17

FUNDAO OSWALDO CRUZ
INSTITUTO DE TECNOLOGIA EM FRMACOS / FARMANGUINHOS / CTM

ESPECIALIZAO EM TECNOLOGIAS INDUSTRIAIS FARMACUTICAS
RAQUEL GOELZER MACHADO DOS SANTOS
SISTEMAS AUTOEMULSIFICANTES:
UMA ALTERNATIVA VIVEL PARA A VEICULAO DE FRMACOS POUCO
SOLVEIS EM GUA
Rio de Janeiro
2013
RAQUEL GOELZER MACHADO DOS SANTOS
SISTEMAS AUTOEMULSIFICANTES:
UMA ALTERNATIVA VIVEL PARA A VEICULAO DE FRMACOS
POUCO SOLVEIS EM GUA
Monografia apresentada ao Curso de

Ps-Grasuao
Lato
Sensu
como
requisito para a obteno do ttulo de

Especialista em Tecnologias Industriais
Farmacuticas.
Orientador: Prof. Dr. Helvcio V. A.
Rocha
Rio de Janeiro
2013
Ficha catalogrfica elaborada pela

Biblioteca de Medicamentos e Fitomedicamentos/ Farmanguinhos / FIOCRUZ - RJ
S231s
Santos, Raquel Goelzer Machado dos
Sistemas autoemulsificantes: uma alternativa vivel para a
veiculao de frmacos pouco solveis em gua. / Raquel Goelzer
Machado dos Santos. Rio de Janeiro, 2013.
XII, 85f. : il. 30 cm.
Orientador: Prof. Dr. Helvcio V.A. Rocha
Monografia (especializao) Instituto de Tecnologia em Frmacos
Farmanguinhos, Ps-graduao em Tecnologias Industriais
Farmacuticas, 2013.
Bibliografia: f. 78-85
1. Formulaes de base lipdica. 2. Sistemas de base lipdica.
3 Sistemas autoemulsificantes. 4. Sistemas autonanoemulsificantes. I.
Ttulo.
CDD 615.1
ii

AGRADECIMENTOS
Ao Professor Dr. Helvcio e MSc. Lvia, obrigado pela dedicao e pela

pacincia com que orientaram este trabalho.
Ao meu noivo pelo incentivo, pela pacincia, pela compreenso e pelo
grande apoio nos momentos mais difceis.
Aos professores, coordenao e aos funcionrios do programa de
Especializao Latu Sensu em Tecnologias Industriais Farmacuticas pela
oportunidade de participar do curso, pelos conhecimentos transmitidos e por
toda ajuda fornecida.
iii

A mente que se abre a uma nova idia jamais voltar ao seu tamanho original.
Albert Einstein
iv

RESUMO
Sistemas autoemulsificantes (SEDDS) so sistemas de liberao de

frmacos de base lipdica e consistem numa mistura isotrpica (homognea)
de leos (lipdios naturais ou sintticos), surfactantes e cossolventes. Ao serem
diludos em gua, sob fraca agitao, so capazes de formar finas emulses de
leo em gua. Este tema foi escolhido devido a sua relevncia tecnolgica,
comercial e teraputica. A maioria dos frmacos e dos candidatos a frmaco
no apresentam alta solubilidade e/ou alta permeabilidade quando so
administrados pela via oral. Adicionalmente, alguns podem sofrer degradao
enzimtica ou serem expulsos do organismo por bombas de efluxo, resultando
em
absoro
inadequada
baixa
biodisponibilidade.
Os
sistemas
autoemulsificantes podem solucionar estas questes por diversos mecanismos,

como manter o frmaco em soluo dentro do lmen e aumentar a
permeabilidade das membranas intestinais. Devido aos seus diversos
mecanismos, estes sistemas podem ser utilizados para veicular frmacos de
todas as categorias do Sistema de Classificao Biofarmacutica. O objetivo
deste trabalho foi apresentar os sistemas autoemulsificantes e mostrar como
eles podem ser uma alternativa vantajosa e vivel para a formulao de
frmacos pouco solveis em gua. Para isto, foi realizada uma reviso
bibliogrfica deste tema na literatura cientfica e tambm em outras fontes,
como livros e sites de rgos oficiais nacionais e internacionais. Os SEDDS,
assim como outros sistemas de liberao de frmacos, possuem algumas
desvantagens, no entanto, sua capacidade de aumentar a biodisponibilidade,
sua variabilidade, sua aplicabilidade e a disponibilidade de produtos no
mercado com esta tecnologia confirmam sua viabilidade como alternativa para
veicular frmacos pouco solveis em gua.
Palavras-chave: formulaes de base lipdica, sistemas de base lipdica,
sistemas autoemulsificantes, sistemas automicroemulsificantes, sistemas
autonanoemulsificantes.
ABSTRACT
The Self-Emulsifying Systems are a lipid-based drug delivery system

which consists in a isotropic (homogeneous) mixture of oils (natural or synthetic
lipids), surfactants and co-solvents. When dispersed in water, under mild
agitation, they form fine oil-in-water emulsions. This theme was chosen due to
its technological, commercial and therapeutic relevance. Most drugs and drug
candidates do not have high solubility and/ or high permeability when orally
administered. Additionally, some of them may suffer enzymatic degradation or
may be eliminated by efflux transporter systems such resulting in an inadequate
absorption and low bioavailability. SEDDS can solve these issues through
various mechanisms such as keeping the drug in solution inside the intestinal
lumen and enhancing the intestinal permeability. Due to their various
mechanisms, SEDDS can be used to vehicle and to solve problems of drugs
from all the classes of the Biopharmaceutical Classification System. The
objective of this work was to present the Self-Emulsifying Systems and to show
how they can be a viable and advantageous alternative for formulating poorly
water soluble drugs. For developing this work, a review of this subject in the
scientific literature was performed and also in other sources such as books and
websites of national and international agencies. SEDDS, like other drug delivery
systems, have some drawbacks, however, its ability to increase the
bioavailability, its variability, its applicability and the availability in the market of
products with this technology confirm that it is viable alternative to vehicle poorly
water soluble drugs.
Keywords: lipid based formulations, lipid based systems self-emulsifying
system, self-microemulsifying system e self-nanoemulsifying system.
vi

Lista de Figuras
Figura 01: Sistema de Classificao Biofarmacutica. O eixo das abscissas (x)
mostra o volume (ml) necessrio para dissolver a maior dose do frmaco em
uma faixa de pH 1-7,5. O eixo das ordenadas (y) mostra a permeabilidade
definida atravs de ensaios in vitro ou in vivo.....................................................2
Figura
02:
Possveis
estratgias
de
formulao
para
modificar
as
caractersticas de solubilidade e permeabilidade dos frmacos das classes II, III

e IV do Sistema de Classificao Biofarmacutica..............................................4
Figura
03:
Diagrama
ternrio
de
fases
hipottico
de
um
sistema
leo/surfactante/gua e suas vrias possveis regies.....................................44

Figura 04: Diagrama pseudoternrio hipottico que mostra as possveis fases
formadas em um sistema composto por leo/surfactante/gua........................44
Figura 05: Representao esquemtica das estruturas mais encontradas em
misturas de gua, leo e surfactantes...............................................................46
Figura
06:
Representao
esquemtica
das
microestruturas
mais
encontradas.......................................................................................................46
Figura 07: Efeito do frmaco fenoprofeno no comportamento de fases...........48
Figura 08: Fluxograma da metodologia usual de preparao de sistemas
autoemulsificantes e a possvel formao de micro e nanoemulses aps
diluio em gua................................................................................................50
Figura 09: Frmulas estruturais do pr-frmaco cefpodoxima proxetil e do
metablito ativo cefpodoxima............................................................................73
vii

Lista de Tabelas
Tabela 01: Lipdios Comumente Utilizados em Formulaes de SEDDS e suas
Propriedades......................................................................................................17
Tabela 02: Emulsificantes Comumente Empregados na Formulao de SEDDS
e seus Valores de HLB......................................................................................22
Tabela 03: Coemulsificantes Comumente Utilizados em Formulaes de
SEDDS e seus Valores de HLB.........................................................................23
Tabela 04: Formulaes de SEDDS Positivamente Carregados Descritas na
Literatura............................................................................................................25
Tabela
05:
Sistema
de
Classificao
das
Formulaes
Lipdicas:
Caractersticas, Vantagens e Desvantagens.....................................................26

Tabela
06:
Composio
Tpica
dos
Vrios
Tipos
de
Formulaes
Lipdicas.............................................................................................................26
Tabela 07: Fatores que Afetam a Escolha dos Excipientes em Formulaes de
Base Lipdica.....................................................................................................30
Tabela 08: Formulaes de SEDDS Disponibilizadas no Mercado, suas
Composies,
Solubilidade
do
Frmaco,
Forma
Farmacutica
Recomendaes de Estocagem........................................................................44
Tabela 9: Formulaes de SEDDS Disponibilizadas no Mercado, Frmaco,
Forma Farmacutica e Indicaes.....................................................................45
viii

Lista de Abreviaturas
AIDS Sndrome da Imunodeficincia Adquirida

ANVISA Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria
CTM Complexo Tecnolgico de Medicamentos
E471 European Food Additive
EHL Equilbrio Hidroflico Lipoflico
EMA European Medicines Agency
EP European Pharmacopoeia
FCC Food Chemicals Codex
FDA Food and Drug Administration
FDA IIG FDA Inactive Ingredient Guide
FIOCRUZ Fundao Oswaldo Cruz
GRAS Generally Recognized as Safe
HLB Hidrofilic-Lypofylic Balance
JSFA Japanese Standards for Food Aditives
MHRA Medicines and Healthcare products Regulatory Agency
ix

PEG Polietilenoglicol
SCB Sistema de Classificao Biofarmacutica
SEDDS Self-Emulsifying Drug Delivery Systems
SMEDDS Self Microemulsifying Drug Delivery Systems
SNEDDS Self Nanoemulsifying Drug Delivery Systems
TIF Tecnologias Industriais Farmacuticas
TPGS D-alfa-tocoferil polietilenoglicol 1000 succinato
UK United Kingdom
USFA United States Food Administration
USP-NF United States Pharmacopeia National Formulary
SUMRIO
1. Introduo......................................................................................................1
2. Justificativa....................................................................................................7
3. Objetivos.........................................................................................................9
3.1. Objetivos Gerais.........................................................................................9
3.2. Objetivos Especficos.................................................................................9
4. Metodologia....................................................................................................9
5. Sistemas autoemulsificantes......................................................................11
5.1. Definies..................................................................................................11
5.2. Composio..............................................................................................12
5.2.1. Lipdios...................................................................................................13
5.2.2. Emulsificantes........................................................................................25
5.2.3. Cossolventes..........................................................................................29
5.2.4. Excipientes usados em tipos especiais de SEDDS............................30
5.2.4.1. SEDDS supersaturados......................................................................30
5.2.4.2. SEDDS carregados positivamente....................................................31
xi

5.2.4.3. SEDDS slidos....................................................................................32

5.3. Classificao dos Sistemas Lipdicos (Classificao de Pouton).......33
5.4. Formulao e fabricao..........................................................................36
5.4.1. Formulao, ferramentas e consideraes.........................................36
5.4.2. Produo de SEDDS..............................................................................49
5.4.3 Produo de SEDDS slidos.................................................................58
5.4.3.1. Enchimento de cpsulas com formulaes autoemulsificantes
lquidas ou semisslidas................................................................................59
5.4.3.2. Spray drying........................................................................................60
5.4.3.3. Adsoro a carreadores slidos.......................................................61
5.4.3.4. Granulao por fuso (melt granulation).........................................61
5.4.3.5. Extruso por fuso (Melt extrusion) / extrusion spheronization62
5.5. Caracterizao dos Sistemas Autoemulsificantes................................63
5.5.1. Avaliao de diagrama de equilbrio de fases....................................63
5.5.2. Turbidimetria..........................................................................................64
5.5.3. Determinao do tamanho de gotcula................................................64
xii

5.5.4. Medio do potencial zeta....................................................................65

5.5.5. Microscopia Eletrnica..........................................................................65
5.5.6. Dispersibilidade da formulao............................................................67
5.5.7. Tempo de emulsificao.......................................................................68
5.5.8. Tempo de liquefao.............................................................................69
5.6. Aumento na Biodisponibilidade..............................................................69
5.7. Exemplos...................................................................................................72
6. Discusso.....................................................................................................75
7. Concluses...................................................................................................79
8. Referncias...................................................................................................80
1. Introduo
De
acordo
com
Farmacopeia
Brasileira
(2010,
p.
388),
biodisponibilidade definida como a velocidade e a extenso da absoro de

um frmaco, a partir de uma forma farmacutica que se torna disponvel, para
exercer o efeito farmacolgico pretendido. A biodisponibilidade oral consiste na
frao sistmica (obtida por via oral) calculada em relao dose administrada
por via intravascular, cuja biodisponibilidade , por definio, igual a 100%.
Quando o aproveitamento da dose por via oral no completo, a perda pode
estar
relacionada
caractersticas
do
frmaco
ou
da
formulao
(Farmacopeia Brasileira, 2010).

A biodisponibilidade oral de um frmaco depende de diversos fatores,
como: solubilidade e capacidade de dissoluo do frmaco nos fluidos
intestinais, estabilidade do mesmo nesses fluidos, assim como permeabilidade
atravs das membranas entricas, a suscetibilidade ao metabolismo entrico e
heptico (realizado por enzimas, como as da famlia do citocromo P450) e
tambm a capacidade de interagir com bombas de efluxo, como com a
glicoprotena P (SINGH et al., 2009).
De acordo com Amidon e colaboradores (1995), a dissoluo dos
frmacos administrados por via oral nos fluidos intestinais um pr-requisito
para que sejam absorvidos e exeram seus efeitos teraputicos. importante
notar que cerca de 50% dos frmacos disponveis no mercado e
aproximadamente
40%
dos
candidatos
frmaco
apresentam
baixa
hidrofilicidade e, consequentemente, baixa solubilidade em gua (GURSOY,

BENITA, 2004; TANG et al., 2008; SINGH et al., 2009).
Singh e colaboradores (2009) explicam que a baixa solubilidade em
gua desses compostos diminui sua absoro e, consequentemente, sua
biodisponibilidade oral, pois, para eles, a taxa de absoro controlada
principalmente pela solubilidade e pela dissoluo dos mesmos nos fluidos do
trato gastrointestinal.
Em 1995, Amidon e colaboradores propuseram o Sistema de
Classificao Biofarmacutica. De acordo com essa proposta, a taxa e a
extenso de absoro de um frmaco contido em uma forma farmacutica de

liberao imediata dependem de dois parmetros fundamentais: a solubilidade
do frmaco em gua e a sua permeabilidade atravs das membranas entricas
(YU et al., 2002). A partir desses parmetros, os frmacos foram divididos em 4
classes biofarmacuticas, a saber: classe I: frmacos que apresentam alta
solubilidade e alta permeabilidade; classe II: frmacos com baixa solubilidade e
alta permeabilidade; classe III: frmacos com alta solubilidade e baixa
permeabilidade e classe IV: frmacos com baixa solubilidade e baixa
permeabilidade, conforme ilustra a Figura 1.
Permeabilidade (1 x 10-6 cm/s)
100
Classe I:
Alta solubilidade
Alta permeabilidade
Classe II:
Baixa solubilidade
Alta permeabilidade
Classe III:
Alta solubilidade
Baixa permeabilidade
Classe IV:
Baixa solubilidade
Baixa permeabilidade
10
0,1
1
10
100
250
1.000
10.000
100.000
Volume requerido para dissolver a maior dose (ml)

Figura 1: Sistema de Classificao Biofarmacutica. O eixo das abscissas (x) mostra o
volume (mL) necessrio para dissolver a maior dose do frmaco em uma faixa de pH 17,5. O eixo das ordenadas (y) mostra a permeabilidade definida atravs de ensaios in
vitro ou in vivo. Adaptada de CHAKRABORTY et al., 2009.
A Figura 1 tambm ilustra atravs dos eixos das abscissas e ordenadas,

as condies de solubilidade e permeabilidade que um frmaco precisa ter
para ser encaixado em cada uma das classes. Uma substncia considerada
altamente solvel quando sua maior dose contida em uma forma farmacutica
de liberao imediata solvel em 250 mL ou menos de meio aquoso em uma
faixa de pH entre 1,0 a 7,5. Do contrrio, o frmaco considerado pobremente
solvel. J para ser considerado altamente permevel, o frmaco precisa sofrer

90% de absoro no intestino (YU et al., 2002).
Substncias pouco solveis em gua costumam pertencer classe II ou
classe IV do Sistema de Classificao Biofarmacutica (BANSAL et al., 2008
e AMIDON et al., 1995). Substncias da classe IV, no s possuem baixa
solubilidade em gua, como tambm apresentam baixa permeabilidade atravs
das membranas entricas. Portanto, frmacos pertencentes a essas classes
podero apresentar problemas de biodisponibilidade se estratgias para
aumentar sua dissoluo do meio intestinal no forem adotadas, embora os
frmacos da classe IV possam passar a se comportar como frmacos da
classe III, por tambm apresentarem baixa permeabilidade (POUTON, 2006;
CHAKRABORTY et al., 2009; AMIDON et al., 1995).
Nos ltimos anos, diversas estratgias tm sido estudadas e utilizadas
para aumentar a biodisponibilidade de frmacos pobremente solveis em gua,
como a modificao das propriedades fsico-qumicas do frmaco e o
desenvolvimento de novos sistemas de liberao oral (GURSOY; BENITA,
2004; TANG; SUN, HE, 2007; MAHMOUD; BENDAS, MOHAMED, 2009).
Segundo Pouton (2006), existem diversas estratgias de formulao que
podem ser utilizadas para aumentar a biodisponibilidade dos frmacos da
classe II, seja por aumentar a solubilidade e a taxa de dissoluo ou por
apresentar e manter o frmaco em soluo dentro do lmen intestinal.
Conforme j explicado anteriormente, os frmacos de classe IV podem
ter a solubilidade melhorada por uma formulao, mas, ainda assim, a
biodisponibilidade pode continuar comprometida pela baixa permeabilidade dos
mesmos atravs das membranas (POUTON, 2006; CHAKRABORTY et al.,
2009). Ainda de acordo com Pouton (2006), a estratgia mais poderosa para os
frmacos de classe IV seria retorn-los fase de otimizao da estrutura e
escolher uma contendo propriedades fsico-qumicas mais adequadas, nem
sempre a mais vivel, entretanto.
A Figura 2 apresenta algumas das estratgias j empregadas com o
objetivo de aumentar a solubilidade e/ou a permeabilidade dos frmacos de
cada classe. Entre elas, h sistemas de liberao de frmacos desenvolvidos
para veicular frmacos pouco solveis em gua, como os sistemas de base

lipdica, os sistemas nanotecnolgicos, os sistemas autoemulsificantes e as
formulaes amorfas, ou at uma combinao de algumas dessas abordagens
(KAWABATA et al. 2011).
Figura 1: Possveis estratgias de formulao para modificar as caractersticas de

solubilidade e permeabilidade dos frmacos das classes II, III e IV do Sistema de
Classificao Biofarmacutica. Adaptada de BANSAL et al., 2008 e de KAWABATA et al.,
2011.
Entre os sistemas de liberao oral de frmacos, h aqueles de base

lipdica que, dentre outras, tm sido uma das estratgias mais estudadas para
resolver o problema da baixa solubilidade e biodisponibilidade dos frmacos.
Sistemas de base lipdica so formulaes contendo lipdios sintticos ou
naturais como veculo (MAHMOUD; BENDAS, MOHAMED, 2009; WANG et el.,
2009; HUMBERSTONE; CHARMAN, 1997). Estas podem ser solues,
suspenses,
emulses,
micro
nanoemulses,
lipossomas,
sistemas
autoemulsificantes (incluindo automicro e autonanoemulsificantes) e disperses

slidas (WANG et al., 2009; HUMBERSTONE; CHARMAN, 1997). Esses
sistemas tm como vantagem proporcionar uma melhoria da dissoluo dos

frmacos, evitando dissoluo lenta e incompleta; facilitando a formao de
fases solubilizadas, a partir das quais a absoro pode ocorrer, isto , eles tm
a capacidade de disponibilizar o frmaco em soluo no intestino (POUTON,
2006; HUMBERSTONE; CHARMAN, 1997).
As formulaes de base lipdica aumentam a biodisponibilidade dos
frmacos pouco solveis em gua por diversos mecanismos, mimetizando o
efeito proporcionado pelos alimentos, uma vez que o aumento da
biodisponibilidade proporcionado pelos alimentos geralmente atribudo aos
lipdios ingeridos (HUMBERSTONE; CHARMAN, 1997; PORTER; CHARMAN,
2001; ODEBERG et al., 2003). Os mecanismos pelos quais essas formulaes
lipdicas aumentam a absoro desses frmacos ainda no so completamente
conhecidos, mas os propostos so: aumento da solubilidade do frmaco no
lmen, alterao (reduo) no transito gstrico, aumento da permeabilidade
atravs das membranas do trato gastrointestinal e estimulao do transporte
linftico
intestinal,
principalmente
para
os
frmacos
muito
lipoflicos
(ODRISCOLL; GRIFFIN, 2008; PORTER; CHARMAN, 2001; ODEBERG et al.,

2003).
Assim, com este tipo de formulao, o modo como o frmaco alcana a
circulao sistmica nem sempre atravs da veia porta, pode ocorrer o
transporte direto para a circulao sistmica atravs do sistema linftico
intestinal, evitando o efeito de primeira passagem pelo fgado (HUMERSTONE;
CHARMAN, 1997, ODRISCOLL, 2002). Alm de evitar o efeito de primeira
passagem, outra vantagem do transporte atravs do sistema linftico a
possibilidade de vetorizao de frmacos para o tratamento de doenas
conhecidas por se espalharem atravs do sistema linftico, como linfomas e a
sndrome da imunodeficincia adquirida (AIDS) (VYAS; SHAHIWALA, AMIJI,
2008).
As caractersticas dos lipdios que compem a formulao influenciam
de forma significativa na extenso da absoro do frmaco quando o transporte
linftico intestinal contribui significativamente para a biodisponibilidade oral
(HUMERSTONE, CHARMAN, 1997). As substncias absorvidas atravs da
linfa
intestinal
geralmente
so
transportadas
no
ncleo
lipdico
das
lipoprotenas intestinais. Assim, os veculos lipdicos aumentam o transporte

linftico de frmacos lipoflicos quando estimulam a produo de quilomcrons
(lipoprotenas plasmticas responsveis pelo transporte dos lipdios absorvidos
pelo intestino) (HUMERSTONE, CHARMAN, 1997). Outra vantagem do uso de
formulaes de base lipdica a possibilidade de proteo contra a degradao
do
frmaco
por
enzimas
presentes
no
trato
gastrointestinal
(DATE,
NAGARSENKER, 2007).
Os sistemas autoemulsificantes (SEDDS), um tipo de sistema de base
lipdica, so o objeto de estudo deste trabalho. Estes sistemas so misturas
homogneas (isotrpicas) de leos naturais ou sintticos, surfactantes ou
solventes hidroflicos e cossurfactantes ou cossolventes. Ao sofrerem diluio e
leve agitao, estas misturas formam finas emulses leo em gua (O/A).
Quando administrados por via oral, estes sistemas espalham-se facilmente no
trato gastrointestinal, e a motilidade do estmago e do intestino proporciona a
agitao necessria para o processo de autoemulsificao (GURSOY, BENITA,
2004; MAHMOUD; BENDAS, MOHAMED, 2009). Portanto, SEDDS so
diferentes dos sistemas emulsionantes comuns que precisam de foras
intensas de agitao para a formao de uma emulso (POUTON, 1985; SHAH
et al., 1994).
Frmacos que apresentam solubilidade adequada na combinao de
lipdios/surfactantes/cossurfactantes podem ser veiculados neste tipo de
sistema. Estes podem proporcionar um aumento da taxa e da extenso da
absoro de frmacos pouco solveis em gua, resultando em perfis
plasmticos mais reprodutveis. Dos sistemas de liberao de base lipdica, os
autoemulsificantes so uma das opes mais atraentes para a veiculao de
frmacos hidrofbicos para administrao por via oral (GURSOY, BENITA,
2004; MAHMOUD; BENDAS, MOHAMED, 2009; WANG et al., 2009).
De acordo com Pouton (1985), esses sistemas foram utilizados por
muitos anos na indstria de herbicidas e pesticidas, pois muitas dessas
substncias apresentam baixa solubilidade em gua, o que dificultava a
formulao em solues aquosas concentradas. A obteno de solues
concentradas dessas substncias era necessria para se evitar o transporte de

grandes volumes. As misturas autoemulsificantes contendo herbicidas,
solventes orgnicos e surfactantes produziam solues concentradas que
podiam ser facilmente dispersas em gua no local da plantao antes da
asperso.
Os
assuntos
abordados
nesta
monografia
sobre
os
sistemas
autoemulsificantes so: os tipos de sistemas autoemulsificantes (incluindo suas

definies), sua composio qumica (principais excipientes utilizados, classes,
propriedades e usos), as tcnicas de formulao at a fabricao e exemplos
de usos desses sistemas encontrados na literatura e no mercado. Alm disso,
tambm so expostas as vantagens e desvantagens desse tipo de sistema de
liberao em relao a outros sistemas, assim como a aplicabilidade industrial.
2. Justificativa
Para a escolha do tema, levou-se em considerao a relevncia
tecnolgica, comercial e teraputica dos sistemas autoemulsificantes. Nos
ltimos anos tem aumentado o nmero de novas entidades qumicas em que a
baixa solubilidade em gua a principal barreira para a biodisponibilidade.
Alm disso, estima-se que 40% das novas entidades qumicas em
desenvolvimento possuam solubilidade em gua muito baixa. Assim, os
sistemas capazes de melhorar a absoro e a biodisponibilidade dessas
substncias tendem a se tornar cada vez mais importantes nos prximos anos
(BANSAL et al., 2008; ODRISCOLL, GRIFFIN, 2008; PORTER et al., 2008).
A via oral a preferida e mais popular via de administrao de frmacos,
por ser mais conveniente para o paciente (MAHMOUD; BENDAS, MOHAMED,
2009; WANG et al., 2009). Assim, formas farmacuticas para administrao
oral continuam a dominar o mercado, correspondendo a 50% do total deste.
Estima-se que o mercado farmacutico cresa ao ano cerca de 9%, sendo
7,8% atribudos aos sistemas de liberao para administrao oral, o que
corresponde a um mercado de 36,5 bilhes de dlares (BANSAL et al., 2008).
Esses valores demonstram a importncia econmica que os sistemas
autoemulsificantes podem apresentar no futuro, uma vez que so formulaes

destinadas administrao por via oral.
O desenvolvimento de uma formulao oral capaz de promover a
absoro adequada de um frmaco muito pouco solvel em gua geralmente
um grande desafio para o formulador. Entre os obstculos esto o nmero
limitado de opes de tecnologias de liberao e os testes de dissoluo cada
vez mais complexos e com pouca correlao com a condio in vivo. Estas
dificuldades
muitas
vezes
so
suficientes
para
interromper-se
desenvolvimento de estruturas novas quando estas apresentam problemas de

solubilidade (BANSAL et al., 2008).
A tecnologia envolvida no preparo de sistemas autoemulsificantes
comercialmente vivel, eficiente, conveniente e flexvel, sendo uma alternativa
muito atraente para veicular frmacos ou novos compostos cuja absoro
limitada pela taxa de dissoluo. J foram disponibilizados no mercado
farmacutico medicamentos baseados em sistemas autoemulsificantes, como
Neoral (ciclosporina A), Sandimmune (ciclosporina A), Norvir (ritonavir),
Vesanoid (tretinona), Rocaltrol (calcitriol), Convulex (cido valprico),
Aptivus (tipranavir), Fortovase (saquinavir), Agenerase (amprenavir) e
outros exemplos citados mais adiante, o que comprova a viabilidade e a
relevncia dessa tecnologia (BANSAL et al., 2008; PORTER et al., 2008;
WADHWA; NAIR, KUMRIA, 2011).
Frmacos muito pouco solveis em gua, como os das classes II e IV do
Sistema de Classificao Biofarmacutica (SCB), apresentam problemas de
baixa biodisponibilidade oral, elevada variao intra e interindividual e
farmacocintica no linear. A baixa biodisponibilidade oral tem como
consequncia concentraes plasmticas variveis e pouco controladas, assim
como efeitos variados do frmaco (BANSAL et al., 2008). Os sistemas
autoemulsificantes aumentam a biodisponibilidade oral e reduzem a variao
plasmtica dos frmacos (BANSAL et al., 2008), o que significa maior
segurana do medicamento para os pacientes. Alm disso, se a formulao
proporcionar maior biodisponibilidade, uma menor dose de frmaco pode ser
utilizada (POUTON, 2000), o que diminui os riscos de eventos adversos.
3. Objetivos
3.1. Objetivo Geral
Apresentar os sistemas de liberao autoemulsificantes, incluindo o
processo de formulao, e mostr-los como uma alternativa vantajosa e vivel
para a formulao de frmacos muito pouco solveis em gua.
3.2. Objetivos Especficos
Definir os sistemas autoemulsificantes, incluindo os tipos especiais,

como os sistemas automicroemulsificantes e autonanoemulsificantes.
Identificar os principais excipientes utilizados nas formulaes desses

sistemas, suas classes, propriedades e usos.
Descrever as tcnicas de preparo de sistemas autoemulsificantes.
Descrever as tcnicas de avaliao de sistemas autoemulsificantes.
Levantar na literatura exemplos interessantes de utilizao desses

sistemas.
Identificar
as
vantagens
desvantagens
dos
sistemas
autoemulsificantes como sistemas de liberao de frmacos.
4. Metodologia
O desenvolvimento do tema foi feito atravs de pesquisa e reviso
bibliogrfica, principalmente de artigos cientficos. A pesquisa foi feita atravs
do portal de peridicos da Capes (Coordenao de Aperfeioamento de
Pessoal de Nvel Superior) e tambm atravs das bases cientficas de dados
ScienceDirect (Elsevier), SpringerLink (Metapress), SciELO e Web of
Science (Thomson Scientific).
A busca de artigos cientficos sobre o tema nessas bases foi feita
utilizando termos ou expresses-chave em Ingls, como self-emulsifying
system, lipid based formulations e self-nanoemulsifying system. Os
10
resultados das buscas foram, algumas vezes, filtrados para mostrarem apenas
artigos publicados de 2000 at o ano atual, visando evitar artigos
desatualizados. O filtro no foi aplicado quando foi necessrio procurar
referncias importantes mencionadas nos artigos mais atuais.
Quando necessrio pesquisar por um tpico mais especfico pertinente
ao tema, utilizou-se a busca avanada usando termos considerados mais
adequados para a pesquisa do tpico. As pesquisas foram feitas selecionandose conjuntos de bases cientficas divididas por reas do conhecimento. Os
conjuntos de bases selecionados nesse trabalho foram: Cincias da Sade,
Multidisciplinares e Cincias Agrrias.
Os resultados das buscas foram analisados inicialmente atravs da
correlao entre os ttulos e os resumos dos artigos com o tema do trabalho.
Quando no houve correlao, o artigo no foi separado para leitura. Os
artigos em que havia correlao foram lidos, fichados e organizados de acordo
com o tpico do trabalho em que eram mais relevantes. Os trechos ou tpicos
mais importantes de cada artigo foram marcados para facilitar a consulta em
momentos posteriores. No caso de artigos de revises extensas, estes tambm
foram fichados e tiveram seu contedo marcado e dividido de acordo com os
assuntos abordados no trabalho, tambm para facilitar a consulta em
momentos posteriores. Os contedos selecionados dos artigos serviram na
construo do texto.
Alm de artigos cientficos, tambm foram utilizados na construo do
texto informaes oriundas de livros, de sites de rgos oficiais nacionais
(ANVISA) e internacionais (FDA, EMA e MHRA) e tambm de sites de
empresas fabricantes de medicamentos com sistemas autoemulsificantes, de
bulas de medicamentos, de patentes e tambm de informaes oriundas da
base de dados de substncias qumicas ChemSpider, disponibilizada pela
Royal Society of Chemistry.
11
5. Sistemas autoemulsificantes
Sistemas autoemulsificantes podem tambm ser chamados de prconcentrados de emulso (LI et al., 2005). O termo sistemas autoemulsificantes
amplo e define sistemas capazes de formar espontaneamente emulses de
poucos nanmetros a vrios micrmetros (SINGH et al., 2009; MAHMOUD;
BENDAS; MOHAMED, 2009). Formulaes autoemulsificantes convencionais
formam uma disperso lmpida no trato gastrointestinal. As disperses
formadas apresentam tamanho de gotcula inferior a 5 m e, dependendo do
tamanho das gotculas formadas, pode ocorrer a formao de uma micro ou de
uma
nanoemulso
(KOMMURU
et
al.,
2001;
SINGH
et
al.,
2009;
BALAKRISHNAN, et al, 2009; SHAH et al., 1994).

5.1. Definies
Microemulses: so um tipo de sistema de liberao de frmacos composto por
gua, leo e surfactante que forma um filme interfacial estabilizando os dois
lquidos imiscveis, criando uma soluo lquida termodinamicamente estvel,
de baixa tenso interfacial, oticamente isotrpica, lmpida ou translcida e com
tamanho de gotcula menor que 100 ou 50 nm (LAWRENCE; REES, 2012;
FANUN, 2012; GIBAUD; ATTIVI, 2012;). So produzidos por mtodos que
empregam pouca energia (LAWRENCE; REES, 2012). Adicionalmente, esses
sistemas podem ser classificados como microemulses gua em leo,
microemulses bicontnuas e microemulses leo em gua, dependendo da
microestrutura formada (FANUN, 2012)
Nanoemulses: so um tipo de sistema de liberao de frmacos composto por
gua, leo e surfactante que formam uma soluo transparente/translcida.
So sistemas que no possuem estabilidade termodinmica, mas sim
estabilidade cintica e podem sofrer floculao, coalescncia e/ ou maturao
de Ostwald (SOLANS; SOL, 2012; TADROS et al., 2004). Alm disso, so
produzidas por mtodos que empregam grande quantidade de energia
12
(SOLANS, SOL, 2012). De acordo com Solans e Sol (2012), no existe um

consenso sobre o tamanho das gotculas em uma nanoemulso e os tamanhos
mais citados na literatura variam de 20 nm at 100, 200, 300 ou no mximo
500nm, baseando-se nas propriedades ticas da mistura e no seu uso
pretendido (GUTIRREZ et al., 2008; GIBAUD; ATTIVI, 2012).
Sistemas autoemulsificantes: so um tipo de sistema de liberao de frmacos
cuja formulao consiste numa mistura isotrpica de frmaco, lipdios (naturais
ou
sintticos),
emulsificantes
tambm
cossolventes/coemulsificantes
hidroflicos que aps fraca agitao, formam finas emulses leo em gua
(CONSTANTINIDES, 1995; SINGH et al., 2009; GURSOY; BENITA, 2004;
POUTON, 1985; SHAH et al. 1994).
Sistemas automicroemulsificantes: so um tipo de sistema autoemulsicante
cuja formulao composta por uma mistura de frmaco, surfactante, leo e
cossurfactante / cossolvente capaz de formar gotculas o/a de mesmo tamanho
que aquelas observadas em microemulses. microemulses transparentes com
tamanho de gotcula menor que 100 ou 50 nm (LAWRENCE; REES, 2012;
SPRUNK; STRACHAN; GRAF, 2012; SINGH et al., 2009; MAHMOUD;
BENDAS; MOHAMED, 2009).
Sistemas autonanoemulsificantes: so um tipo de sistema autoemulsificante
cuja formulao composta por uma mistura de frmaco, surfactante, leo,
cossurfactante / cossolvente capaz de formar gotculas de o/a de mesmo
tamanho que aquelas observadas em nanoemulses (SINGH et al., 2009;
RAO; SHAO, 2008; DATE; NAGARSENKER, 2007; WANG et al., 2009;
SOLANS; SOL, 2012; GUPTA; CHAVHAN; SAWANT, 2011; ELNAGGAR;
MASSIK, ABDALLAH, 2009).
Sistemas autoemulsificantes supersaturados: so uma classe de sistemas
autoemulsificantes
cuja
formulao
apresenta
quantidade
reduzida
de
surfactantes e apresenta tambm um polmero inibidor de precipitao, solvel
13
em gua. A formulao desses sistemas visa gerar e manter in vivo um estado

supersaturado metaestvel em que a precipitao do frmaco evitada ou
minimizada (SINGH et al., 2009; TANG; SUN; HE, 2007).
Sistemas autoemulsificantes positivamente carregados: so um tipo de sistema
autoemulsificante cuja formulao capaz de formar gotculas positivamente
carregadas (catinicas) in vivo por apresentar em sua composio um agente
indutor de carga positiva (SINGH et al., 2009; TANG; SUN; HE, 2007).
Sistemas
autoemulsificantes
slidos:
so
formas
farmacuticas
autoemulsificantes slidas obtidas atravs do encapsulamento direto de

formulaes autoemulsificantes lquidas ou semisslidas; tambm podem ser
obtidas (principalmente) atravs da transformao de formulaes lquidas ou
semisslidas em partculas slidas empregando diversas tcnicas de
solidificao (spray-drying secagem por asperso, granulao por fuso e
extruso por fuso). As partculas obtidas podem, ento, ser processadas em
formas farmacuticas slidas, como pellets e comprimidos autoemulsificantes
(SINGH et al., 2009; BANSAL et al., 2008; JANNIN; MUSAKHANIAN;
MARCHAUD, 2008; TANG; SUN; HE, 2007; KOHLI et al., 2010).
5.2. Composio
Por definio, a formulao de sistemas autoemulsificantes apresenta os
seguintes componentes: lipdios (naturais ou sintticos), emulsificantes
(surfactantes) e cossolventes ou coemulsificantes. Alm desses, a frmula
pode apresentar ainda, outros excipientes, como aditivos (antioxidantes), e o
frmaco.
Segundo descrito por Tang, Sun e He (2007), os excipientes da
formulao so geralmente selecionados da lista de ingredientes geralmente
reconhecidos como seguros (GRAS Generally Recognized as Safe),
publicada pelo Food and Drug Administration (FDA). Abaixo esto descritas as
principais funes de cada classe de excipiente, as consideraes no momento
da escolha e os excipientes mais utilizados de cada classe.
14
5.2.1. Lipdios
Os lipdios so componentes essenciais para a formulao de SEDDS,
pois auxiliam na solubilizao dos frmacos lipoflicos, facilitam o processo de
autoemulsificao e tambm aumentam a frao de frmaco transportado para
a circulao sistmica atravs do sistema linftico. Essas propriedades podem
levar ao aumento da absoro do frmaco no trato gastrointestinal e dependem
da natureza molecular do lipdio escolhido (GURSOY; BENITA, 2004; SINGH et
al., 2009; WADHWA; NAIR; KUMRIA, 2011).
Os triglicerdeos, tristeres de glicerol com cidos graxos, so tipos de
lipdios utilizados na formulao de SEDDS. Podem ser classificados como
triglicerdeos de cadeia curta, de cadeia mdia e de cadeia longa. Os
triglicerdeos de cadeia curta contm cadeias de cidos graxos com menos de
cinco carbonos, j os de cadeia longa contm cidos graxos com mais de doze
carbonos (HAUSS, 2007) e, por fim, os de cadeia mdia contm cidos graxos
com seis a doze carbonos. Exemplos de triglicerdeos de cadeia longa so:
cido caprico (C6:0), cido caprlico (C8:0), cido cprico (C10:0) e cido
lurico
(C12:0)
(MARTEN;
PFEUFFER;
SCHREZENMEIR,
2006).
Na
formulao de SEDDS, so utilizados triglicerdeos de cadeia mdia e de

cadeia longa com diferentes graus de saturao (GURSOY; BENITA, 2004),
embora os de cadeia curta e mdia sejam mais fceis de emulsificar do que os
de cadeia longa (WADHWA; NAIR; KUMRIA, 2011).
Lipdios
naturais
(no
modificados)
da
dieta,
como
os
leos
(triglicerdeos) vegetais, podem ser usados na composio do veculo lipdico e

so a escolha mais lgica e preferencial para a formulao por no
apresentarem problemas de segurana. No entanto, estes lipdios no so
muito utilizados devido baixa capacidade de dissolver grandes quantidades
de frmacos lipoflicos e relativa dificuldade em promover autoemulsificao
eficiente (SINGH et al., 2009; GURSOY; BENITA, 2004; POUTON; PORTER,
2008; GERSHANIK; BENITA, 2000).
Os triglicerdeos de leos vegetais so normalmente ingeridos na
alimentao, so totalmente digeridos e absorvidos e no apresentam
15
problemas de toxicidade. As cadeias de cidos graxos que compem a

estrutura so geralmente insaturadas, e podem ser diferentes umas das outras,
em relao composio e ao tamanho. Os tipos e as propores dos cidos
graxos esterificados dependem da origem vegetal do leo (POUTON;
PORTER, 2008).
A presena de cidos graxos insaturados em molculas de triglicerdeos
torna-os suscetveis degradao por oxidao. Uma das solues
encontradas para esse problema o uso de triglicerdeos de cadeia mdia, que
so saturados e, portanto, resistentes oxidao (POUTON; PORTER, 2008;
MARTEN; PFEUFFER; SCHREZENMEIR, 2006). Outra soluo o uso de
triglicerdeos sinteticamente hidrogenados (modificados), que tm o grau de
instaurao reduzido para conferir ao lipdio maior resistncia degradao
oxidativa (HAUSS, 2007). Por fim, podem ser utilizados aditivos na formulao,
antioxidantes lipossolveis que evitam essa degradao (POUTON; PORTER,
2008).
Os triglicerdeos apresentam elevada lipofilicidade e baixa capacidade
solvente, o que os torna mais adequados para a veiculao de frmacos
potentes ou de frmacos com coeficiente de partio (log P) maior do que 4,
isto , altamente lipoflicos. A capacidade solvente desses lipdios geralmente
depende da concentrao efetiva dos grupos ster presentes. Assim,
triglicerdeos de cadeia mdia costumam possuir capacidade solvente maior do
que a de triglicerdeos de cadeia longa, o que torna o uso dos primeiros mais
comum em formulaes lipdicas (POUTON 2000; POUTON; PORTER, 2008).
Alm do uso de triglicerdeos de cadeia mdia, outra forma de aumentar a
capacidade solvente da formulao atravs da mistura dos triglicerdeos com
outros excipientes oleosos, como mono e diglicerdeos mistos (POUTON
2000). De acordo com Wadhwa, Nair e Kumria (2011), mais difcil que
apenas um componente lipdico apresente propriedades timas com relao a
emulsificao e liberao do frmaco.
A partir da hidrlise parcial de triglicerdeos produz-se uma grande
variedade de glicerdeos mistos que so excipientes contendo diversas
propores de monoglicerdeos, diglicerdeos e triglicerdeos. A composio
16
qumica dos glicerdeos mistos depende no s da origem do triglicerdeo de

partida, como tambm da extenso da hidrlise produzida (POUTON;
PORTER, 2008).
Vale a pena ressaltar que necessrio um cuidado com os nomes
desses excipientes, pois aqueles referidos como monoglicerdeos contm
tambm quantidades substanciais de di e triglicerdeos. Assim, a ficha tcnica
do fabricante deve ser sempre consultada (POUTON; PORTER, 2008).
Os
glicerdeos
mistos
so
considerados
materiais
parcialmente
digeridos, por serem similares aos produtos de degradao natural dos

triglicerdeos. A principal diferena que o produto de degradao natural dos
triglicerdeos o 2-monoglicerdeo e no o 1-monoglicerdeo, produzido pela
hidrlise qumica. Os glicerdeos mistos podem ser utilizados nas formulaes
juntamente com os triglicerdeos ou podem ser utilizados como alternativa a
estes. Os glicerdeos mistos so considerados excipientes seguros e constam
na lista GRAS (POUTON, 2000).
Glicerdeos mistos de cadeia longa e de cadeia mdia so excipientes
de uso comum em formulaes de base lipdica. Geralmente so solventes
mais adequados para frmacos do que os triglicerdeos (com exceo para
frmacos altamente lipoflicos). Nas formulaes autoemulsificantes, auxiliam
na promoo da miscibilidade e da emulsificao. Glicerdeos mistos de cadeia
mdia apresentam capacidade solvente para frmacos ainda maior do que os
de cadeia longa, assim como maior habilidade de promover emulsificao e
menor susceptibilidade oxidao (POUTON; PORTER, 2008).
leos (triglicerdeos) modificados ou hidrolisados de cadeia mdia e
longa, com graus variveis de saturao ou hidrlise, so bastante utilizados,
pois formam bons sistemas emulsificantes com um grande nmero de
surfactantes
aprovados
para
administrao
oral
apresentam
maior
capacidade de solubilizar os frmacos. Alm dessas vantagens, sob o ponto de

vista da formulao, esses leos tambm apresentam vantagens sob o ponto
de vista fisiolgico, uma vez que seus produtos de degradao assemelham-se
aos produtos finais da digesto intestinal dos leos naturais (SINGH et al.,
2009; GURSOY; BENITA, 2004; GERSHANIK; BENITA, 2000).
17
Alm dos triglicerdeos e dos glicerdeos mistos, h uma grande

variedade de materiais oleosos relacionados que so teis na formulao de
SEDDS, como steres de propilenoglicol, steres formados entre cidos graxos
e alcois graxos. Outros excipientes oleosos mais polares, tradicionalmente
tratados como surfactantes hidrofbicos, como Spans 80 e 85 (steres graxos
de sorbitan, altamente lipoflicos), tambm so alternativas interessantes para
aumentar a capacidade solvente e a dispersibilidade da formulao. Estes
compostos so bastante similares, em termos de propriedades fsicas, aos
glicerdeos mistos e aos steres de propilenoglicol, podendo desempenhar o
papel de leo hidroflico na formulao (POUTON; PORTER, 2008;
GERSHANIK; BENITA, 2000).
Na formulao de SEDDS costuma-se utilizar principalmente leos que
contenham cidos graxos saturados, como os cidos caprico, caprlico, lurico
e mirstico (SINGH et al., 2009). Na Tabela 1 esto listados alguns dos lipdios
mais utilizados na formulao de SEDDS, juntamente com a descrio das
suas composies, propriedades (equilbrio lipoflico-hidroflico e ponto de
fuso) e potenciais funes na formulao (SINGH et al., 2009). A escolha
do(s) lipdio(s) adequado(s) para a formulao pode ser feita levando-se em
considerao a composio, as funes na formulao, o estado fsico e o
equilbrio lipoflico-hidroflico (HLB) (SINGH et al., 2009).
A Tabela 1 mostra que os lipdios (mono, di ou triglicerdeos e derivados)
mais comumente utilizados na formulao de SEDDS apresentam valor de HLB
entre 1 e 6. J os lipdios que so misturas de mono, di e triglicerdeos com
steres de cidos graxos de polietilenoglicol (PEG) apresentam valor de HLB
entre 3 e 18 (SINGH et al., 2009).
As primeiras formulaes autoemulsificantes desenvolvidas utilizavam
principalmente triglicerdeos de cadeia mdia, devido as suas propriedades,
como maior fluidez, maior capacidade de solubilizao e maior habilidade de
promover autoemulsificao (GERSHANIK; BENITA, 2000). No entanto, novos
derivados semissintticos de cadeia mdia esto progressiva e eficazmente
substituindo-os nas formulaes de SEDDS (GURSOY; BENITA, 2004).
Mono e di
caprilato/caprato de
glicerila
Tricaprilato de glicerila
(tricaprilina)
Mono e dicaprilato de
glicerila
Tricaprato de glicerila
(tricaprina)
Mono e dicaprato de
glicerila
Tributirato de glicerila
Triacetato de glicerila
(triacetina)
Excipiente
Solubilizante, veculo,
emulsificante,
coemulsificante
3-4
steres mono e
dissubstitudos dos cidos Capmul MCM (Abitec Co)
caprlico (8:0) e cprico Imwitor 742 (Sasol)
(10:0) com glicerol
25-30
Solubilizante, veculo
Solubilizante,
emulsificante e
coemulsificante
9-10
6
3-4
Solubilizante,
emulsificante,
coemulsificante
Possvel (is) uso(s)
Captex 8000 (Abitec Co)

Neobee 895 (Stepan)
Tricaprylin (Sigma-Aldrich)
31-32
40-41
-75
HLB
30-34
20-25

Tricaprin (Sigma-Aldrich)
Capmul MCM C-10 (Abitec Co)
Tributyrin (Sigma-Aldrich)
Captex 500 P (Abitec Co)

Triacetic (Sigma-Aldrich)
-78
Ponto de
fuso (C)
Mono-, Di- e Triglicerdeos
Nome comercial (Fornecedor)
Capmul MCM C-8 (Abitec Co)

Imwitor 742 (Sasol)
ster trissubstitudo do
cido actico (2:0) com
glicerol
cido butrico (4:0) com
glicerol
steres mono e
dissubstitudos do cido
cprico (10:0) com
glicerol
cido cprico (10:0) com
glicerol
steres mono e
dissubstitudos do cido
caprlico (8:0) com
glicerol
cido caprlico (8:0) com
glicerol
Composio qumica
GRAS, FDA IIG
Status Regulatrio
18
Esses excipientes lipdicos semissintticos so geralmente preparados
pela combinao qumica de cidos graxos ou de glicerdeos saturados de
cadeia mdia oriundos de leos vegetais naturais (no modificados) com uma
ou mais entidades qumicas hidroflicas (HAUSS, 2007). Eles so definidos
como compostos anfiflicos com propriedades surfactantes (GURSOY; BENITA,
2004) e tambm so conhecidos por formarem bons sistemas emulsificantes
com surfactantes aprovados para administrao oral (SINGH et al., 2009). Eles
esto disponveis como excipientes farmacuticos para o desenvolvimento de
formulaes orais (HAUSS, 2007).
Tabela 1: Exemplos de Lipdios Comumente Utilizados em Formulaes de SEDDS e
suas Propriedades. Adaptado de MULLERTZ et al., 2010; SARPAL; PAWAR; BANSAL,
2010; SINGH et al., 2009; ASH; ASH, 2004; ROWE; SHESKEY; QUINN, 2009.
Lquido
Lquido
steres trissubstitudos
dos cidos caprlico (8:0),
cprico (10:0) e lurico
(12:0) com glicerol
dos cidos caprlico (8:0), Captex 810D (Abitec Co)
cprico (10:0) e linolico Miglyol 818 (Sasol)
(18:2) com glicerol
Tri caprilato/ caprato de

glicerila (triglicerdeos de
cadeia mdia)
Tri caprilato/ caprato/

laurato de glicerila

linoleato de glicerila
-5
Miglyol 810 (Sasol)

Miglyol 812N (Sasol)
Miglyol 812 (Sasol)
Neobee (1053) (Stepan)
Neobee M5 (Stepan)
dos cidos caprlico (8:0) Crodamol GTCC (Croda)
Labrafac CC (Gattefoss)
e cprico (10:0) com
Labrafac Lipfilo (Gattefoss)
glicerol
Estasan GT8-60 3575
(Uniqema)
Estasan GT-65 3577
(Uniqema)
Estasan GT8-70 3579
(Uniqema)
1
Solubilizante
para formulaes de
cpsulas
GRAS, FDA IIG
19
Monoleato de glicerila

succinato de glicerila
ster monossubstitudo
do cido olico (18:1)
com glicerol
Lquido
56-57
24
Maisine 35-1 (Gattefoss)
Dynasan 114 (Sasol)

Trimysitin (Sigma-Aldrich)
Capmul GMO (Abitec Co)
Peceol (Gattefosse)
Drewmulse GMO (Stepan)
30
Stepan GDL (Stepan)
45-47
56-60
Stepan GML (Stepan)

Imwitor 312 (Sasol)
Dynasan 112 (Sasol)

Trilaurin (Sigma-Aldrich)
Lquido
39-42
Miglyol 829 (Sasol)
Softisan 378 (Sasol)
cprico (10:0) e esterico
(18:0) com glicerol
cprico (10:0) e succnico
com glicerol
ster monossubstitdo de
Monolaurato de glicerila
cido lurico (12:0) com
glicerol
ster dissubstitudo de
Dilaurato de glicerila
glicerol
ster trisubstitudo de
Trilaurato de glicerila
(trilaurina)
glicerol
ster monossubstitudo
do cido
Monolinoleato de glicerila
octadecadienico (18:2)
com glicerol
Trimiristato de glicerila
cido mirstico (14:0) com
(trimiristina)
glicerol

estearato de glicerila
3-4
GRAS, E471, EP, USP-NF

lubrificante, agente de
liberao modificada
Emulsificante,
solubilizante, agente
GRAS, E471, EP, USP-NF,
molhante, veculo para
FDA IIG
formulaes de cpsulas
para formulaes de
cpsulas
lubrificante, agente de
liberao modificada
Solubilizante,
emulsificante
Solubilizante,
emulsificante para
emulses A/O
Solubilizante
Solubilizante
20
PEG-6 gliceril caprilato/

caprato

caprato
Propilenoglicol
dicaprilocaprato
Excipiente
Glicerdeos caprlico/
cprico
leo de coco fracionado
Mono e Dioleato de
glicerila
Imwitor 988 (Sasol)
Viscoleo (DS Industries ApS)

Lquido/
semisslido
14-19
3,8
3-4
Agente emulsificante,
solubilizante
Emulsificante,
solubilizante
Solubilizante,
emulsificante
Composio qumica
Nome comercial (Fornecedor)
Ponto de
HLB
Possvel (is) uso(s)
fuso (C)
Misturas de Mono-, Di- e Triglicerdeos com steres Graxos de Polietilenoglicis
Disteres dos cidos
caprlico (C8:0) e cprico
Labrafac PG (Gattefoss)
Lquido
2
Veculo, solubilizante
(C10:0) com glicerol e
propilenoglicol
steres dos cidos
caprlico (C8:0) e cprico Labrafac HydroWL 1219
Veculo, surfactante e
Lquido
5
(Gattefoss)
solubilizante
PEG 200
Veculo, surfactante
steres dos cidos
solvel em gua,
caprlico (C8:0) e cprico Softigen 767 (Sasol)
Lquido
18
solubilizante,
Acconon CC-6 (Abitec Co)
coemulsificante
PEG 300
Triglicerdeos de cidos
graxos C8
Mono e Diglicerdeos de
C8 e C10 com traos de
triglicerdeos
steres mono e
Capmul GMO-50 (Abitec Co)
dissubstitudos dos cido
Capmul GMO-K (Abitec Co)
olico (18:1) com glicerol
USFA, JSFA, EP
Status Regulatrio
USP-NF, Ph. Eur, JCIC
GRAS, EP, USP-NF
21
steres mono-, di- e

trissubstitudos dos
cidos caprlico (C8:0) e
cprico (C10:0) com
caprato
glicerol e mono- e
disteres de PEG-400
steres mono-, di- e
trissubstitudos dos
cidos caprlico (C8:0) e
cprico (C10:0) com
PEG-32 gliceril laureato
glicerol e mono- e
disteres de PEG-1500,
podendo conter PEG e
glicerol livres
Mistura de PEG
ricinoleato de glicerila (35
PEG-35 leo de rcino
mols de xido de etileno
(polioxil 35 leo de rcino, por mol de leo de rcino)
USP/NF )
com steres graxos de
PEG, PEGs livres e glicerol
etoxilado
PEG-6 gliceril linoleato
Lquido
42-48
Lquido
Gelurice 44/14 (Gattefoss)

Acconon C-44 (Abitec Co)
Cremophor EL (BASF)
Etocas 35 NF (Croda)
Lquido
Labrasol (Gattefoss)
Acconon MC-8 (Abitec Co)
steres mono-, di- e

trissubstitudos do cido
Labrafil M 2125 CS
linolico com glicerol e
(Gattefoss)
mono- e disteres de PEG
300
12-14
14
14
3-4
EP, USP-NF, FDA IIG
EP, USP-NF, FDA IIG
Surfactante no inico
solvel em gua, veculo,
USP-NF, FDA IIG
solubilizante,
emulsificante
semisslido de matriz de
cpsula, emulsificante
para SMEDDS
semisslidos
Veculo, solubilizante e
surfactante para
microemulses
Veculo, solubilizante,
veculo para cpsulas de
gelatina mole,
EP, FDA IIG, USP-NF
coemulsificante, fase
oleosa ou cossurfactante
em microemulses
22
Lquido
Slido
Lquido
Lquido
Plurol'oleique'CC'497'
(Gattefosse)
Dister'de'triglicerol'e'
cido'olico'[18:1(9)]
ster'de'triglicerol'e'cido'
Caprol'3GS'(Abitec'Co)
esterico'(18:0)
Dister'de'triglicerol'e'
Plurol'oleique'CC'497'
cido'isoesterico'(18:0) (Gattefosse)
Dister'de'hexaglicerol'e' Caprol'MPGO'(Abitec'Co)
cido'olico'[18:1(9)]
Plurol'Oleique'(Gattefosse)
Dioleato'de'poliglicerila$3
Estearato'de'poliglicerila$3
Di$isoestearato'de'
poliglicerila$3
Dioleato'de'poliglicerila$6
10
6$7
6,5
HLB
14$16
13
Surfactante,'
solubilizante,'veculo,'
emulsificante
Surfactante,'
emulsificante,'veculo'
para'cpsulas
Surfactante,'
solubilizante,'
emulsificante
Surfactante,'
emulsificante
Surfactante,'
emulsificante,'
lubrificante,'inibidor'de'
cristalizao
Possvel/(is)/uso(s)
Status/Regulatrio
Solubilizante,'surfactante'
no'inico'solvel'em'
EP,'USP$NF,'FDA'IIG
gua,'emulsificante,'
agente'molhante
Veculo,'solubilizante'e'
emulsificante
E471'$'European'Food'Additive;'EP'$'European'Pharmacopoeia;'FDA'IIG'$'FDA'Inactive'Ingredient'Guide;'GRAS'$'Generally'Recognized'as'Safe;'USP$NF'$'United'
States'Pharmacopeia'$'National'Formulary;'UK'$'United'Kingdom;'USFA'$'United'States'Food'Administration;'FCC'$'Food'Chemicals'Codex;'JSFA'$'Japanese'Standards'
for'Food'Aditives
Lquido
ster'de'triglicerol'e'cido'
Caprol'3GO'(Abitec'Co)
olico'[18:1(9)]
Oleato'de'poliglicerol$3
Excipiente
PEG$40'leo'de'rcino'
hidrogenado
PEG$40'leo'de'rcino'
PEG'ricinoleato'de'
glicerila'com'40'mols'de'
Marlower'R$40'(Sasol)
Lquido
xido'de'etileno'por'mol'
de'leo'de'rcino
PEG'ricinoleato'
hidrogenado'de'glicerila'
com'40'mols'de'xido'de' Cremophor'RH$40'(BASF)
16$26
etileno'por'mol'de'leo'
de'rcino
Nome/comercial/
Ponto/de/
Composio/qumica
(Fornecedor)
fuso/(C)
steres/Graxos/de/Poligliceris
23
24
5.2.2. Emulsificantes
Os emulsificantes so componentes necessrios para as formulaes de
SEDDS. As molculas de emulsificantes contm um grupo polar em uma
extremidade, muitas vezes referenciado como cabea polar da molcula, e
tambm uma regio apolar, chamada de cauda apolar, que possui um volume
molecular maior do que a outra regio, principalmente quando esta inica
(LAWRENCE; REES, 2000). So surfactantes e, por terem natureza anfiflica,
podem dissolver quantidades relativamente grandes de frmacos hidrofbicos
(SINGH et al., 2009). Diversos compostos com propriedade surfactante podem
ser utilizados na formulao de SEDDS (GURSOY; BENITA, 2004). Os dois
principais fatores determinantes na escolha dos mesmos so o HLB e a
segurana ou toxicidade (SINGH et al., 2009).
Emulsificantes de origem natural so os compostos de primeira escolha
no desenvolvimento de SEDDS por serem considerados mais seguros do que
os sintticos. No entanto, os surfactantes de origem natural so raramente
utilizados devido capacidade limitada de autoemulsificao (SINGH et al.,
2009, GURSOY; BENITA, 2004, TANG; SUN; HE, 2007). Os galactolipdios
so um exemplo de emulsificante de origem natural e j foram utilizados em
formulaes autoemulsificantes de ciclosporina (TANG; SUN; HE, 2007). Os
galactolipdios so lipdios polares no inicos similares aos fosfolipdios e,
assim
como
estes,
possuem
boas
propriedades
emulsificantes.
Este
emulsificante pode ser encontrado nas membranas dos cloroplastos das

plantas verdes e naturalmente faz parte da dieta humana (TANG; SUN; HE,
2007; ODEBERG et al., 2003).
A toxicidade um fator importante na escolha dos surfactantes, pois
todos so potencialmente irritantes ou pouco tolerados, devido a efeitos
inespecficos sobre membranas biolgicas. Surfactantes lipoflicos penetram
nas
membranas
biolgicas
tornando-as
mais
fluidas,
enquanto
que
surfactantes hidroflicos tm o potencial de solubilizar os componentes das

membranas. Porm, existem diferenas entre os tipos de tensoativos com
relao toxicidade (POUTON; PORTER, 2008).
25
Geralmente, os surfactantes inicos so mais txicos que os

surfactantes no inicos, sendo que os catinicos so mais txicos do que os
aninicos e os aninicos so mais txicos do que os no inicos (POUTON;
PORTER, 2008). Os surfactantes mais recomendados para a formulao de
sistemas autoemulsificantes so os no inicos, por serem considerados
menos txicos, menos hemolticos e menos irritantes s superfcies celulares,
alm de tenderem a manter o pH prximo ao valor fisiolgico (GURSOY;
BENITA, 2004; ODEBERG et al., 2003, POUTON; PORTER, 2008; KUMAR;
RAJESHWARRAO, 2011).
Tensoativos no inicos podem ser comparados entre si com relao
toxicidade. Geralmente, surfactantes volumosos, como polissorbatos ou leos
vegetais polietoxilados, so menos txicos do que os surfactantes de cadeia
simples. Alm disso, os que contm grupos ster em sua estrutura so
considerados menos txicos do que os que contm grupos ter, uma vez que o
grupo funcional do tipo ter no passvel de digesto (POUTON; PORTER,
2008). Apesar de serem menos txicos do que os tensoativos inicos, os no
inicos podem provocar aumento da fluidez e mudanas reversveis na
permeabilidade intestinal (GURSOY; BENITA, 2004; SINGH et al., 2009;
BAILLIE; AL-ASSADI; FLORENCE, 1989).
Exemplos de surfactantes no inicos bastante utilizados so:
glicerdeos poliglicolizados etoxilados, polioxietileno 20 oleato (Tween 80)
(GERSHANIK; BENITA, 2000; GURSOY; BENITA, 2004; TANG; SUN; HE,
2007; LAWRENCE; REES, 2000), poli (xido de etileno) poli (xido de
propileno) e copolmeros como Pluronic F127 (SINGH et al., 2009).
Outra vantagem do uso de tensoativos no inicos sob o ponto de vista
da formulao a sua maior resistncia aos eletrlitos e a variaes no pH.
Alguns tensoativos no inicos, como os n-alquil teres de poli(xido de
etileno)
dispensam
uso
de
cossolventes,
tornando
estudo
do
comportamento de fases mais simplificado, conforme ser discutido mais

adiante. No entanto, a biodegradabilidade de alguns surfactantes no inicos
tem gerado preocupao com relao toxicidade de longo termo,
26
especialmente quando o uso pretendido da formulao crnico (LAWRENCE;

REES, 2000).
Alm de preferencialmente serem no inicos, os surfactantes utilizados
na formulao de SEDDS devem ter valor de HBL relativamente elevado para
conferir alta propriedade autoemulsificante formulao (SINGH et al., 2009).
Os surfactantes com essas caractersticas promovem a formao imediata de
gotculas de leo em gua e/ou o rpido espalhamento da formulao no meio
aquoso (SINGH et al., 2009; TANG et al., 2008), evitando a precipitao do
frmaco e mantendo o mesmo solubilizado por um longo perodo no local de
absoro, o que importante para uma absoro efetiva (SINGH et al., 2009;
TANG et al., 2008).
A concentrao de surfactante necessria para obter uma formulao de
SEDDS estvel pode variar de 30 a 60% (m/m), uma vez que pode ser
necessrio dissolver grandes quantidades de frmaco (SINGH et al., 2009;
TANG et al., 2008). A concentrao a ser utilizada para promover a
autoemulsificao deve ser bem determinada, pois grandes concentraes
dessas substncias podem causar irritao no trato gastrointestinal (TANG et
al., 2008).
Existe uma relao entre o tamanho da gotcula formada e a
concentrao do surfactante utilizado (SINGH et al., 2009; TANG et al. 2008).
Em geral, o aumento da concentrao de surfactante leva diminuio do
tamanho mdio das gotculas. Este fenmeno pode ser atribudo
estabilizao das gotculas de leo pela localizao das molculas de
surfactante na interface leo-gua (SINGH et al., 2009). As misturas de lipdios
com elevadas propores de surfactantes e cossurfactantes podem levar
formao de sistemas automicroemulsificantes (SMEDDS) (TANG et al. 2008).
No entanto, em alguns casos, o aumento da concentrao de surfactante pode
chegar a nveis crticos e levar ao aumento do tamanho mdio das gotculas
(SINGH et al., 2009; TANG et al., 2008).
Outros exemplos de surfactantes disponveis comercialmente e com
elevado potencial de utilizao em formulaes de SEDDS esto na Tabela 2.
27
A maioria desses compostos apresentam valores de HLB entre 4 e 14 (SINGH

et al., 2009).
Tabela 2: Exemplos de Emulsificantes Comumente Empregados na Formulao de
SEDDS e seus Valores de HLB. Fonte: Adaptado de MULLERTZ et al., 2010; SARPAL;
PAWAR; BANSAL, 2010; SINGH, B. et al., 2009.
Excipiente
HLB
Nome/comercial
Fabricante///Fornecedor Status/Regulatrio
PEG$4&lauril&ter
PEG$6&leo&de&milho
PEG$6&leo&de&semente&de&
damasco
PEG$8&glicerdeos&caprlico/&
cprico
PEG$8&glicerdeos&caprlico/&
cprico
9,7
4
Brij$30
Labrafil&M&2125&CS
Atlas&/&ICI
Gattefosse
EP,&USP$NF,&FDA&IIG
Labrafil&M&1944&CS
Gattefosse
EP,&USP$NF,&FDA&IIG
14
Labrasol
Gattefosse
EP,&USP$NF,&FDA&IIG
>10
Labrafac&CM&10
Gattefosse
Pluronic&F&127
BASF
Labrafil&WL&2609&BS
Gattefosse
Lecithin
Alfa&Aesar
15
Tween&80
Atlas&/&ICI
11
Tween&85
Atlas&/&ICI
17
Tween&20
Atlas&/&ICI
11
Tween&65
Atlas&/&ICI
Simulsol&1292
Cerex
Tagat&TO
Cremophor$EL
Cremophor$ELP
Seppic
Auschem&SpA
Goldschmidt
13
Cremophor&RH40
BASF
13
Cremophor&RH40
BASF
4,3
3$4
Span&80
Atlas&/&ICI
Peceol
Gattefosse
Emulphor&EI$620
Rhodia
Pluronic&L$64
BASF
Copolmeros&polioxietileno$
polioxipropileno
PEG$8&leo&de&milho
L$a$fosfatidilcolina
PEG$20&monoleato&de&
sorbitana
PEG$20&trioleato&de&
sorbitana
PEG$20&monolaurato&de&
sorbitana
PEG$20&triestearato&de&
sorbitana
PEG$25&leo&de&rcino&
hidrogenado
PEG$25&trioleato
PEG$35&leo&de&rcino
hidrogenado
hidrogenado
Monoleato&de&sorbitana
Monoleato&de&glicerila
leo&de&rcino&etoxilado
Polmero&de&metiloxirano&
com&oxirano
18$23
6$7
4$9
11
11
12$14
12$15
12$18
BASF
GRAS,&EP,&USP$NF,&
FDA&IIG
GRAS,&EP,&USP$NF,&
FDA&IIG
USP$NF,&FDA&IIG
EP,&USP$NF,&FDA&IIG
E471&$&European)Food)Additive;)EP)2)European)Pharmacopoeia;)FDA)IIG)2)FDA)Inactive)Ingredient)Guide;)GRAS)2)Generally)
Recognized)as)Safe;)USP2NF)2)United)Stated)Pharmacopeia)2)National)Formulary
28
5.2.3. Cossolventes
Os cossolventes utilizados nas formulaes de SEDDS devem ser
adequados para administrao oral e devem auxiliar na dissoluo tanto do
surfactante hidroflico quanto do frmaco na base lipdica (TANG et al., 2008).
Esses compostos costumam ser utilizados pois, segundo alguns autores
(HUMERSTONE; CHARMAN, 1997; POUTON, 1997; LAWRENCE; REES,
2000; LI et al., 2005), eles auxiliariam na reduo da tenso superficial ao
estabilizar o filme formado entre as duas fases. Os cossolventes comumente
utilizados so etanol, polietilenoglicol (PEG) e propilenoglicol (PG) (SINGH et
al., 2009). Esses solventes orgnicos apresentam uma limitao ao uso, que
o risco de evaporarem da formulao e causarem a precipitao do frmaco
dentro das cpsulas de gelatina mole ou dura. Assim, procura-se no utilizar
cossolventes volteis, como o lcool, para evitar esse tipo de problema. Porm,
nem sempre estas formulaes possuem boa capacidade de dissolver o
frmaco lipoflico (TANG et al., 2008). O uso nas formulaes de cossolventes
mais recentemente lanados, como o Transcutol e o Glycofurol, apresenta
vantagens frente aos cossolventes tradicionais, como maior estabilidade e
menor volatilidade (SINGH et al., 2009). Na Tabela 3 esto listados os
cossolventes (coemulsificantes) comumente utilizados nas formulaes de
SEDDS.
29
Tabela 3: Exemplos de Coemulsificantes Comumente Utilizados em Formulaes de

SEDDS e seus Valores de HLB. Adaptado de MULLERTZ et al., 2010; SARPAL; PAWAR;
BANSAL, 2010; SINGH et al., 2009.
Excipiente
Dioleato(de(poliglicerila.6
Monoleato(de(sorbitana
Monolaurato(de(
propilenoglicol
Monolaurato(de(
propilenoglicol
PEG.60(leo(de(rcino(
hidrogenado
Lauril(sulfato(de(sdio
Copolmero(em(bloco(de(
xido(de(etileno(e(xido(de(
propileno
Dietilenoglicol(monoetil(
ter
Caprilato(de(glicerila
PEG.6(leo(de(semente(de(
damasco
Dimetil(isossorbida
Polmero(de(metiloxirano(
com(oxirano
Glicerdeos(caprlico/(
cprico
Poloxamer(188
HLB
Nome/comercial
Fabricante///Fornecedor Status/Regulatrio
Plurol(oleique(CC(497
Caprol(6G20
Hodag(PGO.62
Span(80
Gattefoss
Abitec(Co
Calgene
Atlas(/(ICI
Lauroglycol(90
Gattefoss
Lauroglycol(FCC
Gattefoss
14
HCO.60
Nikko
40
SLS
Canadian(Alcolac
Pluronic(L44
BASF
Transcutol(P
Carbitol
Gattefoss
Dow(Chemicals
Capmul(MCM.C8
Abitec
Labrafil(1944
Gattefoss
.
12.18
Arlasolve(DMI
Atlas(/(ICI
Pluronic(L64
BASF
Akoline(MCM
Aarhuskarishamn
Lutrol(F68
BASF
6
4,3
12.18
.
5.6
5.6
29
USFA,(FCC,(EFA,(JSFA,(
UFA,(USP.NF
USFA,(FCC,(EFA,(JSFA,(
UFA,(USP.NF
EP,(USP.NF,(FDA(IIG
E471(.(European)Food)Additive;(EP(.)European)Pharmacopoeia;(FDA(IIG(.(FDA)Inactive)Ingredient)Guide;(GRAS(.(Generally)
Recognized)as)Safe;(USP.NF(.(United)Stated)Pharmacopeia)@)National)Formulary;(USFA(.(United)States)Food)
Administration;(FCC(.(Food)Chemicals)Codex;(JSFA(.)Japanese)Standards)for)Food)Aditives
5.2.4. Excipientes usados em tipos especiais de SEDDS

5.2.4.1. SEDDS supersaturados
A formulao de SEDDS supersaturados contm quantidades reduzidas
de surfactantes e um polmero inibidor de precipitao do frmaco. O inibidor
gera e mantm um estado supersaturado metaestvel do frmaco in vivo. Esse
agente inibidor de precipitao um polmero solvel em gua de diversas
origens, como a celulsica (BANSAL et al., 2008). Hidroxipropilmetilcelulose de
diversos graus de viscosidade reconhecida por sua capacidade de inibir a
cristalizao e manter o estado supersaturado por longos perodos de tempo.
30
5.2.4.2. SEDDS carregados positivamente

Como j explicado anteriormente, SEDDS carregados positivamente so
um tipo de sistema autoemulsificante cuja formulao capaz de proporcionar
a formao de gotculas positivamente carregadas. A vantagem de desenvolver
formulaes deste tipo que o potencial apical das clulas absortivas do
intestino, assim como o de outras clulas do organismo, negativo
(GERSHANIK; BENITA, 2000). Assim, a atrao eletrosttica entre as gotculas
positivas da formulao e a superfcie apical dos entercitos permite que estas
liguem-se muito mais s clulas absortivas do que as gotculas de uma
formulao de SEDDS comum, que possuem carga superficial negativa
(GERSHANIK; BENITA, 2000). Essa maior adeso facilita a absoro do
frmaco e melhora sua biodisponibilidade.
A carga positiva presente nas gotculas da formulao gerada por um
componente indutor. A oleilamina o componente lipdico indutor de carga
positiva mais utilizado na maioria das formulaes de SEDDS positivamente
carregados, no s por ser considerada um excipiente seguro (pertence lista
GRAS), como tambm por ser capaz de induzir um potencial zeta na superfcie
das gotculas na faixa de 30 a 35 mV. Este potencial proporciona a eficiente
formao de um sistema emulsionado estvel. Alm da oleilamina, alguns
estudos tambm j utilizaram estearilamina e quitosana (SINGH et al., 2009).
As gotculas contendo estearilamina possuem um potencial zeta na faixa de 22
a 26 mV enquanto que as gotculas que contm quitosana possuem potencial
na faixa de 20 a 23 mV. O problema desses dois indutores de carga positiva
a concentrao de utilizao de cada um. A estearilamina s pode ser utilizada
at a concentrao de 0,5% (m/m) devido sua citotoxicidade; a quitosana
tambm s pode ser utilizada at 0,5% (m/m), pois em concentraes maiores
praticamente no apresenta efeito sobre a carga da gotcula (SINGH et al.,
2009).
Alm do componente indutor, outros lipdios tambm so utilizados na
formulao. Um dos mais comuns o oleato de etila. A Tabela 4 mostra alguns
31
exemplos de formulaes de SEDDS positivamente carregados j estudadas e

seus componentes (SINGH et al., 2009):
Tabela 4 Exemplos de Formulaes de SEDDS Positivamente Carregados Descritas na
Literatura. Adaptado de SINGH et al., 2009.
Carvedilol
leos/Lipdios2
utilizados
Lauroglicol
Surfactantes/2Cosurfactantes2
utilizados
Gelucire/44/14/e/Tween/20
Ciclosporina/A
Etil/oleato
Tween/80,/Dithiotreitol/e/Etanol Oleilamina
Etil/oleato
Polissorbato/80
Oleilamina
Gelucire/50/13
Etil/oleato
Labrafac/e/cido/
olico
Cremophor/EL
Tween/80/e/PEG/300
Oleilamina
Oleilamina
Cremophor/EL/e/Transcutol/P
Oleilamina
Frmaco
Corante/fluorescente/
DilC18
Lovastatina
Progesterona
Vinpocetina/
(SMEDDS)
Indutor2de2carga2positiva
Oleilamina
5.2.4.3. SEDDS slidos

Os SEDDS slidos podem ser obtidos por diferentes tcnicas, conforme
mostrado mais adiante no tpico formulao e fabricao. Dependendo da
tcnica empregada, so usados diferentes tipos de excipientes na composio
(BANSAL et al., 2008). Segundo Bansal e colaboradores. (2008), a produo
de pellets a forma mais comum de obter SEDDS slidos; ento, muitos dos
excipientes citados a seguir esto relacionados produo de pellets.
Muitos pesquisadores utilizam celulose microcristalina para a obteno
de pellets atravs do mtodo de extruso, devido sua grande capacidade de
reter gua e sua elasticidade, que ajudam no processo de extruso. Alm
disso, esse excipiente tambm influencia na dureza e na esfericidade dos
pellets. Em alguns casos, tambm se utiliza lactose com a celulose
microcristalina na obteno de pellets no s por extruso/esferonizao, como
tambm por granulao via mida em granulador de alto cisalhamento (highshear) (BANSAL et al., 2008; YI et al., 2008).
Nos artigos disponveis sobre a obteno de pellets atravs do processo
de extruso e esferonizao, alguns autores utilizaram misturas de celulose
microcristalina com hidroxipropilcelulose pouco substituda (L-HPC) (BANSAL
et al., 2008; THO; KLEINEBUDDE; SANDE, 2001). Outros utilizaram celulose
32
em p como o agente formador de pellets (KUENTZ; LEUENBERGER; KOLB

1999; KLEINEBUDDE, 1993a, b). Os pellets obtidos apresentaram maior
porosidade e capacidade de liberao do seu contedo quando comparados
com aqueles feitos com celulose microcristalina. No entanto, a celulose
microcristalina o excipiente mais comumente utilizado para este tipo de
processo.
Na tcnica de extruso por fuso (melt granulation ou melt pelletization),
alguns aglutinantes fundveis que podem ser utilizados so PEG, Gelucire,
monoestearato de glicerol e cido esterico (JANNIN; MUSAKHANIAN;
MARCHAUD, 2008; BANSAL et al., 2008).
5.3. Classificao dos Sistemas Lipdicos (Classificao de Pouton)
Pouton (2000) props uma classificao dos sistemas de base lipdica.
Essa classificao leva em considerao o tipo e a quantidade dos excipientes
presentes na formulao. Dependendo das propores de leos (lipdios),
surfactantes hidrofbicos, surfactantes hidroflicos e cossolventes presentes na
formulao lipdica, esta pode ser classificada em tipo I, II, IIIA, IIIB ou IV
(SINGH et al., 2009; POUTON, 2000). As Tabelas 5 e 6 resumem de forma
eficiente as caractersticas de cada tipo de formulao.
Tabela 5: Sistema de Classificao das Formulaes Lipdicas: Comportamento,
Caractersticas, Vantagens e Desvantagens. Adaptado de POUTON; PORTER, 2008.
33
Tabela 6: Composio Tpica dos Vrios Tipos de Formulaes Lipdicas. Adaptado de

SINGH et al., 2009.
Componentes/*
Tipo*I
Atributos
Triglicerdeos,ou,
100%
glicerdeos,mistos
Surfactantes,insolveis,
4
em,gua
Surfactantes,solveis,em,
4
gua
Tipo*II
Tipo*IIIA
Tipo*IIIB
Tipo*IV
40%480%
40%480%
<20%
20%460%
0%420%
20%440%
20%450%
30%480%
Cossolventes,hidroflicos 4
0%440%
20%450%
0%450%
Tamanho,da,partcula,da,
Grosseira.
disperso,(nm)
100%4250%
100%4250%
50%4100%
Mudanas,significantes,
Capacidade,solvente,no, Alguma,perda,da,
de,fase,e,perda,
,afetada.
capacidade,solvente.
potencial,da,capacidade,
solvente.
No,,crucial,,mas,,
No,,crucial,,mas,pode, No,,requerida,e,,
provvel,ocorrer.
ser,inibida.
improvvel,de,ocorrer.
SMEDDS,com,
SEDDS,sem,
SEDDS/,SMEDDS,com,
componentes,solveis,
componentes,solveis, componentes,solveis,
em,gua,e,baixo,
em,gua.
em,gua.
contedo,de,leo.
Significncia,da,
disperso,em,meio,
aquoso
Importncia,limitada.
Significncia,da,
digestibilidade
Requisito,crucial.
Caractersticas
Formulao,no,
dispersvel,,requer,
digesto.
Vantagens
Formulao,com,
excipientes,geralmente,
reconhecidos,como,
seguros,(GRAS);
Formulao,simples;
Excelente,
compatibilidade,com,
cpsulas.
Potenciais,problemas
Possvel,perda,da,
Formulao,possui,baixa,
capacidade,solvente,
capacidade,solvente,,
Disperso,turva,de,leo,
durante,a,disperso;
exceto,se,o,frmaco,for, em,gua,(O/A).
Formulao,menos,
altamente,lipoflico.
facilmente,digerida.
Baixa,probabilidade,de,
perda,da,capacidade,
solvente,durante,a,
disperso.
Disperso,lmpida,ou,
praticamente,lmpida;
Absoro,do,frmaco,
sem,digesto.
4
Formulao,livre,de,leo,
composta,por,
surfactantes,e,
cossolventes.
Disperso,lmpida;
Absoro,do,frmaco,
sem,digesto.
Boa,capacidade,solvente,
para,muitos,frmacos;
Formulao,dispersa,
para,soluo,micelar.
Provvel,perda,da,
capacidade,solvente,
durante,a,disperso.
Perda,da,capacidade,
solvente,durante,a,
disperso;
Pode,no,ser,digervel.
As formulaes do tipo I so misturas lipdicas sem surfactantes e

cossurfactantes (SINGH et al., 2009). Portanto, so veculos altamente
lipoflicos e mais adequados para frmacos potentes ou para frmacos de
maior lipofilicidade (log P > 4) (POUTON, 2000). As formulaes do tipo I so,
geralmente, solues de frmacos em triglicerdeos e/ou glicerdeos mistos e
s formam disperses grosseiras (com maior tamanho de gotcula) no intestino,
por causa da ao de enzimas digestivas e dos sais biliares que levam
formao de micelas mistas (POUTON, 2000).
Os sistemas autoemulsificantes podem ser classificados nos tipos II, IIIA
e IIIB, dependendo das quantidades dos componentes (POUTON, 2000;
POUTON, 2006). As formulaes do tipo II so misturas de leos com
surfactantes
lipoflicos
(HLB
<
12)
formando
sistemas
capazes
de
autoemulsificar de forma eficiente, gerando disperses de dimenses coloidais

(POUTON, 2000). A incluso do surfactante no s aumenta a capacidade
solvente da formulao, como tambm promove a emulsificao em solues
34
aquosas em leve agitao. Geralmente, concentraes de surfactante acima de

25% so capazes de promover a autoemulsificao. No entanto, no se deve
utilizar concentraes muito elevadas (maiores que 65%, geralmente) nesse
tipo de sistema pois, dependendo dos materiais envolvidos, o processo de
emulsificao pode ser comprometido pela formao de gis viscosos de cristal
lquido na interface da fase oleosa com a fase aquosa (POUTON, 2000).
As formulaes do tipo III, alm dos leos e surfactantes hidroflicos
(HLB > 12), podem conter tambm cossolventes hidroflicos. Como j visto
anteriormente, por definio, os sistemas autoemulsificantes apresentam esses
trs
componentes.
Nos
sistemas
desse
tipo,
quando
so
utilizadas
concentraes elevadas de surfactante (maiores que 40%) ou misturas de

cossolventes com surfactantes, possvel a obteno de disperses com
gotculas muito pequenas (menores que 100 nm de dimetro) em condies de
leve agitao. Formulaes desse tipo possuem boa capacidade solvente para
frmacos com log P intermedirio (2 < log P < 4). A principal diferena entre as
formulaes IIIA e IIIB que as formulaes do tipo IIIB contm maior
proporo de componentes hidroflicos do que a IIIA, conforme pode ser
observado na Tabela 6 (POUTON, 2000).
As formulaes do tipo IV so uma tendncia recente de formulaes de
base lipdica, pois so extremamente hidroflicas e no contm leos, contm
apenas surfactantes e cossolventes, formando sistemas micelares ao se
dispersarem. A vantagem desse tipo de formulao a boa capacidade
solvente para frmacos que so hidrofbicos, mas no so lipoflicos. Um
exemplo desse tipo de formulao a do frmaco amprenavir (Agenerase)
(POUTON, 2006). Em alguns casos, frmacos com elevado log P calculado
tambm puderam ser veiculados neste tipo de formulao, como o fenofibrato
(Fenogal) e o tipranavir (Aptivus) (MLLERTZ et al., 2010; MU; HOLM;
MLLERTZ, 2013). No entanto, as elevadas concentraes de agentes
tensoativos podem causar irritaes locais no trato gastrointestinal, tornando a
formulao pouco tolervel, principalmente se a sua finalidade o uso crnico
(POUTON, 2006). As formulaes desse tipo tambm so consideradas como
sistemas autoemulsificantes (SINGH et al., 2009, POUTON, 2006).
35
O sistema de classificao criado por Pouton tem como objetivo ajudar a

identificar caractersticas crticas de desempenho dos sistemas lipdicos, assim
como ajudar a identificar as formulaes mais adequadas para determinados
frmacos, de acordo com suas propriedades fsico-qumicas (POUTON, 2006;
POUTON; PORTER, 2008). Alm disso, segundo Pouton e Porter (2008), essa
classificao tambm poderia proporcionar uma interpretao mais rpida de
estudos in vivo com essas formulaes. Muitos autores planejaram o
desempenho
determinaram
as
concentraes
das
formulaes
autoemulsificantes que desenvolveram baseando-se nessa classificao dos

sistemas de base lipdica.
5.4. Formulao e fabricao
5.4.1. Formulao, ferramentas e consideraes
O processo de autoemulsificao depende da natureza e da proporo
dos excipientes da formulao, da concentrao do surfactante e da
temperatura em que o processo ocorre. Apenas combinaes bem especficas
de excipientes levam a sistemas autoemulsificantes eficientes (GURSOY;
BENITA, 2004). Assim, para a preparao de um veculo autoemulsificante
adequado para o frmaco de interesse, necessrio fazer as seguintes
avaliaes (BANSAL et al., 2008; KOMMURU et al., 2001; PATEL; VAVIA,
2007):
Avaliao da solubilidade do frmaco em vrios potenciais componentes

da formulao.
Avaliao da rea em que ocorre o fenmeno da autoemulsificao no

diagrama de fases.
Avaliao da distribuio do tamanho das gotculas da emulso formada

aps a autoemulsificao.
36
A seleo dos excipientes adequados de grande importncia para a

formulao de um veculo autoemulsificante eficiente (BANSAL et al., 2008).
No item Composio, foram explicadas algumas das consideraes feitas no
momento da escolha dos lipdios, emulsificantes e dos coemulsionantes que
devem ser utilizados no desenvolvimento da formulao de sistemas
autoemulsificantes. A Tabela 7 apresenta um resumo dos principais fatores
levados em considerao na escolha dos excipientes para uma formulao de
base lipdica e que tambm so vlidos para formulaes autoemulsificantes.
Tabela 7: Fatores que Afetam a Escolha dos Excipientes em Formulaes de Base
Lipdica. Adaptado de POUTON, PORTER, 2008.
Fatores
Questes regulatrias - irritabilidade, toxicidade, conhecimento e experincia
Capacidade solvente
Miscibilidade
Estado fsico na temperatura ambiente (ex.: ponto de fuso)
Capacidade de autodisperso e papel na promoo da autodisperso da
formulao
Digestibilidade e destino dos produtos de digesto
Compatibilidade com a cpsula
Pureza, estabilidade qumica
Custo dos materiais
A toxicidade no apenas uma preocupao relativa ao princpio ativo.
Atualmente, j reconhecido que excipientes no so substncias inertes e
que, inclusive, podem ser txicas em potencial. Interaes podem ocorrer entre
os excipientes e o ativo ou entre os excipientes e a embalagem, ou ainda entre
os excipientes e o meio biolgico circundante (CHEN, 2008). Os excipientes
utilizados na formulao no devem ser irritantes e no devem apresentar
problemas de toxicidade aguda ou crnica (POUTON, 1985).
O FDA publicou a lista de sustncias que so geralmente reconhecidas
como seguras (GRAS) e ao longo dos anos mantm outra lista chamada de
Inactive Ingredient Guide (IIG) para os excipientes que foram aprovados e
37
incorporados em produtos comercializados. Este guia til, na medida em que

proporciona uma base de dados de excipientes permitidos com o nvel de
dosagem mximo pela via de administrao ou forma de dosagem para cada
excipiente. Ambas as listas, GRAS e IIG, podem ser utilizadas pela indstria
como guias no desenvolvimento de novas formulaes (CHEN, 2008).
Um importante ponto a ser levado em considerao na escolha dos
excipientes a miscibilidade entre si, para que formem uma mistura lquida
monofsica (homognea) e lmpida temperatura ambiente (KOMMURU et al.,
2001). O veculo autoemulsificante deve ter grande capacidade de solubilizar o
frmaco para que no ocorra a precipitao do mesmo in vivo, durante a
diluio da formulao no lmen intestinal (PATEL; VAVIA, 2007; POUTON,
2000). Assim, os excipientes (lipdios, surfactantes e cossurfactantes)
selecionados devem apresentar grande capacidade de solubilizar o frmaco,
assegurando a manuteno do mesmo em soluo quando ocorrer a disperso
da formulao (PATEL; VAVIA, 2007; KOMMURU et al., 2001; GURSOY;
BENITA, 2004; SINGH et al., 2009).
Portanto, um importante critrio de seleo dos excipientes a
capacidade de solubilizar o frmaco de interesse. Os excipientes nos quais o
frmaco
apresenta
elevados
valores
de
solubilidade
so
escolhidos
preferencialmente (PATEL; VAVIA, 2007). Alm da questo do risco de

precipitao, a escolha de componentes com grande capacidade de solubilizar
o frmaco tambm importante para possibilitar a incorporao de grandes
quantidades do mesmo na formulao, o que especialmente importante
quando a dose do ativo elevada (DATE; NAGARSENKER, 2007; KOMMURU
et al., 2001; POUTON, 2000).
A escolha dos surfactantes e cossurfactantes tambm leva em
considerao a eficincia na emulsificao (DATE; NAGARSENKER, 2007).
Segundo Pouton (2000), o uso de surfactantes lipoflicos com HLB menor que
12 em uma formulao lipdica pode no s aumentar a sua capacidade
solvente, como tambm promover a autoemulsificao em meio aquoso aps
fraca agitao, resultando em disperses coloidais (POUTON, 2000). No
entanto, o surfactante lipoflico escolhido deve ter hidrofilicidade suficiente para
38
dissolver-se e formar micelas no meio aquoso; se no, ficar como uma fase
dispersa junta ou separada dos componentes oleosos (POUTON, 2000).
Por outro lado, Kommuru e colaboradores (2001) afirmam que
surfactantes lipoflicos com HLB menor que 10 so capazes de promover
alguma emulsificao dos componentes lipdicos de uma formulao, mas as
emulses resultantes so normalmente bem grosseiras (em termos de
tamanho das gotculas formadas) e pouco teis. J surfactantes hidroflicos
com valor de HLB maior que 10 so melhores em proporcionar emulses com
gotculas menores (mais finas) e mais uniformes, que so mais propensas a
sarem rapidamente do estmago. Porm, Kommuru e colaboradores (2001)
ressaltam que, na maioria dos casos, a mistura correta de surfactantes de
HLB alto e baixo que leva formao de emulses (microemulses) estveis
aps a exposio gua.
Pouton (2000) tambm afirma que o uso de surfactantes hidroflicos com
HLB elevado (HLB > 12) em formulaes lipdicas pode gerar sistemas
autoemulsificantes que formam disperses bem finas em condies de leve
agitao (POUTON, 2000). Ainda segundo este mesmo autor e tambm Li e
colaboradores (2005), essas disperses finas podem ser formadas apenas com
o uso de grandes quantidades de surfactante (40% m/m, por exemplo) ou
podem tambm ser obtidas atravs do uso de surfactantes e cossolventes
solveis em gua.
Os
cossolventes
adequados
aumentam
espontaneidade
da
emulsificao (DATE; NAGARSENKER, 2007; BANSAL et al., 2008) e tambm

a capacidade dos surfactantes de formarem micro e nanoemulses (POUTON,
2000; DATE; NAGARSENKER, 2007; BANSAL et al., 2008), pois ajudam a
diminuir a tenso interfacial entre gua e o leo e tornam a pelcula interfacial
formada pelas molculas de surfactante mais flexvel, suficiente para a
formao de micro e nanoemulses (KOMMURU et al., 2001; BANSAL et al.,
2008; LI et al., 2005). Quando a formulao apresenta apenas um surfactante e
no apresenta cossurfactantes, uma pelcula rgida de surfactante formada
ao redor dos lipdios da formulao e micro ou nanoemulses so formadas
apenas em uma determinada faixa de concentrao do surfactante. No entanto,
39
quando cossolventes so usados, emulses finas podem ser formadas em uma

faixa maior de concentrao (BANSAL et al., 2008).
De acordo com Pouton (2000), as formulaes que apresentam
componentes solveis em gua (surfactantes e cossolventes hidroflicos)
podem ser referidas como sistemas automicroemulsificantes, devido
claridade tica que pode ser alcanada com esses sistemas. O uso de
surfactantes hidroflicos e de cossolventes solveis em gua tambm aumenta
a capacidade solvente da formulao para frmacos com log P intermedirio (2
< log P < 4).
O problema de utilizar excipientes solveis em gua, como alguns tipos
de cossolventes alcolicos de baixa massa molar, que estes tendem a sair da
fase oleosa e a dissolverem-se na fase aquosa durante a disperso (LI et al.,
2005; POUTON 2000; HUMBERSTONE; CHARMAN; 1997). O resultado dessa
separao pode ser um comportamento de fases alterado, a separao das
fases e ainda a perda da capacidade solvente da formulao que, como
consequncia, aumenta o risco de precipitao parcial do frmaco no momento
da disperso (LI et al., 2005). A extenso da precipitao depende das
caractersticas fsico-qumicas do frmaco e tambm de quo hidroflica a
formulao (POUTON, 2000).
Alm da seleo dos excipientes, a determinao das propores destes
na mistura tambm importante, pois nem todas as combinaes
proporcionam a formao de um veculo autoemulsificante adequado (BANSAL
et al., 2008; KOMMURU et al., 2001;ABDALLA; KLEIN; MADER, 2008). As
caractersticas do frmaco e a dose a ser incorporada so parmetros crticos
no momento do desenvolvimento de uma formulao de SEDDS. O uso de
misturas de lipdios de diferentes polaridades e de misturas de emulsificantes
possibilita otimizar este tipo de formulao para um determinado frmaco
(ABDALLA; KLEIN; MADER, 2008).
A identificao das concentraes ideais de cada excipiente, atravs da
identificao da regio autoemulsificante feita pela construo de diagramas
de fase ternrios ou pseudoternrios (KOMMURU et al., 2001). Esses
40
diagramas permitem a identificao de regies autoemulsificantes e/ou a

identificao de outros tipos de disperses (GURSOY; BENITA, 2004).
Um diagrama ternrio de fases uma representao grfica do
comportamento de fase de um sistema de trs componentes em funo da
proporo destes (SINGH et al., 2009), isto , ele permite visualizar como uma
mistura comporta-se de acordo com a variao da concentrao de cada um
dos trs componentes (LAWRENCE; REES, 2000). O diagrama pode ser
montado manualmente ou atravs de softwares, como PCP Disso 3.0 ou Tri
Plot 1.4 (SINGH et al., 2009). Nesse diagrama, cada vrtice representa 100%
de um determinado componente, normalmente leo, gua e surfactante
(BANSAL et al., 2008; LAWRENCE; REES, 2000).
Os sistemas autoemulsificantes podem conter mais do que trs
componentes em sua formulao, como, por exemplo, um cossolvente e um
frmaco; assim, so construdos diagramas de fases pseudoternrios para o
estudo do comportamento de fase (BANSAL et al., 2008; LAWRENCE; REES,
2000). Nestes diagramas, as concentraes de trs dos componentes so
variadas enquanto as dos outros so mantidas constantes (GURSOY; BENITA,
2004). Um dos vrtices pode representar uma mistura de proporo fixa de
dois componentes, como surfactante/cossurfactante, leo/surfactante (lipoflico,
baixo HLB) ou leo/frmaco, em propores fixas (BANSAL et al., 2008;
CONSTANTINIDES, 1995; LAWRENCE; REES, 2000).
A formulao de SMEDDS e de sistemas autonanoemulsificantes
(SNEDDS) geralmente envolve de trs a cinco componentes: a fase oleosa, um
surfactante, um cossurfactante, o frmaco e outros componentes (BANSAL et
al., 2008; CONSTANTINIDES, 1995) Assim, estes sistemas podem ser mais
bem descritos por diagramas pseudoternrios de fases (CONSTANTINIDES,
1995).
De acordo com Bansal e colaboradores (2008) e Lawrence e Rees
(2000), a construo de diagramas ternrios de fases consome bastante
tempo. Para a construo de diagramas de fase ternrios, preparada uma
srie de misturas com concentraes variveis de leo, surfactante e
cossurfactante (KOMMURU et al., 2001). Cada uma dessas misturas ento
41
testada para a propriedade que se deseja investigar. Por exemplo, Kommuru e

colaboradores (2001) testaram quais misturas eram capazes de emulsificaremse espontaneamente (em condies de leve agitao), aps entrarem em
contato com a gua. A avaliao da capacidade emulsificante foi feita
visualmente. As misturas que apresentavam essa capacidade foram marcadas
no diagrama ternrio de fases, identificando-se, no final, a regio em que
ocorreu a autoemulsificao (KOMMURU et al., 2001).
Date e Nagarsenker (2007) tambm prepararam diversas misturas
ternrias variando a concentrao do leo, do surfactante e do cossurfactante.
Cada mistura foi avaliada para a formao de nanoemulses aps a diluio da
mesma em gua. A avaliao do tamanho das gotculas formadas foi feita
atravs de espectroscopia de correlao de ftons e o resultado foi a
identificao da regio em que ocorreu a formao espontnea de
nanoemulses (DATE; NAGARSENKER, 2007).
No entanto, o mtodo mais empregado para a construo de diagramas
ternrios ou pseudoternrios de fases o de titulao aquosa (SINGH et al.,
2009; BANSAL et al., 2008; PATEL; VAVIA, 2007; LAWRENCE; REES, 2000).
Calor e sonicao so frequentemente utilizados para acelerar o processo,
principalmente
quando
os
sistemas
contm
surfactantes
no
inicos
(LAWRENCE; REES, 2000).

Neste mtodo, preparada uma srie de misturas binrias ou
pseudobinrias transparentes e homogneas de lipdio com surfactante ou de
lipdio com uma mistura binria de surfactante/cossurfactante de propores
definidas (SINGH et al., 2009; PATEL; VAVIA, 2007; LAWRENCE; REES,
2000). Ento, adiciona-se um terceiro componente a estas misturas: a gua,
que adicionada gota-a-gota, como se fosse uma titulao (LAWRENCE;
REES, 2000).
As misturas tituladas com gua so observadas visualmente quanto a
claridade e fluidez, a cada adio (SINGH et al., 2009; LAWRENCE; REES,
2000). As concentraes de gua em que ocorre a transio de turbidez
transparncia e de transparncia turbidez so utilizadas para delimitar a
regio em que a microemulso formada (PATEL; VAVIA, 2007). Aps a
42
identificao da regio de microemulso no diagrama de fases, possvel

escolher a formulao da microemulso com as propores desejadas de cada
componente (SINGH et al., 2009).
Ao montar o diagrama de fases, possvel avaliar visualmente as
diferentes fases que uma determinada mistura pode apresentar dependendo de
sua composio (BANSAL et al., 2008; LAWRENCE; REES, 2000).
importante ressaltar que, dentro de todas as combinaes possveis dos
componentes, nem todas produzem micro ou nanoemulses e, em alguns
casos, a extenso da regio de formao de micro ou nanoemulses pode ser
bem limitada (BANSAL et al., 2008; SINGH et al., 2009). As outras formas de
organizao da mistura esto representadas em diagramas de fases nas
Figuras 3 e 4 (BANSAL et al., 2008; CONSTANTINIDES, 1995).
Figura 3: Diagrama ternrio de fases hipottico de um sistema leo/surfactante/gua e

suas vrias possveis regies. Adaptado de BANSAL et al., 2008.
43
Figura 4: Diagrama pseudoternrio hipottico que mostra as possveis fases formadas

em um sistema composto por leo/surfactante/gua. Adaptado de CONSTANTINIDES,
1995.
Quando surfactantes so diludos em gua, eles tm a capacidade de

organizar-se
em
diferentes
estruturas,
como
micelas,
monocamadas,
bicamadas, fases hexagonais ou cbicas (SCHREIER; MALHEIROS; PAULA,

2000). A separao espacial entre as unidades polar e apolar, a forma
molecular e o HLB determinam a tendncia do surfactante a formar
determinada estrutura (SCHREIER; MALHEIROS; PAULA, 2000). Quando os
surfactantes so incorporados em misturas imiscveis de leo e gua, suas
molculas passam a localizar-se na interface, o que termodinamicamente
favorvel (LAWRENCE; REES, 2000). Dessa mistura, tambm podem ser
formadas
estruturas
em
escala
macro
ou
microscpica
que
esto
representadas nas Figuras 3, 4 e 5 (LAWRENCE; REES, 2000). Podem ser

formadas micelas convencionais, micelas invertidas, micelas em bastonete,
fases
hexagonais,
fases
hexagonais
invertidas,
fases
lamelares,
microemulses O/A ou A/O, microemulses bicontnuas e emulses grosseiras

(CONSTANTINIDES, 1995; LAWRENCE; REES, 2000). No entanto, as
44
estruturas mais provveis de serem formadas esto representadas na Figura 6

(LAWRENCE; REES, 2000). Na ausncia de gua, as misturas de leos e
surfactantes geram solues lmpidas e isotrpicas (SEDDS) ou disperses
lipdicas, dependendo da natureza e da proporo dos leos e surfactantes
(CONSTANTINIDES, 1995)
Figura 5: Representao esquemtica das estruturas mais encontradas em misturas de

gua, leo e surfactantes. Adaptado de LAWRENCE; REES, 2000.
Figura 6: Representao esquemtica das microestruturas mais encontradas. Adaptado

de LAWRENCE; REES, 2000.
A construo de diagramas ternrios de fase no s permite a previso

das fases que sero formadas quando se mistura os SEDDS com a gua
(SINGH et al., 2009), como tambm permite a comparao entre diferentes
leos, surfactantes e a sinergia destes com os cossolventes escolhidos (SINGH
45
et al., 2009), permitindo a escolha da mistura que forma uma maior regio
autoemulsificante ou microemulsificante (PATEL; VAVIA, 2007; DATE;
NAGARSENKER, 2007).
No desenvolvimento de formulaes autoemulsificantes de um frmaco,
importante avaliar como este pode afetar o processo de autoemulsificao.
Na maioria dos casos, o frmaco interfere no processo, provocando alterao
das propores timas de leo/surfactante (GURSOY; BENITA, 2004;
LAWRENCE; REES, 2000). A eficincia do sistema autoemulsificante pode ser
alterada, pois o frmaco pode formar complexos com alguns dos componentes
da mistura, causando o travamento do movimento de cargas atravs do
sistema, ou pode penetrar na monocamada interfacial de surfactante
(GURSOY; BENITA, 2004).
Alm
de
afetarem
comportamento
de
fase
de
sistemas
autoemulsificantes (DATE; NAGARSENKER, 2007), os frmacos tambm

podem interferir na formao e na estabilidade de microemulses, alterando os
limites da regio de formao de microemulso, principalmente se apresentar
propriedades surfactantes. Para a determinao do efeito da adio do frmaco
na regio de microemulso, diagramas de fase tambm devem ser construdos
na
presena
do
frmaco
de
interesse
(PATEL;
VAVIA,
2007;
CONSTANTINIDES, 1995).
De acordo com Lawrence e Rees (2000), apesar de uma grande
quantidade de frmacos terem propriedades surfactantes, muitos estudos no
levaram em considerao este efeito no estudo de comportamento de fases.
Na Figura 7, a seguir, h a representao de como o frmaco poderia afetar o
comportamento de fases em um esquema representando agregados de
fosfolipdios revertidos (LAWRENCE; REES, 2000).
Na primeira parte da Figura 7, as molculas de fosfolipdio miristato de
isopropila formam micelas elipsoides reversas na ausncia de frmaco e de
gua. A adio de gua provoca a transformao desses agregados em
micelas tipo bastonetes e posteriormente em bicamadas lamelares de
fosfolipdios, tambm chamadas de cristais lquidos. J na segunda parte da
Figura 7, adiciona-se o frmaco fenoprofeno como cido livre e tambm como
46
sal de sdio. Este frmaco possui propriedades surfactantes e quando

adicionado a esses agregados, ele modifica a forma dos mesmos: as micelas
tipo bastonetes se tornam mais esfricas quando se adiciona a forma cida do
frmaco, mas se tornam ainda mais compridas quando se adiciona a forma
salina (LAWRENCE; REES, 2000).
Figura7: Efeito do frmaco fenoprofeno no comportamento de fases. Adaptado de

LAWRENCE; REES, 2000.
A interferncia do frmaco no processo de autoemulsificao pode

resultar numa mudana na distribuio de tamanho das gotculas que pode
variar em funo da concentrao do frmaco. As formulaes mais complexas
que resultam em emulses com menores tamanhos de gotcula de leo so
mais sensveis a alteraes de composio provocadas pela adio do frmaco
(GURSOY; BENITA, 2004; GERSHANIK; BENITA, 2000).
A avaliao da distribuio do tamanho das gotculas formadas aps a
autoemulsificao importante, pois segundo alguns autores, o tamanho das
gotculas representa a qualidade da emulso formada e um fator crucial no
desempenho da autoemulsificao, pois determina a taxa e a extenso da
liberao do frmaco, assim como sua absoro (KOMMURU et al., 2001;
GURSOY; BENITA, 2004). Adicionalmente, para Gursoy e Benita (2004) e
Pouton (1985), a determinao da distribuio do tamanho de gotcula, assim
47
como a determinao da taxa de emulsificao, pode ser utilizada para estimar

a eficincia da autoemulsificao.
Tarr e Yalkowsky (1989) demonstraram o aumento da taxa de absoro
intestinal da ciclosporina atravs da reduo do tamanho da gotcula da
emulso formada. Uma das explicaes sugeridas para esse fenmeno o
aumento da rea superficial para partio do frmaco, isto , se o frmaco
liberado mais facilmente da formulao, a absoro pode tornar-se mais rpida
e completa (KOMMURU et al., 2001; POUTON, 2000).
No entanto, de acordo com Abdalla, Klein e Mader (2008), a significncia
do tamanho de gotcula na performance in vivo da formulao ainda no est
clara. Abdalla, Klein e Mader (2008) e Pouton (2006) concordam que o papel
do tamanho da gotcula menos importante do que se acredita, pois a digesto
ocorre imediatamente aps a disperso deixar o estomago e, nesse estgio, o
tamanho da gotcula no teria ou teria pouco efeito.
5.4.2. Produo de SEDDS
As formulaes autoemulsificantes tradicionais so lquidas pois muitos
excipientes da composio no so slidos em temperatura ambiente (TANG
et al., 2008). A metodologia usual para a preparao das mesmas est
apresentada na Figura 8 e consiste na dissoluo do frmaco nos leos
selecionados, formando uma soluo lipdica. Ento, adiciona-se a esta
soluo surfactantes e cossurfactantes formando-se uma mistura isotrpica
autoemulsificante. A diluio dessa mistura em gua forma disperses
lmpidas, como micro e nanoemulses (SINGH et al., 2009; TANG; SUN; HE,
2007).
Excipientes slidos temperatura ambiente devem ser fundidos em
temperatura adequada antes de serem misturados aos outros componentes
(CONSTANTINIDES, 1995). Formulaes que utilizam glicerdeos de cadeia
longa podem precisar de aquecimento de 40-60C durante a preparao para
reduzir a viscosidade e facilitar a mistura dos componentes. A preparao da
formulao em temperatura ambiente prefervel, principalmente quando o
frmaco a ser veiculado termolbil (CONSTANTINIDES, 1995).
48
Figura
8:
Fluxograma
da
metodologia
usual
de
preparao
de
sistemas
autoemulsificantes e a possvel formao de micro e nanoemulses aps diluio em

gua. Adaptada de SINGH et al., 2008.
Segundo Gursoy e Benita (2004), SEDDS so formulaes de fcil

produo e, por serem solues lmpidas e isotrpicas (CONSTANTINIDES,
1995), podem ser preparadas em equipamentos industriais bsicos destinados
ao preparo de solues, como tanques de mistura de ao inoxidvel polido
equipados com mecanismo de agitao e camisas para aquecimento ou
arrefecimento do contedo (LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2001).
A mistura autoemulsificante lquida pronta pode, ento, ser envasada e
administrada diretamente por via oral, como uma forma farmacutica lquida,
incorporada em cpsulas moles, ou pode ser administrada como uma forma
farmacutica slida atravs do preenchimento de cpsulas de gelatina dura
seladas ou atravs da transformao em partculas slidas. O uso de cpsulas
a forma mais convencional de administrao oral de SEDDS (SINGH et al.,
2009;
BANSAL
et
al.,
2008;
GURSOY;
BENITA,
MUSAKHANIAN; MARCHAUD, 2008, TANG et al., 2008).
2004;
JANNIN;
49
As formulaes lquidas apresentam algumas desvantagens em relao

s formulaes slidas, como: menor estabilidade, menor portabilidade, menor
capacidade
de
incorporao
de
frmaco,
menos
opes
de
formas
farmacuticas, risco de precipitao irreversvel do frmaco ou de excipientes e

ainda pode ocorrer irritao gastrointestinal induzida pela grande quantidade de
surfactantes presentes na formulao (TANG et al., 2008; SINGH et al., 2009).
A administrao de SEDDS em cpsulas apresenta vantagens, como a
simplicidade de produo, a adequao para frmacos potentes de baixa dose
e o potencial para incorporao de grande quantidade de frmaco (at 50%
m/m) (TANG et al., 2008; JANNIN; MUSAKHANIAN; MARCHAUD, 2008). Alm
disso, as cpsulas facilitam a administrao da formulao, o que pode ajudar
a aumentar a adeso do paciente ao tratamento (BANSAL et al., 2008; TANG
et al., 2008)
No entanto, o enchimento de cpsulas com lquidos apresenta algumas
desvantagens, como a possibilidade de vazamento dos componentes da
formulao para fora da cpsula, interao da formulao com a cpsula,
menor estabilidade e necessidade de equipamentos especiais ou de fazer
adaptaes em mquinas de enchimento convencionais para possibilitar o
encapsulamento da formulao, o que aumenta os custos de produo
(BANSAL et al., 2008; SINGH et al., 2009; DE LUCCA et al., 2005, COLE;
CAD; BENAMEUR, 2008).
Antes de decidir se a formulao ser encapsulada ou no, algumas
questes devem ser levadas em considerao:
Os excipientes da formulao e o invlucro da cpsula devem ser

compatveis
(TANG
et
al.,
2008;
JANNIN;
MUSAKHANIAN;
MARCHAUD, 2008);
Alguns tipos de excipientes utilizados na formulao de SEDDS podem

evaporar
atravs
das
cpsulas, como
alguns
cossolventes. A
evaporao destes pode causar a precipitao do frmaco dentro da

cpsula. Assim, deve-se identificar a presena deste tipo de excipiente
na formulao e avaliar a possibilidade de no o utilizar ou de substitu-
50
lo por outro excipiente de mesma funo, mas que no apresente este

problema
(GURSOY;
BENITA,
2004,
CONSTANTINIDES,
1995;
BANSAL et al., 2008).
O volume da dose da formulao a ser encapsulada deve ser

compatvel com os tamanhos de cpsula existentes no mercado
destinados ao uso humano. Assim, deve-se selecionar o veculo
autoemulsificante em que o frmaco apresente mxima solubilidade
para que o volume de dose a ser encapsulada resulte em uma cpsula
de tamanho adequado (CONSTANTINIDES, 1995).
A higroscopicidade dos componentes da formulao deve ser avaliada,

pois estes podem causar ressecamento da gelatina da cpsula
(CONSTANTINIDES, 1995).
Alguns frmacos podem migrar para dentro do invlucro da cpsula,

sendo necessria esta avaliao (CONSTANTINIDES, 1995).
Todos
esses
aspectos
devem
ser
investigados
durante
desenvolvimento do produto. Nos estudos de pr-formulao, deve-se avaliar

tambm o perfil de solubilidade do frmaco a ser encapsulado no veculo
autoemulsificante em funo da temperatura e da umidade, pois estas
informaes so teis no desenho de uma formulao que proporcione boa
solubilizao do frmaco e boa estabilidade fsica (CONSTANTINIDES, 1995).
Os medicamentos disponveis no mercado que utilizam veculos
autoemulsificantes mostram que a tecnologia de sistemas autoemulsificantes
vivel em termos de produo em larga escala: Sandimmune, NeoOral,
Fortovase, entre outros mostrados na Tabela 8. Nesta tabela tambm so
apresentadas algumas informaes acerca desses medicamentos, como a
classificao da formulao segundo a Classificao de Pouton.
Em seu trabalho, Mllertz e colaboradores (2010) fizeram a classificao
de diversos medicamentos com veculos de base lipdica de acordo com o
sistema proposto por Pouton (2006) levando em considerao apenas o tipo
dos excipientes em cada formulao e no suas quantidades. Entre esses
medicamentos, havia alguns com veculo autoemulsificante que tiveram suas
51
classificaes reproduzidas na Tabela 8. Os medicamentos autoemulsificantes

que no constavam no trabalho de Mllertz e colaboradores (2010) receberam
a indicao Classificao no disponvel. Outros, porm, receberam a
indicao de No classificvel, pois, de acordo com os autores do trabalho,
nem todas as formulaes disponveis no mercado conseguem ser
enquadradas neste sistema.
Para tentar identificar em qual tipo de formulao autoemulsificante
esses
medicamentos
se
encaixariam
(sistema
autoemulsificante
ou
automicro/nanoemulsificante), informaes sobre eles foram pesquisadas na

literatura cientfica e tambm nos sites das empresas fabricantes. Apesar de
no informar qual o tamanho das gotculas formadas aps a disperso, o
fabricante do medicamento Panimun bioral informa que o produto um
sistema automicroemulsificante, conforme mostrado na coluna Classificao
de Pouton, entre parnteses (PANACEA BIOTEC LIMITED).
Conforme veremos no item Discusso, os limites para classificao de
uma formulao como automicroemulsificante ou autonanoemulsificante so
ainda bastante discutidos, por isso, adotou-se a classificao genrica dada
por Gibaud e Attivi (2012) e Alany et al. (2009), que classificaram os
medicamentos Neoral, Gengraf, Fortovase e Norvir de forma genrica
como SMEDDS justamente devido a esta confuso de terminologias. Em
relao ao medicamento Sandimmune, diversos autores tipificaram a
formulao como autoemulsificante, mas que forma sistemas grosseiros aps a
diluio (KAWABATA et al., 2011; POUTON, 2000; ABDALLA; MDER, 2007;
GURSOY; BENITA, 2004). Os medicamentos da Tabela 8 que no apresentam
esta classificao entre parnteses no tiveram a informao sobre o tipo de
formulao autoemulsificante encontrada.
Na Tabela 8 ainda possvel observar a data da publicao do registro
de cada medicamento nas agncias / instituies de vigilncia sanitria
estadunidense (Food and Drug Administration FDA), europeia (European
Medicines Agency - EMA) e brasileira (Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria
ANVISA). Essas informaes foram obtidas nos sites das prprias
instituies. Alguns medicamentos no possuam registro em nenhuma dessas
52
trs agncias, como o Panimun Bioral, Fenogal e o Infree. Em relao a

estes medicamentos foi possvel apurar as seguintes informaes:
De acordo com a empresa fabricante do Panimun Bioral, este

medicamento comercializado no mercado indiano (PANACEA
BIOTEC LIMITED);
De acordo com Strickley (2007), o medicamento Fenogal estava

disponvel no mercado britnico e o medicamento Infree no
mercado japons. Atravs de busca no site da agncia reguladora
britnica (MHRA Medicines and Healthcare Products Regulatory
Agency) foi possvel obter a data de publicao do registro do
medicamento Fenogal.
De acordo com a Tabela 8, a maior parte dos medicamentos que

obtiveram registro a partir de 1999 so do tipo IV da classificao de Pouton,
confirmando a afirmativa deste autor de que as formulaes do tipo IV so uma
tendncia recente de formulaes de base lipdica (POUTON, 2006).
interessante tambm observar que, apesar da formulao do medicamento
Fortovase ser considerada como autoemulsificante por diversos autores
(KAWABATA et al., 2011; HONG et al., 2006; PORTER et al., 2008; PORTER;
CHARMAN, 2001; CHAKRABORTY et al., 2009; KOHLI et al., 2010; GURSOY;
BENITA, 2004; SINGH et al., 2009; BANSAL et al., 2008) e ainda Gibaud e
Attivi (2012) e Alany et al. (2009) classificarem a formulao do medicamento
Fortovase como SMEDDS, Mllertz e colaboradores (2010) classificaram a
formulao deste medicamento como tipo I, classe que a princpio no se
esperaria propriedades autoemulsificantes.
Ciclosporina A
(Imunossupressor)
Ciclosporina A
(Imunossupressor)
Ciclosporina A
(Imunossupressor)
Lopinavir e Ritonavir Lopinavir

(Anti-HIV)
(0,00192 mg/ml)
Ritonavir
(0,00126 mg/ml)
Sandimmune
(Novartis)
Gengraf
(Abbott)
Panimun bioral
(Panacea Biotec)
Kaletra
(Abbott)
cido olico, PEG-35 leo de rcino

(Cremophor EL)
PEG-40 leo de rcino hidrogenado

(Cremophor RH 40), leo de hortel
Cpsula de Gelatina Mole

Lopinavir (133,3 mg) e
Ritonavir (33,3 mg)
Soluo Oral
Lopinavir (80 mg/ml) e
Ritonavir (20 mg/ml)
No classificvel
Classificao no disponvel
(SMEDDS)
ANVISA - 10 Set 2000
2-8C ou temperatura
ambiente por < 2
meses
Temperatura
Ambiente
Temperatura
Ambiente
Mercado
EMA - 20 Mar 2001
FDA - 15 Set 2000
ANVISA - Sem registro
EMA - Sem registro
FDA - Sem registro
EMA - Sem registro
FDA - 12 Maio 2000
Temperatura
Ambiente
no
Propilenoglicol, leos de rcino hidrogenados

polioxietileno (Cremophor RH 40), PEG-6
leo de semente de damasco (Labrafil
M1944)
IV
(SMEDDS)
No classificvel
FDA - 02 Mar 1990 (Cpsula)
(SEDDS - Sistema emulsionante
14 Nov 1983 (Soluo)
grosseiro)
EMA - Sem registro
ANVISA - 17 Jul 1998
EMA - Sem registro
Armazenagem
Temperatura
Ambiente
Disponibilizados
Cpsula de Gelatina Mole (25,

50, 100 mg)
Cpsula de Gelatina Mole (100 Triglicerdeos caprlico/ cprico (Labrafac), dl-tocoferol, caprilato de glicerila, PEG-8
mg)
glicerdeos caprlico/ cprico (Labrasol), PEG35 leo de rcino (Cremophore EL)
PEG-35 leo de rcino (Cremophor EL),

polissorbato 80, etanol, propilenoglicol.
leo de oliva, PEG-6 leo de semente de

damasco (Labrafil M 1944 CS), etanol.
Soluo oral (100 mg/ml)

100 mg)
leo de milho, PEG-6 leo de milho (Labrafil

M 2125 CS), etanol, glicerol.
Dl--tocoferol; mono-, di- e triglicerdeos de

leo de milho; PEG-40 leo de rcino
hidrogenado (Cremophor RH 40), etanol,
glicerol e propilenoglicol.
Data de Registro
FDA - 14 Jul 1995
Medicamentos

25, 50, 100 mg)
Soluo Oral (100 mg/ml)

25, 50, 100 mg)
Classificao da Formulao Pouton

Dl--tocoferol; mono-, di- e triglicerdeos de
III
leo de milho; Polioxil-40 leo de rcino
(SMEDDS)
hidrogenado (Cremophore RH 40), etanol,
glicerol e propilenoglicol.
Excipientes
8:
0,00953mg/ml
Ciclosporina A
(Imunossupressor)
Frmaco (Indicao) Solubilidade em gua Apresentao
Tabela
Nome Comercial
(Empresa)
Neoral
(Novartis)
53
cuja
Formulao
EISAI; .
Autoemulsificante (SEDDS), Ano de Registro e Classificao de Acordo com o Sistema
de Classificao de Pouton, Adaptado de SINGH et al., 2009; WADHWA; NAIR; KUMRIA,
2011; KOHLI et al., 2010; CHAKRABORTY et al., 2009; GURSOY; BENITA 2004;
KAWABATA et al., 2011; STRICKLEY, 2007; KATZUNG, 2013; KUMAKURA et al., 1990;
Cpsula de Gelatina Mole (200 Polioxil 35 leo de rcino (Cremophor EL),

mg)
mono e diglicerdeos de cadeia mdia,
etanol, propilenoglicol
0,000207 mg/ml
0,0491 mg/ml
Tipranavir
(Anti-HIV)
Amprenavir
(Anti-HIV)
Fenofibrato
0,000707 mg/ml
(Anti-hiperlipoproteinemia)
Fenofibrato
(Anti-hiperlipoproteinemia)
Ibuprofeno
(Anti-inflamatrio)
Agenerase
(GSK)
Fenogal
(Genus)
Lipirex
(Sanofi-Aventis)
Solufen
(Sanofi-Aventis)
0,0684 mg/ml
Cpsula de Gelatina Dura
Cpsula de Gelatina Dura
PEG-32 gliceril laureato (Gelucire 44/14)
PEG-32 gliceril laureato (Gelucire 44/14),

PEG 20000
Cpsula de Gelatina Dura (200 PEG-32 gliceril laureato (Gelucire 44/14)

mg)
TPGS* (12%), PEG 400 (17%), Propilenoglicol

(55%), Cloreto de sdio
Cpsula de Gelatina Mole (200 Mono e diglicerdeos de cadeia mdia, dl-mg)

tocoferol
Aptivus / Elodius
(Boehringer
Ingelheim)
0,00247 mg/ml
Saquinavir
(Anti-HIV)
Cpsula de Gelatina Mole (100 cido olico, PEG-35 leo de rcino

mg)
(Cremophor EL)
Fortovase
(Roche)
0,00126 mg/ml
Ritonavir (Anti-HIV)
Norvir
(Abbott)
IV
IV
III
I
(SMEDDS)
No classificvel
(SMEDDS)
EMA - Sem registro
FDA - Sem registro
EMA - Sem registro
FDA - Sem registro
MHRA - 20 Maio 2002
EMA - Sem registro
FDA - Sem registro
ANVISA - 09 Nov 2004
EMA - 20 Out 2000
FDA - 15 Abr 1999
ANVISA - 20 Abr 2009
EMA - 25 Out 2005
FDA - 22 Jun 2005
ANVISA - 09 Abr 2001
EMA - 20 Ago 1998
FDA - 07 Nov 1997
ANVISA - 29 Jun 2001
EMA - 29 Nov 1999
FDA - 29 Jun 1999
Temperatura
Ambiente
Temperatura
Ambiente
Temperatura
Ambiente
Temperatura
Ambiente
2C-8C antes de
abrir o frasco,
temperatura
ambiente por < 60
dias
2C-8C ou
temperatura
ambiente por < 2
meses
2C-8C ou
temperatura
ambiente por < 2
meses
54
Isotretinoina
(Acne severa)
* TPGS = D-alfa tocoferil polietilenoglicol 1000 succinato
Accutane
(Roche)
Tretinona
0,0001263 mg/ml
(Leucemia
promieloctica aguda)
Vesanoid
(Roche)
0,00477 mg/ml

20, 40 mg)

(10 mg)
Cera de abelha, BHA, EDTA, flocos de leo

de soja hidrogenado, leos vegetais
hidrogenados, leo de soja
Cera de abelha, flocos de leo de soja

hidrogenado, leos vegetais hidrogenados,
leo de soja, BHA, EDTA
PEG-400, polissorbato 20, povidona e BHA.
Cpsula de Gelatina Mole (200 PEG-60 leo de rcino hidrogenado

mg)
(Cremophor RH 60), leo hidrogenado,
monoleato de glicerila
0,0000002606 mg/ml Cpsula de Gelatina Mole

(75 mg)
Bexaroteno
(Antineoplsico)
Targretin
(Ligand)
0,00240 mg/ml
Indometacina
(Anti-inflamatrio)
Infree
(Eisai Co.)
No classificvel
No classificvel
IV
IV
ANVISA - 15 Out 1992
EMA - Sem registro
FDA - 07 Maio 1982
ANVISA - 17 Jul 2002
EMA - Sem registro
FDA - 22 Nov 1995
ANVISA - 18 Maio 2009
EMA - 29 Mar 2001
FDA - 29 Dez 1999
EMA - Sem registro
FDA - Sem registro
Temperatura
Ambiente
Temperatura
Ambiente
Temperatura
Ambiente
Temperatura
Ambiente
55
56
5.4.3 Produo de SEDDS slidos

As formulaes autoemulsificantes podem ser lquidas, semisslidas ou
slidas. Segundo Tang e colaboradores (2008), SEDDS slidos so formas
farmacuticas slidas com capacidade autoemulsificante, o que inclui, mas no
se limita a cpsulas de gelatina dura ou mole preenchidas com formulaes
autoemulsificantes lquidas ou semisslidas (TANG et al., 2008).
As formulaes autoemulsificantes slidas so desenvolvidas levandose em considerao esses problemas e elas combinam as vantagens das
formulaes
autoemulsificantes
(aumento
da
solubilidade
da
biodisponibilidade do frmaco) com as vantagens das formas farmacuticas

slidas (maior estabilidade, maior reprodutibilidade, controle de processo mais
conveniente e outras) (TANG et al., 2008; BANSAL et al., 2008).
O preparo de SEDDS slidos tambm pode ser feito pela transformao
de formulaes lquidas ou semisslidas na temperatura ambiente em
partculas slidas atravs de diferentes tcnicas de solidificao (TANG et al.,
2008; BANSAL et al., 2008; SINGH et al., 2009, JANNIN; MUSAKHANIAN;
MARCHAUD, 2008). Algumas dessas tcnicas so: adsoro a carreadores
slidos, spray-drying, extruso por fuso, tecnologia de nanopartculas e outras
(TANG et al., 2008; JANNIN; MUSAKHANIAN; MARCHAUD, 2008).
As partculas obtidas a partir dessas tcnicas podem ser ps, grnulos,
pellets e at nanopartculas autoemulsificantes. Estas so geralmente
processadas
posteriormente
em
outras
formas
farmacuticas
slidas
autoemulsificantes, como comprimidos, ou podem ser colocadas diretamente

dentro de cpsulas (gerando cpsulas autoemulsificantes) ou dentro de sachs
(TANG et al., 2008; JANNIN; MUSAKHANIAN; MARCHAUD, 2008).
SEDDS slidos podem ser pellets, comprimidos, supositrios, implantes,
microesferas/nanopartculas, disperses slidas, emulses secas e cpsulas
autoemulsificantes.
SEDDS
slidos
podem
apresentar
propriedades
modificadas, por exemplo, pellets e comprimidos autoemulsificantes podem ser

desenvolvidos de modo a apresentarem liberao prolongada ou controlada do
frmaco (TANG et al., 2008).
57
Emulses
secas
so
ps
em
que
emulsificao
ocorre
espontaneamente in vivo ao serem expostos a solues aquosas. Esta forma

de SEDDS pode ser til para a preparao posterior de cpsulas ou de
comprimidos e so obtidas normalmente por rotaevaporao, liofilizao ou
spray drying de emulses O/A contendo um carreador slido na fase aquosa.
(TANG et al., 2008).
Disperses slidas so produtos slidos constitudos por pelo menos
dois componentes diferentes, geralmente uma matriz hidroflica e um frmaco
hidrofbico. A matriz pode ser cristalina ou amorfa e o frmaco disperso
molecularmente nas partculas amorfas ou cristalinas da matriz (DHIRENDRA
et al., 2009).
As avaliaes de SEDDS slidos so uma soma das utilizadas para
SEDDS e para formas farmacuticas slidas, como os critrios de seleo dos
excipientes, a especificidade e a caracterizao. Um exemplo disso so os
pellets autoemulsificantes que precisam ser avaliados no s quanto
autoemulsificao, mas tambm quanto friabilidade, rugosidade superficial
etc. (TANG et al., 2008).
5.4.3.1. Enchimento de cpsulas com formulaes autoemulsificantes lquidas
ou semisslidas
Entre os tipos de SEDDS slidos destinados administrao por via oral
esto as cpsulas autoemulsificantes. Estas so cpsulas preenchidas com
formulao autoemulsificante que pode estar na forma lquida, semisslida ou
slida (TANG et al., 2008). O enchimento de cpsulas com formulaes
autoemulsificantes lquidas ou semisslidas uma forma simples de obter
SEDDS slidos para administrao por via oral. Alm disso, as cpsulas
tambm podem ser preenchidas com os materiais slidos autoemulsificantes
obtidos a partir das outras tcnicas de solidificao (TANG et al., 2008).
O processo de enchimento de cpsulas com formulaes lquidas
apresenta duas etapas: (a) enchimento das cpsulas com a formulao e (b)
selagem do corpo e da tampa da cpsula por aplicao de uma fita de gelatina
ou por micro spray (sistema LEMS) (TANG et al., 2008; JANNIN;
58
MUSAKHANIAN; MARCHAUD, 2008; DE LUCCA et al., 2005; COLE; CAD;

BENAMEUR, 2008). Exemplos de medicamentos disponveis no mercado de
formulaes lquidas veiculadas em cpsulas de gelatina dura so: Solufen,
Fenogal e Gengraf (COLE; CAD; BENAMEUR, 2008). J o processo de
enchimento com formulaes semisslidas apresenta quatro etapas: (a)
aquecimento do veculo semisslido at pelo menos 20 C acima do ponto de
fuso; (b) incorporao dos princpios ativos, com agitao, na mistura fundida;
(c) enchimento das cpsulas com a mistura ainda fundida e (d) resfriamento at
temperatura ambiente (TANG et al., 2008; JANNIN; MUSAKHANIAN;
MARCHAUD, 2008). De acordo com Cole, Cad e Benameur (2008), alguns
pesquisadores j desenvolveram formulaes semisslidas de base lipdica
contendo frmacos como nifedipina e piroxicam que foram encapsuladas
obtendo bons resultados.
A formulao semisslida deve ser mantida aquecida em um
reservatrio durante o encapsulamento para que permanea fundida durante
todo processo. A temperatura de enchimento das cpsulas um dos
parmetros chave do processo; e deve estar pelo menos 2 C acima da
temperatura em que a viscosidade aparente da mistura frmaco-excipientes
aumenta significativamente durante o resfriamento (temperatura obtida atravs
de estudos de termorreologia). As temperaturas mximas de enchimento so
de 70 C para cpsulas de gelatina dura e de 40 C para cpsulas de gelatina
mole (JANNIN; MUSAKHANIAN; MARCHAUD, 2008).
Aps o enchimento, as cpsulas contendo formulaes semisslidas
devem ser deixadas a arrefecer durante pelo menos 24 horas em temperatura
ambiente para permitir a solidificao completa dos componentes (JANNIN;
MUSAKHANIAN; MARCHAUD, 2008).
5.4.3.2. Spray drying
Nessa
tcnica,
prepara-se
uma
formulao
misturando
lipdios,
surfactantes, frmaco e carreadores slidos. Essa mistura solubilizada e

ento atomizada em uma asperso (spray) de gotculas. As gotculas so
introduzidas numa cmara onde a fase voltil (por exemplo, gua contida em
59
uma emulso) evapora formando partculas secas em condies controladas

de temperatura e fluxo de ar (TANG et al., 2008).
O atomizador, a temperatura, o padro de fluxo de ar mais adequado e o
desenho da cmara de secagem so selecionados de acordo com as
caractersticas de secagem do produto e de acordo com a especificao de p
5.4.3.3. Adsoro a carreadores slidos
Ps com boas propriedades de fluxo podem ser obtidos a partir de
formulaes autoemulsificantes lquidas pela adsoro a carreadores slidos.
O processo de adsoro simples e envolve apenas a adio da formulao
lquida aos carreadores, misturando-os em um misturador adequado. O p
resultante pode ser utilizado diretamente no enchimento de cpsulas ou pode
ser misturado a outros excipientes para a produo de comprimidos (TANG et
al., 2008). Uma vantagem dessa tcnica a boa uniformidade do contedo,
alm disso, nveis elevados de formulao podem ser adsorvidos (at 70%) em
carreadores adequados (TANG et al., 2008).
Os
carreadores
slidos
podem
ser
substncias
inorgnicas
microporosas, substncias inorgnicas adsorventes coloidais de grande rea

superficial, polmeros de ligaes cruzadas ou nanopartculas adsorventes.
Polmeros com ligaes cruzadas criam um ambiente favorvel manuteno
do frmaco em soluo e tambm reduo da velocidade de precipitao.
Exemplos desses materiais so: slica, silicatos, trissilicato de magnsio,
hidrxido de magnsio, talco, crospovidona, carboximetilcellulose de sdio com
ligaes cruzadas e polimetilmetacrilato com ligaes cruzadas. Exemplos de
nanopartculas adsorventes so: dixido de silcio poroso (como Sylysia 550),
nanotubos de carbono, fulerenos e carvo (TANG et al., 2008).
5.4.3.4. Granulao por fuso (melt granulation)
Nesse processo, a aglomerao de ps conseguida atravs da adio
de um aglutinante que funde ou amolece em temperaturas relativamente
60
baixas. Esse tipo de granulao apresenta diversas vantagens quando

comparado com a granulao por via mida tradicional, por ser uma operao
de etapa nica, isto , no h etapas de adio de lquido e de secagem. Alm
disso, tambm uma boa alternativa para evitar o uso de solventes (TANG et
al., 2008). Os principais parmetros que controlam o processo de granulao
so a velocidade da p (impeller), o tempo de mistura, o tamanho da partcula
do aglutinante e a viscosidade do aglutinante (TANG et al., 2008).
Uma grande variedade de lipdios slidos e semisslidos est disponvel,
sendo que estes lipdios podem ser utilizados como aglutinantes fundveis. Um
exemplo o Gelucire, uma famlia de veculos derivados de misturas de mono,
di e triglicerdeos e steres de polietineloglicis de cidos graxos. O Gelucire
capaz de aumentar ainda mais a taxa de dissoluo em comparao com o
PEG. Outros excipientes de base lipdica, avaliados para granulao por fuso
para criar sistemas autoemulsificantes slidos, incluem a lecitina, glicerdeos
parciais ou polissorbatos (TANG et al., 2008).
O processo de granulao por fuso normalmente utilizado para
adsorver sistemas autoemulsificantes (lipdios, surfactantes e frmacos) em
carreadores slidos neutros, como slica e alumino metassilicato de magnsio
5.4.3.5. Extruso por fuso (Melt extrusion) / extrusion spheronization
Esse processo livre de solvente e permite a incorporao de grande
quantidade de frmaco (60%), assim como permite a uniformidade de contedo
(TANG et al., 2008). A extruso um procedimento de converso de uma
matria-prima com propriedades plsticas em um produto de forma e
densidade uniforme, ao for-la atravs de uma matriz em condies
controladas de temperatura, fluxo de produto e presso. O tamanho da
abertura do extrusor determina o tamanho aproximado dos esferoides
resultantes (TANG et al., 2008).
O processo de extruso-esferonizao comumente utilizado na
indstria farmacutica para obter esferoides de tamanho uniforme que so
conhecidos por pellets (TANG et al., 2008). Esse processo engloba as
61
seguintes etapas: mistura a seco dos ingredientes ativos e excipientes at a

obteno de um p homogneo; molhamento da mistura com um aglutinante,
formando uma massa mida; extruso da massa em um extrusor, formando um
produto em forma de espaguete; esferonizao do produto em esferoides de
tamanho uniforme; secagem; peneirao para atingir a distribuio de tamanho
desejada e revestimento, sendo esta ltima etapa opcional (TANG et al., 2008).
Nas
massas
midas
contendo
sistemas
autoemulsificantes,
quantidade relativa do sistema autoemulsificante e da gua tem efeito

significativo na fora de extruso, na disperso de tamanho, no tempo de
desintegrao e na rugosidade superficial dos pellets (TANG et al., 2008).
Estudos sugerem que a quantidade mxima de sistema autoemulsificante que
pode ser solidificado por extruso-esferonizao de 42% do peso seco do
pellet (TANG et al., 2008). Geralmente, quanto maior a quantidade de gua,
maior o tempo de desintegrao (TANG et al., 2008).
As propriedades reolgicas das massas midas podem ser medidas por
um capilar de extruso (TANG et al., 2008). Massas midas contendo sistemas
autoemulsificantes com uma grande variedade de caractersticas reolgicas
podem ser processadas, mas apenas um parmetro reolgico no pode ser
usado para fornecer uma caracterizao completa da qualidade do
processamento por extruso-esferonizao (TANG et al., 2008).
5.5. Caracterizao dos Sistemas Autoemulsificantes
As formulaes de SEDDS podem ser avaliadas e caracterizadas
atravs de diversas tcnicas. A forma primria de avaliar o processo de
autoemulsificao atravs da observao visual. Outros mtodos de
avaliao esto descritos abaixo (KOHLI et al., 2010; SINGH et al., 2009).
5.5.1. Avaliao de diagrama de equilbrio de fases
A autoemulsificao um processo dinmico que envolve fenmenos
interfaciais. Apesar disso, informaes sobre este processo podem ser obtidas
atravs de estudos de comportamento de fases em equilbrio, pois parece
62
haver uma correlao entre a eficincia de emulsificao, a regio de maior

solubilizao na gua, a regio de inverso de fase e a formao de uma fase
de disperso lamelar lquida cristalina na incorporao adicional de gua.
Como j explicado anteriormente, esses estudos so realizados atravs da
construo de diagramas ternrios de fase e esses diagramas permitem a
comparao de diferentes surfactantes e sua sinergia com o cossolvente
(KOHLI et al., 2010; SINGH et al., 2009).
5.5.2. Turbidimetria
A medio da turbidez utilizada na determinao do equilbrio rpido
alcanado pela disperso e tambm na determinao da reprodutibilidade
deste processo, identificando a eficincia da autoemulsificao. As medies
so feitas em turbidmetros, como o Hach e o Orbeco-Helle. Esses aparelhos
so conectados a um dissolutor e a densidade tica da formulao medida a
cada 15 segundos para a determinao da claridade da micro ou nanoemulso
formada, assim como para a determinao do tempo de emulsificao tempo
necessrio para a formulao emulsificar completamente. A turbidez tambm
pode ser avaliada por caracterizao espectroscpica em 400 nm da
absorvncia de uma disperso aquosa adequadamente diluda (KOHLI et al.,
2010; SINGH et al., 2009).
5.5.3. Determinao do tamanho de gotcula
O tamanho da gotcula um fator crucial no desempenho da
autoemulsificao, pois determina a taxa e a extenso da liberao do frmaco,
assim como a estabilidade da emulso. Entre as principais tcnicas utilizadas
para a determinao do tamanho das gotculas da emulso esto a
espectroscopia de correlao de ftons e as tcnicas de microscopia (KOHLI et
al., 2010).
63
5.5.4. Medio do potencial zeta

A carga das gotculas de leo de sistemas autoemulsificante outra
propriedade que deve ser avaliada (SINGH et al., 2009). O potencial zeta pode
ser definido como a diferena de potencial eltrico entre a interface formada
pelo lquido que acompanha uma partcula durante o seu movimento e o lquido
independente (HIRATSUKA; SANTILLI; PULCINELLI, 1995). Este potencial
pode ser usado para prever e controlar a estabilidade de suspenses e de
emulses coloidais. Em mdulo, um valor de potencial zeta relativamente alto
importante para uma boa estabilidade fsico-qumica de emulses ou
suspenses coloidais, pois grandes foras repulsivas tendem a evitar a
agregao em funo das colises ocasionais de partculas adjacentes
(SCHAFFAZICK et al., 2003).
Equipamentos esto disponveis para medidas combinadas da carga das
gotculas (potencial zeta), tamanho da gotcula e massa molar do sistema
particulado, como Zetasizer Nano ZS (Malvern), Photal ELSZ zeta potential &
particle size analyzer (Otsuka Electronics Co. Ltd.), ELS-8000 zeta potential
analyzer, Zeta Potential/Particle Sizer Nicomp 380 ZLS, Zetasizer 3000
(Malvern Instruments), Zeta Meter System (3.0, Zeta Meter Inc.) (WANG et al.,
2009; SHANMUGAM et al., 2011, BALAKRISHNAN et al., 2009, WEI et al.,
2012, KHOO et al. 1998, ATEF; BELMONTE, 2008). O potencial zeta medido
utilizando a tcnica de espalhamento de luz eletrofortico, que mede a
velocidade de uma partcula ou gotcula em suspenso quando um campo
eltrico aplicado.
Em SEDDS convencionais, a carga sobre as gotas de leo negativa,
devido presena dos cidos graxos livres (KOHLI et al., 2010). No entanto, a
presena de lipdios catinicos em uma formulao, como a oleilamina, resulta
em gotculas com cargas positivas (SINGH et al., 2009).
5.5.5. Microscopia Eletrnica
A microscopia eletrnica uma ferramenta muito importante para a
tecnologia farmacutica moderna (KLANG; VALENTA; MATSKO, 2013).
64
Diferentes tcnicas de microscopia eletrnica, como a microscopia eletrnica

de varredura (MEV), de transmisso (MET), criognica (cryo EM) e analtica,
permitem a caracterizao direta de complexos sistemas de liberao de
frmacos e tambm de substncias como adjuvantes, frmacos e possveis
impurezas (KLANG; VALENTA; MATSKO, 2013).
Existem dois tipos principais de microscpios eletrnicos: o microscpio
eletrnico de varredura e o microscpio eletrnico de transmisso (KLANG;
VALENTA; MATSKO, 2013). A microscopia eletrnica direta ou de transmisso
caracteriza-se pelo fato da imagem da amostra ser formada simultaneamente
passagem do feixe de eltrons atravs dela (GALLETI, 2003). O microscpio
de transmisso bastante empregado no estudo de materiais biolgicos, pois
permite a definio de imagens intracelulares (GALLETI, 2003). J na
microscopia eletrnica de varredura, um feixe estreito de eltrons usado para
varrer a amostra.. A imagem construda em sequncia, medida que a
amostra varrida pelo feixe de eltrons (GALLETI, 2003; SINGH et al., 2009).
O microscpio de varredura permite a observao de caractersticas
morfolgicas (topogrficas) da amostra atravs de imagens tridimensionais,
permitindo inclusive a observao de superfcies rugosas (DEDAVID; GOMES;
MACHADO, 2007), alm da determinao da composio e de outras
caractersticas, como condutividade eltrica (SINGH et al., 2009).
Em todos os tipos convencionais de microscpios eletrnicos, as
amostras so observadas em temperatura ambiente e sob alto vcuo, pois as
molculas de gs podem espalhar os eltrons e interferir na anlise (KLANG;
VALENTA; MATSKO, 2013). Devido a estas condies, apenas sistemas
farmacuticos slidos como ps e nanopartculas podem ser visualizados com
acurcia
satisfatria
(KLANG;
VALENTA;
MATSKO,
2013).
Sistemas
farmacuticos hidratados, como emulses, microemulses ou lipossomas

podem ser bastante afetados durante a anlise, devido destruio da sua
morfologia original na cmara de vcuo (KLANG; VALENTA; MATSKO, 2013).
Conforme o explicado acima, as emulses resultantes da disperso dos
SEDDS tambm podem ser destrudas na cmara de vcuo. Isto, somado
possibilidade de formao de artefatos, tornaria a tcnica de microscopia
65
eletrnica inadequada para a anlise desses sistemas, se abordagens

diferenciadas para a visualizao desses sistemas no tivessem sido
elaboradas (KLANG; VALENTA; MATSKO, 2013; SINGH et al., 2009; KOHLI et
al., 2010). Artefatos so danos na amostra causado pela tcnica de preparao
e podem ser facilmente confundidos com a microestrutura da amostra
(AYACHE et al., 2010). Os artefatos podem ser formados por ao mecnica,
qumica, inica ou fsica na etapa de preparao da amostra ou durante a
visualizao pelo efeito do feixe de eltrons (AYACHE et al., 2010).
Anlises bem-sucedidas podem ser obtidas atravs de mtodos de
preparao usando criogenia em combinao com microscopia eletrnica
criognica (KLANG; VALENTA; MATSKO, 2013). Na microscopia eletrnica
criognica, a amostra estudada em temperaturas criognicas, equivalentes
do nitrognio lquido (SINGH et al., 2009) , e ento pode ser observada em um
microscpio eletrnico de varredura ou de transmisso (KLANG; VALENTA;
MATSKO, 2013). Esta tcnica permite a observao de amostras que ainda
no foram coradas ou fixadas, mostrando-as em seu ambiente original e muito
prximo ao seu estado natural (SINGH et al, 2009; KLANG; VALENTA;
MATSKO, 2013). Alm disso, evita-se o surgimento de artefatos que
normalmente ocorrem na anlise microscpica em temperatura ambiente
(KLANG; VALENTA; MATSKO, 2013).
A microscopia eletrnica utilizando a tcnica de criofratura (freezefracture) tem sido usada para o estudo das caractersticas superficiais de
sistemas autoemulsificantes (SINGH et al., 2009; KOHLI et al., 2010;
LAWRENCE; REES, 2012). Esta tcnica consiste no congelamento da amostra
temperatura do nitrognio lquido que ento fraturada (KLANG; VALENTA;
MATSKO, 2013) e bastante til para a investigao de estruturas lipdicas por
o local da fratura ocorrer dentro das zonas hidrofbicas (MEYER; RICHTER,
2001; KLANG; VALENTA; MATSKO, 2013).
5.5.6. Dispersibilidade da formulao
O teste de dispersibilidade realizado para avaliar a capacidade da
formulao SEDDS em se dispersar em emulso e para categoriz-la de
66
acordo com o tamanho das gotculas. A avaliao da eficincia da

autoemulsificao de micro e nanoemulses pode ser realizada atravs de um
dissolutor com aparato USP tipo 2, como descrito a seguir para o teste de
tempo de emulsificao. Normalmente, 1 mL da formulao adicionada a 500
mL de gua a 37 C, com rotao das ps de 50 rpm, proporcionando uma
agitao suave (SINGH et al., 2009). O desempenho in vitro da formulao
avaliado visualmente a partir da disperso formada, utilizando um sistema de
classificao adequado. No trabalho de Singh e colaboradores (2009), o
sistema de classificao utilizado baseia-se na formao de microemulso (O/A
ou A/O), microemulso gel, emulso, ou emulgel. A disperso classificada
como: microemulso, quando forma uma mistura transparente; microemulso
gel, quando forma um gel transparente; emulso, quando apresenta um
aspecto leitoso; e emulgel, quando forma um gel de aspecto leitoso (SINGH et
al., 2009).
5.5.7. Tempo de emulsificao
O tempo de emulsificao o tempo necessrio para um prconcentrado formar uma mistura homognea aps a diluio (LI et al., 2005).
Na avaliao da eficincia de emulsificao de formulaes autoemulsificantes
contendo Tween 85 e triglicerdeos de cadeia mdia, Pouton (1997) utilizou
uma p rotativa para promover a emulsificao das formulaes em um
nefelmetro, o que permitiu a estimativa do tempo necessrio para a
emulsificao.
Nefelmetro
equipamento
utilizado
para
anlise
nefelomtrica, mtodo analtico que mede a luz dispersa (no ngulo de 90 em

relao ao feixe incidente de um feixe que atravessa uma amostra contendo
partculas
em
suspenso
(BEVAN;
LLOYD,
2000;
HARRIS,
2005;
ENCICLOPDIA BRITNICA, 2013). Quando a emulsificao terminou,

amostras foram retiradas para determinao do tamanho das gotculas por
espectroscopia de correlao de ftons. (KOHLI et al., 2010; POUTON, 1997).
No entanto, o tempo de emulsificao tambm poderia ser avaliado
visualmente
pelo
mtodo
relatado
por
Bachynsky
et
al.
(1997)
(BALAKRISHNAN et al., 2009). De acordo com Pouton (1997), a taxa de
67
emulsificao um fator importante para a avaliao da eficincia da

emulsificao; por isso, as formulaes autoemulsificantes devem dispersar de
forma rpida e completa (BALAKRISHNAN et al., 2009).
5.5.8. Tempo de liquefao
O objetivo desse teste in vitro estimar o tempo requerido para SEDDS
slidos fundirem ou derreterem in vivo, na ausncia de agitao e em meio
simulando as condies do trato gastrointestinal. A forma farmacutica
coberta por um filme transparente de polietileno e presa ao bulbo de um
termmetro por um fio. O conjunto termmetro mais os comprimidos presos a
ele colocado em um balo de fundo redondo contendo 250 mL de fluido
gstrico simulado sem pepsina mantido a 37 1 C. O tempo necessrio para
liquefao observado (KOHLI et al., 2010; SINGH et al., 2009).
5.6. Aumento na Biodisponibilidade
Alm de aumentarem a solubilidade dos frmacos pouco solveis em
gua, os sistemas autoemulsificantes tambm aumentam a biodisponibilidade
dos frmacos por outros mecanismos, como, por exemplo, evitando o efeito de
primeira passagem heptica, inibio do efluxo mediado pela glicoprotena P e
promovendo resistncia ao metabolismo mediado pelas enzimas da famlia do
citocromo P450 localizadas no intestino e no fgado (SINGH et al., 2009).
De todos os constituintes da formulao de SEDDS, o que tem efeito
mais importante sobre a biodisponibilidade dos frmacos so os lipdios. Os
lipdios exercem seus efeitos atravs de diversos mecanismos complexos que
levam a alteraes nas propriedades biofarmacuticas do frmaco. Os lipdios
so responsveis por aumentar a taxa de dissoluo e a solubilidade dos
frmacos no meio intestinal, assim como por promover o transporte dos
frmacos lipoflicos atravs do sistema linftico, pois, como discutido a seguir, o
tamanho da cadeia dos lipdios pode influenciar a rota de transporte dos
frmacos lipoflicos, evitando assim o metabolismo de primeira passagem
heptico. Alm disso, os frmacos encapsulados dentro das gotculas de
68
lipdios ficam protegidos da degradao qumica e enzimtica promovida pelo

meio digestivo do trato gastrointestinal (SINGH et al., 2009; GURSOY; BENITA,
2004; DATE; NAGARSENKER, 2007).
O modo como o frmaco atinge a circulao sistmica depende da
natureza dos lipdios utilizados na formulao dos SEDDS. Para os frmacos
serem absorvidos atravs da circulao linftica, os lipdios utilizados na
formulao devem ser capazes de estimular a formao de lipoprotenas
(TANG et al., 2008). Em geral, lipdios contendo cadeias carbnicas menores
que 12 carbonos, comumente chamados de lipdios de cadeia curta e mdia,
so transportados para a circulao sistmica atravs do sangue portal e no
so
incorporados
em
grande
extenso
aos
quilomcrons.
Porm,
administrao de frmacos com lipdios capaz de aumentar a absoro dos

mesmos atravs da veia porta. Em contraste, os lipdios de cadeia longa, isto ,
maior que 12 carbonos, so reesterificados no interior dos entercitos,
incorporados nos quilomcrons e estes so secretados por exocitose para o
interior dos vasos linfticos (HAUSS, 2007; GURSOY; BENITA, 2004;
CHARMAN; STELLA, 1991). Os frmacos lipoflicos se associam ao ncleo
lipdico dos quilomcrons no interior do entercito e tambm entram no sistema
linftico (ODRISCOLL, 2002).
Alm dos lipdios, os surfactantes tambm tm um papel importante no
aumento da biodisponibilidade dos frmacos veiculados em SEDDS. Alm de
aumentarem a taxa de dissoluo dos frmacos, os surfactantes aumentam a
permeabilidade dos mesmos ao interferirem na organizao da bicamada
fosfolipdica das membranas intestinais que, juntamente com a camada aquosa
de pouca agitao formam a barreira limitante da difuso e permeao dos
frmacos. Os surfactantes particionam para o interior da membrana celular e
provocam a desorganizao da sua estrutura, provocando o aumento da
permeabilidade das clulas epiteliais intestinais. Existem trs vias atravs das
quais os frmacos podem entrar no organismo: a via paracelular (entre as
clulas), a via atravs dos tecidos linfoides do intestino e a via transcelular
(atravs das clulas, sendo necessrio o frmaco atravessar a membrana
celular). A maioria dos frmacos absorvida de modo passivo atravs da rota
69
transcelular, o que justifica a importncia dos surfactantes no aumento da

biodisponibilidade (SINGH et al., 2009; GURSOY; BENITA, 2004).
Alm dos mecanismos explicados anteriormente, outros tambm podem
explicar o aumento na absoro dos frmacos pouco solveis em gua.
Excipientes utilizados na formulao de SEDDS podem inibir o metabolismo
intestinal pr-sistmico mediado por enzimas da famlia do citocromo P450 e
tambm inibir o efluxo mediado pelas glicoprotenas P. Ambos so
considerados importantes fatores que afetam a biodisponibilidade oral dos
frmacos e muitas vezes so os responsveis pela baixa absoro ou
absoro irregular/varivel dos mesmos.
Cremophor, Tween 20, Tween 80 e Solutol HS-15 so exemplos de
excipientes utilizados nas formulaes de SEDDS que se mostraram capazes
de inibir o efluxo mediado pela glicoprotena P em culturas de clulas animais e
humanas. O excipiente TPGS (d--tocoferil polietilenoglicol 1000 succinato)
tambm se mostrou um inibidor eficiente da glicoprotena P e tem sido utilizado
para aumentar a biodisponibilidade da ciclosporina A em pacientes de
transplante de fgado (TANG; SUN; HE, 2007).
O pequeno tamanho das gotculas formadas pelos SEDDS aps
disperso permite que elas passem rapidamente do estmago para o intestino,
que o local onde ocorre a maior parte da absoro do frmaco. Essas
pequenas gotculas proporcionam uma grande rea interfacial para partio do
frmaco entre o meio oleoso da formulao e o aquoso do lmen intestinal
(difuso para fora da formulao) (TANG; SUN; HE, 2007 e BORHADE; NAIR;
HEDGE, 2007) e tambm para a ao das lipases intestinais.
As lipases intestinais tambm atuam sobre os triglicerdeos da
formulao hidrolisando-os e, com isso, no s promovem a rpida liberao
do frmaco da formulao, como tambm promovem a formao de micelas
mistas de sais biliares contendo o frmaco em seu interior, que, por sua vez,
facilitam a absoro dos frmacos (BALAKRISHNAN et al., 2009). Porm,
possvel que o processo de digesto da formulao seja prejudicial para a
absoro do frmaco. Se o frmaco no for suficientemente solvel nos
produtos da digesto dos lipdios da formulao, o mesmo pode precipitar
70
ocorrendo reduo na taxa de absoro (POUTON, 2000; HAUSS, 2007;

POUTON, 2006; GURSOY; BENITA, 2004).
Os surfactantes presentes na formulao costumam inibir a ao das
enzimas digestivas. Alm disso, o uso de componentes no suscetveis
hidrlise enzimtica tambm uma boa alternativa para se evitar o risco de
precipitao do frmaco devido digesto da formulao (PORTER;
CHARMAN, 2001; MACGREGOR et al., 1997; POUTON, 2000). Sumarizando,
o tamanho das gotculas formadas influencia na taxa e na extenso da
liberao e absoro do frmaco e, aparentemente, no tem efeito sobre a
biodisponibilidade. Portanto, quanto menor o tamanho da gotcula, maior a rea
de partio, mais rapidamente o frmaco absorvido (GURSOY; BENITA,
2004; YAP; YUEN, 2004; SHAH et al., 1994; POUTON, 1997; HAUSS, 2007;
ODEBERG et al., 2003; KHOO et al., 1998).
O tamanho diminuto das gotculas formadas, associado com a sua
atividade superficial (proporcionada pelos surfactantes), permite um transporte
mais eficiente do frmaco atravs das membranas absortivas intestinais,
resultando eventualmente em um incio mais rpido e durao mais longa do
efeito teraputico. Adicionalmente, a menor susceptibilidade dos SEDDS aos
atrasos do esvaziamento gstrico e liplise no trato gastrointestinal, assim
como sua elevada estabilidade termodinmica e robustez diluio, mantendo
assim o frmaco em um estado solubilizado durante a fase de absoro,
tambm reduzem a variabilidade na biodisponibilidade (SINGH et al., 2009).
5.7. Exemplos
Um exemplo interessante de estudo desse tipo de sistema na veiculao
de frmacos o caso da cefpodoxima proxetil (Figura 9). Esse pr-frmaco
uma cefalosporina de terceira gerao de amplo espectro utilizada no
tratamento de infeces do trato respiratrio superior e do trato urinrio. No
Brasil, essa substncia estava disponvel comercialmente sob as formas
farmacuticas de comprimidos revestidos e suspenso oral extempornea
(granulado) at 2006-2007. O medicamento de referncia era o Orelox
(Sanofi-Aventis) e possua tambm medicamentos genricos (ANVISA) .
71
A estrutura sofre hidrlise in vivo liberando o metablito ativo

cefpodoxima (DATE; NAGARSENKER, 2007). A biodisponibilidade da
cefpodoxima proxetil de 50%, sendo justificada principalmente pela
degradao da cadeia ster lateral no intestino por colinesterases. Alm disso,
esse pr-farmaco apresenta baixa solubilidade em gua (400 g/mL), o que
tambm contribui para a baixa biodisponibilidade do frmaco, uma vez que a
etapa de dissoluo um fator limitante (DATE; NAGARSENKER, 2007).
Segundo Date e Nagarsenker (2007), sistemas lipdicos podem
aumentar a biodisponibilidade do frmaco por proteg-lo do ataque das
colinesterases, j que estas no so capazes de degradar triglicerdeos.
Estudos realizados com a cefpodoxima veiculada em microemulses
compostas por mono di e triglicerdeos mostraram que a biodisponibilidade oral
aumentada de 50% para 98% (NICOLAOS et al., 2003). Assim, segundo
Date
Nagarsenker
(2007),
desenvolvimento
de
um
sistema
autoemulsificante para este frmaco seria uma estratgia interessante, pois

seria capaz de reter a capacidade das microemulses de aumentar a
biodisponibilidade
do
frmaco
ainda
apresentaria
vantagem
da
administrao de um volume menor de formulao, o que aumenta a aceitao

do tratamento por parte dos pacientes (DATE; NAGARSENKER, 2007).
Figura 9: Frmulas estruturais do pr-frmaco cefpodoxima proxetil e do metablito

ativo cefpodoxima.
Outro estudo interessante demonstrou o desenvolvimento de sistemas

autonanoemulsificantes para veicular peptdeos e protenas (RAO; SHAO,
2008; RAO; AGARWAL; SHAO, 2008; RAO; YAJURVEDI; SHAO, 2008).
72
Peptdeos e protenas so estruturas hidroflicas, porm apresentam baixa

biodisponibilidade oral devido a duas principais razes: degradao por
enzimas do trato gastrointestinal e baixa capacidade de permeao atravs das
membranas intestinais por causa do grande tamanho das cadeias (RAO;
SHAO, 2008).
Apesar dos SEDDS serem estudados principalmente para veicularem
molculas hidrofbicas, os autores desses estudos propuseram veicular as
protenas em um meio lipdico, pois os lipdios so geralmente bem absorvidos
no intestino por diferentes mecanismos: difuso passiva, pinocitose ou
absoro atravs do sistema linftico. Portanto, o objetivo era manter os
peptdeos estudados no interior da fase oleosa da formulao quando esta
fosse dispersa dentro do trato gastrointestinal (RAO; SHAO, 2008).
A solubilidade de peptdeos em leos quase nula, o que foi um grande
empecilho para o estudo desenvolvido. No entanto, os autores empregaram
uma tcnica de disperso slida para solucionar esse problema e conseguir
incorporar as protenas na fase oleosa. As protenas foram dispersas em nvel
molecular em um material anfiflico como fosfolipdios e ento essa disperso
slida foi dissolvida no leo. O modelo de peptdeo utilizado foi a betalactamase
e,
de
acordo
com
os
autores,
foi
possvel
aumentar
significativamente a biodisponibilidade oral (cerca de 1,5 vezes maior que a

protena em soluo administrada em ratos) (RAO; SHAO, 2008; RAO;
YAJURVEDI; SHAO, 2008). Estes estudos demonstraram que os sistemas
autonanoemulsificantes tambm tm potencial para veiculao de protenas.
Outro exemplo interessante sobre o uso de SEDDS como soluo para
problemas de estabilidade foi o caso do Norvir (ritonavir). Inicialmente ele era
comercializado como uma disperso amorfa semisslida contida em cpsula de
gelatina dura. No entanto, inesperadamente, a estrutura amorfa do frmaco
comeou a precipitar em uma forma cristalina de menor solubilidade no interior
da matriz de excipiente. Essa precipitao impactou negativamente na taxa de
dissoluo do frmaco e na biodisponibilidade, causando a retirada temporria
do produto do mercado em 1998. O medicamento foi reintroduzido no mercado
em 1999 aps sua reformulao, que passou a ser uma cpsula de gelatina
73
mole contendo soluo termodinamicamente estvel de ritonavir dissolvido em

veculo autoemulsificante (WADHWA; NAIR, KUMRIA, 2011).
O tipranavir, comercializado no Brasil sob o nome Elodius (Aptivus em
outros pases), um frmaco da classe de inibidores no-peptdicos de
protease (ANVISA; GURSOY; BENITA, 2004; YENI, 2003). Ao ser incorporado
em uma formulao de SEDDS veiculada em cpsulas de gelatina mole, sua
biodisponibilidade tornou-se duas vezes maior que a da formulao original
veiculada em cpsulas de gelatina dura (GURSOY; BENITA, 2004).
Por fim, outro exemplo interessante foi a formulao do frmaco
saquinavir em um sistema autoemulsificante (Fortovase). Este frmaco foi
primeiramente introduzido no mercado em 1996 em uma apresentao de
cpsula de gelatina dura oral (Invirase) (WADHWA; NAIR; KUMRIA, 2011).
Em 1997, foi lanado no mercado o Fortovase que continha em sua
formulao mono e diglicerdeos de cadeia mdia, povidona e alfa-tocoferol.
Esta formulao aumentou em at trs vezes (331%) a biodisponibilidade do
saquinavir em relao ao Invirase (MOHSIN; SHAHBA; ALANAZI, 2012;
GURSOY; BENITA, 2004). Esse aumento atribudo ao excipiente Capmul,
uma mistura de mono e diglicerdeos de cadeia mdia, que consegue dissolver
o frmaco com um alto grau, e ento o frmaco rapidamente liberado e
absorvido (GURSOY; BENITA, 2004). Esse excipiente possui a desvantagem
de apresentar reaes adversas como a diarreia (GURSOY; BENITA, 2004).
Em 2006, Fortovase foi retirado do mercado pelo laboratrio fabricante por
falta de demanda pelo produto (FDA, WADHWA; NAIR; KUMRIA, 2011).
6. Discusso
Um dos desafios deste trabalho foi conseguir uma definio adequada
para cada tipo de sistema autoemulsificante, principalmente em relao aos
sistemas automicroemulsificantes e autonanoemulsificantes, pois a definio
do que so micro e nanoemulses ainda bastante discutida. De acordo com
Solans e Sol (2012), diversos trabalhos j foram publicados tentando
esclarecer as diferenas e semelhanas entre esses sistemas coloidais, porm
ainda h confuso sobre o tema, pois o termo microemulso inapropriado,
74
uma vez que microemulses no seriam emulses, nem suas gotculas

estariam na escala micromtrica, conforme tambm j verificamos no item
Definies.
O termo microemulso surgiu nos anos 40 no trabalho de Hoar e
Schulman (1943) que produziram uma soluo homognea a partir da mistura
de uma emulso convencional com hexanol. A partir de ento, este termo foi
redefinido diversas vezes (LAWRENCE; REES, 2012), e apesar da confuso
que ele gera, permanece sendo utilizado na comunidade cientfica (SOLANS,
SOL, 2012). Para construir as definies apresentadas no item Definies,
levou-se em considerao as definies dadas por diversos autores e
procurou-se utilizar aquelas em que havia um maior consenso entre os autores.
De fato, a maioria dos autores concordam que microemulses so
sistemas
homogneos,
transparentes/translcidos,
termodinamicamente
estveis, produzidos utilizando pouca energia e que nanoemulses so

sistemas transparentes/translcidos com estabilidade cintica elevada, isto ,
no so sistemas em equilbrio, possuindo tendncia de espontaneamente
separar suas fases e preparados utilizando grande quantidade de energia
(FANUN, 2012; SPRUNK; STRACHAN; GRAF, 2012; LAWRENCE; REES,
2012; GUTIRREZ et al., 2008; SOLANS; SOL, 2012; TADROS; et al., 2004).
O ponto de maior discordncia entre os autores com relao ao tamanho das
gotculas que cada tipo de sistema produz.
importante ressaltar tambm que sistemas automicroemulsificantes /
autonanoemulsificantes no so microemulses / nanoemulses. Os sistemas
autoemulsificantes so um sistema anidro (concentrado) que no interior do
organismo, aps diluio e fraca agitao, formam sistemas que apresentam o
mesmo
tamanho
de
gotcula
comportam
como
microemulses
nanoemulses (LAWRENCE; REES, 2000).

Os sistemas autoemulsificantes so uma recente alternativa para
veiculao de frmacos pouco solveis em gua que utiliza conceitos j bem
estabelecidos da tecnologia de emulses. Esses sistemas apresentam a
capacidade nica de aumentar tanto a solubilidade quanto a permeabilidade de
diversos frmacos, assim, podem ser uma soluo no s para frmacos da
75
classe II do Sistema de Classificao Biofarmacutica, como tambm para os

das classes III e IV (SINGH et al., 2009).
De
acordo
com
KOHLI
colaboradores
(2010),
formulaes
autoemulsificantes podem ser usadas para resolver problemas de todas as

categorias do Sistema de Classificao. Para frmacos da classe I, resolveria
problemas associados degradao enzimtica e ao efluxo na parede
intestinal (KOHLI et al., 2010). J para os frmacos da classe II, resolveria
problemas associados solubilizao e biodisponibilidade e para os da
classe III, problemas associados degradao enzimtica, ao efluxo na parede
intestinal e biodisponibilidade (KOHLI et al., 2010). Por fim, para os da classe
IV, resolveria problemas associados a solubilizao, degradao enzimtica,
efluxo na parede intestinal e biodisponibilidade (KOHLI et al., 2010).
A construo de diagramas ternrios de fases uma etapa necessria e
trabalhosa do processo de formulao, principalmente quando se deseja
delimitar com preciso os limites de uma determinada fase do diagrama, j que
o tempo necessrio para atingir o equilbrio entre as fases aumenta quanto
mais prximo das concentraes dos limites entre as mesmas (BANSAL et al.,
2008; LAWRENCE; REES, 2000). Ela necessria, pois, conforme j foi
explicado no item 5.4. Formulao e Fabricao, os frmacos podem afetar
de formas diversas o processo de autoemulsificao, desde a forma at o
tamanho das gotculas.
Outro ponto desfavorvel dos sistemas autoemulsificantes a elevada
quantidade de surfactantes e cossurfactantes que entram na composio.
Como j explicado anteriormente, essas formulaes podem conter at 60% de
surfactantes. Isto pode causar irritaes no trato gastrointestinal dos pacientes
e diminuir a aceitao dos tratamento pelos mesmos, principalmente se o uso
pretendido do medicamento for crnico.
Porm, existem diversos tipos de sistemas autoemulsificantes, entre
eles, os sistemas autoemulsificantes supersaturados que foram justamente
pensados para tentar reduzir essa elevada quantidade de surfactantes,
normalmente utilizada nos SEDDS. Alm disso, pode-se optar pela utilizao
de componentes de origem natural, como as lecitinas e outros fosfolipdios
76
naturais da dieta que geralmente tem o uso considerado como seguro. Ainda
possvel afirmar que, como esse tipo de sistema pode aumentar a
biodisponibilidade dos frmacos, a concentrao dos mesmos a ser utilizada na
formulao menor, o que provavelmente reduz a incidncia de eventos
adversos relacionados ao frmaco.
Em relao produo em escala industrial, os sistemas convencionais
(lquidos) de SEDDS no demandam equipamentos sofisticados. importante
ressaltar que os sistemas autoemulsificantes so solues lipdicas, ou seja,
um equipamento provido de misturador (e encamisado) que permita o
aquecimento do contedo, seja para fundir, seja para facilitar a mistura,
suficiente para preparar a formulao. Somente no caso da produo de
sistemas autoemulsificantes slidos so necessrios equipamentos mais
especficos, como um leito fluidizado, uma peletizadora e uma compressora.
No entanto, muitos desses equipamentos j costumam fazer parte do inventrio
das fbricas.
Os sistemas autoemulsificantes so bastante versteis, pois permitem o
desenvolvimento de diversos tipos de formas farmacuticas. Podem ser
apresentados diretamente na forma lquida, ou em formas slidas, como
cpsulas de gelatina mole ou dura, ps e comprimidos de liberao imediata ou
modificada. Alm dessas apresentaes mais destinadas administrao por
via oral, tambm possvel o desenvolvimento de supositrios e vulos
destinados administrao por via retal e vaginal, respectivamente (TANG et
al., 2008). De acordo com Tang e colaboradores (2008), a tecnologia de
sistemas autoemulsificantes j foi utilizada at no desenvolvimento de
implantes, inveno que inclusive est sob proteo patentria nos Estados
Unidos da Amrica. No exemplo citado por estes autores, o implante
desenvolvido utilizando esta tcnica continha o frmaco antitumoral carmustina
e foi capaz de prolongar o tempo de meia vida do frmaco para 130 minutos
em relao aos 45 minutos obtidos com implantes convencionais (TANG et al.,
2008).
As aplicaes dos sistemas autoemulsificantes so diversas. Alm de
poderem veicular molculas ativas de estrutura definida, muitos estudos esto
77
sendo feitos em que formulaes autoemulsificantes so utilizadas para

veicular constituintes fitoqumicos de interesse de plantas medicinais, que
muitas vezes so muito pouco solveis em gua (TANG; SUN; HE, 2007;
SINGH et al., 2009). Entre as plantas mais estudadas esto as da medicina
tradicional chinesa, como Ginkgo biloba, Carduus marianus, Curcuma zedoaria
e outras (SINGH et al., 2009). Muitos desses estudos mostraram que
formulaes
autoemulsificantes
foram
capazes
de
aumentar
biodisponibilidade oral desses constituintes (TANG; SUN; HE, 2007; SINGH et

al., 2009). Isso abre a possibilidade de estudar a veiculao de constituintes
ativos de plantas medicinais brasileiras nesse tipo de sistema de liberao, de
forma a produzir medicamentos fitoterpicos com maior biodisponibilidade.
7. Concluses
Os sistemas autoemulsificantes, assim como qualquer outra tecnologia
farmacutica, apresentam algumas desvantagens que podem dificultar seu
amplo uso como um sistema de liberao de frmacos. Contudo, o grande
nmero de artigos cientficos publicados acerca deste tema e a grande
quantidade de medicamentos disponibilizados no mercado que utilizam esta
tecnologia, embora ela seja relativamente recente, mostram que se tratam de
sistemas bastante relevante e viveis economicamente. Adicionalmente,
possvel que com o avano dos estudos nesta rea, algumas destas
dificuldades venham a ser superadas. Outras questes que tambm precisam
ser mais estudadas so relativas estabilidade, melhores metodologias de
produo de SEDDS slidos em escala industrial e ao refinamento dos
modelos in vitro e in vivo para melhor predio do comportamento desses
sistemas em humanos.
Considerando tudo que j foi explicado sobre os tipos de sistemas
autoemulsificantes, os tipos de frmacos que podem ser veiculados, os
mecanismos utilizados por estes sistemas para aumentar de forma significativa
a biodisponibilidade dos frmacos, a simplicidade do processo de produo de
SEDDS convencionais e a ampla variedade de formas farmacuticas que
podem ser obtidas e os exemplos citados da literatura e do mercado, possvel
78
concluir que os SEDDS so uma alternativa vivel e eficiente para a veiculao

no s de substncias pouco solveis em gua, como tambm de substncias
hidroflicas.
Por fim, importante ressaltar que, embora tenha sido encontrada uma
grande quantidade de artigos cientficos sobre este tema, a maioria deles foi
publicada em revistas estrangeiras e na lngua inglesa o que pode ser uma
barreira ao acesso a informaes sobre estes sistemas no Brasil. Portanto,
este extenso trabalho de reviso bibliogrfica em portugus pode vir a ser uma
grande contribuio para a divulgao e possvel aplicao desta tecnologia no
nosso pas.
8. Referncias
ABDALLA, A.; MDER, K.. Preparation and characterization of a self-emulsifying pellet
formulation. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics,
Hallelsaale, v. 66, n. 1, p.220-226, 2007
ABDALLA, A.; KLEIN, S.; MDER, K.. A new self-emulsifying drug delivery system
(SEDDS) for poorly soluble drugs: Characterization, dissolution, in vitro digestion and
incorporation into solid pellets. European Journal of Pharmaceutical Sciences, v.
35, p.457-464, 2008.
AGENCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA (Brasil). Consulta de Produtos
Medicamento
(Cefpodoxime
proxetil)
Disponvel
em:
<http://www7.anvisa.gov.br/datavisa/consulta_produto/Medicamentos/frmConsultaMedicament
osPersistir.asp>. Acessado em 29/07/2013.
AGENCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA (Brasil). Consulta de Produtos
Medicamento
(Tipranavir)
Disponvel
em:
http://www7.anvisa.gov.br/datavisa/consulta_produto/Medicamentos/frmConsultaMedic
amentosPersistir.asp. Acessado em 26/08/2013.
AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA (Brasil). Resoluo RE 1.414 de 2
de
agosto
de
2002.
Disponvel
em:
<
http://www.anvisa.gov.br/anvisalegis/resol/2002/1414_02re.htm>.
Acessado
em
29/07/2013.
ALANY, R. G. et al. Microemulsion Systems and Their Potential as Drug Carriers. In:
FANUN, Monzer. Microemulsions: Properties and Applications. Boca Raton: Crc
Press, 2009. p. 247-280.
AMIDON, G. L., et al. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the
correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. Pharmaceutical
Researches, v. 12, p. 413-420, 1995.
HUMBERSTONE, A. J.; CHARMAN, W. N.. Lipid-based vehicles for the oral delivery of
poorly water soluble drugs. Advanced Drug Delivery Reviews, v. 25, p.103-128,
1997.
79
ASH, M.; ASH, I. (Comp.). Handbook of Green Chemicals. 2. ed. New York: Synapse
Information Resources Inc., 2004.
ATEF, E.; BELMONTE, A. A.. Formulation and in vitro and in vivo characterization of a
phenytoin self-emulsifying drug delivery system (SEDDS). European Journal Of
Pharmaceutical Sciences, v. 35, p.257-263, 2008.
AYACHE, J. et al. Artifacts in Transmission Electron Microscopy. In: AYACHE, J. et al.
Sample Preparation Handbook for Transmission Electron Microscopy:
Methodology. Nova Iorque: Springer New York, 2010. p. 125-170.
BACHYNSKY, M. O. et al. Factors affecting the efficiency of self-emulsifying oral
delivery system. Drug Development And Industrial Pharmacy, v. 23, p.809-816,
1997.
BAILLIE, A. J.; AL-ASSADI; FLORENCE, A. T.. Influence of non-ionic surfactant
structure on motility inhibition of Tetrahymena elliotti: a model for surfactant-membrane
interactions. International Journal of Pharmaceutics, v. 53, p.241-248, 1989.
BALAKRISHNAN, P. et al. Enhanced oral bioavailability of Coenzyme Q10 by selfemulsifying drug delivery systems. International Journal of Pharmaceutics, v. 374,
n. 1-2, p.66-72, 2009.
BANSAL, T. et al. Solid Self-Nanoemulsifying Delivery Systems as a Platform
Technology for Formulation of Poorly Soluble Drugs. Critical Reviews In
Therapeutic Drug Carrier Systems, v. 25, n. 1, p. 63-116, 2008.
BEVAN, C. D.; LLOYD, R. S.. A High-Throughput Screening Method for the
Determination of Aqueous Drug Solubility Using Laser Nephelometry in Microtiter
Plates. Analytical Chemistry, Londres, v. 72, n. 8, p.1781-1787, 2000.
BORHADE, V.; NAIR, H.; HEGDE, D.. Design and Evaluation of Self-Microemulsifying
Drug Delivery System (SMEDDS) of Tacrolimus. Aaps Pharmscitech, v. 9, n. 1, p.13219, 2008.
CHAKRABORTY, S. et al. Lipid An emerging platform for oral delivery of drugs with
poor bioavailability. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, v.
73, p.1-15, 2009.
CHARMAN, W. N.; STELLA, V.J. Transport of lipophilic molecules by the intestinal
lymphatic system. Advanced Drug Delivery Reviews, v. 7, p.1-14, 1991.
CHEN, M.. Lipid excipients and delivery systems for pharmaceutical development: A
regulatory perspective. Advanced Drug Delivery Reviews, v. 60, p.768-777, 2008.
COLE, E. T.; CAD, D.; BENAMEUR, H.. Challenges and opportunities in the
encapsulation of liquid and semi-solid formulations into capsules for oral administration.
Advanced Drug Delivery Reviews, v. 60, p.747-756, 2008.
CONSTANTINIDES, P. P. Lipid Microemulsions for Improving Drug Dissolution and
Oral Absorption: Physical and Biopharmaceutical Aspects. Pharmaceutical Research,
v. 12, n. 11, p. 1561-1572, 1995.
DATE, A. A.; NAGARSENKER, M. S. Design and evaluation of self-nanoemulsifying
drug delivery systems (SNEDDS) for cefpodoxime proxetil. International Journal of
Pharmaceutics, v. 329, n. 1-2, p.166-172, 2007.
DE LUCCA, J. M. et al. Cpsulas Duras com Enchimento Lquido ou Semi-slido: Uma
Reviso sobre sua Produo e Aplicao na Liberao de Frmacos. Acta
Farmacutica Bonaerense, v. 24, n. 3, p. 458-467, 2005.
80
DEDAVID, B. A.; GOMES, C. I.; MACHADO, Giovanna. MICROSCOPIA

ELETRNICA DE VARREDURA Aplicaes e preparao de amostras: Materiais
Polimricos, metlicos e semicondutores. Porto Alegre: Edipucrs, 2007.
DHIRENDRA, K et al. Solid dispersions: a review. Pakistan
Pharmaceutical Sciences, v. 22, n. 2, p.234-246, abr. 2009.
Journal
of
ELNAGGAR, Y. S. R.; EL-MASSIK, M. A.; ABDALLAH, O. Y.. Self-nanoemulsifying

drug delivery systems of tamoxifen citrate: Design and optimization. International
Journal of Pharmaceutics, v. 380, p.133-141, 2009.
EISAI
CO.
LIMITED.
Infree.
Disponvel
em:
<
http://eisai.jp/medical/products/di/EPI/INF_C-SC_EPI.pdf >. Acessado em 31 out.
2013.
ENCYCLOPDIA BRITANNICA. Nephelometry and turbidimetry. 2013. Disponvel
em:
<http://global.britannica.com/EBchecked/topic/409243/nephelometry-andturbidimetry>. Acesso em: 28 out. 2013.
FARMACOPEIA Brasileira, 5. ed. Braslia:Editora Fiocruz, 2010.
FANUN, M.. Microemulsions as delivery systems. Current Opinion In Colloid &
Interface Science, v. 17, p.306-313, 2012.
FOOD AND DRUG ADMINISTRATION (Estados Unidos). Fortovase distribution to be
discontinued.
Disponvel
em:
<
http://www.fda.gov/forconsumers/byaudience/forpatientadvocates/hivandaidsactivities/
ucm124862.htm>. Acessado em 29/07/2013.
GALLETI, S. R.. Electron microscopy of pharmaceutical systems. Biolgico, So
Paulo, v. 65, n. 1/2, p.33-35, 2003.
GATTEFOSS.
Labrafac
PG.
Disponvel
http://www.gattefosse.com/node.php?articleid=168?. Acesso em: 29 out. 2013.
em:
GENUS
PHARMACEUTICALS
LIMITED.
FENOGAL.
Disponvel
em:
<
http://www.drugs.com/uk/fenogal-200mg-capsules-leaflet.html >. Acesso em 31 out.
2013.
GERSHANIK, T.; BENITA, S.. Self-dispersing lipid formulations for improving oral
absorption of lipophilic drugs. European Journal of Pharmaceutics and
Biopharmaceutics, v. 50, n. 1, p. 179-188, 2000.
GIBAUD, S.; ATTIVI, D.. Microemulsions for oral administration and their therapeutic
applications. Expert Opinion on Drug Delivery, v. 8, n. 9, p.937-951, 2012
GUPTA, S.; CHAVHAN, S.; SAWANT, K. K. Self-nanoemulsifying drug delivery system
for adefovir dipivoxil: Design, characterization, in vitro and ex vivo evaluation. Colloid
and Surfaces A: Physicochemical And Engineering Aspects, v. 392, p.145-155,
2011.
GURSOY, R. N.; BENITA, S.. Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) for
improved oral delivery of lipophilic drugs. Biomedicine & Pharmacotherapy, v. 58,
n.3, p. 173-182, 2004.
GUTIRREZ, J. M. et al. Nano-emulsions: New applications and optimization of their
preparation. Current Opinion In Colloid & Interface Science, v. 13, p.245-251, 2008.
HARRIS, D. C.. Anlise Qumica Quantitativa. 6. ed. Rio de Janeiro: Ltc, 2005. 143 p.
81
HAUSS, D. J.. Oral lipid-based formulations. Advanced Drug Delivery Reviews, v.

59, n. 7, p. 667-676, 2007.
HIRATSUKA, R. S.; SANTILLI, C. V.; PULCINELLI, S. H.. O processo sol-gel: uma
viso fsico-qumica. Qumica Nova, v. 18, n. 2, p.171-180, 1995.
HONG, J. et al. A new self-emulsifying formulation of itraconazole with improved
dissolution and oral absorption. Journal of Controlled Release, v. 110, p.332-338,
2006.
JANNIN, V.; Musakhanian, J.; Marchaud, D. Approaches for the development of solid
and semi-solid lipid-based formulations. Advanced Drug Delivery Reviews, v. 60, n.
6, p.734-746, 2008.
KAWABATA, Y. et al. Formulation design for poorly water-soluble drugs based on
biopharmaceutics classification system: Basic approaches and practical applications.
International Journal of Pharmaceutics, v. 420, p.1-10, 2011.
KATZUNG, B. G.. Farmacologia Bsica e Clnica. 12. ed. Rio de Janeiro: Mcgrawhill, 2013. 1242 p.
KHOO, S. et al. Formulation design and bioavailability assessment of lipidic selfemulsifying formulations of halofantrine. International Journal of Pharmaceutics, v.
167, p.155-164, 1998.
KLANG, V.; VALENTA, C.; MATSKO, N. B.. Electron microscopy of pharmaceutical
systems. Micron, v. 44, p.45-74, 2013.
KLEINEBUDDE, P. Application of low substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC) in
the production of pellets using extrusion-spheronization. International Journal of
Pharmaceutics, v. 96, p. 19-28, 1993b.
KLEINEBUDDE, P.; LINDNER, H. Experiments with an instrumented twin-screw
extruder using a single-step granulation/extrusion process. International Journal of
Pharmaceutics, v. 94, p. 49-58, 1993a.
KOHLI, K. et al. Self-emulsifying drug delivery systems: An approach to enhance oral
bioavailability. Drug Discovery Today, v. 15, n. 21-22, p.958-965, 2010.
KOMMURU, T. R. et al. Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) of coenzyme
Q10: formulation development and bioavailability assessment. International Journal
of Pharmaceutics, v. 212, n. 2, p. 233-246, 2001.
KUENTZ, M.; LEUENBERGER, H.; KOLB, M.. Fracture in disordered media and
tensile strength of microcrystalline cellulose tablets at low relative densities.
International Journal Of Pharmaceutics, v. 182, p.243-255, 1999.
KUMAKURA, S. et al. Inhibitory effect of indomethacin farnesil, a novel
antiinflammatory prodrug, on carrgeenin-induced inflammation in rats. Agents and
Actions, v. 29, n. 3-4, p.286-291, 1990.
KUMAR, G. P.; RAJESHWARRAO, Pogaku. Nonionic surfactant vesicular systems for
effective drug deliveryan overview. Acta Pharmaceutica Sinica B, v. 4, n. 1, p.208219, 2011.
LACHMAN, L.; LIEBERMAN, H. A.; KANIG, J. L. Teoria e pratica na industria
farmaceutica. 2. ed. Lisboa: Fundacao Calouste Gulbenkian / Lisboa, 2001. 500 p.
LAWRENCE, M. J.; REES, G. D. Microemulsion-based media as a novel drug delivery
systems. Advanced Drug Delivery Reviews, v. 45, p.89-121, 2000.
82
LI, P. et al. Effect of combined use of nonionic surfactant on formation of oil-in-water

microemulsions. International Journal of Pharmaceutics, v. 288, p.27-34, 2005.
MACGREGOR, K. J. et al. Influence of lipolysis on drug absorption from the
gastrointestinal tract. Advanced Drug Delivery Reviews, v. 25, p.33-46, 1997.
MAHMOUD, E. A.; BENDAS, E. R.; MOHAMED, M. I. Preparation and Evaluation of
Self-nanoemulsifying Tabelts of Carvedilol. Aaps Pharmscitech, v. 10, n. 1, p.183192, 2009.
MARTEN, B.; PFEUFFER, M.; SCHREZENMEIR, J.. Medium-chain triglycerides.
International Dairy Journal, v. 16, n. 11, p1374-1382, 2006.
MEYER, H. W.; RICHTER, W.. Freeze-fracture studies on lipids and membranes.
Micron, v. 32, p.615-644, 2001.
MOHSIN, K.; SHAHBA, A. A.; ALANAZI, F. K. Lipid Based Self Emulsifying
Formulations for Poorly Water Soluble Drugs - An Excellent Opportunity. Indian
Journal of Pharmaceutical Education And Research, India, v. 46, n. 2, p.88-96,
2012.
MU, H.; HOLM, R.; MLLERTZ, A.. Lipid-based formulations for oral administration of
poorly water-soluble drugs. International Journal of Pharmaceutics, v. 453, n. 1, p.215224, 2013.
MLLERTZ, A. et al. New perspectives on lipid and surfactant based drug delivery
systems for oral delivery of poorly soluble drugs. Journal of Pharmacy And
Pharmacology, v. 62, n. 11, p.1622-1636, 2010.
NICOLAOS, G. et al. Improvement of cefpodoxime proxetil oral absorption in rats by an
oil-in-water submicron emulsion. International Journal Of Pharmaceutics, v. 263,
p.165-171, 2003.
ODEBERG, J. M. et al. Lipid drug delivery and rational formulation design for lipophilic
drugs with low oral bioavailability, applied to cyclosporine. European Journal of
Pharmaceutical Sciences, v. 20, n. 4-5, p. 375-382, 2003.
O'DRISCOLL, C. M.. Lipid-based formulations for intestinal lymphatic delivery.
European Journal Of Pharmaceutical Sciences, v. 15, p.405-415, 2002.
O'DRISCOLL, C. M.; GRIFFIN, B. T.. Biopharmaceutical challenges associated with
drugs with low aqueous solubilityThe potential impact of lipid-based formulations.
Advanced Drug Delivery Reviews, v. 60, p.617-624, 2008.
PANACEA
BIOTEC
LIMITED.
Panimun
Bioral.
Disponvel
em:
<
http://www.panaceabiotec.com/product-pdf/Panimun-Bioral.pdf >. Acesso em 30 out.
2013.
PANACEA BIOTEC LIMITED. Licensing Panimun Bioral. Disponvel em: <
http://www.panaceabiotec.com/licensing/panimun_bioral.pdf >. Acesso em 30 out.
2013.
PANACEA BIOTEC LIMITED. Amarjit Singh; Rajesh Jain. Pharmaceutical
compositions containing cyclosporine. US005945398A, 9 jun 1998, 31 ago. 1999.
Disponvel em: < http://www.google.co.in/patents/US5945398 >. Acessado em 31 out
2013.
PANACEA BIOTEC LIMITED. Amarjit Singh; Rajesh Jain. Pharmaceutical
composition comprising cyclosporine. US006346511B1, 10 maio 2000, 12 fev.
83
2002. Disponvel em: < http://www.google.co.in/patents/US6346511 >. Acessado em

31 out 2013.
PATEL, A. R.; VAVIA, P. R. Preparation and In Vivo Evaluation of SMEDDS (SelfMicroemulsifying Drug Delivery System) Containing Fenofibrate. The Aaps Journal, v.
9, n. 3, p. E344-E352, 2007.
PORTER, C. J. H. et al. Enhancing intestinal drug solubilization using lipid-based
delivery systems. Advanced Drug Delivery Reviews, v. 60, p.673-691, 2008.
PORTER, C. J. H.; CHARMAN, W. N. In vitro assessment of oral lipid based
formulations. Advanced Drug Delivery Reviews, v. 50, p.127-147, 2001.
POUTON, C. W.. Formulation of self-emulsifying drug delivery systems. Advanced
Drug Delivery Reviews, v. 25, p.47-58, 1997.
POUTON, C. W.. Formulation of poorly water-soluble drugs for oral administration:
Physicochemical and physiological issues and the lipid formulation classification
system. European Journal Of Pharmaceutical Sciences, v. 29, p.278-287, 2006.
POUTON, C. W. Lipid formulations for oral administration of drugs: non-emulsifying,
self-emulsifying and self-microemulsifying drug delivery systems. European Journal
of Pharmaceutical Sciences, v. 11, supl. 2, p. S93-S98, 2000.
POUTON, C. W. Self-emulsifying drug delivery systems: assessment of the efficiency
of emulsification. International Journal of Pharmaceutics, v. 27, p.335-348, 1985.
POUTON, C. W.; PORTER, Christopher J. H. Formulation of lipid-based delivery
systems for oral administration: Materials, methods and strategies. Advanced Drug
Delivery Reviews, v. 60, n. 6, p. 625-637, 2008.
RAO, S. V. R.; AGARWAL, P.; SHAO, J.. Self-nanoemulsifying drug delivery systems
(SNEDDS) for oral delivery of protein drugs: II. In vitro transport study. International
Journal Of Pharmaceutics, v. 362, p.10-15, 2008.
RAO, S. V. R.; SHAO, J.. Self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS) for
oral delivery of protein drugs: I. Formulation development. International Journal of
Pharmaceutics, v. 362, p.2-9, 2008.
RAO, S. V. R.; YAJURVEDI, K.; SHAO, J.. Self-nanoemulsifying drug delivery systems
(SNEDDS) for oral delivery of protein drugs: III. In vivo oral absorption study.
International Journal of Pharmaceutics, v. 362, p.16-19, 2008.
ROCHE
LABORATORIES.
Accutane.
Disponvel
em:
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/018662s060lbl.pdf . Acessado em
9 Nov 2013.
ROWE, R. C; SHESKEY, P. J.; QUINN, Marian e (Ed.). Handbook of Pharmaceutical
Excipients. 6. ed. Londres: Pharmaceutical Press, 2009.
SARPAL, K.; PAWAR, Y. B.; BANSAL, A. K.. Self-emulsifying Drug Delivery Systems:
A Strategy to Improve Oral Bioavailability. Current Research & Information On
Pharmaceuticals Sciences, Nagar, v. 11, n. 3, p.42-49, 2010.
SCHAFFAZICK, S. R.; GUTERRES, S. S.. Caracterizao e estabilidade fsicoqumica de sistemas polimricos nanoparticulados para administrao de frmacos.
Qumica Nova, v. 26, n. 5, p. 726-737, 2003.
SCHREIER, S.; MALHEIROS, S. V. P.; PAULA, E.. Surface active drugs: selfassociation and interaction with membranes and surfactants: Physicochemical and
biological aspects. Biochimica Et Biophysica Acta, v. 1508, p.210-234, 2000.
84
SHAH, N. H. et al. Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) with polyglycolyzed

glycerides for improving in vitro dissolution and oral absorption of lipophilic drugs.
International Journal of Pharmaceutics, China, v. 106, p.15-23, 1994.
SHANMUGAM, S. et al. Enhanced bioavailability and retinal accumulation of lutein
from self-emulsifying phospholipid suspension (SEPS). International Journal Of
Pharmaceutics, v. 412, n. , p.99-105, 2011.
SINGH, B. et al. Self-Emulsifying Drug Delivery Systems (SEDDS): Formulation
Development, Characterization, and Applications. Critical Reviews In Therapeutic
Drug Carrier Systems, v. 26, n. 5, p. 427-521, 2009.
SOLANS, C.; SOL, I.l. Nano-emulsions: Formation by low-energy methods. Current
Opinion In Colloid & Interface Science, v. 17, p.246-254, 2012.
SPRUNK, A.; STRACHAN, C. J.; GRAF, A.. Rational formulation development and in
vitro assessment of SMEDDS for oral delivery of poorly water soluble drugs. European
Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 46, p.508-515, 2012.
STRICKLEY, R. G. Currently Marketed Oral Lipid-Based Dosage Forms: Drug
Products and Excipients. In: HAUSS, David J. (Ed.). Oral Lipid-Based Formulations:
Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs. New Jersey: Informa
Healthcare, 2007. Cap. 1. p. 1-31.
TADROS, T. et al. Formation and stability of nano-emulsions. Advances In Colloid
And Interface Science, v. 108-109, p.303-318, 2004.
TANG, B. et al. Development of solid self-emulsifying drug delivery systems:
preparation techniques and dosage forms. Drug Discovery Today, v. 13, n. 13/14, p.
606-612, 2008.
TANG, J.; SUN, J.; HE, Z.. Self-emulsifying drug delivery systems: Strategy for
improving oral delivery of poorly soluble drugs. Current Drug Therapy, v. 2, n. 1, p.
85-93, 2007.
TARR, Bryan D.; YALOWSKY, Samuel H. Enhanced Intestinal Absorption of
Cyclosporine in Rats Trough the Reduction of Emulsion Droplet Size. Pharmaceutical
Research, v. 6, n. 1, p. 40-43, 1989.
THO, I.; KLEINEBUDDE, P.; SANDE, S. A.. Extrusion/spheronization of pectin-based
formulations: I. Screening of important factors. Aaps Pharmscitech, v. 2, n. 4, p.54-62,
dez. 2001.
VYAS, T. K.; SHAHIWALA, A.; AMIJI, M. M.. Improved oral bioavailability and brain
transport of Saquinavir upon administration in novel nanoemulsion formulations.
International Journal Of Pharmaceutics, v. 347, p.93-101, 2008.
WADHWA, J.; NAIR, A.; KUMRIA, R.. Self-emulsifying therapeutic system: a potential
approach for delivery of lipophilic drugs. Braz. J. Pharm. Sci., So Paulo, v. 47, n. 3,
Set.
2011.
Disponvel
em
<http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S198482502011000300003&lng=en&nrm=iso>. Acessado em
05
Ago.
2013.
http://dx.doi.org/10.1590/S1984-82502011000300003
WANG, L. et al. Design and optimization of a new self-nanoemulsifying drug delivery
system. Journal of Colloid And Interface Science, v. 330, n. 2, p. 443-448, 2009.
WEI, Y. et al. Enhanced oral bioavailability of silybin by a supersaturatable selfemulsifying drug delivery system (S-SEDDS). Colloids And Surfaces A:
Physicochemical And Engineering Aspects, v. 396, n. , p.22-28, 2012.
85
YAP, S. P.; YUEN, K. H.. Influence of lipolysis and droplet size on tocotrienol
absorption
from
self-emulsifying
formulations.
International
Journal of
Pharmaceutics, v. 281, p.67-78, 2004.
YENI, P.. Tipranavir: A Protease Inhibitor From a New Class With Distinct Antiviral
Activiy. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, v. 34, p.S91-S94, set.
2003.
YI, T. et al. A new solid self-microemulsifying formulation prepared by spray-drying to
improve the oral bioavailability of poorly water soluble drugs. European Journal of
Pharmaceutics and Biopharmaceutics, v. 70, p.439-444, 2008.
YU, L. X. et al. Biopharmaceutics Classification System: The Scientific Basis for
Biowaiver Extensions. Pharmaceutical Research, v. 19, n. 7, p.921-925, Jul. 2002.

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FUNDAO OSWALDO CRUZ

INSTITUTO DE TECNOLOGIA EM FRMACOS / FARMANGUINHOS / CTM

RAQUEL GOELZER MACHADO DOS SANTOS

RAQUEL GOELZER MACHADO DOS SANTOS

Monografia apresentada ao Curso de

requisito para a obteno do ttulo de

Ficha catalogrfica elaborada pela

Ao Professor Dr. Helvcio e MSc. Lvia, obrigado pela dedicao e pela

Sistemas autoemulsificantes (SEDDS) so sistemas de liberao de

autoemulsificantes podem solucionar estas questes por diversos mecanismos,

The Self-Emulsifying Systems are a lipid-based drug delivery system

caractersticas de solubilidade e permeabilidade dos frmacos das classes II, III

leo/surfactante/gua e suas vrias possveis regies.....................................44

Caractersticas, Vantagens e Desvantagens.....................................................26

AIDS Sndrome da Imunodeficincia Adquirida

5.2.4.3. SEDDS slidos....................................................................................32

5.5.4. Medio do potencial zeta....................................................................65

biodisponibilidade definida como a velocidade e a extenso da absoro de

(Farmacopeia Brasileira, 2010).

hidrofilicidade e, consequentemente, baixa solubilidade em gua (GURSOY,

extenso de absoro de um frmaco contido em uma forma farmacutica de

Permeabilidade (1 x 10-6 cm/s)

Volume requerido para dissolver a maior dose (ml)

A Figura 1 tambm ilustra atravs dos eixos das abscissas e ordenadas,

solvel. J para ser considerado altamente permevel, o frmaco precisa sofrer

para veicular frmacos pouco solveis em gua, como os sistemas de base

Figura 1: Possveis estratgias de formulao para modificar as caractersticas de

Entre os sistemas de liberao oral de frmacos, h aqueles de base

autoemulsificantes (incluindo automicro e autonanoemulsificantes) e disperses

sistemas tm como vantagem proporcionar uma melhoria da dissoluo dos

(ODRISCOLL; GRIFFIN, 2008; PORTER; CHARMAN, 2001; ODEBERG et al.,

lipoprotenas intestinais. Assim, os veculos lipdicos aumentam o transporte

concentradas dessas substncias era necessria para se evitar o transporte de

autoemulsificantes so: os tipos de sistemas autoemulsificantes (incluindo suas

autoemulsificantes podem apresentar no futuro, uma vez que so formulaes

desenvolvimento de estruturas novas quando estas apresentam problemas de

Definir os sistemas autoemulsificantes, incluindo os tipos especiais,

Identificar os principais excipientes utilizados nas formulaes desses

Descrever as tcnicas de preparo de sistemas autoemulsificantes.

Descrever as tcnicas de avaliao de sistemas autoemulsificantes.

Levantar na literatura exemplos interessantes de utilizao desses

autoemulsificantes como sistemas de liberao de frmacos.

BALAKRISHNAN, et al, 2009; SHAH et al., 1994).

(SOLANS, SOL, 2012). De acordo com Solans e Sol (2012), no existe um

surfactantes e apresenta tambm um polmero inibidor de precipitao, solvel

em gua. A formulao desses sistemas visa gerar e manter in vivo um estado

autoemulsificantes slidas obtidas atravs do encapsulamento direto de

formulao de SEDDS, so utilizados triglicerdeos de cadeia mdia e de

(triglicerdeos) vegetais, podem ser usados na composio do veculo lipdico e

problemas de toxicidade. As cadeias de cidos graxos que compem a

qumica dos glicerdeos mistos depende no s da origem do triglicerdeo de

digeridos, por serem similares aos produtos de degradao natural dos

capacidade de solubilizar os frmacos. Alm dessas vantagens, sob o ponto de

Alm dos triglicerdeos e dos glicerdeos mistos, h uma grande

Possvel (is) uso(s)

Captex 8000 (Abitec Co)

Captex 1000 (Abitec Co)

Capmul MCM C-10 (Abitec Co)

Captex 500 P (Abitec Co)

Nome comercial (Fornecedor)

Capmul MCM C-8 (Abitec Co)

GRAS, FDA IIG

Esses excipientes lipdicos semissintticos so geralmente preparados

pela combinao qumica de cidos graxos ou de glicerdeos saturados de