UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA

DE MEXICO
FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES
CUAUTITLAN

DESARROLLO DE UNA PREFORMULACION PARA UN

MEDICAMENTO CON ACTIVIDAD ANALGESICA, ANTIPIRETICA
Y ANTINFLAMATORIA

TRABAJO PROFESIONAL

QUE PARA OBTENER EL TITULO DE :

QUIMICA FARMACEUTICA BIOLOGA

PRESENTA:
MARIA EUGENIA VARGAS FONSECA

ASESOR: M.F.C MA. EUGENIA R. POSADA GALARZA

CUAUTITLAN IZCALLI EDO. DE MEX.

2009

Agradecimientos

A Dios por llegar a este dia.

A mis padres Eloisa y Vicente que me brindaron el apoyo para culminacin de

mi formacin con su esfuerzo, confianza, y cario. Por su apoyo y fortaleza.
Especialmente a ti Madre por tu fe en mi. Los quiero.

A mis hermanas Carolina y Lilin que siempre me apoyaron, con consejos,

cario, tolerancia y a mis sobrinas Mariana y Amalia por su infinito cario
incondicional. Las quiero.

A ti Sergio Lignan que sin tu ayuda no hubiera sido posible terminar la tesis, por
tu confianza, apoyo, paciencia y amistad, gracias.

A todos mis amigos sin excluir a ninguno, del trabajo, la facultad y los que nos
conocemos hace algunos aos, Carlos, Rosalinda, Sal y Patricia, han sido un
apoyo en mi vida, por sus consejos, amor y confianza. Son muchas las
personas de las que he aprendido.

A Sara, ngeles, Lolita, Carmela, Eva, Estrella, Rosita, Paty, Paulino, Too,
Lucio, Alejo y todos los que impulsaron a terminar mi tesis y me brindan su
apoyo. Mi amistad, reconocimiento, gratitud.

Principalmente al QFB Jess Jimnez por su apoyo y colaboracin para la

realizacin de mi tesis.

A mi Asesora MFC Ma. Eugenia Posada Galarza por su gran ayuda, consejos
y enseanzas. Y a mis asesores por la confianza en la realizacin de la misma.

A Merck S.A. de C.V. por la realizacin de la tesis y la experiencia que adquir

ah.

Dedicatoria

A mis padres que con gran esfuerzo y amor, a su manera, me ayudaron a

cumplir esta meta.

A mis hermanas y sobrinas por su confianza, cario, consejos y apoyo.

A todos mis amigos por sus consejos, confianza, tolerancia y cario.

1
INDICE

I Introduccin.2

II Objetivo...4

III Generalidades...5

3.1 Tipos de formas farmacuticas y vas de administracin.5

3.2 Componentes y caractersticas para la elaboracin de tabletas (que

es un diluyente, aglutinante, lubricante, antiadherente, desintegrante.9

3.3 Granulacin, seca, hmeda y compresin directa...12

3.4 Estudios de preformulacin y pre - estabilidad.16

3.5 Estudios de estabilidad, en base a la NOM-073 y la FDA..27

3.6 Caractersticas generales de los activos. Absorcin, distribucin,

eliminacin, mecanismo de accin, dosis, efectos adversos, reacciones
adversas y actividad sinrgica entre los activos. Propiedades fsicas,
qumicas y compactibilidad....31

3.7 Caractersticas de los excipientes utilizados ..52

IV Metodologa y Experiencia Profesional.56

4.1 Fase Experimental.59
4.2 Resultados y Anlisis de Resultados..65

V Conclusiones..73

VI Referencias75

2
I INTRODUCCION

El presente trabajo se realiza como parte de la experiencia profesional que

mantuve hasta el momento en la Industria Farmacutica donde me desempee
como Supervisor de Acondicionamiento Inyectables y Lquidos realizando
adems actividades de desarrollo, actualizacin de procedimientos, auditoria,
manejo de desviaciones y controles de cambio. Se presento la oportunidad de
realizar un proyecto para realizar una preformulacin, en la fabricacin de
slidos, fue para mi muy gratificante realizarla ya que me abre un panorama
ms amplio en la Industria.

Surge de la necesidad de crear una preformulacin para el lanzamiento de un

medicamento que proviene de una lnea de productos

posicionada en el

mercado pero que solo tenia efectos analgsicos y antipirticos, agregando el

manejo de actividad antiinflamatoria no esteroide que controle dolor muscular.
Proviene de una modificacin por parte de la seccin de Marketing, de los
principios activos y excipientes, as como de las concentraciones de los
mismos, cabe sealar que estas modificaciones, estn estudiadas por parte de
un Departamento que se encarga de la investigacin de las actividades
teraputicas

acciones

farmacolgicas

de

los

activos

propuestos,

posteriormente se propone la modificacin de la formula al Departamento de

Desarrollo Galnico donde se realizan las actividades de preformulacin y
formulacin de medicamentos.

Uno de los papeles ms importantes del rea farmacutica es el prediseo de

una formulacin ya que es la base, para obtener un proceso robusto y una
formula que contenga las caractersticas fsicas y qumicas apropiadas para ser
lanzada al mercado. Para iniciar una nueva formulacin se debe tomar en
cuenta principalmente sus caracteristicas fisicoqumicas, que tenga una buena
compresin, disolucin, que no tenga problemas de biodisponibilidad, por lo
que el primer paso es verificar las caractersticas de los excipientes tomando
en cuenta las relaciones entre la formulacin y las variables de manufactura,
as como una buena evaluacin de las mezclas. (1)

Este trabajo propone una formulacin de

forma prctica, optimizando su

tiempo de elaboracin e implementacin en planta. Durante todo el proceso

se busco que sea apegado a lo que se requiere como controles en proceso,
haciendo que este proyecto sea fcilmente llevado a planta.

El trabajo consta de dos secciones la primera consta de generalidades donde

se describen los datos referentes a las formas farmacuticas, describiendo
cuales son las componentes, propiedades y los tipos de fabricacin de las
formas

farmacuticas

slidas,

las

caractersticas

fisicoqumicas,

farmacolgicas, de los excipientes y los activos utilizados, muestra que es una

preformulacin y las principales pruebas de estabilidad a las que se someten,
considerando la Norma 073. La segunda parte proporciona informacin del
trabajo desarrollado de manera experimental, que nos lleva a una
prefomulacin basada principalmente en los datos reportados por la evaluacin
de mezclas en condiciones cclicas y fijas, de los excipientes, activos y
mezclas, evaluando sus caractersticas fsicas con la finalidad de armar una
formulacin que

utilizada eficientemente en lotes piloto y as llegar a una

formula final, el anlisis de resultados y conclusiones.

Debido a que la elaboracin de un medicamento nuevo lleva muchas etapas,

anteriores a la evaluacin antes descrita, se toma en cuenta que se manejan
activos conocidos; considerando los efectos ser sinrgicos entre los activos,
las concentraciones propuestas no tienen interacciones entre si.

Se agradece a Merck S.A de C.V la oportunidad de realizar el siguiente trabajo,

dentro de sus instalaciones.

4
II OBJETIVO GENERAL

Realizar una preformulacin de un medicamento que contenga como principios

activos, Ibuprofeno, Paracetamol y Cafena, a travs de pruebas de
compatibilidad y seleccionando los excipientes adecuados, obteneniendo
tabletas con caractersticas fsicas optimas para elaborar un lote piloto.

OBJETIVOS PARTICULARES

Con base a pruebas de preformulacin, seleccionar los excipientes adecuados.

Realizar pruebas de compatibilidad fijas y cclicas a excipientes, activos y

mezclas para la elaboracin de preformula inicial.

Desarrollar una preformulacin empleando las proporciones adecuadas de

excipientes que nos permitan tener las caractersticas de control en proceso,
basadas en un producto base.

Probar que el proceso de fabricacin sea va compresin directa, facilitando su

implementacin en planta.

Obtener un resultado analtico que muestre que las proporciones de los activos
son las correctas, a partir de la realizacin de frmulas, para la implementacin
de un lote piloto inicial.

5
III GENERALIDADES

3.1 TIPOS DE FORMAS FARMACUTICAS Y VIAS DE ADMINISTRACIN

Las diversas formas farmacuticas que existen en el mercado son elaboradas a
partir de principios activos incorporados a excipientes, que ayudan a su
distribucin en el organismo y obtener un efecto teraputico eficaz para cada
paciente, en funcin de su situacin patolgica. Liberando la cantidad idnea
de activo, protegiendo al activo para que llegue a su sitio de accin sin
degradacin,

enmascarando

el

sabor

desagradable,

controlando

adecuadamente la liberacin del activo, permitiendo la introduccin del

medicamento a torrente sanguneo o sitio de accin.
Haciendo que los frmacos

insolubles o inestables sean ms estables y

cumplan su mecanismo de accin. De acuerdo a la forma farmacutica del

medicamento, la va de administracin ser distinta, las principales vas son las
siguientes:

3.1.1Oral: Consiste en la administracin de formas de dosificacin por la boca.

Estas pueden presentarse de forma tan variada como: grageas, cpsulas,
comprimido, granulado, jarabes, suspensiones, soluciones, sobres. Es la ms
inocua, cmoda y econmica, casi toda la absorcin es por mtodos pasivos lo
que facilita la absorcin de cidos dbiles, optima en el medio cido del
estmago, en tanto que los lcalis son ms intensos en el medio relativamente
alcalino del intestino delgado, tiene desventajas como son, la incapacidad de
que se absorban algunos frmacos con caractersticas de polaridad, puede
presentarse vmito por irritacin de la mucosa gastrointestinal, destruccin por
enzimas digestivas o por el pH gstrico, irregularidades en la absorcin o
propulsin en presencia de alimentos .
Algunas de las formas farmacuticas son:

Jarabes: El activo se encuentra disuelto en una solucin azucarada (

sacarosa, sorbitol, dextrosa),de consistencia viscosa usada en pediatra

Soluciones Hidroalcohlicas: formada por agua destilada saturada en

aceites esenciales y se prepara por destilacin de las plantas o esencia
con agua destilada.

Soluciones: Son sustancias qumicas disueltas en agua, para uso interno

o externo.

Polvos: Compuesta por una o varias sustancias mezcladas, finamente

molidas para aplicacin externa o interna

Cpsulas: Cubiertas de gelatina que se llenan con sustancia slidas o

lquidas y se administran por deglucin

Grageas Comprimido o tableta generalmente de superficie convexa,

recubierta

con

una

mas sustancias

azcares,

colorantes

saborizantes. La capa puede contener los principios activos.

Tabletas o comprimidos: Slidos, se forman por compresin y no

contienen

cubiertas

especiales

se

utilizan

materiales

slidos

pulverulentos, cristalinos o granulares, solos o en combinacin con

aglutinantes, desintegrantes

polmeros de

liberacin controlada,

lubricantes, diluyentes y en muchos casos colorantes. Existen

comprimidos recubiertos con azcar, recubiertos por pelculas, con
cubierta enterica, por liberacin controlada , para disolver, efervescentes
bucales y sublinguales, por dispensacin e hipodrmicos ,etc.(2)

3.1.2 Sublingual: Tiene una pequea zona de absorcin, con ventajas en

formas no ionizadas y de gran liposolubilidad, se adsorbe con rapidez, ya que
las venas de la boca drenan a la vena cava superior se ve sometida por el
hgado.
3.1.3 Parenteral: Los inyectables actan ms rpidamente que los de va oral,
pueden ser administrados por va intravenosa, intramuscular, subcutnea
deben estar libres de pirogenos debido a que entran directamente al
organismo. La disponibilidad es ms rpida y predecible, puede escogerse la
dosis, eficaz, en pacientes inconscientes, una desventaja es que requiere
asepsia absoluta y provoca traumatismo el dolor causado.

Intramuscular: La velocidad de absorcin depende del rea de las membranas

capilares que adsorben el producto, es rpida si se usa en solucin acuosa
lenta y sostenida, en preparados de depsito, en sustancias oleosas til para
frmacos con volmenes moderados, vehculos oleosos y algunas sustancias
irritantes, puede verse afectada por sujetos muy obesos o con prdida de peso.

Intraarterial : Se administra en arteria para localizar o limitar su efecto a un

tejido u rgano particular casi siempre se usa para el diagnstico

y es

manejado por expertos, se pierden los efectos del metabolismo de primer paso
por hgado y los efectos depuradores de los pulmones.

Intravenosa: Esquiva los factores digestivos ya que se tiene una concentracin

deseada en el organismo con exactitud y velocidad, debido a su rapidez puede
presentar reacciones desfavorables sistmicas. Es til para administrarse
lentamente, en urgencias extremas y en diagnstico.

Intrarraquidea Se aplica en la barrera hematoenceflica, que separa a sangre

y lquido cefalorraqudeo, se pretende que se tengan efectos locales y rpidos
en las meninges o eje cefalorraqudeo, como es raquianestesia o infecciones
agudas del sistema nervioso central.

Intraperitoneal: Es usado predominantemente en laboratorio debido a que

penetra rpidamente a circulacin por vena debido a altos riesgos de infeccin.

Inyectables: Es un preparado lquido, solucin, suspensin o emulsin,

constituido,por un principio activo en vehculo acuoso o aceitoso, estril,
y se emplea por va parenteral, intramuscular, intradrmica e
intravenosa.

3.1.4 Subcutnea: Tiene una absorcin rpida si se usa en solucin acuosa,

lenta y sostenida en preparados de liberacin lenta, se usa en soluciones
insolubles e implantacin de pellets (medicamentos colocados para administrar
grandes volmenes de frmacos) puede existir irritacin, necrosis, ya que la
absorcin es baja y constante.

3.1.5 Rectal: til en caso de que por va oral se cause vmito adsorbindose
hasta un 50% por recto esquivando el hgado. Con sta administracin se
pueden conseguir una accin local o general, aunque es irregular e incompleta
y puede verse irritada la mucosa.

Supositorios: Es un preparado slido de forma cnica o de bala; se

ablanda o disuelve a la temperatura corporal destinado a ser introducido
por recto o uretra.

3.1.6 Intranasal: Los frmacos son gaseosos o voltiles, pueden ser inhalados
y absorbidos en el epitelio pulmonar y mucosas de las vas respiratorias llega
pronto a circulacin atomizando las soluciones de medicamentos, existe poca
capacidad de

regular la dosis, se irrita el epitelio pulmonar con algunas

reacciones adversas locales o sistmicas, en ocasiones se busca un efecto

local; este es el caso de las gotas nasales descongestionantes

Aerosoles: Son dispersiones finas de un lquido o slido en un gas en

forma de niebla, siendo las gotas del lquido o micro partculas del slido
que se administran por inhalacin.

3.1.7 Aplicacin local (tpica): El medicamento se aplica sobre mucosas, de

conjuntiva, nasofaringe, bucofaringe, vagina, coln, uretra y vejiga se produce
absorcin con gran rapidez pueden presentar algunos efectos a nivel sistmico.
En piel su absorcin es proporcional al rea de la superficie, se aplica a
sustancias liposolubles, ya que la epidermis acta como barrera a los lpidos,
se pueden presentar reacciones adversas como alergias, e irritacin en caso
de los parches, se ven influidos por la temperatura cutnea y el flujo de la
sangre. En ojo se usan para su sitio de accin como resultado del drenaje por
el conducto naso lagrimal, no esta sujeto a eliminacin por el hgado

Cremas, ungentos: Emulsiones de aceite en agua o agua en aceite, de

consistencia semislida o lquida muy espesa.

Parches: Se elaboran principalmente de liberacin controlada, tales

como los que se utilizan para el tratamiento de los sntomas de la
menopausia o los que se usan para tratar algunos problemas de
corazn.

9
3.2 COMPONENTES Y CARACTERSTICAS PARA LA ELABORACIN DE
TABLETAS

3.2.1 Definicin de tabletas

Las tabletas son preparaciones slidas que contienen una dosis por unidad de
uno o ms frmacos adicionados, se obtienen por compresin uniforme de las
partculas o moldeo, contienen la cantidad exacta del marbete, pueden
enmascarase el olor ,sabor o color, son de fcil administracin y su estabilidad
es superior a un lquido.(6) Pueden contener

cubiertas especiales, utilizan

materiales en polvo, cristalinos o granulares, solos o en combinacin con

aglutinantes, desintegrantes polmeros de liberacin controlada, lubricantes,
diluyentes, colorantes y saborizantes, son los ms utilizados a gran escala.

3.2.2 Que caractersticas deben cumplir

Para que un comprimido sea realizado adecuadamente debe cumplir algunas

reglas generales como son, la capacidad del granulado de fluir libremente a la
matriz asegurando un llenado uniforme, si el granulado no posee cohesividad
puede deshacerse; y debe mantenerse lubricada, ya que la tableta debe
moverse libremente eyectndose fcilmente del punzn. La unidad bsica de
todos los equipos de compresin esta constituida por un punzn inferior que
encaja en un molde matriz en el fondo y un punzn superior con una cabeza de
la misma forma, las dimensiones se realizan al entrar el polvo en la cavidad de
la matriz al tope, despus que esta se lleno con el material a comprimir, el
comprimido se forma por la presin aplicada sobre los punzones y despus es
eyectado de la matriz. (3)

10
3.2.3 Los componentes de los comprimidos y excipientes

Los excipientes se incluyen en los comprimidos para facilitar el manejo, mejorar

el aspecto fsico, la estabilidad del principio activo por sus propiedades
antioxidantes, facilitan la liberacin del principio activo, y por su capacidad de
quelacin de metales pesados, brindan proteccin frente a la luz. Deben tener
estabilidad fsica (polimorfos), higroscopicidad, deben ser compatibles con los
frmacos y mantener las propiedades de flujo adecuadas. Pueden incrementar
la biodisponibilidad y controlar la liberacin de las formas farmacuticas.

(3)

La

eleccin de los excipientes en la tableta depende del tipo de tableta y de las

caractersticas que deseamos obtener as como del proceso de manufactura
Los componentes de los comprimidos son:

a) Diluyentes: Son sustancias que ayudan a aumentar el volumen apto para la

compresin, con frecuencia se utilizan para incorporar activos de baja
concentracin a una formulacin, en algunos casos mejoran el flujo de los
polvos. Pueden hacer la superficie de las partculas de polvo ms uniformes
tomando en cuenta las caractersticas de los excipientes y los activos. Tambin
para aumentar el volumen de una tableta.
Algunos ejemplos son: Carbonato de calcio, Sulfato de Calcio, Celulosa
Microcristalina, Dextrosa, Fructosa, Lactosa, Sorbitol, Manitol, Almidn,
Almidn Pregelatinizado, Azcar para compresin.

b) Aglutinantes: Mantienen los polvos unidos luego de la granulacin, son

utilizados para dar cualidades de cohesividad de los materiales asegurando
que los materiales permanezcan intactos posterior a la compresin, mejoran
las cualidades de libre flujo con la dureza y tamao deseado, son utilizados
tanto en solucin como en forma seca, la mayora son polimricos pueden
agregarse secos pero son ms efectivos en solucin.
Ejemplos de stos ltimos son: Acacia, Carboximetilcelulosa, Celulosa
Microcristalina,

Dextrina,

Etilcelulosa,

Gelatina,

Goma

Guar,

Hidroxipropilmetilcelulosa, Hipromelosa, Povidona, Almidn Pregelatinizado. (4)

11
c) Lubricantes: Brindan propiedades de fuerza para la liberacin, previenen la
adhesin del material de los comprimidos a la superficie de las matrices y los
punzones, reducen la friccin entre partculas, facilitan la eyeccin de los
comprimidos, evitando que se unan o adhieran a la matriz, pueden afectar la
dureza y el tiempo de desintegracin as como la capacidad de disolucin de
los comprimidos resultantes.
Ejemplo de stos son: Estearato de Calcio, Estearato de Magnesio, Estearil
Fumarato de Sodio, cido Esterico, Talco, Aceite Vegetal, Polietilenglicol,
Lauril Sulfato. (4)

d) Antiadherente: Es una sustancia que mejora las caractersticas de flujo de

una mezcla de polvos,

actan como antiadherentes y lubricantes, suelen

presentar un tamao de partcula pequeo y de forma esfrica, hacen las

partculas de polvo ms regulares y forman una capa protectora sobre las
partculas oponindose a la friccin del flujo.
Ejemplo de stos son: Dixido de silicio y Talco

e) Desintegrantes: Ayudan a la dispersin de las formas slidas en el tubo

digestivo, son sustancias o una mezcla de ellas que agregadas

a un

comprimido, facilitan la ruptura o desintegracin, despus de su administracin,

ya que se hinchan y permiten la ruptura de la matriz del comprimido. Facilitan
que el agua entre por capilaridad en los poros de la tableta.
Algunos tipos de desintegrantes son: Celulosa Microcristalina, Croscarmelosa
de Sodio, Crospovidona, Almidn Glicolato de Sodio, Almidn y Almidn
Pregelatinizado

f) Colorante y Saborizantes: Solo sirven para mejorar la apariencia esttica

de la forma farmacutica y enmascaran los sabores de los excipientes o
activos.
Ejemplo de estos son: Oxido de Fierro, Rojo, Amarillo, Blanco, Lacas, Azcar,
Sacarina.

12
3.3 GRANULACION HUMEDA, SECA Y COMPRESION DIRECTA

3.3.1 Granulacin de los polvos en este proceso las partculas pequeas se

unen para formar una ms grande pueden ser a travs de una va hmeda o
seca. Las principales razones de la granulacin previas a la compactacin son
mejorar el flujo, prevenir la segregacin, reducir el nivel de polvo de tamao de
partcula menor, promover la densificacin de polvos de baja densidad,

la

cohesin durante y despus de la compresin y la distribucin homognea del

principio activo.(9) Hay tres mtodos generales para preparar comprimidos, de
granulacin hmeda, seca y directa, su seleccin depende de las propiedades
adicionales como aspecto, dureza y capacidad de desintegracin.(3)

3.3.2 Granulacin Hmeda los ingredientes activos se mezclan con el

diluyente y suficiente solucin aglutinante o disolvente para formar una masa
humedecida que va a ser forzada a pasar a travs de una malla,
posteriormente se secan, se reducen de tamao y se mezclan con los aditivos
restantes incluyendo el desintegrante y el lubricante.(6) Comprenden el pesado,
el mezclado, tamizado seco, lubricacin y compresin por lo que se deben
verificar, varias variables a controlar como son temperatura, humedad tiempo
de mezclado y los materiales deben ser adicionados en orden.
Usando este mtodo el aglutinante incrementa la compresibilidad y la
uniformidad de contenido, al mismo optimiza el tamao de partcula y el flujo, la
tableta pierde humedad al final, por este mtodo los principios activos con
propiedades hidrofobas, pueden ser incorporadas por el aglutinante, ayudando
a la uniformidad y consolidacin de los grnulos. Este mtodo tiene un largo
nmero de procesos, haciendo mas caro el mismo, adems expone a los
principios activos sensibles al calor y pueden presentar problemas de
disolucin ya que se forman complejos y pueden ser adsorbidos en uno o ms
excipientes. (8)

13
Granulacin en lecho fluido se basa en rociar una solucin granulante en
partculas suspendidas, que luego debern secarse con rapidez en el aire
suspendido, la granulacin y el secado se llevan a cabo en un lapso breve.
Tiene como pasos el mezclado, granulacin y operaciones de secado, es un
proceso corto, con una mnima manipulacin de material entre los pasos, con la
eliminacin de la molienda, eficiente transferencia de calor. Es un proceso muy
sensible comparado con los otros procesos de granulacin. (9)

3.3.3 Granulacin seca implica la compactacin de la formulacin de los

comprimidos, los cuales se muelen y pasan por una malla para formar un
granulado de tamao de partcula deseada donde se elimina calor y humedad
en el proceso.

(6)

Se utiliza cuando los excipientes son sensibles a la humedad

o son incapaces de soportar temperaturas elevadas, incluye el pesado,

granulacin seca, precomprensin o doble compresin. Se mezcla el
componente activo, el diluyente y parte del lubricante, se pasan por una malla o
se muelen para dar un tamao de partcula deseado. Uno de los componentes
el activo o el diluyente debe tener propiedades cohesivas. En esta granulacin
se usa principalmente celulosa microcristalina y los lubricantes son adicionados
para reducir el poder de adhesin del polvo a los punzones, facilitando as la
compresin y eyeccin de las tabletas. (8)

3.3.4 Compresin directa La compresin puede definirse como la posibilidad

de que un polvo disminuya de volumen bajo presin, mientras que la
compactacin puede definirse como la posibilidad de que un polvo forme parte
de un comprimido de cierta fuerza o dureza. Consiste en compactar el material
en polvo sin modificar su naturaleza fsica, por lo que deben tener buenas
caractersticas de fluidez y comprensibilidad.
La compresin directa generalmente involucra la mezcla de un activo con los
excipientes previo a la compactacin. Los excipientes deben ser seleccionados
de acuerdo a la funcionalidad, flujo, compactacin, lubricacin, desintegracin y
disolucin, considerando una buena capacidad de segregacin de los
excipientes y activos, buena estabilidad, baja lubricacin, buena disolucin y
desintegracin as como reproducibilidad de lote a lote. (8)
En general en este tipo de compresin los excipientes deben tener buenas
caractersticas de fluidez y compresibilidad, en algunos casos estas

14
propiedades son impartidas por pasos previos de proceso. En su mayora
utilizan como excipientes Celulosa Microcristalina, particularmente el Almidn
Pregelatinizado ya que tiene la propiedad de fluir en el interior del comprimido
por accin capilar se hincha por contacto y de este modo acta como
desintegrante y el material fluye bien, en general las caractersticas de los
excipientes ms usados en esta compresin y en la Industria se presentan en
las tablas 1a y 1b, anexndose el porcentaje de utilizacin. (8)

Tabla 1a
Aglutinantes y Desintegrantes ms usados y su porcentaje de
utilizacin
Desintegrante
Celulosa Microcristalina Avicel

Ejemplo
Avicel PH

Almidn NF

Croscarmelosa de Sodio NF

De arroz,maiz,papa
Almidn
pregelatinizado o
almidn 1500
AC- Di -Sol

Almidn Glicolato de Sodio NF

Crospovidona

Primojel, Explotab
Crospovidona

Porcentaje de utilizacin %
5-20 en granulacin seca o
compresin directa
5 -10 en granulacin hmeda
Aglutinante o desintegrante 5-10
en granulacin seca
2 4 en granulacin seca o
hmeda
2 8 en granulacin hmeda
2 -5 en granulacin seca hmeda

*Se muestran los nombres comerciales y su grado de utilizacin (7)

Tabla 1b
Lubricantes ms usados y su porcentaje de utilizacin
Excipientes
Estearato
de
Magnesio
Acido Esterico
Aceite
Vegetal
Hidrogenado
Estearato
de
Calcio
Estearato
de
Magnesio
Aceite Mineral
Polietilenglicol
Estearil Fumarato
de Sodio
cido Estearico
Talco

Porcentaje de utilizacin
0.25 2.0
0.5 10.0
0.5 3.0
0.2 -2.0
0.2 2.0
1.0 3.0
2.0 5.0
0.5 2.0
1.0 4.0
1.0 15.0

*Se muestran algunos de los excipientes ms utilizados en la industria farmacutica y sus proporciones a utilizar

15
La compresin directa ofrece ventajas y desventajas tales como :
-Es de menor costo debido a que no involucra muchas etapas de proceso.
Tabla 2
-El peso del comprimido se determina por la cantidad de material que entra a la
matriz, por lo que debe asegurarse que el material fluya libremente adems
que debe tener un grado de lubricacin que minimice la friccin.
-La cantidad de componentes en la mezcla es menor y ofrecen caractersticas
apropiadas de fluidez y compactibilidad.
-Existe una mayor estabilidad de los componentes al calor o humedad.
-Entre sus desventajas es que se pueden tener cargas negativas durante el
mezclado o tableteado que provoca que se aglomeren los polvos.
-No es recomendable para altas cantidades de activo ya que puede presentar
una pobre compresin y bajo flujo.
-No se utiliza en frmacos, con una baja densidad, es sensible a la sobre
lubricacin, puede producirse en algunos casos una baja distribucin de la
dosis de activo. (8)
Tabla 2
Pasos

Pasos en la de fabricacin de tabletas

Compresin
Granulacin
Granulacin Hmeda
directa
Seca

Mezclado y adicin de
excipientes y activos ,
tamizado

Mezclado y adicin de
excipientes y activos ,
tamizado

Mezclado y adicin de
excipientes y activos ,
tamizado

Tableteado

Molienda

Preparar la solucin
aglutinante y amasado

Precompresin

Granulacin Hmeda

Tamizado

Secado del granulado

Mezclado de grnulos y
adicin de lubricante y
desintegrante

Tamizaje del granulado

Tableteado final

Adicin del lubricante y

desintegrante

Tableteado

*La siguiente tabla muestra cuales son las ventajas en cuanto a los pasos a seguir de la compresin directa.

16
3.4 PREFORMULACIN Y PREESTABILIDAD

3.4.1 Definicin
La preformulacin, puede definirse como una investigacin de las propiedades
fsicas y qumicas de las sustancias activas solas o combinadas con
excipientes, durante el desarrollo temprano de una nueva forma farmacutica,
a partir de la cual se obtiene informacin importante acerca del tamao de
partcula, punt de fusin, anlisis infrarrojo, cromatografa de capa fina,
compresibilidad y otras caractersticas para realizar un lote piloto.(12)
Tabla 3 Pasos
medicamento

esnciales

para

la

comercializacin

de

un

Sntesis qumica del frmaco

Caracterizacin qumica y fsica del

frmaco

Pruebas
toxicolgicas
y farmacolgicas con
animales

Pruebas Clnicas, Fase

I,Fase II y Fase III con
humanos

Nuevas
Indicaciones y
dosis

Estudios de
preformulacin del
frmaco con activos
conocidos

Lanzamiento
del
medicamento
nuevo

Sustancia
Activa
Fase IV

Venta del medicamento

nuevo
y lanzamiento de lnea

Formulacin
Piloto

Adicin de
Excipientes

Formulacin con las

caractersticas
deseables
Escalamiento en Planta

Licencia para la venta

del producto ( armado
de dossier)

Produccin y venta
* Multinacional Drug companies:Issues in Drug Discovery and Development, Raven Press; New York 1989 y de
acuerdo al desarrollo de nuevos productos en la compaia

17
La preformulacin involucra la aplicacin de los principios biofarmacuticos
y los parmetros fisicoqumicos de las substancias activas donde son
caracterizadas a partir de un objetivo, diseado, como ptimo para su
funcin en el organismo (Tabla 3). Una vez iniciando los programas de
preformulacion debe considerarse la concentracin del frmaco a evaluar,
las condiciones fisicoqumicas del frmaco ya conocida, su clasificacin
teraputica y la dosis anticipada del frmaco, integrando la informacin de
la formulacin. (11)
Dentro de este capitulo se tomaran aspectos que se deben seguir para la
preformulacin de un principio activo. (Tabla 4) Estos estudios no se
realizaron debido a que los principios activos, ya son conocidos.
Tabla 4 Programa para la caracterizacion de una preformulacion de un
activo (12)
Prueba

Mtodo /funcin / caracterizacin

Espectrofotometra UV

Ensayo sencillo

Solubilidad

Fase de solubilidad/Pureza

Acuosa

Intrnseca y pH efectos

pKa

Control de la solubilidad, Formacin de sales

Solubilidad, higroscopicidad y estabilidad

Sales

Vehculos y extraccin
Lipofilicidad, estructuras activas

Solventes
Kw
Punto de fusin

DSC , polimorfismo hidratos y solvatos

Ensayo desarrollados

UV,HPLC y TLC

Estabilidad

Trmica, hidrlisis,pH, oxidacin, fotolisis y iones

En solucin y en estado solid

metlicos

Derivados
Microscopia

Tamao de partcula y morfologa

Densidad granel

Formulacin de tableta y capsulas

Propiedades de flujo
Propiedades de compresin

Adicin y eleccin de excipientes

Compatibilidad de excipientes

Con estudios preliminares de DSC confirmacin por

TLC

* Su muestran cuales son las pruebas principales, sus mtodos de caracterizacin y en que parte de la
formulacin se utilizan

18
3.4.2 Que se debe conocer durante la preformulacin

Si el frmaco es nuevo se debe validar inicialmente y realizar datos clnicos de

biodisponibilidad. La preformulacin normal empieza despus de los estudios
biolgicos y clnicos de una sustancia activa, se deben respetar sus
caractersticas qumicas, teraputicas y las dosis preliminares.

El formulador debe conocer:

- Las propiedades de estabilidad a la luz, humedad, solubilidad, de excipiente,
principios activos (anlisis termal o mtodos de estabilidad acelerada).
- Se deben tomar como prioridad los datos de solubilidad intrnseca de la fase
slida y la constante de disociacin o pka, el pH en solucin, dispersin agua y
solventes. que nos llevan a indicar lo que se necesita y la posibilidad de hacer
mas solubles las sales de un frmaco, obteniendo los mejores candidatos en
empaque y suministros, tomando en cuenta el impacto basado en los factores
ambientales, como son el tiempo de exposicin, luz ultravioleta, pH, humedad,
temperatura y operaciones del proceso como son molienda, compresin y
compactacin.
- Deben cumplir con la solubilidad. El pH del intestino es de 6.5 a 8 .0. En
general una base dbil mostrara una mayor solubilidad a valores bajos de pH y
baja solubilidad a altos valores de pH, al elegir una sal se deben conocer sus
caractersticas de consumo y toxicidad.
- Propiedades fsico mecnicas; tamao de partcula, densidad aparente y
relativa, compresibilidad, micrografa, punto de fusin, sabor, olor, color y
apariencia.
- Que la nueva entidad qumica sea conocida y pura, as como sus sales,
verificar si

se pueden cristalizar, revisando la forma de las partculas, las

caractersticas de higroscopicidad, anlisis trmico, difraccin de rayos X,

estabilidad acelerada del estado solid y disolucin in vitro del frmaco.
- Debe identificar el lugar donde el frmaco realiza su actividad gastrointestinal
o tiene una ruta particular, tambin debe tomar en cuenta la velocidad aparente
de disolucin en el tubo digestivo, la permeacin limita la absorcin.
- Debe identificar el mtodo de manufactura compresin directa, granulacin
va seca o hmeda, tomando en cuenta que la compresin directa es ms
barata involucra solo mezclado y la validacin es ms fcil.

19
- Seleccionar formulaciones que contengan 1 o mas desintegrantes que afectan
la tableta, realizando el granulado en pequeas partculas y facilitando la
disolucin de los ingredientes activos, la mayora de las formulaciones que
contienen diluentes y aglutinantes no deben exceder 250 a 400 g promoviendo
la cohesin y la compactacin siendo qumica y fisicoquimcamente compatible
con el frmaco.
- Una vez terminado el
evaluacin

perfil de un nuevo frmaco, se debe hacer una

de los lotes piloto para evaluar las condiciones

del proceso:

estableciendo las especificaciones, dimensiones de tamao, estimados de

peso de acuerdo a compresibilidad, estableciendo las cantidades de
desintegrante y diluente, estimando el mtodo de manufactura.
- En caso de usar frmacos ya conocidos se deben buscar especificaciones de
las farmacopeas vigentes. (14)
- Verificar si no existen transformaciones de un solid agregando agua ya que
puede hacer el activo mas estable, debido a la permeabilidad de un frmaco
disuelto, el impacto en la adsorcin se debe a las diferencias en sus
solubilidades, se ha visto que si de disminuye el tamao de partcula se
aumenta la disolucin, as como si la concentracin de un frmaco se aumenta
la disolucin se reduce. (13)

Se debe tener:
a) Una descripcin del frmaco activo, color olor y sabor de acuerdo a la
terminologa descriptiva ya que ayudan a determinar unas caractersticas
adecuadas de sabor excipientes o recubrimientos.
b) La pureza del frmaco y los parmetros de control para lotes subsecuentes y
los parmetros propuestos desarrollados de acuerdo a la sustancia.
c) Tamao de partcula y rea Superficial, debido a que se ven afectadas.
Deben ser homogneas, mantener un buen flujo, para mantener la eficiencia de
los polvos y grnulos.
d) Al Monitorear microscpicamente se determina el tamao de partcula por
volumen y rea superficial, durante la operacin de molienda reduciendo el
tamao de partcula e incrementando el rea superficial. (3)

20
3.4.3 Condiciones que se deben tomar en cuenta durante una
preformulacin

El diseo de una tableta involucra una serie de compromisos por parte del
formulador, produciendo, frmulas con propiedades de

resistencia a la

abrasin mecnica friabilidad, resistencia a la ruptura, rpida desintegracin,

disolucin con una produccin segura, redituable a travs de una buena
seleccin inicial de los excipientes.
Dentro de las condiciones que se deben tomar en cuenta para la
preformulacin se encuentra

la porosidad ya que condiciona la dispersin de

los grnulos en medio acuoso e influye en la disolucin, se obtiene

comparando la densidad aparente con la compactada.(14)
Una condicin adicional es el impacto de la temperatura en las sales ya que
puede causar la fusin de una de las sales o reaccionar con distinta solubilidad
durante el desarrollo de la formula.
El polimorfismo es un parmetro fsico que gobierna la consistencia y las
posibles nter conversiones del estado fsico, pueden afectar el desempeo de
una mezcla por diferencia de solubilidad, estabilidad (afectando la potencia),
tamao de partcula y la forma y la compactacin, con los excipientes, se debe
evaluar la capacidad de cristalizar como forma de asegurar la falta de efecto
sobre la estabilidad fsica y qumica. (3)
La forma de las partculas: plana, cbica, tabular navaja, acircular, columna
esfrica, rugosa, condiciona a los slidos ya que favorecen la segregacin de
las partculas afectando la uniformidad de contenido.

De acuerdo a lo anterior la preformulacion debe cumplir con:

Caractersticas
Pruebas de :

Apariencia visual, olor, textura, sabor, forma,

grabado y sabor.
Contenido del frmaco, productos de
degradacin contaminantes, humedad
Variacin de peso y uniformidad de
contenido.
Estabilidad de frmaco a la luz, humedad y
calor
Tiempo de desintegracin y velocidad de
disolucin

21
Generalmente despus de buscar en la literatura el analista tiene pocas
alternativas de preformulacin, las muestras deben ser analizadas en
laboratorio, determinando las caractersticas fsicas y qumicas. Para
posteriormente realizar los lotes piloto. Si una muestra falla habra que revisar
nuevamente la literatura, e incorporar los conocimientos, hasta que se
encuentra la preformulacin adecuada.

3.4.4

Pruebas

de

preformulacin

ms

comunes

en

la

industria

farmacutica

A las preformulaciones, se les debe evaluar, las propiedades fsicas, qumicas

y biolgicas, por lo que al termino de una prueba se determina la apariencia
visual, olor, textura y sabor, los caracteres geomtricos como es la forma,
circular, ovoide, etc., grabados y dimensiones.

Las dimensiones se acostumbran medir con un vernier o tornillo micromtrico

deben tener un mximo de variacin del 5% del valor estandarizado.

La uniformidad de contenido asegura que cada comprimido tenga la cantidad

de activo determinado. Se determina de acuerdo a pruebas especificas
determinadas por UV o HPLC, cuando se realiza la valoracin de contenido, se
demuestra con una variacin de peso s el producto contiene 50 mg o mas del
principio activo, durante los lotes en proceso se pesan con precisin 10 tabletas
y se calcula el peso promedio llamado uniformidad de peso, debe tener un
peso, con variaciones mayores a un 5 % en un promedio de 10 piezas durante
la produccin, ya que en casos contrarios se tienen problemas con la
compresin o granulacin.

El mtodo de retencin por tamices; se utiliza para determinar el tamao de

partcula de un medicamento en polvo ( granulado) al hacerlo pasar por una
malla de aberturas especificas, tomando 100 g de muestra de tamao de
partcula de 500 a 1000 mm a travs de tamices circulares de aprox. 20 cm. de
dimetro y 7 cm. de altura alineados en forma vertical, sometidos a vibracin
constante durante 10 min., al final no ms del 5 % del polvo, queda retenido en
el ms grueso y no ms del 5 % pasa por el ms fino.

22

La compresin y el ndice de compresibilidad se evalan con mayor frecuencia

evaluando la fuerza tensional y la dureza de las formas compactadas en los
comprimidos. La fuerza tensional es medida por la compresin diametral de
comprimidos redondos, en la cual el anlisis de la fuerza determina la
dimensin del comprimido.

La dureza es la deformacin local permanente de la tableta, se determina por la

carga aplicada a la tableta y el tamao de la muestra, se basa en la formacin
de una muesca permanente sobre una superficie slida mediante una fuerza de
carga gradual y regularmente creciente, la superficie slida recibe un impacto
brusco, por lo que es la resistencia a un impacto brusco o ruptura bajo
condiciones de almacenamiento, no debe ser muy fuerte ya que disminuye la
desintegracin o muy frgil.

La Friabilidad mide la resistencia del desgaste de las tabletas, por rozamiento

durante el envasado, manipulacin o transporte. Se realiza pesando una
cantidad de comprimidos y depositndolos en un aparato que gira,
exponindolos a cada libre, verificando el desgaste por prdida de peso. Se
debe evitar tener problemas en estas etapas debido a que puede provocar
alteraciones en la dosificacin o biodisponibilidad del activo. No deben perder
mas de un 0.5% a 1.0% del peso considerado inicialmente. (3)

La desintegracin es el rompimiento de pequeas partculas o grnulos dentro

de un medio desintegrante, es una gua para el formulador en la preparacin de
una formula optima. La USP marca el uso de agua, fluido gstrico simulado o
fluido intestinal simulado, las tabletas se colocan en tubos de vidrio de 3
pulgadas de longitud con una malla inferior siendo 6 los cuales estn colocados
en una canastilla, cada tubo cubierto con un disco perforado.

Deben

encontrarse 2.5 cm por abajo del nivel del fluido a 37C + 2C con movimientos
ascendentes y descendentes, las tabletas deben mostrar evidencia de
agrietamiento, desintegracin o suavizacin, midiendo el tiempo requerido para
llegar a desintegrarse.

23
La disolucin esta directamente relacionada con la eficacia de una tableta as
como la biodispodisponibilidad, muestra el tiempo requerido para que una
tableta llegue a una concentracin adecuada en el tracto gasto-intestinal y es
fundamental en la formulacin, ya que debe ser de un 100 %, tomando en
cuenta el tiempo en el cual el frmaco llega a su concentracin ptima en el
organismo, varia de lote a lote por lo que debe revisarse constantemente. Se
maneja un bao, poniendo dentro del mismo al medio de disolucin que puede
ser agua o fluido gstrico a pH adecuado con vasos que contienen hasta 900
mL de solucin a temperatura constante de 37C + 0.5C las revoluciones por
minuto a las cuales trabaja el motor estn determinadas por la monografa y
puede ser por el Aparato 1 que usa paletas, para mover el medio, la tableta se
coloca al fondo del vaso iniciando la prueba o bien Aparato 2 que usa una
canastilla dentro de la cual se pone la tableta. En general en nivel de
aceptacin es de 6 tabletas; todas no deben estar en menos del valor de Q+
5%, si se requiere disolucin adicional el promedio de 12 debe ser igual o
mayor a Q y ninguna debe estar en Q- 15% . Si las tres fallan entonces el
promedio de las 24 debe ser mayor o igual a Q y no ms de 2 tabletas deben
estar en Q-15%. (6)

3.4.5 Estudios de Preestabilidad

Prueba de estrs

Establece cuales son los pasos de la degradacin su identificacin

y la

estabilidad intrnseca de la molcula, la naturaleza de la prueba depende de la

sustancia activa de acuerdo a un lote, debe incluir el efecto de la temperatura
en incrementos de 10C para la prueba acelerada, humedad (ejem. 75% HR)
con una apropiada oxidacin y fotlisis de la sustancia. Evaluando la
susceptibilidad de las sustancias a hidrlisis, examinando los productos de
degradacin mediante mtodos analticos y validando los procedimientos
usados, bajo condiciones aceleradas y a largo plazo (ICH Q8 2.1.2). (17)

24
Condiciones de estrs son consideradas ms severas, que las aceleradas, ya
que integran estudios de estabilidad previos, estableciendo cuanta degradacin
se puede obtener de un control de humedad adecuado, empaque y mtodo
analtico especfico.
El mtodo analtico debe reflejar los lmites de impurezas registradas en las
farmacopeas bien los mostrados durante la vida media del producto.
Aproximadamente 2 5 % y variaciones de potencia de 1-2% se debe tener
un mtodo HPLC adecuado y validado. Se debe extrapolar el resultado de la
condicin normal, con la degradacin para evaluar los estudios de
compatibilidad.(15)
El efecto de la humedad relativa es importante en las condiciones de
almacenaje, as como el empaque a ser utilizado, deben hacerse pruebas
reproducibles.(15) Dicho anlisis no tiene porque provocar necesariamente
productos de degradacin puede que no se formen durante condiciones de
almacenamiento aceleradas. La extensin de la degradacin depende de las
caractersticas del compuesto ya que pueden ayudar a mostrar los cambios en
la formulacin o manufactura, o generacin de molculas amorfas.
En la fase temprana del desarrollo de sustancias activa o productos
farmacuticos, estos son expuestos a condiciones de estrs e inducen la
degradacin, la estabilidad debe ser bajo condiciones normales y aceleradas,
as como en la formulacin final necesaria para el registro.
En la mayora de los casos se manejan estabilidades aceleradas a 3 o 6
meses indicando un rpido comportamiento, tambin para evaluar la relativa
estabilidad de las formulas comerciales del mismo frmaco con diferentes
proveedores.

3.4.6Pruebas de compatibilidad de excipientes

Escoger los excipientes es de vital importancia, debido a que se debe escoger

un perfil que incluya la interaccin de la sustancia activa con los los
excipientes, tomando en cuenta los parmetros del estado solid que afectan al
medicamento (estabilidad termal, humedad, higroscopicidad, informacin de
empaque, tamao de partcula, superficie de rea, descripcin de cristales,
microscopia, fotoestabilidad, efectos mecnicos).

25
Se realiza un diseo experimental de acuerdo a los atributos principio activo excipiente, a la preparacin de la muestra, de acuerdo a un anlisis estadstico,
condiciones de almacenamiento y mtodo de anlisis.

3.4.7 Mecanismos de degradacin en las pruebas de estrs

La prueba de estrs es importante en la compatibilidad ya que predice la

estrategia a seguir para mantener

la estabilidad de la molcula activa

(estabilidad intrnseca) ya que da conocimiento de las condiciones principales

de degradacin, su evaluacin (HPLC o UV), estructura de mayor degradacin,
debe incluir los principales mecanismos de degradacin: a) Termoltica b)
Hidroltica y Oxidativa c) Fotoltica deben ser estimados tanto en el activo como
en el producto establecidos en forma sistemtica con exposicin de humedad,
foto estrs (UV y VIS) condiciones oxidativas y condiciones que alteren el pH.

1. Termoltica: es usualmente causada por exposicin a temperaturas altas

que inducen la ruptura de uniones y con esto causar pirrolisis
conjunto

de

reacciones

(hidrlisis,

dehidratacin,

con un

isomerizacin/

epimerizacin, descarboxilacin, rearreglos y reacciones de polimerizacin.

La ICH Q8 sugiere que el efecto de la temperatura en 10C hace que las
formas slidas manejen modificaciones fsicas y qumicas, como resultado
el aumento de temperatura. Las temperaturas por arriba de los 700C
pueden proveer rpidos y razonables productos de degradacin y
estabilidades relativas de la mayora de las sustancias en un periodo de 1 a
2 meses.
2. Hidroltica lleva consigo la llamada hidrlisis y oxidacin ya que muchos
principios activos, tienen niveles de humedad, promueven la hidrlisis y es
afectada por el pH, sales buffer, fuerzas inicas, solventes, aditivos,
agentes surfactantes y excipientes presentes en una formula. Se realiza la
prueba con soluciones 0.1 M HCl, 0.1M NaOH, ya que dan las condiciones
de degradacin y los productos de degradacin, principalmente bajo
condiciones acuosas dependiendo de la solubilidad tomando temperaturas
por arriba de los 70C ya que aceleran las reacciones hidroliticas.

26
En las reacciones oxidativas

se deben a la formacin de radicales

principalmente por los aumentos de temperatura y por el uso de

temperatura mayor a 30C con peroxido de hidrogeno.
3. Fotoltica es el resultado de la exposicin a

la luz UV y visible en el

intervalo de 300 800 nm de una sustancia activa , a menos de 300 nm no

es necesario debido a que se exponen dentro de su vida media, forzando la
degradacin exponiendo el compuesto 5 a 10 veces como prueba de foto
estrs.(14)
4. Humedad en donde son expuestos los activos y excipientes, a condiciones
ya sea con sales desecantes o bien en situaciones controladas de
humedad.

En todas las pruebas se realiza una cintica de degradacin que permite saber
las condiciones bsicas y de formulacin , se piensa que la mayor parte de los
productos ocurren durante los test principalmente despus de 6 meses a 40C
/75% HR, por lo que deben validarse las pruebas y el desarrollo de los mtodos
analticos.

El estrs mecnico se lleva a cabo durante el proceso, mezclado, molido o

amasado debido a que se pueden formar grnulos amorfos de activo o cristales
que pueden hacer que la degradacin, se incremente. Se utiliza para tener una
mayor interaccin con el activo induciendo reacciones qumicas, cambios en la
forma fsica, incrementando el contenido de amorfos o cristalinos y polimorfos
con diferencias en la superficie de contacto.

Si es adicionada agua dentro de la compactabililidad se acelera la hidrlisis

como una de las rutas de degradacin, por lo cual debe controlarse el agua
adicionada en la formulacin, ya que puede afectar como variable de la
humedad.

Un buen estado de estrs, facilita la informacin acerca de los productos de

degradacin durante la manufactura y el proceso ya que pueden afectar la vida
media de un frmaco.

27
3.5 ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE ACUERDO A NOM 073 Y FDA

3.5.1 NOM-073

La norma 073 Estabilidad de medicamentos indica que

los estudios de

estabilidad, proporcionan una evidencia de cmo varia un frmaco o

medicamento bajo temperatura o luz, permitiendo establecer las condiciones de
almacenamiento y vida til en el envase que lo contiene.
Son pruebas que se efectan a un medicamento para determinar el periodo de
caducidad y las condiciones de almacenamiento en que sus caractersticas
fsicas, qumicas, fisicoqumicas, microbiolgicas y biolgicas permanecen
dentro de lmites especificados, bajo la influencia de diversos factores
ambientales como temperatura, humedad y luz, pueden ser aceleradas o a
largo plazo.

La estabilidad acelerada son estudios diseados para incrementar la velocidad

de degradacin qumica y/o biolgica o el cambio fsico de un medicamento,
por medio del empleo de condiciones exageradas de almacenamiento.

Los estudios de estabilidad a largo plazo son aquellos en los que se evalan
las

caractersticas

fsicas,

qumicas,

fisicoqumicas,

biolgicas

microbiolgicas del medicamento durante el periodo de caducidad, bajo

condiciones de almacenamiento normal o particular.

Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en al menos tres lotes del
medicamento fabricado con la misma formula y aplicando el mismo mtodo de
fabricacin que simule el proceso, que ser usado en la fabricacin de los lotes
de produccin para comercializacin. Los estudios deben llevarse a cabo en el
mismo sistema contenedor cierre. Los parmetros a evaluar y metodologa
analtica debe incluir los parmetros y especificaciones de estabilidad que son
susceptibles de cambiar, durante el estudio y que pueden influir en la calidad,
seguridad y eficacia de un medicamento. Las pruebas deben cumplir en su
caso parmetros fsicos, qumicos, biolgicos y microbiolgicos. Se deben
aplicar mtodos analticos validados indicativos de estabilidad.

28
Hay que someter los datos obtenidos en el estudio de estabilidad acelerada de
acuerdo a lo indicado y los datos de estabilidad de largo plazo disponibles al
tiempo de hacer el trmite de solicitud de registro.
En el caso de sustancias relacionadas y/o productos de degradacin, se
determinarn nicamente si la monografa correspondiente as lo establece, las
tabletas y grageas deben evaluarse: Concentracin del frmaco, caractersticas
organolpticas, desintegracin y/o disolucin, humedad cuando proceda.(16)
Tabla 5 Estabilidad acelerada y tipo de estudio para medicamentos
Tipo de
Tipo de
Frmacos Estudio

Condiciones de
almacenamiento

Frmacos
nuevos
Frmacos
Conocidos

Estabilidad Acelerada

40 C + 2 C/75% +
5%HR

Estabilidad a
condicin intermedia
Estabilidad a largo
plazo

30 C + 2 C/65% +
5%HR
o
o
25 C + 2 C/60% +
5%HR,
o
o
30 C + 2 C/65% +
5%HR

Frmacos
conocidos

Periodo
Mnimo
de
anlisis

Frecuencia
de anlisis

30,60,90 y
180 das
30,60,90
das
6 meses

0,3 y 6 meses

6 meses

0,3 y 6 meses

0,3 y 6 meses

++Cuando ocurra cambio significativo durante los seis meses de almacenamiento bajo condiciones aceleradas, se
llevar a cabo un ensayo adicional en condiciones intermedias (16)

Esta es una directriz principal para los estudios de estabilidad, la cual fue
desarrollada pensando en la comercializacin, y por tanto conservacin de
medicamentos en la Unin Europea, Japn y Estados Unidos, que estn
incluidos en las zonas climticas I y II. A la hora de proponer un perodo de
validez se consideran como condiciones de conservacin las ms extremas
(las de la zona climtica II) y las condiciones de almacenamiento de las
muestras de los estudios de estabilidad a largo plazo se establecen de acuerdo
a estas condiciones de conservacin, esto es, una temperatura constante de
25 C 2 C y una humedad relativa ambiental constante del 60 % 5 %. (17)
Definicin de las diferentes zonas climticas temperatura Humedad
Zona Tipo de clima cintica media relativa climtica derivada

I Templado 21 C , 45 % HR
II Subtropical (mediterrneo) 25 C, 60% HR
III Clido, seco 30 C , 35% HR
IV Clido, hmedo 30 C, 70% HR

29
En general la conservacin de los medicamentos es en locales secos (no ms
de 65% de humedad relativa), bien ventilados a temperatura ambiente (entre
15C y 30C), al abrigo de la luz intensa y de olores extraos u otras formas de
contaminacin.
3.5.2 Estudios de Estabilidad Formal
Segn la FDA los estudios de estabilidad formal a largo plazo y acelerada, son
estudios que deben realizarse en los primeros lotes de acuerdo a los protocolos
ya establecidos, confirmando posteriormente la vida media de los productos.
El lote piloto es un lote manufacturado, realizado como parte representativa y
simulada de un lote a gran escala. La FDA indica que un lote de un frmaco
debe ser a escala piloto, por lo menos 3 lotes piloto por el mismo proceso de
produccin utilizados para simular el proceso de produccin y la misma calidad,
dos de los tres lotes deben ser al menos lotes piloto y el tercero puede ser
menor, si se justifica, deben ser utilizados con diferentes lotes de activo.
Un primer lote debe almacenarse de acuerdo a las diferencias de temperatura
y humedad relativa de las instalaciones de almacenamiento, para los estudios
de estabilidad formales, posteriormente se llevan a cabo en condiciones ms
severas , por lo que se utilizan las pruebas de estrs evaluando el efecto de las
condiciones extremas en el medicamento, incluyendo pruebas de fotoestabilidad entre otras, es probable que se lleven a cabo en un solo lote
,incluyendo un incremento de 10C por encima de los ensayos acelerados, la
humedad 75% HR o superior, se evala la susceptibilidad de la sustancia a la
hidrlisis de los frmacos, estableciendo las vas de degradacin y la validacin
de mtodos analticos.
La seleccin de lotes deben ser por lo menos tres lotes del medicamento.
Deben ser de la misma formulacin y envasado en el mismo sistema de cierre
del envase en la forma propuesta para la comercializacin (incluyendo, cuando
proceda, embalaje secundario y la etiqueta).(18) Las especificaciones del
producto son una lista de pruebas, referenciada a los procedimientos analticos
y criterios de aceptacin, incluyendo los diferentes criterios de aceptacin para
la liberacin, la vida til y de productos de degradacin.

30
En general, un medicamento debe ser evaluado en las condiciones de
almacenamiento poniendo a prueba su estabilidad trmica, sensibilidad a la
humedad la posibilidad de prdida de disolvente. Las condiciones de
almacenamiento acelerado, deben tener un mnimo de tres puntos de tiempo,
incluyendo la primera y ltima vez (por ejemplo, 0, 3 y 6 meses), a partir de un
estudio de 6 meses, la duracin de los estudios elegidos deben ser suficientes
para cubrir el almacenamiento, traslado y posterior utilizacin. A largo plazo, las
pruebas deben cubrir un mnimo de 6 meses de duracin por lo menos en tres
lotes primarios y deben mantenerse durante un perodo de tiempo suficiente
para cubrir el perodo de validez propuesto, los datos acumulados durante el
perodo de evaluacin de la solicitud de registro deben ser presentados a las
autoridades.
En caso de un cambio significativo un 5% en la determinacin de su valor
inicial de especificaciones o no cumplir los criterios de aceptacin, as como
cualquier degradacin del producto, en apariencia, atributos fsicos, (por
ejemplo, el color, la separacin de las fases, friabilidad, dureza), propicia tomar
acciones sobre la formulacin si se producen a largo plazo,

sin embargo,

algunos cambios en los atributos fsicos pueden esperarse en virtud de la

estabilidad acelerada y segn la forma farmacutica. La falta de cumplimiento
al criterio de aceptacin para el pH, la disolucin de 12 unidades de
dosificacin y en estabilidad acelerada lleva a revisin de la formulacin. (18)
Tabla 6 Estabilidad a largo plazo y tipo de estudio
Estudio

Condiciones de
almacenamiento

Periodo Mnimo

A largo plazo

25 C 2 C/60% HR 5% HR o
30 C 2 C/65% HR 5% HR
30 C 2 C/65% HR 5% HR
40 C 2 C/75% HR 5% HR

6 meses

Intermedia**
Acelerado

6 meses
6 meses

** Si en condicin intermedia 30 C 2 C/65% HR 5% HR y en los estudios a largo plazo a 25

C 2 C/60% HR 5% se da un "cambio significativo" ,durante los 6 meses de estudio a largo
plazo, se deben realizar pruebas adicionales.. Estas pruebas deben ser todas las iniciales, a menos
que se justifique el no realizarlas. (16)

De acuerdo a las dos normas se debe establecer un programa de estabilidad

especifico de acuerdo al los productos realizados, en caso de sustancias que
ya son conocidas se realizan tal cual se presenta en la Tabla 6.

31
3.6 CARACTERSTICAS GENERALES DE LOS ACTIVOS
3.6.1 Paracetamol
Es el metabolito activo tanto de acetanilida como de fenacetina, un analgsico
derivado de la anilina, constituye un analgsico y antipirtico eficaz pero
antinflamatorio dbil.
Es un analgsico-antipirtico con accin selectiva sobre el sistema nervioso
central (SNC) sin efecto de bloqueo corticoide. Produce analgesia de tipo
central y perifrica, la antipiresis se produce por una accin central sobre el
centro termorregulador hipotalmico. Su efecto antipirtico proviene de la
accin sobre el centro termorregulador hipotalmico donde inhibe la sntesis de
prostaglandina PGE2 (por inhibicin de las ciclooxigenasas COX1 y COX2) as
como otras acciones de tipo central no bien conocidas. Tiene efecto analgsico
por accin central y perifrica, pero carece de efecto antiinflamatorio.
3.6.1.1Absorcin
El Paracetamol despus

de la ingestin oral se absorbe rpida y

completamente del tracto gastrointestinal, sin verse modificada por las

variaciones del pH, es rpida y completamente absorbido del tracto
gastrointestinal, las concentraciones en plasma son alcanzadas a los 20
minutos y la vida media plasmtica es de alrededor de 2 horas despus de
dosis teraputicas. Administrado por va rectal su absorcin es mas lenta e
irregular y se alcanzan concentraciones plasmticas inferiores. Es variable la
unin de este frmaco a protenas plasmticas y solo el 20 a 50% puede
ligarse en las concentraciones que se detectan en concentracin aguda. (2)

3.6.1.2Distribucin
Se distribuye en forma relativamente uniforme en los lquidos corporales. Su
unin a protenas plasmticas es variable; solamente del 20 al 50% puede
unirse a ellas en concentraciones que se encuentran durante una intoxicacin
aguda Su efectividad analgsica y antipirtica es similar a la del cido
acetilsaliclico, es poco probable que produzca muchos de los efectos
colaterales asociados con ste y productos que lo contienen.

32
3.6.1.3 Eliminacin
Despus de administrar dosis teraputicas se excreta en orina en las primeras
24 horas de 90-100% de la dosis como metabolitos conjugados sin accin
farmacolgica despus de su conjugacin con cido glucurnico (60%), con
cido sulfrico ( 35%) o cistena (3%); tambin se pueden detectar pequeas
cantidades de metabolitos hidroxilados y de acetilados. Por ejemplo los nios
tienen menor capacidad de glucuronidacin del medicamento que los adultos

3.6.1.4 Mecanismo de accin

Inhibe slo dbilmente la COX-1 y COX-2 in vitro, pero produce gran reduccin
de la sntesis de prostaglandinas in vivo, Estas enzimas, las prostaglandinas,
son las responsables de la reaccin inflamatoria en el organismo y son
bloqueadas por la accin de los antiinflamatorios no esteroideos sobre las
ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2). Sin embargo aparentemente no tiene accin
significativa sobre estas enzimas, por lo que se ha postulado que inhibe una
enzima diferente la COX-3.
Esta hiptesis an no se confirma, su falta de accin antiinflamatoria La
inhibicin de la xido ntrico sintetasa y del mecanismo antinoceptivo
supraespinal dependiente de serotonina tambin puede en cierta medida,
explica sus propiedades analgsicas y porque la combinacin de frmacos
puede tener un efecto aditivo.

Su accin farmacolgica se inicia en 30-60 minutos, con una vida media de 90

minutos a 3 horas, aunque esta aumenta en recin nacidos y lactantes
pequeos, debido a muestran una menor capacidad de glucoronidacion del
Paracetamol. Los niveles sricos teraputicos oscilan entre 4-18 nanogramos,
con picos mximos entre los 30-90 minutos.
Despus de la ingestin de grandes dosis, se forma el metabolito que basta
para agotar el glutation heptico en dichas circunstancias, aumenta la reaccin
con los grupos sulfhdricos en protenas hepticas y pueden presentarse
necrosis de los hepatocitos, en parte por la acumulacin intracelular de calcio,
la activacin de la endonucleasa que depende del in y fragmentacin
resultante del cido desoxinucleico.

33
Los nios tienen menor capacidad de glucuronizacin de la droga que los
adultos sin embargo, presentan mayor capacidad de sulfonacin. Cuando se
ingieren dosis altas, el Paracetamol experimenta una N-hidroxilacin con
formacin de N-acetil-p-benzoquinoimina (NAPQI), que es un metabolito
intermediario altamente, reactivo. Este metabolito reacciona con grupos
sulfhidrilo en protenas y glutatin. Cuando hay deplecin de glutatin heptico
(por ejemplo, tras la ingesta de grandes cantidades), aumenta la reaccin con
protenas hepticas y se produce necrosis heptica. La biodisponibilidad vara
segn la va de administracin. Luego de la administracin oral es de 60-98%.
3.6.1.5Dosis
Por va oral la dosis recomendada es de 15 mg/Kg/6 horas, con dosis diaria
mxima de 60-100 mg/Kg/da, siendo el efecto antipirtico dosis-dependiente.
Por va rectal se aconseja dosis inicial de 40mg/Kg. seguida de 20mg/Kg. cada
6 horas. En 90 % de los individuos con concentraciones plasmticas de 300
microgramos / mL a las 4 horas se observa lesin heptica profunda.
Las dosis teraputicas nicas o repetidas no tienen efecto alguno en el aparato
cardiovascular ni en el respiratorio. (2)

3.6.1.6 Efectos adversos

Son: nusea, vmito, diaforesis, malestar general; se debe provocar el vmito
mediante la toma de jarabe de ipecacuana, ya que dentro de las 24 a 72 horas
postingesta. La acetilcistena es el antdoto de eleccin para la sobre
dosificacin y es ms efectiva si se administra dentro de las primeras 10 -12
horas. Otros efectos son la enfermedad cido-pptica activa, hemorragia
gastrointestinal,

enfermedad

heptica

renal

grave,

en

ingesta

de

anticoagulantes hay trastornos de la coagulacin, no existe evidencia de dao

heptico a baja dosis no genera efecto en plaquetas, tiempo de sangrado ni
en la excrecin del cido rico.
Se debe administrar con precaucin en pacientes adultos mayores con datos
de disfuncin heptica, renal y pacientes con antecedentes de enfermedad
cido-pptica ya puede producir dao, cuando es administrado por periodos
prolongados, se incrementa con la edad, ingesta de alcohol, hepatopata
previa, desnutricin o ayuno, e ingesta de medicamentos inductores del
metabolismo oxidativo heptico, como la Rifampicina, Fenitona o Fenobarbital.

34
Puede aumentar la toxicidad del Cloranfenicol y alterar los valores analticos de
transaminasas, fosfatasa alcalina, bilirrubina, creatinina y LDH, y urea. El
alcohol puede aumentar la hepatotoxicidad de la sobredosificacin con
Paracetamol.
A las dosis recomendadas es bien tolerado, las reacciones, en pacientes
especialmente sensibles pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad,
ligera somnolencia, urticaria, nusea, vmito, dolor epigstrico, ictericia, dao
heptico, renal y metahemoglobinema. Ocasionalmente, se han reportado
agranulocitosis, pancitopenia, trombocitopenia y anemia hemoltica. Casi todos
los reportes de reacciones adversas estn relacionados con sobredosificacin
puede manifestar por palidez, nuseas, anorexia, vmitos y dolor abdominal;
en casos extremos puede haber alteraciones de la funcin heptica,
insuficiencia renal, depresin respiratoria, colapso cardiovascular, acidosis
metablica y arritmias cardiacas.
A dosis elevadas, paracetamol puede potenciar el efecto de los anticoagulantes
orales. La propantelina disminuye la velocidad de absorcin del paracetamol y
la Metoclopramida la acelera. La administracin concomitante de barbitricos y
antidepresivos tricclicos pueden disminuir el metabolismo de dosis altas de
Paracetamol, con prolongacin de la vida media plasmtica. La ingesta crnica
de anticonceptivos orales inducen enzimas hepticas y podra incrementar las
concentraciones teraputicas de Paracetamol al aumentar el metabolismo del
primer paso y su eliminacin. (19)

35
Insuficiencia heptica aguda (ALF) el sndrome clnico definido por la aparicin
de la coagulopata, provoca cambios en el estado mental se presentan dentro
de 8 a 26 semanas despus de la sobredosis, es la causa ms comn de ALF
en los pases occidentales, y su incidencia parece ir en aumento.
Afortunadamente, la mayora de los pacientes se recuperan por la terapia de
apoyo, pero muchos que tienen ALF desarrollan enfermedades infecciosas,
cardiopulmonares, renales o complicaciones que pueden progresar a fracaso
multiorgnico,

llevando

al

edema

cerebral.

Se calcula que hay 60,000 casos de sobredosis anualmente, en Estados

Unidos y la mayoria son gente suicida. Cerca de 26.000 son hospitalizados
cada ao; una estima que 1% de estos pacientes desarrolla grave coagulopata
o encefalopata. La mortalidad atribuida es de 500 por ao, en parte, se debe a
productos para el tratamiento de las enfermedades febriles agudas, la
presencia de numerosos productos a la venta sin receta, hace que los los
pacientes con ALF corran un alto riesgo de infecciones bacterianas y fngicas.
Los pacientes que han avanzado encefalopata o de otro modo un pronstico
desfavorable deben ser remitidos de inmediato a un centro de trasplante de
hgado como parte de los efectos de sobredosis de Paracetamol. (20)

36

3.6.1.7 Propiedades Fsicas

Tabla 7 Propiedades Fsicas de Paracetamol (21)

Nombre qumico

4 hidroxiacetanilida
4-Amino-1-hydroxybenzene; Azol; Certinal; 4Hydroxyaniline; 4-Aminobenzenol,4-Aminophenol;
p-Hydroxyaniline; Paranol
C8H9NO2
151.17
190 C) ref (21)
K (284 C)
1.293 g/cm3
169- 170 C
Polvo cristalino de sabor ligeramente amargo
inodoro
Ligeramente soluble en agua fra,
considerablemente mas soluble en agua caliente.
Soluble en metanol etanol, dimetilformamida,
dicloroetileno, etilacetato, ligeramente soluble en
eter, insoluble en benceno pentano,soluble en
agua 1,4 g/100 ml (20C)
4.16 5.32 aprox.

Formula molecular
Masa Molecular
Punto de fusin
Punto de ebullicin
Densidad
Temperatura Critica
Aspecto
Solubilidad

pH
*Tomado de ref. (21)

Irritacin gastrointestinal con nuseas, vmitos y diarrea. Provocar vmito en

caso de ingestin. Dosis letal LD 50 en ratn es 338 mg/Kg va oral, guardar
en contenedores cerrados protegidos a la luz. Mtodo de anlisis USP (21)

3.6.1.8 Compactabilidad
Se vio en un experimento que para granulados de polvo de 300 mg y 400 mg
de Paracetamol

(aglomerado) se manejaron con lubricante Estearato de

Magnesio con una fuerza de compresin de 30 y 150 MPa, que el grado de

compresin y la permeabilidad de los comprimidos varan con la densidad. Con
el paso del tiempo se vio que estaba propenso a compactabilidad pobre y a
laminado, los grnulos tienen una mejor compactabilidad que los aglomerados,
por lo tanto las variaciones se deben al grado de deformacin, durante la
compactacin y el comportamiento elstico de las partculas
En el caso de los aglomerados es que durante la compactacin existe
fragmentacin que afecta el acomodo de las partculas en el comprimido por lo
que existe mayor resistencia a la friccin, as la deformacin es permanente y
se propone ser el mecanismo dominante para la compresin de los grnulos,
mientras que la fragmentacin se propone ser el mecanismo dominante para
los aglomerados. (22)

37
3.6.2 Ibuprofeno

Es un frmaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) derivado del cido

propinico

con

efecto

antipirtico,

analgsico

antiinflamatorio.

Su mecanismo de accin, similar al del AAS, inhibidor de la sntesis de

prostaglandinas, con efectos analgsicos, antiinflamatorios y antipirticos al
inhibir a la ciclooxigenasa y reducir la formacin de precursores de las
prostaglandinas

derivadas

del

cido

araquidnico.

Con lo que disminuye la sntesis de prostaglandina PGE2, con su consecuencia

sobre el centro termorregulador hipotalmico anterior.
Se

utiliza

para

la

dismenorrea

primaria,

afecciones

dolorosas

msculoesquelticas y odontolgicas, dolor postepisiotoma y cefalea. Se

emplea el tratamiento de trastornos reumticos como artritis reumatoide y
osteoartritis, as como en afecciones reumticas no articulares como bursitis,
lumbalgia. Como adyuvante en el tratamiento de lesiones de tejidos blandos
secundarias a traumatismos. Es un agente antiinflamatorio no esteroideo y
analgsico. Reduce el dolor, edema y fiebre asociados con la inflamacin.

3.6.2.1Absorcin
Se absorbe completamente; una parte de la dosis es absorbida en el estmago
y el resto se absorbe posteriormente en el intestino delgado con una
biodisponibilidad cercana al 100%. Cerca de 80% de una dosis oral se absorbe
en el tracto digestivo. La ingesta concomitante de alimentos no tiene efecto
sobre la absorcin de Ibuprofeno.

3.6.2.3 Distribucin
Despus de ingerido, se absorbe con rapidez y en termino de una a dos horas
se alcanzan sus concentraciones mximas en plasma. La vida media en
plasma es de unas dos horas, se une a protenas

plasmticas en un

99%principalmente a la albmina, pero ocupa una sola fraccin de los sitios

totales de unin de ellas al frmaco en las cifras habituales. Pasa lentamente
al interior de los espacios sinoviales y en ellos puede permanecer a
concentraciones mayores.

38
El volumen de distribucin es de 0.11 a 0.18 L/Kg y sus metabolitos atraviesan
barrera placentaria de ratas y conejos. En estudios preclnicos, no se detect
en la leche materna. La excrecin de es rpida y completa, mas del 90% se
excreta en orina en forma de metabolitos conjugados como son el compuesto
hidroxilado

y otro carboxilado.El tiempo para alcanzar la concentracin

plasmtica mxima es de 1.4 a 1.9 horas. La analgesia inicia a los 15 minutos

en casos de cefalea y alcanza su efecto mximo a los 30 minutos; en caso de
artritis el efecto teraputico inicia en algunos das hasta una semana de haber
iniciado la toma del medicamento, alcanzando su efecto mximo dos semanas
despus del inicio del tratamiento.

3.6.2.3Metabolismo
Es casi exclusivamente heptico, con eliminacin urinaria mnima, es
metabolizado en el hgado en el sistema microsomal enzimtico, conjugndose
con cido glucornico. Todos los metabolitos identificados son farmacolgicamente inactivos, el 2-(p-(2 carboxipropil)fenil) cido propinico (25 a 37%) y
un metabolito conjugado en 14%. Bloquea la sntesis de prostaglandinas y
disminucin de la actividad de mediadores en los receptores del dolor,
bloqueando la generacin de impulsos dolorosos.
Su efecto antipirtico deriva de la accin a nivel central, en el centro
termorregulador hipotalmico, produciendo prdida de calor bajo dilatacin
perifrica y sudacin. Mediante innumerables estudios clnicos se ha
comprobado la eficacia para el alivio del dolor y la inflamacin que acompaa
a las afecciones del sistema musculosqueltico, as como odontalgia, cefalea y
otalgia. Por su accin inhibidora de la sntesis de prostaglandinas, alivia la
sintomatologa que acompaa a la dismenorrea primaria, en la que inhibe la
sntesis de la prostaglandina intrauterina F2a, la cual es responsable del dolor y
de otras molestias que acompaan a este trastorno. A nivel uterino, disminuye
la frecuencia y la intensidad de la contractilidad y del espasmo, disminuye la
presin intrauterina y aumenta la perfusin sangunea contrarrestando la
isquemia

el

dolor

ocasionado

por

los

espasmos

uterinos.(2)

39
3.6.2.4 Eliminacin
Despus de la administracin oral de ibuprofeno, 70 a 90% de la dosis se
recupera en orina como metabolitos conjugados con una pequea proporcin
sin cambios. La vida media de eliminacin es alrededor de 2 horas, con un
lavado plasmtico aproximado de 0.05 l/h/kg. La alcalinizacin de la orina
disminuye los niveles plasmticos, y la acidificacin los aumenta.
La vida media plasmtica

es de 1.8 a 2 horas. Se excreta por la orina

aproximadamente de 50 a 60% de una dosis ingerida en forma de metabolitos,

en un plazo de 24 horas, mientras que el 10% del frmaco se excreta sin
cambios. Es posible que alguna cantidad se excrete por la bilis.

3.6.2.5 Dosis
La dosis por va oral es de 5-10 mg/Kg./dosis cada 6-8 horas. La dosis
recomendada (sobre la base de 7,7 mg/Kg./dosis) son 1,5 ml/kg/da dividido en
4 dosis.La dosis mxima diaria es de 40 mg/Kg/da. No se aconseja en los 6
primeros meses de edad, aunque hay estudios que demuestran eficacia y
seguridad en nios menores de 6 meses y se emplea en recin nacidos
prematuros como tratamiento del ductus arterioso persistente. (15)
A

dosis peditricas recomendadas y en ciclos cortos el ibuprofeno es un

antipirtico eficaz y seguro, en la administracin oral de 200 mg de ibuprofeno,

las concentraciones plasmticas mximas fueron 23.4 g/ml despus de 30 a
45 minutos. Se une extensamente a protenas plasmticas. El volumen de
distribucin seguido de una administracin oral es de 0.1 a 0.2 l/kg (2)

3.6.2.5 Reacciones adversas

Pacientes con insuficiencia renal crnica que reciban hemodilisis mostraron
concentraciones plasmticas de ibuprofeno menores. El volumen de
distribucin, as como la eliminacin, es mayor que en sujetos sanos.
Pacientes con cirrosis heptica presentan una vida media del medicamento
significativamente mayor. Se administra solo por va oral, con una absorcin
del 95% a nivel digestivo, tomndolo previo a los alimentos, siendo la inhibicin
de las ciclooxigenasas la responsable de la mayora de los efectos
secundarios. No parece estar relacionado con el sndrome de Reye. Se duda
sobre su relacin con ciertas complicaciones (infecciones invasivas por
estreptococo grupo A) en pacientes afectos de varicela.

40

Dosis superiores a 150-200 mg/Kg pueden tener efectos txicos a nivel

gastrointestinal y renal, siendo el sntoma clnico mas grave la neurolgica. El
tratamiento por sobredosis incluye provocacin de vomito, carbn activado, y
medidas de sostn. No sirve para profilaxis de convulsiones febriles
recurrentes, ni se indica para personas con alergia/intolerancia al cido
Acetilsaliclico. Se

recomienda precaucin

en

pacientes asmticos

enfermedad pptica gastrointestinal.

El efecto antipirtico del Ibuprofeno, en un estudio en nios con fiebre de

diversos orgenes, informa que con una sola dosis (10.3 1.9 mg/Kg), tiene el
mismo efecto que con una dosis de Paracetamol (9.8 1.9 mg/Kg) mostrando
que con el Ibuprofeno y el Paracetamol los nios tuvieron un efecto semejante,
pero que el Ibuprofeno fue ms efectivo a las 6 y 8 horas de haber sido
administrado y tuvo adems mayor duracin, encontraron que el Ibuprofeno (510 mg/Kg) es mejor que el Paracetamol (10-15mg/Kg) a las 2, 4 y 6 horas de
su administracin oral. (19)

En un estudio se muestran las posibles interacciones frmaco-frmaco por

medio de tasas de disolucin in vitro para Ibuprofeno y Leche de Magnesia, as
como de algunos anticidos, verificando que
absorcin de los frmacos

puede influir en la tasa de

in vivo, disminuyendo la analgesia, ya que el

aumento de las concentraciones plasmticas de Ibuprofeno estn asociadas

con la co-administracin de Magnesio como

resultado del elevado pH

gastrointestinal. Se simulo in vitro la disolucin con otros frmacos y comida

todas poco solubles, se utilizaron tambin tabletas recubiertas de azcar y con
cubierta pelicular siendo ms rpida la disolucin de la cubierta pelicular,
vindose afectada la biodisponibilidad.

Con la adicin de anticido AlOH MG(OH)2, se aumento la biodisponibilidad de

Ibuprofeno, en general aumentan la cantidad de Ibuprofeno en sangre ya que
se llevan a cabo interacciones entre los frmacos de las menos solubles a las
mas solubles (23).

41
3.6.2.6 Propieda
ades Fsica
as
a 8 Propied
dades Fsic
cas de Ibup
profeno (21)
Tabla

Nombrre qumico

Acido p-issobutilhydraprropionico , ibu

uprofen, 2
- (4-isobutylphenyI)-ccido propinico,
C13H18O2
206.27
169 K (76
6 C) ( 70 76C)
7
ref (21))
K (-273,15
5 C)
K (-273,15
5 C)
K (-273,15
5 C)
Cristales slidos incolo
oros
Insoluble en agua mp
p 75-77 soluble en la
mayora de
d los solven
ntes orgnicoss
6.0 aprox.

Formula molecular
Masa Molecular
M
Punto de
d fusion
Punto de
d ebullicin
Punto de
d descompo
osicin
Tempe
eratura Critica
a
Aspectto
Solubilidad
pH

Es no
o inflamablle, con un

peso esp
pecifico 0.5
5 0.6 Kg
g/m3. Es nocivo
n
por

ingesttin, irrita los ojos y la

as vas resspiratorias, provoca effectos nocivos sobre
los orrganismos acuticos. El Ibuprofe
eno se pre
escribe en d
dosis altas (200-600
mg), que
q se opo
one a la co
ompresin d
directa de su
s fabricaccin de com
mprimidos.
Es lig
geramente soluble
s
en agua, tiene bajo flujo
o y compacctacin deb
bido a sus
caractersticas

similares

la

aguja

(aciculares)

cristalino.

(21)

De accuerdo a un
u estudio se determ
mino la solu
ubilidad, ell que existtan varias
forma
as o estructturas de crristal del acctivo (polim
morfismo), ttipo de crisstal donde
puede
en presenta
arse formass como el Paracetamol racmico
o y enantio
omeros de
Ibupro
ofeno, ya que pueden jugar una funccin critica
a en el desarrollo
farma
acutico, fabricacin, y la formulacin, se relaciono
r
su solubilida
ad con 23
solven
ntes que nos
n
sirven para la e
eleccin de un disolvente para
a nuestra
selecccin estrate
egias. En cuanto a ())-Ibuprofeno
o racmico, todas las clases de
solven
ntes fueron
n buenos a excepcin
n de los disolventes de
el agua a 25
2 C, no
as para
p
el Paracetamo
P
ol la solu
ubilidad fu
ue influencciada por diversas
intera
acciones

intermolecu
ulares, el poder de solvatacin
n, soluto-d
disolvente,

disolvvente-disolv
vente y la

miscibilid
dad. Existi
una mejo
or solubilid
dad de la

sustancia pura en disolve

ente que la forma recristaliza
ada, en ge
eneral los
cristales peque
os y aglo
omerados sse forman con solven
ntes con solubilidad
s
baja. El xito de
e preparac
cin depend
de del con
nocimiento de la solubilidad, el
orfismo, y el habito de los crista
ales tal y co
omo se mu
uestra en la
a Tabla 8.
polimo
(31)

42
Tabla 8 Solubilidad de Paracetamol e Ibuprofeno (31)

43
3.6.2.6 Compactibilidad

Un cambio de cristal Ibuprofeno bien cohesionada a ms cristales posee una

mejor compresin y mejora general su transformacin en tabletas y cpsulas.
Se prob en un estudio la compactiblidad, que este parmetro considera
muchos criterios esenciales para la produccin no slo compresin, la fuerza
de compresin (dureza), modificando los cristales de Ibuprofeno por medio de
la evaporacin de disolventes y por la presencia de algunos aditivos.
Obteniendo cristales ms grandes de Ibuprofeno puro y cristales unidos a un
polvo que contena soluciones buffer 8.5, agua y aerosil, que exhibieron un
mejor flujo, una mayor densidad y compresin en comparacin con la forma
pura, produciendo comprimidos en los que la fuerza de compresin se eleva a
40 N, y el valor de la mezcla de Ibuprofeno obtuvo una fuerza de 16.4 N los
preparados a partir de comprimidos se rompieron en mayor proporcin. Se
observan adecuados cristales esfricos o por aglomeracin de cristal, con una
mayor disolucin para partculas polimrficas al encontrarse unido a
excipientes, con un mejor perfil de disolucin (utilizando tampn de fosfato pH
7,2 y 6,2), tamao de partcula

de 75 a 150 mm. Mostraron mayores

modificaciones en las partculas, aplastamiento

e inferior fuerza de

compresin, para realizarse en compresin directa, as como para el llenado en

cpsulas de gelatina dura, por lo que se demuestra que puede tener problemas
de compresibilidad en forma pura, pero al ser unido a excipientes disminuye.
(24)

Por otro lado las diferentes cantidades de la Carboxietilcelulosa en las

formulaciones han

producido diferencias significativas en los

perfiles de

liberacin de Ibuprofeno. Un aumento en la carboxietilcelulosa disminuye la

disolucin en comparacin con la Hidroxipropilmetilcelulosa,cuando se
aumento la cantidad de Carboxietilcelulosa en una 40% fue retrasada la
liberacin,

pero

contradictoriamente

ajustando

la

cantidad

de

Carboximetilcelulosa se mantiene la liberacin de una forma mas prolongada

principalmente por compresin directa, con una frmula que contiene no mas
de un 15 % del excipiente. (25)

44
3.6.3 Cafena
Es un alcaloide obtenido de plantas de alcance mundial, se encuentra dentro
del grupo de las metilxantinas, es un alcaloide que posee caractersticas
estimulantes que aumentan el estado de animo, diminuyendo la fatiga y
aumentando la capacidad ergomtrica. Es una dioxipurina y guarda relacin
con el acido rico, la Cafena es 1,3,7 trimetilxantina, tienen escasa solubilidad
que se aumenta con la formacin de complejos, o la formacin de sales dobles
que mejoran su solubilidad.

3.6.3.1Absorcin y eliminacin
Se absorbe con rapidez despus de una hora, oral rectal o parenteral, se
distribuye en todos los compartimentos celulares, cruzan placenta y pasan a la
leche materna. El volumen de distribucin es de 0.4 0.6Kg de peso, son
metabolizadas en el hgado y en orina se excretan sin modificaciones menos
de un 15 5%. Tiene una vida media de 3 a 7

horas y aumenta en el

embarazo o con el uso de anticonceptivos orales, es metabolizada por

oxidacin y desmetilacin en la posicin 8, incluye la formacin de Paraxantina
de la cual se producen los principales metabolitos en la orina como son la 1
metilxantina, acido 1 metilrico y un derivado uracilo acetilado.

3.6.3.2 Mecanismo de accin

En general relaja el msculo liso, en particular el de los bronquios, estimula el
sistema nervioso central (SNC), msculo cardiaco y acta como diurtico en
los riones. Es un inhibidor de las fosfodiesterasas y con ello el incremento del
cAMP intracelular, tiene efectos directos en la concentracin de calcio
intracelular, por hiperpolacin de la membrana celular, el desacoplamiento del
calcio intracelular aumenta con los movimientos contrctiles del msculo, tiene
antagonismo de los receptores de adenosina.

La cafena produce que el SNC se estimule, en algunos casos se presenta

mayor flujo de ideas, reduce la fatiga e insomnio, pero cuando se aumenta la
dosis puede presentar angustia, temblores e insomnio, estimula los pulmones
incrementando la sensibilidad de los centros bulbares, aumentando el volumen
respiratorio por minuto.

45
Su influencia en el corazn depende de la concentracin pero puede causar
disminuciones en la frecuencia cardiaca e incrementos pequeos en la presin
sistlica y diastolita, a concentraciones mayores pueden causar taquicardia. La
cafena mejora el trabajo muscular, ayudando en la funcin ventilatoria y
disminucin de la sensacin de disnea.
Son poco comunes los casos de intoxicacin despus de ingerir 1 g (15mg/kg)
de peso y los sntomas tempranos son inquietud, insomnio, que pueden a
llegar a evolucionar a un delirio leve. (2)

46
3.6.3.3 Propieda
ades Fsica
as
a 9 Propied
dades Fsic
cas de Caffena (21)
Tabla

Nombrre qumico

1,3,7-ttrimetilxantina
a o 3,7-dihidro
o-1,3,7-trimettil-1Hpurina-2,6-diona
3,7-Dihydro-1,3,7-ttrimethyl-1H-p
purine-2,6-dio
one, 1,3,7trimeth
hylxanthine; 1,3,7-trimethy
1
yl-2,6-dioxopu
urine;
caffein
ne thein; guarranine; methyyltheobromine
e
C8H10N4O2
194.19
9 g/mol
237 C
C ( 235 237
7.5C)
178 C
C
K (-273,15 C)
Polvo blanco o agujjas blancas b
brillantes por lo
l general
apelotonadas inodo
ora y con un sabor
s
amargo
o
Las sa
ales de cafen
na se disuelve
en fcilmente en agua,
Un gramo de cafena anhidra se
e disuelve en alrededor
de 50 mL de agua ,6
, ml de agua
a, 75mL de alcohol unos
25 mL de alcohol 60 oC , se disu
uelve en 46 mL
m de agua,
5.5 mL
L de agua a 80
8 oC,88 mL d
de alcohol,22 mL de
alcoho
ol al 66%,50 mL
m de acetona,5.5 mL de
clorofo
ormo,530 mL ter,100 mL benceno,22 mL
m de
benceno caliente, liibremente solluble en pirroles, en
nteniendo 4%
% de agua, ligeramente
tetrahidrofurano con
es en etilacettato , soluble en agua
soluble
increm
mentandose por alcali, benzoatos, cinna
amatos,
citratos, salicilatos,
De soll al 1% 6.9 pKa 13.9

Formula molecular
Masa Molecular
M
Punto de
d fusin
Punto de
d ebullicin
Tempe
eratura Critica
a
Aspectto
Solubilidad

pH

Dosiss L 50 en rata
r
105 mg
g/Kg IV, Do
osis L50 en
n perro 140
0 mg/Kg en
n perro. El
huma
ano muere con
c 4 g via
a oral. Derivva de la metilacin de
e la Teobro
omina y la
sntessis total a partir
p
de la urea o de la dimetilu
urea, media
ante variaciiones del
proce
eso Traube clsico. Su
S completta dehidrata
acin es a 80
cristales de 80 100

C, se
s forman

C con
c prdida
a de agua y HCl, si se
s mezcla con acido

(21)
ctrico
o, es usado
o como estim
mulante cardiaco y resspiratorio, diurtico.
d

La co
ompactibilid
dad de la Cafena
C
ess buena co
omparada ccon otros activos
a
se
lleva a cabo en 150 mPa
a, manejan
ndo una bu
uena plastiicidad unid
da a otras
sustancias

ede
pue

compactacin.

tenerr

caractersticas

de
e

aumenta
ar

la

pre
esin

de

47
3.6.4 ESTUDIO DE ESTABILIDAD PRELIMINAR DE TABLETAS DE
IBUPROFENO CON PARACETAMOL

En un estudio se realizaron comprimidos de Ibuprofeno con Paracetamol

Ibuprofeno con cido Saliclico, elaborados por el mtodo de compresin
directa, analizaron el ngulo de reposo e ndice de compresin Carr, pruebas
de estabilidad a 40 , 50 y 60C durante tres meses, pruebas de hidrlisis,
estudios de foto estabilidad, analizaron las muestras por HPLC UV y CLAR
para los activos. Se realizaron pruebas de compatibilidad con los excipientes
en proporciones 20:1 y 1:5, en peso de los lubricantes, Celulosa Microcristalina,
Dextrosa, Lactosa Anhidra, Fosfato Diclcico, Almidn 1500, Manitol, Estearato
de Magnesio, Talco y Slice Coloidal, colocndolos en viales cerrados a 55C,
se les examin licuefaccin, decoloracin y la formacin de gases, finalmente
seleccionaron

los excipientes de acuerdo a lo anterior y con base en la

literatura, diseando una frmula ptima con 200 mg como peso medio. Los
ingredientes seleccionados fueron Celulosa Microcristalina, Lactosa Anhidra,
Fosfato Diclcico, Estearato de Magnesio, Talco y Slice Coloidal, se pasaron
por malla 40, excepto el Estearato de Magnesio, Slice Coloidal, Almidn 1500,
que se mezclan al final, posteriormente se comprimen directamente, revisando
su espesor, uniformidad de contenido, variacin de peso, desintegracin,
dureza y friabilidad. Las muestras de las frmulas con Estearato de Magnesio y
Almidn 1500, se degradaron lentamente a temperaturas elevadas, son
fsicamente estables sin cambio de color, olor, la vida til de acuerdo a los
estudios de estabilidad para Ibuprofeno-paracetamol fue de 175 das, al 31%
de humedad relativa (HR), 80 das en 52% de HR, 70 das en 79.3% de HR y
48 das en

87% de HR, por lo que se, se recomienda cerrar en envases

protegidos a la humedad pero son estables a la luz.

La frmulas con Almidn 1500 mostraron una disolucin ms rpida en
comparacin con la frmula que contiene Estearato de Magnesio, al modificarlo
en una baja concentracin, tiene una mejor compresibilidad, buena
desintegracin y disolucin. Segn este estudio se puede sostener la accin
teraputica de los frmacos y la vida media de eliminacin es de 3.1 hrs., con
una biodisponibilidad de 64.17% Los preparados probaron estar dentro de las
especificaciones y mantener una buena biodisponibilidad, con costos de
produccin competitivos y con una buena apariencia. (26)

48
3.6.5 EFECTOS ADVERSOS DE LOS ACTIVOS COMBINADOS

Los tres activos mencionados anteriormente estn involucrados de alguna

forma en los mecanismos de teraputicos y efectos colaterales no esteroides,
suelen ser eficaces solo contra el dolor de intensidad pequea y moderada, no
provocan dependencia fsica. No cambian la percepcin de las modalidades
sensitivas excepto la del dolor. El dolor postoperatorio es particularmente
controlado, sin embargo no el dolor de las vsceras huecas. Como antipirticos
aminoran la temperatura corporal en estados febriles, pero no son idneos para
el empleo sistmico y duradero.

Son usados principalmente como antiinflamatorios de los trastornos msculo

esquelticos como la artritis reumatoide osteoartritis y espondilitis anquilosante.
Dependen su uso de la habilidad de bloquear la biosntesis de prostaglandinas,
son eficaces para la liberacin de prostaglandinas por el endometrio durante la
menstruacin disminuyendo los sntomas de clico intenso y dismenorrea

Los efectos colaterales que tienen en comn es que son propensos a inducir
lceras gstricas o intestinales que a veces acompaan de anemia por la
perdida hemtica resultante, causando erosiones gastrointestinales y ulceras,
dadas por la irritacin local de las sustancias ingeridas. Los ecosanoides
inhiben la secrecin acida del estmago, intensifican la corriente sangunea por
la mucosa y estimulan la secrecin de moco citoprotector en el intestino al
suprimirse su sntesis. Adems incluyen perturbaciones de la funcin plaqueta
ra, prolongacin de la gestacin o trabajo de parto espontneo y cambios en
la

funcin renal, disminuyen la corriente sangunea por riones y filtracin

glomerular en individuos con insuficiencia, depende de las prostaglandinas que

causan vasodilatacin, estimulan la retencin de sodio y agua al disminuir la
resorcin de cloro inducida por la prostaglandina y la accin de la hormona
diurtica, estimulan una mayor resorcin de potasio como consecuencia de
una menor disponibilidad y actividad de sodio en zonas de los tubulos, tambin
esta asociada a mezclas de analgsicos. Pueden producir efectos parecidos a
la anafilaxia.(19)

49
Aunque hay muchos estudios que han investigado la seguridad y tolerabilidad
de Ibuprofeno o Paracetamol el uso en nios se ha visto que Paracetamol
usado en nios es asociado con un mayor riesgo de desarrollar asma y
enfermedad atpica, eccema y rinoconjuntivitis alrgica. Tambin se ha
encontrado que su uso frecuente durante la ltima etapa del embarazo no slo
es asociado con un aumento del riesgo de sibilancias durante la lactancia
temprana en la descendencia, sino tambin un mayor riesgo de asma y otras
enfermedades atpicas en edad escolar. En los adultos hay un aumento de la
prevalencia en el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crnica y por el
contrario con el uso de Ibuprofeno se asoci una mejora en los sntomas,
atribuida a su capacidad de inhibir otros moduladores de la inflamacin, como
el factor nuclear kappa. El Paracetamol disminuye la concentracin deglutatin,
un antioxidante, en los pulmones que puede dar lugar a la vulnerabilidad de los
pacientes asmticos ya que libera leucotrienos y provoca broncoespasmo y
otra es la falta de inhibicin de la COX-2. Promueve la sntesis de PGE2
promoviendo la respuesta inmunolgica con una clula T-helper tipo 2, que
establece una tendencia alrgica en el respuesta inmune a diversos estmulos,
se sugiere un bajo riesgo para el asma relacionada con el Ibuprofeno por lo
que se puede usar en nios con una posible proteccin y efecto teraputico en
comparacin con el Paracetamol. (27)

3.6.6 CUIDADOS

Las elevadas dosis de un producto combinado de Ibuprofeno (200 mg) y

Paracetamol (325 mg) pueden elevar significativamente el riesgo de dao
renal. Debido a la sensibilidad cruzada potencial, no se debe administrar este
medicamento a pacientes en los cuales se ha administrado cido
Acetilsaliclico y Yoduros . No se debe utilizar en pacientes bajo tratamiento con
anticoagulantes, insuficiencia heptica o renal, granulocitopenia, gastritis aguda
o lcera duodenal, anemia y estados cianticos.
No deben tomarse por ms de 10 das para aliviar el dolor, o por ms de 3 das
para disminuir la fiebre. Si el dolor o la fiebre persisten o empeoran, no
combinar este producto con ningn otro medicamento que contenga
Paracetamol o Ibuprofeno.

50
Si se usa en pacientes con alteraciones renales se debe evaluar la funcin
renal, ya que puede existir reduccin drstica del volumen extracelular, cirrosis
heptica, restriccin de sodio, insuficiencia cardiaca, al combinarse con
Ibuprofeno puede causar nefritis intersticial con hematuria, proteinuria y
ocasionalmente sndrome nefrotico. Pueden provocar

ictericia, as como

reacciones hepticas severas en casos de hepatitis, no existe evidencia de

hepatotoxicidad durante 48 a 72 horas de su uso.Una insuficiencia heptica
puede llevar a encefalopata, coma y muerte. La ingestin crnica diaria de 5 a
8 g de Paracetamol durante varias semanas, o 3 a 4 g/da por un ao, presenta
dao heptico. Con una sobredosis aguda de Ibuprofeno puede ocurrir una
acidosis metablica, molestias gastrointestinales, reacciones cutneas, fiebre,
cefalea, nusea, agruras y vmito. En pacientes, con lupus eritematoso
sistmico (LES) u otras enfermedades de la colgena tratados con Ibuprofeno,
presentan reacciones de hipersensibilidad severas con fiebre, rash eritematoso,
dolor abdominal, cefalea, nusea, vmito, signos de dao heptico y
meningitis. (19)

3.6.7 EFECTO SINRGICO

Existe efecto sinrgico cuando las combinaciones de los distintos analgsicos

se administran por va oral. De acuerdo con los resultados obtenidos por los
autores en un estudio, la asociacin que se mostr ms eficaz fue Nimesulida /
Paracetamol, seguida de Naproxeno / Diclofenaco , Paracetamol/ Metamizol e
Ibuprofeno /Paracetamol, en este orden.
En un estudio se determino la efectividad antipirtica del Metamizol,
Paracetamol e Ibuprofeno, en nios con fiebre por causas diversas,se reporta
que despus de 4 a 6 horas de haber sido administrados estos antipirticos, el
metamizol mostr ser ms efectivo para normalizar la temperatura; sin
embargo los tres medicamentos tuvieron una buena y similar tolerabilidad, con
el Ibuprofeno y Paracetamol los nios tuvieron un efecto semejante, pero que el
Ibuprofeno fue ms efectivo y con mayor duracin a las 6 y 8 horas de haber
sido administrado, pueden ser utilizados en el tratamiento a corto plazo de la
fiebre en nios aun cuando producen problemas gastrointestinales. La
combinacin de Paracetamol con distintos AINEs produce un efecto analgsico
sinrgico.

(28)

51
El uso de Paracetamol y la Aspirina tienen una interaccin farmacodinmica
que produce un efecto de disminucin del efecto antiagregante de la Aspirina.
Las razones para sospechar se basan en la inhibicin simultnea de la COX-1
y la agregacin plaquetaria inducida del tromboxano. La Aspirina tiene un
efecto irreversible en la agregacin plaquetaria mientras que el Ibuprofeno tiene
un efecto reversible, dificulta la unin de cido Acetilsaliclico (AAS) al receptor
de COX-1 disminuyendo la accin

del AAS, existe una interaccin

farmacodinmica entre Ibuprofeno 400 mg y Aspirina a bajas dosis.

La FDA publico una posible interaccin farmacodinmicas entre dosis bajas de
Aspirina (81 mg / dosis) y el Ibuprofeno 400 mg. Esta interaccin puede atenuar
los efectos de antiplaquetarios y cardioprotectores de la Aspirina en pacientes
para a prevencin del infarto de miocardio. Aunque las implicaciones clnicas
de la interaccin no han sido evaluadas, se ha demostrado que a los 30 min de
tomar Ibuprofeno se interfiere con la liberacin de la aspirina disminuyendo con
su actividad antiplaquetaria, se dice que puede set por la acetilacion de la
ciclooxigenasa, por lo que se aconseja tomar Ibuprofeno y esperar 30 minutos
antes de ingerir Aspirina en dosis bajas, si se toma antes de este tiempo debe
esperar 8 horas, no se emitieron recomendaciones de FDA al respecto solo se
comenta que el Paracetamol no interfiere con los antiagregantes y con dosis
bajas de Aspirina (29)

52
3.7CARACTERSTICAS GENERALES DE LOS EXCIPIENTES

3.7.1 Almidn Glicolato de Sodio (Desintegrante)

Sinnimos Carboxymethyl Starch sodium salt, Explotab, Primojel.
Tiene un peso molecular de 500000 / 1000000 g/mol, la USP describe dos tipos
de materiales el A que contiene un 2.8 4.2 % de sodio y un B que contiene
2.0 a 3.4 % de Sodio.
Almidn Pregelatinizado se obtiene rompiendo los grnulos de Almidn en
presencia de agua. Parcialmente el almidn acta como aglutinante, as como
desintegrante y en funciones de relleno. El Almidn tienen un buen flujo
mezclado con Estearatos alcalinos pierde un poco su compresibilidad, el
Almidn Glicolato de Sodio hace que los grnulos de Almidn sean ms
hidrfilos, hacindolo un mejor desintegrante en un 4 a 8%.
Es comnmente utilizado como desintegrante en tabletas y cpsulas, en
procesos de compresin directa y granulacin hmeda en un porcentaje de 28% con una concentracin ptima de 4 %. No se ve afectado por la presencia
de excipientes hidrofbicos o lubricantes. Incrementa la presin de compresin
y no afecta el tiempo de desintegracin .Son grnulos ovales a esfricos,
blancos, inodoros de 30 a 100 mm, con un pH 3- 5 o 5.5 7.5, su funcin
puede ser afectada el ser usado con ingredientes activos de tipo cido. Tiene
una densidad de 1.443 g/cm3, con un punto de fusin 200C con un tamao
de partcula promedio de 42m. Altamente soluble en etanol 95%
prcticamente insoluble en agua. Con una concentracin al

2% P/V se

dispersa en agua fra y puede solidificarse en una pequea capa, superficie

especifica rea 0.24 m2/g as como tiene la capacidad de incorporarse en agua
a nivel de 300 veces su volumen, viscosidad < 200 mPa para un 4% P/V en
dispersin acuosa. Puede almacenarse hasta por 4 aos manteniendo las
condiciones de temperatura y humedad en contenedores cerrados. (10)
Es incompatible con cido Ascrbico. No es txico en frmulas farmacuticas
solo en altas cantidades. Es irritante para los ojos por lo que se usa con
guantes y lentes.

53
3.7.2 Celulosa Microcristalina (Agente Aglutinante, Adsorbente, Diluente,
Desintegrante)
Sinnimos Avicel, Celulosa gel, Celulosa Cristalina, E460, Emcocel, Fibrocel
Tiene un peso molecular 36000 g/mol. Es utilizado en la Industria
Farmacutica aglutinante y diluente, en tabletas, cpsulas es utilizado
compresin directa y granulacin va hmeda. Tambin junto a

otros

excipientes son usados como lubricantes as como desintegrante.

Es usada como
Adsorbente

concentracin 20 90 %

Antiadherente

5 20 %

Diluente

20 90 %

Desintegrante

5 15 %

Son cristales de color blanco, inodoros, compuesto de partculas porosas, con

un tamao de partcula de aproximadamente 20 200 m ,ngulo de reposo
34.4o, pH 5.0 -7.0, densidad de 1.512 -1.668 g/cm3, presin de compresin
9.84 kN/cm2, presin de deformacin 15.3 , velocidad de flujo 1.41 g/s, punto
de fusin de 260-270 C, se utiliza en frmacos donde se maneja disolucin de
fosfato tampn pH 7,2 y 6,2 contenido de humedad de aprox. 5% W/W varia
dependiendo de los proveedores. Ligeramente soluble en hidrxido de sodio y
prcticamente insoluble en agua, soluble en soluciones cidas y en la mayora
de los solventes orgnicos. Es estable, debe ser tratado como material
higroscpico, adems de ser guardado en contenedores secos y libres de
humedad.
Es incompatible con agentes fuertemente oxidantes, generalmente no es txica
y no es irritante en altas concentraciones puede ser laxante, el deliberado
abuso deliberado por inhalacin e inyeccin puede formar granulomas de
celulosa. (10)
Se describe en el Formulario Nacional (NF) que es purificada y preparada por
el tratamiento polimerizado de alfa celulosa, se obtiene en forma de pulpa a a
partir de material vegetal fibroso con cidos minerales. Obtenindose Avicel PH
celulosa microcristalina (MCC) ms frecuentemente utilizada en tabletas como
un relleno, desintegrante y para dar flujo en compresin directa. Durante
compresin, se cree que al someterse a las tensiones de deformacin, produce
comprimidos ms duros a baja fuerzas de compresin.

54

La compresin depende de su contenido de humedad (contenido del 5%), la

mayor parte del agua se encuentra dentro de la estructura porosa de la
Celulosa Microcristalina. Mojado acta como un aglutinante y permite adems
una rpida granulacin de la solucin debido a su capacidad de absorcin de
agua, tiene un alto potencial de dilucin.(7)
En un estudio se demuestra que la humedad afecta de manera significativa la
densidad aparente de la Celulosa Microcristalina Avicel PH-302, las variaciones
de compresin se atribuyeron a la presencia de humedad sobre las
interacciones entre el agua y materias primas, investigo el polvo, la
funcionalidad, el comportamiento de embalaje y la reaccin durante el ciclo de
compresin con un aumento de agua, demostraron que la densidad aparente
aumenta, con hasta un 30 % de humedad relativa (HR) se puede tener una
buena compresibilidad y disminuir los efectos en el empaque.(30)
Tiene la capacidad de obligar a un ingrediente activo para formar comprimidos
aceptables, atribuido a su baja densidad, de excelente dureza y baja friabilidad,
con buenas propiedades de lubricacin debido a su baja friccin y
desintegracin.

3.7.3 Estearato de Calcio (Lubricante)

Sinnimos Di estearato de Calcio, Hyqual , cido Esterico, Sal de Calcio
Tiene un peso molecular de 607.03 g/mol
Es principalmente usado como lubricante de tabletas y cpsulas en
concentraciones

por

arriba

de

1.0%.

Teniendo

buenas

propiedades

antiadherentes y lubricantes, con pobre actividad deslizante. Tambin es

empleado para emulsificar y estabilizar.
Polvo fino de blanco a casi amarillo, que puede ser de ligero a grueso, con olor
caracterstico. Densidad 1.064-1.096 g/cm3, flujo 21.2 22.6%, libre de cidos
libres 0.3%- 0.5%, punto de fusin 149 160C, contenido de agua 2.96%,
tamao de partcula 1.7 60 m, a travs de malla 100, 73.7mm por malla 200,
99.5 a 44.5 mm por malla 325. Prcticamente insoluble en etanol 95%, ter y
agua, sulfatos < 0.25%. Es estable y puede ser guardado, en contenedores
cerrados, es usado en formulaciones farmacuticas, no es txico ni irritante,
debe ser usado en lugares ventilados con guantes y lentes (10)

55

Estearato de Calcio es un eficaz lubricante, procede de fuentes animales es

una mezcla variable de Estearato y Palmitato, tiene la mejor morfologa para la
lubricacin, son fabricados por precipitacin, a partir de un 90 % de fuentes
derivadas de los vegetales y mas eficaz que el Estearato proveniente de
fuentes animales. Es generalmente eficaz en niveles de 0.2 al 2%. Puede ser
mezclado con los excipientes durante la granulacin durante no ms de 5
minutos debido que tiene un efecto negativo sobre la compactacin y disolucin
in vitro con la mayora de formulaciones. (7)

56
4.0 METODOLOGIA Y EXPERIENCIA PROFESIONAL

La empresa donde me desempee, es una empresa Qumica y Farmacutica

Transnacional ,que incursiona en el sector de los productos qumicos, ofrece
principios activos para Industria Farmacutica, tambin fabrica cristales lquidos
para pantallas de televisores, computadoras, mviles, sistemas de navegacin;
pigmentos de efecto para: recubrimientos, sectores de impresin y de
cosmticos, sustancias activas y de tipo cosmtico, reactivos analticos, kits de
prueba, para el sector Farmacutico y de Biotecnologa.
Es una empresa de las ms antiguas en el mercado, su fundacin se remonta a
1668, desarrolla, fabrica y comercializa sus productos farmacuticos en ms
de 150 pases. Esta especializada en el tratamiento del cncer, las
enfermedades neurodegenerativas, infertilidad, los desrdenes endocrinos y
metablicos, las enfermedades cardiovasculares y otras condiciones mdicas
actualmente incursiona en biotecnologa. En Mxico cuenta con la divisin
ticos, donde concentran cuadros clnicos complejos: enfermedades cardiometablicas como diabetes, hipertensin arterial as como trastornos del
metabolismo graso, tiroides, y cncer, se agrupan en productos para el
tratamiento de la diabetes, enfermedades cardiovasculares y tiroideas as como
trastornos del metabolismo graso. Adems de productos como son:
Antirreumaticos, Desinflamatorios, Antibiticos, Antineuriticos, Analgsicos,
Gastroeneterologicos,
Antihipertensivos,
Cardiovasculares.

Antineuriticos,
Paratisidas,

Cardiometabolicos,
Antiinflamatorios,

En la divisin medicamentos de

Vitamnicos,
Nootropicos,

alto consumo que no

precisan receta mdica, manejan vitaminas, sales minerales, tales como

suplementos para mejorar la funcin vascular, Analgsicos, Antihistaminicos,
Productos de Higiene Nasal, Vitamnicos. La divisin genricos que tiene una
extensa variedad de activos tales como Piroxicam, Alopurinol, Cefotaxima,
Cefaclor, Diclofenaco Sodico, Ibuprofeno, Norfloxacino etc., que se han
introducido al mercado nacional.

57

Ingrese al rea de Laboratorio Analtico Central como Analista de Producto

Terminado

realizando

anlisis

fisicoqumicos

de

producto

terminado,

posteriormente fui tomada en cuenta, para el dictamen de productos, desarrollo

de Mtodos Analticos, seguimiento a desviaciones, controles de cambio e
implementacin de transferencias de productos, por lo que me intereso tambin
la administracin de las actividades que ah se llevaban a cabo, teniendo una
amplia interaccin con otros departamentos como son Produccin y Desarrollo
Galnico.
Posteriormente se dio la oportunidad de ingresar al rea Produccin
Inyectables y Lquidos, donde desempee actividades documentales de
elaboracin de rdenes de fabricacin y acondicionamiento, instructivos,
Procedimientos Normalizados de Operacin, implementacin de capacitacin al
personal, seguimientos a auditorias externas e internas y

principalmente

acciones para que el rea fuera aceptada por FDA, OMS y otros organismos
internacionales. Se da seguimiento a monitoreo ambiental, as como los
principales controles a realizar en una rea asptica y limpia.
Fui desempendome de forma activa y me ascendieron como Supervisor de
Acondicionamiento Inyectables y Lquidos por un proyecto de implementacin
de SAP, donde desempee labores de supervisin de personal no
sindicalizado, materiales, empaque, cierre de rdenes de fabricacin y
capacitacin de personal, durante un ao.
En mi estancia en est empresa estuve dispuesta a colaborar no solo en mi
rea de trabajo sino con las dems reas, surgi la oportunidad de colaborar
con el Departamento de Desarrollo Galnico en la elaboracin de una
preformulacin de un producto, debido a que este departamento tiene un
exceso de trabajo, vi la oportunidad de desarrollar una actividad que me
permitiera conocer los lineamientos para el lanzamiento de un producto, desde
como nace hasta la elaboracin de una orden de fabricacin, las caractersticas
que debe cumplir, sus regulaciones, para el lanzamiento de un nuevo producto
y su implementacin en planta, por esta razn lo tome como un reto, ya que
no era un producto Inyectable sino uno slido.

58
Aun cuando no tengo una amplia experiencia en la fabricacin de slidos, me
propuse como colaboradora y fue para mi muy gratificante lograr realizar una
preformulacin de una forma slida ya que me abre un panorama ms amplio
para la aplicacin de mis conocimientos en la Industria Farmacutica.
El desarrollo del producto fue adicional a mis actividades, debido a que se
realizo en mis tiempos libres con asesoramiento directo del personal del rea.
La experimentacin que realice se fundamenta en los datos principales que
debe llevar una preformulacin de un

producto con los activos Cafena,

Paracetamol e Ibuprofeno siendo el primer producto de este tipo en Mxico.

El haber colaborado indirectamente me ayudo a conocer los requerimientos
generales a conocer de los excipientes y activos, as como la importancia de
las pruebas fsico-qumicas iniciales y controlar el proceso en los productos de
transferencia, no solo para slidos sino para inyectables, ya que su
implementacin en planta es un proceso similar y se vuelve responsabilidad
del rea.
De acuerdo a lo anterior y como ya indique obtuve la informacin bibliogrfica,
posteriormente, se seleccionaron los excipientes y activos, como una de las
partes esenciales del trabajo se describir la metodologa, materiales y equipos
a utilizar.
Posteriormente se muestran los resultados y su anlisis donde

realice las

pruebas de compatibilidad cclica y fija de excipientes- activos, obteniendo los

excipientes que podan ser utilizados en la frmula tomando en cuenta que
fueran de proveedores ya establecidos y que nos dieran caractersticas
adecuadas para una compresin directa.
Realic las pruebas fsicas de las muestras antes y despus de la compresin
directa, tomando solo las que tuvieran un mejor comportamiento y se enviaron
a su anlisis por el Departamento de Desarrollo Galnico, eligiendo la de mejor
comportamiento tal y como se detalla en los siguientes puntos.

59
4.1 Fase experimental.

El proceso de preformulacin se gui por los siguientes pasos

FASE EXPERIMENTAL
Requisitos iniciales de la preformulacin
(Tabla 10)

Seleccin terica de excipientes, activos,

materiales de empaque y caractersticas que
debe cubrir el producto nuevo

Obtener las caractersticas fisicas, qumicas,

actividad farmacolgica de acuerdo a
bibliografa descrita en generalidades.

Realizar pruebas de compatibilidad de

excipientes y activos (cclicas y fijas)

Estructuracin de las primeras frmulas y

evaluacin de compatibilidad de las mezclas.
Realizacin de pruebas fsicas

Resultados analticos de
Laboratorio

Seleccin de la frmula que cumpla con mejor

perfil de pruebas fsicas y envi a anlisis
qumico.

Verificar que cumpla con

especificaciones.

Establecer la orden de fabricacin piloto con el

mejor resultado analtico.

Realizar tres lotes piloto, para pruebas de

estabilidad, y su transferencia a planta * No se
realizo debido a que es actividad de los
formuladotes de la seccin

60
4.1.1 Materiales y equipos
Equipos:

Mallas de acero inoxidable, No 18 ,30,60,80,100,180,300

Fragilizador Erweka Modelo TAR 20

Tamizador Erweka Modelo Estacin AR400E

Densmetro Vankel Modelo 10705RC

Flujometro Erweka Modelo GWF

Durometro Vankel Modelo 40-2000

Desintegrador Erweka TAR 20

Balanza Analtica Mettler Toledo PG-203-5

Balanza Granatara Mettler Toledo SM-6000

Mezclador Bohle de 20 L

Guantes

Mascarilla para polvos

Lentes de seguridad

Punzones oblongos lisos biconvexos 13 mm

Tableteadota Stokes Rotativa

Vaso de precipitados de 250 mL

Probeta calibrada de 100 mL

Activos y Excipientes:

Paracetamol Mallinckrodt

Cafena BASF Mexicana

Ibuprofeno Mallinckrodt

Desintegrantes

Diluentes

Lubricantes

HELM Mxico

HELM Mxico
Mallinckrodt

Tabla 10 Requisitos iniciales de la frmula

Forma Farmacutica
Tableta blanca

61

Activo 1 /dosis
Activo 2 / dosis
Activo 3 / dosis

biconvexa
Paracetamol 325 mg
Cafena
50 mg
Ibuprofeno
20 mg

4.1.2 Datos Bibliogrficos Preliminares

El proceso de desarrollo de la formulacin se basa

en las caractersticas

bibliograficas de los excipientes y activos descritas anteriormente en

generalidades, obteniendo informacin de:

Nombre Qumico

Caractersticas Fsicas

Sinnimos,

Peso molecular

Formula Condensada

Intervalo de Fusin

Polimorfos

Solubilidad

Higroscopicidad

Sensibilidad al ambiente

Uso teraputico

Dosificacin

Absorcin

Metabolismo

Toxicidad

Precauciones

4.1.3 Prueba de Compatibilidad

4.1.3.1.- Pesar aproximadamente 1 g de cada excipiente y activo, por

separado, poner en un frasco hermticamente cerrado, posteriormente colocar
los frascos en las cmaras a temperaturas que van desde 50C, 400C, 600C,
con periodos de rotacin cada tres das, durante 2 semanas y 250C durante 2
semanas, observar sus cambios de aspecto y reportar los cambios.

62
Posteriormente realizar mezclas activo- activo, activo- excipiente en un
porcentaje 50:50, colocndolas a las temperaturas mencionadas anteriormente.

4.1.2.2.- Una vez obtenidas las proporciones de activos en la formulacin y de

acuerdo a pruebas de compatibilidad se seleccionarn los excipientes a utilizar.
Posteriormente se determinan tericamente las cantidades de excipientes en
porcentaje, que debe llevar la formulacin.

Preparando frmulas elaboradas con las siguientes caractersticas

Activo 1
Activo 2
Activo 3
Excipiente 1
Excipiente 2
Excipiente 3

325 mg
50 mg
200 mg
Intervalo de utilizacin %
Intervalo de utilizacin %
Intervalo de utilizacin %

Se usan las variables de rango de utilizacin determinadas en la

bibliografa, para los excipientes seleccionados.

Se utilizan los excipientes de acuerdo a la bibliografa

(26)

donde se describe el

uso de Celulosa Microcristalina y lubricantes tales como Estearato de Magnesio

Adems se utilizaran otros usados en compresin directa disponibles en la
planta. Una vez elegidos los excipientes de las pruebas de compatibilidad, se
pesan y se mezclan, posteriormente se les realizaron pruebas fsicas.

4.1.3 Las pruebas realizadas a los granulados son:

4.1.3.1 Densidad Aparente y Densidad Compactada y % Compactibilidad

Se pesan 40 g de muestra y se colocaron en una probeta de 100 mL calibrada,

midiendo el volumen inicial que ocupan en la probeta, posteriormente se
colocan en el Densitometro, donde es sometido a un nmero determinado de
golpes en una superficie horizontal y siempre a la misma altura, se mide el
volumen final. Ver Tabla 11
Densidad aparente = peso/ volumen inicial

Densidad compactada= peso / volumen final (100 golpes)

63
Compactabilidad = (Densidad compactada- Densidad aparente) X 100
(Densidad Compactada)
Tabla 11 ndice de compresibilidad (12)
ndice %
Flujo
5 15
Excelente
12 16
Bueno
18 21
Regular a Pasable
23 35
Pobre
33 38
Muy Pobre
> 40
Demasiado Pobre
4.1.3.2 ngulo de Reposo y Velocidad de Flujo

Se pesan 100 gr. de muestra y se hacen pasar dentro de un embudo metlico

del flujometro, colocando un vaso de precipitados 250 mL debajo, programar el
equipo y dejar caer el polvo determinadose la velocidad de flujo y el ngulo de
reposo. Ver Tabla 12.
Tabla 12 Evaluacin de flujo en slidos (32)
Flujo
Angulo de Reposo
Compresibilidad (%)
(grados)
25
5
Excelente
No requiere
26-30
6-10
excipiente
31
11
Bueno
No requiere
32-35
12-15
excipiente
41
21
Pasable
Materiales tal vez 42-45
22-25
unidos
46
26
Pobre
47-55
27-31
Requiere
agitacin o
vibracin
56
32
Muy Pobre
Requiere
57-65
33-37
agitacin vigorosa
66
38
Demasiado
Pobre
67-90
39-45 mayores
Requiere
agitacin especial
y diseo nuevo

64
4.1.3.3 Distribucin del tamao de partcula por tamices

Pesar los tamices de mallas de acero inoxidable, No 18, 30, 60,

80,100,180,300, apilar los tamices uno sobre otro encimndolos en orden
ascendente de tamao de orificio. Pesar 100 g de muestra y colocarla en el
tamiz superior, someter a agitacin mecnica, con un poco de oscilacin
vertical, durante un tiempo normalizado por medio del Tamizador Eureka y
posteriormente pesar cada uno de los tamices, estimando que al menos un 80
% de las partculas superan los 75 m. Se clasifican las partculas de acuerdo a
su tamao intermedio, ancho y amplitud, para partculas que superan 75 m.
Dimetro por anlisis de mallas
d = (% retenido ) (corte de malla Abertura) = m
100

4.1.4 Especificaciones
De acuerdo a las referencias se determinan las especificaciones tericas del
producto, adems de tomar en cuenta un producto de referencia. Ver Tabla 13
Tabla 13 Especificaciones fsicas de las tabletas
Aspecto
Tableta Blanca a Amarillenta
Biconvexa
Dureza
8 13 kp
Peso promedio
700 mg
Friabilidad
menor a 1%
Dimetro
aprox. 13 mm
Altura
Aprox. 5 mm
Especificaciones tomadas del medicamento de referencia, para la
elaboracin de lotes piloto.
Especificaciones qumicas de las tabletas
Determinaciones
Limites
Aspecto
Tableta Blanca Biconvexa
Valoracin de Paracetamol
293.0 357.5 mg / tab
Valoracin de Cafeina
45.0 - 50.0 mg / tab
Valoracin de Ibuprofeno
180.0 220.0 mg / tab
Disolucin de Paracetamol
No menos del 80 % en 60 min.
Disolucin de Cafena
No menos del 80 % en 60 min.
Disolucin de Ibuprofeno
No menos del 80 % en 60 min.
Desintegracin
Max 30 min. en agua
Determinacin de Agua
0.0 - 3.0 %
* Especificaciones establecidas de acuerdo a la USP vigente (4)

65
4.1.5 Compresin Directa

Se realiz la formulacin por compresin directa ya que es buena opcin , para

polvos con buena velocidad de flujo y poco solubles en agua, estables ante
diversas condiciones ambientales, con excipientes como entre otros la Celulosa
Microcristalina, el Almidn Glicolato de Sodio y Estearato de Calcio.

4.1.5.1 Procedimiento para realizar los lotes 1, 2, 3

Se pesan excipientes y activos
Tamizar por malla 18
Mezclar en mezclador de doble cono durante 15min.
Mezclado con lubricante 5 min.
Tabletear con punzones redondos lisos de 13 mm en Tableteadora Stokes

4.1.5.2 Analizar los lotes de acuerdo a la USP y a la Farmacopea de los

Estados Unidos, en sus ediciones vigentes, analizando los activos por
separado y verificando contra especificaciones tericas.

4.2 RESULTADOS Y ANLISIS DE RESULTADOS

4.2.1 Resultados de prueba de compatibilidad

Tablas 14 y 15 Resultados de compatibilidad Activo- Excipiente y
Activo- Activo.
PRUEBAS DE COMPATIBILIDAD ACTIVO- EXCIPIENTE
25 C durante 15 das (fija)
5 C, 40 C ,60 C durante 15 das con rotacin cada tercer da (cclica)
EXCIPIENTES

ACTIVO
Estearil
Fumarato
de sodio
Paracetamol
Cafena
Ibuprofeno

Estearato
Estearato
Celulosa
de
de Calcio Microcristalina
Magnesio

CUMPLE

CUMPLE

CUMPLE

CUMPLE

CUMPLE

CUMPLE

CUMPLE

CUMPLE

CUMPLE

CUMPLE

CUMPLE

CUMPLE

Una vez realizadas las pruebas para

excipiente en condiciones fijas y

Almidn
Ac.
Glicolato Esterico
NO
CUMPLE CUMPLE
NO
CUMPLE CUMPLE
NO
CUMPLE CUMPLE

la tabla de compatibilidad activo-

cclicas, se observaron los cambios en

66
aspecto, tomando en cuenta su aspecto inicial y final , colocando, si no existen
cambios cumple, en caso de tenerlos en el transcurso de la prueba no
cumple.

Tabla 15 Resultados de compatibilidad activo-activo

PRUEBAS DE COMPATIBILIDAD ACTIVO ACTIVO
25 C durante 15 das (fija)
5 C,40 C, 60 C durante 15 das con rotacin cada tercer da (cclica)
ACTIVO

ACTIVO
Paracetamol
Paracetamol

Cafena

Ibuprofeno

N/A

CUMPLE

CUMPLE

Cafena

CUMPLE

N/A

CUMPLE

Ibuprofeno

CUMPLE

CUMPLE

N/A

N/A no aplica

Se probaron varios excipientes en combinacin con los activos; como resultado

de las pruebas de compatibilidad, se observa que las mezclas de los 3 activos
con Celulosa Microcristalina y Almidn Glicolato de Sodio, mantienen sus
caractersticas de color, olor y apariencia para condiciones fijas y cclicas.
Estos excipientes adems que son excelentes diluentes y desintegrantes con
niveles bajos de contaminantes orgnicos e inorgnicos, ayudan a tener altos
niveles de dureza, baja friabilidad y buena compresin, promoviendo una
buena desintegracin
Se descarta el uso de cido Esterico debido a que cambia de apariencia y se
solidifica a altas temperaturas y durante el transcurso del estudio.
Por esta razn se seleccionan diferentes lubricantes como son:
Estearil Fumarato de Sodio, Estearato de Magnesio y Estearato de Calcio, se
someten a las mismas condiciones de estudios de compatibilidad, ya que en
contacto con activos como el Ibuprofeno ayudan a un buen flujo del polvo.
Los activos no sufrieron cambios al ser sometidos a pruebas.

67
4.2.2 Una vez seleccionados los excipientes se realizaron las frmulas, se
muestran con los diferentes lubricantes
Tabla 16 Tablas de frmulas a pesar de acuerdo al porcentaje de
utilizacin de excipientes
1)
FRMULA

PORCENTAJE
TERICO
UTILIZACIN

FRMULA 1

FRMULA 2

FRMULA 3

IBUPROFENO

30.8

30.8

30.8

30.8

PARACETAMOL

50.0

50.0

50.0

50.0

CAFEINA
ALMIDON GLICOLATO DE
SODIO
CELULOSA
MICROCRISTALINA

7.7

7.7

7.7

7.7

2-8

2.3

2.3

2.3

5 - 20

8.1

7.7

7.2

ESTEARATO DE CALCIO

0.2 - 2.0

1.1

1.5

2.0

FRMULA

PORCENTAJE
TERICO
UTILIZACIN

FRMULA 1

FRMULA 2

FRMULA 3

IBUPROFENO

30.8

30.8

30.8

30.8

PARACETAMOL

50.0

50.0

50.0

50.0

CAFEINA
ALMIDON GLICOLATO DE
SODIO
CELULOSA
MICROCRISTALINA
ESTEARIL FUMARATO DE
SODIO

7.7

7.7

7.7

7.7

4-8

2.3

2.3

2.3

5 - 20

8.1

7.7

7.2

0.5 - 2.0

1.1

1.5

2.0

FRMULA

PORCENTAJE
TERICO
UTILIZACIN

FRMULA 1

FRMULA 2

FRMULA 3

IBUPROFENO

30.8

30.8

30.8

30.8

PARACETAMOL

50.0

50.0

50.0

50.0

CAFEINA
ALMIDON GLICOLATO DE
SODIO
CELULOSA
MICROCRISTALINA

7.7

7.7

7.7

7.7

4-8

2.3

2.3

2.3

5 - 20

8.7

8.2

7.7

ESTEARATO DE MAGNESIO

0.5 - 2.5

0.5

1.0

1.5

2)

3)

68
Se pesaron los excipientes de acuerdo a lo indicado en la Tabla 16. Se vara la
cantidad de Estearil Fumarato de Sodio, Estearato de Calcio, Estearato de
Magnesio dejando fija la cantidad de Almidn Glicolato y la cantidad de
Celulosa Microcristalina es cbp para llegar a 100%.

4.2.3 Se realiz la prueba de compatibilidad de las mezclas que cuentan con

un mayor porcentaje de lubricante. Se peso aproximadamente 2 g de la formula
3 con excipientes Estearil Fumarato de Sodio, Estearato de Calcio y Estearato
de Magnesio y no se mostraron cambios en las formulas en condiciones
cclicas y fijas, ver Tabla 17. Esta prueba se realiza a la par de la compresin
directa, en la cual se usaron punzones redondos lisos de 13 mm y una maquina
rotativa Stokes a una velocidad necesario 60 rpm, para producir tabletas de un
peso promedio de 700 mg.

Tabla 17.

Resultados de evaluacin de compatibilidad las mezclas

Evaluacin de Compatibilidad de Mezcla Formula 3

25 C durante 15 das (fija)
5 C,60 C durante 15 das con rotacin cada tercer da (cclica)
Ibuprofeno +Paracetamol + Cafena + Almidn Glicolato de
Sodio+ Celulosa Microcristalina + Estearil Fumarato de Sodio 2%

CUMPLE

Ibuprofeno +Paracetamol + Cafena + Almidn Glicolato de

Sodio+ Celulosa Microcristalina + Estearato de Calcio 2%

CUMPLE

Ibuprofeno +Paracetamol + Cafena + Almidn Glicolato de

Sodio+ Celulosa Microcristalina +Estearato de Magnesio 1.5 %

CUMPLE

69
4.2.4 Durante el proceso de la fabricacin de las frmulas, se realizaron las
pruebas fsicas mostrando los siguientes resultados; con un tamao 1500
unidades por lote.

Tabla 18a Pruebas fsicas de frmula con Estearato de Calcio

Estearato de Calcio
1.1 %
Datos para mezcla de polvos
Altura (mm)
5.26 mm
Dimetro (mm)
12.1
Dureza (kp)
9.51
Densidad Aparente
(g/cm3)
0.5189
Densidad
Compactada
(g/ cm3)
0.6029
Pruebas Fsicas

Estearato de Calcio
1.5%

Estearato de calcio
2.0%

5.26 mm
12.1
8.05

5.31 mm
12.1
6.9

0.5180

0.5088

0.6231

0.6615

Angulo de reposo
Velocidad de flujo
(g.s-1)

7.91

14.35

13.76

7.5

10

15

% Compresibilidad
Datos para tabletas

16.17

20.28

30.77

Peso Promedio (mg)

Friabilidad(%)
Aspecto

642.5
0.1
Tabletas biconvexas de
color blanco

665.5
0.34
Tabletas biconvexas de
color blanco

656.4
0.1
Tabletas biconvexas
de color blanco

Tabla 18 b Distribucin de tamao de partcula por tamices

Estearato de Calcio 1.1%
Malla

Apertura

Peso
Retenido
(g)

( %)
Retenido

(%) Retenido
* Apertura de
Malla
(%* m)

Estearato de Calcio 1.5%

Peso
Retenido
(g)

(%)
Retenido

(%) Retenido
* Apertura
de Malla
(%* m)

Estearato de Calcio 2.0%

Peso
Retenido
(g)

(%)
Retenido

(%) Retenido
* Apertura de
Malla
(%* m)

18

1000 m

3.1

3.1

3100

3.5

3.5

3500

3.1

3.1

3100

30

600 m

11.8

11.8

7080

19.9

19.9

11940

16.5

16.5

9900

60

250 m

26.7

26.8

6700

21.3

21.3

5325

22.2

22.2

5550

80

180 m

40.8

41.0

7380

43.4

43.5

7830

46.5

46.6

8388

100

150 m

4.0

4.0

600

4.3

4.3

645

4.6

4.6

690

200

75 m

4.4

4.4

330

4.5

4.5

338

3.4

3.4

255

300

45 m

4.4

4.4

198

1.4

1.4

63

2.0

2.0

90

1.4

1.4

1.4

1.4

Base
4.1
Dimetro promedio en peso =
( % Retenido) (Apertura malla) = m
100g

4.1

254

296

280

*Al menos un 80 % de las partculas superan los 75 m

La frmula con un mejor comportamiento de acuerdo a las propiedades fsicas

experimentadas es Estearato de Calcio 1.5%, mostrando una buena
compresibilidad y en general muestran un buen comportamiento reolgico. Ver
tabla 18a y 18b.

70

Tabla 19a. Pruebas fsicas para frmula con Estearil Fumarato de Sodio
Estearil Fumarato de Sodio
1.5%
Datos para mezcla de polvos
Altura (mm)
5.3 mm
Dimetro (mm)
12.1
Dureza (Kp)
3.06
Densidad Aparente
(g/ cm3)
0.5058
Densidad Compactada
(g/cm3)
0.6615
Angulo de reposo
13.69
Pruebas Fsicas

Velocidad de flujo
(g.s-1)
% Compresibilidad
Datos de tabletas

Estearil Fumarato de Sodio

2.0%
5.3 mm
12.1
9.06
0.5180
0.6231
13.44

15
30.77

Peso Promedio (mm)

Friabilidad (%)

15
20.27

656.2
0.23
Tabletas biconvexas de color blanco,
suelta poco polvo de la tableta

Aspecto

649
0.31
Tabletas biconvexas de color blanco,
suelta poco polvo de la tableta

Tabla 19b.Distribucin de Tamao de partcula por tamices

Estearil Fumarato de Sodio 1.5 %
Malla

Apertura

Peso Retenido (g)

( %) Retenido

Estearil Fumarato de Sodio 2.0 %

(%) Retenido *
Apertura de
Malla (%* m)

Peso Retenido
(g)

%
Retenido

(%) Retenido *
Apertura de Malla
(%* m)

18

1000 m

2.7

2.7

2700

3.2

3.2

30

600 m

19.4

19.6

11760

10.7

10.7

6420

60

250 m

24.1

24.3

6075

27.4

27.5

6875

3200

80

180 m

37.2

37.6

6768

40.5

40.6

7308

100

150 m

1.8

1.8

270

4.2

4.2

630

200

75 m

4.6

4.6

345

4.7

4.7

353

300

45 m

4.6

4.6

207

4.7

4.7

212

3.9

3.9

4.4

4.4

Base
Dimetro promedio en peso =
( % Retenido) (Apertura malla) = m
100g

281

250

Al menos un 80 % de las partculas superan los 75 m

La consistencia de las mezclas era buena excepto para Estearil Fumarato de

Sodio a 1.1 %, ya que al adicionar el Estearil en la mezcla se observo que
queda el polvo

ligeramente adherido a los equipos, por lo que solo se

tabletearon las de Estearil Fumarato al 1.5 % y 2.0%.

Las tabletas muestran una compresibilidad regular, sueltan polvo fino al
momento de comprimirlas y aun cuando en las prueba de tamices se tiene
ms porcentaje bajo de partculas menores a 75 m, la presencia de partculas
finas durante la compresin, puede afectar posteriormente, durante la
fabricacin ya que no hay una mezcla uniforme de los componentes de la
frmula. Ver tabla 19a y 19b

71

Tabla 20a. Pruebas fsicas para frmula con Estearato de Magnesio

Estearato de
Magnesio 0.5%
Datos para mezcla de polvos
Altura (mm)
5.1
Dimetro(mm)
10.0
Dureza (Kp)
9.6
Densidad
Aparente(g/cm3)
0.4941
Densidad Compactada
(g/cm3)
0.7636
Angulo de reposo
22.40
Velocidad de flujo
(g.s-1)
3
% Compresibilidad
35.29
Datos para Tabletas

Estearato de
Magnesio 1.0 %

Pruebas Fsicas

Peso Promedio (mg)

Friabilidad(%)

635.6
0.65

Estearato de
Magnesio 1.5 %

5.2
10.1
9.06

5.1
10.2
9.03

0.5059

0.4828

0.7500
23.30

0.7778
23.60

1.5
32.94

1.3
37.92

637
0.62

635.7
0.65

Tabletas biconvexas de Tabletas biconvexas de

Tabletas biconvexas de
color blanco y fractura color blanco y con fractura color blanco y con
en la tableta
en la tableta
fractura en la tableta

Aspecto

* Al menos un 80 % de las partculas superan los 75 m

Tabla 20b Distribucin de tamao de partcula por tamices
Estearato de Magnesio
0.5%
Peso
Retenido
(g)

( %)
Retenido

(%) Retenido
* Apertura de
Malla
(%* m)

Estearato de Magnesio
1.0%
Peso
Retenido
(g)

(%)
Retenido

(%) Retenido
* Apertura de
Malla
(%* m)

Estearato de Magnesio
1.5%
Peso
Retenido
(g)

(%)
Retenido

(%) Retenido *
Apertura de Malla
(%* m)

Malla

Apertura

18

1000 m

3.5

3.4

3400

3.1

3.1

3100

2.277

2.3

2300

30

600 m

20.4

19.9

11940

19.2

19.2

11520

20.196

20.4

12240

60

250 m

21.8

21.3

5325

22.8

22.8

5700

22.275

22.5

5625

80

180 m

44.9

43.8

7884

42.5

42.5

7650

41.877

42.3

7614

100

150 m

4.8

4.7

705

5.4

5.4

810

4.653

4.7

705

200

75 m

4.0

3.9

293

4.1

4.1

308

3.663

3.7

278

300

45 m

1.4

1.4

63

1.6

1.6

72

1.782

1.8

81

1.2

1.2

1.2

1.2

Base
1.4
Dimetro promedio en peso =
( % Retenido) (Apertura malla) = m
100g

1.4

296

292

288

* Al menos un 80 % de las partculas superan los 75 m

Las muestras con Estearato de Magnesio tienen

caractersticas fsicas

regulares, al momento de comprimirlas, las tabletas se pegan en los punzones,

se haba notado una mala compresibilidad y una friabilidad alta, aun cuando se
tuvo que aumentar la dureza, no se pudieron obtener buenas tabletas ya que
el peso promedio estuvo bajo.

72
4.2.5 Se realiz el anlisis fisicoqumico de las muestras con Estearato de
Calcio, debido a su mejor comportamiento en las pruebas fsicas.

Tabla 21 Pruebas Qumicas a frmulas con Estearato de Calcio

Anlisis Qumico
Aspecto

Valoracin

Disolucin
Desintegracin
Determinacin de agua

Tableta Blanca
Biconvexa
Paracetamol
293.0-357.5 mg/tab
Cafeina
45.0 - 55.0 mg/tab
Ibuprofeno
180.0-220.0 mg/tab
Paracetamol Q> 80%
Cafena Q> 80%
Ibuprofeno Q>80%
Mx. 30 min.
Determinacin de agua
0.0 -3.0 %

Esterarato de
Calcio 1.1%

Estearato de
Calcio 1.5 %

Estearato de
Calcio 2.0 %

Cumple

Cumple

Cumple

394.6

323.9

311.9

47.3

50.3

47.8

229
121
107
113

195.8
105
100
95

199.8
100
88
98

5 min.

5 min.

6 min.

1.2

1.2

1.2

Se muestra que para la concentracin al 1.1 %, los valores de valoracin y

disolucin se encuentran altos para todos los activos y para la concentracin al
2.0 % se encuentran bajos, mostrando un valor constante para todas las
formulas, en determinacin de agua.

De acuerdo a lo anterior la mejor frmula fue la de Estearato de Calcio al 1.5 %

tanto en las pruebas fsicas y qumicas, observando valores de disolucin y
valoracin cercanos al 100 % por lo que fue seleccionada para realizar
posteriormente los lotes piloto, buscando su reproducibilidad y poder someterse
a estabilidad acelerada.

73
5.0 CONCLUSIONES

El impacto que tiene obtener esta preformulacin fue agilizar las actividades del
departamento Desarrollo Galnico ya que al trmino de este proyecto, solo
deben realizar los lotes piloto para sus estudios de estabilidad. Al obtenerse la
formulacin final, se realizan pruebas de bioequivalencia, y fase IV clnica
(marketing) como seguimiento a su

teraputica y reacciones adversas

realizados por el rea Medica. Al momento del lanzamiento de este producto

se tendr un medicamento, que no existe por el momento en Mxico, de tal
forma que ser novedoso y crear un

nuevo portafolio de productos,

aumentando las ventas, debido a que

incluye la accin de Cafena,

Paracetamol e Ibuprofeno, actualmente solo se tienen en combinacin de 2

activos, Paracetamol-Cafena, Ibuprofeno-Cafena, IbuprofenoParacetamol.
Su ventaja en la planta productiva se da por ser elaborada por compresin
directa y no present problemas en pruebas fsicas, presentando ptimas
caractersticas de compatibilidad.

Promete tener bajas reacciones adversas y una actividad de alivio temporal a

dolores leves y moderados que van desde dolor de cabeza, articulares,
musculares, con disminucin de fiebre en padecimientos como gripe.

Al trmino de la experimentacin pude obtener la experiencia necesaria para la

realizacin de una preformulacin en forma Farmacutica Slida, poniendo en
prctica mis conocimientos adquiridos y el fortalecimiento de mis conocimientos
en Produccin ya que cuento con la capacitacin para

el seguimiento de

productos nuevos y la importancia que tiene el tiempo de transferencia a

planta, ya que pone en riesgo el tiempo en el que podremos tener un producto
en el mercado.

De esta forma pude concluir que en base a los resultados obtenidos, se obtuvo
una

preformulacin

con

caractersticas

analgsicas,

antipirticas

antiinflamatorias, para tabletas de Ibuprofeno, Paracetamol y Cafena

y
de

manera satisfactoria, con base elementalmente a la seleccin de los

excipientes adecuados, de acuerdo a las referencias para preformulacin. (26)

74
Se obtuvieron pruebas satisfactorias de compatibilidad fija y cclica, de los
excipientes - activos, obteniendo mezclas con pruebas fsicas de

buenas

caractersticas reologicas, basadas en un producto lder como son tamao de

partcula, flujo, densidad compactada y aparente y compresibilidad, por lo cual
se facilit la compresin.

Se demostr que de acuerdo al comportamiento de las frmulas, se pudo

utilizar la compresin directa como una forma de fabricacin ms rpida,
econmica, que facilita su implementacin en la planta, buscando un beneficio
en optimizacin de tiempos y estabilidad de los componentes, por lo que se
elige la muestra con un mejor comportamiento durante la compresin. Se
selecciona la frmula con la proporcin de Estearato de Calcio 1.5 % debido a
que los resultados analticos de Valoracin y Disolucin, se encuentran
cercanos al 100 % y cumple con las dems especificaciones, por lo anterior
puede ser utilizada para la elaboracin de lotes piloto y pruebas de estabilidad.

Es conveniente hacer las siguientes recomendaciones, los activos Ibuprofeno

y Paracetamol no provocan interacciones en las dosis aqu manejadas, pero
pueden provocar una serie de reacciones como son insuficiencia renal, asma,
rino conjuntivitis, enfermedad atpica, eccema, no debe usarse en pacientes
con tratamiento de anticoagulantes y en nios menores de 6 aos , adems de
tener cuidado de no utilizar con otros productos que contengan Paracetamol o
Ibuprofeno, as como anticidos entre otras. No se han determinado reacciones
con la combinacin con Cafena, pero debe darse seguimiento antes de que la
frmula salga al mercado.

75
VI REFERENCIAS

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