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Correspondencia:
Patricia Gorocica Rosete
Depto. Bioqumica, Unidad de Investigacin, INER
Calzada de Tlalpan No. 4502, Col. Sec. XVI
14080, Mxico, D. F.
Trabajo recibido: 02-IX-99; Aceptado: 29-XI-99
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L-ARG-tRNA
ORNITINA+UREA
L-ARGININA
NADPH
O2
NADP+
H2O
NOS + COFACTORES
(NADPH, FAD)
N-OH-ARGININA
ON
L-CITRULINA
O2
NITRITOS/NITRATOS
ON + O2
NO + O2
ONOOO
ONOO-
NO + H2O2
O2
NO2
N2O3
Figura 1. El ON se produce a partir de la L-arginina por la accin
de la xido ntrico sintetasa y algunos cofactores como el NADPH,
FAD, FMN y tetrabiopterina. En el caso de la ONS se requiere,
adems, la participacin de la calmodulina y calcio para activarse.
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B. ONSi
(Ca2+ independiente)
ON
pequeas
cantidades
(FISIOLGICO)
ON
grandes
cantidades
(TXICO)
Guanilil
ciclasa
cGMP
(Aumento)
a) Relajacin
b) Agregacin
plaquetaria
La funcin de la ONSc est relacionada a la produccin de pequeas cantidades de ON y a efectos fisiolgicos normales, la funcin de
la ONSi est relacionada a la produccin de grandes cantidades de ON y a la respuesta inmune inespecfica, adems de efectos
inflamatorios y citotoxicidad.
El ON puede reaccionar con los grupos SH de las protenas, por lo que inhibe enzimas intracelulares SHdependientes como la aconitasa (complejo I y II)15, afectando
mecanismos de transduccin y transcripcin de las clulas.
El ON tambin inactiva otras enzimas importantes como la
protena cinasa C, la gliceraldehdo 3-fosfato deshidrogenasa, la fosfotirosin fosfatasa y a la creatinin cinasa,
entre otras, por lo que se altera el metabolismo celular16.
El ON altera molculas asociadas a las membranas
mitocondriales como la NADH-ubiquinona oxidorreductasa
(complejo I) y la succinato ubiquinona oxidorreductasa
(complejo II) y el citocromo oxidasa C (complejo IV), por
unin reversible a su grupo hemo por lo que la cadena
respiratoria se ve afectada17. En el ncleo el ON induce
transicin de G:C A:T y la ruptura del DNA; ambos
procesos son consecuencia de la N-nitracin de los
desoxirribonucletidos. Adems, el ON inactiva diversas
enzimas involucradas en la reparacin del DNA, teniendo
importantes consecuencias biolgicas. El dao producido
al DNA induce mutaciones, necrosis o apoptosis18-20.
EFECTO MICROBICIDA DEL ON EN
MACRFAGOS
Los macrfagos son las primeras lneas de defensa contra
infecciones, pero tambin son clulas huspedes para el
desarrollo de muchos microorganismos patgenos, teniendo su hbitat dentro o fuera del fagolisosoma. A pesar de los
diversos mecanismos microbicidas dependientes o no del
oxgeno6, muchos microorganismos viven satisfactoriamente en el interior del macrfago, pero en ocasiones pueden ser
eliminados por el propio macrfago infectado, si ste es
activado por ciertas citocinas. En macrfagos tisulares residentes se producen pequeas cantidades de ON; en cambio, en macrfagos activados durante la respuesta inmune
in vivo o expuestos a la accin de citocinas in vitro aumenta
la produccin del ON21.
En algunas infecciones producidas por microorganismos
intracelulares de los gneros Leishmania y Mycobacterium,
as como los parsitos intracelulares Toxoplasma gondii,
Trypanosoma cruzi ni los mecanismos microbicidas depen-
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duccin de ON25. Esta inhibicin ocurre de manera similar a la de los inhibidores no especficos del ON, como Nmonometil-L-arginina (L-NMMA), el cual es un anlogo
de la L- arginina, que disminuye la produccin de ON27.
Por el contrario, la ausencia de ON puede estar asociada
a patologas crnico degenerativas como en el caso de la
fibrosis qustica o con el sndrome de Kartagener28.
CONCLUSIN
El xido ntrico es un mediador multifuncional producido
por la mayora de las clulas. Sus funciones son diversas y
acta como relajante neuromuscular, como un vasodilatador potente o como una molcula microbicida y
tumoricida. Sus caractersticas qumicas lo hacen tambin
un potente factor de dao en las enfermedades
inflamatorias o autoinmunes. El equilibrio entre ambos
papeles se logra por los diversos mecanismos de control
tanto para su produccin, como para su neutralizacin.
La cantidad de arginina libre y la presencia de todos
los cofactores necesarios son importantes para la produccin de ON en todas las clulas que expresan xido ntrico sintetasas constitutivas. En macrfagos, se requiere de
dos seales estimuladoras para que se exprese la xido
ntrico sintetasa inducible; la primera seal es proporcionada por citocinas participantes en procesos inflamatorios
como el INF y la segunda es producida por el metabolismo bacteriano como el lipopolisacrido (LPS), o bien por
otras citocinas como el TNF.
Los mecanismos de autorregulacin en la produccin
del ON, son importantes para mantener la homeostasis,
pero en algunas enfermedades sobre todo inflamatorias
crnicas o hipersensibilidades como el asma, no se logra la
autorregulacin, por lo que la produccin ilimitada del ON
puede degenerar en diversas patologas.
Los mltiples efectos del ON pueden convertirlo en
un candidato teraputico para numerosos problemas
cardiovasculares. La regulacin de su produccin puede
ser de utilidad en procesos autoimunitarios o inflamatorios crnicos29.
REFERENCIAS
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