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Resumen
Abstract
The synthesis of non-proteinogenic a-amino acids in enantiopure form is an important goal nowadays
due to their increasing role in biology and chemistry. For their asymmetric synthesis, many acyclic and
cyclic glycine and alanine chiral templates have been developed following several strategies such as
nucleophilic and electrophilic alkylations, nucleophilic and electrophilic aminations and hydrogenation,
cyclopropanation or cycloaddition reactions of the corresponding a,b-didehydroamino acid (DDAA)
derivatives. Our work on this field, based on the development of chiral iminic glycine and alanine templates
with acyclic structures derived from imidazolidinones as well as cyclic structures derived from oxazinones
and pyrazinones. These systems can be highly diastereoselectively alkylated under very mild reaction
conditions at room temperature with LiOH or K2CO3 as bases under PTC conditions, or with organic
bases such as DBU or BEMP, and also under neutral palladium(0)-catalyzed conditions. Final hydrolysis
allows the synthesis of highly enantiomerically enriched mono- and dialkylated amino acids. The glycine
templates can be diastereoselectively condensed with carbonyl compounds under PTC conditions at room
temperature, or with Eschenmosers salt to new (Z)-DDAA derivatives.
Key words: chiral templates, amino acids.
*Esta publicacin se basa sobre la conferencia plenaria del mismo ttulo presentada en la 16 Conferencia de Qumica
celebrada en Santiago de Cuba en diciembre de 1999.
54
Introduccin
H3N
CO2- H3N
CO2 H3N
CO2 H3N
Alquilo
Ar
Alilo
CO2Vinilo
( )n
+
CO2-
N
H2
MeH2N
CO2
R
NMAAs
-Aminocidos disustitudos
+
H3N
H3N
CO2
1
Me
+
N CO2H2
R Me
R R
( )n
( )n
CO2
NH3
R
CO2-
NH3+
( )m
CO2-
AMAAs
X* +
+ R+
X*
Alquilacin electroflica
N
NH2
R
Aminacin nucleoflica
O
H2N
OH
R
O
X* +
O
-
+ R
X*
+
Alquilacin nucleoflica
N
NH2
*X
Aminacin electroflica
COOH
Sntesis de Strecker
55
Acclicas
O
O
SCN
Me
Ph
O
Ph
O
O
NH2
CN
OH
Me
Bn
Myers
Husson
Evans
Cclicas
MeO
OMe
Bu
Ph
N
ROC
Ph
N
COR
Schllkopf
Williams
Seebach
CO2But
OH
Yamada
OH
N
O
Viallefont
Ph
Me
Mukaiyama
SMe
Ph
N
S
O
SMe
O
N
O
O
N
R
R
MOMO
Oppolzer
Me
CO2But
McIntosh
MOMO
CO2Bu
Katsuki
Alvarez-Ibarra
56
O
N
N=CR2
Ph
Ph
Me
Ph
1a; R = SMe
1b; R = Ph
Me
3
Boc
O
Ph
N
4
N
Ph
N
5
57
O
Me N
O
NH
Ph
Me
1. ClCOCH2Cl, MeCN
2. NaN3
3. H2, Pd/C, HCl
Me N
Me
(82%)
(-)-efedrina
+
urea
Me
NH3+Cl-
Ph
7
1. CS2, MeI
2. K2CO3, MeI
(50%)
Me N
Ph2C=NH (68%)
O
O
N=C(SMe)2
Me N
Ph
N=CPh2
N
Ph
Me
1b
1a
O
N
N=CR2
Me N
Me
Ph
8a; X = H
8b; X2 = C(SMe)2
DBU
N
Me
58
NX2
N
Y
Ph
1a; R = SMe
1b; R = Ph
O
Me N
ClLi + Li
O
O
O
N=CPh2
Me N
Base
LiCl
Ph
Me
Me
N=CPh2
N
Ph
1b
O
Me N
O
NH2
N
Y
Ph
Me
8a
Entrada
E+
% rto.a
% ed b
CH2=CHCH2I
CH2=CHCH2
86
98
HCCCH2Br
HCCCH2
69
98
PhCH2Br
PhCH2
73
96
EtO2CCH2I
EtO2CCH2
86
96
(E)-MeO2CCH=CHCH2Br
(E)-MeO2CCH=CHCH2
78
96
CH2=CHCN
CH2CH2CN
26
96
CH2=CHCO2Me
CH2CH2CO2Me
61
80
1. LiOH, T amb
X=H
O
Me N
2. Dowex
(50, 69%)
(ee 94, 87%)
NX2
N
R
Me
Ph
8
X2 = C(SMe)2
1. LiOOH, 0C
2. 1N, HCl, THF
3. Oxido de propileno
(56, 36%)
(ee 88, 90%)
O
NH2
HO
R
(R = alilo, Bn)
+
O
Me N
NH
Ph
Me
6
(73-90%)
59
dibromo-o-xileno y el (Z)-1,4-dicloro-2-buteno, en
presencia de DBU y sales de litio, seguido de hidrlisis,
se obtuvieron los derivados de la tetrahidroisoquinolina
9 y la (-)-baikiaina 10 con rendimientos del 65 y 48 %,
respectivamente, con recuperacin del auxiliar quiral,
con 95 y 99 %, respectivamente (esquema 6) /13/.
Br
, DBU, LiCl
Br
1.
O
Me N
NH2
2. hidrlisis
(65%)
N=CPh2
N
Ph
Me
CO2-
1. Cl
Cl
DBU, LiI
2. hidrlisis
(48%)
1b
CO2
N
H2
10
2. KO2C
Ph
NHBoc
11
La desproteccin del grupo Boc en el ster (R,S)12 con cloruro de hidrgeno en AcOEt y posterior
tratamiento con Et3N permiti obtener las oxazin-2onas (6R)-2 en un 70 % de rendimiento, y como una
mezcla 20:1 de diastereoismeros trans:cis. Esto es
consecuencia de la tendencia del C3 a la epimerizacin,
debido a la elevada acidez del hidrgeno en esta
posicin. Esta inestabilidad configuracional fue
observada, incluso, en el C6 del ster (S,S)-12 durante
la etapa de ciclacin. La estabilidad de esta posicin
es clave para conseguir la induccin 1,4-asimtrica, lo
que hizo inposible utilizar la oxazinona (6S)-2 para la
sntesis de los (R)--metil--aminocidos.
O
Me
NHBoc
(S,R)-12
Me
NHBoc
+
Ph
1:1
(S,S)-12
1. cromatografa flash,
recristalizacin (31%)
2. HCl(g), AcOEt
(70%) 3. Et N
3
2. HCl(g), AcOEt
3. Et3N
(70%)
+
Ph
(3S,6R)-2
Ph
20 : 1 (3R,6R)-2
Ph
N
mezcla de
diasteremeros
60
Condiciones
PTC
K2CO3, electrfilo,
TBAB, MeCN, T amb.
N
(6R)-2
Condiciones
de bases orgnicas
RHaI,
BEMP (1.1 eq)
DBU (5 eq), (LiI), NMP, T amb.
Condiciones de
catlisis por Pd(0)
ROCO2Et,
Pd(PPh3)4, dppe,
THF, T amb.
O
R
Ph
N
(3S,6R)-13
61
Electrfilo
T (h)a
% ed c
CH2=CHCH2I
CH2=CHCH2
24
(6R)-13a, 62
92
HCCCH2Br
HCCCH2
12
(6R)-13b, 70
>96
PhCH2Br
PhCH2
(6R)-13c, 75
>96
MeO
12
(6R)-13d, 75
90
MeO2C
12
(6R)-13e, 68
84
MeO
MeO
Br
MeO
MeO2C
Br
EtO2CCH2I
EtO2CCH2
24
(6R)-13f, 60
90
(CH2O)n
HOCH2
12
(6R)-13g, 63
60
CH2=CHCO2Me
MeO2CCH2CH2
12
(6R)-13h, 60
90
Determinado por CGL. b Rendimiento aislado para el diasteremero mayoritario puro despus de
cromatografa de columna. c Determinado por RMN 1H (300 MHz) y/o CGL en el crudo de reaccin.
a
62
RHal
Disolv.
t (h)a
% rto.d
EtI
NMP
25/1
(6R)-13i, 55
i-PrI
NMP
24/1
(6R)-13j, 48
n-BuI
BEMP
THF
12
5/3
(6R)-13k, 38
n-BuI
BEMP
DMF
9/1
(6R)-13k, 56
n-BuI
BEMP
MeCN
10/1
(6R)-13k, 58
n-BuI
BEMP
NMP
17/1
(6R)-13k, 64
n-BuI
NMP
50/1
(6R)-13k, 65
n-BuBr
NMP
1/0
(6R)-13k, 38
i-BuI
NMP
1/0
(6R)-13l, 45
10
Ph(CH2)2I
NMP
1/0
(6R)-13m, 52
11
ClCH2I
BEMP
NMP
1/0
(6R)-13n, 57
12
CH2=CHCH2Cl
BEMP
NMP
1/0
(6R)-13a, 38
13
PhCH2Cl
BEMP
NMP
5/1
(6R)-13c, 44
14
EtI
DBU
NMP
50/1
(6R)-13i, 53
15
i-PrI
DBU
NMP
1,75
5/1
(6R)-13j, 46
16
i-PrI
NMP
1,25
100/1
(6R)-13j, 33
17
n-BuI
DBU
NMP
25/1
(6R)-13k, 53
18
i-BuI
DBU
NMP
2,5
10/1
(6R)-13l, 28
19
ClCH2I
DBU
NMP
1,25
1/0
(6R)-13n, 52
20
CH2=CHCH2Cl
DBU
NMP
1/0
(6R)-13a, 37
21
PhCH2Cl
DBU
NMP
5/1
(6R)-13c, 43
22
PhCH2Cl
NMP
1/0
(6R)-13c, 45
a
Determinado por CGL. b Determinada por RMN 1H (300 MHz) y/o CGL. c Relacin diastereomrica >98:2: RMN 1H (300
MHz) y/o CGL en el crudo de reaccin. d Rendimiento aislado del diastereoismero mayoritario (6R)-13 despus de cromatografa
de columna.
TABLA 4. ALILACIN DIASTEREOSELECTIVA DE (6R)-2, UTILIZANDO
CATLISIS CON PD(0)
Entrada
ROCO2Et
t (h)
Producto (6R)-13,
% rto.
% ed
OCO2Et
(6R)-13a, 60
>96
2c
OCO2Et
12
(6R)-13a, 69
>96
(6R)-13o, 65
>96
Me
Me
OCO2Et
Ph
OCO2Et
OCO2Et
Ph
(6R)-13p, 53d
82
Me
(6R)-13q, 65e
84
Me
(6R)-13q, 60e
84
(6R)-13r, 56
70
(6R)-13s, 53
88
Me
Me
OCO2Et
7
OCO2Et
Prn
OCO2Et
Prn
Rendimiento aislado del regio- y diastereoismero mayoritario, despus de cromatografa de columna. b Determinado por RMN
H (300 MHz) y/o CGL en el crudo de reaccin. c Como catalizador se utiliz una mezcla de acetato de paladio(II) (5 mol %),
y trifenilfosfina (10 mol %). d Se detect un 28 % del otro regioismero (RMN 1H). e Se detect un 13 % del otro regioismero
(RMN 1H). f Se detect un 21 % del otro regioismero (RMN 1H).
a
63
R
Ph
(6R)-13
O
O
Me
Ph
O2C
H3N
(S)-14
+
1. 2M HCl, T amb., 1h
H3N
Me
CO2-
(6R)-13a
Todos los intentos realizados para recuperar la -hidroxiisovalerofenona quiral fueron infructuosos, debido
a la descomposicin en el caso del tratamiento con 6M HCl, o bien a la racemizacin parcial al utilizar el proceso
de hidrlisis en dos etapas /15, 16/.
TABLA 5. HIDRLISIS DE LAS OXAZINONAS (6R)-13. SNTESIS DE
(S)-A-METIL A-AMINOCIDOS 14
Entrada
R1
Sustrato (6R)-13
R2
% eeb
PhCH2
(6R)-13c
PhCH2
(S)-14c, 80
98
EtO2CCH2
(6R)-13f
HO2CCH2
(S)-14f, 78
92
HOCH2
(6R)-13g
HOCH2
(S)-14g, 75
58
MeO2C(CH2)2
(6R)-13h
HO2C(CH2)2
(S)-14h, 70
90
i-Bu
(6R)-13l
i-Bu
(S)-14l, 72
99
64
O2C
+
H2N
15, 57% (99% ee)
1.
Br
Br
, PTC
2. Hidrlisis
O
Ph
N
(6R)-2
I
BEMP, LiI
NMP, T amb.
BEMP, LiI
NMP, T amb.
Hidrlisis
(2 pasos)
Hidrlisis
O2C
N
H2
16
45% (99% ee)
O2C
N
H2
17
48% (99% ee)
K2CO3, TBAB
MeCN, T amb.
Electrfilo
O
R
Ph
N
(6S)-2
Ph
BEMP, LiI
NMP, 1 h , t amb.
-
1. 6M HCl, 150C, 24 h
2. Oxido de propileno,
EtOH, reflujo, 30 min
N
(6S)-13
O2C
H3N
(R)-14
65
-METIL-
-AMINOCIDOS A PARTIR DE (6S)-2
TABLA 6. SNTESIS DE (R)-
Entrada
Electrfilo
R1
(% ed)b
1e
(% ee)d
PhCH2Br
(6S)-13c, 75 (>96)
CH2Ph
(R)-14c, 76 (98)
ICH2CO2Et
(6S)-13f, 65 (90)
CH2CO2H
(R)-14f, 80 (93)
CH2=CHCO2Me
(6S)-13h, 59 (90)
CH2CH2CO2H
(R)-14h, 66 (92)
4f
EtI
(6S)-13i, 60 (96)
Et
(R)-14i, 89 (97)
N
18
OCO2Et
KO
Br
I BnBr
2.
Producto de dialquilacin
Producto de dialquilacin
+
Ph
Producto de dialquilacin
BocHN
EtCHO
Ph
CHEt
19b (60%)
66
HO
OH
2. 2 PhMgBr
3. H2O
OH
Ph
BocHN
CO2H
DCC, DMAP
20 (53%)
L-valina
Ph
NHBoc
1. HCl(g), EtOAc
2. Me3N, CH2Cl2
Ph
21 (80%)
N
(S)-4 (70%)
estructura de oxazinona
O
Ph
RCHO, K2CO3,
TBAB cat., MeCN, T amb.
N
4
Ph
O
Ph
N
19
rd 98:2
+ -
[CH2=NMe2] I
CH2Cl2, T amb.
N
22 (60%)
t (h)
% rto.a
Me
19a
12
50
Et
19b
12
55
i-Pr
19c
12
63
t-Bub
19d
40
62
19e
64
Ph
67
Ph
R
19
N
Me
23
CO2+
MeH2N
2. 6M HCl, 150C
3. Oxido de propileno
r.d.a
% rto.b
Me
23a
98:2
72
i-Pr
23c
97:3
70
t-Bu
23d
95:5
63c
Ph
23e
91:9
75
68
[Me3SO]+I-, NaH
DMF, T amb, 1h
Ph
2. Oxido de
propileno, EtOH
R
25a, 52% (rd 89:11)
25b, 63% (rd 91:9)
19a, R=Me
19b, R=Et
1. 6M HCl, reflujo
O2C
H3N
69
O
Ph
MePh, T amb, 3h
O
Ph
endo-27a
85 : 15 otros diast.
rto. aislado: 55%
N
O
22
Ph
MePh, 90C, 8h
endo-27b
88 : 12 otros diast.
rto. aislado: 49%
E
17
Esq. 17 Reaccin de Diels-Alder
del derivado
de DDAA 22.
O
Ph
1. 2M HCl
2. H2 (1 atm), Pd-C
3. 6M HCl, reflujo
4. Oxido de propileno
N
27a
O
Ph
NH3
-
CO2
28 (85%)
1. 2M HCl
2. H2 (1 atm), Pd-C
3. 6M HCl, reflujo
4. Oxido de propileno
N
27b
CO2
+NH3
29 (75%)
70
NH2
HO
NHBoc
1. (Boc)2O
2. Me2NH, TBTU
3. 2 PhMgBr
Ph
1. HCl(g), EtOAc
2. ButCOO2C
NHBoc
30 (78%)
D-Valina
Ph
H
N
1. HCl(g), EtOAc
Me
NHBoc
2. K2CO3
N
Ph
31 (95%)
N
32
Boc
N
(Boc)2O
0C
Ph
N
3 (73%)
rd 20:1
Boc
N
Ph
Condiciones
PTC
K2CO3, electrfilo,
TBAB, MeCN, T amb
N
(6R)-3
Condiciones
de bases orgnicas
RHaI,
EWG
DBU (5 eq), (LiI), NMP, T amb
Boc
N
Condiciones de
catlisis por Pd(0)
ROCO2Et,
Pd(OAc)2, PPh3,
THF, T amb
O
R
Ph
(3S,6R)-33
71
Electrfilo
t (h)
% ed b
CH2=CHCH2I
CH2=CHCH2
(6R)-33a, 81
96
HCCCH2Br
HCCCH2
(6R)-33b, 86
98
PhCH2Br
PhCH2
(6R)-33c, 81
96
(6R)-33d, 75
98
a
b
MeO2C
MeO2C
Br
EtO2CCH2I
EtO2CCH2
(6R)-33e, 79
96
CH2=CHCO2Me
MeO2CCH2CH2
19
(6R)-33f, 62
94
CH2=CHCN
CH2CH2CN
19
(6R)-33g, 47
96
CH2=CHCOCH3
CH2CH2COCH3
19
(6R)-33h, 82
96
Electrfilo
t (h)
% ed b
EtI
Et
(6R)-33i, 84
98
i-BuI
i-Bu
24
(6R)-33j, 70
98
n-BuBr
n-Bu
22
(6R)-33k, 64
96
BnCl
Bn
23
(6R)-33c, 71
98
CH2=CHCO2Et
EtO2CCH2CH2
17
(6R)-33l, 49
96
CH2=CHCOCH3
CH2CH2COCH3
22
(6R)-33h, 69
96
Entrada
OCO2Et
1
Me
t (h)
18
Me
18
% ed b
(6R)-33a, 75
98
(6R)-33i, 85
96
(6R)-33j, 78c
98
OCO2Et
Ph
OCO2Et
44
Ph
72
La hidrlisis final de algunas pirazinonas alquiladas representativas 33, se llev a cabo con HCl 6M a 150
C. Tras el posterior tratamiento con xido de propileno, se obtuvieron los AMAAs libres 14 con elevados ee
/23/ (esquema 21, tabla 12).
Boc
N
O
1. 6M HCl, 150C, 24 h
2. Oxido de propileno,
EtOH, reflujo, 30 min
R
Ph
O2C
R
H3N
(S)-14
(6R)-33
Entrada
R1
Sustrato (6R)-33
R2
% ee b
PhCH2
(6R)-33c
PhCH2
(S)-14c, 72
99
EtO2CCH2
(6R)-33d
HO2CCH2
(S)-14f, 77
99
MeO2C(CH2)2
(6R)-33f
HO2C(CH2)2
(S)-14h, 91
>97
Respecto a la pirazinona (6R)-33. b Determinado por comparacin con valores de [a] en la literatura.
NH2
HO
NHBoc
1. (Boc)2O
2. Me2NH, TBTU
3. 2 PhMgBr
Ph
1. HCl(g), EtOAc
2. ButCOO2C
NHBoc
(S)-30 (78%)
L-Valina
Ph
NHBoc
1. HCl(g), EtOAc
2. K2CO3
Ph
N
35
34 (95%)
Boc
N
(Boc)2O
Ph
N
5 (81%)
73
Boc
Boc
N
Ph
Ph
35
Boc
N
Ph
36
rd 98:2
+ -
[CH2=NMe2] I
CH2Cl2, T amb
Me2CO
K2CO3
TBAB
MeCN,
t amb
RCHO, K2CO3,
Boc
N
Ph
37 (51%)
N
38 (88%)
t (h)
% rto.a
Me
36a
20
88
Et
36b
20
86
i-Pr
36c
20
83
t-Bu
36d
48
47
36e
20
85
Ph
Boc
N
Ph
Boc
O
+ -
[Me3SO] I , NaH
DMF, T amb, 1h
Ph
Me
2. Oxido de
propileno, EtOH
O2C
+
H3N
H
Me
74
Me
39, 81% (rd 92:8)
36a
1. 6M HCl, reflujo
1. Ciclopentadieno,
PhMe, T amb, 3h
2. H2 (1 atm), Pd-C
3. 6M HCl, reflujo
4. Oxido de propileno
Boc
N
Ph
N
38
NH3
CO228 (36%)
1. Ciclohexadieno,
PhMe, T amb, 6d
2. H2 (1 atm), Pd-C
3. AcOH, 0,75M HCl,
PhMe, reflujo
4. Dowex
CO2+NH3
29 (61%)
Conclusiones
75
Derivados acclicos
O
Me
Me
O
N=CR2
alquilacin
-Aminocidos
acclicos y heterocclicos
Ph
R=SMe, Ph
Derivados cclicos
O
R = Me
alquilacin
Ph
N
R
X=O, NBoc
-Metil -aminocidos
(AMAAs) acclicos y
heterocclicos
R = H condensacin
Derivados de
Dideshidro--aminocidos
(DDAA)
hidrogenacin
N-Metil -aminocidos
(NMAAs)
Diels-Alder
-Aminocidos
Bicclicos
ciclopropanacin
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