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REVISIONES
Hipercolesterolemia y disfuncin endotelial:
mecanismos implicados
V. Cachofeiro Ramos, S. Vzquez-Prez, N. de las Heras Jimnez, E. Cediel Gil,
D. Sanz-Rosa, E. Olivares y V. Lahera Juli
Departamento de Fisiologa. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid

El endotelio desempea un papel clave en la regulacin de la funcin vascular al liberar, en respuesta a

distintos estmulos, numerosos factores vasoactivos.
La hiperlipidemia, as como otros factores de riesgo
cardiovascular, alteran ese papel homeosttico que
desempea el endotelio en la regulacin de la funcin vascular. Uno de los mecanismos fundamentales que subyacen a la disfuncin endotelial parece
ser una disminucin en la disponibilidad de xido
ntrico (NO), lo que permite la sobreexpresin de las
acciones de factores que se oponen a los efectos beneficiosos y protectores de ste sobre la pared vascular. Diversos mecanismos podran ser responsables
de esta menor disponibilidad de NO, desde alteraciones en su sntesis a una mayor degradacin como
consecuencia de un aumento del estrs oxidativo. En
pacientes hipercolesterolmicos la reduccin de los
niveles de colesterol conlleva una mejora de la funcin endotelial, lo que indicara que la elevacin de
dichos niveles podra activar diversos mecanismos
que alteraran el normal funcionamiento del endotelio. Sin embargo, existen otros grupos de frmacos,
como los antioxidantes o los que bloquean el sistema renina-angiotensina, que han demostrado un
efecto beneficioso sobre la funcin endotelial tanto
en estudios clnicos como experimentales.
Palabras clave: antagonistas de los receptores de angiotensina, antioxidantes, dislipidemia, estatinas, estrs oxidativo, funcin endotelial, inhibidores de la enzima de
conversin de la angiotensina, lipoprotenas de baja
densidad.

Hypercholesterolemia and endothelial

dysfunction: mechanisms involved
Endothelium plays a key role in the regulation of vascular function by releasing numerous vasoactive factors. This release occurs in response to different stimuli. Dyslipidemia, as well as other cardiovascular
risk factors, alters the homeostatic role that the endothelium exerts on vascular function. One of the main
mechanisms underlying the endothelial dysfunction
associated with dyslipidemia seems to be a decrease
in nitric oxide (NO) availability. This situation allows
the over-expression of factors that exert actions which
oppose the beneficial and protective effects of NO on
the vascular wall. Several mechanisms could account
for the minor NO availability in hyperlipidemia, including changes in NO synthesis and a major degradation due to an increase in oxidative stress. In patients with hypercholesterolemia the reduction in
plasma lipids is associated with amelioration of endothelial function. This suggests the important role of
high cholesterol plasma levels in the alteration of endothelial function in hypercholesterolemia. However,
there are other drugs that can improve endothelial
function in dyslipidemia in both clinical and experimental studies such as antioxidants and drugs that interact with the renin-angiotensin system.
Key words: angiotensin II receptor antagonists, antioxidants, dyslipidemia, statins, oxidative stress, endothelial function, angiotensin converting enzyme inhibitors, low-density lipoprotein.

Cachofeiro V, Vzquez-Prez S, de las Heras N, Cediel E,

Sanz-Rosa D, Olivares E, Lahera V. Hipercolesterolemia y disfuncin endotelial: mecanismos implicados. Hipertensin
2003;20(3):116-26.

Introduccin
El endotelio est formado por una monocapa
de clulas altamente especializadas que constiCorrespondencia:
V. Cachofeiro.
Departamento de Fisiologa.
Facultad de Medicina.
Universidad Complutense.
28040 Madrid.
Correo electrnico: vcara@med.ucm.es

116

tuyen la estructura interna de todo el sistema

circulatorio y separa el espacio vascular de los
tejidos subyacentes. El endotelio no es slo la
interfase entre la sangre y el tejido vascular, sino
que es el principal rgano de regulacin de la
funcin vascular ya que es capaz de liberar numerosos factores vasoactivos1, 2. Estos factores
se liberan en respuesta a diferentes estmulos,
tanto fsicos (flujo, presin arterial) como qumicos, producidos tanto por las clulas sanguneas como por distintos tejidos. En condiciones

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CACHOFEIRO RAMOS V, ET AL. HIPERCOLESTEROLEMIA Y DISFUNCIN ENDOTELIAL: MECANISMOS IMPLICADOS

normales las clulas endoteliales modulan la

funcin vascular ejerciendo un tono vasodilatador, controlando el intercambio entre los compartimentos extra e intravascular, inhibiendo la
activacin y la agregacin plaquetaria, la trombogeneidad de la sangre, la adhesin de leucocitos a las clulas endoteliales y la proliferacin
y crecimiento de las clulas del msculo liso3-5.
Para que el endotelio pueda ejercer todas estas
funciones es necesaria la integridad anatmica y
funcional del mismo. En presencia de factores de
riesgo cardiovascular como la hipercolesterolemia, la hipertensin, la diabetes, el envejecimiento, el tabaquismo o la menopausia se alteran
drsticamente estas funciones. En estas condiciones se pierde el papel homeosttico que ejerce el
endotelio sobre la funcin vascular como consecuencia de cambios en el patrn de produccin
y liberacin de factores vasoactivos derivados del
endotelio. Esta situacin de desequilibrio se denomina disfuncin endotelial6, 7.

Efecto de la hipercolesterolemia
sobre la funcin endotelial
Aunque las clulas endoteliales desarrollan mecanismos de defensa frente a las agresiones,
no impide que stas afecten a su funcin, ya
que son muy sensibles a cambios en las condiciones ambientales. En concreto, las alteraciones metablicas que dan lugar a unos niveles
aumentados de lpidos circulantes, especialmente lipoprotenas de baja densidad (LDL), favorecen su paso a travs de las uniones entre las
clulas endoteliales y su acumulacin en la
matriz subendotelial, donde son retenidas al
interaccionar con los proteoglicanos de la misma8, 9. El inicio del desarrollo aterosclertico
produce cambios en la funcin del endotelio
consecuencia de alteraciones en la sntesis de
factores vasoactivos. Dichos cambios son debidos a la estimulacin de sensores en la membrana de las clulas endoteliales que conllevan
a la induccin de genes que codifican los factores endoteliales que en condiciones normales
estn reprimidos y la inhibicin de otros, expresados en condiciones normales. Estos cambios
gnicos se producen por la activacin de una
serie de factores de transcripcin implicados en
la induccin/represin de los genes, que determina la activacin de las clulas endoteliales10-12.
Entre estos factores de transcripcin se encuentran las protenas de unin a elementos de regulacin por esteroles (SREBPs) y el factor nuclear kappa beta (NF-B) 10, 13. Los primeros
modulan la expresin de enzimas implicadas
en la sntesis endgena de colesterol en la pared vascular, as como los receptores para LDL,
las lipoprotenas de alta densidad (HDL), la lipoprotena lipasa y PPAR14. En relacin con el

factor NF-B, en los ltimos aos se ha puesto

de manifiesto la importancia de este factor de
transcripcin en la activacin de las clulas endoteliales15-17. Su activacin, a diferencia de
otros factores de transcripcin, no requiere induccin de su expresin ya que se encuentra
en el citoplasma en forma inactiva como consecuencia de la unin de protenas inhibidoras
denominadas genricamente IB al heterodmero (p50/p65). Una vez activado se trasloca al
ncleo donde activa la transcripcin de genes
diana que tienen en su promotor elementos de
respuesta B. Entre los genes modificados se encuentran el gen de la pre-pro-endotelina, de
molculas de adhesin (ICAM-1, VCAM-1, P-selectina), de quimioquinas como el MCP-1 (protena quimiotctica de monocitos), de citoquinas como interleucina (IL)-6 y factor de necrosis
tumoral (TNF), COX-2 (ciclooxigenasas 2), factores de crecimiento como el PDGF (factor de
crecimiento derivado de las plaquetas) y el TGFbeta (factor de crecimiento transformante) y genes reguladores del crecimiento de respuesta
temprana (c-myc)15, 17.
Estos factores de transcripcin son, a su vez, regulados por las protenas Rho (fig. 1) mediante
la reorganizacin de la estructura del citoesqueleto18. stas pertenecen a la familia de las
protenas Ras, siendo su actividad regulada de
forma cclica mediante la unin al GTP y su
posterior hidrlisis que las inactiva19. Esta activacin puede ser potenciada o reducida por
protenas auxiliares que facilitan la actividad
GTPasa o estabilizan la forma inactiva, respectivamente20. Las protenas Rho van a ser activadas por numerosos factores, incluidos las LDL
oxidadas y la trombina19. Asimismo, las protenas Rho participan en la contractilidad celular,
motilidad y migracin celulares, adhesin celular y control del ciclo celular18, 19.
La distribucin de las lesiones aterosclerticas
no se produce de manera homognea a lo largo del lecho vascular, sino que stas se desa-

LDL ox
Rho
NF-B

ET

Factores de
crecimiento

Molculas
de adhesin

Citoquinas

Fig. 1. Factores que median los cambios de la expresin

gnica inducidos por la hipercolesterolemia.

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CACHOFEIRO RAMOS V, ET AL. HIPERCOLESTEROLEMIA Y DISFUNCIN ENDOTELIAL: MECANISMOS IMPLICADOS

Aunque en la actualidad el trmino de disfuncin endotelial se identifica con cambios en la

funcin vasomotora caracterizada por una relajacin dependiente de endotelio reducida, es
importante hacer hincapi en mantener el concepto y sentido general de disfuncin endotelial
como una serie de alteraciones que afectan a
una o varias funciones vasculares reguladas por
los agentes liberados por las clulas endoteliales.
Recientemente se ha empezado a utilizar el concepto de activacin endotelial para referirse a la
sobreexpresin de molculas de adhesin y a
la respuesta inflamatoria exagerada, y a las alteraciones de la agregacin plaquetaria, coagulacin
y fibrinlisis que se observan en situaciones de
riesgo cardiovascular, pero en esencia no difiere
del concepto general de disfuncin endotelial.

cho vascular evaluado se ha observado que los

pacientes con hipercolesterolemia presentan
una menor respuesta a agentes vasodilatadores
dependientes de endotelio que los sujetos controles, aunque la respuesta a los donadores de
NO como el nitroprusiato sdico o la nitroglicerina son comparables24-26. Esta menor respuesta
parece ser consecuencia de los niveles elevados
de colesterol total y especialmente de colesterolLDL, ya que se ha observado una correlacin inversa entre los niveles de LDL y la relajacin
mxima a acetilcolina en pacientes con hipercolesterolemia27. Las arterias coronarias de pacientes con aterosclerosis no slo presentan una menor relajacin a la acetilcolina, sino incluso una
vasoconstriccin paradjica a la misma24. Esta
alteracin de la respuesta a los vasodilatadores
dependientes de endotelio no se restringe slo a
la zona ocupada por la lesin aterosclertica, sino que incluso puede observarse antes del desarrollo de la placa de ateroma, sugiriendo que la
disfuncin endotelial puede desempear un papel importante durante las primeras fases del desarrollo aterosclertico9.
Una situacin similar se ha encontrado en modelos experimentales de aterosclerosis, en los
que se ha observado que tanto en vasos de resistencia como de conduccin existe una menor
relajacin dependiente de endotelio que en los
vasos procedentes de animales controles28-30.
La funcin endotelial no slo va a ser modificada por las LDL, sino tambin por otros parmetros lipdicos como los triglicridos. En este
sentido se ha observado que en sujetos controles una comida rica en grasas o la infusin de
lpidos reducen la vasodilatacin mediada por
flujo, que es dependiente de endotelio31, 32. De
manera similar se ha encontrado una menor
respuesta a la acetilcolina, pero no a nitroprusiato sdico en pacientes con altos niveles de
triglicridos, pero niveles plasmticos normales
de LDL33. Se ha sugerido que esta alteracin de
la funcin endotelial poda ser consecuencia
de la acumulacin de lipoprotenas ricas en triglicridos, ya que se ha observado una correlacin entre stas y la progresin de la aterosclerosis34. La alteracin de la funcin endotelial va
a ser mucho mayor cuando se asocian hipertrigliceridemia con hipercolesterolemia, ya que
hemos observado que la relajacin a la acetilcolina fue totalmente eliminada en anillos de
aorta de conejos con dislipemia mixta en comparacin con los de conejos hipercolesterolmicos, en los que la respuesta tan slo se redujo
en comparacin con los controles (fig. 2).

Cambios en el tono vasomotor

Cambios en la permeabilidad endotelial

Numerosos estudios han demostrado que independientemente del mtodo utilizado o del le-

El endotelio regula el flujo de macromolculas

y partculas lipdicas entre la sangre y el espa-

rrollan preferentemente en las bifurcaciones y

curvaturas de las arterias, donde el flujo es
turbulento y oscilante y las fuerzas de cizallamiento bajas. Por el contrario, las zonas con un
flujo laminar uniforme y una fuerza de rozamiento alta no suelen desarrollar lesiones. Esta
diferente distribucin parece ser consecuencia,
al menos en parte, del efecto modulador que
tiene el propio flujo, y por tanto las fuerzas reolgicas dominantes, sobre la expresin de genes en las clulas endoteliales21. El endotelio,
en consecuencia, puede responder de manera
distinta de acuerdo a las condiciones locales de
flujo que soporta, adaptando su estado funcional a ste. En este sentido se ha observado que
el flujo laminar ejerce una accin ateroprotectora mediante su capacidad de estimular la expresin de la enzima que cataliza la formacin
de xido ntrico (NO), la xido ntrico sintasa
(NOSe)22; en consecuencia, un aumento de la
disponibilidad de NO y por tanto de todos sus
efectos beneficiosos sobre la funcin vascular.
Asimismo, se ha observado que el flujo laminar
induce la expresin de la principal enzima antioxidante intracelular, la superxido dismutasa
(SOD), con la consiguiente reduccin de especies reactivas de oxgeno22. Adems, se ha demostrado que el flujo laminar inhibe la expresin de molculas de adhesin y citoquinas
como el TNF23. Por el contrario, el flujo turbulento favorece la expresin de estas ltimas e
inhibe la de NOSe y la de SOD, lo que explicara la predisposicin de estas zonas al desarrollo de la lesin aterosclertica21, 22.

Consecuencias de la disfuncin
endotelial

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CACHOFEIRO RAMOS V, ET AL. HIPERCOLESTEROLEMIA Y DISFUNCIN ENDOTELIAL: MECANISMOS IMPLICADOS

*
#

que su expresin aumenta en las lesiones aterosclerticas en comparacin con las zonas
que no presentan lesin y van a ser favorecidas
por las LDL oxidadas que se acumulan en la
subntima9, 10.

Cambios en el equilibrio hemosttico

0
*

Relajacin
(% contraccin FE)

20

*
#
*

40

*
#

*
#

60
80

100
9
8
7
6
Acetilcolina (-Log mol/l)
CT

DM

5
HC

Fig. 2. Respuesta vasorrelajante inducida por la acetilcolina en anillos de aorta de conejos controles (CT), conejos
con dislipidemia mixta (DM) y con hipercolesterolemia
(HC). * p < 0,05 frente a conejos controles. # p < 0,05 frente a conejos hipercolesterolmicos.

cio extravascular, ya que acta como una barrera con permeabilidad selectiva al tamao y a la
carga elctrica2. La permeabilidad del endotelio puede ser modificada en respuesta a diferentes estmulos tanto fisiolgicos como fisiopatolgicos, como un aumento de los niveles
plasmticos, de colesterol LDL, que produce un
incremento importante de la misma35. Este incremento parece ser consecuencia de la desorganizacin que producen las LDL oxidadas sobre las protenas contrctiles como la f-actina y
la miosina, que participan en la formacin de
las uniones intercelulares y por tanto en el control de la permeabilidad36, 37. Asimismo, tambin
parece implicar cambios en la matriz extracelular del espacio subendotelial debido a una reduccin del contenido de proteoglicanos35.
Cambios en la capacidad de adhesin
del endotelio
El reclutamiento de leucocitos en la ntima es
uno de los primeros procesos que se producen
en el desarrollo de la lesin aterosclertica. ste se inicia con el deslizamiento de los leucocitos sobre la superficie endotelial, lo que permite su adhesin posterior y finalmente su
migracin al espacio subendotelial10. Tanto el
deslizamiento como la adhesin de los leucocitos
resultan de la interaccin especfica entre stos y molculas de adhesin como la P-selectina, la VCAM y la ICAM, as como de sustancias
quimioatrayentes como la MCP-1 expresadas
por las clulas endoteliales8, 10. Se ha observado

En condiciones normales las clulas endoteliales mantienen un estado antiagregante y antitrombtico que permite la fluidez sangunea al
liberar factores anticoagulantes y fibrinolticos
como la antitrombina III, la trombomodulina, la
protena S y el activador del plasmingeno tisular (t-PA), que favorece la accin fibrinoltica de
la plasmina1, 38. Sin embargo, en situaciones
de dao endotelial se produce un aumento de la
actividad procoagulante consecuencia, fundamentalmente, de la interaccin del factor tisular y el factor VIIa que favorece finalmente la
produccin de trombina 39. Se ha observado
que la expresin del factor tisular aumenta en
las lesiones aterosclerticas humanas40. Este
aumento de la actividad es mediado por las LDL
oxidadas no slo en las clulas endoteliales, sino tambin en los macrfagos. Asimismo, las
LDL oxidadas aumentan la actividad coagulante del endotelio al reducir el inhibidor del factor tisular41 y al prevenir tambin la inhibicin
de la trombina reduciendo la activacin de la
protena C39.
Un aumento de los lpidos plasmticos no slo
va a favorecer un aumento de la coagulacin,
sino tambin alteraciones de la fibrinlisis que
pueden contribuir a las complicaciones de la
aterosclerosis y la aparicin, finalmente, de
eventos agudos9, 39. El balance que en condiciones normales se produce entre el t-PA y su inhibidor PAI-1 es alterado por los lpidos plasmticos, especialmente por las lipoprotenas de
muy baja densidad (VLDL), que van a aumentar
la expresin del ARN mensajero del PAI-1 a
travs de un elemento de respuesta a VLDL que
se encuentra en el promotor del PAI-139, 42. Asimismo, la hipercolesterolemia va asociada a
una disminucin de los niveles de t-PA29, como
hemos observado en conejos alimentados con
una dieta enriquecida con un 1 % de colesterol29.
Esta disminucin no fue potenciada por la elevacin simultnea de los niveles plasmticos de
triglicridos.
Cambios en la apoptosis
de las clulas endoteliales
La apoptosis o muerte celular programada en los
vasos aterosclerticos puede desempear un papel
en el inicio de la lesin aterosclertica, as como en
la aparicin de eventos agudos. En este sentido,
se ha sugerido que la apoptosis de las clulas
endoteliales en las fases iniciales del desarrollo

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aterosclertico puede alterar de manera crtica la

integridad del endotelio, mientras que la de las
clulas de msculo liso puede desempear un
papel en la desestabilizacin de la placa43.
La apoptosis de las clulas endoteliales puede
aumentar la permeabilidad del endotelio a travs de la prdida del nmero de clulas endoteliales. Esta prdida de la integridad endotelial
puede facilitar la migracin y el depsito de lpidos, monocitos y de clulas del msculo liso
en la ntima, aumentando en mayor medida el
dao vascular y favoreciendo el desarrollo de la
placa9. Adems, la apoptosis de las clulas endoteliales participa en el desarrollo aterosclertico y sus complicaciones, favoreciendo la proliferacin de las clulas del msculo liso y la
coagulacin sangunea44. Numerosos factores
proaterognicos van a favorecer la apoptosis de
las clulas endoteliales incluidos la angiotensina II, citoquinas y las LDL no slo las oxidadas,
sino tambin las nativas42. Este efecto parece
implicar la activacin de las caspasas que se
encuentran normalmente inactivas como proenzimas y que estn implicadas en la degradacin de protenas vitales de las mitocondrias43.

Mecanismos implicados
en la disfuncin endotelial asociada
a la hipercolesterolemia
La disfuncin endotelial no es homognea en
sus caractersticas y su distribucin, ya que vara en funcin de la patologa a la que est asociada, as como del lecho vascular que se considere. Por ello, los mecanismos que subyacen
en su origen pueden ser mltiples e incluyen
cambios en la sntesis, liberacin, difusin o
degradacin de los diversos factores derivados
del endotelio. Las alteraciones metablicas que
dan lugar a un aumento de lpidos producen
entre otras modificaciones cambios en los factores vasodilatadores y/o vasoconstrictores que,
finalmente, alteran el tono vasomotor.

El NO se produce continuamente en las clulas

endoteliales por la accin de la NOSe mediante
la incorporacin de una molcula de oxgeno al
aminocido L-arginina1. La liberacin de NO
est regulada tanto por agonistas como la trombina, la acetilcolina y la serotonina, a travs de
receptores, como por estmulos independientes
de receptores como las fuerzas de rozamiento
ejercidas por la sangre sobre el endotelio (fig. 3).
En consecuencia, diversos mecanismos pueden
subyacer a una menor produccin de NO; podemos mencionar, entre otros, alteraciones en la
enzima que cataliza su sntesis, en la disponibilidad de su sustrato o en los mecanismos intracelulares de sealizacin (fig. 4).
En relacin con la enzima que cataliza su sntesis, la NOSe, se ha observado que principalmente las LDL oxidadas, y en menor medida
las nativas, disminuyen la expresin de esta enzima que coincide, adems, con una menor actividad de la misma45, 46. Asimismo, tambin
podra estar implicada una menor transcripcin
del ARN mensajero mediada por citoquinas inflamatorias como interfern (IFN), TNF o IL-1,
que aumentan en aterosclerosis, ya que se ha
observado que la estimulacin crnica con citoquinas disminuye la transcripcin de NOSe
en clulas endoteliales humanas47.
Diversos estudios han demostrado que en la hipercolesterolemia la administracin del sustrato
de NO, la L-arginina, mejora la vasodilatacin
dependiente de endotelio tanto en la vasculatura
coronaria como en la arteria braquial de pacientes hipercolesterolmicos48-50. En principio no es
fcil explicar este beneficio ejercido por la L-arginina, ya que en condiciones normales las concentraciones intracelulares de este aminocido
son ampliamente superiores a las necesarias para el normal funcionamiento de la NOSe. Entre
los posibles mecanismos que podran contribuir
a esta aparente discrepancia se encuentran alte-

Reduccin de factores vasodilatadores

Estos cambios en su disponibilidad pueden, tericamente, afectar a cualquiera de los factores
endoteliales que median la vasorrelajacin dependiente de endotelio: NO, PGI2 o EDHF. Sin
embargo, la mayor parte de los estudios se han
centrado en el papel del NO. Tanto estudios
clnicos como experimentales han sugerido una
baja disponibilidad de NO en la disfuncin endotelial asociada a dislipidemia. Si consideramos que la disponibilidad de NO es el resultado
del balance entre su sntesis y su degradacin,
una reduccin de los niveles de NO puede ser
consecuencia, por tanto, de cambios en ambos
procesos.
120

Condiciones fisiolgicas
Arginina

Agonista Gi

eNOS
Arginina

Gi

NO

O 2-

R. mit
Ca2+

Fig. 3. Biosntesis del xido ntrico (NO) en condiciones

fisiolgicas.

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Arginina

Hipercolesterolemia
ONOO
NO
Agonista Gi
O2O2eNOS

O2-

XO
Gi

Arginina

O2-

O2

O2
Ca2+

Leucocito

Fig. 4. Alteraciones en la biosntesis de NO producidas por

la hipercolesterolemia.

raciones en el transporte transcelular de la L-arginina, la acumulacin de inhibidores competitivos de la L-arginina o una disminucin de la afinidad de la NOSe por el sustrato. La captacin
de la L-arginina por las clulas endoteliales est
mediada por dos mecanismos de transporte, uno
de alta y otro de baja afinidad47, que son estimulados por un aumento de la actividad de la
NOSe51. Esta captacin puede ser reducida por
las LDL oxidadas, como se ha observado en plaquetas, y este efecto es revertido por la administracin de la L-arginina52.
Otro posible mecanismo implicado sera la presencia de niveles elevados de un inhibidor endgeno de la NOSe (L-ADMA) que se ha encontrado tanto en pacientes hipercolesterolmicos
como en modelos experimentales53. El L-ADMA
inhibe competitivamente la sntesis de NO al
desplazar a la L-arginina de su sitio de unin
en la NOSe. Sin embargo, el papel que pueda
desempear este inhibidor en las alteraciones
en la produccin de NO en dislipidemia todava no se han establecido. Finalmente, estudios
experimentales han sugerido que otro posible
mecanismo que subyace a la menor produccin de NO en hipercolesterolemia podra ser
una menor disponibilidad de tetrahidrobiopterina, un cofactor necesario para la formacin de
NO. Este cofactor tiene un efecto muy importante sobre la afinidad de la enzima por su sustrato, lo que podra explicar el efecto beneficioso de la administracin de L-arginina54.
La exagerada degradacin de NO podra ser
otro de los mecanismos que subyace a una menor disponibilidad de NO. El NO es un radical
libre con una vida media muy corta. Mientras
que la mayor parte del NO intraluminal es eliminado por la hemoglobina, el NO abluminal
se degrada rpidamente por el anin superxido ( O 2), dando lugar al anin peroxinitrito
(OONO) que participa en procesos de dao

celular (nitrosacin de protenas, peroxidacin

lipdica, alteraciones de los cidos nucleicos y
de la expresin gnica). Esta reaccin es ms
rpida que la inactivacin del O2 por la accin
de la enzima superxido dismutasa55.
Los O2 , as como otras especies reactivas de oxgeno como el radical hidroxilo (OH), se producen en las clulas endoteliales, as como otros
componentes de la pared vascular55. stos se forman a travs del metabolismo oxidativo en las
mitocondrias, o por la accin de diversas actividades enzimticas como las oxidasas dependientes de NADH/NADPH, la COX-1 y 2, la citocromo P450 reductasa y la propia NOSe53, 56, 57. Un
aumento del estrs oxidativo, consecuencia de
la estimulacin de enzimas que median su formacin o de la activacin de clulas inflamatorias en la pared vascular, se ha observado tanto
en hipercolesterolemia clnica como experimental47, 57. El posible papel de un aumento del
estrs oxidativo en la disfuncin endotelial se
confirma con la observacin de que la infusin
de vitamina C, que acta como inactivador
del O2, mejora la relajacin dependiente de
endotelio en pacientes con enfermedad coronaria 58. Asimismo, hemos observado que la
preincubacin de anillos de aorta con superxido dismutasa mejora la relajacin a la acetilcolina en conejos hipercolesterolmicos, pero
no modifica la respuesta en anillos de animales
controles. Una situacin similar hemos encontrado con la preincubacin de los anillos con
deferoxamina que elimina los radicales OH,
sugiriendo que el aumento del estrs oxidativo
en la disfuncin endotelial asociada a hipercolesterolemia no slo parece ser consecuencia
de un aumento de O2, sino tambin de OH59.
Se ha sugerido que el incremento de la formacin de O2 podra ser consecuencia, al menos
en parte, de un aumento de la actividad de la
NADH/NADPH oxidasa57, aunque otras enzimas como la xantina oxidasa tambin podran
estar implicadas, ya que hemos observado en
conejos aterosclerticos que la preincubacin de
anillos articos con alopurinol, un inhibidor
de la xantina oxidasa, mejora la vasorrelajacin
a la acetilcolina59. Adems, es necesario mencionar que la propia NOSe puede actuar como
una fuente de O2. Esta afirmacin se basa en
el hecho de que en ausencia de niveles adecuados del cofactor tetrahidrobiopterina se produce un desacoplamiento entre la reduccin
del oxgeno y la oxidacin de la L-arginina,
dando lugar a la produccin de especies reactivas de oxgeno en vez de NO56.
Exceso de factores vasoconstrictores
Teniendo en cuenta el balance que existe entre
los factores vasoconstrictores y los vasodilata-

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dores, una menor disponibilidad de stos va a

permitir, incluso en presencia de valores normales, la sobreexpresin de factores vasoconstrictores tanto sistmicos (angiotensina II y catecolaminas) como los producidos por el propio
endotelio (tromboxano A2 [TXA2], endotelina).
Un aumento en la produccin por el endotelio
de prostanoides de accin vasoconstrictora, posiblemente TXA2, ha sido sugerido como uno
de los mecanismos que subyacen a la disfuncin endotelial dislipidmica. Esta afirmacin
se basa en la observacin de que la administracin de aspirina mejora la vasorrelajacin dependiente de endotelio en pacientes con aterosclerosis60. Una situacin similar se ha observado
en modelos experimentales de hipercolesterolemia en los que la presencia de un antagonista
del receptor de TXA2 aumenta la relajacin a la
acetilcolina30, 61. Esta participacin del TXA2 no
parece ser consecuencia de una sobreexpresin
de su accin vasoconstrictora en presencia de
niveles bajos de NO, sino de un aumento de su
produccin mediado por LDL oxidadas, ya que
la respuesta a un agonista del TXA2 fue similar
en anillos de animales hipercolesterolmicos
que en los de animales controles30.
Diversos estudios han observado niveles elevados de endotelina en pacientes con hipercolesterolemia62. Este incremento podra estar mediado por la acumulacin de LDL oxidadas que
se produce en aterosclerosis, ya que se ha observado en cultivo de clulas endoteliales que
las LDL oxidadas aumentan la expresin del
precursor de la endotelina, la pre-pro-endotelina46, aunque la endotelina es un factor de accin paracrina que es secretada abluminalmente por las clulas endoteliales y sus niveles
circulantes no reflejan, necesariamente, su produccin local, sino quiz el exceso de produccin; el aumento de los niveles circulantes de
endotelina sugerira un posible papel de este
factor en la aterosclerosis. En este sentido hemos observado que la presencia de un antagonista de los receptores de endotelina en el medio
de incubacin de anillos articos de conejos
dislipidmicos mejoran no slo la relajacin a
la acetilcolina, sino que tambin reducen la
mayor respuesta vasoconstrictora dependiente
de endotelio observada en estos animales en
comparacin con los animales controles, confirmando el papel de la endotelina en la disfuncin endotelial asociada a la dislipidemia30.

Reversibilidad de la disfuncin
endotelial
En los ltimos aos se han explorado diferentes
estrategias con objeto de valorar la reversibilidad o no de la disfuncin endotelial asociada a
122

hiperlipidemia. Entre stas se encuentran la

modificacin de los factores de riesgo como el
tratamiento de la hipercolesterolemia, antioxidantes, frmacos que interaccionan con el sistema renina-angiotensina, terapia hormonal
sustitutiva o un incremento de la actividad fsica12. Algunos de ellos los discutiremos a continuacin.
Tratamiento hipolipidemiante
Diversos estudios han demostrado que el tratamiento con agentes hipolipidemiantes como la
colesterolamina, y especialmente las estatinas,
mejoran la disfuncin endotelial ya que incrementan la vasorrelajacin dependiente de
endotelio en arterias coronarias de pacientes
con aterosclerosis coronaria 26, 27, 63. La mejora del tono vasomotor tambin se observa en
territorios vasculares perifricos como la arteria
braquial 25, 64. A priori, cabra pensar que el
mecanismo principal de estos frmacos sobre
la funcin endotelial en las situaciones de hipercolesterolemia sera una disminucin de los
niveles plasmticos de colesterol y colesterol LDL, y por tanto la reduccin de los efectos
deletreos que stos ejercen no slo sobre la
funcin endotelial, sino tambin sobre la propia
estructura de la pared vascular. Sin embargo,
no parece ser el nico mecanismo implicado,
al menos en el caso de las estatinas, ya que no
se ha descrito siempre una correlacin entre la
reduccin de los niveles de colesterol y la mejora de la funcin endotelial65. En este sentido,
hemos observado que el tratamiento con estatinas mejora la vasorrelajacin a la acetilcolina
en conejos hipercolesterolmicos en presencia
de elevados niveles de colesterol plasmtico.
Asimismo, la administracin de estatinas aument la respuesta vasorrelajante a la acetilcolina incluso en animales normocolesterolmicos en ausencia de cambios en los niveles
plasmticos de colesterol66. Estos datos sugieren que las estatinas pueden mejorar la funcin
endotelial a travs de mecanismos, en parte, independientes de su efecto hipolipidemiante, es
decir, a travs de lo que se han llamado efectos
pleiotrpicos de las estatinas67.
Las estatinas son un grupo de frmacos que inhiben la sntesis de colesterol en la transformacin del 3-OH-3metil-glutaril-CoA (HMGCoA)
en mevalonato, que es catalizada por la enzima
HMGCoA reductasa, por tanto las estatinas no
slo inhiben la sntesis de colesterol, sino la de
una serie de intermediarios de su sntesis como
el farnesilfarnesiol y el geranilgeraniol68. stos
actan como anclajes de membrana para receptores ligados con mecanismos intracelulares
de transduccin de seales relacionados con la
proliferacin celular y la produccin de espe-

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cies oxidantes. En consecuencia, las estatinas

son capaces de actuar sobre diferentes funciones celulares que pueden tener efectos beneficiosos sobre la funcin endotelial69.
En clulas endoteliales humanas se ha observado que las estatinas son capaces de atenuar el
efecto negativo de las LDL sobre la expresin
de la enzima que cataliza la sntesis de NO,
NOSe, adems de aumentar su expresin y, en
consecuencia, la elevacin de los niveles de
NO45, 46. Asimismo, las estatinas tambin pueden reducir la degradacin de NO, ya que se ha
demostrado un efecto antioxidante de estos frmacos a travs de la inhibicin de la produccin de aniones superxido producidos por
macrfagos, clulas endoteliales y musculares, y
la subsiguiente reduccin de LDL oxidadas70-72.
Por tanto, las estatinas pueden mejorar la disfuncin endotelial mediante un aumento de la
disponibilidad de NO al estimular no slo su
sntesis, sino tambin al reducir su degradacin
(fig. 5).
Otro posible mecanismo a travs del cual las
estatinas podran mejorar la funcin endotelial
sera actuando sobre factores vasoconstrictores
como el TXA2 y la ET-1, que pueden participar
en la disfuncin endotelial asociada a la hipercolesterolemia. En apoyo de estos datos estn
los estudios realizados en cultivos de clulas
endoteliales humanas, en los que se ha observado que la incubacin de dichas clulas con estatinas reduce la expresin del ARNm de la
pre-pro-ET46, 73. En un estudio realizado en hipertensos esenciales con hipercolesterolemia
primaria se observ que el tratamiento con estatinas reduca los niveles circulantes de ET-174.
Asimismo, se ha observado que el tratamiento
de pacientes con hipercolesterolemia con este
tipo de frmacos reduce la excrecin urinaria
del metabolito del TXA275. Por ello, estos datos
sugieren que las estatinas tienen un efecto
negativo sobre la produccin del TXA2 y la ET-1.
En este sentido se podra sugerir que las estatinas pueden mejorar la disfuncin endotelial
asociada a hipercolesterolemia no slo a travs
de su accin hipolipidemiante, sino tambin

LDL ox

eNOS

O2

ET-1

TXA 2

Estatinas

Fig. 5. Posibles mecanismos implicados en los efectos beneficiosos de las estatinas sobre la funcin endotelial.

actuando directamente sobre la funcin endotelial, aumentando la disponibilidad de un vasodilatador como es el NO y disminuyendo la de
factores vasoconstrictores como el TXA2 y la
ET-1, que pueden contrarrestar la accin de
agentes vasodilatadores (fig. 5).
Antioxidantes
Si consideramos que un aumento en la produccin de radicales libres es uno de los principales mecanismos implicados en la disfuncin
endotelial asociada a dislipidemia es lgico
pensar que la administracin de antioxidantes
tenga efectos beneficiosos sobre la funcin endotelial. A pesar de que existen datos en los
que este grupo de frmacos no modifica la funcin endotelial, hay estudios que apoyan claramente su efecto beneficioso no slo sobre la
funcin endotelial, sino en la reduccin de
eventos cardacos.
La administracin de vitamina C (2 g) en pacientes con enfermedad coronaria mejora la vasodilatacin mediada por flujo en la arteria braquial58. De manera similar se ha observado en
el estudio CHAOS que la administracin de
400-800 UI/da de vitamina E reduce el riesgo
de eventos cardiovasculares en pacientes con
enfermedad coronaria76. Esta disminucin del
riesgo de infarto no se puede atribuir slo a la
regresin de la lesin aterosclertica coronaria,
ya que se produce de forma relativamente rpida (200 das) y ha sido atribuida, entre otros
mecanismos, a la mejora de la funcin endotelial debido a su capacidad antioxidante. Asimismo, se ha observado que la administracin
conjunta de frmacos hipolipidemiantes (estatinas y colestiramina) y probucol mejora ms la
funcin endotelial en pacientes con hipercolesterolemia que la administracin sola de los
agentes hipolipidemiantes77. Estos datos sugieren que los antioxidantes pueden potenciar el
efecto beneficioso que ejercen los frmacos hipolipidemiantes sobre la funcin endotelial al
reducir el estrs oxidativo.
Bloqueo del sistema renina-angiotensina
Se conoce en la actualidad el papel decisivo
que desempea la angiotensina II en el desarrollo y las complicaciones de la aterosclerosis43,
por lo que es lgico pensar que el bloqueo del
mismo ejerza efectos beneficiosos no slo sobre el desarrollo aterosclertico en general, sino sobre la funcin endotelial en particular.
Numerosos estudios han demostrado claramente el efecto beneficioso de la administracin de
los inhibidores de la enzima de conversin
de la angiotensina (IECA) sobre la funcin endotelial, tanto en aterosclerosis experimental como
clnica. En el estudio TREND se observ que el

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tratamiento con quinapril era capaz de mejorar

la disfuncin endotelial en pacientes con enfermedad arterial coronaria78, ya que las arterias
coronarias de los pacientes tratados con el IECA
no slo reducan la vasoconstriccin paradjica
producida por la acetilcolina, sino que en un
porcentaje de ellos la respuesta a la acetilcolina se normalizaba, es decir, las arterias coronarias se relajaban en respuesta a la infusin de acetilcolina. Resultados similares se han obtenido
en distintos modelos de hipercolesterolemia y
con distintos IECA69, 79. En este sentido hemos
observado que el tratamiento con un IECA
de conejos alimentados con una dieta rica en
colesterol no slo mejora la vasorrelajacin a
la acetilcolina, sino que tambin reduce la
vasoconstriccin dependiente de endotelio. Este efecto beneficioso sobre la funcin endotelial no fue asociado a cambios en los niveles de
presin arterial ni modificaciones en los niveles
de colesterol plasmtico, sugiriendo un efecto
directo de estos frmacos sobre los mecanismos implicados en las alteraciones de la funcin endotelial producida por modificaciones
en los niveles de colesterol.
En relacin con el efecto de los antagonistas de
los receptores de angiotensina II hemos comprobado que la administracin de un antagonista de los receptores AT1 de angiotensina II
previene la reduccin en la vasorrelajacin
inducida por la acetilcolina en conejos hipercolesterolmicos, aunque no modific la respuesta a un vasodilatador independiente de endotelio como es el nitroprusiato sdico29. Este
efecto beneficioso se produjo en ausencia de
modificaciones de la presin arterial o de los
niveles plasmticos de colesterol, sugiriendo
que el efecto beneficioso ejercido por este grupo de frmacos sobre la funcin endotelial son
consecuencia de acciones directas derivadas
del bloqueo de los receptores AT1 y no debido
a efectos hemodinmicos o sobre el prfil lipdico. De manera similar, en un estudio reciente
realizado por el grupo de Quyyumi80 se ha observado que la administracin durante dos aos
de un antagonista de los receptores AT1 revierte
la disfuncin endotelial en arterias coronarias
de pacientes con aterosclerosis.
Uno de los posibles mecanismos implicados en
la mejora de la disfuncin endotelial asociada
al bloqueo del sistema renina-angiotensina
puede ser un aumento de la disponibilidad de
NO, ya que se ha observado en pacientes un
aumento de los niveles de NO, valorados de
manera indirecta como los niveles plasmticos
de xido de nitrgeno durante la administracin de un IECA. Este aumento fue asociado a
una mejora de la funcin endotelial81. Asimismo, este efecto beneficioso sobre la funcin
endotelial podra ser consecuencia de un aumen124

to de la disponibilidad de NO al reducir su
degradacin por radicales libres55, ya que la angiotensina II incrementa la produccin de los
mismos. En este sentido se ha observado que la
administracin de un antagonista de los receptores de angiotensina II en conejos hipercolesterlemicos no slo normaliza la produccin
de especies reactivas de oxgeno, sino que mejora la funcin endotelial57. Una situacin similar se ha encontrado con IECA en ratones
aterosclerticos en los que se observ una
reduccin del estrs oxidativo que fue acompaado de un menor contenido de LDL oxidado
en la lesin aterosclertica82. Este efecto beneficioso podra ser consecuencia de su capacidad
de reducir la sobreexpresin de la NADP(H)
oxidasa como ha sido demostrado en ratas hipertensas tratadas con un antagonista de los receptores de angiotensina II83. De hecho, se ha
demostrado que en conejos hipercolesterolmicos la produccin de anin superxido por la
NADP(H) oxidasa est duplicada57.
En resumen, la dislipidemia, as como otros factores de riesgo cardiovascular, alteran el papel
homeosttico que desempea el endotelio en la
regulacin de la funcin vascular. Esta alteracin
parece ser consecuencia de una disminucin en
la disponibilidad de NO debido tanto a alteraciones en su sntesis como a una mayor degradacin por estrs oxidativo. Esta disfuncin endotelial puede ser revertida con tratamientos
farmacolgicos que actan no slo sobre los niveles plasmticos de colesterol como las estatinas, sino tambin sobre el estrs oxidativo o
el sistema renina-angiotensina, lo que apoya el
importante papel del estrs oxidativo o de la
angiotensina II sobre las alteraciones de la funcin endotelial asociadas a la hipercolesterolemia.
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