Nuevas plantillas imnicas quirales de glicina y

alanina para la sntesis asimtrica prctica de

-aminocidos*
Toms Abelln, Rafael Chinchilla, Nuria Galindo, Gabriela Guillena, Carmen Njera, Jos M. Sansano

"

Facultad de Ciencias, Universidad de Alicante, Espaa

Resumen

La sntesis de a-aminocidos no proteinognicos en forma enantiopura es un importante objetivo

actual, debido a su creciente papel en biologa y qumica. Para su sntesis asimtrica, se han desarrollado
muchas plantillas quirales de glicina y alanina, acclicas y cclicas, siguiendo diversas estrategias, tales
como la alquilacin nucleoflica y electroflica, la aminacin nucleoflica y electroflica, y la hidrogenacin,
ciclopropanacin o cicloadicin de derivados a,b-dideshidroaminocidos (DDAA). Nuestro trabajo est
basado en el desarrollo de plantillas quirales imnicas de glicina y alanina, con estructuras acclicas
derivadas de imidazolidinona, y cclicas derivadas de anillos de oxazinona y pirazinona. Estos sistemas
pueden ser alquilados con alta diastereoselectividad en condiciones muy suaves y a temperatura
ambiente, utilizando condiciones PTC con LiOH o K2CO3 como bases; con bases orgnicas, tales como
DBU o BEMP, o incluso en condiciones neutras de catlisis con paladio(0). La hidrlisis final permite la
sntesis de aminocidos mono- y dialquilados altamente enriquecidos. Las plantillas cclicas derivadas de
glicina pueden condensarse diastereoselectivamente con compuestos carbonlicos en condiciones PTC
a temperatura ambiente, o con la sal de Eschenmoser para dar nuevos derivados de (Z)-DDAA.
Palabras clave: plantillas quirales, aminocidos.
z

Abstract

The synthesis of non-proteinogenic a-amino acids in enantiopure form is an important goal nowadays
due to their increasing role in biology and chemistry. For their asymmetric synthesis, many acyclic and
cyclic glycine and alanine chiral templates have been developed following several strategies such as
nucleophilic and electrophilic alkylations, nucleophilic and electrophilic aminations and hydrogenation,
cyclopropanation or cycloaddition reactions of the corresponding a,b-didehydroamino acid (DDAA)
derivatives. Our work on this field, based on the development of chiral iminic glycine and alanine templates
with acyclic structures derived from imidazolidinones as well as cyclic structures derived from oxazinones
and pyrazinones. These systems can be highly diastereoselectively alkylated under very mild reaction
conditions at room temperature with LiOH or K2CO3 as bases under PTC conditions, or with organic
bases such as DBU or BEMP, and also under neutral palladium(0)-catalyzed conditions. Final hydrolysis
allows the synthesis of highly enantiomerically enriched mono- and dialkylated amino acids. The glycine
templates can be diastereoselectively condensed with carbonyl compounds under PTC conditions at room
temperature, or with Eschenmosers salt to new (Z)-DDAA derivatives.
Key words: chiral templates, amino acids.

*Esta publicacin se basa sobre la conferencia plenaria del mismo ttulo presentada en la 16 Conferencia de Qumica
celebrada en Santiago de Cuba en diciembre de 1999.

54

Vol. XVIII, N 3, 2006

arlicas y vinlicas, as como -aminocidos

heterocclicos y N-metil -aminocidos (NMAAs).
Los sistemas dialquilados pueden ser acclicos, tales
como las alaninas allicas, arlicas y vinlicas, as como
los derivados heterocclicos, cclicos y bicclicos (figura
1). Otros miembros interesantes de esta ltima familia
son los -metil--aminocidos (AMAAs), ya que
muestran una amplia gama de propiedades biolgicas.

Introduccin

Actualmente, la sntesis enantiomricamente pura

de -aminocidos no proteinognicos, es un importante
objetivo sinttico debido al creciente papel que
desempean en biologa y en qumica /1/. Estos
compuestos se encuentran presentes en productos
naturales con actividad farmacolgica; son inhibidores
enzimticos, neurotoxinas; pueden quelatar metales;
convierten a los pptidos que los incorporan en
molculas resistentes a la degradacin enzimtica, e
inducen determinadas conformaciones en pptidos y
protenas. Asimismo, pueden usarse como precursores
de compuestos biolgicamente activos, y poseen
muchas otras aplicaciones sintticas /2/.

Los mtodos ms firmemente establecidos para la

sntesis asimtrica de -aminocidos mediante la
creacin de un enlace carbono-carbono, son las
alquilaciones electroflicas y nucleoflicas, as como la
sntesis de Strecker, mientras que para lograr esta
sntesis mediante la creacin de un enlace carbononitrgeno, se emplean la aminacin nucleoflica y
electroflica (esquema 1). Entre estos mtodos, la
alquilacin asimtrica de enolatos derivados de glicinas
o alaninas quirales, es una de las estrategias ms
p
g
usadas.

Los -aminocidos pueden clasificarse en

monoalquilados y dialquilados, segn sea el grado de
sustitucin en la posicin . Importantes tipos de aminocidos monoalquilados son las glicinas allicas,
-Aminocidos monosustitudos
+

H3N

CO2- H3N

CO2 H3N

CO2 H3N
Alquilo

Ar

Alilo

CO2Vinilo

( )n
+

CO2-

N
H2

MeH2N

CO2
R

NMAAs

-Aminocidos disustitudos
+

H3N

H3N

CO2
1

Me
+
N CO2H2

R Me

R R

( )n

( )n

CO2

NH3
R

CO2-

NH3+

( )m

CO2-

AMAAs

Fig. 1 -aminocidos no proteinognicos.

O

X* +

+ R+
X*
Alquilacin electroflica
N

NH2

R
Aminacin nucleoflica

O
H2N

OH
R

O
X* +

O
-

+ R
X*
+
Alquilacin nucleoflica
N

NH2

*X

Aminacin electroflica

COOH

Sntesis de Strecker

Esq. 1 Anlisis retrosinttico de los a-aminocidos quirales.

Vol. XVIII, N 3, 2006

55

Varios autore han descrito numerosos reactivos

quirales derivados de glicina y alanina, tanto con
estructura acclica como cclica, en los que se han
usado mayoritariamente 2-aminoalcoholes como
auxiliares quirales. Cabe destacar el amplio uso de
derivados cclicos como las bis-lactimas de
Schllkopf /3/, las imidazolidinonas /4/, y las
oxazolidinonas /4, 5/ de Seebach, y las oxazinonas

de Williams /6/ (figura 2). Especialmente

interesantes son los derivados imnicos por su fcil
preparacin e hidrlisis final. Los auxiliares quirales
utilizados pueden ser compuestos carbonlicos como
la hidroxipinanona, en el caso de la oxazolidinona
de Viallefont, y en el caso de que el auxiliar se
encuentre en el grupo carboxilo, la sultama de
Oppolzer (figura 3).

Acclicas
O

O
SCN

Me

Ph
O

Ph
O

O
NH2

CN
OH

Me

Bn
Myers

Husson

Evans

Cclicas

MeO

OMe

Bu

Ph

N
ROC

Ph

N
COR

Schllkopf

Williams

Seebach

Fig. 2 Plantillas quirales derivadas de glicina y alanina.

CO2But

OH
Yamada

OH

N
O

Viallefont

Ph
Me

Mukaiyama

SMe
Ph

N
S
O

SMe
O

N
O

O
N

R
R

MOMO

Oppolzer

Me

CO2But

McIntosh

MOMO

CO2Bu

Katsuki

Alvarez-Ibarra

Fig. 3 Plantillas quirales imnicas derivadas de glicina.

Sin embargo, la creacin de enolatos de estos

sistemas requiere, generalmente, el uso de bases
fuertes (butillitio, diisopropilamiduro de litio,
hexametildisilazanuro de litio, terc-butxido de potasio,
etctera), condiciones de reaccin perfectamente
anhidras, as como bajas temperaturas. Estos estrictos
requerimientos, junto con las frecuentes dificultades

56

Vol. XVIII, N 3, 2006

encontradas en la hidrlisis, especialmente en la de los

derivados de -aminocidos ,-dialquilados,
convierten a estos procesos en difcilmente utilizables
en gran escala, haciendo as altamente deseable el
desarrollo de nuevos derivados de glicina y alanina,
que permitan utilizar condiciones de reaccin ms
suaves y sencillas.

La alquilacin, utilizando condiciones de catlisis

por transferencia de fase (PTC), ha podido llevarse a
cabo en iminas derivadas de alanina y aldehdos
aromticos, y utilizando como catalizadores quirales
sales de amonio (hasta un 50 % ee) /7/ o TADDOL
(hasta un 82 % ee) /8/, mientras que las iminas
derivadas de glicina han podido ser aliladas utilizando
carbonatos allicos y paladio(0) como catalizador /9/.
Todas estas condiciones de reaccin tan suaves slo
pueden usarse si se trabaja con este tipo de enolatos
blandos /1k/. En todo este contexto, nuestro grupo
centr su atencin en sistemas imnicos acclicos de
glicina derivados de imidazolidinona 1 para la sntesis
de -aminocidos monosustitudos, y de alanina con
estructuras de 3,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-2-ona 2, y
O
Me N
Me

de 1,2,3,6-tetrahidropirazin-2-ona 3 para la sntesis de

-metil--aminocidos (figura 4).
Asimismo, se han preparado sistemas cclicos de
glicina con similares estructuras de oxazinona 4 y de
pirazinona 5, y se han empleado en la preparacin de
derivados quirales de ,-dideshidroaminocidos
(DDAA), tiles para obtener diversos -aminocidos
disustitudos. Para los derivados acclicos de glicina,
se utilizaron como auxiliares quirales (+)- y (-)efedrina, y para los heterocclicos de alanina y glicina
2-hidroxi- y 2-aminocetonas quirales. Todos estos
sistemas seran apropiados para la preparacin de
diferentes tipos de -aminocidos, utilizando
condiciones de reaccin suaves, simples y, por tanto,
fcilmente escalables.
Boc

O
N

N=CR2
Ph

Ph

Me

Ph

1a; R = SMe
1b; R = Ph

Me

3
Boc

O
Ph

N
4

N
Ph

N
5

Fig. 4 Nuevas plantillas quirales imnicas derivadas de glicina y alanina.

Imidazolidinonas derivadas de glicina

La imidazolidinona de partida 6 se prepar a partir
de (-)-efedrina y urea /10/, y se hizo reaccionar con
cloruro de -cloroacetilo en acetonitrilo, seguido de
sustitucin con azida de sodio e hidrogenacin,
aislndose el hidrocloruro de la amina 7 con un 82 %
de rendimiento global /11/. Dicho derivado de glicina
7, se transform en los compuestos 1a y 1b por
reaccin con sulfuro de carbono y yoduro de metilo en
el primer caso, y con benzofenonaimina en el segundo,
aislndose dichos reactivos con un 50 y un 68 % de
rendimiento, respectivamente (esquema 2).
La alquilacin de estos sistemas se estudi
primeramente en condiciones anhidras, utilizando

hexametildisilazanuro de litio, un exceso de cloruro de

litio en tetrahidrofurano como disolvente, a
temperaturas comprendidas entre 78 y 0 C, y con
halogenuros de alquilo activados como electrfilos,
con rendimientos comprendidos entre un 58 y un 86 %
y con ed entre el 86 y el 96 % /11/. Tambin se
utilizaron condiciones de catlisis por transferencia de
fase (PTC), usando hidrxido de litio como base en
presencia de un exceso de cloruro de litio y bromuro
de tetrabutilamonio como catalizador, en acetonitrilo
como disolvente, y a 20 C, empleando como
electrfilos, tanto halogenuros activados, como olefinas
electrfilas, obtenindose los productos resultantes
entre un 25 y un 90 % de rendimiento, y ed
comprendidos entre un 84 y un 94 % /12/.

Vol. XVIII, N 3, 2006

57

O
Me N

O
NH
Ph

Me

1. ClCOCH2Cl, MeCN
2. NaN3
3. H2, Pd/C, HCl

Me N
Me

(82%)

(-)-efedrina
+
urea

Me

NH3+Cl-

Ph
7

1. CS2, MeI
2. K2CO3, MeI

(50%)

Me N

Ph2C=NH (68%)
O

O
N=C(SMe)2

Me N

Ph

N=CPh2

N
Ph

Me

1b

1a

Esq. 2 Preparacin de las imidazolidinonas deriviadas de glicina.

Finalmente, se ensayaron distintas bases orgnicas,

encontrndose los mejores resultados con 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), exceso de
cloruro de litio en acetonitrilo a 20 C, utilizando
como electrfilos halogenuros activados y olefinas
electrfilas, obtenindose los productos de alquilacin
8, con rendimientos entre un 32 y un 86 %, y ed
comprendidos entre 80 y 98 % (esquema 3) /12/. En
la tabla 1 se recogen algunos de los resultados obtenidos
utilizando DBU como base en la alquilacin del
derivado de la benzofenona 1b. Los compuestos 8a
se obtuvieron con el grupo amino libre despus de la

hidrlisis de la imina con cido clorhdrico 0,5 M y

carbonato de potasio. En el esquema 4 se indica la
posible estructura del enolato intermedio, para el que
se propone una conformacin en la que el litio coordina
a los dos oxgenos, lo que provoca el acercamiento del
electrfilo por la cara contraria a la de los sustituyentes
del anillo de imidazolidinona. En todos los casos, la
presencia de cloruro de litio fue crucial para conseguir
las diastereoselectividades mencionadas. Por otra
parte, es necesario trabajar a 20 C, en el caso de la
DBU o de condiciones PTC, para evitar la hidrlisis
del enlace entre la glicina y el auxiliar quiral /12/.

LHMDS, LiCl, THF

-78C a 0C
O
Me N
Me

O
N

N=CR2

Me N

LiOH, LiCl, TBAB cat.

-20C, MeCN

Me

Ph

8a; X = H
8b; X2 = C(SMe)2

DBU o BEMP, LiCl

-20C, MeCN
Me
N NBut
BEMP
P
N NEt2

DBU
N

Me

Esq. 3 Alquilacin de las imidazolidinonas derivadas de glicina.

58

Vol. XVIII, N 3, 2006

NX2

N
Y

Ph

1a; R = SMe
1b; R = Ph

O
Me N

ClLi + Li
O
O

O
N=CPh2

Me N

Base
LiCl

Ph

Me

Me

N=CPh2

N
Ph

1b
O
Me N

O
NH2

N
Y
Ph

Me

8a

Esq. 4 Enolato propuesto en la alquilacin de las imidazolidinonas derivadas de glicina.

TABLA 1. ALQUILACIN DEL DERIVADO DE GLICINA 1b CON DBU-LICL

Entrada

E+

% rto.a

% ed b

CH2=CHCH2I

CH2=CHCH2

86

98

HCCCH2Br

HCCCH2

69

98

PhCH2Br

PhCH2

73

96

EtO2CCH2I

EtO2CCH2

86

96

(E)-MeO2CCH=CHCH2Br

(E)-MeO2CCH=CHCH2

78

96

CH2=CHCN

CH2CH2CN

26

96

CH2=CHCO2Me

CH2CH2CO2Me

61

80

Referido al derivado 1b. Determinado por H RMN.

b

La hidrlisis de los productos alquilados 8a

se llev a cabo con hidrxido de litio a
temperatura ambiente, seguida de purificacin
con Dowex /12/. De esta manera, se obtuvieron
alilglicina y fenilalanina con configuracin S,
con un 50 y 69 % de rendimiento, y excesos

enantiomricos del 94 y 87 %, respectivamente

(esquema 5). En el caso de los derivados de
azufre 8b, la hidrlisis se llev a cabo con
hidroperxido de litio a 0 C, seguida de
tratamiento con cido clorhdrico 1 M, y
precipitacin con xido de propileno /11/.

1. LiOH, T amb
X=H
O
Me N

2. Dowex
(50, 69%)
(ee 94, 87%)

NX2

N
R

Me

Ph
8

X2 = C(SMe)2

1. LiOOH, 0C
2. 1N, HCl, THF
3. Oxido de propileno
(56, 36%)
(ee 88, 90%)

O
NH2

HO

R
(R = alilo, Bn)
+
O
Me N

NH
Ph

Me
6

(73-90%)

Esq. 5 Hidrlisis de los derivados de imidazolidinona.

Vol. XVIII, N 3, 2006

59

Los aminocidos mencionados anteriormente se

obtuvieron con un 56 y un 36 % de rendimiento, y un
88 y 90 % de ee, respectivamente. La imidazolidinona
de partida 6 se recuper con rendimientos
comprendidos entre un 73 y un 90 %. Cuando se
utilizaron derivados dihalogenados como el ,-

dibromo-o-xileno y el (Z)-1,4-dicloro-2-buteno, en
presencia de DBU y sales de litio, seguido de hidrlisis,
se obtuvieron los derivados de la tetrahidroisoquinolina
9 y la (-)-baikiaina 10 con rendimientos del 65 y 48 %,
respectivamente, con recuperacin del auxiliar quiral,
con 95 y 99 %, respectivamente (esquema 6) /13/.
Br
, DBU, LiCl
Br

1.

O
Me N

NH2

2. hidrlisis
(65%)

N=CPh2

N
Ph

Me

CO2-

1. Cl

Cl

DBU, LiI
2. hidrlisis
(48%)

1b

CO2

N
H2
10

Esq. 6 Dialquilacin e hidrlisis del derivado de glicina 1b.

Oxazin-2-onas derivadas de alanina

Para la preparacin de las oxazin-2-onas, se utiliz
una modificacin del procedimiento descrito por Sunjic
et al. /14-16/ (esquema 7). De esta forma, se prepar
-bromoisovalerofenona (11) por bromacin de
isovalerofenona catalizada por AlCl3, y se hizo
reaccionar con la sal potsica de la N-Boc-(S)alanina, para dar una mezcla de los steres
diastereomricos 12, aproximadamente en una
relacin 1:1. Dichos steres fueron separados por
cromatografa de columna y recristalizacin, aislndose
los ismeros (R,S)-12 y (S,S)-12 en un 31 % de
rendimiento cada uno.
O

1. Br2, AlCl3 cat.

Ph

2. KO2C

Ph
NHBoc

11

La desproteccin del grupo Boc en el ster (R,S)12 con cloruro de hidrgeno en AcOEt y posterior
tratamiento con Et3N permiti obtener las oxazin-2onas (6R)-2 en un 70 % de rendimiento, y como una
mezcla 20:1 de diastereoismeros trans:cis. Esto es
consecuencia de la tendencia del C3 a la epimerizacin,
debido a la elevada acidez del hidrgeno en esta
posicin. Esta inestabilidad configuracional fue
observada, incluso, en el C6 del ster (S,S)-12 durante
la etapa de ciclacin. La estabilidad de esta posicin
es clave para conseguir la induccin 1,4-asimtrica, lo
que hizo inposible utilizar la oxazinona (6S)-2 para la
sntesis de los (R)--metil--aminocidos.
O
Me
NHBoc

(S,R)-12

Me
NHBoc

+
Ph

1:1

(S,S)-12

1. cromatografa flash,
recristalizacin (31%)
2. HCl(g), AcOEt
(70%) 3. Et N
3

2. HCl(g), AcOEt
3. Et3N

(70%)

+
Ph

(3S,6R)-2

Ph

20 : 1 (3R,6R)-2

Ph
N
mezcla de
diasteremeros

Esq. 7 Sntesis de oxazinonas derivadas de alanina.

60

Vol. XVIII, N 3, 2006

grupo fenilo fuerza al grupo isopropilo a situarse en

una posicin casi perpendicular, bloqueando as una
de las caras del sistema. Clculos semiempricos
(AM1) sobre un modelo de enolato de litio de (6R)-2
confirmaron este efecto del grupo isopropilo.

El ismero trans (3S,6R)-2 pudo ser aislado en

forma cristalina, y su estructura fue determinada por
anlisis de difraccin de rayos X /15/ (figura 5). Del
estudio de esta estructura puede observarse, que en
la conformacin de bote adoptada por el anillo, el

Fig. 5 Estructura de rayos X de la oxazinon (3S,6R)-2.

potasio como base y bromuro de tetrabutilamonio

(TBAB) como catalizador de transferencia de fase,
en acetonitrilo como disolvente. Como electrfilos se
utilizaron haluros allicos, proparglicos y benclicos,
as como iodoacetato de etilo, paraformaldehdo y
acrilato de metilo. Los rendimientos de las oxazinonas
obtenidas fueron moderados en algunos casos debido
a su descomposicin parcial observada durante la
purificacin cromatogrfica, mientras que la
configuracin propuesta pudo ser confirmada mediante
experimentos NOE y por anlisis de difraccin de
rayos X en el caso del derivado proparglico 13b/15/.

La sencillez en la formacin del enolato de la

oxazinona 2 pudo ser demostrada cuando la mezcla
cis:trans 1:20 de (6R)-2 pudo ser alquilada
diastereomricamente con haluros activados, utilizando
condiciones de reaccin PTC slido-lquido (esquema
8, tabla 2), algo que slo ha podido ser logrado
previamente en el caso de derivados imnicos de
alanina y aldehdos /7, 8/. De esta forma, pudieron ser
obtenidas las oxazinonas (3S,6R)-13, tales como un
precursor de la (S)--metil-DOPA (tabla 2, entrada
4), de forma altamente diastereoselectiva, trabajando
a temperatura ambiente, y utilizando carbonato de
O
Ph

Condiciones
PTC
K2CO3, electrfilo,
TBAB, MeCN, T amb.

N
(6R)-2

Condiciones
de bases orgnicas
RHaI,
BEMP (1.1 eq)
DBU (5 eq), (LiI), NMP, T amb.

Condiciones de
catlisis por Pd(0)
ROCO2Et,
Pd(PPh3)4, dppe,
THF, T amb.

O
R

Ph

N
(3S,6R)-13

Esq. 8 Alquilacin de las (6R)-oxazinonas derivadas de alanina.

Vol. XVIII, N 3, 2006

61

TABLA 2. ALQUILACIN DIASTEREOSELECTIVA DE (6R)-2

EN CONDICIONES PTC
Entrada

Electrfilo

T (h)a

Producto 13, % rto.b

% ed c

CH2=CHCH2I

CH2=CHCH2

24

(6R)-13a, 62

92

HCCCH2Br

HCCCH2

12

(6R)-13b, 70

>96

PhCH2Br

PhCH2

(6R)-13c, 75

>96

MeO

12

(6R)-13d, 75

90

MeO2C

12

(6R)-13e, 68

84

MeO

MeO
Br
MeO

MeO2C

Br

EtO2CCH2I

EtO2CCH2

24

(6R)-13f, 60

90

(CH2O)n

HOCH2

12

(6R)-13g, 63

60

CH2=CHCO2Me

MeO2CCH2CH2

12

(6R)-13h, 60

90

Determinado por CGL. b Rendimiento aislado para el diasteremero mayoritario puro despus de
cromatografa de columna. c Determinado por RMN 1H (300 MHz) y/o CGL en el crudo de reaccin.
a

En el caso de utilizar haluros no activados, el uso

de condiciones PTC o, incluso, bases anhidras
(diisopropilamiduro de litio, hexametildisalazanuro de
litio, terc-butxido de potasio o hidruro de sodio) a
bajas temperaturas, no dio lugar a los productos de
alquilacin. Sin embargo, cuando se utilizaron bases
orgnicas fuertes, tales como DBU o la 2-tercbutilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2diazafosforina (BEMP) de Schwesinger /16,17/, a
temperatura ambiente en 1-metil-2-pirrolidinona
(NMP) como disolvente, se obtuvo el correspondiente
producto de alquilacin con ms de un 96 % ed
(esquema 8 y tabla 3).
El uso de NMP como disolvente fue muy importante,
ya que se pudo evitar la O-alquilacin competitiva del
enolato, efecto que tambin se produjo al aadir
ioduro de litio, lo que, incluso, permiti el uso de
bromuros de alquilo y cloruros de alilo o bencilo como
agentes de alquilacin (tabla 3, entradas 8, 12, 13 y 2022). Utilizando estas bases, la reaccin tuvo lugar en
un menor tiempo que utilizando condiciones PTC,
aunque con rendimientos ms bajos. En general, los
rendimientos de (6R)-13, utilizando 1,1 equiv. de
BEMP como base fueron superiores a los obtenidos
utilizando 5 equiv. de DBU /16,17/.
Las oxazinonas (6R)-2 pudieron ser alquiladas
diastereoselectivamente con carbonatos allicos,

62

Vol. XVIII, N 3, 2006

utilizando catlisis con Pd(0) en condiciones neutras

/9/ a temperatura ambiente, y en THF como disolvente
(esquema 8, tabla 4). La reaccin se llev a cabo en
presencia de cantidades catalticas de
tetraquis(trifenilfosfina) paladio(0) (5 mol %), y 1,2bis(difenilfosfino)etano (dppe) (14 mol %), o bien
utilizando acetato de paladio(II) (5 mol %) y
trifenilfosfina (10 mol %) (tabla 4, entrada 2). En el
caso de utilizar carbonatos allicos no simtricos, se
observ una cierta falta de regioselectividad (tabla
4, entradas 4-7), si bien el regioismero mayoritario
fue fcilmente purificado por cromatografa de
columna /15, 16/.
Algunas oxazinonas representativas (6R)-13,
fueron hidrolizadas por tratamiento con cido
clorhdrico 6M a 150 C, en un tubo de presin, seguido
de reaccin con xido de propileno en etanol a reflujo.
De esta forma, se obtuvieron los (S)-AMAAs 14
libres y enantiomricamente enriquecidos (esquema
9 y tabla 5).
En el caso de las oxazinonas aliladas, se utiliz un
procedimiento ms suave para obtener los aminocidos
libres. De esta forma, el grupo imino de las oxazinona
13a se hidroliz con HCl 2M en THF, mientras que la
funcin ster se hidroliz con LiOH en THF acuoso.
Una posterior cromatografa con Dowex permiti
obtener (S)--alilalanina, con un 57 % de rendimiento,
y en un 93 % ee.

TABLA 3 ALQUILACIN DIASTEREOSELECTIVA DE LAS OXAZINONAS

(6R)-2, UTILIZANDO BASES ORGNICAS
Entrada

RHal

Base, LiI (eq)

Disolv.

t (h)a

Relacin C/O- Producto (6R)-13,c

Alquilacinb

% rto.d

EtI

BEMP, LiI (1.2)

NMP

25/1

(6R)-13i, 55

i-PrI

BEMP, LiI (1.2)

NMP

24/1

(6R)-13j, 48

n-BuI

BEMP

THF

12

5/3

(6R)-13k, 38

n-BuI

BEMP

DMF

9/1

(6R)-13k, 56

n-BuI

BEMP

MeCN

10/1

(6R)-13k, 58

n-BuI

BEMP

NMP

17/1

(6R)-13k, 64

n-BuI

BEMP, LiI (1.1)

NMP

50/1

(6R)-13k, 65

n-BuBr

BEMP, LiI (2)

NMP

1/0

(6R)-13k, 38

i-BuI

BEMP, LiI (1.5)

NMP

1/0

(6R)-13l, 45

10

Ph(CH2)2I

BEMP, LiI (1.5)

NMP

1/0

(6R)-13m, 52

11

ClCH2I

BEMP

NMP

1/0

(6R)-13n, 57

12

CH2=CHCH2Cl

BEMP

NMP

1/0

(6R)-13a, 38

13

PhCH2Cl

BEMP

NMP

5/1

(6R)-13c, 44

14

EtI

DBU

NMP

50/1

(6R)-13i, 53

15

i-PrI

DBU

NMP

1,75

5/1

(6R)-13j, 46

16

i-PrI

DBU, LiI (1.2)

NMP

1,25

100/1

(6R)-13j, 33

17

n-BuI

DBU

NMP

25/1

(6R)-13k, 53

18

i-BuI

DBU

NMP

2,5

10/1

(6R)-13l, 28

19

ClCH2I

DBU

NMP

1,25

1/0

(6R)-13n, 52

20

CH2=CHCH2Cl

DBU

NMP

1/0

(6R)-13a, 37

21

PhCH2Cl

DBU

NMP

5/1

(6R)-13c, 43

22

PhCH2Cl

DBU, LiI (1.2)

NMP

1/0

(6R)-13c, 45

a
Determinado por CGL. b Determinada por RMN 1H (300 MHz) y/o CGL. c Relacin diastereomrica >98:2: RMN 1H (300
MHz) y/o CGL en el crudo de reaccin. d Rendimiento aislado del diastereoismero mayoritario (6R)-13 despus de cromatografa
de columna.
TABLA 4. ALILACIN DIASTEREOSELECTIVA DE (6R)-2, UTILIZANDO
CATLISIS CON PD(0)

Entrada

ROCO2Et

t (h)

Producto (6R)-13,
% rto.

% ed

OCO2Et

(6R)-13a, 60

>96

2c

OCO2Et

12

(6R)-13a, 69

>96

(6R)-13o, 65

>96

Me

Me

OCO2Et

Ph

OCO2Et

OCO2Et

Ph

(6R)-13p, 53d

82

Me

(6R)-13q, 65e

84

Me

(6R)-13q, 60e

84

(6R)-13r, 56

70

(6R)-13s, 53

88

Me

Me

OCO2Et

7
OCO2Et

Prn

OCO2Et

Prn

Rendimiento aislado del regio- y diastereoismero mayoritario, despus de cromatografa de columna. b Determinado por RMN
H (300 MHz) y/o CGL en el crudo de reaccin. c Como catalizador se utiliz una mezcla de acetato de paladio(II) (5 mol %),
y trifenilfosfina (10 mol %). d Se detect un 28 % del otro regioismero (RMN 1H). e Se detect un 13 % del otro regioismero
(RMN 1H). f Se detect un 21 % del otro regioismero (RMN 1H).
a

Vol. XVIII, N 3, 2006

63

R
Ph

1. 6M HCl, 150C, 24h

2. Oxido de propileno,
EtOH, reflujo, 30 min

(6R)-13
O

O
Me

Ph

O2C

H3N
(S)-14
+

1. 2M HCl, T amb., 1h

H3N

Me
CO2-

2. LiOH, THF, H2O, rt, 6h

3. Dowex

(6R)-13a

14a, 57% (93% ee)

Esq. 9 Hidrlisis de las (6R)-oxazinonas: Sntesis de (S)-AMAAs.

Todos los intentos realizados para recuperar la -hidroxiisovalerofenona quiral fueron infructuosos, debido
a la descomposicin en el caso del tratamiento con 6M HCl, o bien a la racemizacin parcial al utilizar el proceso
de hidrlisis en dos etapas /15, 16/.
TABLA 5. HIDRLISIS DE LAS OXAZINONAS (6R)-13. SNTESIS DE
(S)-A-METIL A-AMINOCIDOS 14
Entrada

R1

Sustrato (6R)-13

R2

Producto 14, % rto.a

% eeb

PhCH2

(6R)-13c

PhCH2

(S)-14c, 80

98

EtO2CCH2

(6R)-13f

HO2CCH2

(S)-14f, 78

92

HOCH2

(6R)-13g

HOCH2

(S)-14g, 75

58

MeO2C(CH2)2

(6R)-13h

HO2C(CH2)2

(S)-14h, 70

90

i-Bu

(6R)-13l

i-Bu

(S)-14l, 72

99

Referido a la oxazinona (6R)-13. b Determinado por comparacin con valores de [] de la

literatura.

Para la sntesis de -metil--aminocidos

cclicos se utilizaron dihalogenuros como agentes
de alquilacin. En el caso de utilizar condiciones
PTC slido-lquido, el o-dibromometilbenceno se
hizo reaccionar con (6R)-2, permitiendo obtener,
despus de hidrlisis, el aminocido
tetrahidroisoquinolnico 15, con un 58 % de
rendimiento, y un 99 % de ee (esquema 10).
Por otra parte, la reaccin con 1,3-diyodopropano
o 3-yodo-2-(yodometil)prop-1-eno, pudo llevarse a
cabo utilizando BEMP como base en presencia de
yoduro de litio a temperatura ambiente. La hidrlisis
final de las oxazinonas N,-dialquiladas dieron

64

Vol. XVIII, N 3, 2006

lugar a las correspondientes prolinas

enantiomricamente puras 16 o 17, con un 45 y
48 % de rendimiento, respectivamente (esquema
10) /16, 17/.
Los
correspondientes
aminocidos
enantiomricos (R)-AMAAs se obtuvieron
utilizando (R)-alanina como fuente quiral. Para
ello, las oxazinonas (6S)-2 fueron preparadas
siguiendo una ruta sinttica idntica a la indicada
en el esquema 7 /15/. Asimismo, la alquilacin en
condiciones PTC o utilizando BEMP, permitieron
obtener las oxazinonas (6S)-13 y, tras hidrlisis,
los (R)--metil--aminocidos 14 (esquema 11 y
tabla 6).

O2C
+
H2N
15, 57% (99% ee)
1.

Br
Br

, PTC

2. Hidrlisis

O
Ph

N
(6R)-2

I
BEMP, LiI
NMP, T amb.

BEMP, LiI
NMP, T amb.

Hidrlisis
(2 pasos)

Hidrlisis

O2C

N
H2

16
45% (99% ee)

O2C

N
H2

17
48% (99% ee)

Esq. 10 Sntesis de (S)-AMAAs cclicos.

K2CO3, TBAB
MeCN, T amb.

Electrfilo

O
R

Ph

N
(6S)-2

Ph

BEMP, LiI
NMP, 1 h , t amb.
-

1. 6M HCl, 150C, 24 h
2. Oxido de propileno,
EtOH, reflujo, 30 min

N
(6S)-13

O2C

H3N
(R)-14

Esq. 11 Sntesis asimtrica de (R)-AMAAs.

Vol. XVIII, N 3, 2006

65

-METIL-
-AMINOCIDOS A PARTIR DE (6S)-2
TABLA 6. SNTESIS DE (R)-
Entrada

Producto 13, % rto.a

Electrfilo

R1

Producto 14, % rto.c

(% ed)b
1e

(% ee)d

PhCH2Br

(6S)-13c, 75 (>96)

CH2Ph

(R)-14c, 76 (98)

ICH2CO2Et

(6S)-13f, 65 (90)

CH2CO2H

(R)-14f, 80 (93)

CH2=CHCO2Me

(6S)-13h, 59 (90)

CH2CH2CO2H

(R)-14h, 66 (92)

4f

EtI

(6S)-13i, 60 (96)

Et

(R)-14i, 89 (97)

Rendimiento aislado del diastereismero mayoritario despus de cromatografa de columna. b Determinado

por RMN 1H (300 MHz) y/o CGL en el crudo de reaccin. c Referido a la oxazinona 13. d Determinado por
comparacin con valores de [a] de la literatura. e Condiciones PTC. f Usando bases orgnicas (BEMP).
a

Oxazin-2-onas derivadas de glicina

La oxazinona racmica 18 se prepar por reaccin
de -bromoisovalerofenona con la sal potsica de la
N-Boc-glicina, seguida de desproteccin con HCl y
ciclacin con trietilamina. Cuando se realizaron
estudios preliminares de reactividad de esta oxazinona
utilizando yoduro de alilo o bromuro de bencilo en
condiciones PTC, o bien usando BEMP o incluso

LDA, as como usando carbonato de alilo y etilo en

presencia de una cantidad cataltica de paladio(0),
mayoritariamente se obtuvieron los productos de
dialquilacin. Sin embargo, utilizando condiciones PTC,
se produjo la reaccin de condensacin de la oxazinona
18 con propanal, lo que permiti obtener el derivado
de dideshidroaminocido (DDAA) 19b (esquema
12) /18/.

PTC or BEMP, T amb.

I BnBr
1. LDA, THF, -78C
O
Ph

Ph(PPh3)4, dppe, T amb.

N
18

OCO2Et

KO

Br

I BnBr

2.

Producto de dialquilacin

Producto de dialquilacin

PTC, K2CO3, T amb.

+
Ph

Producto de dialquilacin

BocHN

EtCHO

Ph

CHEt

19b (60%)

Esq. 12 Reactividad de la oxazinona derivada de la glicina.

Los derivados de DDAAs quirales son sustratos

que permiten la sntesis asimtrica de diferentes tipos
de -aminocidos mediante reacciones de
hidrogenacin, ciclopropanacin, adicin tipo Michael
y cicloadiciones /1/. La fcil y directa preparacin de
19b nos hizo posible obtener el derivado
enantiomricamente puro de la oxazinona 18, con el
fin de preparar los derivados de DDAA homoquirales
19. La (6S)-oxazinona 4 se prepar por reaccin de
(S)-2-hidroxiisovalerofenona (20) con N-Boc-glicina

66

Vol. XVIII, N 3, 2006

en presencia de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC)

dando lugar el ster 21.
El proceso usual de desproteccin-ciclacin
permiti obtener la oxazinona (6S)-4, con un 56 % de
rendimiento global. El auxiliar quiral 20 se prepar a
partir de cido (S)-2-hidroxiisovalrico, el cual es
comercialmente asequible, o bien puede prepararse a
partir de L-valina por adicin de bromuro de
fenilmagnesio a su dimetilamida (esquema 13) /18/.

HO

OH

1. Me2NH HCl, EtPr 2N,

DCC, BtOH

2. 2 PhMgBr
3. H2O

OH
Ph

BocHN

CO2H

DCC, DMAP

20 (53%)
L-valina

Ph

NHBoc

1. HCl(g), EtOAc
2. Me3N, CH2Cl2

Ph

21 (80%)

N
(S)-4 (70%)

Esq. 13 Sntesis de la oxazinona quiral derivada de glicina.

Cuando se hizo reaccionar la oxazinona (6S)-4

con aldehdos en condiciones PTC slido-lquido,
utilizando carbonato de potasio como base y TBAB
como catalizador en acetonitrilo como disolvente, y a
temperatura ambiente, se obtuvieron los (Z)-DDAA
de forma diastereoselectiva, con un 96 % de ed,

pudindose aislar los ismeros (Z)-19 puros despus

de cromatografa de columna (esquema 14 y tabla 7).
Cuando se utiliz benzaldehdo, la reaccin tuvo que
llevarse a cabo a 0 C para evitar la isomerizacin
parcial del doble enlace creado hacia una posicin
conjugada endo.

estructura de oxazinona

O
Ph

RCHO, K2CO3,
TBAB cat., MeCN, T amb.

N
4

Ph

O
Ph

N
19
rd 98:2

+ -

[CH2=NMe2] I
CH2Cl2, T amb.

N
22 (60%)

Esq. 14 Sntesis de los derivados de DDAA quirales con estructura de oxazinona.

TABLA 7. SNTESIS DE LOS DERIVADOS QUIRALES DE DDAA 19

Entrada

t (h)

% rto.a

Me

19a

12

50

Et

19b

12

55

i-Pr

19c

12

63

t-Bub

19d

40

62

19e

64

Ph

Basado en el compuesto 4. b Se utilizaron 2 equiv. de pivalaldehdo. c La reaccin se

llev a cabo a 0 C.
a

Vol. XVIII, N 3, 2006

67

formaldehdo resultara una estrategia directa para

preparar N-metil -aminocidos. Esta familia de aminocidos forman parte de diversos pptidos y
depsipptidos aislados de plantas, as como de
microorganismos y especies marinas. Adems, estos
aminocidos pueden ser incorporados en determinadas
posiciones de pptidos, produciendo un aumento de la
estabilidad proteoltica, un incremento de la lipofilicidad,
as como originando importantes cambios
conformacionales /19/.
De esta forma, cuando los derivados de DDAA
19 se sometieron a hidrogenacin a presin
atmosfrica con xido de platino como catalizador, en
metanol como disolvente, a temperatura ambiente
durante 30 min, y en presencia de formaldehdo
acuoso, se obtuvieron estereoselectivamente las
oxazinonas saturadas 23 (esquema 15 y tabla 8). La
configuracin de estos heterociclos se determin por
estudios de RMN 1H y por anlisis de difraccin de
rayos X de 23d /20/.

La configuracin de los compuestos 19 se asign

a partir de los espectros de RMN 1H de las mezclas
de diasteremeros Z/E, con desplazamientos qumicos
de los protones olefnicos en el rango 6,74-7,00 ppm
para los ismeros Z, y valores ms bajos (6,48-6,73
ppm) para los ismeros E. Asimismo, las constantes
de acoplamiento vecinales CH en el espectro de
RMN 13C, acoplado con protn, eran prximas a 5 Hz,
lo que resulta tpico de una configuracin Z. Finalmente,
la asignacin inequvoca de la estereoqumica Z se
estableci mediante el anlisis cristalogrfico de rayos
X del compuesto 19a /18/.
El derivado metilnico 22 se obtuvo en un 50 % de
rendimiento (basado en el ster 21) por reaccin de
(6S)-4, generado in situ, con yoduro de N,Ndimetilmetilenamonio (sal de Eschenmoser) en
diclorometano como disolvente, y a temperatura
ambiente (esquema 14). La hidrogenacin asimtrica
de estos derivados de DDAA en presencia de
O
Ph

H2 (1 atm), PtO2, CH2O

MeOH, T amb, 12 h

Ph

R
19

N
Me

23

1. H2 (3.5 bar), Pd(OH)2,

TFA, MeOH

CO2+

MeH2N

2. 6M HCl, 150C
3. Oxido de propileno

24a, 66% (93% ee)

24c, 83% (99% ee)

Esq. 15 Hidrogenacin de los derivados de DDAA: Sntesis de (S)-NMAAs.

TABLA 8. HIDROGENACIN DE LOS DERIVADOS DE DDAA 19

Entrada

r.d.a

% rto.b

Me

23a

98:2

72

i-Pr

23c

97:3

70

t-Bu

23d

95:5

63c

Ph

23e

91:9

75

Determinado por CGL para los diasteremeros (3S,5R,6S) y (3R,5R,6S). b Rendimiento

aislado despus de cromatografa de columna basado en el compuesto 19. c Despus
de cristalizacin.
a

68

Vol. XVIII, N 3, 2006

Las oxazinonas saturadas 23a y 23b, se sometieron

a hidrogenlisis de la amina benclica, utilizando 3,5
bar de hidrgeno en presencia de hidrxido de
paladio(II) como catalizador y cido trifluoroactico
(TFA) en metanol acuoso /21/. Despus de la hidrlisis
a reflujo de 6M HCl y el tratamiento con xido de
propileno, se obtuvieron los N-metil--aminocidos
24a y 24c, con un 66 y 83 % de rendimiento global,
respectivamente (esquema 15) /20/.

ciclopropanacin diastereoselectiva. De esta forma,

las oxazinonas 19a y 19b fueron ciclopropanadas por
reaccin con el metiluro de dimetilsulfoxonio de Corey
/18/ durante 1 h a temperatura ambiente, obtenindose
una mezcla de diastereoismeros 25 con relaciones
89:11 y 91:9, respectivamente (esquema 16). De
estas mezclas pudieron aislarse los diastereoismeros
mayoritarios con un 52 y un 63 % de rendimiento,
respectivamente, despus de cromatografa de
columna. La diastereoselectividad facial observada
se debe al ataque anti del iluro respecto al voluminoso
grupo isopropilo.

Los derivados de DDAA se utilizaron para la

sntesis
asimtrica
de
cidos
1aminociclopropanocarboxlicos (ACCs), mediante
O
Ph

[Me3SO]+I-, NaH
DMF, T amb, 1h

Ph

2. Oxido de
propileno, EtOH

R
25a, 52% (rd 89:11)
25b, 63% (rd 91:9)

19a, R=Me
19b, R=Et

1. 6M HCl, reflujo

O2C

H3N

26a, cido allo-norcoronmico (60%)

26b, cido allo-coronmico (67%)

Esq. 16 Ciclopropanacin de los derivados del DDAA: Sntesis de ACCs.

La hidrlisis de los compuestos 25 mediante

tratamiento con 6M HCl a reflujo y reaccin con xido
de propileno, dio lugar a los cidos (-)-allonorcoronamico (26a) y (-)-allo-coronamico (26b)
enantiomricamente puros, con un 60 y un 67 % de
rendimiento, respectivamente (esquema 16) /18/. Estos
ACCs desempean un papel muy importante en el
control de procesos enzimticos, que regulan el
crecimiento de las plantas, y la maduracin de los
frutos.
El derivado metilnico 22 se utiliz para realizar la
reaccin de Diels-Alder con ciclopentadieno o con
1,3-ciclohexadieno /22/. Con el primer dieno, la
cicloadicin tuvo lugar en 3 h a temperatura ambiente,
en tolueno como disolvente, dando lugar, de forma
mayoritaria, al cicloaducto endo 27a, con un 85 % de
rendimiento, junto con un 15 % de otros diasteremeros
(RMN). El diasteremero mayoritario 27a pudo ser

aislado en un 55 % de rendimiento, despus de

cromatografa de columna, y su configuracin se
determin por anlisis de difraccin de rayos X /22/
(esquema 17). Cuando la cicloadicin se realiz
utilizando 1,3-ciclohexadieno, la reaccin transcurri
en 8 h en tolueno, a 90 C.
Los cicloaductos mayoritarios fueron sometidos a
hidrogenacin despus de la hidrlisis del grupo imino.
Posterior hidrlisis de la funcin ster y tratamiento
con xido de propileno dio lugar a los correspondientes
aminocidos bicclicos 28 y 29 en 85 y 75 % de
rendimiento, respectivamente (esquema 18) /22/. El
compuesto 28 inhibe el transporte de aminocidos no
polares a travs de la membrana celular; acta como
un factor de secrecin de insulina, e inhibe a las
oxidasas de los aminocidos de las flavoprotenas.
Adems, el aminocido 29 perturba, de forma
selectiva, los niveles de aminocidos neutros en el
cortex cerebral /22/.
Vol. XVIII, N 3, 2006

69

O
Ph

MePh, T amb, 3h
O
Ph

endo-27a
85 : 15 otros diast.
rto. aislado: 55%

N
O

22
Ph

MePh, 90C, 8h

endo-27b
88 : 12 otros diast.
rto. aislado: 49%

E
17
Esq. 17 Reaccin de Diels-Alder
del derivado
de DDAA 22.

O
Ph

1. 2M HCl
2. H2 (1 atm), Pd-C
3. 6M HCl, reflujo
4. Oxido de propileno

N
27a

O
Ph

NH3
-

CO2

28 (85%)

1. 2M HCl
2. H2 (1 atm), Pd-C
3. 6M HCl, reflujo
4. Oxido de propileno

N
27b

CO2
+NH3

29 (75%)

Esq. 18 Sntesis de -aminocidos bicclicos.

Pirazin-2-onas derivadas de alanina

En todo el mencionado contexto, se supuso que
tambin las 1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinonas podran
resultar sistemas heterocclicos apropiados para la
preparacin de nuevos derivados quirales de alanina
y glicina, con similares caractersticas que las
oxazinonas previamente estudiadas. Adems, estos
derivados podran resultar ser ms estables que las
oxazinonas, dando lugar a mejores rendimientos, e
incluso, a la posibilidad de recuperar el auxiliar quiral.
Para la preparacin de estos heterociclos, se utiliz la
misma estrategia que para las oxazinonas, pero
empleando ahora una -aminocetona como auxiliar
quiral.
La D-valina de partida se transform en la N-Bocaminocetona 30, con un 78 % de rendimiento
mediante la adicin de bromuro de fenilmagnesio a

70

Vol. XVIII, N 3, 2006

la dimetilamida N-Boc-protegida. Tras posterior

desproteccin del grupo Boc y amidacin con el
anhdrido mixto de la N-Boc-L-alanina y el cido
pivlico, se obtuvo el compuesto 31 con un 95 % de
rendimiento. La ciclacin de la amida 31 para dar la
pirazinona 32, se llev a cabo tras desproteccin del
grupo Boc con cloruro de hidrgeno en acetato de
etilo y tratamiento con carbonato de potasio. Despus
de una nueva proteccin con el grupo Boc, utilizando
dicarbonato de di-terc-butilo a 0 C, se obtuvo el
producto (6R)-3, con un 84 % de rendimiento, y como
una mezcla de diastremeros cis:trans,
aproximadamente 1:20 (esquema 19) /23/. La
configuracin relativa de 3 se determin por
experimentos NOE, mientras que clculos de
mecnica molecular predicen una conformacin de
pseudo-bote, con el grupo isopropilo perpendicular al
grupo fenilo, algo similar a lo observado para las
oxazinonas 2.

NH2
HO

NHBoc

1. (Boc)2O
2. Me2NH, TBTU
3. 2 PhMgBr

Ph

1. HCl(g), EtOAc
2. ButCOO2C
NHBoc

30 (78%)

D-Valina

Ph

H
N

1. HCl(g), EtOAc

Me
NHBoc

2. K2CO3

N
Ph

31 (95%)

N
32

Boc
N

(Boc)2O
0C

Ph

N
3 (73%)
rd 20:1

Esq. 19 Sntesis de las pirazinonas derivadas de alanina.

diastereoselectividades (esquema 20 y tabla 9)

/23/.
Cuando se utiliz DBU como base en presencia
de yoduro de litio en NMP como disolvente, tuvo
lugar la alquilacin con haluros de alquilo no
activados, e incluso, la adicin tipo Michael con
buenos rendimientos y diastereoselectividades
(esquema 20 y tabla 10) /23b/.

La alquilacin de las pirazinonas (6R)-3 se llev

a cabo utilizando condiciones PTC con carbonato
de potasio como base y TBAB, en acetonitrilo o
diclorometano como disolventes, a temperatura
ambiente, y utilizando como electrfilos haluros de
alquilo activados, as como olefinas electrfilas. En
estas condiciones, se obtuvieron las pirazinonas
(3S,6R)-33 con buenos rendimientos y altas

Boc
N
Ph

Condiciones
PTC
K2CO3, electrfilo,
TBAB, MeCN, T amb

N
(6R)-3

Condiciones
de bases orgnicas
RHaI,
EWG
DBU (5 eq), (LiI), NMP, T amb

Boc
N

Condiciones de
catlisis por Pd(0)
ROCO2Et,
Pd(OAc)2, PPh3,
THF, T amb

O
R

Ph

(3S,6R)-33

Esq. 20 Alquilacin de las 6(R)-pirazinonas derivadas de alanina.

Vol. XVIII, N 3, 2006

71

TABLA 9. ALQUILACIN DIASTEREOSELECTIVA DE (6R)-3

BAJO CONDICIONES PTC
Entrada

Electrfilo

t (h)

Producto 33, % rto.a

% ed b

CH2=CHCH2I

CH2=CHCH2

(6R)-33a, 81

96

HCCCH2Br

HCCCH2

(6R)-33b, 86

98

PhCH2Br

PhCH2

(6R)-33c, 81

96

(6R)-33d, 75

98

a
b

MeO2C

MeO2C

Br

EtO2CCH2I

EtO2CCH2

(6R)-33e, 79

96

CH2=CHCO2Me

MeO2CCH2CH2

19

(6R)-33f, 62

94

CH2=CHCN

CH2CH2CN

19

(6R)-33g, 47

96

CH2=CHCOCH3

CH2CH2COCH3

19

(6R)-33h, 82

96

Rendimiento aislado para el diasteremero mayoritario despus de cromatografa de columna.

Determinado por RMN 1H (300 MHz) y/o HPLC en el crudo de reaccin.
TABLA 10. ALQUILACIN DIASTEREOSELECTIVA DE (6R)-3
UTILIZANDO DBU COMO BASE
Entrada

Electrfilo

t (h)

Producto 33, % rto.a

% ed b

EtI

Et

(6R)-33i, 84

98

i-BuI

i-Bu

24

(6R)-33j, 70

98

n-BuBr

n-Bu

22

(6R)-33k, 64

96

BnCl

Bn

23

(6R)-33c, 71

98

CH2=CHCO2Et

EtO2CCH2CH2

17

(6R)-33l, 49

96

CH2=CHCOCH3

CH2CH2COCH3

22

(6R)-33h, 69

96

Rendimiento aislado para el diasteremero mayoritario despus de cromatografa de columna. b

Determinado por RMN 1H (300 MHz) y/o HPLC en el crudo de reaccin.
a

La alilacin catalizada por paladio(0) se realiz

utilizando carbonatos allicos y acetato de paladio(II)
(5 mol %) en presencia de trifenilfosfina (10 mol %),
en THF como disolvente y a temperatura ambiente,
para dar los productos 33 con elevados rendimientos
y ed (esquema 20 y tabla 11); incluso, en algunos

casos, los rendimientos y ed obtenidos con estas

pirazinonas, son superiores a los alcanzados utilizando
las oxazinonas. La configuracin de las pirazinonas
obtenidas se confirm mediante experimentos NOE y
la relacin de diasteremeros se determin por HPLC
y/o RMN 1H /23/.

TABLA 11. ALILACIN DIASTEREOSELECTIVA DE (6R)-3 MEDIANTE

CATLISIS POR PD(0)
ROCO2Et

Entrada

OCO2Et

1
Me

t (h)

18
Me

18

Producto 33, % rto.a

% ed b

(6R)-33a, 75

98

(6R)-33i, 85

96

(6R)-33j, 78c

98

OCO2Et

Ph

OCO2Et

44

Ph

Rendimiento aislado del regio- y diastereoismero mayoritario despus de cromatografa de

columna. b Determinado por RMN 1H (300 MHz) y/o HPLC en el crudo de reaccin.c Se obtuvo
un 6 % del otro regioismero (RMN 1H).
a

72

Vol. XVIII, N 3, 2006

La hidrlisis final de algunas pirazinonas alquiladas representativas 33, se llev a cabo con HCl 6M a 150
C. Tras el posterior tratamiento con xido de propileno, se obtuvieron los AMAAs libres 14 con elevados ee
/23/ (esquema 21, tabla 12).
Boc
N

O
1. 6M HCl, 150C, 24 h
2. Oxido de propileno,
EtOH, reflujo, 30 min

R
Ph

O2C
R

H3N
(S)-14

(6R)-33

Esq. 21 Hidrlisis de las (6R)-pirazinonas: sntesis de (S)-AMAAs.

TABLA 12. HIDRLISIS DE LAS PIRAZINONAS (6R)-33. SNTESIS DE
-METIL-
-AMINOCIDOS 14
(S)-

Entrada

R1

Sustrato (6R)-33

R2

Producto 14, % rto.a

% ee b

PhCH2

(6R)-33c

PhCH2

(S)-14c, 72

99

EtO2CCH2

(6R)-33d

HO2CCH2

(S)-14f, 77

99

MeO2C(CH2)2

(6R)-33f

HO2C(CH2)2

(S)-14h, 91

>97

Respecto a la pirazinona (6R)-33. b Determinado por comparacin con valores de [a] en la literatura.

Pirazin-2-onas derivadas de glicina

Para preparar el derivado de glicina 5 se utiliz la
misma metodologa que para la pirazinona 3. As, la Lvalina se transform en la (S)-aminocetona 30, con

NH2
HO

NHBoc

1. (Boc)2O
2. Me2NH, TBTU
3. 2 PhMgBr

un 78 % de rendimiento. Este compuesto en la amida

(S)-34, con un 95 % de rendimiento, y finalmente,
este ltimo en (6S)-5, con un 81 % de rendimiento
(esquema 22) /24/.

Ph

1. HCl(g), EtOAc
2. ButCOO2C

NHBoc

(S)-30 (78%)

L-Valina

Ph

NHBoc

1. HCl(g), EtOAc
2. K2CO3

Ph

N
35

34 (95%)
Boc
N

(Boc)2O
Ph

N
5 (81%)

Esq. 22 Sntesis de la pirazinona derivada de glicina.

El derivado de glicina 5 se hizo reaccionar con

aldehdos en condiciones PTC slido-lquido,
obtenindose los (Z)-derivados de DDAA 36, con
rendimientos elevados y ed >96 % (esquema 23, tabla
13). Incluso, pudo llevarse a cabo la condensacin

utilizando acetona, con lo que se obtuvo el compuesto

37 con un rendimiento del 51 %. Asimismo, el derivado
metilnico 38 se prepar con un rendimiento del 88 %
por reaccin de 5 con la sal de Eschenmoser (esquema
23) /24/.

Vol. XVIII, N 3, 2006

73

Boc

Boc
N
Ph

TBAB, MeCN, T amb

Ph

35

Boc
N
Ph

36
rd 98:2
+ -

[CH2=NMe2] I
CH2Cl2, T amb

Me2CO
K2CO3

TBAB
MeCN,
t amb

RCHO, K2CO3,

Boc
N

Ph

37 (51%)

N
38 (88%)

Esq. 23 Sntesis de los derivados de DDAA con estructura de pirazinona.

TABLA 13. SNTESIS DE LOS DERIVADOS QUIRALES
DE DDAA 36
Entrada

t (h)

% rto.a

Me

36a

20

88

Et

36b

20

86

i-Pr

36c

20

83

t-Bu

36d

48

47

36e

20

85

Ph

Para el ismero Z puro basado en el compuesto 5. b Se utiliz una mezcla

1:1 de carbonato de potasio y de sodio.

de 92:8 (esquema 24) /24/. La hidrlisis cida de

este derivado y el posterior tratamiento con
xido de propileno dio lugar a la obtencin del
cido allo-norcoronmico (26a) con un 20 % de
rendimiento.

Los ensayos preliminares sobre la reactividad de

la pirazinona 36a (R= Me) en reacciones
de ciclopropanacin con el iluro de Corey, dieron lugar
al derivado ciclopropanado 39, con un 81 %
de rendimiento y con una relacin diastereomrica

Boc
N
Ph

Boc
O

+ -

[Me3SO] I , NaH
DMF, T amb, 1h

Ph

Me

2. Oxido de
propileno, EtOH

O2C
+
H3N

H
Me

26a, cido allo-norcoronmico (20%)

Esq. 24 Ciclopropanacin del derivado de DDAA 36 a.

74

Vol. XVIII, N 3, 2006

Me
39, 81% (rd 92:8)

36a
1. 6M HCl, reflujo

Cuando se realiz una reaccin de cicloadicin

entre el compuesto 38 y ciclopentadieno o
ciclohexadieno a temperatura ambiente, y en
tolueno como disolvente durante 3 h 6 d,
respectivamente, se obtuvieron principalmente

1. Ciclopentadieno,
PhMe, T amb, 3h
2. H2 (1 atm), Pd-C
3. 6M HCl, reflujo
4. Oxido de propileno

Boc
N
Ph

N
38

los aductos endo. La hidrogenacin e hidrlisis

de estos aductos permiti aislar los aminocidos
bicclicos 28 y 29, con rendimientos globales
del 36 y el 61 %, respectivamente (esquema 25)
/24/.

NH3
CO228 (36%)

1. Ciclohexadieno,
PhMe, T amb, 6d
2. H2 (1 atm), Pd-C
3. AcOH, 0,75M HCl,
PhMe, reflujo
4. Dowex

CO2+NH3

29 (61%)

Esq. 25 Sntesis de a-aminocidos bicclicos.

Conclusiones

Se llega a la conclusin, que los derivados de

glicina que incorporan una imidazolidinona como
auxiliar quiral son reactivos adecuados para la
sntesis asimtrica de aminocidos monoalquilados
acclicos y cclicos, en condiciones suaves y con
total recuperacin del auxiliar quiral.
Respecto a las oxazinonas y pirazinonas
anteriormente descritas, han resultado ser unos
nuevos reactivos muy apropiados para la sntesis
asimtrica de diversos tipos de importantes aminocidos , -disustitudos, con la
particularidad de que con ellos puede trabajarse
empleando condiciones de reaccin muy suaves,
y consiguiendo elevadas diastereoselectividades,
incluso a temperatura ambiente (esquema 26).
Los derivados quirales con estructura de
oxazinona han podido ser diastereoselectivamente
alquilados, en condiciones PTC slido-lquido,
utilizando bases orgnicas o bien catlisis con
paladio(0) en condiciones neutras, permitiendo la
sntesis asimtrica de -metil- -aminocidos
(AMAAs) acclicos y heterocclicos.

El derivado anlogo de glicina puede dar

lugar a reacciones de condensacin con aldehdos
en condiciones PTC, lo que permite preparar los
correspondientes derivados de DDAA.
La hidrogenacin y ciclopropanacin
diastereoselectiva de estos nuevos derivados da
lugar a N-metil -aminocidos (NMAAs) y cidos
1-aminociclopropanocarboxlicos cidos (ACCs),
respectivamente.
El derivado de DDAA metilnico ha sido
empleado en sntesis asimtrica de aminocidos
bicclicos mediante reacciones de cicloadicin
Diels-Alder.
Adems, sistemas relacionados con estructura
de pirazinona pueden ser utilizados para los
mismos fines, y empleando similares condiciones
de reaccin.
Los resultados preliminares han mostrado que
estos derivados presentan una mayor estabilidad
que las oxazinonas correspondientes, y pueden
ser empleados como reactivos muy tiles para la
sntesis asimtrica de -aminocidos , disustitudos de inters.

Vol. XVIII, N 3, 2006

75

Derivados acclicos
O
Me

Me

O
N=CR2

alquilacin

-Aminocidos
acclicos y heterocclicos

Ph
R=SMe, Ph

Derivados cclicos

O
R = Me
alquilacin

Ph
N
R
X=O, NBoc

-Metil -aminocidos
(AMAAs) acclicos y
heterocclicos

R = H condensacin
Derivados de
Dideshidro--aminocidos
(DDAA)
hidrogenacin

N-Metil -aminocidos
(NMAAs)

Diels-Alder

-Aminocidos
Bicclicos

ciclopropanacin

Acidos 1-Aminociclopropano1-carboxlicos (ACCs)

Esq. 26 Aplicaciones sintticas de los nuevos derivados quirales de glicina y alanina.

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