992 Calciummediated mechanisms in chemically-induced
cell death. Annu Rev Pharmacol Toxicol 32:
449-470 (Discute o papel do Ca2* no incio do
desenvolvimento da leso celular)
Park B K, Kitteringham N R, Maggs .1 L et ai. 2005
The role of metabolic activation in druginduced hepatotoxicity. Annu Rev Pharmacol
Toxicol 45: 177-202 (Rev as evidncias de
formao de metablitos reativos a partir de
frmacos hepatotxicos, como o paracetamol, o

tamoxifeno, o diclofenaco e a troglitazona, e as

atuais hipteses de como esse processo leva
leso heptica)
Parng C 2005 In vivo zebra fish assays for toxicity
testing. Curr Opin Drug Discov Devel 8: 100106 (O rastreamento eficaz in vivo da
toxicidade no incio do desenvolvimento pode
reduzir o nmero de compostos que evoluem
para testes de fase avanada, realizados com
animais, que so laboriosos e dispendiosos. O
peixe transparente zebra fish proporciona
acessibilidade aos rgos, tecidos e at s
clulas de seu corpo e tem surgido como um
modelo de organismo para os testes de
toxicidade. Os exames diretos in vivo com o
zebra fish (peixe listrado) podem servir como
etapa intermediria entre os testes com clulas
e aqueles realizados com mamferos, agilizando
assim o tempo necessrio para o
desenvolvimento de frmacos)
Pirmohamed M 2003 Drug-induced apoptosis:
clinical significance. Drug Metab Rev 35: 24-24
48 (suppl 1)
Pirmohamed M 2004 Role of the immune system in
idiosyncratic drug reactions. Drug Metab Rev
36: 29-29: 58 (suppl 1)
Pirmohamed M. James S, Meakin S et al. 2004
Adverse drug reactions as cause of admission to

763

53

SEO 6

3 TPICOS ESPECIAIS

hospital: prospective analysis of 18,820

patients. Br Med J 329: 15-19 (Houve 1225
internaes hospitalares em decorrncia de
reaes adversas provocadas porfrmacos. A
permanncia mdia no leito foi de 8 dias, sendo
responsvel por 4% da capacidade hospitalar
de leitos. O custo anual projetado de 466
milhes 1.799,28 milhes de reais). A maioria
das reaes poderia ter sido evitada. Os
frmacos normalmente implicados foram a
aspirina e outros AINEs, os diurticos e a
vatfarina; a reao mais comum foi o
sangramento gastrointestinal)
Plante I,Charbonneau M, Cyr D G 2002 Decreased
gap junctional intercellular communication in
hexachlorobenzene-induced gender-specific
hepatic tumor formation in the rat.
Carcinogenesis 23: 1243-1249 (O
hexaclorohenzeno, um carcingeno epigentico,
induz alteraes a longo prazo, dependentes do
sexo, na comunicao intercelular do tipo
juno comunicante de fgados de ratas; esse
efeito parece ser um mecanismo decisivo na
carcinognese heptica e no estmulo aos

<

tumores)

Pohl L R. Satoh H, Christ D D, Kenna J G 1988

The immunologic and metabolic basis of drug
hypersensitivities. Annu Rev Pharmacol 28:
367-387

764

Pumford N R, Halmes N C 1997 Protein targets of

Tambm rev o papel da infeco virai como

xenobiotic reactive intermediates. Annu Rev

Pharmacol Toxicol 37: 91-117 (Toxicidade
intrnseca versus idiossincrsica)
Raffray M, Cohen G M 1997 Apoptosis and
necrosis in toxicology: a continuum or distinct
modes of cell death? Pharmacol Ther 75: 153177 (Processos basicamente diferentes, com
apenas uma uniformidade limitada em nvel

fator predisponente)

molecular)

Rawlins M D, Thomson J W 1 985 Mechanisms of

adverse drug reactions. In: Davies D M (ed)
Textbook of adverse drug reactions, 3rd edn.
Oxford University Press, Oxford, pp. 12-38
(Classificao de tipo A e B)
Scales M D C 1993 Toxicity testing. In: Griffin J P.
O' Grady J, Wells F O (eds) The textbook of
pharmaceutical medicine. Queen's University
Press, Belfast, pp. 53-79 (Reviso cuidadosa)
Sjostrom H, Nilsson R 1972 Thalidomide and the
power of the drug companies. Penguin Books,
London Svensson C K, Cowen E W, Gaspari A
A 2001 Cutaneous drug reactions. Pharmacol
Rev 53: 357-380 (Trata da epidemiologia, da
morfologia clnica e dos mecanismos. Avalia o
atual conhecimento de quatro tipos de reao
farmacolgica cutnea: a reao imunolgica
do tipo imediato, a reao imunolgica do tipo
retardado, a fotossensibilidade e a auto-imune.

Uetrecht J 2003 Screening for the potential of a

drug candidate to cause idiosyncratic drug
reactions. Drug Discov Today 8: 832-837
(Destaca as atuais hipteses mecanicistas das
reaes farmacolgicas idiossincrticas e
discute os rumosfuturos do desenvolvimento de
testes preditivos melhores)
Walker D K 2004 The use of pharmacokinetic and
pharmacodynamic data in the assessment of
drug safety in early drug development. Br J
Clin Pharm 58: 601-608 (O perfil
farmacocintico umfator importante na
avaliao da segurana durante o
desenvolvimento inicial dos frmacos,
especialmente em relao a parmetros de
segurana como o prolongamento do intervalo
QT, condio na qual as concentraes
plasmticas livres so preditivas;j existem
procedimentos que permitem essa avaliao
com microdoses - so discutidas algumas
potenciais limitaes)
Weisburge J H. Williams G M 1984 New, efficient
approaches to test for carcinogenicity of
chemicals based on their mechanisms of action.
In: Zbinden G et al. (eds) Current problems in
drug toxicology. Libbey, Paris (Mtodo de
classificao dos carcingenos)