Neurociencia

Neurotransmisores
Dr. Rodrigo Varas.
rvaraso@yahoo.com

Clase anterior:

El objetivo de la clase de hoy es

Identificar y caracterizar distintos sistemas de neurotransmisores

Sistemas de neurotransmisores
GLUTAMATO

GABA

Glutamato
(cido glutmico)
Neurotransmisor excitatorio ms abundante en SNC.
Amino cido cido (pKa ~4, ionizado a pH 7,4) .
Muy abundante e hidrosoluble.
No atraviesa la barrera hemato-enceflica.
Sntesis local a partir de vas metablicas:
i) glucosa (ciclo Krebs).
ii) glutamina (astrocitos)

Acido glutmico

Neurona
Glutamina + H2O

Glutaminasa

Glutamato + NH3

Astrocito
Glutamina sintasa

-cetoglutarato + NADPH + NH4+

-cetoglutarato + - amino cido

Glu deshidrogenasa

GABA-transaminasa

Glutamato + NADP+ + H2O

Glutamato + -oxo cido

Glutamato
Receptores Ionotrpicos:
Gen ancestral, estructuralmente distintos a
otros receptores ionotrpicos: tetrmeros, 4TM.
Canales catinicos no selectivos.
Clasificados farmacolgicamente en dos
grandes grupos:

i) receptores NMDA
ii) receptores no-NMDA.

Receptores NMDA:
~6 subtipos; tetrmeros; 4TM (*TM2).
Dependencia de voltaje (bloqueo por Mg2+).
Numerosos sitios de regulacin.
Alta permeabilidad a Ca2+ (plasticidad)

Asociados a plasticidad sinptica y LTP.

Antagonistas: memantina (Alzheimer)
amantadina (Parkinson)
fenilciclidina (PCP, alucingeno)

~95-100 kDa
NMDA

Glutamato
Receptores Ionotrpicos:
Receptores no-NMDA:

Gran diversidad (RNA splicing )

~9 subtipos; tetrmeros; 4TM (*TM2).
Dos grandes grupos: i) Receptores AMPA
ii) Receptores Kainato.

Receptores AMPA:
El ms abundante de los GluRs.
Heterotetrmeros (parejas de dmeros).
4 sitios de unin, con 2 ocupados se abre.

Receptores Kainato:

Cinticas de apertura y cierre muy rpida.

Los menos conocidos.

Subunidad GLU2 permeabilidad a Ca2+.

5 subunidades; tetrmeros (diversidad).

Junto con NMDARs se asocia a LTP.

Gran segmento N-terminal (sitio de unin).

Antagonista: A. kinurnico (derivado Trp)

Baja permeabilidad a Ca2+.

- anticonvulsionante

Inestable en estado abierto.

Glutamato
Receptores Metabotrpicos (mGluRs):
El ms divergente de la superfamilia GPCRs.
Sitio de unin en cadena N-terminal.
Larga cadena C-terminal.
8 subtipos de mGluRs (854 a 1179aa).
Clasificados en 3 grupos:
Grupo I:
mGluR1 y mGluR5.
Activacin por a .quisculico.

Gq/11 PLC/PKC.
Usualmente postsinpticos.
Pueden tener efectos inhibitorios.

Grupos II y III:
Grupo II: mGluR2 y mGluR3.

Grupo III: mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8.

Generalmente va Gi (-) AMPc/PKA.
Comunes en terminal presinptico.
Antagonista mGluRs II: LY341495
hiperlocomocin por anfetaminas.

Glutamato
Fundamental en regular
los niveles de Glu

Principal mecanismo
de regulacin

Carga de Glu:
H+-ATPasa

Principal mecanismo
de inactivacin

Sinapsis glutamatrgicas
Distribudas extensivamente en el SNC:
J Comp Neurol. 2005; 487(1):15-27

Papel protagnico en la gran mayora de las sinapsis

excitatorias en el SNC.
NMDARs, AMPARs y mGluRs participaran en LTP
aprendizaje y memoria
Episodios epilpticos, Isquemias, E. de Alzhemier:
asociado con acumulacin Glu extracelular
(Sistemas de recaptura/muerte celular)
mGluR2 y mGluR3

Enfermedad de Huntington (neurodegenerativa)

asociado a hipersensibilidad a Glu
Antagonistas glutamatrgicos (memantina NMDARs)
PAPEL NEUROPROTECTOR

Acido glutmico:

Acido
asprtico:
NMDARs

* El amino cido aspartato tambin es

considerado un neurotransmisor
excitatorio: agonista de NMDARs

Acido -amino butrico: GABA

El neurotransmisor inhibitorio ms abundante en SNC.
Derivado del metabolismo de la glucosa (ciclo de Krebs).
Su precursor inmediato es el glutamato (!)

Enzima clave: Glutamato descarboxilasa (GAD).

Isoformas descritas GAD65 y GAD67 (cofactores).

GABA es un zwitterion a pH 7,4

Particularidad en la sntesis de GABA:

Glutamato

Succinato

GABA

Glutamato
descarboxilasa

GABA transaminasa

+ -cetoglutarato
GABA-T es una enzima clave tanto en la sntesis como en la degradacin de GABA!
(GABA shunt permite controlar los niveles de GABA)

Acido -amino butrico: GABA

Receptores Ionotrpicos: GABAARs
Estructuralmente muy similares a nAChRs.

Cl-

Pentamricos (221): ~275kDa.

GABA

Canal selectivo al anin cloruro (Hill= 2).

Subunidad formadora de poro.

Isoformas predominantes en SNC: 1, 2, 2.

GABA

Benzodiazepinas (y otros ansiolticos):

aumentan afinidad por GABA (/).
Barbitricos (ansiolticos, hipnticos):
aumentan afinidad por GABA ().
Picrotoxina, bicuculina (convulsionantes).
antagonistas selectivos GABAARs.
Cl-

Receptor GABAC: subtipo de GABAARs?

Farmacolgicamente distintos.
Subunidad , neuronas bipolares retina.

Acido -amino butrico: GABA

Receptores Metabotrpicos: GABABRs
GPCRs con alta homologa con mGluRs.
GABA

GABAB1Rs y GABAB2Rs.

Isoformas GABAB1a y GABAB1b.

Funcionalmente: heterodmeros GABAB1/2Rs.
Generalmente va Gi (-) AMPc (+) IK+.
(menos comn) (-) ICa2+.

Pre- y postsinpticos (autorreceptores inhibitorios)

Baclofeno: antiespamdico (esclerosis mltiple, neuralgias, etc.)

agonista selectivo GABABRs.
Bacofleno

GABA

K+

Ciclo de vida del GABA

Inactivacin.

Factor limitante en la
sntesis (marcador)

Regulacin de la
liberacin.

Baja especificidad
(glicina); H+

Sinapsis GABArgicas
Distribuidas extensvamente en el SNC (interneuronas).
Corteza prefrontal (funcin ejecutiva).
Hipocampo (memoria).
Cerebelo (movimientos).
Cuerpo estriado (control movimientos, cognicin).

Enfermedad Huntington
Regulacin de otros circuitos (vigilia, etc.).
Bajos niveles de GABA desrdenes bipolares (c.
Valproico inhibe la GABA transaminasa).
Asociadas a ansiedad y depresin (BZD y barbitricos).

Sinapsis GABArgicas

Causa de muerte?
Propofol
Diprivan (AstraZeneca).

Agente hipntico, induccin de anestesia.

Aumenta actividad GABAARs.
Vasodilatacin (hipotensin) y apnea.

Lorazepan
Benzodiazepina
Agente anisoltico, amnsico, relajante muscular.
Aumenta actividad GABAARs.

Glicina

Neurotransmisor inhibitorio ms importante en mdula espinal.

El amino cido ms simple.

Derivado del amino cido serina (Ser hidroximetil transferasa).

Receptor ionotrpico pentamrico, canal de cloruro.
Alta homologa con GABAARs (bloqueo por picrotoxina).
Estricnina es potente antagonista de GlyRs.

Serina

Sistema glicinrgico involucrado en percepcin sensorial

(visin, audicin) y funcin motora (mdula espinal).
GlyRs en mdula espinal terapia contra el dolor.
Mutacin en subunidad GlyR1 Hiperesplexia congnita.
Descrito solamente en vertebrados...

Acetilcolina

El primer neurotransmisor descrito (Otto Loewi, 1921) y el ms

estudiado (unin neuromuscular).
En Sistema Nervioso Autnomo:
Neuronas pre-ganglionares
Neuronas parasimpticas post-ganglionares.

ACh: ester de colina y

cido actico

En Sistema Nervioso Central:

Distribucin restringida (ncleos basales).
El precursor Acetil CoA deriva del piruvato proveniente del
metabolismo de la glucosa:

Acetil-CoA + Colina

Colinaacetiltransferasa

Acetilcolina + CoA SH

(ChAT)
Acetilcolinesterasa
Factor limitante en la
biosntesis

Acetato + Colina

Acetilcolina
Receptores Nicotnicos:

Receptores Muscarnicos:

El modelo ms estudiado de receptores

ionotrpicos.

GPCRs (7TM); sitio de unin ACh (TM3)

enterrado.

Pentamricos (subunidad poro)

~290kDa.

5 subtipos (m1-m5).

Canal catinico no selectivo (subunidad

PCa2+).

Diversidad en el 3er loop intracelular

(Protena G):
i) m1, m3, m5: Gq/11
PLC/PKC

nAChRs musculares y nAChRs neuronales:

ii) m2, m4: Gi (-) AMPc/PKA

Los ms comunes en SNC: m1, m3, m4
(m2 corazn).
Agonistas: ACh, muscarina, pilocarpina
(glaucoma)
Antagonistas: atropina, pirenzepina (m1)
Pre- y postsinpticos.
Amanita muscaria

nAChRs muscular: 2; 2 (Hill = 2).

antagonistas: curare, atracurio, succinilcolina

nAChRs neuronal: 23; homopentmero (Hill =2/5).

antagonistas: -bungarotoxina (7)

Ciclo de vida de la acetilcolina

Derivado del piruvato,

etapa limitante en la
sntesis de ACh.

Muy abundante y activa

Liberacin Ca2+ dependiente

Alta afinidad (Na+)

Sinapsis colinrgicas
S.N. Perifrico

S.N. Central

S.N. Somtico y S.N. Autonmico

Regula la liberacin de otros neurotransmisores

Liberacin de hormonas.

E. Alzheimer: bajos niveles ACh (Meynert)

Contraccin muscular.

inhibidores AChE
(galantamina, rivastigmina).

Catecolaminas
Dopamina, noradrenalina y adrenalina.
Formadas en pasos enzimticos sucesivos.
Derivadas de los aminocidos fenilalanina y tirosina.

Phe

Tyr
Phe-hidroxilasa
FAOH

Tirosina hidroxilasa (TH): marca catecolaminrgica.

Catecolamina inhibe TH (competencia por cofactor).
Dficit en la FAOH (hgado) puede
resultar en fenilcetonuria (oligofrenia)
por acumulacin de fenil-derivados
cintica muy rpida
(bajos niveles DOPA)
baja especificidad

requiere sustrato
especifico como
metil-donor

Dopamina
Catecolamina predominante en SNC.
Los niveles de DA estn regulados principalmente por:

AADC

DH
VMAT

L-DOPA

Dopamina

Receptores dopaminrgicos
GPCRs (7TM), sitio de unin (TM3/TM5) enterrado.
2 subtipos (diversidad en el loop intracelular TM6-TM7):
i) Receptores D1 (D1, D5): (+) AMPc/PKA.
ii) Receptores D2 (D2, D3, D4): (-) AMPc/PKA.
Modificaciones post-transduccionales (glicosilacin; S-S)
Agonistas: apomorfina (adiccin, Parkinsons).
Antagonistas: domperidona, haloperidol (esquizofrenia).

Pre- y postsinpticos.

NE

Sinapsis dopaminergicas
Sistema nigrostriado
Movimiento
E. Parkinson: bajos niveles de DA en Sust. Nigra
(tratamiento con L-DOPA exgeno)
Sistema meso(cortico)lmbico
Recompensa, refuerzo y anticipacin
psicosis y esquizofrenia
(antisicticos: bloqueadores D2)
Adiccin
Cocana (y anfetaminas) inhiben recaptura de DA

Todas las drogas adictivas inducen liberacin de

dopamina en el ncleo accumbens

Noradrenalina/ adrenalina
Sntesis :
DH

N- metil
transferasa

VMAT

NET

DA

NE

Consideradas hormonas de estrs

En Sistema Nervioso Autnomo:
Neuronas simpticas post-ganglionares.
fight or flight

Adrenalina

Sinapsis noradrenrgicas
Locus Coeruleus: proyeccin extensiva a diversas zonas (corteza)
Alerta y funcin ejecutiva
Respuestas emotivas (aversivas y/o gratificantes)
sueo REM y vigilia atencional
Abundante expresin de receptores -adrenrgicos en corteza
alteracion va coeruleucortical asociada a dficit atencional

Reboxetina (antidepresivo) inhibe la

recaptura de noradrenalina

Receptores adrenrgicos
Slo receptores metabotrpicos: GPCRs (7TM)
Adrenalina y noradrenalina como ligandos endgenos.
Sitio de unin: residuos en TM3, TM5, TM6 y TM7.
Receptores -adrenrgicos:
i) 1Rs (3 subtipos): Gq/11 PLC/PKC.
ii) 2Rs (3 subtipos): Gi (-) AMPc/PKA.
Receptores -adrenrgicos:

(3 subtipos): Gs (+) AMPc/PKA.

Ms abundantes en SNC: 2Rs (autorreceptores) y 1Rs .
Fentolamina (vasodilatador): antagonista Rs.
Propanolol (hipertensin): antagonista selectivo 2Rs.
Salbutamol (asma): agonista selectivo 2Rs.

Serotonina
5-hidroxitriptamina
Monoamina derivada del triptfano.
Originalmente descrita como vasoconstrictor en suero sanguneo.
En SNC restringida a los Ncleos del Rafe (Formacin Reticular)
fisiologa del sueo, comportamiento sexual y apetito.
desordenes bipolares, migraa, depresin, anorexia.
Sntesis:
5-hidroxitriptamina

5-hidroxi-Trp

Triptfano
Trp-hidroxilasa

Similar a TH

Elevado nivel plasmtico Trp

en dieta afecta 5-HT en SNC

L-AADC

Cintica muy rpida

Receptores serotoninrgicos

Receptores 5-HT3
Pentamricos (similares a nAChRs).
Catinico inespecfico (Hill =2)
Alta permeabilidad a Na+

5-HT

LSD

Receptores 5-HT1(A-D), 5-HT2(A,B) y 5-HT4

5-HT1 Prot Gi/o
cAMP
5-HT2 Prot Gq/11 IP3
5-HT4 Prot Gs
cAMP
5-HT5 Prot G no est totalmente identificado

Psilocina

Mescalina

DMT

Ciclo de vida de la serotonina

No atraviesa barrera hemato-enceflica

Compite con otros Aa aromticos

Precursor de melatonina
(fotoperodo, conducta sexual)

VMAT2
(catecolaminas)
Principal va
inactivacin

Sinapsis serotoninrgicas
Proyecta extensivamente a todo el SNC: tlamo, corteza prefrontal, cerebelo.
Involucrados en funciones bsicas (apetito, vigilia, locomocin).

Actividad vigilia-dependiente y conectividad con PFCx y vas espinales motoras.

(5,7-DHT) disminucin de las entradas 5-HTrgicas favorece memoria aversiva.
Papel en percepcin (LSD, psilocina, mescalina, MDMA).

Fluoxetina (antidepresivo) inhibe la

recaptura de serotonina

Histamina
Amina biognica, hidroflica y vasoactiva.
Derivada del amino cido histidina.
Involucrada en respuestas inmunes locales.
En el SNC restringida al:
Hipotlamo Posterior (N. Tuberomamilar)
ciclo sueo/vigilia, atencin, motivacin.
Sntesis:

Diamina-oxidasa

Receptores histaminrgicos

Receptores H1
Antihistamnicos:
Clorfenamina
Cetirizina

Receptores H2
Agonista Betazola
(funcin gstrica)

Receptores H3
Presinptico

Receptores H4
GPCRs
Descritos en el 2001

Sinapsis histaminrgicas
Ncleo Tuberomamilar (N.T)
Proyecta extensivamente en todo el SNC
Exceso de Histamina (histadelia) asociado a hiperactividad
Regulacin del metabolismo general
Lesin en N. Tuberomamilar asociado a hypersomnia
Regulacin del ciclo sueo/vigila

Neuronas tuberomamilares:
Descarga alta frecuencia Vigilia
Descarga baja frecuencia Descanso
No descargan sueos REM y no-REM

Neuropptidos
Ms de 100 pptidos neuroactivos descritos en SNC
Receptores metabotrpicos (GPCRs)
Respuestas complejas, excitatorias o inhibitorias

Expresin gnica

Flujo sanguneo local

Sinaptognesis

En general son co-almacenados con neurotransmisores

convencionales
Acetilcolina con VIP y/o Sustancia P.

Glas
Sustancia P

Serotonina con Encefalina y/o Sustancia P.

GABA con Somatostatina (hipocampo), CCK,
Neuropptido Y (ncleo Arcuato).
Dopamina con Neurotensina y/o CCK.
Noradrenalina: Galanina, Neurotensina y/o Neuropptido Y.

Neurotensina

Ciclo de vida de un neuropptido

Incorporacin del
pptido precursor

Diferencias con neurotransmisores:

Sntesis principalmente en el cuerpo celular.
No responden rpidamente a demanda (neurotransmisores s).
Productos de degradacin pueden ser activos:
A.C.E.

Angiotensina I

Angiotensina II

Opioides endgenos
(endomorfinas, endorfinas, encefalinas, dinorfina)

R. - Opioides

Opioides endgenos (hipotlamo y glndula pituitaria)

R. - Opioides

Analgsicos naturales accin sobre receptores opioides:

Las ms estudiadas: endomorfinas.

R. - Opioides

endomorfina 1 (Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2): afinidad por -Rs.

endomorfina 2 (Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2).
Encefalinas: (Tyr-Gly-Gly-Phe-(Met/Leu)-NH2): agonista -Rs y -Rs

Endorfinas: (~31 Aa) includa en la va de la ACTH (corticoides).

Dinorfinas: (~14 Aa) agonistas -Rs (adiccin a cocana).
Degradadas por aminopeptidasas.
Opio (morfina), Herona (diacetilmorfina) agonistas

Morfina

Heroina

Naltrexona/ Metadona

Orexina
(hipocretina)
Existen dos isoformas (Orexinas A y B) formadas desde un mismo precursor.
Sintetizada en neuronas del area hipotalmica lateral.

Se han descritos dos receptores (GPCRs): OX1R y OX2R.

Proyecciones hacia TMN, LDT/PPT, entradas desde VLPO y SCN:
papel central en transiciones sueo/vigilia

Mecanismo orexinrgico de estabilizacin

del ciclo sueo/vigilia

Neurotransmisores no convencionales

Adenosn trifosfato (ATP)

La principal moneda enrgetica del metabolismo celular.

Principales vas biosintticas:
i) Gliclisis (citoplasma).
ii) Ciclo TCA (mitocondria).
iii) Kinasas de nuclesidos bifosfato.
Incorporado a vesculas junto a otros neurotransmisores.
En medio extracelular, degradado por ectonucleotidasas.
Muy comn en sealizacin neurona-glia.

Papel central en quimiorreceptores.

Adenosn 5-trifosfato

Receptores purinrgicos
Receptores Ionotrpicos (P2X):
Trmeros: cada subunidad 2TM, C- y N- terminal intracelular.
7 subunidades (P2X1-7): 30-50% homologa peptdica.

TM1: unin de nucletidos; TM2: poro del canal

Receptores Metabotrpicos (P2Y):
GPCRs (7TM); 8 subtipos (P2Y1,2,4,6, 11-14).
Alta homologa en TM3, TM6, TM7.

Divergencia en C-terminal; sitios de regulacin.

La adenosina tambin es un transmisor, que sealiza a

travs de receptores GPCRs (A1, A2a, A2b, A3Rs)

Sinapsis purinrgicas

Oxido ntrico

.
:N=:

e- desapareado

El NO es un gas soluble altamente reactivo (genera radicales libres)

Generado por mltiples reacciones qumicas en la atmsfera y como producto de combustin
de motores (contaminante)
Sntesis en sistemas biolgicos:
L-Arginina

Vida media
corta

+ O2
NOSintasa

NO

eNOS : en vasos de resistencia

nNOS: en SNC y SNP
iNOS: en sistema inmune

Guanilil ciclasa

cGMP

Oxido ntrico
en el sistema nervioso

Muy reactivo, vida media corta

efectos locales
Potente vasodilatador (NOS endotelial presente en vasos de resistencia)
Donadores de NO como nitroglicerina, amil-nitrato:

papel cardioprotector (dilatacin arteria coronaria)

Inhibidores de la cGMP-PDE (PDE5) como sildenafil:
disfuncin erctil
hipertensin arterial pulmonar/ edema pulmonar de altura

En SNC, el NO puede difundir a numerosas neuronas vecinas (liposoluble).

mecanismo neurotransmisor atpico
Sobreproduccin de NO es altamente neurotxica (radicales libres)
enfermedades neurodegenerativas, inflamacin.

Ciclo de vida del xido ntrico

Endocanabinoides
Derivan de cidos grasos esenciales y otros precursores
lipdicos de la membrana (fosfolipasas -PLC-, N-alquil transferasas).
Los principales anandamida (araquidoniletanolamida) y
2-araquidonil-glicerol (2-AG). Vida media corta.
FAAH: enzima que degrada anandamida y 2-AG.
GCPRs: CBR1 (SNC) y CBR2 (periferia)
descubiertos por ser los sitios de accin del 9-THC,
la principal sustancia psicoactiva presente en
cannabis.
Comunes en sealizacin retrgrada:
participacin en fenmenos de plasticidad sinptica.
Anandamida agonista endgeno receptores vanilloides (TRPV)
inflamacin y dolor agudo.
inhibidores de la FAAH en terapia contra el dolor
FAAH-KO: fenotipo analgsico
Rimonabant: droga anti-obesidad (retirada del mercado).

Agonista inverso de CBR1

Debate: el uso teraputico del cannabis

Manipulacin farmacolgica del ciclo de vida de los

neurotransmisores: potencial herramienta teraputica

Depresin y antidepresivos
Sntomas: abatimiento, baja autoestima, irritabilidad, etc.
~10-20% poblacin mundial (150 millones de personas)
~ doble de prevalencia en mujeres respecto de hombres
Prdidas asociadas a US$ 100 mil millones/da.
Factores Involucrados
40% -50% genticos (mltiples genes)
No genticos (estrs, traumas, infecciones virales, etc.)
Tratamientos
Antidepresivos clsicos remisin en 80% pacientes
(en 50% de los casos revierten las depresiones leves)
Psicoterapias y antidepresivos sinergismo
La mayora de los cuadros de depresin se asocian a una
disminucin en los niveles de monoaminas en diversas regiones del
SNC

Vincent van Gogh

1890

Todos los antidepresivos clsicos actan sobre los

sistemas de transmisin monoaminrgicos

Depresin y antidepresivos
Neurotransmisores monoaminrgicos

Depresin y antidepresivos
Monoamino Oxidasas
Catalizan la oxidacin de monoaminas (desaminacin produce H2O2)
En humanos hay dos isoformas: MAO-A y MAO-B
En neuronas y astrocitos (asociadas a mitocondrias).
Papel fundamental en todas las sinapsis monoaminrgicas

Monmero de MAO-A

Depresin y antidepresivos
Inhibidores de la MAO (IMAOs)
Amplio rango de usos teraputicos, el ms estudiado es el potencial
efecto antidepresivo

dopamina

IMAOs de 1ra generacin: no selectivos e irreversibles

fenelzina, tranilcipromina
IMAO-As (RIMAs) de 2da generacin: reversibles y selectivos
moclobemida, brofaromina
serotonina

moclobemida

Efectos secundarios?
Aumento en los niveles de monoaminas:
agitacin, dolor de cabeza, crisis hipertensivas

fenelzina

Depresin y antidepresivos
Antidepresivos tricclicos (TCAs)
Inhiben la recaptura de monoaminas (5-HT y NE).
Eficaces en tratamiento de:
desrdenes de hiperactividad y dficit atencional
Efecto analgsico en dolores neuropticos
Ejemplos: amitriptilina, imipramina, clomipramina

Efectos secundarios?
Aumento en los niveles de monoaminas:

Amitriptilina

agitacin, dolor de cabeza, crisis

hipertensivas
agonistas parciales mAChRs y 5-HT1Rs
Inhibidores selectivos de la recaptacin de 5-HT (SSRIs)
Particularmente exitosos en tratamiento de:
depresiones, ansiedad, trastornos de personalidad
Tratamiento por varias semanas
Ejemplos: fluoxetina, sertralina
Fluoxetina
O
Efectos secundarios?
Disfuncin sexual, nauseas, prdida de apetito

F3C

serotonina

CH3

Depresin y antidepresivos
Los antidepresivos actuales poseen 7 mecanismos de accin:
IMAOs (RIMAs) Inhiben la MAO-A (moclobemida)
TCAs Inhiben la recaptacin de 5-HT y NA (imipramina)
SNRIs Inhiben la recaptacin de 5-HT y NA, mejor tolerancia que TCAs (venlafaxina)
SSRIs Inhiben selectivamente la recaptacin de 5-HT (fluoxetina)

Inhibidores de recaptacin de DA y NA (bupropion)

Inhibidores de recaptacin de 5-HT y antagonistas 5-HT2 (nefazodona)
Antagonistas 2 y 5-HT2 aumentan NA y 5-HT (mirtazapina)

Todos presentan un retraso en la aparicin de sus efectos teraputicos

(adaptacin del territorio somatodendrtico) para elevar efectivamente
los niveles de monoaminas en los terminales sinpticos

Depresin y antidepresivos
Sntesis de dopamina y sus metabolitos por MAO-A y MAO-B

Depresin y antidepresivos
Otros tratamientos: mecanismos trficos
En modelos animales de depresin caen los niveles de BDNF.
(efecto mediado por corticoides)
Esto promovera retraccin sinptica.
Antidepresivos revierten dicho efecto:
(+) va CREB BDNF

Nuevas estrategias anti-depresin (pre-clnico):

Drogas que activen la va de sealizacin por
BDNF.

Enfermedad de Alzheimer
Enfermedad neurodegenerativa caracterizada por un deterioro
cognitivo progresivo (demencia).
3% poblacin sobre 70 aos (100.000 en Chile)
20% poblacin sobre 80 aos (OMS)
No existe tratamiento que cure la demencia, pero hay frmacos
que ofrecen beneficios sintomticos (amnesia de corto plazo).
Se asocia con bajos niveles de ACh en el cerebro.

OMS: prevalencia de E. Alzheimer

Inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChEi)

Promueven aumento de la actividad colinrgica en el cerebro (ncleos
basales) lo que disminuye los sntomas, pero no detiene la
progresin de la enfermedad.
donepezil, galantamina (fase temprana), rivastagmina
Antagonistas de NMDARs
Previenen efecto neurotxico de la liberacin desregulada de glutamato. Su
eficacia clnica es moderada
memantina
Actualmente, estudios a nivel pre-clnico:
-secretasa (proteasa de aspartato) actuara sobre pptido -amiloide

Tetrahidrocanabidol bloqueara la formacin de la placa amieloide

Alois Alzheimer
(1864-1915)

Enfermedad de Parkinson
Enfermedad neurodegenerativa del SNC : deterioro en el control
del sistema muscular: temblores, postura, habla
2% poblacin sobre 50 aos (OMS)
No existe tratamiento, pero algunos frmacos (en conjunto con
otros tratamientos -ejercicios, etc) reducen los sntomas.
Bajos niveles de dopamina en el Sistema Nigrostriado
James Parkinson
(1755-1824)

Administracin exgena de L-DOPA (levodopa)

El precursor de dopamina atraviesa la barrera hematoenceflica.

Solo el ~5% L-DOPA exgeno entra a las neuronas dopaminrgicas, el resto es

metabolizado en otras regiones (numerosos efectos secundarios: adiccin)
+ Inhibidores de la L-DOPA decarboxilasa previenen la rpida formacin de dopamina
carbidopa, benserazida, entacapone
Inhibidores selectivos de la MAO-B: ms efectivo en etapas tempranas
selegilina

L-DOPA

L-DOPA
decarboxilasa

Dopamina

Esquizofrenia
Enfermedad mental caracterizada por alucinaciones (auditivas),
ilusiones, problemas motivacionales, cognitivos y de conducta social.
1% poblacin mundial.
Sndrome heterogneo, tratamientos parcialmente exitosos.
Asociado a un aumento de actividad dopaminrgica mesolmbica.

cocana, anfetaminas pueden gatillarla.

Antisicticos de primera generacin: antagonistas D2Rs:
Cloropromazina, haloperidol, perfenazina.

Eugen Bleuler
(1857-1937)

desordenes neurolgicos menores (rigidez, distona)

Antisicticos de segunda generacin: antagonistas 5-HT2ARs:
Clozapina, olanzapina.
efectos adversos: hipotensin, obesidad.
Evidencias de participacin de glutamato y GABA:
PFC: aumento de la expresin GAD65 y GAD67.

Agonistas NMDARs inhibe algunos sntomas.

Antagonista NMDARs (PCP) imita sus sntomas.
John F. Nash
Premio Nobel

En resumen, muchas terapias farmacolgicas buscan

manipular el ciclo de vida de un neurotransmisor en particular

L-DOPA exgena

E. Parkinson
Captacin
precursores

Inactivacin metablica
Transportadores de membrana
(alta afinidad)
TCAs, SSRIs antidepresivos

Antagonistas NMDARs
E. Alzheimer

Enzima degradacin
MAO antidepresivos
AChE Alzheimer