NEUROFARMACOLOGA

Mecanismos inflamatorios/antiinflamatorios
en el cerebro tras la exposicin a estrs
B. Garca-Bueno a, J.C. Leza b

MECANISMOS INFLAMATORIOS/ANTIINFLAMATORIOS EN EL CEREBRO TRAS LA EXPOSICIN A ESTRS

Resumen. Introduccin. La mayora de los sistemas biolgicos que conforman un organismo se ven afectados por el estrs. El
sistema nervioso central no slo tiene un papel esencial en la regulacin de la respuesta general al estrs, sino que es una de las
principales dianas. Las consecuencias pueden ser positivas (por ejemplo, estado de alerta) o negativas (patologas neuropsiquitricas). Especficamente, la exposicin a ciertos estmulos estresantes puede desencadenar un proceso neuroinflamatorio.
Desarrollo. Se ha descrito que una respuesta neuroinflamatoria excesiva contribuye decisivamente al dao funcional y estructural observado en numerosas enfermedades neurolgicas y neuropsiquitricas relacionadas con el estrs, como el sndrome de
estrs postraumtico, la depresin y la esquizofrenia. El proceso inflamatorio generado por la exposicin a estrs se caracteriza por una compleja liberacin en cadena de diferentes mediadores celulares, tales como citocinas, factores de transcripcin,
prostaglandinas, radicales libres, etc. Paralelamente, se ha demostrado que la va antiinflamatoria de las deoxiprostaglandinas
se activa despus de estrs en el sistema nervioso central, activacin que podra constituir un mecanismo endgeno regulador
del propio proceso inflamatorio. Conclusiones. En el futuro, el mayor conocimiento y estudio de esta va endgena podra convertirla en una nueva e interesante estrategia preventiva o neuroprotectora frente a las numerosas patologas que poseen un
claro componente inflamatorio perjudicial, tales como la isquemia cerebral, enfermedades de Alzheimer y Parkinson, as como
las citadas anteriormente entre las relacionadas con la exposicin a estrs. [REV NEUROL 2008; 46: 675-83]
Palabras clave. 15d-PGJ2. Catecolaminas. Citocinas. Estrs. Glucocorticoides. Glutamato. Neuroinflamacin. PPAR-gamma.

INTRODUCCIN
Se conoce desde hace tiempo que los glucocorticoides (GC) y
las catecolaminas, principales mediadores del eje hipotalmico
hipofisario adrenal (HHA) del estrs, influyen de manera decisiva en la actividad de todos los tipos celulares que regulan la
respuesta inmune que se pone en marcha tras un estmulo inflamatorio, como puede ser una infeccin o traumatismo [1]. Sin
embargo, esta regulacin est lejos de comprenderse en su totalidad. Su complejidad ha producido cierta ambigedad y resultados contradictorios en la literatura cientfica, y todava no existe un consenso acerca del verdadero papel que desempea el eje
HHA en la respuesta inmune.
El dogma clsico de la neuroendocrinologa es que el eje HHA
se activa como mecanismo de freno frente a una activacin excesiva del sistema inmune, y que los GC liberados son los agentes antiinflamatorios ms importantes [2]. Sin embargo, en la
actualidad, algunos autores se han cuestionado la universalidad
de este papel antiinflamatorio del estrs y su valor adaptativo, y
han descubierto situaciones en los que estos mediadores desencadenan un proceso proinflamatorio e incluso son capaces de
agravar los daos colaterales resultantes de la sobreactivacin
del sistema inmune que tiene lugar en ciertas neuropatologas
agudas, como veremos a continuacin.
Aceptado tras revisin externa: 18.04.08.
a

Laboratory of Neuronal Structure and Function. The Salk Institute. La Jolla, California, Estados Unidos. b Departamento de Farmacologa. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid, Espaa.
Correspondencia: Dr. Juan C. Leza. Departamento de Farmacologa. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Ciudad Universitaria, s/n.
E-28040 Madrid. E-mail: jcleza@med.ucm.es
Los Ministerios de Educacin y Ciencia y de Sanidad y Consumo (SAF0400027, SAF07-63138, CIBERSam) financian varios de los proyectos del grupo de investigacin de los autores, cuyos resultados se han resumido en este
trabajo.
2008, REVISTA DE NEUROLOGA

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El principal objetivo de esta revisin es tratar de exponer el

estado actual de conocimiento sobre la neuroinflamacin generada por la exposicin a estrs. En el ltimo bloque de esta revisin se plantea la hiptesis de una posible modulacin farmacolgica de la va antiinflamatoria de las deoxiprostaglandinas
(15d-PGJ2) y su diana nuclear (PPAR) como nueva estrategia
teraputica para prevenir la acumulacin excesiva de mediadores proinflamatorios tras la exposicin a estrs.
NEUROBIOLOGA DEL ESTRS
Y NEUROINFLAMACIN
Casi todos los sistemas que conforman un organismo se ven
afectados por la exposicin a estrs. En humanos y otros vertebrados, estmulos estresantes de diversa naturaleza producen
una disrupcin de la homeostasis interna, lo que genera una serie de complejos cambios fisiolgicos que constituyen la clsicamente conocida como respuesta general a estrs [3]. Todos
estos cambios permiten al organismo adaptarse y sobreponerse
al estmulo estresante. Esta respuesta se caracteriza por tres
eventos relacionados entre s:
Activacin del sistema nervioso simptico, que produce una
aguda liberacin de catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) [3].
Posterior y sostenido aumento en los niveles plasmticos de
GC [1].
En el sistema nervioso central (SNC), una liberacin del aminocido excitador glutamato hasta alcanzar altas concentraciones en el espacio extracelular en diferentes reas cerebrales: corteza cerebral (fundamentamente), estriado, ncleo accumbens e hipocampo [4].
El principal regulador de esta respuesta fisiolgica, tambin conocida desde un punto de vista neuroanatmico como activacin del eje HHA, es el factor liberador de corticotropina (CRF).

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La rpida liberacin de catecolaminas en respuesta a distintas seales (de origen vascular, sensorial o lmbico) tiene como principal consecuencia la produccin de CRF en el ncleo paraventricular del hipotlamo, que acta sobre la neurohipfisis y estimula la sntesis y liberacin a la circulacin sangunea de la hormona adrenocorticotropa, la cual, a su vez, estimula la produccin
de GC y catecolaminas por parte de las glndulas adrenales.
La activacin del eje HHA induce una respuesta de fase
aguda muy similar en la naturaleza de sus componentes a la respuesta inflamatoria generada en un organismo en respuesta a infeccin o traumatismo agudo: activacin glial, invasin de clulas inmunes, sntesis y liberacin de citocinas, radicales libres,
prostaglandinas y factores nucleares [5,6].
La estrecha relacin existente entre ambas respuestas se pone de manifiesto en ciertos estudios que demuestran que la exposicin a distintos agentes estresantes contribuye decisivamente al inicio, evolucin y resolucin de enfermedades relacionadas con procesos inflamatorios crnicos que afectan a diferentes sistemas orgnicos, como cardiovascular, endocrino, digestivo, inmune, etc. Curiosamente, la relacin inversa tambin tiene
lugar, ya que el proceso inflamatorio generado por una infeccin o traumatismo activa el eje HHA y acta como estmulo
estresante [7].
LAS HORMONAS DEL ESTRS
COMO REGULADORAS DEL
PROCESO NEUROINFLAMATORIO
Las catecolaminas y los GC se han definido como las hormonas del estrs. Como ya se ha comentado con anterioridad, estos mediadores se liberan durante la activacin del eje HHA, y
actan como principales correguladores del proceso neuroinflamatorio generado. En los siguientes apartados se revisar el papel de cada mediador en esta compleja regulacin.
Catecolaminas y neuroinflamacin
Clsicamente, durante las primeras fases de la respuesta a estrs
se ha identificado a las catecolaminas liberadas por el sistema
nervioso simptico como agentes potenciadores del sistema inmune y del proceso inflamatorio, al estimular la produccin de
mediadores proinflamatorios como ciertas citocinas factor de
necrosis tumoral (TNF-) e interleucina (IL) 1, el factor
de transcripcin NFB y el xido ntrico (NO) en situaciones de
estrs [5].
Otros autores han demostrado que esta relacin no es siempre as: se ha observado que estos neurotransmisores suprimen
partes de la respuesta inmune innata celular (quimiotaxis, proliferacin de linfocitos T y la actividad de clulas natural killer y
de los linfocitos T citotxicos), mientras que potencian la respuesta immune humoral, dependiendo del receptor adrenrgico,
tiempo, dosis y tipo celular implicado [6]. En este sentido, estn
apareciendo en la actualidad ciertos estudios que plantean que
las catecolaminas, as como otros agentes que aumentan los niveles AMP(c), pueden tener un papel predominantemente antiinflamatorio en ciertos modelos de neurotoxicidad (incluidos
los relacionados con la exposicin a estrs). Este papel antiinflamatorio y neuroprotector parece estar mediado por las acciones de estos neurotransmisores a travs de la unin con su receptor tipo -adrenrgico, lo que regula al alza la expresin de
molculas antiinflamatorias, como ciertas prostaglandinas o el
receptor nuclear PPAR [8].

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GC y neuroinflamacin
El eje HHA es capaz de autorregularse y de controlar el proceso
inflamatorio generado tras su activacin a travs de las propiedades antiinflamatorias de los GC liberados por la corteza adrenal. Dosis farmacolgicas de GC suprimen la respuesta inmune
adquirida, tanto en su rama celular como en la humoral. Especficamente, los GC son capaces de suprimir los procesos de adhesin y migracin celular, la activacin de macrfagos, la presentacin de antgenos, activacin, proliferacin, diferenciacin
y maduracin de los linfocitos T y la funcin de los linfocitos B
como productores de anticuerpos [9]. Sin embargo, algunos autores han demostrado que los niveles fisiolgicos de GC son inmunomoduladores en vez de mayoritariamente inmunosupresores, permiten la produccin de citocinas proinflamatorias en los
primeros estadios del proceso inflamatorio, y cambian posteriormente este patrn al facilitar la liberacin de citocinas antiinflamatorias que resolveran el proceso inflamatorio [6,10].
Los clsicos efectos antiinflamatorios de los GC tambin se
han relacionado con su capacidad para bloquear la activacin
del factor nuclear proinflamatorio B (NFB). Los GC aumentan la expresin de las protenas inhibitorias de NFB, IB- y
, y previenen su traslocacin al ncleo celular. Adems, los
GC inhiben la unin de NFB va la interaccin entre su receptor nuclear GR y la subunidad p65 de NFB [11].
Sin embargo, y a pesar de las propiedades clsicamente inmunosupresoras y antiinflamatorias de los GC, ampliamente
utilizadas para el tratamiento de diversas patologas relacionadas con procesos inflamatorios y autoinmunes crnicos, existe
una evidencia creciente acerca del posible papel proinflamatorio de los GC liberados tras exposicin a estrs agudo y crnico.
En particular, se ha demostrado que niveles crnicamente elevados de GC pueden exacerbar en el cerebro el proceso conocido
como excitotoxicidad, la deplecin de los niveles de adenosintrifosfato, y el dao y muerte neuronal en mltiples contextos
relacionados con el proceso inflamatorio [12,13].
Actualmente, estudios ms recientes han sugerido un papel
proinflamatorio de los GC (en concentraciones anormalmente
elevadas) al potenciar la activacin de NFB dependiente de lipopolisacrido (LPS) en el cerebro de la rata tras un protocolo
de estrs crnico impredecible [14]. De manera similar, se ha
demostrado que los GC aumentan la infiltracin de clulas proinflamatorias y la expresin de citocinas proinflamatorias en
modelos in vivo [15] e in vitro [16] en el hipocampo de roedores. En estas condiciones, los GC son capaces de inducir la expresin de enzimas implicadas en la sntesis de molculas relacionadas con el proceso inflamatorio, como los leucotrienos
(5-lipooxigenasa) [17]. Incluso se ha demostrado que la exposicin a estrs produce un aumento en la activacin de la microgla cerebral (indicador muy utilizado como signo de neuroinflamacin) en un mecanismo GC/GR/glutamato dependiente
[18]. Ms recientemente, se ha demostrado por tcnicas immunohistoqumicas que los GC secretados tras la exposicin a estrs son capaces de potenciar el proceso neuroinflamatorio generado por la administracin de LPS, al aumentar los grados de
micro (tincin con OX-6) y astrogliosis (tincin con protena fibrilar cida de la gla) [19].
Todos estos efectos proinflamatorios cuestionan en parte las
propiedades universalmente aceptadas de los GC como molculas predominantemente antiinflamatorias. Desafortunadamente,
los mecanismos que subyacen bajo estas discrepancias encontradas en los distintos modelos experimentales de estrs utiliza-

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ESTRS Y NEUROINFLAMACIN

dos permanecen desconocidas, pero su elucidacin parece ser

de crucial importancia para valorar los beneficios teraputicos de
los GC y su correcta utilizacin.
Se han expuesto diversas hiptesis para explicar esta paradoja de los GC. Los GC podran ejercer efectos opuestos en
funcin del tipo de receptor mayoritariamente ocupado (MR
frente a GR), de los niveles fisiolgicos o suprafisiolgicos de
GC alcanzados tras la exposicin al estmulo, del tipo celular
del SNC susceptible de poseer receptores para GC, o del rea
cerebral implicada.
En resumen, los GC, las hormonas corticoadrenales del estrs, pueden realizar efectos contrapuestos: al principio, suprimen la inflamacin perifrica al atenuar la produccin y liberacin de citocinas, inhiben la actividad de molculas de adhesin
vascular y bloquean la actividad de los leucocitos. Los GC tambin exhiben capacidad antiinflamatoria en el SNC y se utilizan
clnicamente por su habilidad para reducir el edema relacionado
con ciertos tumores cerebrales, la encefalitis vrica y la meningitis bacteriana; sin embargo, el tratamiento con GC no suprime
la neuroinflamacin subsiguiente a la exposicin de ciertos estmulos agudos como la isquemia y dao cerebral, e incluso pueden empeorar la muerte celular que tiene lugar en estos escenarios patolgicos. Adems, los GC pueden exhibir actividad proinflamatoria en el SNC, al regular positivamente la sntesis de
molculas proinflamatorias como prostaglandinas y leucotrienos y exacerbar la neuroinflamacin generada por la infeccin
con el virus de la inmunodeficiencia humana [9].
Nuestro grupo de investigacin, entre otros, ha demostrado
cmo tras la exposicin a estrs por inmovilizacin (una situacin en la que los niveles de GC endgenos estn elevados), se
produce una liberacin y acumulacin de mediadores tpicamente proinflamatorios, como el NO, prostanoides, citocinas y
la activacin del NFB, lo que genera un estado de neuroinflamacin en el cerebro estresado de la rata que podra contribuir
al dao cerebral observado en las neuropatologas asociadas estrechamente relacionadas con la exposicin a estrs.
MEDIADORES PROINFLAMATORIOS EN EL ESTRS
Glutamato
Durante la respuesta general a estrs, uno de los procesos que
tiene lugar ms tempranamente en el cerebro es la liberacin al
espacio extracelular de altas concentraciones de aminocidos
excitadores (glutamato y aspartato) en diversas regiones cerebrales. Tras la inmovilizacin en roedores, este proceso aparece
en los primeros 20 minutos del inicio del estrs [4]. El glutamato liberado es capaz de unirse a su receptor ionotrpico tipo
N-metil-D-aspartato (NMDA), cuya sobreactivacin causa la
entrada masiva del in Ca2+ al citoplasma celular. El exceso de
calcio intracelular desencadena el proceso conocido como excitotoxicidad, que puede conducir al dao e incluso a la muerte
celular debido a la liberacin y accin de mediadores secundarios inflamatorios como factores nucleares, citocinas y prostaglandinas, entre otros.
Citocinas
Uno de los principales grupos de mediadores inflamatorios relacionados con la exposicin a estrs son las citocinas. Las citocinas son molculas bioactivas solubles, liberadas por diferentes
tipos celulares en los sistemas perifrico (macrfagos y linfocitos) y central (astrocitos y microgla), que pueden actuar tanto

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de manera sinrgica como antagnica formando una compleja

red funcional. Especficamente, su liberacin puede alterar numerosas respuestas fisiolgicas y comportamentales en el SNC:
las citocinas regulan la activacin de los ejes HHA y meduloadrenal [20], el proceso de hipertermia y la nocicepcin. Tambin pueden producir una reduccin de la ingesta de alimento y
lquido y de la exploracin social, de los sntomas de depresin,
anomalas del sueo y dficit cognitivos [21].
La produccin de citocinas se puede dividir en dos grandes
perfiles, Th1 y Th2, dependiendo del tipo mayoritario de clulas
T secretoras: los linfocitos tipo 1 (Th1) generalmente median la
respuesta celular inmune a travs de la activacin de linfocitos
citotxicos, clulas natural killer y macrfagos que producen
citocinas, como el interfern (IFN-), TNF- e IL-2. El otro
perfil es el que llevan a cabo los linfocitos tipo 2 (Th2), que potencian la inmunidad adquirida humoral mediada por la produccin de anticuerpos y que incluye la liberacin de citocinas como la IL-4, 5, 6 y 10 [22].
La exposicin a diversos tipos de estrs altera el balance
Th1-Th2. En particular, ciertos mediadores del estrs, como los
GC y las catecolaminas, causan una potenciacin de las respuestas Th2, al suprimir selectivamente las respuestas inmunes
de perfil Th1 e inhibir la produccin de citocinas como el TNF-
y la IL-12 por parte de monocitos, macrfagos y clulas dendrticas. La relacin existente entre la exposicin a distintos tipos
de estrs y la liberacin y funcin de las citocinas es muy compleja. De este modo, se ha descrito que ciertos protocolos de estrs agudo y crnico producen tanto un incremento como una
reduccin de los niveles sistmicos de estas molculas, y estos
efectos son cruciales en la etiologa y evolucin de diversas enfermedades autoinmunes y cardiovasculares, como artritis reumatoide, diabetes tipo II, reacciones alrgicas y atpicas, osteoporosis y crecimiento de ciertos tumores [23].
Como se ha comentado con anterioridad, un gran nmero de
evidencias indica que los GC y catecolaminas, principales mediadores del estrs, inhiben la produccin de citocinas proinflamatorias, como la IL-12, TNF- e IFN- de perfil Th1, mientras
que estimulan la produccin de citocinas antiinflamatorias, como IL-10, IL-4 y TGF-. De este modo, una excesiva respuesta
inmune activara el eje HHA, lo que pondra en marcha un importante mecanismo retroinhibitorio para proteger al organismo
de una liberacin masiva y acumulacin de citocinas proinflamatorias y otros productos potencialmente citotxicos secretados fundamentalmente por macrfagos [24].
Sin embargo, tambin han aparecido evidencias que complican esta clsica visin de la relacin entre el estrs y las citocinas. De este modo, distintos tipos de estrs (fsico, psicolgico
o mixto) pueden producir, tanto en roedores, primates e incluso
humanos, un incremento considerable en los niveles plasmticos de diversas citocinas, consideradas clsicamente como proinflamatorias, tales como el TNF-, IL-1, IL-6, IFN- [25].
Estos efectos contrapuestos parecen indicar que los efectos de
las hormonas del estrs actuando aisladamente pueden ser distintos de cuando actan conjuntamente formando parte de la
respuesta general a estrs, o que actan de forma distinta segn
el grado y duracin de la exposicin a estrs.
Adems, tambin se han descrito evidencias de que los GC
liberados por estrs inducen la expresin de numerosos receptores de citocinas. Estos incluyen receptores para IL-1, IL-2, IL-4,
IL-6, IL-8, IFN-, TNF-, factor estimulador de colonias de macrfagos y granulocitos (GM-CSF), y CSF-1, as como el trans-

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ductor de seal gp130 (CD130) [26]. As pues, los GC tienen un

elevado potencial para aumentar la accin de varias citocinas.
Factor de necrosis tumoral (TNF-)
El factor de necrosis tumoral es una citocina con isoformas y
, que derivan de dos genes diferentes, estrechamente ligada
con el proceso inflamatorio. La mayora de los estudios en el
SNC se han centrado en la isoforma , debido a que su produccin se ve aumentada tras trauma cerebral agudo, isquemia, infecciones o enfermedades neurodegenerativas [27], aumento
que desempea un importante papel en la respuesta adaptativa
cerebral en estos escenarios. Sin embargo, parece claro que una
liberacin excesiva de TNF- causa dao celular [27].
El TNF- unido a membrana se libera a su forma activa por
la accin de la enzima convertidora de TNF- (TACE). Se ha
descrito que la expresin y actividad de TACE se ve aumentada
en condiciones neuroinflamatorias, como el estrs agudo por
immovilizacin, isquemia cerebral, esclerosis mltiple o trauma
cerebral [28,29].
En un modelo de estrs por inmovilizacin, nuestro grupo
de investigacin ha podido demostrar un incremento temprano
(una hora) en los niveles de TNF- soluble en la corteza cerebral de rata, precedido de una regulacin al alza de la actividad
de la TACE [28]. Estudios posteriores han demostrado la implicacin del aminocido excitador glutamato en esta liberacin de
TNF-: la administracin previa a la inmovilizacin del compuesto MK-801, un bloqueador especfico no competitivo del
receptor NMDA de glutamato, evita el aumento en la expresin
y actividad de TACE inducido por estrs y la subsiguiente liberacin de la citocina TNF- [28]. Por su parte, la liberacin de
TNF- en el cerebro regula la activacin de otros mediadores
implicados en la neuroinflamacin generada por estrs, como el
NFB y la isoforma inducible de la sintasa de NO (iNOS) [29].
Interleucina 1 (IL-1)
La IL-1 es una citocina proinflamatoria que se ha identificado
como agente fundamental del proceso neurogenerativo inducido en mltiples modelos de neuroinflamacin [30].
La exposicin a diversos agentes estresantes induce la sntesis a nivel sistmico de IL-1 [31,32]. Por su parte, la IL-1 media la produccin de catecolaminas y GC [31], y se ha implicado en dficit cognitivos y sntomas de depresin [33] inducidos
por estrs.
A pesar del creciente conocimiento de los efectos de esta citocina y de su importancia a nivel sistmico, su regulacin dentro del SNC permanece parcialmente desconocida, como, por
ejemplo, la naturaleza de las seales que producen y regulan su
liberacin [34]. Recientemente, se ha identificado a las catecolaminas producidas durante la respuesta a estrs como principales inductores de IL-1 en un mecanismo dependiente del receptor tipo adrenrgico a nivel tisular y y adrenrgico en
plasma [35].
Interleucina 6 (IL-6)
La interleucina 6 (IL-6) es una citocina pleiotrpica producida
por clulas inmunes y no inmunes. El aumento en la produccin
de IL-6 se ha asociado con una desregulacin de la homeostasis
interna tras traumatismo cerebral, sepsis y otras enfermedades
inflamatorias. Tras sepsis e inflamacin local, la IL-6 se considera como el producto final en la cascada de citocinas responsable de la hipertermia [35].

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Endotoxemia, dao tisular, reacciones inmunes/inflamatorias y estrs fsico/psicolgico incrementan la produccin de

IL-6. De este modo, la concentracin plasmtica de IL-6 se ve
aumentada en humanos y roedores expuestos a estrs psicolgico [36]. La expresin de IL-6 en otros tejidos envueltos en la
respuesta a estrs no es tan clara; no obstante, ciertos autores
han demostrado que el estrs psicolgico puede aumentar sus
niveles hepticos [37]. Finalmente, el aumento de los niveles
plasmticos de IL-6 tras estrs podra desempear un papel en
el aumento en la temperatura corporal que tiene lugar en estas
condiciones [38].
En el cerebro, la IL-6 acta como neuromodulador capaz de
inhibir ciertos componentes de la respuesta a estrs, tales como
la ansiedad, sin afectar al resto. Es evidente que el papel de esta
citocina proinflamatoria endgena en relacin con el estrs psicolgico es mucho ms complejo de lo que se anticipaba.
Factor nuclear B (NFB)
El NFB es un factor nuclear heterodimrico (dos subunidades
proteicas, p50 y p65 principalmente, aunque hay otras subunidades posibles) que se expresa ubicuamente en todo el SNC y
fuera de l [39]. En el citoplasma se encuentra en estado latente,
unido a una tercera subunidad inhibitoria (IB). Estmulos de
diversa naturaleza, como la exposicin a virus o bacterias, radiacin ultravioleta, radicales libres y citocinas, ponen en marcha una serie de reacciones en cadena que desembocan en la
fosforilacin del complejo IB por parte de una protena con
actividad cinasa IKK. Esta fosforilacin del complejo inhibitorio causa su posterior degradacin por ubiquitinacin y permitiendo la liberacin del factor B. Una vez activado, se trasloca
al ncleo, donde reconoce regiones especficas de ADN situadas en el promotor de genes diana, entre los que se incluyen algunos que codifican para protenas implicadas en el dao oxidativo/proinflamatorio, como la enzima xido ntrico sintasa inducible (iNOS) o la isoforma 2 de la ciclooxigenasa (COX-2) [39].
En el ao 2001, nuestro grupo de investigacin demostr
cmo el estrs por inmovilizacin activa NFB en el cerebro de
la rata. Este efecto ocurre de manera temprana, a las cuatro horas del inicio de la inmovilizacin [40]. Esta activacin se ha
demostrado posteriormente en clulas sanguneas de humanos
sometidos a estrs psicolgico [41]. Posteriores estudios han intentado descubrir la naturaleza de esta activacin. Curiosamente, la liberacin de glutamato y de la citocina TNF- tras estrs
se ha implicado en esta activacin [28].
El significado de la sobreactivacin de factores de transcripcin proinflamatorios tras estrs, como el NFB, sigue siendo
objeto de estudio, pero se trata de un paso fundamental en la regulacin de la expresin de genes que codifican para protenas
implicadas en la acumulacin de mediadores oxidativos/nitrosativos/inflamatorios que pueden contribuir decisivamente a producir dao celular reversible en condiciones de estrs agudo,
que pueden convertirse en irreversibles en situaciones crnicas
de exposicin a estrs.
xido ntrico sintasa inducible (iNOS):
xido ntrico (NO) y peroxinitrito (ONOO)
Esta enzima se ha implicado en los fenmenos de citotoxicidad
que tienen lugar en mltiples sistemas celulares y en numerosas
neuropatologas (epilepsia, isquemia, Alzheimer, Parkinson, corea de Huntington) debido a las elevadas concentraciones txicas de NO que libera en su actividad [42,43].

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ESTRS Y NEUROINFLAMACIN

Se han descrito tres isoformas de la enzima xido ntrico sintasa (NOS), neuronal (nNOS o NOS1), inducible (iNOS o NOS2)
y endotelial (eNOS o NOS3). iNOS no necesita de la presencia
de calcio para sintetizar NO y citrulina a partir de L-arginina y
genera cantidades mucho mayores de NO que las otras dos isoformas constitutivas. iNOS se expresa en numerosos tipos celulares tras la exposicin a citocinas y LPS [44].
El NO es una molcula gaseosa muy reactiva, capaz de reaccionar con otras especies oxidativas (como el anin superxido
O2), formando peroxinitrito (ONOO), que es uno de los principales agentes responsables de la generacin de estrs oxidativo. Estas molculas realizan el proceso citotxico conocido como peroxidacin lipdica: ONOO puede producir la muerte celular, al atacar y desestabilizar la estructura de las membranas
plasmticas celulares y liberar productos txicos procedentes
de la degradacin de fosfolpidos de membrana, como el malonildialdehdo.
Durante la respuesta general a estrs tambin se libera NO.
Se ha descrito que la exposicin a estrs origina un incremento
cerebral y perifrico de los niveles de NO y de sus metabolitos
[45-47].
Tanto el estrs agudo por inmovilizacin (una sesin de seis
horas) como crnico (seis horas al da durante tres semanas) inducen la expresin y actividad de iNOS en el cerebro, as como
la produccin de ONOO [40,48]. Adems del ya comentado
efecto del NO con el proceso de peroxidacin lipdica, esta molcula tambin se ha implicado en la disrupcin en la barrera
hematoenceflica y de la funcin mitocondrial que acontece
tras estrs agudo [49,50].
Como en otros tejidos, la expresin y actividad de iNOS tras
exposicin a estrs la regula el NFB, pero tambin otros mediadores citados anteriormente desempean un papel, como el
aminocido excitador glutamato y la citocina TNF- [28,40].
Ciclooxigenasas (COX): prostanoides
Las isoformas de ciclooxigenasa (COX) son responsables de la
sntesis de los endoperxidos, PGG2 y PGH2, que se transforman a los diferentes prostanoides por la accin de enzimas
prostaglandinasintasas especficas de tejido.
La isoforma 2 (COX-2) es capaz de formar niveles de prostaglandinas como PGE2 o PGD2 de 10 a 20 veces superior que
los niveles de PG basales, producidos por COX-1 en procesos
patolgicos con un claro componente proinflamatorio asociado.
La COX-2 es una enzima considerada como inducible menos en
ciertas regiones cerebrales, como el crtex prefrontal, el hipocampo o la amgdala, donde su expresin es constitutiva. La
COX-2 se ve sobreactivada en diversas patologas del SNC como la isquemia, enfermedad de Alzheimer y ciertos tipos de
epilepsia [51-53]. Su participacin en procesos de dao cerebral
se evalu mediante la inhibicin farmacolgica de COX-2 o la
delecin de su gen, estrategias que ofrecen neuroproteccin en
modelos animales de neuropatologas [54]. La activacin de
COX-2 puede ser neurotxica debido a la elevada produccin
de prostaglandinas txicas como PGE2 (molcula capaz de inducir la masiva liberacin de el aminocido excitador glutamato y generar la muerte apopttica de astrocitos [55]), y porque
en su actividad genera altos niveles de especies reactivas de oxgeno, responsables del dao oxidativo/nitrosativo celular [56].
Tambin COX-2 parece desempear un importante papel en
la respuesta general a estrs: los primeros estudios demostraron
cmo el estrs por natacin forzada regulaba al alza el ARN

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mensajero (ARNm) de COX-2 [57] en el cerebro. Posteriores

estudios que utilizaron altas temperaturas como estmulo estresante corroboraron la activacin de la COX-2 en la corteza cerebral, cerebelo e hipocampo [58]. El estrs tambin aumenta la
expresin de la COX-2 fuera del SNC, como en el tracto gastrointestinal o el miocardio [59].
En modelos de inmovilizacin, nuestro grupo ha demostrado que la expresin y actividad de COX-2 aumenta en la corteza cerebral de rata tras 4-6 horas [60]. Esta expresin de COX-2
tiene lugar en neuronas situadas en la corteza parietal, temporal,
insular y piriforme. En estas neuronas, se puede observar claramente la distribucin perinuclear de COX-2 descrita con anterioridad por otros autores [57]. Posteriores resultados desvelaron una relacin entre la activacin de COX-2 y procesos de dao celular funcional y estructural, como la peroxidacin lipdica
y deplecin en los niveles del principal antioxidante celular glutatin en condiciones de estrs agudo. Como en el caso de iNOS,
el aminocido excitador glutamato y NFB regulan la expresin
y actividad de COX-2 en condiciones de estrs [60]. Sin embargo, la citocina TNF-a no modula la actividad y expresin de
COX-2 tras estrs.
Receptores toll-like (TLR)
La familia de receptores toll-like (TLR) es la principal reguladora de la respuesta inmune innata. Reconocen patrones moleculares especficos asociados a patgenos (por ejemplo, LPS) y
desencadenan la repuesta inmune del organismo hospedador
frente a infecciones de patgenos. Durante esta respuesta, tambin se activa NFB y ciertas citocinas proinflamatorias, como
IL-12 [61].
Estudios recientes han demostrado un papel fundamental de
los TLR en la respuesta adrenal a estrs tras un estmulo inflamatorio. En particular, ratones deficientes para TLR-2 y TLR-4
desarrollan una respuesta a estrs defectuosa (niveles plasmticos de corticosterona reducidos) tras la inflamacin inducida
por LPS, por lo que queda demostrada una estrecha relacin entre los sistemas inmune y endocrino que deber investigarse con
detenimiento en el futuro [62,63]. sta es una nueva y prometedora va de investigacin que merece especial atencin.
MEDIADORES ANTIINFLAMATORIOS
EN EL ESTRS: LA VA 15d-PGJ2/PPAR
Sin embargo, a pesar de la anteriormente comentada produccin y acumulacin de mediadores proinflamatorios citotxicos en el cerebro tras la exposicin a estrs, algunos autores
han apuntado la posibilidad de que los mltiples cambios que
la exposicin a estrs provoca en los organismos no sean de naturaleza deletrea, sino predominantemente beneficiosos para
la estructura y funcin del SNC, al potenciar la plasticidad cerebral [64].
Todos los organismos son afectados por el estrs y poseen
complejos mecanismos de regulacin y defensa que les permiten la adaptacin frente al estmulo estresante y la supervivencia. En el SNC, uno de los mecanismos que est recibiendo especial atencin en los ltimos aos es el que llevan a cabo ciertas prostaglandinas con funcin antiinflamatoria, derivadas de
la activacin de COX tras diferentes estmulos patofisiolgicos.
Este mecanismo empieza a considerarse como posible regulador endgeno del proceso inflamatorio en distintas neuropatologas.

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La ms conocida y utilizada de estas prostaglandinas de perfil antiinflamatorio es la prostaglandina 15-deoxi-prostaglandina J2 (15d-PGJ2), metabolito no enzimtico de la prostaglandina
PGD2. Adems, esta prostaglandina es el principal ligando endgeno de la isoforma de la subfamilia de los receptores nucleares activados por los proliferadores de peroxisomas (PPAR).
Estos receptores se han implicado directamente en la regulacin
de la respuesta inflamatoria en mltiples modelos animales de
neuropatologas con componente inflamatorio [65].
RECEPTORES ACTIVADOS POR
PROLIFERADORES DE PEROXISOMAS (PPAR)
Los PPAR constituyen una subfamilia dentro de la superfamilia
de receptores nucleares para hormonas (tiroidea, glucocorticoides, mineralocorticoides, cido retinoico, esteroides sexuales,
vitamina D, etc.) [66]. Actan como factores de transcripcin
activados por ligando (sea endgeno o exgeno), se unen al ADN
en regiones especficas (conocidas como elementos de respuesta a PPAR o PPRE) y regulan la expresin de diversos genes relacionados con el metabolismo lipdico y glucdico y con los
procesos inflamatorios y de diferenciacin celular.
La isoforma PPAR ms estudiada en el mbito de la neuroinflamacin es PPAR, que posee un gran nmero de ligandos
identificados. 15d-PGJ2 es el ligando endgeno mejor descrito
y ms utilizado [67]. En cuanto a los ligandos exgenos, los
frmacos antidiabticos de la familia de las tiazolidindionas
(TZD), como la rosiglitazona, troglitazona, pioglitazona y ciglitazona, son los ms importantes, aunque no los nicos. Adems,
existen ciertos antagonistas recientemente desarrollados, muy
tiles y utilizados en experimentacin, como el BADGE, LG100641 y T0070907.
Desde el momento de su descubrimiento, se entendi la importancia de la manipulacin farmacolgica de estos receptores para el tratamiento de enfermedades metablicas. Ms de
25 aos de investigacin a nivel bsico y clnico han demostrado el importante papel de estos receptores en la regulacin de
numerosos procesos biolgicos que se desarrollan en los diversos sistemas orgnicos. En los prrafos siguientes se presentar
el papel de estos receptores en la neuroinflamacin que acontece
en diferentes neuropatologas, incluidas las ms estrechamente
relacionadas con la exposicin a estrs y la desregulacin del
eje HHA.
PPAR y sus ligandos parecen ser reguladores fundamentales de la fisiologa cerebral y son potenciales dianas teraputicas para el tratamiento de distintas condiciones patolgicas dentro del SNC. De este modo, se ha podido demostrar la eficacia
neuroprotectora del tratamiento con agonistas PPAR en una
gran cantidad de modelos animales neuropatolgicos (isquemia, enfermedad de Alzheimer enfermedad de Parkinson) [65].
Adems, han aparecido ciertos estudios que demuestran la utilidad de estos compuestos en el tratamiento de ciertos gliomas y
astrocitomas, y en la regulacin de la proliferacin y trfico de
linfocitos T, hito fundamental en la evolucin de enfermedades
de raz autoinmune, como la esclerosis mltiple [65].
A pesar de la extensa cantidad de estudios realizados, an se
desconocen los mecanismos moleculares precisos por los que la
activacin de PPAR confiere neuroproteccin. Aunque, en general, se piensa que las causas son mltiples: inhibicin de la
sobreactivacin glial, bloqueo de la proliferacin de linfocitos T
y de la actividad de metaloproteasas de matriz (MMP-9) y de

680

molculas de adhesin; estimulacin de la apoptosis de linfocitos B y macrfagos; regulacin de la diferenciacin celular en

enfermedades neurodegenerativas o posible control del metabolismo energtico de neuronas y astrocitos en enfermedades como Alzheimer, esclerosis mltiple y esquizofrenia [65,66].
Kainu et al [68] fueron los primeros en demostrar la presencia del ARNm y la protena de PPAR en clulas del SNC. Posteriormente, estudios de expresin ms detallados han demostrado un alto grado de expresin de PPAR en la corteza prefrontal de la rata en todas las capas, pero especialmente en las
neuronas de la capa II, presentando una inmunolocalizacin nuclear y citoplasmtica. Tambin se ha detectado expresin de
PPAR en microgla y astrogla, convirtiendo tambin a las clulas gliales en posibles dianas de las acciones antiinflamatorias
de los ligandos PPAR [69].
El estrs agudo por inmovilizacin aumenta la produccin
de 15d-PGJ2 y la expresin y actividad de PPAR en la corteza
cerebral de la rata. La inmunotincin es particularmente evidente en las capas corticales II a VI, en neuronas y astrocitos [70].
Al igual que se ha expuesto en prrafos anteriores, esta activacin de la va antiinflamatoria 15d-PGJ2/PPAR se regula especficamente por las hormonas del estrs: catecolaminas, GC y el
aminocido excitador glutamato [70]. Igualmente, se ha demostrado que tanto la administracin de ligandos endgenos como
exgenos es capaz de prevenir la acumulacin de mediadores
oxidativos/proinflamatorios tras la exposicin a estrs agudo y
crnico en el SNC de ratas sujetas a inmovilizacin [71]. Los mecanismos implicados estn relacionados con el bloqueo de la liberacin de TNF-, de la actividad NFkB y de los enzimas iNOS
y COX-2. Otros trabajos coinciden en indicar la capacidad inhibitoria de los agonistas PPAR sobre la liberacin de TNF- y
la expresin de iNOS, gelatinasa B (MMP-9) y COX-2 en macrfagos estimulados con LPS [72], y en clulas de la gla y
neuronas [73], molculas todas ellas que contribuyen al dao
celular observado en diversas neuropatologas.
La neuroproteccin proporcionada por el tratamiento con
agonistas PPAR se extiende a otros posibles mecanismos. As,
el tratamiento con agonistas PPAR de tipo glitazonas previene
frente a los efectos negativos que el estrs produce en el metabolismo cerebral de la glucosa y del aminocido excitador glutamato (regulando respectivamente la expresin del transportador de glucosa neuronal, GLUT-3, y del principal recaptador de
glutamato de origen glial, EAAT-2), mecanismos que se deben
aadir a los efectos antiinflamatorios/antioxidantes antes comentados y que aumentan el potencial teraputico de estos compuestos en patologas relacionadas con el estrs [74].
Resulta interesante resear que algunos estudios in vitro
muestran efectos antiinflamatorios de 15d-PGJ2 independientes de la unin a su receptor PPAR. Por ejemplo, esta prostaglandina es capaz de inactivar a la proteincinasa IKK al modificarla covalentemente (debido a su estructura reactiva en anillo ciclopentenoico), bloqueando las acciones proinflamatorias
de NFB [75].
El tratamiento con agonistas PPAR ha demostrado ser tambin eficiente en modelos de neuroinflamacin in vivo de numerosas patologas, como la enfermedad de Alzheimer, esclerosis
mltiple [76] y la enfermedad de Parkinson [77]. A principios
de 2005, tambin aparecieron estudios que demuestran la eficacia de los agonistas PPAR en distintos modelos in vivo de isquemia cerebral [78,79]. Adems, se ha podido observar que los
niveles elevados de 15d-PGJ2 en suero correlacionan con una

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serv que las TZD y los antiinflamatorios no

esteroideos podan modular el proceso de aclarado de la protena -amiloide en cultivos neuronales de ratn puros y mixtos, e incluso el proceso de amiloidognesis, al reducir el ARNm y
de la protena -secretasa-1 (BACE-1) en modelos transgnicos [82].
En la actualidad, todos estos datos de la investigacin bsica han dado el paso a la clnica: de este modo, se estn llevando a cabo los
primeros ensayos clnicos para comprobar el
verdadero valor y seguridad del tratamiento
con agonistas PPAR en la enfermedad de Alzheimer e isquemia cerebral. Por el momento,
parece que los resultados son prometedores,
aunque las reacciones adversas de ciertas TZD
han frenado los estudios. Tambin se han empezado a realizar ensayos clnicos sobre la esclerosis mltiple secundaria progresiva que han
resultado positivos [83].
Estas pruebas demuestran que PPAR es un
regulador clave de la fisiologa cerebral en situaciones fisiopatolgicas, y que la modulacin de vas endgenas, como la orquestada por
PPAR, proporciona neuroproteccin en condiciones neuroinflamatorias como las que se dan
en el cerebro tras la exposicin variable a estrs (Figura). Una cuestin de futuro inters es
la posibilidad de que esta va sirva como ejemplo de los conceptos de neuroproteccin central neurognica [84] o de plasticidad adaptativa, expuesto por McEwen para explicar la
respuesta cerebral a estrs [64].
CONCLUSIONES
Los principales mediadores del estrs (catecolaminas y glucocorticoides) pueden activar mecanismos pro y antiinflamatorios, dependiendo
de la naturaleza, intensidad y duracin del estmulo estresante. Aadiendo ms complejidad
a este escenario, se ha podido demostrar cmo
Figura. Esquema-resumen de las vas proinflamatoria y antiinflamatoria activadas por el estrs
en el cerebro y posibles mecanismos neuroprotectores resultantes de la potenciacin farmael mismo estmulo estresante es capaz de procolgica del receptor PPAR con la administracin exgena de sus ligandos (lnea punteada).
ducir de forma paralela la sntesis y actividad
de mediadores pro y antiinflamatorios, como
en el caso de las prostaglandinas, en lo que pomejor evolucin de la enfermedad en pacientes que han sufrido dra constituir un posible mecanismo endgeno de regulacin
dao isqumico tras un infarto aterotrombtico [80].
de plasticidad cerebral frente al dao celular producido por un
Tambin se han publicado varios trabajos que indican la uti- proceso inflamatorio excesivo en intensidad y duracin. Estulidad de los antiinflamatorios no esteroideos como ligandos diar el balance y curso temporal entre estas vas pro y antiinflaPPAR, no slo como inhibidores de la sntesis de prostaglandi- matorias en reas cerebrales especficas relacionadas con neunas para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, sino por ropatologas (incluidas las relacionadas con la exposicin a essu capacidad de reducir la produccin de mediadores proinfla- trs), en los que una reaccin inflamatoria excesiva contribuye
matorios y neurotxicos secretados por la microgla activada en al dao cerebral observado, parece de crucial importancia para
presencia de la protena -amiloide [81]. Ms adelante, se ob- encontrar nuevas estrategias teraputicas eficaces.

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INFLAMMATORY/ANTI-INFLAMMATORY MECHANISMS IN THE BRAIN FOLLOWING EXPOSURE TO STRESS

Summary. Introduction. Most of the biological systems that go to make up an organism can be affected by stress. The central
nervous system not only plays an essential role in regulating the general response to stress, but it is also one of its main
targets. The consequences may be positive (for example, a state of alertness) or negative (neuropsychiatric pathologies). More
specifically, exposure to certain stressing stimuli can trigger a neuroinflammatory process. Development. Reports have
appeared describing how an excessive neuroinflammatory response makes a decisive contribution to the functional and
structural damage that is often observed in stress-related neurological and neuropsychiatric diseases, such as post-traumatic
stress syndrome, depression and schizophrenia. The inflammatory process generated by exposure to stress is characterised by
a complex release of a chain of different cell mediators, such as cytosines, transcription factors, prostaglandins, free radicals,
and so forth. In parallel to this, it has been proved that the anti-inflammatory pathway of deoxyprostaglandins is activated
after stress in the central nervous system, and this activation could constitute an endogenous mechanism that regulates the
inflammatory process itself. Conclusions. In the future, further studies and a deeper understanding of this endogenous
pathway could make it into a new, interesting preventive or neuroprotective strategy for use in a number of pathologies that
have a clear harmful inflammatory component, such as cerebral ischaemia, Alzheimers and Parkinsons diseases, as well as
those mentioned earlier as being related to exposure to stress. [REV NEUROL 2008; 46: 675-83]
Key words. 15d-PGJ2. Catecholamines. Cytosines. Glucocorticoids. Glutamate. Neuroinflammation. PPAR-gamma. Stress.

REV NEUROL 2008; 46 (11): 675-683

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