Artculo de revisin

granulomatosa
inflamacinun
revisin
GERAINT
T Williams, W JONES WILLIAMS
Desde el Departamento ofPathology, Escuela Nacional de Gales ofMedicine,
Cardiff
RESUMEN El
inflamatoria granulomatosa
la respuesta es un tipo especial de inflamacin crnica
caracterizada por colecciones focales de frecuencia
macrfagos, clulas epitelioides y gigantes multinucleadas
Clulas.
En
esta revisin de las caractersticas de estos
Clulas
de
fagocito mononuclear
serie
son
considerado,
con
de referencia particular
a las propiedades de las clulas epitelioides y la formacin de
multinucleados gigantes
Clulas. los
iniciacin
y el desarrollo de la inflamacin granulomatosa es
discutido,
haciendo hincapi en la importancia ofpersistence del agente incitacin y el
complejo papel de la
sistema inmune, no slo en la perpetuacin de la respuesta granulomatosa sino
tambin en el
desarrollo de
necrosis y fibrosis.
El inflamatoria granulomatosa
respuesta es
ubicuo
en

patologa, siendo
un
manifestacin de
muchos
infecciosa, txica, alrgicas, autoinmunes
y
enfermedades neoplsicas
y tambin
condiciones de
desconocido
etiologa. La esquistosomiasis, la tuberculosis y la lepra,
todas las enfermedades granulomatosas infecciosos, junto
afectar
Ms
de 200 millones de personas
en todo el mundo,
y
granulomatosa
reacciones
a
otros irritantes
zona
regular
ocurrencia
en
cada da
clnico
histopatologa.
UN
conocimiento de la
BASIC
fisiopatologa de esta reaccin del tejido distintivo es
por lo tanto, de fundamental
importancia
en
el
debajode pie de
muchos
enfermedad
procesos.

granulomatosa
inflamacin
es mejor
definido
como un
variedad especial de la inflamacin crnica
en el que las clulas
de la mononuclear
fagocito
sistema
son
predominante
y tomar la
forma de
macrfagos,
clulas epitelioides
y multinucleadas
gigante
Clulas. En
ms
estos casos
Clulas
son
agregadas en
bien
lesiones focales demarcadas llamadas granulomas,
a pesar de que
un
ms flexible,
Ms
difuso
disposicin puede ser
encontr.
En
adicin
Ahi esta
generalmente
un
mezcla de
otras clulas,

especialmente linfocitos, plasma

clulas y
fibroblastos.
antes de
considerando
el
patogenesia
de
inflamacin granulomatosa que es
esencial
a
revisin
nuestra
conocimiento
de las tres clulas fundamentales
implicados, a saber, la
macrfagos,
el
epitelioide
clula y la
multinucleadas
gigante
celda.
Aceptado
para
publicacin
14 de de marzo de 1983
Los macrfagos y fagocitos mononucleares la
sistema
los
nombrar "sistema fagoctico mononuclear" era
propuesto en 1969 para describir el grupo de alto
clulas mononucleares fagocticas
y sus precursores
cual
son
ampliamente distribuido en
el cuerpo, relacionados por
morfologa
y
funcin,

y
que se originan a partir
el hueso
mdula.'
Los macrfagos,
monocitos, promonocitos y
su
precursor
monoblastos
son
incluido,
como son
las clulas de Kupffer
y microglia. Etiquetaabadejo
estudios con
timidina tritiada tener
demostrado que
clulas granuloma epitelioide, incluyendo tanto
clulas y
clulas gigantes multinucleadas,
son
tambin de la
mismo
lineage2-5
y se afirma que los monocitos en el tejido
cultura
mayo
desarrollar
dentro
epitelioide
clulas y
gigante
cells.6
El origen de los macrfagos del tejido (histiocitos)
desde la mdula
precursores de la mdula sea a travs de
circulante
monocitos es

ahora
bien
establecido, 7
la maduracin
Proimpuesto
siendo acompaados
por morfolgica progresiva
California
y
cambios funcionales que siguen
incluso
cuando los macrfagos
entrar
La produccin del tissues.8
la de los monocitos es bajo
positivo
y
negativo
control de realimentacin,
con
macrfagos perifricos
y
linfocitos
secretando
factores que son a la vez
estimuladora
y
inhibitorio
para detener
celda
proliferacin
en el reclutamiento y la localizacin de marrow.9
monocitos
en inflamatoria
lesiones es ayudado
por
dos
grupos
de
sustancias. los

emigracin de
monocitos
de
el
circulacin
es promovido por
quimiotctica
agentes
incluyendo microbiana
productos, complemento
723
Pgina 2

724
componentes,
productos de degradacin de fibrina y
linfoquinas mientras que la inmovilizacin
de
macrfagos dentro
un
lesin es ayudado por otro
linfoquinas, incluyendo la migracin
inhibicin
y
macrfagos
adhesin
factors.'0
"
A pesar de que
la inmigracin de la circulacin
parece
a
ser de lejos
el
ms
importante
fuente
de
macrfagos
en
el

inflamatorio
reaccin, la mitosis macrfagos locales
hace
occur.'2
Sin embargo,
quizs debido
a
cromosmico
inestabilidad,
esta
parece
a
limitarse a
muy
pocas divisiones. "3
Microscopa de luz de la rutina
hematoxilina
y
eosina secciones teidas hace
no
permitir
macrfagos
a
distinguirse de otras clulas mononucleares en
un
inflamatorio
infiltrarse a menos que
Contiene
material ingerido reconocible.
Los macrfagos
mayo
ser redonda, oval
o
en forma de huso
en
contorno
con
un
citoplasma que vara
de
eosinoflica

y
finamente
granular
a
clara y vesicular. El ncleo tiene
un
suave
o
membrana veces con sangra
con
heterocromatina marginados y por lo general
un
soltero
nuclolo. En el examen ultraestructural de la clula
membrana es
irregular,
ser lanzado
en pliegues y
procesos.
orgnulos citoplasmticos
variar
muy
conforme
a
la actividad funcional de la cell8
y
incluir retculo endoplsmico (rugoso y liso),
complejos de las mitocondrias, aparato de Golgi,
microtbulos,
microfilamentos y vesculas unidas a la membrana,
el
ltimo
incluso
lisosomas primarios y secundarios
y cuerpos residuales.
Sin embargo,
en la ausencia
de
obviamente fagocitados
el material que hay
no

ultracaracterstica estructural
es decir
absolutamente de diagnstico
para
el macrfago.
Enzima
histoqumica
es
Ms
valioso
en
el
identificacin de tejidos de clulas de la mononuclear
fagocito
serie, pero adolece de la
desventaja
de requerir
especialmente
preparado
material.
Los macrfagos
tpicamente
Contiene
no especfica
esterASES
difusa en el citoplasma, y el
presencia
de
la membrana lisosomal ligado
enzimas,
especialmente
cido
fosfatasa
y
lisozima
Tambin es til en su
reconocimiento.
Adems,
las variaciones en la

distribucin citoplasmtica ofperoxidase corresponde

a
diferente
etapas
differentiation.'4 en macrfagos
5-nucleotidasa,
leucina aminopeptidasa y alcalino
fosfodiesterasa I
son
asociada a la membrana celular
macrfagos
enzimas
que tambin se han utilizado
como
macrfagos markers.'5 localizacin intracelular de
productos de los macrfagos, en particular alfa-i
-antitripsina, '6
tambin tiene
un
papel en la identificacin de clulas. Sin embargo, es
el desarrollo de anticuerpos monoclonales
a
celda especfica
tipos
que contiene la
ms
promesa para el
identificacin
de
cells.7 fagocitos mononucleares
18
Si
los diversos
etapas
de diferenciacin funcional de
estas clulas
son
a
ser reconocido
morfolgicamente
luego

inmunohistologa
con monoclonal especfico
Williams,
Williams
anticuerpos,
Similar a
los actualmente disponibles para
subsets'9 linfocitos
es
el
ms
esperanzado
enfoque.
los
capacidad
a
ingerir
una amplia
variedad
de
sustancias
en vacuolas unidas a la membrana (endocitosis)
es un
distintivo pero no
propiedad nica
de
mononucleares
fagocitos.
Existen dos mecanismos
involucrado,
pinocitosis
y
fagocitosis. Los macrfagos
tomar
arriba
fluidos y soluble
protenas, inmune
complejos,
hormonas, lectinas
y
otras macromolculas por

pinocytosis20
21
mientras que las partculas ms grandes
son
engullido
por fagocitosis. El proceso
es
iniciado por interaccin
cin
Entre
un
partcula
y una
receptor de la superficie que
luego
disparadores intracitoplasmtica
contractible
protenas,
incluso
actina y
miosina,
a
crear membrana
el movimiento y la
ingestion.20 pseudopodial
22-24
superficie del macrfago
receptores son
de
muchos
tipos
y
especificidad.
partculas
opsonised
por
inmunoglobulina
G y E interactan con
fc
receptors25 26
mientras

los adscritos
a
la tercera
comPonent
de
complemento
unirse a C3b
receptors.27
Ambos
fc
y receptores C3b tambin pueden reaccionar con
complejos inmunes
mientras
no inmunolgico
receptores
existir para lectinas, 28 va alternativa
complementar activators29
y
otras partculas.
la ingestin de partculas
es seguido por phagosomefusin de lisosomas permitiendo la degradacin intracelular
y la destruccin microbiana. La digestin de
particulado
maternidad
ial
y muertos
organismos
es
consumado
por
lisosomal
enzymes'3
pero la muerte de los microorganismos depende
en
otros mtodos, en particular la produccin
de
superxidos, perxido de hidrgeno
y
hidroxilo

radiacin
cals30 y otras sustancias microbicidas. los
Proproceso es ayudado
por
el
presencia
de
anticuerpo,
IgG
para
bacterias, IgE para metazoa ".
la destruccin intracelular
de
microorganismos
es en gran medida
mejorada por el fenmeno de macrfagos
activacin, 32
un cambio que es
acompaado por
morphological8
y muchos otros funcional
alteracin
incluyendo las
la secrecin de una gama de
diferente
sustancias, la capacidad de fagocitosis mejorada,
y
un
capacidad
a
reconocer
y matar tumores
Clulas."'
activacin
cin
poder
ser logrado
por
inmunoglobulinas,
complejos inmunes,

activado
complemento nente
nentes,
linfoquinas,
y por
no inmunolgico
agentes
tal
como
endotoxina bacteriana ".
La secrecin extracelular por activado
macrfagos
es ahora
Reconocido
como la mayor parte
function34 importante
35
y algo
idea
de la mirada de secretora
productos
puede ser
obtenido a partir de la
Mesa. Puede observarse que
entre
los factores producidos
son
aquellos
con esenefectos cialmente opuestas,
por ejemplo
colagenasa
y
sustancias fibrognicos, lo que sugiere
ese
ah
son muy
sutil
los controles sobre
secrecin que
en la actualidad se encuentran

casi
un
completo misterio. sin embargo
eso
es
conocido
ese
activacin
no es un "todo o nada"
fenmeno,
y que la
funcin
de
macrfagos activados
poder
Pgina 3

Inflamacin granulomatosa-A
revisin
Productos de secrecin ofmacrophages
Las enzimas
Proteasas neutras de ejemplo, colagenasa, elastasa,
activador plasnunogen,
angiotensina
mudado
enzymne,
enzimas denatunng proteoglicanos y mielina.
cido
hidrolasas; por ejemplo, fosfatasas, sulfatasas,
proteasas,
ribonucleasas.
La lisozima
esterasas
Los inhibidores enzimticos
Alfa-1-antitripsina
inhibidores de plasmina
componentes del complemento
Cl, C2,
C3,
C4, C5
Properdina, Factores B, D

Oxgeno
metabolitos
superxidos,
hidrgeno
perxido,
radical hidroxilo
pirgenos endgenos
variarse de acuerdo
a la naturaleza de la activacin
Adems stimulus.36
existe una creciente evidencia
ese
macrfagos no forman una
homogneo
grupo de clulas, pero que son notablemente
heterogneo,
diferentes poblaciones que tienen diferente
ent
caractersticas y functions.37
38
el tumoricidal efecto de activado
macrfagos es slo escasamente
entendido.
Es probable que
celular de macrfagos-tumor
contacto
es
necesario
en
algunos
instances313539
mientras
secreciones de macrfagos,
especialmente los perxidos, son
importante en others.40
Los macrfagos tienen
complejas interacciones con
clulas linfoides
a
diferente

fases del inmune

response.4'43
La induccin de inmunidad probablemente
requiere
la presentacin inicial de un antgeno a T
linfocitos
que luego pueden iniciar
mediada por clulas
inmunidad
o generar
"ayudante"
funciones para
productora de anticuerpos
Linfocitos B. Los macrfagos
son
responsable
para esta presentacin, pero slo despus de
ellos tienen
endocitosis del antgeno y "procesado"
eso.
Interaccin celular de macrfagos-T est restringido a
clulas superficie de apoyo
HLA-DR
(o IA)
molculas
y
por lo tanto, est bajo
el control de la respuesta inmune
genes.
Cell a clula
contacto
es
suele ser necesario en el
inicio, pero
crecimiento
y
diferenciacin
factores que
causar T
proliferacin celular
y

diferenciacin
y
cual
son secretadas
por
macrfagos
( "") monoquinas
son tambin
involucrado. Mencionar
Ya se ha hecho de
la funcin de los macrfagos
como
efectores
del
inmune
respuesta.
linfoquinas,
anticuerpos y inmune
complejos
causar la quimiotaxis de macrfagos y
activacin,
permitiendo la ingestin y la eliminacin definitiva
de
el antgeno,
un proceso que se ve reforzada por opsonzacin
con anticuerpos y complemento. Est despejado,
por lo tanto,
ese
macrfagos
los cuales tienen propiedades
hacer
ellos
muy adecuado para su papel central en
granulomatosa
la inflamacin, que es la defensa de
el
anfitrin
de
exgeno o irritantes endgenos.
lpidos bioactivos

Prostaglandinas, tromboxanos,
leucotrienos
activadores de plaquetas
Unin
protenas
Transferrina, B12
protena de unin, fibronectina
El AMP cclico
factores
estimulante
proliferacin de:
Los linfocitos (T y B)
mieloide
precursores (factores estimulantes de colonias)
precursores eritroides
Los fibroblastos
Los pequeos vasos sanguneos
Los factores que inhiben la proliferacin de:
Los linfocitos
Las clulas tumorales
Los virus (interfern)
clulas EpithelHoid
epitelioide
Clulas
son
clulas mononucleares
con
finamente
citoplasma eosinfilo granular, ncleos vesiculares,
y
lmites de las celdas, que indistintas
son
generalmente
encontrado agregada
en grupos dentro de
cierto
granulomas. Su origen es de fagocitos mononucleares
no en
duda, 2-5 "4
pero hay
permanece

controversia
encima
los mecanismos por los cuales
epitelioide
Clulas
son
formado,
y en
especial
mediada por clulas el papel de
inmunidad. Se han considerado las clulas epitelioides
a
ser
un
sello de retraso
hipersensibilidad
granulomas, 45
un
hecho bien
ilustrado
en el
patologa
de la lepra, donde
epitelioide
Clulas
solamente
ocurrir
con
el
apariencia
de clulas mediada
inmunidad
a
el
causante
organism.46
sin embargo
ah
son ahora
informes
de

granuloma epitelioide
la formacin en
estafagenitalmente atmicos
"desnudo"
animals4748
sugerencia
ese
T
celda
funcin es
no
esencial.
Adems,
a pesar de que
linfoquinas
inducir
dramtico
cambios
en
macrfagos
en
vitro, los cambios
no son
bastante
aquellos
de
transformation.4950 epitelioide
examen ultraestructural
de
epitelioide
cells5l-55 revela
estrechamente aplicada
y
a menudo
intercaladas
membranas celulares
cual,
en el
experiencia de
ms

trabajadores, la falta
alguna
la unin
especializacin. sin embargo
algunos
authors56
tener
ilustrado
desmosome y
hemidesmosomas similar
estructuras.
los ncleos
son
regular
y ovoide con
heterocromatina marginada,
y el
complejo
citoplasma contiene
numeroso
mitocondrias
y
un
Golgi activa
aparato. Algunos
epitelioide
Clulas
estafaTain de superficie spera
endoplsmico
resembl- retculo
En g
ese
de clulas plasmticas
o
fibroblasts52-54
(tipo
UN
o
plasmocitoide

clulas epitelioides)
mientras que otros tienen
numeroso
citoplasmtica
soltero
unida a membrana
vesculas
que contiene electrones Lucent
o
enclenque
osmifilo
material
(tipo
segundo
o
vesicular
epitelioide
Clulas).
Ah
es ahora
bueno
evidencia
que estos
dos
725
pgina 4

Williams,
Williams
apariciones representan la citoplasmticos
dos
extremos de una
morfolgica
espectro, formas intermedias que tienen
spero
endoplsmico
retculo y vesculas en mayor o menor
El proportions.5357
dimensiones
de las diferentes clulas
tipos varan en diferentes granulomas de acuerdo

a
el
etiologa, de 53 aos, pero
en general
Hablando
plasmocitoide
clulas epitelioides
son
predominante
en el
temprano
fase
de
granulomatosa
la inflamacin, mientras que el vesicular
las clulas se vuelven
numerosos en una
etapa posterior, lo que sugiere
ese
plasmocitoide
Clulas
maduro
con el tiempo en vesicular, las clulas
presumiblemente
con
un
progresivo
modificacin
de la funcin ".
Uno de los
caractersticas consistentes
de la epitelioide
clula es lo virtual
ausencia
de endocyt- reconocible
osed
material,
ya sea en la luz o electrones
microscopa,
lo que sugiere que la clula no es activamente

fagoctica.
Sin embargo, un hallazgo frecuente es la
intracelular Schaumann
cuerpo,
un complejo de
cristalino
sales de calcio y concoidea
cuerpos
Probably
derivado
desde residual autophagocytic
lisosomal bodies.58 59 estudios funcionales en la
epitelioide
Clulas
tener,
hasta
hace poco, slo
sido possble en las clulas epitelioides "facsmil", es decir, las clulas
producido
artificialmente
de macrfagos por
experimental
manipulation.6'62
A pesar de que
teniendo
muchas de las caractersticas morfolgicas, estos facsmiles
no son idnticos a las clulas epitelioides y su
autenticidad ha sido
questioned.63
Sin embargo, viable
epitelioide
Clulas
tener
recientemente se ha aislado a partir de
granulomas producidos in vivo, lo que permite funcional
los estudios realizados hasta
ser
hecho.' tanto facsmil
y

aislado
"cierto"
epitelioide
clulas son, como sera de esperar
de
t8heir
morfologa, mal fagoctica, y
Ahi esta
un
inhibicin manta de la endocitosis por tanto
inmunolgica
y los receptores no inmunolgicos.
Adems,
hay pruebas de que
la expresin de
inmunolgico superficie
receptores (Fc y C3b) se reduce
en
epitelioide
las clulas en comparacin con los macrfagos,
aunque hay
cierta controversia sobre el detalle de
changes.6466
Aparece
por lo tanto
que el
clulas epitelioides es
no
especializado
para interactuar con
extracelular
materia particular. No obstante reciente
estudios
en
sarcoidosis indican
que las clulas epitelioides
expresar superficie HLA-DR
(Ejrcito de reserva)
antigens67
y concuencia tienen

el potencial para interactuar immunologcamente con los linfocitos T activados en su vicinity.42

Microscopio de electrones
sugiere que las clulas epitelioides
poseen importantes propiedades biosintticas. Enzima
histoqumica
ha demostrado la presencia de cido
fosfatasas,, 3-galactosidasa,
lisozima y la no
especfico
esterasa,
mientras ultraestructural
citoqumica
tiene
revelado
un
mucoglycoprotein,
No an ms
caracterizada,
dentro de
vesculas
de tipo
segundo
Clulas."
Algunas de estas vesculas han sido
visto a
fusible con
el
plasmalema,
presumiblemente descargando su
contenido
en el space.56 extracelular considerable
atencin ha sido
dado
a
la secrecin de
enzima convertidora de angiotensina por clulas epitelioides,
no
solamente
a

el
inmunocitoqumica
localizacin de
el
enzyme69
pero tambin
a
el
utilizar
de
suero
convertidora de angiotensina
actividades de las enzimas en el Clinical
ical diagnstico de granulomatosa enfermedades.70 El papel
enzima de conversin de la angiotensina en la
granuloma
es altamente especulativo, pero no hay evidencia preliminar
dencia
a
sugieren que inhibe la migracin de
macrfagos
y leucocytes.7 'Adems de su
segundoretion
por
la clula epitelioide puede ser controlado por T
lymphocytes.72
Es muy probable que las clulas epitelioides
secretar
muchos
Ms
sustancias,
similar
a
y en
acuerdo con, los macrfagos. Sin embargo, los detalles
son
no
conocido
a
presente.

Como las clulas secretoras, clulas epitelioides comparten caractersticas

en comn con los macrfagos activados.
En efecto,
algunos
los trabajadores consideran que la
dos
condiciones
a
ser
sinnimo, pero esto es sin duda
un
simplificacin excesiva.
La mayora de los informes de los macrfagos activados describen
aumento de la capacidad fagoctica y la expresin de
receptores de la superficie, pero las clulas epitelioides exhiben la
opuesto. Sin embargo, es posible que epitelioide
transformacin podra ser
un
tipo especializado de
la activacin de macrfagos, tal vez por una sub distinta
poblacin de los fagocitos mononucleares. La falta de
cualquier evidencia de
fagocitosis,
reciente o en el pasado, en
clulas epitelioides plantea la posibilidad de que estas clulas
hacer
no
surgir de macrophages4 tejido fagoctica "
pero desarrollar directamente a partir de monocitos de entrar en el
lesin que ya estn destinados a madurar y convertirse en
cells.63 epitelioide "Los factores que inician este
proceso, sin embargo, siguen siendo
un
completo misterio.
La clula epitelioide es, por lo tanto, el mejor considerado como
un tipo muy especializado de fagocito mononuclear,
inmovilizada en el granuloma, cuya funcin tiene
ha desviado lejos de
fagocitosis
al extracelular
lar la secrecin.

Clulas gigantes multinucleadas

Clulas gigantes multinucleadas
zona
regular
caracterstica de
inflamacin granulomatosa. Ahi esta
ahora
encimaabrumadora evidencia de que son macrfagos
polykaryons,
producida por la fusin de
macrfagos, ms que por mitosis nuclear sin
citoplasmtica
division.25 673 74
Tradicionalmente
inflamatorio
clulas gigantes se han dividido en el
Langhans
(tuberculoso)
tipo, en el que hasta 20
ncleos se distribuyen centralmente o alrededor de la
periferia de la clula, y el
cuerpo extrao
escribir con
a menudo muy
numeroso
a trochemoche
ncleos dispuestos
en todo
el
citoplasma.
Sin embargo, es
ahora
claro
que hay
no
fundamental
diferencia entre
estas
dos
tipos de clulas, y hay

no
diagnstico
726
pgina 5

Inflamacin granulomatosa-A
revisin
significado.
Ambos
tipos son
comnmente encontrado
a
coexistir en el
mismo
lesin,
formas de transicin tienen
ha descrito,
y
Los estudios en cultivo de tejidos tienen
demostrado que un cuerpo extrao
tipo
gigante
Clulas
"maduro"
en Langhans
clulas de tipo,
probablemente por
movimientos
de
la cytoskeleton.5 intracelular
'3
Mecanismos por los macrfagos fusible
proDuce clulas gigantes han sido
extensamente
estudi. Fusin
inducida por virus
ocurre
en
muchos
celda

tipos
todo el cuerpo, incluyendo
macrfagos, 2 '
pero
es
significado de limitada en el granulomatosa
ambiente. Tres ideas principales han sido
sugiri
para
inflamatorio
formacin de clulas gigantes.
Primero,
eso
estaba
propuesto
que la fusin
mayo
ser
un
inmune mediada
fenmeno,
la produccin de clulas gigantes siendo estimulado
por lymphokines.7576 Sin embargo, la evidencia de esta
ha sido
cuestionado, "
la fusin de los macrfagos
ocurre en
vitro en ausencia de factores inmunes
y
gigante
celda
formacin
ocurre
Igualmente
bien
en condiciones normales y
atmicos
los ratones. "La segunda sugerencia es
ese
fusin
ocurre

entre "joven"
macrfagos
y
"mayor"
Clulas,
el ltimo
teniendo
existe desde
algunos
hora
en
el
ambiente granulomatosa
adquisidor
cromosmico
alteraciones y cambios en la
macrfagos
El surface.5
reconocimiento
del
alterada y
anormal
mal
superficie celular por
joven
macrfagos
es el
estmulo para celular
fusin,
y el
proceso
es
considerado
como un medio
mediante el cual alterado,
decadente
y
senescente
Clulas
poder
Ser eliminado.

Hovever,
otros estudios tienen
ha fallado
a
producir clulas gigantes alterando
macrfagos
superficies
en
vitro,
o
por
co-cultivo de macrfagos
de
diferente
makeup.78 gentica
La tercera
propuesta
es
ese
gigante
clulas forman
como un
resultado de simultnea
intent
fagocitosis, '
durante
cual
dos
macrfagos
intento
a
ingerir
el
mismo
partcula.
El endosoma
mrgenes
de
uno
macrfagos,
en lugar

de
fusionar
alrededor de
partcula,
fusibles, con la
endosoma
mrgenes
de
un
segundo
macrfagos,
resultadoEn g
en
fusin de la
dos
Clulas. Existe una considerable
circunstancial
y
experimental
evidencia
a
apoyo
esta teora,
incluso
el
relativamente
pobre
fagoctica
capacidad
de
gigante
cells79 cuales
poder
ser
explicado
a
menos en parte
por
la interiorizacin de la superficie
membrana

receptores
durante
el
original
fusin
Process.80
Aunque se ingiere extranjera
material
poder
con frecuencia se encuentran dentro de
gigante
Clulas
esto es
no
siempre la
caso, y esto
es
uno
del
posible
anomalas de la
simultneo
teora endocitosis.
los
proponentes
de
el
idea
sugerir que esta
poder
ser
explicado por
el
hecho
ese
el
granulomatosa
propio medio ambiente
produce
endocytogenic

material
de
endgeno
macromolculas,
independientemente
de
la inicial
irritant.367380
Ultraestructural examen de
multinucleadas
clulas gigantes de granulomas producidos
por extranjeros
material
proporciona
algunos
evidencia
a
apoyo
el
727
simultneo
teora endocitosis, en que la
Clulas
contienen a menudo se ingiere
material o los productos de su
degradacin,
cuerpos residuales con mielina
figures.8 '
Prominente
microfilamentos
Tambin estn presentes, especialcialmente
en
el
periferia del citoplasma y estos
en ocasiones fusionarse para producir la forma de estrella
cuerpos asteroides vistos en la luz
microscopy.82
Ms
existe centralmente
es un aparato Golgi activo y

numerosas mitocondrias, cuerpos lisosomales y algunos

unida a membrana
vesculas. Las clulas gigantes de
epitelioide
celda
granulomas
son diferentes, sin embargo.
Rara vez contienen microfilamentos o cualquier recognispoder
ingerido
material. En su lugar, tienen un ultraestructura
similar
a la de epitelioide
cellss
15383 y
algunos
autores
han descrito clulas gigantes con el
citoplasmtica
caractersticas tanto de tipo A y tipo B
cells.55 epitelioide
El camino por el cual estas clulas
podra ser formado es
un misterio: los pobres fagoctica
capacidad de las clulas epitelioides "
hara su
fusin
por endocitosis simultnea muy poco probable
a menos que el citoplasma no desarroll su epitelioide
apariencia
hasta despus
la fusin celular se haba producido.
Ahi esta
Ahora algunas pruebas con microscopio electrnico
sugerir
ese
fusin de
clulas epitelioides similar
mayo
siga el

desarrollo de desmosome- especializado

como intercelular
uniones entre adyacentes
ceUs.56
84
los
funciones de
clulas gigantes multinucleadas son
solamente
especulativo.
Si bien su
formacin
en el extranjero
granulomas de cuerpo
puede ser slo un accidente de
simultneo
endocitosis
el proceso hace
tener
el
ventaja de interiorizar con xito
partculas
Cul debera
de otra manera ser demasiado grande para la endocitosis
por
un
unicelular.
Adems, no hay razn para
sospechar
que la digestin intracelular
por el gigante
Clulas
es
inferior
a
que por mononuclear
macrfagos. los
ultraestructura del gigante
las clulas, especialmente los de
epitelioide
granulomas,

sugiere
que ellos
tambin
podra
tienen importantes biosinttica
y funciones secretoras
similar
a
mononucleares
epitelioide
Clulas.
patognesis de
granulomas
La formacin de granulomas
es
generalmente considerado
como un medio
de
defender al husped de la persistencia
irritantes de
ya sea
exgeno
o
origen endgeno. los
causalidad
tiva
agente
est tapiado
y secuestrado por
clulas de
macrfagos linaje permitiendo
eso ser
contenida,
Si
no destruido por completo.
Experimental
modelos de
inflamacin granulomatosa han proporcionado
gran parte de
nuestro presente
conocimiento de

el
patognesis de
granulomas.85
Tales estudios han demostrado que tanto el
naturaleza de
el
irritantes y
factores del husped
son
importante
en
gobernante
el tipo de reaccin que se produce.
Todo inyectada
sustancias provocan una inicial
afluencia de
mononucleares
clulas por
el
fenmeno
de
Pgina 6

728
quimiotaxis.
Sin embargo, lo que sucede depende prxima
en la resistencia de la irritante a la degradacin por
macrfagos. Si se trata de una sustancia soluble que es fcilmente
digerido a continuacin, los macrfagos se alejan una vez
es la degradacin
complete.'3
Sin embargo, si es mal
soluble, persistente y no degradable es un granuloma
formado.
La excepcin a esta regla es que solubles
materiales pueden producir granulomas si combinan
con macromolculas endgenas para formar insoluble,
compuestos no degradables, un mecanismo considerados
importante en la formacin de granulomas por cierto soluble
sales metlicas tales como beryllium.85 experimentales
granulomas tambin se pueden producir por irritantes solubles

complejado ya sea con materials86 inerte insoluble o

con anticuerpos para formar com- inmune insoluble
plexes.87
Por poco solubles, no degradable
material
causas
inmovilizacin
de
macrfagos
y ellos
organizacin en
un
granuloma
es
desconocida, aunque
en algunos casos, cuando
ah
es la participacin
de
el
sistema inmune,
linfocitos producidos
MIF
indudablemente
tener
un
papel.
los macrfagos
en el
lesiones son
a menudo se activa, haciendo
ellos
particularmente
adecuado
a
un
la funcin de degradacin,
pero en
despecho
de
esta,

granuloma productoras
Los agentes a menudo persisten dentro de
clulas para
un
largo
hora. su resistencia
a
degradacin
es bastante
sin explicacin
en muchos casos,
a pesar de que
algunosveces
Ahi esta
evidencia
que el
macrfagos '
s
arsenal
de
lisosomal
enzimas
es
apropiado para desnaturalizar el
qumico
estructura
de
el irritante,
tal
como
las paredes celulares
de determinadas
bacteria.88 Otros irritantes, tales
como algunos
parsitos,
escapar
destruccin
por
adquisidor
un abrigo

de anti-anfitrin
gens89
o
devenir
embargado
dentro de
citoplasma de los macrfagos, aparentemente a salvo de
Este ltimo attack.90
secuestro
se debe en parte
a
el
fracaso de los fagosomas
a
fusible con
lisosomas,
un
caracterstica
tura
de
algunos
micobacterias
infections.9 '
observaciones
ese
granulomas
son
de
diferentes
morfologa
y causado
por
un
amplio
variedad
de irritantes
han dado lugar a numerosos intentos
a
clasificar
granulomatosa
inflamacin, ya sea

a
ayuda
en el
diagnstico de granulomatosa
enfermedad
o para
an ms la
comprensin del proceso granulomatosa. Cmonunca, ninguno de ellos ha sido muy exitosa. En
un
puro
nivel morfolgico, histopathologists
tener
dividido
granulomas en
"cuerpo extrao"
y
"epitelioide"
tipos, dependiendo
ante todo
en la ausencia
o
preSENCE
epitelioide
Clulas.
Un
induciendo
agente es
a menudo
reconocible
en
granulomas de cuerpo extrao, mientras
es
difcil o
imposible
de encontrar en
epitelioide
lesiones.
Por otra parte las dos lesiones
son

dijo
a
Contiene
ya sea
cuerpo extrao
o
Langhans
tipo
gigante
clulas restivamente.
Esta
clasificacin es
muy
insatisfactorio,
cmonunca; el
dos
tipos de
gigante
celda
no son
distinto,
como
se ha aludido
ms temprano,
y
en
prctica
a menudo es
Williams, Williams
difcil
para lograr un acuerdo entre los diferentes
observadores en cuanto a la presencia o ausencia de
epitelioide
Clulas.
Un segundo
clasificacin de
granulomas se basa en
kinetics.'392 celular
dentro de cualquier

lesin
Ahi esta
un
estafacontinua
volumen de negocios
de
macrfagos,
las clulas que mueren siendo
reemplazado ya sea por nuevos reclutas
de la circulacin
o
por mitosis local.
Sin embargo,
ah
son
sorprendentes
las variaciones en la tasa de rotacin entre los diferentes
granulomas. "Baja el volumen de negocios"
granulomas
son esos
con
poco macrfagos
muerte,
inmigracin
o
mitosis. Son
tpicamente
producido
por
agentes
cual,
a pesar de que
degradarse con dificultad, son
relativamente
inerte
y
no txico
a
las clulas -por
ejemplo,

carragenina,
sulfato de bario. los macrfagos
presentes son de larga vida y contienen grandes cantidades de
el
irritant.93 epitelioide
clulas no son
encontr,
y
clulas linfoides son inusuales, lo que sugiere que inmune
mecanismos
son
de menor importancia
en
su
patogenesia. Estas
lesiones de bajo volumen de negocios
corresponder
a
granulomas a cuerpo extrao. "Alto
volumen de negocios"
granulomas, en
el otro
parte, son proproducida por irritantes
cual
son
txico
a los macrfagos
tal
como
micobacterias
o
slice. Ellos
se caraczada por una alta tasa de reclutamiento y la divisin local
de los macrfagos
para compensar
su relativamente
corto
vida
lapso y

alta de la muerte
dentro de tasa
el
lesion.94
los
causante
agente est presente slo en una
pequea
proporcin de la
clulas y
las lesiones por lo tanto
tener algn
caracteristicas
en comn con epitelioide
granulomas. Sin embargo, no todos de alta
volumen de negocios
granulomas
tener
epitelioide
Clulas.
A pesar de que
un
clasificacin de granulomas por su cintica de clulas
es
de considerable importancia terica es desgracianate que, en
Prctica clinica
la mayora de las lesiones son de la
el tipo de alta rotacin y contienen macrfagos en varying grados de activacin. Hay algunas pruebas de
heterogeneidad funcional entre los infiltrante
macrfagos
poblacin,
no slo entre
granulomas de diferente
etiologa, 63
sino tambin en
diferente
zonas de la misma
granuloma.38
Las caractersticas de un granuloma son no slo

depende de las propiedades de la causante irrithormiga.

Los factores del husped son tambin de gran importancia, un hecho
bien ilustrado en la patologa de la lepra, donde
diferentes individuos
producir muy diferentes
reacciones granulomatosas al bacilo causante,
con un espectro de apariciones entre dos
extremas.
En un extremo del espectro se encuentra lepromatous
lepra
en el que hay colecciones mal definidos
de
espumoso
macrfagos que contienen un gran nmero de
bacilos caractersticas asociadas con cuerpo extrao
granulomas. En el otro extremo es lepra tuberculoide
con granulomas epitelioides organizados en el que
bacilos son difciles de encontrar. Ahora est claro que la
ms factor importante
gobernante
el tipo de reaccin
pgina 7

Inflamacin granulomatosa-A
revisin
es el grado de resistencia inmunolgica a la
organismo desarrollado por el anfitrin. Los pacientes con alto
inmunidad
desarrollar reacciones tuberculoides mientras que las
con baja inmunidad tener la forma lepromatosa ".
Resultados similares han sido encontrados en experimental
circonio
granulomas
en
pigs.9596 de indias
UN
tercero
clasificacin de granulomas, por lo tanto, es
Residencia en

la dependencia inmunolgica de las lesiones, 97

con
granulomas
estando dividida
en inmunolgica y
no inmunolgico
tipos. En
vista de
el cierre
interacciones de linfocitos y macrfagos
descrito anteriormente
eso
es
no
sorprendente
que tanto por clulas
mediada y la inmunidad mediada por anticuerpos tener
su papel en la acumulacin y la diferenciacin de
fagocitos mononucleares que
es formacin de granulomas
cin.
En ninguna parte ha sido esto
estudi
Ms
que en
esquistosomiasis experimental, donde
es
interesante
que las diferentes especies de la
parsito
aparentemente proDuce
inmunolgica
granulomas
por diferentes
medio.
La reaccin de
Schistosoma
mansoni es
en gran parte
un

mediada por clulas,

T
dependiente de los linfocitos
reaccin
cin, 85
98
cuya progresin est controlada por el
BALAnce
de
Subconjuntos de clulas T
(ayudante
y supresor
Clulas)
y
posiblemente por
el
anticuerpo
respuesta
a
el apartado
site.99101
Schistosoma
japonicum,
en
el otro
parte, produce inmunolgica
granulomas por
un
mtodo que aparece
a
ser
independiente
por clulas de
la inmunidad mediada por, pero cuya iniciacin y control
requiere
la presencia de
antibody.'02
103
Celda-

mediada
inmunidad
tambin est implicado en el
reaccin granulomatosa de la tuberculosis y
beriliosis, 85
mientras
anticuerpos, especialmente
cuando
comcombinado con
antgeno
en forma de inmune
comcomplejos,
no
slo producen
granulomas
en el
modelo experimental, 87
pero
son
Tambin es probable implicaciones
cado en el
reaccin granulomatosa
de extrnseca
alveolitis alrgica, '0 biliar primaria
cirrosis, '05
y
incluso
en
infections.'06 micobacterias
Estudios recientes
utilizando
anticuerpos monoclonicos
a
identificar linfocitos
subtipos
tener
puesto de relieve la importancia de
celda
mediada

inmunidad
en el
gnesis
de
epitelioide
granulomas.
En
el
granulomas
de sarcoidosis67 y
tuberculoide
la lepra, '0'
el Grande
mayoria
del
linfocitos
presente
son T
Clulas.
Adems,
ayudante
T
Las clulas son mucho ms numerosos supresor /
subconjuntos citotxicos,
la relacin de
ayudante
a
supresor
clulas en sarcoidosis
creciente
con la actividad clnica
dad de
la enfermedad.
Ayudante
T
clulas en
sarcoidosis
son
repartido
uniformemente a travs
el

granuloma67
mientras en
tuberculoide
lepra
ellos
son
concentrado en
un
manguito alrededor del centro
epitelioide
celda
zone.'07
los
nmero de
T
linfocitos
en el
no epitelioide
granulomas de
lepra lepromatosa,
en
el otro
mano
son
pequeas, las clulas presentes
siendo
predominantly
del
supresor / citotxico
subconjunto.
En
considerando
mecanismos inmunes
en
granuloma
729
la formacin tambin es esencial para tener en cuenta
cambios en la circulacin. Estos han sido estudiados
recientemente en sarcoidosis donde la alta densidad de
clulas T colaboradoras en el lugar de la formacin de granulomas es

acompaada de una reduccin en la proporcin de

clulas auxiliares en la circulacin y un aumento en el
proporcin de supresor T cells.'08 Adems hay
evidencia de que el suero de muchos pacientes con
sarcoidosis contiene factores supresores de clulas T, algunos
de los cuales son probablemente complexes.'09 inmune
La idea de que los mecanismos inmunes pueden iniciar
inflamacin granulomatosa no ha ganado universal
la aceptacin de sal. Epstein, 63 11 al tiempo que destaca el papel
de
inmune
mecanismos de amplificacin de la
respuesta granulomatosa, ha puesto en duda el nico
importancia de la inmunidad en la iniciacin de la reaccin
cin y se ha sugerido la existencia de una especfica
tipo
de hipersensibilidad
que conduce a epitelioide
granuloma
la formacin de la que
l denomina granulomatosa
hipersensibilidad. Afirma que la naturaleza de este
reaccin
es
un
misterio, pero sugiere que podra ser una
especfico
funcin de la fagocito mononuclear
sistema. Otros trabajadores " 'han extendido esta idea
postulando
ese
un
especializado
subgrupo de monoclulas fagocitarias nucleares pueden actuar como clulas de memoria,
siendo
cebado en la primera exposicin a un granulomatosa
agente productor. La exposicin posterior es entonces
seguido por
proliferacin
de

estas
clulas de memoria a
producir clulas epitelioides y clulas gigantes. No hay
bueno
evidencia
a
apoyar este
hiptesis,
Pero, de hecho
el concepto de hipersensibilidad granulomatosa es
muy difcil de probar o refutar. Sin embargo, algunos
el apoyo a su existencia viene
de
la produccin
granulomas epitelioides de
en
inmune
ani- deficientes
mals y
de
el desarrollo de circonio
granulomas
en
hombre
en ausencia de demostrable
celda
mediada
inmunidad a este metal. "2 Si
hipersensibilidad granulomatosa ocurre en absoluto como una
entidad,
sus
efectos
son
muy
amplificado
por el conconvencionales respuesta inmune.
Las complicaciones de la inflammadon granulomatosa:
necrosis
y
fibrosis

granulomatosa
inflamacin,
me gusta
cualquier inflammatORY
de reaccin, con frecuencia
resultados en
dao tisular
durante
ing la fase activa
y
fibrosis durante la curacin
proceso. Es
no
sorprendente,
en
vista de la
naturaleza
de
algunos
secreciones de macrfagos
(Mesa),
ese
tejido
es la necrosis
un
complicacin frecuente
de
algunos
granulomas,
especialmente
hacia el
centrar
de
lesiones
con adicin altamente activado
Clulas
cual
son
continuidad
aliado moribundos

y
liberando
su txica
contenido.
Tal
necrosis
puede tomar la forma de caseificacin y cavitacin
cin,
como ocurre
clsicamente
en
tuberculosis,
o
puede
Aparecer
como un
microabsceso
que contiene polimorfos.
En
pgina 8

730
Adems de autodigestin por las enzimas de los macrfagos,
tejido
necrosis
tambien puede ser
producido
por la directa
accin txica
de
un
causante
agente,
especialmente
en el
caso de microorganismos infecciosos. Tambin hay
evidencia de que el proceso es
aumentada por
el
respuesta inmune, tanto por
sus

celular y humoral
brazos.
La cavitacin
en
granulomas tuberculosos
tiene
ha asociado con fuerte
retrasado
hipersensibilidad
al
bacilo de la tuberculosis. "3
Sin embargo estudios recientes
con
infecciones micobacterianas experimentales
en
ratas
han demostrado
que la necrosis
en
granulomas
est debajo
mucho
Ms
inmunolgica sutil
influencia ". Tiene 4
ha sugerido
ese
el
principal estmulo
a
necrosis
en
Este modelo
es la formacin de inmune
complejos
Entre
anticuerpos
y
exceso
antgeno
(micobacterias)

en
el
centrar
de la lesin.
Esta
situacin se desarrolla cuando las clulas mediada por la inmunidad,
inicialmente
fuerte, comienza a
para rechazar
desconocido
razones,
permitiendo
el
micobacterias
a
proliferar,
fuera
de control de los macrfagos.
Si
mediada por clulas
inmunidad
dad a continuacin,
mejora de nuevo la
nmero
de bacilos
disminuye
y
complejos inmunes
ser
formar
en antiel exceso de cuerpo
granuloma epitelioide causando
formacin
CIN lugar de apoyo para esta teora necrosis.87
tiene
estado
obtenido a partir de estudios experimentales
con
micobacterias
saburral

con anticuerpos en
diferentes
proportions.'06
Puede
tener importancia clnica nente
Vance en
la comprensin de granulomat- infecciosa
ous
enfermedades, en particular la "reactivacin" de
tuberculosis
y
el momento de la vacunacin con BCG. "4
La fibrosis es
una comn y
complicacin importante
de la inflamacin granulomatosa porque
es
a menudo
responsable de
permanente
tejido
incluso daos
despus
la causal
agente
tiene
estado
eliminado. Por lo tanto hepatic
y
fibrosis pulmonar
son
importante a largo plazo
complicaciones de la esquistosomiasis
y
sarcoidosis
respectivamente. Sin embargo, hasta hace muy poco,
conocimiento
de cmo conducen a granulomas
fibrosis
estaba

muy escasa. Est claro que la fibrosis permanente no es

inevitable, la mayora de los patlogos
han visto pulmonar
biopsias
con
inflamacin granulomatosa florida
siendo seguido por
aparente
resolucin completa
y
algunos
granulomas, tales
como
los de lepromatosa
la lepra o carragenina 115
116
est asociado con
pequeo
fibrosis.
En general
Hablando,
noinmunolgica,
tumover baja,
exterior
tipo de cuerpo
granulomas
Aparecer
a
estimular el
menor cantidad
de
la produccin de colgeno. Sin embargo,
el
granulomatous
proceso
poder
adems
amortiguar abajo
por

inmunolgica
mediadores,
particularmente
por supresor
T
cells.99-'0 '
Experimental
Los estudios han arrojado luz sobre muchos
mecanismos
por lo cual
La fibrosis dentro
granulomas
poder
ser controlado
por las secreciones de clulas endgenas.
El grado
de collagenisation
es
encuentra regido
por
el
equilibrio entre
colgeno
sntesis
por
activado
Williams,
Williams
fibroblastos y la degradacin del colgeno, principalmente por
proteasas neutras. Los macrfagos tienen el potencial
a
afectar a ambos lados de este equilibrio. Su presencia es
muy conveniente para el xito de la cicatrizacin de heridas " '7 y,
cuando se cultiva en condiciones apropiadas que
secretar sustancias que aumentan hidroxiprolina
production'8 o estimular la proliferacin en fibroexplosiones.
119
La interleucina-1, un producto de macrfagos
que est estrechamente relacionada con pirgeno endgeno, es
probablemente una de esas sustancias, '20, mientras que la fibronectina, una

glicoprotena secretada por macrfagos con

un papel importante en la adhesin celular, es un quimiotctica
agente para fibroblasts.'2 'Por otro lado,
sobrenadantes de macrfagos que inhiben colgeno
la sntesis se han descrito, '22 y colagenasa
la secrecin por macrfagos activados es bien
established.34 Los linfocitos tambin tienen el potencial
para afectar fibrosis por su secrecin de
linfoquinas que pueden inducir la migracin de fibroblastos,
proliferacin y colgeno synthesis.'23 124 Estudios sobre
granulomas enteros tambin ellos han encontrado que contienen
sustancias que inducen fibroblastos proliferation.'25 126
Probablemente se originan a partir de macrfagos o
clulas linfoides. Por otra parte, un estudio de explantados
granulomas
de diferente
tipos tiene
encontr
que coLagen sntesis es la ms activa en inmunolgica
granulomas y la ms baja en las lesiones de cuerpo extrao, '27
correspondiente
con
recomendaciones
en
vivo descritos
encima.
Esta
sugiere
que la inmunidad mediada por clulas es de
estafaconsiderable
importancia
en
fibrognesis control
pero
si
esto es
alcanzado
por una accin directa de
linfoide

productos de clulas, o por un efecto indirecto de

la activacin de macrfagos
es incierto. clulas epitelioides
se han sugerido por tener un papel en la fibrosis, 45
y
mientras
hasta la fecha no hay es
directo
evidencia de esto,
el grado de fibrosis en granulomas micobacterianas
se correlaciona con su contenido de epitelioide
cells.128
Conclusin
granulomatosa
inflamacin
representa
un
distincin
reaccin de tejido conjuntivo
a una
irritante
en
que el centro
clula es la mononuclear
clulas de los fagocitos,
pero cul
poder
ser
modificado
por otro
fenmenos, especialmente
hipersensibilidad. Los ltimos 25 aos han visto
tremendo
mejora
en
nuestra
conocimiento
de clulas
la biologa, la inmunologa
y
funcin de los macrfagos

pero
en
A pesar de esto
muchos
misterios
continuar para rodear
la patognesis de la
organizado
granulomas y la
funcin
y
importancia de su
dos
distintivo
celda
tipos,
epitelioide
Clulas
y
gigante
Clulas. Continuado
la investigacin en granulomatosa
inflamacin
es esencial,
no
solo para
su terica
valor,
sino tambin por su
importante
potencial
clnico
trascendencia.
Mejor
conocimiento
del
granulomatosa
proceso tanto
pgina 9

Inflamacin granulomatosa una opinin

ayudar a dilucidar las causas de la llamada idioptica
enfermedades granulomatosas, como la sarcoidosis, enfermedad de Crohn
enfermedad o
primario
cirrosis biliar, y tambin
mejorar
oportunidades para la intervencin teraputica.
Si las propiedades destructivas de granulomas pueden ser
reducen mientras que las funciones beneficiosas se amplifican,
ah
ser inmenso alcance
para
la prevencin de la
complicaciones a largo plazo, especialmente la fibrosis, de muchos
enfermedades granulomatosas infecciosas y para mejorar
la defensa del husped, especialmente contra la neoplasia. manipulacin
ciones de
este ltimo tipo ya se reunieron con
un xito limitado con la inmunoterapia con BCG para
enfermedades malignas, y ahora hay experiencia temprana
evidencia mental que
ciclosporina
A, un modulador de la
T
linfocitos
funcin, podra tener un teraputico
papel en la supresin de granuloma epitelioide
formacin.
129
Nosotros
deseo
dar las gracias a la seorita Jayne
Stitfall de
su valiosa
ayudar en la preparacin del manuscrito

Inflamacin granulomatosa - una revisin

GERAINT T Williams, W JONES WILLIAMS
Desde el Departamento de Patologa, Escuela Nacional de Medicina, de
Cardiff de Gales
RESUMEN La respuesta inflamatoria granulomatosa es un tipo especial
de inflamacin crnica que se caracteriza por colecciones menudo
focales de macrfagos, clulas epitelioides y clulas gigantes
multinucleadas. En esta revisin se consideran las caractersticas de
estas clulas de la serie de fagocitos mononucleares, con particular
referencia a las propiedades de las clulas epitelioides y la formacin de
clulas gigantes multinucleadas. El inicio y desarrollo de la inflamacin
granulomatosa se discute, haciendo hincapi en la importancia de la
persistencia del agente incitacin y el complejo papel del sistema
inmune, no slo en la perpetuacin de la respuesta granulomatosa, sino
tambin en el desarrollo de necrosis y fibrosis.
La respuesta inflamatoria granulomatosa es ubicuo en la patologa,
siendo una manifestacin de muchos infecciosa, txica, alrgicas,
autoinmunes y enfermedades neoplsicas y tambin condiciones de
etiologa desconocida. La esquistosomiasis, la tuberculosis y la lepra,
todas las enfermedades granulomatosas infecciosas, junto afectan a ms
de 200 millones de personas en todo el mundo, y las reacciones
granulomatosas a otros irritantes son una ocurrencia regular en la
histopatologa clnica diaria. por lo tanto, de importancia fundamental Un
conocimiento de la fisiopatologa bsica de esta reaccin del tejido
distintivo es en la comprensin de muchos procesos de enfermedad.
inflamacin granulomatosa se define mejor como una variedad especial
de la inflamacin crnica en la que las clulas del sistema fagoctico
mononuclear son predominantes y toman la forma de macrfagos,
clulas epitelioides y clulas gigantes multinucleadas. En la mayora de
los casos, estas clulas se agregan en lesiones focales bien delimitadas
llamadas granulomas, aunque una disposicin ms flexible, ms difusa
puede ser encontrado. Adems, hay por lo general una mezcla de otras
clulas, especialmente los linfocitos, clulas plasmticas y fibroblastos.
Antes de considerar la patognesis de la inflamacin granulomatosa que
es esencial para revisar nuestro conocimiento de las tres clulas
fundamentales implicados, a saber, la de los macrfagos, la clula
epitelioide y el de clulas gigantes multinucleadas.
Los macrfagos y el sistema de fagocitos mononucleares

El nombre de "sistema fagoctico mononuclear" se propuso en 1969 para

describir el grupo de clulas altamente fagocticas mononucleares y sus

precursores que estn ampliamente distribuidos en el cuerpo,

relacionados por la morfologa y funcin, y que se originan de la mdula
sea. Macrfagos, monocitos, promonocitos y sus monoblastos
precursoras se incluyen, como son las clulas de Kupffer y microglia. Los
estudios de etiquetado con timidina tritiada han demostrado que las
clulas granuloma, incluyendo tanto las clulas epitelioides y clulas
gigantes multinucleadas, tambin son de la misma lineage2-5 y se afirma
que los monocitos en cultivo de tejidos pueden convertirse en clulas
epitelioides y gigantes cells.6
El origen de los macrfagos del tejido (histiocitos) a partir de precursores
de la mdula sea a travs de los monocitos circulantes est ahora bien
establecida, 7 el proceso de maduracin se acompaa de cambios
morfolgicos y funcionales progresivos que continan incluso cuando los
macrfagos entran en el tissues.8 La produccin de monocitos es bajo
positivo y control de realimentacin negativa, con macrfagos perifricos
y linfocitos factores que son estimuladores e inhibidores de proliferacin
de clulas madre en el reclutamiento marrow.9 y localizacin de
monocitos en lesiones inflamatorias es ayudado por dos grupos de
sustancias que secretan. La emigracin de los monocitos de la
circulacin es promovida por agentes quimiotcticos que incluyen
productos microbianos, componentes del complemento, productos de
degradacin de la fibrina y linfoquinas, mientras que la inmovilizacin de
los macrfagos dentro de una lesin es ayudado por otras linfoquinas
que incluyen la inhibicin de migracin y factores de adhesin de
macrfagos. Aunque la inmigracin de la circulacin parece ser, con
mucho, la fuente ms importante de los macrfagos en la reaccin
inflamatoria, se produce la mitosis macrfagos local. Sin embargo, tal vez
debido a la inestabilidad cromosmica, esto parece estar limitado a muy
pocas divisiones.
La microscopa ptica de rutina y hematoxilina eosina secciones teidas
no permite que los macrfagos para distinguirse de otras clulas
mononucleares en un infiltrado inflamatorio menos que contengan
materiales ingerido reconocible. Los macrfagos pueden ser redonda,
ovalada o en forma de huso en su contorno con un citoplasma que vara
de eosinfilos y finamente granular para limpiar y vesicular. El ncleo
tiene una membrana lisa o dentada veces con heterocromatina
marginados y por lo general un solo nucleolo. En el examen
ultraestructural de la membrana celular es irregular, siendo lanzado en
pliegues y procesos. orgnulos citoplasmticos varan en gran medida de
acuerdo con la actividad funcional de la cell8 e incluyen retculo
endoplsmico (rugoso y liso), las mitocondrias, los complejos de Golgi,

los microtbulos, microfilamentos y vesculas unidas a la membrana, esta

ltima incluyendo lisosomas primarios y secundarios y cuerpos
residuales. Sin embargo, en la ausencia de material fagocitado
obviamente no hay ninguna caracterstica ultraestructural que es
absolutamente diagnstico para el macrfago.
histoqumica enzimtica es ms valioso en la identificacin de tejidos de
clulas de la serie de los fagocitos mononucleares, pero adolece de la
desventaja de requerir material especialmente preparado. Los
macrfagos contienen tpicamente las esterasas no especficas de forma
difusa en el citoplasma, y la presencia de enzimas lisosmicas unidas a
la membrana, especialmente el cido fosfatasa y la lisozima es tambin
til en su reconocimiento. Adems, las variaciones en la distribucin
citoplsmica de peroxidasa corresponden a diferentes etapas en
macrfagos differentiation.'4 5-nucleotidasa, leucina aminopeptidasa y
fosfodiesterasa alcalina I son clulas de macrfagos enzimas asociadas
a la membrana, que tambin se han utilizado como macrfagos
markers.'5 localizacin intracelular de productos de macrfagos, en
particular alfa-i-antitripsina, '6 tambin tiene un papel en la identificacin
de clulas. Sin embargo, es el desarrollo de anticuerpos monoclonales
para tipos especficos de clulas que contiene la mayor promesa para la
identificacin de cells.7 fagocito mononuclear 18 Si se para ser
reconocidas las diversas etapas de diferenciacin funcional de estas
clulas morfolgicamente entonces inmunohistologa con monoclonal
especfico Williams, anticuerpos Williams, similares a las actualmente
disponibles para subsets'9 de linfocitos es el enfoque ms prometedor.
La capacidad de ingerir una gran variedad de sustancias en unidas a la
membrana vacuolas (endocitosis) es una propiedad distintiva pero no el
nico de los fagocitos mononucleares. Dos mecanismos estn
involucrados, pinocitosis y fagocitosis. Los macrfagos absorben los
lquidos y protenas solubles, complejos inmunes, hormonas, lectinas y
otras macromolculas por pinocytosis20 21 mientras que las partculas
ms grandes son engullidas por fagocitosis.El proceso se inicia por la
interaccin entre una partcula y un receptor de superficie lo cual dispara
protenas contrctiles intracitoplasmticas, incluyendo la actina y la
miosina, para crear movimiento de la membrana y receptores de la
superficie ingestion.20 22-24 macrfagos pseudopodial son de muchos
tipos y especificidad.
Las partculas opsonised por inmunoglobulina G y E interactan con Fc
receptors25 26 mientras que los que unido a la tercera componente del
complemento se unen a C3b receptors.27 Ambos receptores Fc y C3b
tambin pueden reaccionar con los complejos inmunes, mientras que

existen receptores no inmunolgicos para lectinas, 28 va alternativa

complementar activators29 y otras partculas.
la ingestin de partculas es seguido por la fusin phagosomelysosome
permitiendo la degradacin intracelular y la destruccin microbiana. La
digestin de los materiales en partculas y organismos muertos se logra
mediante enzymes'3 lisosomal pero matanza de microorganismos
depende de otros mtodos, en particular, la produccin de superxidos,
perxido de hidrgeno y radicals30 hidroxilo y otras sustancias
microbicidas. El proceso es ayudado por la presencia de anticuerpo, IgG
para las bacterias, IgE para metazoos. "Muerte intracelular de
microorganismos es mucho mayor por el fenmeno de la activacin de
macrfagos, 32 un cambio que se acompaa de morphological8 y
muchas otras alteraciones funcionales incluido el secrecin de una gama
de diferentes sustancias, capacidad fagoctica mejorada, y una
capacidad de reconocer y destruir las clulas tumorales. " 'de activacin
se puede lograr por inmunoglobulinas, complejos inmunes, componentes
del complemento activados, linfoquinas, y por agentes no inmunolgicos,
tales como la endotoxina bacteriana . "secrecin extracelular por los
macrfagos activados es ahora reconocido como un function34 ms
importante 35 y una idea de la gran cantidad de productos de secrecin
pueden ser obtenidos a partir de la Tabla. se puede ver que entre los
factores producidos son los que tienen efectos esencialmente opuestas,
por ejemplo colagenasa y fibrognicos sustancias, lo que sugiere que
hay controles muy sutiles en la secrecin que en la actualidad son casi
un completo misterio. Sin embargo, se sabe que la activacin no es un
fenmeno de "todo o nada", y que la funcin de los macrfagos activados
puede granulomatosa inflamacin de una revisin productos de secrecin
ofmacrophages enzymne enzimas proteasas para Neutral ejemplo,
colagenasa, elastasa, activador plasnunogen, convertidora de
angiotensina, enzimas denatunng proteoglicanos y mielina. hidrolasaspor ejemplo cido, fosfatasas, sulfatasas, proteasas, ribonucleasas. La
lisozima esterasas inhibidores de la enzima inhibidores de la plasmina de
alfa-1-antitripsina Los componentes del complemento Cl, C2, C3, C4, C5
Properdin, Factores de metabolitos de oxgeno B, D superxidos,
perxido de hidrgeno, hidroxilo pirgenos endgenos radicales variar de
acuerdo con la naturaleza del estmulo de activacin. 36 Por otra parte
existe una creciente evidencia de que los macrfagos no forman un
grupo homogneo de clulas, sino que son marcadamente
heterogneos,
diferentes
poblaciones
que
tienen
diferentes
caractersticas y functions.37 38 El efecto tumoricida de macrfagos
activados slo es poco conocido. Es probable que el contacto celular de

macrfagos-tumor es necesaria en algunos instances313539 mientras

que las secreciones de macrfagos, especialmente los perxidos, son
importantes en macrfagos others.40 tener interacciones complejas con
clulas linfoides en las diferentes fases de la induccin de la inmunidad
response.4'43 inmune probablemente requiere la presentacin inicial de
un antgeno a los linfocitos T que puede entonces iniciar la inmunidad
mediada por clulas o generar "ayudante" funciones para los linfocitos B
productores de anticuerpos. Los macrfagos son responsables de esta
presentacin, pero slo despus de que han endocitosis del antgeno y
"procesado" la misma. interaccin celular de macrfagos-T est
restringido a clulas que llevan molculas de la superficie HLA-DR (o Ia)
y por lo tanto est bajo el control de los genes de respuesta inmune. Cella-clula es contacto suele ser necesario en el inicio, pero de crecimiento
y diferenciacin factores que causan la proliferacin de clulas T y la
diferenciacin y que son secretadas por los macrfagos ( "monoquinas")
tambin estn implicados. Ya se ha hecho de la funcin de los
macrfagos como efectores de la respuesta inmune. Linfoquinas,
anticuerpos y complejos inmunes causa quimiotaxis de macrfagos y la
activacin, lo que permite la ingestin y la eliminacin final del antgeno,
un proceso que se ve reforzada por la opsonizacin con anticuerpo y
complemento.Es evidente, por lo tanto, que los macrfagos tienen
propiedades que las hacen muy adecuado para su papel central en la
inflamacin granulomatosa que es la defensa del husped de irritantes
exgenos o endgenos. lpidos bioactivos prostaglandinas, tromboxanos,
activadores leucotrienos plaquetas protenas de unin a transferrina,
protena de unin a B12, fibronectina Factores de AMP cclico que
estimulan la proliferacin de: linfocitos (T y B) los precursores mieloides
(factores estimulantes de colonias) precursores eritroides fibroblastos
pequeos vasos sanguneos Los factores que inhiben la proliferacin de:
Linfocitos Las clulas tumorales virus (interfern) EpithelHoid clulas
epitelioides clulas son clulas mononucleares con citoplasma finamente
granular eosinfilo, ncleos vesiculares, y lmites de las celdas
indistintas, que se encuentran generalmente agregan en racimos dentro
de ciertos granulomas. Su origen de fagocitos mononucleares no est en
duda, 2-5 "4, pero sigue habiendo controversia sobre los mecanismos por
los cuales se forman las clulas epitelioides, y en particular el papel de la
inmunidad mediada por clulas. Las clulas epitelioides haber sido
considerado como un sello distintivo de retraso granulomas de
hipersensibilidad, 45 un hecho bien ilustrados en la patologa de la lepra,
donde las clulas epitelioides slo se producen con la aparicin de la
inmunidad mediada por clulas a la organism.46 causal Sin embargo,

ahora existen informes de la formacin de granulomas epitelioides en

congnitamente atmicos animals47 "desnuda" 48 lo que sugiere que la
funcin de clulas T no es esencial. Adems, aunque linfoquinas inducen
cambios dramticos en los macrfagos in vitro, los cambios son no del
todo las de epitelioide transformation.4950 ultraestructural examen de
cells5l-55 epitelioide revela estrechamente aplicadas y, a menudo de
interdigitacin membranas de las clulas que, a su la experiencia de la
mayora de los trabajadores, carecen de cualquier especialidad de la
unin. desmosome estructuras y hemidesmosomas-como authors56 No
obstante, algunos han puesto de manifiesto. Los ncleos son regulares y
ovoide con heterocromatina marginada, y el complejo citoplasma
contiene numerosas mitocondrias y un aparato Golgi activo. Algunas
clulas epitelioides contienen superficie rugosa del retculo endoplsmico
se asemeja a la de las clulas plasmticas o fibroblasts52-54 (tipo A o
clulas epitelioides plasmocitoide), mientras que otros tienen numerosas
vesculas de membrana individuales citoplsmicos que contienen
electrones Lucent o materiales dbilmente osmifilo (tipo B o clulas
epitelioides vesiculares ). En la actualidad existe una buena evidencia de
que estas dos apariciones 725 citoplasmticos Williams, Williams
representan los dos extremos de un espectro morfolgico, formas
intermedias que tienen retculo endoplsmico rugoso y las vesculas en
diferentes proportions.5357 Las proporciones de los diferentes tipos de
clulas variar en diferentes granulomas de acuerdo con la etiologa, 53
pero en trminos generales clulas epitelioides plasmacitoides son
predominantes en la fase temprana de la inflamacin granulomatosa
mientras que las clulas vesiculares se vuelven numerosos en una etapa
posterior, lo que sugiere que las clulas plasmacitoides maduran con el
tiempo en las clulas vesiculares, presumiblemente con una modificacin
progresiva de la funcin ". una de las caractersticas consistentes de la
clula epitelioide es la virtual ausencia de material endocytosed
reconocible, ya sea en la luz o microscopa electrnica, lo que sugiere
que la clula no es activamente fagoctica. sin embargo, un hallazgo
comn es el cuerpo intracelular Schaumann, un complejo de sales de
calcio cristalinos y cuerpos concoides probablemente derivadas de los
lisosomas residual autophagocytic bodies.58 59 estudios funcionales en
las clulas epitelioides han, hasta hace poco, slo ha sido posible en las
clulas epitelioides "facsmil", es decir, las clulas producidas
artificialmente a partir de los macrfagos por manipulation.6'62
experimental a pesar de tener muchas de las caractersticas
morfolgicas, estos facsmiles no son idnticas a las clulas epitelioides y
su autenticidad ha sido questioned.63 sin embargo, las clulas

epitelioides viables recientemente se han aislado a partir de granulomas

producidos in vivo, lo que permite estudios funcionales a realizar. ' Tanto
facsmil y aislado "verdaderos" clulas epitelioides son, como sera de
esperar de t8heir morfologa, fagoctica mal, y no es una inhibicin
general de la endocitosis por ambos receptores inmunolgicos y no
inmunolgicos. Por otra parte, existen pruebas de que la expresin de
superficie inmune receptores (Fc y C3b) se reduce en las clulas
epitelioides en comparacin con los macrfagos, aunque existe cierta
controversia sobre la changes.6466 detallada lo tanto, parece que la
clula epitelioide no est especializada para interactuar con la materia
particulada extracelular. sin embargo estudios recientes indican que en la
sarcoidosis clulas epitelioides superficie expresa HLA-DR (Ta)
antigens67 y en consecuencia tienen el potencial de interactuar
inmunolgicamente con linfocitos T activados en su vicinity.42 la
microscopia electrnica sugiere que las clulas epitelioides tienen
importantes propiedades biosintticas. histoqumica enzimtica ha
demostrado la presencia de fosfatasas cidas,, 3-galactosidasa, lisozima
y la esterasa no especfica, mientras que citoqumica ultraestructural ha
puesto de manifiesto una mucoglycoprotein, an no caracterizado,
adems, dentro de las vesculas de las clulas de tipo B ". Algunas de
estas vesculas se han visto a fusionarse con la membrana plasmtica,
presumiblemente descargando su contenido en el space.56 extracelular
se ha prestado considerable atencin a la secrecin de la enzima
convertidora de la angiotensina por clulas epitelioides, no slo para la
localizacin inmunocitoqumica de la enzyme69 pero tambin al uso de
las actividades del suero de la enzima convertidora de la angiotensina en
el diagnstico clnico de enfermedades.70 granulomatosas el papel de la
enzima convertidora de angiotensina en el granuloma es altamente
especulativo pero hay pruebas preliminares que sugieren que inhibe la
migracin de los macrfagos y leucocitos. 7 'Adems su secrecin por la
clula epitelioide puede ser controlado por T lymphocytes.72 es muy
probable que las clulas epitelioides secretan muchos ms sustancias,
similar a y de acuerdo con, los macrfagos. Sin embargo, los detalles no
se conocen en la actualidad. A medida que las clulas secretoras, clulas
epitelioides comparten caractersticas en comn con los macrfagos
activados. De hecho, algunos trabajadores consideran que los dos
trminos como sinnimos, pero esto es sin duda una simplificacin
excesiva. La mayora de los informes de los macrfagos activados
describen aumento de la capacidad fagoctica y la expresin de
receptores de la superficie, pero las clulas epitelioides exhibir lo
contrario. Sin embargo, es posible que la transformacin epitelioide

podra ser un tipo especializado de la activacin de macrfagos, tal vez

por una subpoblacin distinta de fagocitos mononucleares. La falta de
cualquier evidencia de fagocitosis, reciente o en el pasado, en las clulas
epitelioides plantea la posibilidad de que estas clulas no se originan en
el tejido macrophages4 fagoctica "sino que se desarrollan directamente
a partir de monocitos de entrar en la lesin que ya estn destinados a
madurar en cells.63 epitelioide" El factores que inician este proceso, sin
embargo, siguen siendo un misterio. La clula epitelioide es, por lo tanto,
el mejor considerado como un tipo muy especializado de fagocito
mononuclear, inmovilizado en el granuloma, cuya funcin ha sido
desviado lejos de la fagocitosis a la secrecin extracelular. clulas
gigantes multinucleadas clulas gigantes multinucleadas son una
caracterstica regular de la inflamacin granulomatosa. Hay pruebas
abrumadoras de que ahora son polykaryons macrfagos, producidos por
la fusin de los macrfagos, en lugar de por mitosis nuclear sin
division.25 citoplasmtica 6 73 74 clulas gigantes inflamatorias
Tradicionalmente se han dividido en el Langhans (tuberculosa) tipo, en el
que hasta 20 ncleos se distribuyen centralmente o alrededor de la
periferia de la clula, y el tipo de cuerpo extrao con frecuencia muy
numerosos ncleos azar dispuestas por todo el citoplasma. Sin embargo,
ahora est claro que no hay ninguna diferencia fundamental entre estos
dos tipos de clulas, y no hay de diagnstico 726 inflamacin
granulomatosa una crtica importancia. Ambos tipos se encuentran
comnmente para coexistir en la misma lesin, formas de transicin se
han descrito, y los estudios en cultivo de tejidos han demostrado que el
tipo de cuerpo extrao clulas gigantes "madura" en las clulas de tipo
Langhans, probablemente por movimientos de la cytoskeleton.5
intracelular '3 mecanismos por los que los macrfagos fusible para
producir clulas gigantes han sido ampliamente estudiados. La fusin
inducida por los virus se produce en muchos tipos de clulas en todo el
cuerpo, incluyendo los macrfagos, 2 ', pero es de importancia limitada
en el entorno granulomatosa. Tres ideas principales se han sugerido para
la formacin de clulas gigantes inflamatoria. En primer lugar, se propuso
que la fusin puede ser un fenmeno de mediacin inmune, la
produccin de clulas gigantes siendo estimulado por lymphokines.7576
Sin embargo, la evidencia de esto ha sido cuestionada, "fusin de
macrfagos se produce in vitro en ausencia de factores inmunes y
formacin de clulas gigantes ocurre igualmente bien en ratones
normales y sin timo ". La segunda sugerencia es que la fusin se produce
entre los macrfagos "jvenes" y "viejos" clulas, este ltimo habiendo
existido durante algn tiempo en el entorno granulomatosa adquisicin

de anomalas cromosmicas y los cambios en el macrfago surface.5 El

reconocimiento de la superficie celular alterada y anormal por
macrfagos jvenes es el estmulo para la fusin celular, y el proceso se
considera como un medio para que las clulas alteradas, decadentes y
senescentes se pueden quitar. Hovever, otros estudios no han logrado
producir clulas gigantes mediante la alteracin de las superficies de
macrfagos in vitro, o por co-cultivo de macrfagos diferente makeup.78
gentica La tercera propuesta es que las clulas gigantes se forman
como resultado del intento de fagocitosis simultnea ", durante el cual
dos macrfagos intento de ingerir la misma partcula. Los mrgenes de
endosoma de uno de los macrfagos, en lugar de fusionar alrededor de
la partcula, se fusionan con la mrgenes endosoma de un segundo de
los macrfagos, lo que resulta en la fusin de las dos clulas. Existe una
considerable evidencia circunstancial y experimental para apoyar esta
teora, incluyendo el relativamente pobre capacidad fagoctica de cells79
gigante que se puede explicar, al menos en parte, por la interiorizacin
de los receptores de membrana de superficie durante la fusin original
process.80 Aunque el material extrao ingerido puede encontrar con
frecuencia dentro de las clulas gigantes, esto no siempre es el caso, y
esto es una de las posibles anomalas de la teora de la endocitosis
simultnea. Los autores de la idea sugieren que esto puede explicarse
por el hecho de que el medio ambiente granulomatosa s mismo produce
material
de
endocytogenic
de
macromolculas
endgenas,
independientemente de la irritant.367380 ultraestructural examen inicial
de clulas gigantes multinucleadas de granulomas producidos por
partculas extraas proporciona algunas pruebas para apoyar la teora de
la endocitosis simultnea 727, en que las clulas contienen a menudo
material ingerido o los productos de su degradacin, cuerpos residuales
con microfilamentos prominentes de mielina figures.8 'tambin estn
presentes, especialmente en la periferia del citoplasma y estos a veces
se fusionan para producir el cuerpos asteroides en forma de estrella
vistos en microscopy.82 luz ms en el centro hay un aparato de Golgi y
activa numerosas mitocondrias, cuerpos lisosomales y algunas vesculas
unidas a la membrana. Las clulas gigantes de granulomas de clulas
epitelioides son diferentes, sin embargo. Rara vez contienen
microfilamentos o cualquier material ingerido reconocible. En su lugar
tienen una ultraestructura similar a la de cellss15383 epitelioide y algunos
autores han descrito clulas gigantes con las caractersticas
citoplasmticos de tanto de tipo A y tipo B epitelioide cells.55 El camino
por el que se podran formar estas clulas es un misterio-la capacidad de
fagocitosis pobres de las clulas epitelioides "hara que su fusin por

endocitosis simultnea muy poco probable a menos que el citoplasma no

desarroll su aspecto epitelioide hasta despus de que se hubiera
producido la fusin celular. ahora hay algunos electrones evidencia
microscpica para sugerir que la fusin de clulas epitelioides similar
puede seguir el desarrollo de especializada desmosomelike uniones
intercelulares entre ceUs.56 adyacente 84 las funciones de las clulas
gigantes multinucleadas son solamente especulativa. Si bien su
formacin en granulomas a cuerpo extrao puede ser slo un accidente
de endocitosis simultnea el proceso tiene la ventaja de partculas
interiorizar xito, que de otro modo sera demasiado grande para la
endocitosis por una sola clula. Adems, no hay razn para sospechar
que la digestin intracelular por clulas gigantes es inferior a la de los
macrfagos mononucleares. La ultraestructura de clulas gigantes,
especialmente los de granulomas epitelioides, sugiere que ellos tambin
podran tener importantes funciones de biosntesis y secrecin similares
a las clulas mononucleares epitelioides. Patognesis de la formacin de
granulomas granuloma suele ser considerado como un medio de defensa
del husped de irritantes persistentes de uno u otro exgeno o endgeno
origen. El agente causal se empareda apagado y secuestrada por las
clulas del linaje de los macrfagos que le permiten estar contenido, si
no destruido por completo. Los modelos experimentales de inflamacin
granulomatosa han proporcionado gran parte de nuestro conocimiento
actual de la patognesis de la granulomas.85 Tales estudios han
demostrado que tanto la naturaleza de los factores irritantes y de acogida
son importantes en el gobierno del tipo de reaccin que se
produce. Todas las sustancias inyectadas causan una afluencia inicial de
las clulas mononucleares por el fenmeno de 728 quimiotaxis. Sin
embargo, lo que sucede despus depende de la resistencia del irritante a
la degradacin por los macrfagos. Si se trata de una sustancia soluble
que se digiere fcilmente a continuacin, los macrfagos se alejan una
vez que la degradacin es complete.'3 Sin embargo, si es poco soluble,
persistente y no degradable se forma un granuloma. La excepcin a esta
regla es que los materiales solubles pueden producir granulomas si se
combinan con las macromolculas endgenas para formar compuestos
insolubles, no degradables, un mecanismo considerado importante en la
formacin de granulomas por ciertas sales de metales solubles, tales
como granulomas beryllium.85 experimentales tambin puede ser
producido por soluble irritantes complejados ya sea con materials86
inerte insoluble o con anticuerpos para formar complexes.87 inmune
insoluble por qu el material escasamente soluble, no degradable
provoca la inmovilizacin de los macrfagos y su organizacin en un

granuloma es desconocida, aunque en algunos casos, donde hay

implicacin del sistema inmune, MIF-linfocitos producido, sin duda, tienen
un papel. Los macrfagos en las lesiones a menudo se activan,
hacindolos particularmente adecuados para una funcin de
degradacin, pero a pesar de esto, los agentes productores de
granuloma menudo persisten dentro de las clulas por un largo
tiempo. Su resistencia a la degradacin es bastante inexplicable en
muchos casos, aunque a veces hay pruebas de que el macrfago
arsenal 's de enzimas lisosmicas no es apropiado para desnaturalizar la
estructura qumica de la sustancia irritante, tales como las paredes
celulares de ciertos bacteria.88 Otros irritantes, tales ya que algunos
parsitos, escapar de la destruccin mediante la adquisicin de una capa
de antigens89 host o convertirse secuestrado en el citoplasma de los
macrfagos, aparentemente a salvo de attack.90 Este ltimo secuestro
es en parte debido al fracaso de los fagosomas de fusionarse con
lisosomas, una caracterstica de algunas infecciones por micobacterias .9
'las observaciones de que los granulomas son de diferente morfologa y
causadas por una amplia variedad de irritantes han dado lugar a
numerosos intentos para clasificar inflamacin granulomatosa, ya sea
para ayudar en el diagnstico de la enfermedad granulomatosa o para
favorecer la comprensin del proceso granulomatoso. Sin embargo,
ninguno de ellos ha sido muy exitosa. A nivel morfolgico pura,
histopathologists granulomas han dividido en "cuerpo extrao" y "tipos"
epitelioides, dependiendo principalmente de la ausencia o presencia de
clulas epitelioides. Un agente inductor es a menudo reconocible en
granulomas de cuerpo extrao mientras que es difcil o imposible de
encontrar en las lesiones epitelioides. Por otra parte las dos lesiones se
dice que contienen ya sea de cuerpo extrao o tipo Langhans clulas
gigantes respectivamente. Esta clasificacin es muy satisfactoria, sin
embargo; los dos tipos de clulas gigantes no son distintos, como se ha
aludido anteriormente, y en la prctica es a menudo Williams, Williams
difcil llegar a un acuerdo entre diferentes observadores en cuanto a la
presencia o ausencia de clulas epitelioides. Una segunda clasificacin
de los granulomas se basa en kinetics.'392 celda dentro de cualquier
lesin que haya una renovacin continua de los macrfagos, clulas que
estn siendo sustituidas bien por los nuevos reclutas de la circulacin o
por mitosis local de morir. Sin embargo, existen variaciones notables en
la tasa de rotacin entre los diferentes granulomas. "Baja el volumen de
negocios" granulomas son los que tienen poco macrfagos muerte, la
inmigracin o la mitosis. Se producen tpicamente por agentes que,
aunque mal degradable, son relativamente inerte y no txico para el

ejemplo clulas-para, carragenina, sulfato de bario. no se encuentran los

macrfagos presentes son de larga vida y contienen grandes cantidades
de los irritant.93 clulas epitelioides y clulas linfoides son inusuales, lo
que sugiere que los mecanismos inmunolgicos son de menor
importancia en su patognesis. Estas lesiones de bajo volumen de
negocios se corresponden con granulomas a cuerpo extrao. "High
volumen de negocios" granulomas, por otro lado, se producen por
irritantes que son txicas para los macrfagos, tales como micobacterias
o slice. Se caracterizan por una alta tasa de reclutamiento y la divisin
local de los macrfagos para compensar su vida relativamente corta y
alta tasa de mortalidad dentro del lesion.94 El agente causal est
presente en slo una pequea proporcin de las clulas y por lo tanto las
lesiones tienen algn caractersticas en comn con granulomas
epitelioides.Sin embargo, no todos los granulomas tienen alta rotacin
clulas epitelioides. Aunque una clasificacin de los granulomas de
clulas por su cintica es de considerable importancia terica es
lamentable que en la prctica clnica la mayora de las lesiones son del
tipo de alta rotacin y contienen macrfagos en diferentes grados de
activacin. Hay algunas pruebas de heterogeneidad funcional entre la
poblacin de macrfagos infiltrantes, no slo entre los granulomas de
diferente etiologa, 63, sino tambin en diferentes zonas de la misma
granuloma.38 Las caractersticas de un granuloma son no slo depende
de las propiedades de la irritante causante. Los factores del husped son
tambin de gran importancia, un hecho bien ilustrado en la patologa de
la lepra, donde los diferentes individuos producen reacciones muy
diferentes granulomatosas al bacilo causante, con un espectro de
apariciones entre dos extremos. En un extremo del espectro se
encuentra la lepra lepromatosa en los que hay colecciones mal definidas
de macrfagos espumosos que contienen un gran nmero de bacilos
caractersticas asociadas con granulomas a cuerpo extrao. En el otro
extremo es lepra tuberculoide con granulomas epitelioides organizados
en el que los bacilos son difciles de encontrar. Ahora est claro que el
factor ms importante que rige el tipo de reaccin granulomatosa
inflamacin-a opinin es el grado de resistencia inmunolgica para el
organismo desarrollado por el anfitrin. Los pacientes con alta inmunidad
desarrollar reacciones tuberculoides mientras que aquellos con baja
inmunidad tienen la forma lepromatosa. "Hallazgos similares se han
encontrado en los granulomas de circonio experimentales en Guinea
pigs.9596 Una tercera clasificacin de granulomas, por lo tanto, se basa
en la dependencia inmunolgica de las lesiones, 97 con granulomas se
dividen en tipos inmunolgicos y no inmunolgicos. en vista de la

estrecha interacciones de linfocitos y macrfagos descritos anteriormente

no es sorprendente que tanto la inmunidad cellmediated y mediada por
anticuerpos tienen su papel en la acumulacin y la diferenciacin de los
fagocitos mononucleares que es la formacin de granulomas. en ninguna
parte de este ha estudiado ms que en la esquistosomiasis experimental,
donde es interesante que las diferentes especies del parsito
aparentemente producen granulomas inmunolgicos por diferentes
medios. la reaccin a Schistosoma mansoni es en gran parte a, reaccin
dependiente de linfocitos T mediada por clulas, 85 98 cuya progresin
est controlada por el equilibrio de subconjuntos de clulas T (clulas
auxiliares y supresores) y, posiblemente, por la respuesta de anticuerpos
a la parasite.99- 101 Schistosoma japonicum, por otro lado, produce
granulomas inmunolgicas por un mtodo que parece ser independiente
de la inmunidad cellmediated, pero cuya iniciacin y el control requiere la
presencia de inmunidad antibody.'02 103 Cellmediated tambin est
implicado en la reaccin granulomatosa de la tuberculosis y la beriliosis,
85 mientras que los anticuerpos, especialmente cuando se combinan con
el antgeno en forma de complejos inmunes, no slo producir granulomas
en el modelo experimental, 87 sino que tambin estn probablemente
implicados en la reaccin granulomatosa de alveolitis alrgica extrnseca,
'0 cirrosis biliar primaria, '05 e incluso en los estudios de micobacterias
infections.'06 recientes utilizando anticuerpos monoclonales para
identificar los subtipos de linfocitos han puesto de relieve la importancia
de la inmunidad mediada por clulas en la gnesis de granulomas
epitelioides. En los granulomas de la sarcoidosis67 y lepra tuberculoide,
'0', la gran mayora de los linfocitos presentes son clulas T. Adems, las
clulas T auxiliares en gran medida ms numerosos subconjuntos
citotxicos supresores /, la relacin de ayudante para clulas supresoras
en la sarcoidosis aumentar con la actividad clnica de la enfermedad.Las
clulas T colaboradoras en la sarcoidosis se distribuyen uniformemente a
lo largo del granuloma67 mientras que en lepra tuberculoide se
concentran en una banda alrededor de la clula epitelioide centro
zone.'07 El nmero de linfocitos T en los granulomas epitelioides no de
lepra lepromatosa, por el contrario son pequeas, las clulas presentes
predominantemente del supresor / citotxico subconjunto. Al considerar
los mecanismos inmunes en la formacin de granulomas 729 tambin es
esencial tener en cuenta los cambios en la circulacin. Estos han sido
estudiados recientemente en sarcoidosis donde la alta densidad de las
clulas T colaboradoras en el lugar de la formacin de granulomas se
acompaa de una reduccin en la proporcin de clulas auxiliares en la
circulacin y un aumento en la proporcin de supresor T cells.'08

Adems hay evidencia de que el suero de muchos pacientes con

sarcoidosis contiene factores supresores de clulas T, algunas de las
cuales son probablemente complexes.'09 inmune la idea de que los
mecanismos inmunes pueden iniciar la inflamacin granulomatosa no ha
ganado aceptacin universal. Epstein, 63 11 al tiempo que destaca el
papel de los mecanismos inmunes en la amplificacin de la respuesta
granulomatosa, ha puesto en duda la nica importancia de la inmunidad
en el inicio de la reaccin y se ha sugerido la existencia de un tipo
especfico de hipersensibilidad conduce a la formacin de granulomas
epitelioides que trminos granulomatosa hipersensibilidad. Afirma que la
naturaleza de esta reaccin es un misterio, pero sugiere que podra ser
una funcin especfica del sistema de fagocitos mononucleares. Otros
trabajadores " 'han extendido esta idea postulando que un subgrupo
especializado de clulas fagocticas mononucleares pueden actuar como
clulas de memoria, siendo preparado en la primera exposicin a un
agente granulomaproducing. La exposicin posterior es seguido por la
proliferacin de estas clulas de memoria para producir clulas
epitelioides y clulas gigantes. no hay buena evidencia para apoyar esta
hiptesis, pero en realidad el concepto de hipersensibilidad
granulomatosa es muy difcil de probar o refutar. sin embargo una cierta
ayuda para su existencia proviene de la produccin de granulomas
epitelioides en los animales con deficiencia inmune y del desarrollo de
granulomas de circonio en el hombre en ausencia de clulas demostrable
inmunidad mediada a este metal. "2 Si hipersensibilidad granulomatosa
ocurre en absoluto como una entidad, sus efectos se amplifican en gran
medida por la respuesta inmune convencional. Las complicaciones de la
inflammadon granulomatosa: necrosis e inflamacin granulomatosa de la
fibrosis, como cualquier reaccin inflamatoria, con frecuencia resulta en
dao a los tejidos durante la fase activa y fibrosis durante el proceso de
curacin. No es de extraar, teniendo en cuenta la naturaleza de algunas
secreciones de macrfagos (Tabla), que la necrosis tisular es una
complicacin frecuente de algunos granulomas, especialmente hacia el
centro de las lesiones que contienen clulas altamente activados que
estn muriendo y la liberacin de su contenido txico continuamente. Tal
necrosis puede tomar la forma de caseificacin y cavitacin, como ocurre
clsicamente en la tuberculosis, o puede aparecer como un
microabsceso que contiene polimorfos. En 730 Adems de autodigestin
por las enzimas de los macrfagos, necrosis de tejido tambin puede ser
producido por la accin txica directa de un agente causante,
especialmente en el caso de los microorganismos infecciosos. Tambin
hay evidencia de que el proceso se ve aumentada por la respuesta

inmune, tanto por sus brazos celulares y humorales. La cavitacin en

granulomas tuberculosos se ha asociado con una fuerte hipersensibilidad
retardada al bacilo de la tuberculosis. "3 estudios Sin embargo recientes
con infecciones micobacterianas experimentales en ratas han mostrado
que la necrosis en los granulomas se encuentra bajo la influencia
inmunolgica mucho ms sutil." 4 Se ha sugerido que la principal
estmulo a la necrosis en este modelo es la formacin de complejos
inmunes entre anticuerpos y antgeno en exceso (micobacterias) en el
centro de la lesin. Esta situacin se desarrolla cuando la inmunidad
mediada por clulas, inicialmente fuerte, comienza a disminuir, por
razones desconocidas, permitiendo que las micobacterias a proliferar,
fuera de control de los macrfagos. Si la inmunidad mediada por clulas
a continuacin, mejora de nuevo el nmero de bacilos disminuye y
complejos inmunes se formar en exceso de anticuerpo que causa la
formacin de granulomas epitelioides en lugar de Soporte necrosis.87
para esta teora se ha obtenido a partir de estudios experimentales con
micobacterias recubiertas con anticuerpos en diferentes proporciones. 06
se puede tener relevancia clnica importante en la comprensin de las
enfermedades granulomatosas infecciosas, en particular la "reactivacin"
de la tuberculosis y el momento de la vacunacin con BCG. "4 la fibrosis
es una complicacin frecuente e importante de la inflamacin
granulomatosa porque a menudo es responsable de dao permanente al
tejido incluso despus de que el agente causante ha sido eliminado.
fibrosis As heptica y pulmonar son importantes complicaciones a largo
plazo de la esquistosomiasis y la sarcoidosis, respectivamente. Sin
embargo, hasta hace muy poco, el conocimiento de cmo granulomas
conducen a la fibrosis era muy escasa. est claro que la fibrosis
permanente es biopsias de pulmn no inevitable, la mayora de los
patlogos han visto con inflamacin granulomatosa florido seguidos por
la resolucin completa aparente y algunos granulomas, tales como los de
la lepra lepromatosa o carragenina 115 116 estn asociados con poco
fibrosis. En trminos generales, no inmunolgico, baja tumover, tipo de
cuerpo extrao granulomas parecen estimular la menor cantidad de la
produccin de colgeno. Sin embargo, el proceso granulomatoso
tambin puede ser amortiguado por los mediadores inmunolgicos, en
particular mediante estudios experimentales T supresores cells.99-'0 'han
arrojado luz sobre muchos mecanismos por los que la fibrosis dentro de
los granulomas se puede controlar por las secreciones de las clulas
endgenas. El grado de collagenisation encuentra regido por el equilibrio
entre la sntesis de colgeno por los fibroblastos Williams, Williams
activados y la degradacin del colgeno, principalmente por proteasas

neutras. Los macrfagos tienen el potencial de afectar a ambos lados de

este equilibrio. Su presencia es muy deseable para el xito de la
cicatrizacin de heridas " '7 y, cuando se cultiva en condiciones
apropiadas que secretan sustancias que aumentan production'8
hidroxiprolina o estimulan la proliferacin de fibroblastos. 119 interleucina
1, un producto de los macrfagos, que est estrechamente relacionado
con pirgeno endgeno, es probablemente una de esas sustancias, '20,
mientras que la fibronectina, una glicoprotena secretada por macrfagos
con papeles importantes en la adhesin celular, es un agente
quimiotctico para fibroblasts.'2 'por otro lado, los sobrenadantes de
macrfagos que inhiben la sntesis de colgeno se han descrito, '22 y la
secrecin de colagenasa por los macrfagos activados es bien
established.34 los linfocitos tambin tienen el potencial de afectar la
fibrosis por su secrecin de linfoquinas que pueden inducir la migracin
de fibroblastos, colgeno y la proliferacin synthesis.'23 124 Estudios
sobre granulomas enteros tambin han encontrado que contienen
sustancias que inducir a los fibroblastos proliferation.'25 126
probablemente se originan a partir de macrfagos o clulas linfoides. Por
otra parte, un estudio de granulomas explantados de diferentes tipos ha
encontrado que la sntesis de colgeno es el ms activo en granulomas
inmunolgicos y la ms baja en las lesiones de cuerpo extrao, '27
correspondiente con los resultados en vivo descritos anteriormente. Esto
sugiere que la inmunidad mediada por clulas es de considerable
importancia en el control de la fibrognesis pero si esto se consigue
mediante una accin directa de productos de clulas linfoides, o por un
efecto indirecto de la activacin de macrfagos es incierto. clulas
epitelioides se han sugerido por tener un papel en la fibrosis, 45 y
mientras hasta la fecha no hay evidencia directa de esto, el grado de
fibrosis en granulomas micobacterianas se correlaciona con su contenido
de epitelioide cells.128 Conclusin granulomatosa inflamacin representa
una reaccin tisular distintivo a un irritante en el que la clula central es la
clula fagocito mononuclear, pero que puede ser modificado por otros
fenmenos, especialmente de hipersensibilidad. Los ltimos 25 aos han
visto un enorme mejora en nuestro conocimiento de la biologa celular, la
funcin inmunologa y macrfagos pero a pesar de esto muchos
misterios siguen rondando la patognesis de los granulomas organizados
y la funcin y el significado de sus dos tipos de clulas distintas, clulas
epitelioides y gigantes Clulas. Continuacin de la investigacin en
inflamacin granulomatosa es esencial, no slo por su valor terico, sino
tambin por sus importantes implicaciones clnicas potenciales. Un mejor
conocimiento del proceso granulomatoso ser tanto la inflamacin

granulomatosa-una revisin ayuda para dilucidar las causas de las

llamadas enfermedades granulomatosas idiopticas, como sarcoidosis,
enfermedad de Crohn o la cirrosis biliar primaria, y tambin mejorar las
oportunidades para la intervencin teraputica. Si las propiedades
destructivas de granulomas pueden reducirse, mientras que las funciones
beneficiosas son amplificadas, habr un alcance inmenso para la
prevencin de las complicaciones a largo plazo, especialmente la
fibrosis, de muchas enfermedades granulomatosas infecciosas y para
mejorar la defensa del husped, especialmente contra la neoplasia. Las
manipulaciones de este ltimo tipo ya han tenido un xito limitado con
BCG inmunoterapia para enfermedades malignas, y ahora hay evidencia
temprana experimental de que la ciclosporina A, un modulador de la
funcin de los linfocitos T, podra tener un papel teraputico en la
supresin de la formacin de granulomas epitelioides. 129 Queremos
agradecer a la seorita Jayne Stitfall por su valiosa ayuda en la
preparacin del manuscrito.