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Outros transmissores
e moduladores
Introduo 492
Aspectos funcionais
493
Dopamina 494
494
5-Hidroxitriptamina 498
Vias5-HTnoSNC
498
Acetilcolina 500
Vias colinrgicas no SNC 500
Receptores da acetilcolina 501
Aspectos funcionais 501
Purinas 502
Histamina 503
Outros mediadores do SNC 503
Melatonina 503
Oxido ntrico 503
Mediadores lipdicos 505
Uma mensagem final 505
CONSIDERAES GERAIS
As principais "aminas" transmissoras no sistema
nervoso central (SNC), especificamente a
noradrenalina, dopamina, 5-hidroxitriptamina (5-HT,
serotonina) e acetilcolina (ACh), so descritas neste
captulo, com breve viso geral dos outros mediadores,
incluindo a histamina, a melatonina e as purinas. As
monoaminas foram os primeiros transmissores do SNC
a serem identificados e, durante os anos 1 960, uma
combinao de neuroqumica e neurofarmacologia
levou a muitas descobertas importantes sobre seus
492
INTRODUO
Embora saibamos muito sobre os vrios mediadores diferentes.
seus receptores cognatos e sobre os mecanismos de sinalizao a
nvel celular, quando descrevemos seus efeitos na funo cere
bral camos em termos relativamente crus os psicofarmacologistas apertaro nossos pescoos por subestimar assim a sofisti
cao de suas medidas ,como "coordenao motora","alerta" .
"comprometimento cognitivo" e "comportamento explorat
rio". A distncia entre estes dois nveis de compreenso (o Grand
Canyon referido no Cap. 32) ainda frustra os melhores esforos
de ligar a ao do frmaco no aspecto molecular e a ao do fr
maco no aspecto teraputico. As modernas abordagens, como
uso de tecnologia com animal transgnico (Cap. 6), e tcnicas
no-invasivas de imagem esto ajudando a forjar laos, porir.
ainda h um longo caminho a trilhar.
Mais detalhes sobre o contedo deste captulo podem se:
encontrados em Davis et ai (2002) e Cooper et al. (2003).
NORADRENALINA
Os processos bsicos responsveis pela sntese, armazenamento,
liberao e recaptula da noradrenalina so os mesmos no crebro
na periferia (Cap. 1 1), e os mesmos tipos de adrenoceptores so
ambm encontrados nas localizaes pr e ps-sinpticas no
-rebro.
34
ASPECTOS FUNCIONAIS
A noradrenalina aplicada aos neurnios individuais causa, usual
mente, inibio e, na maioria dos casos isto produzido pela ativao de (3-adrenoceptores ligados ao acmulo de AMPc. Em
algumas situaes, entretanto, a noradrenalina tem um efeito
excitador, que mediado tanto pelos a-adrenoceptores quanto
pelos [3-adrenoceptores, e envolve outras vias de transduo de
sinais (Caps. 3 e 4). Veja Ashton-Jones (2002), para uma reviso
recente.
Alerta e humor
A ateno foi focalizada, principalmente, no LC, que a fonte da
maior parte da noradrenalina liberada no crebro, e de onde a atividade neuronal pode ser medida com eletrodos implantados. Os
neurnios do LC esto silentes durante o sono, e sua atividade
aumenta com o alerta comportamental. Os estmulos "para des
pertar" de um tipo no familiar ou ameaador excitam estes neu
rnios muito mais efetivamente que os estmulos familiares. Os
frmacos semelhantes anfetamina, que liberam catecolaminas
no crebro, aumentam o despertar, o alerta e a atividade explora
tria (embora, neste caso, os disparos dos neurnios do LC
sejam, de fato, reduzidos pelos mecanismos de retroalimenta
o; Cap. 42).
H ntima relao entre o humor e os estados de alerta; os indi
vduos deprimidos esto usualmente letrgicos e no respondem
aos estmulos externos. A hiptese das catecolaminas para os dis
trbios afetivos (Cap. 39) sugeriu que a depresso resulta de uma
deficincia funcional da noradrenalina em certas partes do cre
bro, enquanto a maniaresultado excesso. Isto permanece contro
verso, e achados subsequentes sugerem que a 5-HT pode ser mais
importante que a noradrenalina em relao ao humor.
NORADRENALINA
Medula espinal
Fig. 34.1 Vias da noradrenalina no crebro. A localizao
dos principais grupos de corpos celulares e dos tratos das fibras est em
cor laranja. As reas sombreadas mais claras mostram a localizao dos
terminais noradrenrgicos. Am, ncleo amigdalide; C, cerebelo; Hip,
hipocampo; Hyp, hipotlamo; LC, locus coeruleus] FPM, feixe
prosenceflico medial; NTS, ncleo do trato solitrio (ncleo sensitivo do
vago); FR, formao reticular do tronco cerebral; Sep, septo; SN,
substncia negra; Str, corpo estriado; Th, tlamo.
O papel tanto central quanto perifrico das sinapses noradrenrgicas no controle da presso sangunea mostrado pela ao dos
frmacos hipotensivos, tais como a clonidina e a metildopa
(Caps. 1 1 e 19), que diminuem a descarga dos nervos simpticos
emergentes do SNC. Eles causam hipotenso quando injetados
localmente no bulbo ou no quarto ventrculo, em quantidades
muito menores que as necessrias quando os frmacos so dados
sistemicamente. A noradrenalina e outros agonistas dos a2-adrenoceptores apresentam o mesmo efeito quando injetados local
mente. As sinapses noradrenrgicas no bulbo provavelmente for
mam parte da via reflexa barorreceptora, porque aestimulao ou
o antagonismo dos a2-adrenoceptores, nesta parte do crebro,
tm efeito poderoso na atividade dos reflexos barorreceptores.
As fibras noradrenrgicas ascendentes correm para o hipot
lamo, e as fibras descendentes correm para a regio do corno
lateralda medula espinal, agindo para aumentar a descarga sim
ptica na periferia.Foi sugerido que estes neurnios reguladores
podem liberar adrenalina em vez de noradrenalina. Algumas
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O SISTEMA NERVOSO
clulas contendo catecolamina no tronco cerebral contm feniletanolamina N-metil transferase (a enzima que converte a noradrenalina em adrenalina; Cap. 11), e a inibio desta enzima
interfere no reflexo barorreceptor.
DOPAMINA
A dopamina particularmente importante para a neurofarmacologia, porque ela est envolvida em vrios distrbios comuns da
funo cerebral, notadamente a doena de Parkinson, a esquizo
frenia e o distrbio do dficit de ateno, bem como na dependn
cia aos frmacos e em certos distrbios endcrinos. Muitos dos
frmacos usados clinicamente para tratar estas situaes agem
influenciando a transmisso da dopamina.
A distribuio da dopamina no crebro mais restrita que a da
noradrenalina. A dopamina mais abundante no corpus striatum
(corpo estriado), uma parte do sistema motor extrapiramidal
envolvida na coordenao dos movimentos (Cap. 35), e elevadas
concentraes tambm ocorrem em certas partes do sistema lmbico e do hipotlamo (onde sua liberao no suprimento sangu
neo hipofisrio inibe a secreo de prolactina; Cap. 28).
A sntese de dopamina segue a mesma rota que a da noradre
nalina (Fig. 11.2), especificamente a converso de tirosina para
dopa (o passo limitador da velocidade), seguida por descarboxilao para formar dopamina. Os neurnios dopaminrgicos no
possuem a dopamina p-hidroxilasee, assim, no produzem nora
drenalina.
A dopamina amplamente recapturada, aps sua liberao
dos terminais nervosos, por um transportador especfico para a
dopamina, pertencente grande famlia dos transportadores de
monoaminas (Cap. 4). Ele metabolizado pelamonoaminoxidase e pela catecol-O-metiltransferase (Fig. 34.2), sendo os princi
pais produtos o cido diidroxifenilactico (ADHFA) e o cido
homovanlico (AHV, o derivado metoxi do ADHFA). O conte
do de AHV do crebro frequentemente usado como ndice de
renovao da dopamina. Os frmacos que causam liberao de
dopamina aumentam o AHV, geralmente sem alterar a concen
trao de dopamina. O ADHFA e o AHV e seus conjugados sul
fatados so eliminados na urina, o que fornece um ndice da libe
rao de dopamina nos seres humanos.
A 6-hidroxidopamina, que destri seletivamente os termi
nais nervosos dopaminrgicos, usada comumente como uma
ferramenta de pesquisa. Ela captada pelo transportador de
dopamina e convertida em um metablito reativo que provoca
citotoxicidade oxidativa.
494
Noradrenalina no SNC
Os mecanismos para sntese, armazenamento,
liberao e recaptao da noradrenalina no sistfema
nervoso central (SNC) so essencialmente os mesmos da
periferia, bem como o so os receptores (Cap. 11).
Os corpos celulares noradrenrgicos ocorrem em grupos
discretos, principalmente na ponte e no bulbo, sendo o
locus coeruleus um destes importantes grupos celulares.
As vias noradrenrgicas, que correm, principalmente, no
feixe prosenceflico medial e nos tratos medulares
descendentes, terminam difusamente no crtex, no
hipocampo, no hipotlamo, no cerebelo e na medula
espinal.
As aes da noradrenalina so principalmente inibidoras
((3-receptores), porm algumas so excitadoras
(a ou (3-receptores).
Acredita-se que a transmisso noradrenrgica seja
importante:
no sistema "de alerta", controlando o despertar e o
alerta
na regulao da presso sangunea
no controle do humor (a deficincia funcional contribui
para a depresso)
Os frmacos psicotrpicos que agem parcial ou
principalmente na transmisso noradrenrgica no SNC
incluem antidepressivos, cocana e anfetamina.
Alguns frmacos anti-hipertensivos (p. ex., clonidina,
metildopa) agem, principalmente, na transmisso
noradrenrgica no SNC.
RECEPTORES DE DOPAMINA
Dois tipos de receptores, D, e D2 (ligados, respectivamente,
ativao a inibio da adenilciclase), foram originalmente dis
tinguidos em bases farmacolgicas e bioqumicas. A clonagem
do gene revelou outros subgrupos, D| a D5 (para reviso, Missale
"
Dopamina
HOff
3-Metoxidopamina
CHoCHpNHp
COMT
CHoO
MAO
COMT
Nr
CHoO
umS
CH2CHO
Aldedo
Aldedo
desidrogenase
desidrogenase
CH2COOH
Viatuberohipofisial
CHgCH2NH2
MAO
CH2CHO
34
__
COMT
__
._ _
cido diidroxifenilactico
(ADHFA)
CH30
CH2COOH
Acido homovanlico
(AHV)
nigroestriada
1
Via mesocortical
DOPAMINA
mesolmbica
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O SISTEMA NERVOSO
D1
Tipo D1
Distribuio
Tipo Dz
d5
d2
d3
d4
Crtex
Alerta, humor
+++
++
Sistema lmbico
+++
++
Estriado
Controle motor
+++
++
Secreo de prolactina
++
Agonistas
Dopamina
+ (baixa potncia)
+ (elevada potncia)
Apomorfina
AP (baixa potncia)
+ (elevada potncia)
Bromocriptina
AP (baixa potncia)
+ (elevada potncia)
Antagonistas
Clorpromazina
+++
+++
Haloperidol
++
+++
+++
+++
Espiperona
+++
+++
+++
Sulpirida
+++
++
Clozapina
++
Ariprazol
++ (AP)
Transduo do sinal
Aumento do AMPc
Efeito
Principalmente
inibio
ps-sinptica
Inibio pr e ps-sinptica
Estimulao/inibio da liberao
do hormnio
496
Receptor
Receptor
D,
d2
AMPc
Fosfo-
DARPP-32
DARPP-32
Protena
fosfatase-1
Cacineurina
34
pr quanto ps-sinapticamente. Os receptores pr-inpticos D3 ocorrem, principalmente, nos neurnios dopami-.rgicos, por exemplo, aqueles no estriado e no sistema lmbico,
:ndeeles agem para inibir a sntese e a liberao de dopamina. Os
antagonistas da dopamina, bloqueando estes receptores, aumen
tam a sntese e a liberao de dopamina e causam acmulo de
netablitos da dopamina nestas partes do crebro. Eles tambm
causam aumento na taxa de disparos dos neurnios dopaminrgi;os (Cooper et ai, 2003), provavelmente pelo bloqueio de uma
ia de retroalimentao neuronal.
Os receptores de dopamina tambm mediam vrios efeitos na
reriferia (mediados pelos receptores D,),notavelmente a vasodiatao renal e o aumento da contratilidade miocrdica (a prpria
dopamina tem sido usada clinicamente no tratamento do choque
circulatrio; Cap. 19), embora sua eficcia e segurana sejam
ge tanto
questionveis.
ASPECTOS FUNCIONAIS
As funes das vias dopaminrgicas dividem-se de forma
ampla em:
Efeitos comportamentais
A administrao de anfetamina aos ratos, que liberatanto a dopa
mina quanto a noradrenalina, provoca interrupo no comporta
mento normal do "rato" (explorao e experimentao), e o apa
recimento de um comportamento "estereotipado" repetido
(levantar-se, roer etc.), sem relao com estmulo externo. Estes
efeitos so impedidos pelos antagonistas da dopamina e pela des
truio dos corpos celulares contendo dopamina no mesencfalo, porm no pelos frmacos que inibem o sistema noradrenrgico. Estes distrbios motores induzidos pela anfetamina nos
ratos provavelmente refletem hiperatividade no sistema dopaminrgico nigroestriado.
A anfetamina tambm causa aumento geral na atividade
motora, que pode ser medido, por exemplo, contando-se eletronicamente a frequncia com que um rato cruza de uma parte a
outra de sua gaiola. Este efeito, em contraste com a estereotipia,
parece estar relacionado s vias dopaminrgicas mesolmbicas e
mesocorticais. H alguma evidncia (Cap. 38) de que a esquizo
frenia nos seres humanos esteja associada hiperatividade dopaminrgica. A administrao crnica de anfetamina a alguns ratos
em uma grande colnia produz vrios tipos de interao social
anormal, incluindo afastamento e comportamento agressivo,
porm difcil quantificar estes efeitos ou estabelecer sua relao
com a esquizofrenia nos seres humanos.
A anfetamina, a cocana (que age inibindo o transportador de
dopamina; Cap. 9) e tambm outros frmacos aditivos (Cap. 43)
ativam vias de "recompensa" dopaminrgicas mesocorticais,
que desempenham papel-chave na dependncia ao frmaco. O
principal receptor envolvido parece ser o D, e o rato transgnico
sem receptores D, comporta-se como se estivesse geralmente
desmotivado, com reduo da ingesto de alimento e insensibili
dade anfetamina e cocana (Sibley, 1999).
Funo neuroendcrina
Avia dopaminrgicatubero-hipofisria (Fig. 34.3) est envolvi
da no controle da secreo de prolactina. O hipotlamo secreta
vrios mediadores (na maioria pequenos peptdeos; Cap. 28),
que controlam a secreo de diferentes hormnios pela hipfise.
Um destes mediadores, que tem efeito inibidor na liberao de
prolactina, a dopamina. Este sistema de importncia clnica.
Muitos frmacos antipsicticos (Cap. 38), pelo bloqueio dos
receptores D2, aumentam a secreo de prolactina e podem cau
sar o desenvolvimento das mamas e lactao, at mesmo no sexo
masculino. A bromocriptina, um agonista do receptor de dopa
mina derivado do ergot , clinicamente usado para suprimir a
secreo de prolactina pelos tumores hipofisrios.
A produo do hormnio do crescimento aumentada, nos
indivduos normais, pela dopamina, porm, a bromocriptina,
paradoxalmente, inibe a secreo excessiva responsvel pela
acromegalia (provavelmente porque ela dessensibiliza os recep
tores de dopamina, em contraste com a liberao de dopamina,
que pulstil) e tem um efeito teraputico til, desde que seja
dada antes que um crescimento excessivo tenha ocorrido. Hoje
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O SISTEMA NERVOSO
Dopamina no SNC
Adopamina um neurotransmissor, bem como um
precursor da noradrenalina. Ela degradada de modo
similar noradrenalina, originando, principalmente, o cido
diidroxifenilactico e o cido homovanlico, que so
eliminados na urina.
H trs principais vias dopaminrgicas:
via nigroestriada, importante no controle motor
vias mesolmbicas/mesocorticais, correndo de um
grupo de clulas no mesencfalo para partes do
sistema limbico, especialmente o nucleus accumbens,
e para o crtex; elas esto envolvidas na emoo e no
sistema de recompensa induzida pelos frmacos
neurnios tbero-hipofisrios correndo do hipotlamo
para a hipfise, cuja secreo regulam.
H cinco subtipos de receptores de dopamina.
Os receptores D e D5 esto ligados ao estmulo da
adenilciclase. Os receptores D2, D3 e D4 esto ligados
inibio da adenilciclase. Muitas das funes conhecidas
da dopamina parecem ser principalmente mediadas pelos
receptores da familia D2.
Os receptores da famlia D2 podem estar implicados na
esquizofrenia. Os receptores D4 mostram marcante
polimorfismo nos seres humanos, porm no foi
estabelecida uma relao clara com doena.
A doena de Parkinson est associada deficincia dos
neurnios dopaminrgicos nigroestriados.
Os efeitos comportamentais de um excesso de atividade
da dopamina consistem em padres de comportamento
estereotipado e podem ser produzidos pelos agentes
liberadores de dopamina (p. ex., anfetamina) e pelos
agonistas da dopamina (p. ex., apomorfina).
A liberao de hormnios pela parte anterior da hipfise
regulada pela dopamina, especialmente a liberao de
prolactina (inibida) e a liberao do hormnio do
crescimento (estimulada).
Adopamina age na zona de gatilho quimiorreceptora,
causando nuseas e vmitos.
.,
Vmitos
As evidncias farmacolgicas sugeremfortemente que os neur
nios dopaminrgicos tm papel na produo da nusea e do
vmito. Assim, quase todos os agonistas do receptor de dopami
na (p. ex., bromocriptina) e outros frmacos que aumentam a
liberao de dopamina no crebro (p. ex., levodopa; Cap. 35)
causam nuseas e vmitos como efeito colateral, enquanto mui
tos antagonistas da dopamina (p. ex., fenotiazinas, metoclopramida; Cap. 25) tm atividade antiemtica. Os receptores D:
ocorremna rea do bulbo (quimiorreceptores da zona de gatilho)
associada iniciao do vmito (Cap. 25) e presume-se que
medeiem este efeito.
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5-HIDROXITRIPTAMINA
A ocorrncia e a funo da 5-HT na periferia so descritas no
Captulo 12. O interesse na 5-HT como possvel transmissor
no SNC data de 1953, quando Gaddum descobriu que a dietilamida do cido lisrgico (LSD), frmaco conhecido como poderoso
alucingeno (Cap. 42), agia como antagonista da 5-HT nos tecidos
perifricos, e sugeriu que seus efeitos centrais poderiam tambm
estar relacionados a esta ao. A presena de 5-HT no crebro foi
demonstrada alguns anos mais tarde. Ainda que a 5-HT no crebro
responda por apenas 1% do contedo corporal total, a 5-HT um
importante transmissor no SNC (Cooper et cil.,2003).
Na sua formao, armazenamento e liberao, a 5-HT assemelha-se noradrenalina (Fig. 12.1). Seu precursor o triptofano, um aminocido derivado da protena diettica, cujo contedo
plasmtico varia consideravelmente, de acordo com a ingesto
de alimento e do momento do dia. O triptofano ativamente cap
tado pelos neurnios, convertido a 5-hidroxitriptofano pela enzi
ma triptofanohidroxilase e, em seguida, descarboxilado por um_
descarboxilase inespecfica dos aminocidos a 5-HT. A triptofa
nohidroxilase pode ser seletiva e irreversivelmente inibida pela
/7-clorofenilalanina (PCPA). Acredita-se que a disponibilidade
do triptofano e a atividade da triptofanohidroxilase so os princi
pais fatores na regulao da sntese de 5-HT. Em seguida libe
rao, a 5-HT , na maior parte, recuperadapela captao neurc nal, sendo este mecanismo inibido por muitos dos mesmos fr
macos (p. ex., antidepressivos tricclicos) que inibem a capta
o de catecolaminas. O transportador no idntico, entretant
e os inibidores mostram vrios graus de especificidade entre
dois. Os inibidores seletivos da recaptura da serotonina (Car
39) constituem um grupo importante de frmacos antidepressi
vos. A 5-HT degradada quase inteiramente pela monoaminoxdase (Fig. 12.1), que a converte a 5-hidroxindolacetaldedo, cu;.
maior parte desidrogenda para formar o cido 5-hidroxindoLctico, que eliminado na urina.
34
ASPECTOS FUNCIONAIS
SEROTONINA
Ncleos da rafe
Medula espinal
Fig. 34.6 Vias da 5-hidroxitriptamina no crebro,
desenhado como na Figura 34.1 As abreviaes so as
mesmas da Figura 34.1.
comportamento alimentar
controle da transmisso sensitiva (especialmente as vias da
dor; Cap. 41).
Efeitos alucinatrios
Muitos frmacos alucingenos (p. ex., LSD,Cap. 42) so agonis
tas nos receptores 5-HT2Ae deprimem os disparos dos neurnios
5-HT no tronco cerebral. Estes neurnios exercem influnciaini
bitria nos neurnios corticais e sugere-se que uma perda da ini
bio cortical esteja por baixo do efeito alucingeno, bem como
de certos efeitos comportamentais nos animais de experimenta
o, como o "agitar do cachorro molhado" que ocorre nos ratos
quando o precursor da 5-HT, o 5-hidroxitriptofano administra
do. Muitos frmacos antipsicticos (Cap. 38) so antagonistas
dos receptores 5-HT2A, alm de bloqueadores dos receptores D2
da dopamina.
resultados equivocados.
Alimentao e apetite
Nos animais experimentais, os agonistas da 5-HT,A, como a
8-hidroxi-2-(di-n-propilamina)tetralina (8-OH-DPAT), causam
hiperfagia, levando obesidade. Os antagonistas que atuam nos
receptores 5-HT2, incluindo vrios frmacos antipsicticos usa
dos clinicamente, tambm aumentam o apetite e causam ganho
ponderal. Por outro lado, os frmacos antidepressivos que ini-
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O SISTEMA NERVOSO
Transmisso sensitiva
Depois de leses dos ncleos da rafe ou da administrao de
PCPA, os animais mostram respostas exageradas a muitas for
mas de estmulos sensitivos. Eles se assustam muito mais facil
mente e, tambm, rapidamente desenvolvem respostas de afasta
mento a estmulos que normalmente no os incomodariam.
Parece que a capacidade normal de desconsiderar formas irrele
vantes de estmulos sensitivos exige vias 5-HT intactas. O "refor
o sensitivo" produzido pelos frmacos alucingenos pode ser
parcialmente causado pela perda desta funo de guarda do por
to da 5-HT.A5-HT tambm exerce efeito inibitrio na transmis
so na via da dor, tanto na medula, quanto no crebro, e h efeito
sinrgico entre a 5-HT e analgsicos, como a morfina (Cap. 38).
Assim, a depleo da 5-HT pelo PCPA, ou as leses seletivas dos
neurnios descendentes contendo 5-HT que correm para o corno
dorsal, antagonisam o efeito analgsico da morfina, enquanto os
inibidores da captao de 5-HT tm o efeito oposto.
Esforos esto sendo feitos para identificar frmacos que seletivamente tenham como alvo outros subtipos dos receptores 5-HT
ACETILCOUNA
500
5-Hidroxitriptamina no SNC
RECEPTORES DA ACETILCOUNA
ASPECTOS FUNCIONAIS
mediados por vrios subtipos de receptores nicotnicos (ionotrpi:os) ou muscarnicos (acoplados protena G) (Cap. 10). Alguns
receptores muscarnicos da ACh (mAChRs) so inibidores.
Os mAChRs no crebro so predominantemente da classe M,
<?., subtipos M), M3 e M5; Cap. 1 0), e as aes centrais dos anta
gonistas muscarnicos e dos anticolinestersicos dependem do
rloqueio e da estimulao destes receptores, respectivamente.
Ds mAChRs agem, pr-sinapticamente, para inibir a liberao de
\Ch dos neurnios colinrgicos e dos antagonistas muscarni:os, bloqueando esta inibio, aumentando acentuadamente a
berao de ACh. Muitos dos efeitos comportamentais associa
dos s vias colinrgicas parecem ser produzidos pela ACh, agin
do nos mAChRs.
Os receptores nicotnicos da ACh (nAChRs) tambm esto
:>palhados pelo crebro, porm muito mais esparsamente que os
-uscarnicos. Eles geralmente so receptores ionotrpicos pen:amricos tpicos (Cap. 3; Hogg et al., 2003), constitudos por
rbunidades a e (3, cada uma vindo em vrias isoformas (Tabela
_ 3.1). No crebro, os principais so o subtipo
a4P2 heteropentarrrico (ocorrendo, principalmente, no crtex) e o subtipo a7
omomrico (principalmente, no hipocampo). Outras isoformas
correm em menores densidades em muitas regies do crebro.
Na sua maior parte, os nAChRs esto localizados pr-sinaptica
mente e agem para facilitar a liberao de outros transmissores,
Interneurnios
do estriado
Ncleo
basal
ACETILCOLINA
Via septo-
hipocampal
Fig. 34.7 Vias da acetilcolina no crebro, desenhado
como na Figura 34.1.Abreviaes como na Figura 34.1 .
34
H evidncia que as vias colinrgicas, em particular a via septohipocampal, esto envolvidas no aprendizado e na memria de curto
prazo (Hagan & Morris, 1998). Por exemplo (Fig. 34.8), os camun
dongos podem ser treinados para executar uma manobra de corrida
por um labirinto em resposta aum estmulo sonoro, e muitos vo lem
brar da resposta correta quando retestados 7 dias mais tarde. A injeo intracerebral de um agonista muscarnico, arecolina, imediata
mente depois da sesso de treinamento reduz a porcentagem de ani
mais que esquecem a resposta correta quando retestados, enquanto a
injeo do antagonista muscarnico escopolamina tem o efeito opos
to. No experimento mostrado na Figura 34.8, um vis deliberado foi
introduzido porque os camundongos selecionados para o teste da are
colina eram particularmente pouco inteligentes (os que aprendiam
mais rpido foram excludos), eo treinamento foi breve, de forma que
a taxa de esquecimento no grupo-controle foi de cerca de 70%; uma
dose tima de arecolina reduziu isto a cerca de 15%. O teste da esco
polamina foi feito com os camundongos mais inteligentes (os sem
esperana foram excludos), e o treinamento foi mais intenso, de
forma que a taxa de esquecimento no grupo-controle foi de apenas
20%, e esta foi aumentada pela escopolamina. Mais recentemente,
agonistas muscarnicos sintticos mostraram restaurar parcialmente
as deficincias de aprendizado e de memria induzidas nos animais
experimentais por leses nas vias colinrgicas septo-hipocampais. A
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m O SISTEMA NERVOSO
Acetilcolina no SNC
Arecolina
(nmol)
Hioscina
(nmol)
_J
escopolamina tambm prejudica a memria nos indivduos humanos
e provoca amnsia quando usada como medicao pr-anestsica, os
camundongos sem os receptores muscarnicos Mh entretanto, mos
tram apenas um leve comprometimento do aprendizado e da mem
ria (Wess, 2004).
A nicotina aumenta o nvel de alerta e tambm refora o aprendizado
e a memria, assim como vrios agonistas sintticos nos receptores
nicotnicos neuronais. Inversamente, os antagonistas ativos dos
receptores nicotnicos, tais como a mecamilamina, podem causar
comprometimento detectvel, embora leve, do aprendizado e da
memria. Os camundongos transgnicos com alterao dos recepto
res nicotnicos cerebrais apresentam apenas um leve comprometi
mento no aprendizado das tarefas espaciais. Concluindo, tanto os
receptores nicotnicos quanto os receptores muscarnicos desempe
nham um papel no aprendizado e na memria, enquanto os recepto
res nicotnicos tambm medeiam o alerta comportamental. Os ca
mundongos sem receptores so surpreendentemente pouco afetados,
sugerindo que mecanismos alternativos podem ser capazes de com
pensar a perda da sinalizao dos receptores de ACh.
Os camundongos transgnicos que superexpressam a acetilcolinesterase (mostrando, assim, uma transmisso colinrgica comprometida)
comportam-se normalmente, porm desenvolvem deficincia no
aprendizado depois de alguns meses (Beeri etal., 1995).A interpreta
o no simples, entretanto, porque estes camundongos tambm res
pondem pobremente aos agonistas muscarnicos e nicotnicos, suge
rindo que efeitos secundrios mais complexos foram produzidos.
O envolvimento nos receptores nicotnicos neuronais na transmisso
dador sugerido pelo achado recente que a epibatidina, um compos
to extrado da pele de sapo. que um agonista seletivo destes recep
tores, tem poderosas propriedades analgsicas nos animais (Cap.4 1 ),
502
PURINAS
Tanto a adenosina quanto o ATP agem como transmissores e/c .
moduladores no SNC (para reviso, Dunwiddie & Masino, 20C 1 .
Robertson et ai., 2001) como o so na periferia (Cap. 12). C
mapeamento das vias difcil porque os neurnios purinrgic :
no so facilmente identificados histoquimicamente, porir. e
provvel que a adenosina sirva como um neuromodulador mu: :
generalizado, enquanto o ATP tem funes sinpticas mais espt
cficas como um transmissor rpido e como modulador local.
A adenosina produzida intracelularmente a partir do AT?
(Fig. 12.4). Ela no empacotada em vesculas, e sim liberac_
principalmente,por transporte mediado por transportador. Cor
a concentrao intracelular de ATP (vrios mM) excede. e~
muito, a da adenosina, a converso de uma pequena proporo c :
ATP resulta em um grande aumento na adenosina. O ATP emr :
cotado em vesculas e liberado por exocitose como um transr. sor convencional, entretanto tambm pode extravasar das cl _
em grandes quantidades sob condies de leso tecidual. t~
altas concentraes, o ATP pode agir como uma excitotox:r .
HISTAMINA
A histamina est presente no crebro em quantidades menores que
em outros tecidos, como a pele e o pulmo, porm indubitavelmente,
desempenha um papel de neurotransmissor (Brown etal., 2001). Os
34
MELATONINA
A melatonina (revisada por Brzezinski, 1997) algo de misterio
so. Ela sintetizada, exclusivamente, na pineal, uma glndula end
crina que desempenha um papel no estabelecimento dos ritmoscircadianos. A glndula contm duas enzimas, no encontradas em outros
lugares, que convertem a 5-HT por acetilao, e por 0-metilao a
melatonina, seu produto hormonal. A secreo de melatonina (em
todos os animais, sejam de hbitos diurnos ou noturnos) elevada
noite e baixa durante o dia. Este ritmo controlado por impulsos da
retina, atravs de um trato retino-hipotalmico noradrenrgico que
termina no ncleo supraquiasmtico no hipotlamo, uma estrutura
frequentemente denominada de "relgio biolgico", que gera o ritmo
circadiano. O ncleo supraquiasmtico controla a pineal, no diretamente, porm por intermdio de fibras simpticas que suprem a gln
dula. Estesistema de controle retiniano serve para inibir a secreo de
melatonina quando a intensidade da luz alta. Ele prprio no gera o
ritmo circadiano, porm, em vez disso, o "limita" ao ciclo claroescuro. Os ritmos circadianos, incluindo a secreo rtmica de mela
tonina, continua at mesmo na ausncia de pistas claro-escuro, porm,
usualmente, com uma periodicidade bem mais longa que 24 horas.
OXIDO NTRICO
O xido ntrico como um mediador perifrico discutido no
Captulo 17. Sua significncia como um importante mediador
qumico no sistema nervoso tornou-se aparente apenas h cerca
de 15 anos e demandou um reajuste considervel de nossa viso
sobre neurotransmisso e sobre neuromodulao (para reviso,
503
34
SEO 4
m O SISTEMA NERVOSO
Histamina
A histamina preenche os critrios para um
neurotransmissor. Os neurnios histaminrgicos
originam-se em uma pequena rea do hipotlamo e
apresentam uma distribuio generalizada.
Os receptores H,, H2 e H3 esto espalhados pelo crebro.
Os receptores H-, e H3 so principalmente excitatrios; os
receptores H2 so inibitrios.
As funes da histamina no esto bem compreendidas,
as principais pistas so que os neurnios histaminrgicos
esto ativos durante as horas do despertar, e os
antagonistas do receptor H-, so fortemente sedativos.
Os antagonistas do receptor H., so antiemticos.
Melatonina
A melatonina sintetizada a partir da 5-hidroxitriptamina,
principalmente na glndula pineal, da qual liberada como
um hormnio circulante.
A secreo controlada pela intensidade da luz, sendo
baixa durante o dia e alta noite.As fibras da retina correm
504
Mediadores lipdicos
O cido araquidnico produzido nos neurnios por
hidrlise dos fosfolipdeos mediada por receptor. Ele
convertido em vrios eicosanides e em anandamida.
O prprio cido araquidnico, bem como seus produtos
ativos, podem produzir efeitos rpidos e lentos pela
regulao dos canais inicos e pelas cascatas das
proteinoquinases. Estes efeitos podem ocorrer na
clula doadora ou nas clulas e terminais nervosos
adjacentes.
A anandamida um ativador endgeno dos receptores
canabinides (Cap. 15) e tambm do receptor vanilide
(Cap. 41).
O papel funcional dos mediadores lipdicos no sistema
nervoso central est, ainda, pobremente compreendido.
MEDIADORES LIPDICOS
Sabe-se que a formao do cido araquidnico e sua converso aos
eicosanides (principalmente prostaglandinas, leucotrienos e cidos
hidroxieicosatetraenicos [HETEs]; Cap. 13) e ao ligante endgeno
do receptor canabinide, anandamida (Cap. 15) ocorrem no SNC.
Elas, sem dvida, desempenham um papel importante, embora nosso
conhecimento nesta rea seja ainda fragmentado (para revises,
Piomelli, 1995; Piomelli etal., 2000), parcialmente porque h poucos
inibidoresseletivos que possam ser usados como sonda para os vrios
HHHH
505
SEO 4
M O SISTEMA NERVOSO
Sinalizao
Transmissores
Moduladores
autcrina
TERMINAL
PR-SINPTICO
Sinalizao
retrgrada
Ana
AA
Eic
Canais inicos,
quinases etc.
Sinalizao
parcrina
OUTRAS CLULAS
(NEURNIOS, GLIA)
Efeitos
funcionais
Fig. 34.9 Modos postulados de sinalizao pelos mediadores lipdicos. 0 cido araquidnico (AA) formado por clivagem mediada
por receptor dos fosfolipdeos da membrana. Ele pode agir diretamente como um mensageiro intracelular nos canais inicos ou nos componentes de
diferentes cascatas de quinases, produzindo vrios efeitos de longo e de curto prazo. Ele tambm pode ser convertido nos eicosanides (prostaglandinas,
leucotrienos ou cidos hidroxieicosatetraenicos [HETEs] ou na anandamida (Ana). Os HETEs tambm podem agir diretamente como mensageiros
intracelulares. Todos estes mediadores difundem-se para fora da clula e exercem seus efeitos nos terminais pr-sinpticos e nas clulas vizinhas, agindo
tanto nos receptores extracelulares como nos intracelulares. H exemplos da maioria destes modos de sinalizao, porm apenas informaes limitadas
sobre seu significado funcional no sistema nervoso. Eic, eicosanides; FM, fosfolipdeo da membrana.
Noradrenalina
Ashton-Jones G 2002 Noradrenaline. In: Davis K I.,
Charney D, Coyle J T, Nemeroff C (eds) 2002
Neuropsychopharmacology: the fifth generation
506
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Azmitia E C, Whi taker-Azmitia P M 1995 Anatomy.
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Psychopharmacology: a fourth generation of
progress. Raven Press, New York (Artigo de
reviso geral)
Barnes NM. Sharp T 1999 A review of central
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5-HT6)
Acetilcolina
Beeri R, Andres C. Lev-Lehman E ct al. 1995
Transgenic expression of human
acetylcholinesterase induces progressive
cognitive deterioration in mice. Curr Biol 5:
1063-1071 (Descreve um modelo murino
transgnico com transmisso colinrgica
defeituosa que leva a alteraes cognitivas )
"ordero-Erausquin M, Marubio L M, Klink R.
Changeux J-P 2000 Nicotinic receptor function:
new perspectives from knockout mice. Trends
Pharmacol Sci 21: 211-217 (Sucinto artigo de
reviso)
CO e a D-serina)
Bredt D S, Snyder S H 1992 Nitric oxide, a novel
neuronal messenger. Neuron 8: 3-11 (Artigo de
reviso amplamente citado que antecipa muitas
descobertas posteriores)
Brown R E, Stevens D R. Haas H L 2001 The
physiology of brain histamine. Prog Neurobiol
63: 637-672 (Excelente artigo de reviso)
34
507